ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОКСАМИДИНА И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ СОСУДОВ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/155 A61K31/15 A61K31/5395 C07D273/04 A61P9/00 

Фармацевтически эффективные соединения

Изобретение относится к фармацевтически эффективным производным гидроксиламина, которые пригодны для лечения заболеваний сосудов.

Изобретение относится к использованию соединений, описываемых общими формулами (I), (II) и (III)

R¹ и R², независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или С_1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенную фенильной группой, или

R¹ и R², вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительные гетероатомы азота и/или кислорода, при этом гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами,

А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С_1-4-алкильными, С_1-4-галогеналкильными или нитрогруппами, или атомами галогена, или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, необязательно имеющее N-оксидную структуру на атоме азота,

n равен нулю, 1 или 2,

z равен нулю или 1,

в соединениях, описываемых общей формулой (I), Х представляет собой атом галогена или -NR⁴R⁵ группу, где R⁴ и R⁵, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или С_1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью,

в соединениях, описываемых общей формулой (II), Х представляет собой атом кислорода,

R³ представляет собой атом водорода или С_1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью,

Y представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена или С_1-22-ацилоксигруппу при условии, что, если R⁴ и R⁵ одновременно представляют собой атомы водорода, Y отличается от гидроксигруппы,

при условии, что в соединениях, описываемых общими формулами (I) и (II), где Y отличается от галогена,

а) R¹ и R², вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами, и/или

b) А представляет собой N-содержащее гетероароматическое кольцо, которое имеет N-оксидную структуру на гетероатоме азота, и/или

с) z равен 1,

при дополнительном условии, что, если Х представляет собой галоген, а Y представляет собой гидрокси или ацилокси в соединениях, описываемых общей формулой (I),

R¹ и R², вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами, и

при условии для соединений, описываемых общей формулой (III), что,

если R¹ и R², независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или С_1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенную фенильной группой,

или вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-ченное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительные гетероатомы азота и/или кислорода, тогда А представляет собой гетероароматическое кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из кислорода или серы, или N-содержащее гетероароматическое кольцо, имеющее N-оксидную структуру на гетероатоме азота, и,

если А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С_1-4-алкильными, С_1-4-галогеналкильными или нитрогруппами или атомами галогена, или 5-6-членное N-содержащее гетероароматическое кольцо, тогда R¹ и R², вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-ченное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами,

и солей и оптически активных форм упомянутых выше соединений при изготовлении фармацевтических продуктов, используемых при лечении и/или профилактике заболеваний сосудов или заболеваний, связанных с нарушениями деятельности сосудов.

Соединения подобной структуры известны из WO 97/16439. Данные соединения увеличивают экспрессию молекулярного шаперона или активность молекулярного шаперона в клетках, подвергшихся воздействию физиологического стресса. Благодаря данной характеристике они пригодны для лечения заболеваний, связанных с функционированием системы шаперона.

Защитное и регенерирующее действие, которое соединения подобной структуры оказывают на эндотелиальные клетки сосудов, известно из WO 98/06400. Данные соединения, в первую очередь, пригодны для профилактики поражения, вызываемого ишемией, и при лечении сердечно-сосудистых и церебрально-васкулярных заболеваний.

Заявители обнаружили, что, если производные гидроксиламина, описанные в ссылочных документах, подвергнуть химическому модифицированию, предпочтительно таким способом, чтобы в соответствии с общими формулами (I), (II) и (III), приведенными выше,

1) атом галогена был бы введен в качестве заместителя в пропиленовую группу аминопропильной группы, присоединенной к гидроксиламиновой части, и/или

2) N-оксид образовался бы на атомах азота в концевых группах молекулы, а именно на атоме азота, соединенном с пропиленовой группой упомянутой выше аминопропильной группы, и/или на атоме азота, расположенном в гетероароматическом кольце молекулы,

тогда получающимися в результате продуктами были бы производные гидроксиламина, которые обладают намного более благоприятными фармакологическими свойствами в отношении заболеваний сосудов в сравнении с известными соединениями, которые, как было установлено, являются пригодными для данной цели. А именно, действие данных соединений более интенсивно в сравнении с действием известных соединений предшествующего уровня техники, используемых для подобных целей. Поэтому они в особенности полезны в качестве активных ингредиентов при лечении или профилактике заболеваний сосудов или заболеваний, связанных с нарушениями деятельности сосудов.

Основываясь на данном наблюдении, данное изобретение относится к использованию соединений, описываемых общими формулами (I), (II) и (III), - где R¹, R², R³, A, X, Y, n и z имеют значения, определенные выше, - их солей и оптически активных форм упомянутых выше соединений при изготовлении фармацевтических продуктов для лечения и/или профилактики заболеваний сосудов или заболеваний, связанных с нарушениями деятельности сосудов.

Значительная часть соединений, описываемых общими формулами (I), (II) и (III), является новыми соединениями.

Новыми соединениями являются соединения, описываемые общей формулой (I), где

R¹ и R², независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или С_1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенную фенильной группой, или

R¹ и R², вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительные гетероатомы азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами,

А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С_1-4-алкильными, С_1-4-галогеналкильными, нитрогруппами или атомами галогена, или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, необязательно имеющее N-оксидную структуру на атоме азота,

n равен нулю, 1 или 2,

z равен нулю или 1,

Х представляет собой атом галогена или -NR⁴R⁵ группу, где R⁴ и R⁵, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или С_1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью,

Y представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена или С_1-22-ацилоксигруппу при условии, что, когда R⁴ и R⁵ одновременно представляют собой атомы водорода, тогда Y отличается от гидроксигруппы,

при условии, что,

а) если Y представляет собой водород, и/или Х представляет собой -NR⁴R⁵ группу, где R⁴ и R⁵ имеют приведенные выше значения,

R¹ и R², вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами, и/или

А представляет собой N-содержащее гетероароматическое кольцо, которое имеет N-оксидную структуру на гетероатоме азота, или

b) если Х представляет собой галоген, а Y представляет собой гидрокси или ацилоксигруппу,

R¹ и R², вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами,

и стереоизомеры упомянутых выше соединений и их соли.

Новыми соединениями являются соединения, описываемые общей формулой (II), где

R¹ и R², независимо друг от друга, представляют собой атом водорода С_1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенную фенильной группой, или

R¹ и R², вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительные гетероатомы азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами,

А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С_1-4-алкильными, С_1-4-галогеналкильными, нитрогруппами или атомами галогена, или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, необязательно имеющее N-оксидную структуру на гетероатоме азота,

n равен нулю, 1 или 2,

z равен нулю или 1,

Х представляет собой атом кислорода,

R³ представляет собой атом водорода или С_1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью,

Y представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена или С_1-22-ацилоксигруппу,

при условии, что, если Y отличается от галогена,

R¹ и R², вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами, и/или

А представляет собой N-содержащее гетероароматическое кольцо, которое имеет N-оксидную структуру на гетероатоме азота,

и стереоизомеры упомянутых выше соединений и их соли.

Новыми соединениями являются соединения, описываемые общей формулой (III), где

R¹ и R², независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или С_1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенную фенильной группой, или

R¹ и R², вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительные гетероатомы, выбранные из азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами,

А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С_1-4-алкильными, С_1-4-галогеналкильными или нитрогруппами или атомами галогена, или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, необязательно имеющее N-оксидную структуру на гетероатоме азота,

n равен нулю, 1 или 2,

z равен нулю или 1,

при условии, что,

если R¹ и R², независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или С_1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенную фенильной группой,

или вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительные гетероатомы азота и/или кислорода, тогда А представляет собой гетероароматическое кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из кислорода или серы, или N-содержащее гетероароматическое кольцо, имеющее N-оксидную структуру на гетероатоме азота, и,

если А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими С_1-4-алкильными, С_1-4-галогеналкильными нитрогруппами или атомами галогена, или 5-6-членное N-содержащее гетероароматическое кольцо, тогда R¹ и R², вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-7-ченное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами,

и стереоизомеры упомянутых выше соединений и их соли.

Изобретение относится к упомянутым выше соединениям. Изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного ингредиента соединения, описываемые общими формулами (I), (II) и (III), или их стереоизомеры, или их соли, где R¹, R², R³, A, X, Y, n и z имеют значения, указанные выше.

Следующие соединения изобретения в особенности предпочтительны:

1. N-[3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин

2. Хлорид N-[3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоила

3. N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-N'-н-бутилпиридин-1-оксид-4-карбоксамидин

4. Дигидрат N-[3-(1-оксидо-1-пиперидинил)пропокси]-3-нитробензимидоилхлорида

5. Хлорид 2-хлор-N-[3-(4-оксидо-4-морфолинил)пропокси]бензимидоила

6. (R,S)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(1-оксидо-3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин

7. 5,6-дигидро-5-[(4-бензил-1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин

8. (R) или (S)-5,6-дигидро-5-[(2-оксо-1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин

9. (+)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(1-оксидо-3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин

10. (R) или (S)-5,6-дигидро-5-[(1-оксидо-1-пиперидинил)метил]-3-(1-оксидо-3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин

11. 5,6-дигидро-5-[(4-гидрокси-1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин

12. Гидрохлорид N-[2-хлор-3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-бензимидоилхлорида

13. N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамид.

Биологическое действие соединений изобретения тестировали, проводя следующие эксперименты.

Анализ миграции повреждения в культуре эндотелиальных клеток.

В системе клеточной культуры (in vitro) исследовали действие соединений изобретения на поврежденные монослои эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC). После достижения смыкания монослоя клетки HUVEC повреждали в соответствии со способом Yamamura et al. (J. Surgical Res. 63, 349-354, 1996). При использовании компьютеризированного анализа изображения регистрировали количество мигрировавших клеток по истечении 24 часов после повреждения в отсутствие и в присутствии тестируемых активных агентов с концентрацией 10^-6 М. Активный ингредиент, описанный в публикации № WO 98/06400, а именно 5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин, использовали в качестве эталонного соединения. Полученные результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1№ соединенияКлетка/мм², 24 часаЭталонное соединение30445848952115112601354

В последующем изложении заявители приводят результаты теста релаксирующего действия для кровеносных сосудов, проведенного in vitro для сосудов крыс, а также результаты морфологического исследования грудной аорты.

Страдающим наследственной гипертонией крыс (SH) Wistar Okamoto возрастом три месяца в течение одного месяца вводили различные тестируемые соединения. После этого были проведены функциональный и морфологический тесты.

Вазорелаксирующее действие соединений изобретения для грудной аорты крыс SH (тестирование in vitro)

Тест проводили по способу, известному из литературы [Japan J. Pharmacol., 59, 339-347 (1992)]. Крыс SH анестезировали при помощи препарата Nembutal (40 мг/кг, интраперитонеально), после этого грудную аорту удаляли и помещали в оксигенированный раствор Кребса-Хензелайта (95% О₂ + 5% СО₂). Состав раствора (мМ): NaCl 118, KCl 4,7, CaCl₂ 2,52, MgSO₄ 1,64, NaHCO₃ 24,88, KH₂PO₄ 1,18, глюкоза 5,5. Кольца аорты длиной 3 мм суспендировали в ванне для органов объемом 20 мл при 37°С. Остаточное напряжение составляло 1 г, и эту величину выдерживали в ходе всего периода установления равновесия. В течение 1 часа установления равновесия среду заменяли через каждые 20 минут. Сосуды сокращались под действием 10^-6 М метоксамина (приблизительно 80% от максимального сокращения). После достижения максимального сокращения заявители протестировали вазодилатацию, возникающую в результате воздействия ацетилхолина (Ach) (10^-6-10^-4 M), что дало им представление о состоянии эндотелия стенки сосуда. Усилие сокращения измеряли при помощи изометрического тензиометрическрого датчика (SG-01D, Experimentia Ltd) и регистрировали, используя полиграф ОН-850 (Radelkis). В этот момент опять в качестве эталонного соединения использовали 5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин, описанный в WO 98/06400. Результаты данных тестов в совокупности приведены в таблице 2.

Таблица 2
Релаксирующее воздействие на сосуды соединений изобретения для случая грудной аорты у крыс SH (тестирование in vitro)ВеществаДозы Ach (М)Дозы10^-610^-510^-4Контрольный образец SH
n=1055,157,272,0Эталонное соединение
n=12; 20 мг/кг77,480,281,7Соединение № 4
n=11; 5 мг/кг82,584,988,1Соединение № 8
n=11; 20 мг/кг80,388,089,2Соединение № 9
n=10; 5 мг/кг87,087,993,2Соединение № 11
n=12; 10 мг/кг79,785,186,0Соединение № 12
n=12; 20 мг/кг82,383,580,4Соединение № 13
n=1088,490,395,2

Как показывает таблица, заявители зарегистрировали уменьшение релаксации на 30% в случае не подвергавшихся обработке животных, страдающих гипертонией, что представляет собой следствие поражения эндотелия, вызванного гипертонией. Протестированные соединения значительно улучшили релаксационные свойства сосудов, что представляет собой результат улучшения функционирования эндотелия, обусловленный относительным увеличением факторов релаксации, относящихся к эндотелию.

Морфологическое тестирование грудных аорт при помощи электронной микроскопии

Тест проводили в соответствии с методикой, известной из литературы (Br. J. of Pharmacol., 1995; 115, 415-420). Из грудных аорт крыс вырезали куски стенки аорты площадью 1 мм² и после этого их фиксировали при помощи 2,5%-ного глутаральдегида при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем проводили постфиксацию при помощи 1%-ного тетраоксида осмия в течение 1 часа. После этого куски ткани обезвоживали при помощи этанола и заделывали в Durcupan ACM. На основе изображений, полученных при помощи электронного микроскопа Hitachi 7100, делали качественную оценку образцов. Результаты теста приведены в таблице 3.

Таблица 3
Исследование воздействия соединений изобретения на грудную аорту крыс SH при помощи электронного микроскопа (морфологическое тестирование)ВеществаСтепень регенерации Дозы Контрольный образец SH, физиологический раствор1Соединение № 4, 20 мг/кг перорально5Соединение № 8, 5 мг/кг перорально5Соединение № 9, 5 мг/кг перорально5Соединение № 11, 10 мг/кг перорально4Соединение № 12, 20 мг/кг перорально3Соединение № 13, 20 мг/кг перорально4

Результаты морфологического теста выражены на шкале с диапазоном от 1 до 5 в зависимости от степени, в которой обработка различными тестируемыми соединениями восстанавливала поражение эндотелия, вызванное гипертонией, то есть от степени наблюдаемой активности регенерации. В данной шкале 1 использовали для обозначения случаев, когда никакой регенерации не наблюдали, 2 обозначает слабую, 3 - среднюю, 4 - хорошую, а 5 - сильную регенерацию.

При сопоставлении результатов с данными для не подвергнутого обработке контрольного образца выявляется значительное защитное и регенерирующее действие после обработки соединениями изобретения. В результате обработки поврежденный субэндотелий становился покрытым тонким свежеобразованным слоем, который содержал клетки с активными ядрами, насыщенные цитоплазмой. Как было показано, регенерация проходила очень эффективно для большинства из протестированных молекул.

Соединения, описываемые общей формулой (I), где Y представляет собой атом галогена, получают в результате галогенирования подходящего соединения, содержащего гидроксильную группу в качестве заместителя Y. Другие соединения изобретения получают по известному способу в соответствии с методиками, приведенными в WO 97/16439 и WO 98/06400. Способы получения определенных соединений продемонстрированы в примерах.

Композиции изобретения можно получить в твердой или жидкой формах, обычно используемых в терапии в медицине и ветеринарии. В соответствии с известными способами получения можно получить для перорального введения таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, драже, гранулы, капсулы, растворы или сиропы, для ректального введения суппозитории, а для парентерального введения лиофилизованные или нелиофилизованные инъекционные растворы или инфузионные растворы. Композиции для перорального введения могут содержать наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, лактоза, смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота и стеарат магния, вещества покрытия, такие как сахар, пленочные материалы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, корригенты или подсластители, такие как метилпарабен или сахарин, и красители. Вспомогательными веществами в суппозиториях, например, могут быть масло какао и полиэтиленгликоль. Композиции для парентерального использования вместе с активным ингредиентом могут содержать физиологический раствор или необязательные диспергирующий и смачивающие агенты, такие как пропиленгликоль.

Доза соединений изобретения зависит от степени тяжести заболевания пациента и варьируется в диапазоне от 0,1 до 200 мг/кг/день, предпочтительно от 0,1 до 50 мг/кг/день. Для терапии человека предпочтительной дозой для перорального введения является 10-200 мг, в случае ректального введения - 1-15 мг, а в случае парентерального введения - 2-20 мг ежедневно для взрослых. Данные дозы применяются в виде лекарственных форм с унифицированной дозой, необязательно распределенных на 2-3 приема, в особенности в случае перорального введения.

Изобретение продемонстрировано при помощи приведенных далее примеров.

Пример 1

N-[3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин

В смеси 10 мл этанола и 75 мл метанола растворяли 1,86 г (0,033 моль) КОН. К раствору добавляли 4,59 г (0,03 моль) никотинамидоксим-1-оксида. После перемешивания в течение 15 минут добавляли раствор 4,85 г (0,03 моль) 1-хлор-3-(1-пиперидинил)пропана в 6 мл этанола. Смесь кипятили в течение 12 часов, после этого осадок отфильтровывали, а раствор упаривали. К остатку добавляли 30 мл 2 н. раствора карбоната калия, после этого 3 раза проводили экстрагирование, используя 50 мл хлороформа. Органическую фазу промывали при помощи 15 мл 2 н. раствора карбоната калия, высушивали над безводным сульфатом магния, отфильтровывали и упаривали. Неочищенный продукт растирали с 40 мл трет-бутилметилового эфира. Данную операцию повторяли и полученный в две стадии продукт перекристаллизовывали в смеси метанола и диэтилового эфира с составом 1:2.

Выход: 1,72 г (21%).

¹H-ЯМР (метанол d₄): 8,62, 8,36, 7,82, 7,58, 4,22, 2,3-2,6, 1,92, 1,3-1,6.

¹³C-ЯМР (метанол d₄): 149,4, 140,9, 138,0, 134,5, 127,9, 73,3, 57,4, 55,6, 27,4, 26,7, 25,4.

Пример 2

Хлорид N-[3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоила

В смеси концентрированной HCl и воды с составом 1:1 растворяли 1,668 г (6,0 ммоль) N-[3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина, после этого при 0°С полученный раствор по каплям добавляли к раствору 0,57 г (8,2 ммоль) NaNO₂ в 4 мл воды. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°С, после этого подщелачивали при помощи 15 мл 20%-ного раствора NaOH. Затем ее экстрагировали три раза, пользуясь 15 мл хлороформа, экстракт высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали. Остаток растирали с 15 мл эфира, отфильтровывали и высушивали. Осадок перекристаллизовывали из 6 мл ацетона.

Выход: 1,1 г (63%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 8,56, 8,20, 7,98, 7,48, 2,4-2,6, 1,92, 1,45, 1,3.

¹³C-ЯМР (ДМСО-d₆): 139,6, 136,7, 132,9, 132,3, 129,5 и 126,5, 73,6, 53,9, 52,9, 24,1, 23,5, 22,0.

Пример 3

N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-N'-н-бутилпиридин-1-оксид-4-карбоксамидин

В смеси 18 мл н-бутиламина и 10 мл 2-метоксиэтилового эфира растворяли 1,18 г хлорида N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-4-карбоксимидоила. Реакционную смесь нагревали в условиях дефлегмации в течение 24 часов. Из смеси выпаривали н-бутиламин, а к остатку добавляли 100 мл 2 М раствора карбоната калия, после этого 3 раза проводили экстрагирование при помощи 10 мл хлороформа. Экстракт высушивали над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали. Полученное вещество перекристаллизовывали из этилацетата.

Выход: 0,85 г (64%).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,18, 7,36, 5,22, 4,06, 4,04, 2,97, 2,62 и 2,42, 1,2-1,7, 0,86.

¹³C-ЯМР (CDCl₃): 153,1, 139,2, 129,2, 125,5, 76,4, 65,5, 60,8, 54,6, 43,9, 33,3, 25,6, 23,9, 19,6, 13,6.

Пример 4

Дигидрат N-[3-(1-оксидо-1-пиперидинил)пропокси]-3-нитробензимидоилхлорида

К раствору 1,0 г (3,0 ммоль) N-[3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-нитробензимидоилхлорида в 5 мл хлороформа добавляли раствор 0,725 г (4,2 ммоль) м-хлорпербензойной кислоты в 6 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов при 25°С, после этого упаривали. К остатку добавляли 12 мл 2 М раствора карбоната калия и 5 раз проводили экстрагирование, пользуясь 20 мл хлороформа. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, отфильтровывали и упаривали. Продукт растворяли в этаноле; раствор обрабатывали активированным углем, после этого упаривали. Полученное вещество растирали с этилацетатом, отфильтровывали и высушивали.

Выход: 0,74 г (63%).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,62, 8,28, 8,18, 7,58, 4,52, 3,1-3,6, 2,2-2,6, 1,3-1,8.

¹³C-ЯМР (CDCl₃): 148,2, 135,9, 134,0, 132,7, 129,6, 125,0, 122,0, 73,7, 67,0, 65,4, 22,4, 22,1, 20,9.

Пример 5

Хлорид 2-хлор-N-[3-(4-оксидо-4-морфолинил)пропокси]бензимидоила

Действуют в соответствии с примером 4 с тем отличием, что в качестве исходного вещества используют 2-хлор-N-[3-(4-морфолинил)пропокси]бензимидоилхлорид.

Выход: 82%.

Пример 6

(R,S)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(1-оксидо-3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин

а) В 50 мл тионилхлорида растворяли 18,5 г (0,05 моль) N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидингидрохлорида и реакционную смесь в течение 1 часа нагревали в условиях дефлегмации. После этого реакционную смесь упаривали, остаток растворяли в метаноле, а раствор обрабатывали активированным углем, отфильтровывали и упаривали. Остаток кристаллизовали из минимального количества этанола. Выход полученного промежуточного соединения гидрохлорида N-[2-хлор-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина был равен 68%.

b) К раствору 16,5 г (143,5 ммоль) трет-бутилата калия в 150 мл трет-бутанола добавляли 11,8 г (34,1 ммоль) промежуточного соединения гидрохлорида N-[2-хлор-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина. Реакционную смесь кипятили в течение 5 часов, после этого упаривали. К остатку после упаривания добавляли 100 мл 5%-ного раствора NaOH и смесь 3 раза экстрагировали, используя 300 мл этилацетата. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали. Остаток после упаривания растирали с эфиром, отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали. Выход: 34%.

Температура плавления: 154-158°С.

Пример 7

5,6-дигидро-5-[(4-бензил-1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин

Действуют в соответствии с примером 6 с исходным веществом в виде соответствующего хлорированного соединения амидина.

Выход: 20%.

Температура плавления: 178-180°С.

Пример 8

(R) или (S)-5,6-дигидро-5-[(2-оксо-1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин

В 150 мл 1%-ной уксусной кислоты растворяли 2,5 г (9,6 ммоль) (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина и к раствору добавляли 17,86 г (47,99 ммоль) дигидрата двунатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и 15,3 г (48 ммоль) ацетата ртути(II) и реакционную смесь кипятили в течение 2 часов при перемешивании. После этого реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат упаривали, к остатку при перемешивании добавляли 500 мл метанола и после этого небольшими порциями 17,5 г (0,46 моль) натрий[тетрагидридобората(III)]. После добавления боргидрида его избыток разлагали при помощи 1:1 водной хлористоводородной кислоты (рН 3), после этого рН реакционной смеси доводили до 10 при помощи 10%-ного раствора NaOH. Из реакционной смеси выпаривали метанол и после этого водную фазу 3 раза экстрагировали, пользуясь 150 мл хлороформа. Объединенные фазы хлороформа промывали, сначала используя 100 мл воды, затем 50 мл солевого раствора, органическую фазу высушивали над сульфатом магния, отфильтровывали и упаривали.

Полученное масло (2 г) очищали при помощи колоночной хроматографии (Kieselgel 60, элюент:смесь хлороформа и метанола с составом 1:1) и кристаллизовали, используя смесь этилацетата и эфира (при добавлении очень небольшого количества этанола). Получали 0,94 г (35,7%) чистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,9, 8,6, 7,92, 7,26, 6,68, 3,98, 3,96, 3,72-3,6, 3,42-3,22, 2,30, 1,76.

¹³C-ЯМР (CDCl₃): 172,2, 150,8, 150,4, 146,9, 133,2, 128,6, 123,3, 65,1, 50,7, 50,5, 50,0, 32,1, 20,9.

Пример 9

(+)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(1-оксидо-3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин

В смеси 40 мл воды, 6,85 мл (120 ммоль) ледяной уксусной кислоты и 1,43 мл (24 ммоль) концентрированной H₂SO₄ растворяли 6,25 г (24 ммоль) (-)-5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина. Раствор нагревали до 60°С и при данной температуре по каплям добавляли 12 мл (75 ммоль) 21,5%-ный перекиси водорода, а реакционную смесь выдерживали при данной температуре при перемешивании. По истечении 10 часов в реакционную смесь по каплям добавляли еще 6 мл 21,5%-ной перекиси водорода. По истечении еще 20 часов реакционную смесь охлаждали до 0°С и вводили по каплям в 60 мл 20%-ного NaOH с температурой 0°С, после этого 5 раз экстрагировали, используя 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы промывали водой, высушивали над сульфатом магния и упаривали. Остаток после упаривания очищали при помощи колоночной хроматографии. Подходящие фракции растирали с 20 мл ацетона и выдерживали в течение ночи в холодильнике. На следующий день продукт отфильтровывали, промывали холодным ацетоном и высушивали, после этого перекристаллизовывали из этанола-этилацетата.

Выход: 13,7%.

Температура плавления: 165-168°С.

Пример 10

(R) или (S)-5,6-дигидро-5-[(1-оксидо-1-пиперидинил)метил]-3-(1-оксидо-3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин

Действуют в соответствии с примером 9 с тем отличием, что в ходе колоночной хроматографии выделяют подходящую фракцию.

Выход: 3,4%.

¹H-ЯМР (D₂O): 8,38, 8,26, 7,76, 7,53, 4,6, 4,4, 3,9, 3,55-3,1, 1,95-1,25.

¹³C-ЯМР (D₂O): 149,7, 139,9, 136,7, 131,6, 129,1, 126,9, 69,2, 65,6, 65,5, 44,3, 20,46, 20,30 и 20,17.

Пример 11

5,6-дигидро-5-[(4-гидрокси-1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин

В 95 мл воды и 28,5 мл ДМСО растворяли 20,55 г (150 ммоль) 3-пиридинамидоксима и 20,1 г (360 ммоль) гидроксида калия, после этого проводили охлаждение до 0°С. При данной температуре по каплям добавляли 20,85 г (17,7 мл, 225 ммоль) эпихлоргидрина и смесь перемешивали в течение 3 часов. После этого ее экстрагировали по методике 6×50 мл эфира, объединенные органические фазы промывали при помощи 50 мл солевого раствора, высушивали над Na₂SO₄, обрабатывали активированным углем, отфильтровывали и упаривали.

m=6,08 г (21%).

Полученный после упаривания остаток отбирали в 90 мл эфира, прозрачный раствор декантировали со смолы (1,18 г) - эфирный раствор содержал 24,8 ммоль эпоксидного соединения - и к данному раствору добавляли 5,1 г (24,8 ммоль) 4-бензоилоксипиперидина, растворенного в 20 мл изопропанола. Проводили перемешивание при комнатной температуре в течение 6 дней, после этого отфильтровывали небольшое количество осадка, а маточный раствор упаривали. Полученные после упаривания 11,7 г остатка отбирали в 100 мл воды, экстрагировали при помощи 100 мл эфира, после этого - по методике 2×50 мл этилацетата, органические фазы высушивали над Na₂SO₄ и упаривали.

m=8,77 г (88%).

Получение моногидрохлорида: в 44 мл изопропанола растворяли (при небольшом нагревании) 8,77 г остатка после упаривания, после этого добавляли 3,72 мл 6 М HCl/iPA. При нагревании раствора до температуры кипения выделенная смола растворялась. Когда снова произвели охлаждение до комнатной температуры, моногидрохлорид безупречно выпал в осадок. Его кристаллизацию проводили в холодильнике в течение нескольких часов, после этого его отфильтровывали и промывали, пользуясь холодным iPA.

m=7,19 г (75,4%).

Температура плавления: 115-120°С.

Перекристаллизация: 7,19 г неочищенного продукта из 150 мл горячего изопропанола. Кристаллизация при охлаждении.

m=5,87 мг (81,5%).

Температура плавления: 117-120°С.

В 60 мл дихлорэтана суспендировали 5,87 г (13,5 ммоль) данного моногидрохлорида, добавляли 30 мл тионилхлорида и кипятили в течение 1 часа. После этого снова охлаждали до комнатной температуры, по каплям добавляли 220 мл метанола, обрабатывали активированным углем, отфильтровывали и упаривали. Полученные после упаривания 7,5 г остатка растирали с 75 мл этилацетата и кристаллизовали при охлаждении. Отфильтровывали, промывали холодным этилацетатом, после этого влажный осадок перемешивали с 50 мл ацетона. Осадок отфильтровывали и промывали ацетоном.

m=5,76 г (87%).

5,76 г (11,75 ммоль) данного "хлор-соединения" суспендировали в 120 мл трет-бутанола, добавляли 8,12 г (72,37 ммоль) трет-бутилата калия и кипятили в течение 1 часа. Осадок отфильтровывали и промывали небольшим количеством метанола, а маточный раствор упаривали. Полученные после упаривания 8,56 г остатка отбирали в 40 мл воды, экстрагировали по методике 2×30 мл хлороформа, высушивали и упаривали. Остаток (m=1,89 г) растирали с 20 мл этилацетата, кристаллизовали при охлаждении, отфильтровывали и промывали при помощи EtOAc.

m=1,19 г.

Перекристаллизация: 1,19 мг неочищенного продукта из 13 мл горячего изопропанола. Кристаллизация при охлаждении.

m=605 мг.

Температура плавления: 170-173°С.

¹H-ЯМР (исследованный образец: PM-720-cs₅, растворитель: CDCl₃+ДМСО, эталон: CDCl₃, МГц: 300) [м.д.]: 8,8, 8,5, 7,9, 7,3 (м, 4Н, ароматические протоны), 6,1 (м, 1Н, NH), 4,02 (м, 1Н, OCH₂), 3,74 (м, 1Н, CH), 3,62 (м, 1Н, CH-OH), 3,5 (м, 1Н, OCH₂), 2,9-2,3 (м, 6Н, 3×CH₂N), 1,9-1,52 (м, 4Н, 2×CH₂).

¹³C-ЯМР (исследованный образец: PM-720-cs₅, растворитель: CDCl₃+ДМСО, эталон: CDCl₃, МГц: 75,4) [м.д.]: 150,4 (C=N), 150,9, 146,9, 133,5, 128,6, 123,3 (5C, Pyr-атомы углерода), 66,6 (OCH₂), 66,4 (CH-OH), 59,4 (CH₂N), 51,8 (CH₂N), 50,7 (CH₂N), 46,3 (CHN), 33,8 (2C, 2×CH₂).

Пример 12

Гидрохлорид N-[2-хлор-3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-бензимидоилхлорида

В 10 мл тионилхлорида растворяли 2,0 г гидрохлорида N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]бензимидоилхлорида, после этого раствор кипятили в течение 2 часов. Тионилхлорид отгоняли; остаток после упаривания отбирали в 50 мл метанола, после этого упаривали. Светло-желтый остаток после упаривания (m=2,48 г) растворяли в 12,5 мл этанола и кристаллизовали, используя 50 мл эфира. Выделенный осадок отфильтровывали и промывали смесью этанол/эфир.

m=1,68 г.

Температура плавления: 154,5-158°С.

Перекристаллизация: в результате растворения 320 мг в 1 мл теплого МеОН, затем осаждения при помощи 3 мл эфира. Выделенный осадок отфильтровывали и промывали.

m=210 мг.

Температура плавления: 155,5-160°С (после коррекции).

Пример 13

N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамид

В 120 мл 0,2 н. NaOH при 60°С в течение 5 дней перемешивали 4,0 г N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида. Раствор нейтрализовали водной хлористоводородной кислотой, упаривали, остаток растирали с этанолом, а полученный раствор упаривали еще раз. Остаток кристаллизовали, используя изопропанол, отфильтровывали и полученный 1,0 г неочищенного продукта перекристаллизовывали из кипящего изопропанола.

Выход: 0,8 г.

Температура плавления: 143-147°С.

Пример 14

Таблетки

(+)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин20,0 мгКукурузный крахмал100,0 мгЛактоза95,0 мгТальк4,5 мгСтеарат магния0,5 мг

Активное соединение тонко измельчали, смешивали со средой для лекарства, смесь гомогенизировали и гранулировали. Гранулят прессовали в таблетки.

Пример 15

Капсулы

5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин20,0 мгМикрокристаллическая целлюлоза99,0 мгАморфный диоксид кремния1,0 мг

Активный ингредиент смешивали со вспомогательными веществами, смесь гомогенизировали и ею заполняли желатиновые капсулы.

Пример 16

Драже

Дигидрат N-[3-(1-оксидо-1-пиперидинил)пропокси]-3-нитробензимидоилхлорида25,0 мгЛактоза82,5 мгКартофельный крахмал33,0 мгПоливинилпирролидон4,0 мгСтеарат магния0,5 мг

Активный ингредиент и поливинилпирролидон растворяли в этаноле. Лактозу и картофельный крахмал перемешивали и смесь равномерно смачивали гранулирующим раствором активного ингредиента. После просеивания влажный гранулят высушивали при 50°С и просеивали. Добавляли стеарат магния и гранулят прессовали, получая сердцевины драже, которые после этого покрывали сахаром и натирали пчелиным воском.

Пример 17

Суппозитории

5,6-дигидро-5-[(4-бензил-1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин4,0 мгМасло какао3,5 гМасса суппозитория в виде твердого жира 5015,0 г

Масло какао и массу суппозитория нагревали до 40°С, активный ингредиент диспергировали в расплаве, после этого массу выливали в формы для суппозиториев.

Пример 18

Раствор

Гидрохлорид 5,6-дигидро-5-[(4-гидрокси-1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина500 мгСорбит10 гНатрий-сахарин0,05 гДважды дистиллированная воданеобходимое количество до получения 100 мл

Пример 19

Инъекционный раствор

Гидрохлорид N-[2-хлор-3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-бензимидоилхлорида2 мгФизиологический раствор, апирогенный, стерильныйнеобходимое количество до получения 2,0 мл

Раствором заполняли ампулы объемом 2 мл и ампулы запаивали.

Пример 20

Инфузионный раствор

Инфузионный раствор объемом 500 мл получали со следующим составом:

Метансульфонат N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамида20 мгФизиологический раствор, апирогенный, стерильныйнеобходимое количество до получения 500 мл

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается применения соединений общей формулы (I), (II) или (III) для изготовления фармацевтических продуктов для лечения и/или профилактики заболеваний сосудов, к соединениям формулы (I), (II) или (III) и фармацевтической композиции для лечения заболеваний сосудов. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Применение соединений, описываемых общими формулами (I), (II) и (III)

где R¹ и R², вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительные гетероатомы азота и/или кислорода, при этом гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами,

А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими нитрогруппами, или атомами галогена, или 6-членное азотсодержащее гетероароматическое кольцо, необязательно имеющее N-оксидную структуру на атоме азота,

n равен нулю,

z равен нулю или 1,

в соединениях, описываемых общей формулой (I), X представляет собой атом галогена или -NR⁴R⁵ группу, где R⁴ и R⁵, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или C_1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью,

в соединениях, описываемых общей формулой (II), Х представляет собой атом кислорода,

R³ представляет собой атом водорода,

Y представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или атом галогена,

при условии, что в соединениях, описываемых общими формулами (I) и (II), где Y отличается от галогена,

а) А представляет собой N-содержащее гетероароматическое кольцо, которое имеет N-оксидную структуру на гетероатоме азота, и/или

с) z равен 1,

и солей и оптически-активных форм упомянутых выше соединений при изготовлении фармацевтических продуктов, используемых при лечении и/или профилактике заболеваний сосудов или заболеваний, связанных с нарушениями деятельности сосудов.

,

где R¹ и R², вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительные гетероатомы азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами, А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими нитрогруппами или атомами галогена, или 6-членное азотсодержащее гетероароматическое кольцо, необязательно имеющее N-оксидную структуру на атоме азота,

n равен нулю,

z равен нулю или 1,

Х представляет собой атом галогена или -NR⁴R⁵ группу, где R⁴ и R⁵, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или C_1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью,

Y представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена при условии, что, когда R⁴ и R⁵ одновременно представляют собой атомы водорода, тогда Y отличается от гидроксигруппы,

при условии, что, если Y представляет собой водород, и/или Х представляет собой -NR⁴R⁵ группу, где R⁴ и R⁵ имеют приведенные выше значения,

А представляет собой N-содержащее гетероароматическое кольцо, которое имеет N-оксидную структуру на гетероатоме азота, и стереоизомеры упомянутых выше соединений и их соли.

хлорида N-[3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоила и его соли,

N-[3-(1-оксидо-1-пиперидинил)пропокси]-3-нитробензимидоилхлорида, его гидратов и солей,

хлорида 2-хлор-N-[3-(4-оксидо-4-морфолинил)пропокси]бензимидоила и его солей,

гидрохлорида N-[2-хлор-3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-бензимидоилхлорида, его стереоизомеров и солей.

,

где R¹ и R², вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительные гетероатомы азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами, А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими нитрогруппами или атомами галогена, или 6-членное азотсодержащее гетероароматическое кольцо, необязательно имеющее N-оксидную структуру на гетероатоме азота,

n равен нулю,

z равен нулю или 1,

Х представляет собой атом кислорода,

R³ представляет собой атом водорода или C_1-6-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью,

Y представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или атом галогена

при условии, что, если Y отличается от галогена,

А представляет собой N-содержащее гетероароматическое кольцо, которое имеет N-оксидную структуру на гетероатоме азота, и стереоизомеры упомянутых выше соединений и их соли.

N-[3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина и его солей,

N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-N'-н-бутилпиридин-1-оксид-4-карбоксамидин, его стереоизомеров и солей,

N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамида, его стереоизомеров и солей.

,

где R¹ и R², вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительные гетероатомы, выбранные из азота и/или кислорода, при этом данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими гидрокси-, оксо- или бензильными группами,

А представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими нитрогруппами или атомами галогена, или 6-членное N-содержащее гетероароматическое кольцо, необязательно имеющее N-оксидную структуру на гетероатоме азота,

n равен нулю,

z равен нулю или 1,

и стереоизомеры упомянутых выше соединений и их соли.

5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(1-оксидо-3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина, его стереоизомеров и солей,

5,6-дигидро-5-[(4-бензил-1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина, его стереоизомеров и солей,

5,6-дигидро-5-[(2-оксо-1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина, его стереоизомеров и солей,

(+)-5,6-дигидро-5-[(1-пиперидинил)метил]-3-(1-оксидо-3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина, его стереоизомеров, гидратов и солей,

5,6-дигидро-5-[(1-оксидо-1-пиперидинил)метил]-3-(1-оксидо-3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина, его стереоизомеров и солей,

5,6-дигидро-5-[(4-гидрокси-1-пиперидинил)метил]-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазина,

его стереоизомеров и солей.