ПРЕДОТВРАЩАЮЩИЙ ПРЕЖДЕВРЕМЕННУЮ ОВУЛЯЦИЮ АГЕНТ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/519 A61P15/06 A61P15/08 A61P43/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому применению непептидного соединения, обладающего антагонистической в отношении высвобождающего гонадотропин гормона активностью, и, в особенности, оно относится к ингибитору преждевременной овуляции для применения при in vitro оплодотворении или в процессе переноса эмбриона.

Предпосылки создания изобретения

Секреция гормона передней доли гипофиза регулируется с помощью периферических гормонов, секретируемых из органов, нацеленных на соответствующий гормон, и высвобождающего или ингибирующего гормона (в дальнейшем, эти группы гормонов, согласно настоящему описанию, обычно упоминают как гипоталамические гормоны), секретируемого из гипоталамуса, который представляет собой верхний нерв передней доли гипофиза. До сих пор установлено, что имеются 9 типов гормонов в качестве гипоталамических гормонов, как, например, высвобождающий тиреотропин гормон (TRH), высвобождающий гонадотропин гормон {GnRH: также относящийся к гормону, высвобождающему лютеинизирующий гормон, ЛГ (LH-RH)}, и т.п. Предполагают, что эти гипоталамические гормоны оказывают свое гормональное действие и т.п. через рецепторы, присутствующие в передней доле гипофиза, и исследования рецепторных генов, включая таковые человека, специфичных в случае этих гормонов, продолжаются. Следовательно, антагонист или агонист, специфичный и селективный по отношению к этим рецепторам, может обладать способностью контролировать активность гипоталамических гормонов и регулировать секрецию гормонов передней доли гипофиза. Следовательно, полагают, что антагонист или агонист способен предотвращать или лечить заболевания, зависящие от этих гормонов передней доли гипофиза.

В WO-00/56739 и WO-04/067535 раскрывается, что антагонист высвобождающего гонадотропин гормона (GnRH) является пригодным в качестве агента для профилактики или для лечения раковых заболеваний, зависящих от полового гормона (например, рак предстательной железы, рак матки, рак молочной железы, опухоль гипофиза и т.д.), гиперплазии предстательной железы, фибромы матки, эндометриоза, преждевременного полового созревания, аменореи, предменструального синдрома, синдрома многокамерного яичника, акне и т.п.; в качестве регулятора репродукции у мужчин и женщин (например, агент контроля рождаемости, регулятор менструального цикла и т.д.); в качестве противозачаточного лекарственного средства для мужчин и женщин; в качестве индуцирующего овуляцию средства для женщин; в качестве агента для лечения бесплодия; и в качестве регулятора эструса у животных, для повышения качества мяса в случае годного в пищу мяса животных и в качестве стимулятора роста животных в области животноводства.

В случае лечения бесплодия использование in vitro оплодотворения находится на начальной стадии. Его применяют для бесплодных пациентов с заболеванием фаллопиевых труб, эндометриозом, олигоспермией, антиспермическим антителом и в случае другого бесплодия неизвестной причины.

При in vitro оплодотворении лечение для стимулирования яичников, такое как комбинированное применение кломифенцитрата и HMG (человеческий менопаузальный гонадотропин), введение одного HMG, комбинированное применение агониста GnRH и HMG и т.п., осуществляют для созревания овоцита. Как правило, после пригодного созревания фолликулы яичника овоцит трансвагинально извлекают при ультразвуковом контролировании и извлеченный овоцит подвергают in vitro оплодотворению. Инкубированный эмбрион переносят в полость матки и, когда благоприятно, имплантируют, и это, в результате, приводит к наступлению беременности. При лечении бесплодия in vitro оплодотворение, от извлечения яйцеклетки до переноса эмбриона, выполняют в последовательности процедур, так же как может быть осуществлен перенос замороженного эмбриона, перенос гаметы внутрь фаллопиевой трубы и т.п.

Сообщалось о применении пептидного антагониста GnRH, который снижает уровень LH (лютеинизирующий гормон, ЛГ) при in vitro оплодотворении (IVF) (European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 115S (2004), S44-56).

Однако пептидные соединения до сих пор являются проблематичными во многих отношениях, как, например, пероральная абсорбционная способность, форма введения, дозировка, стабильность фармацевтического агента, пролонгированность действия, метаболическая стабильность и т.п. Существует большая потребность в непептидном соединении, обладающем антагонистической в отношении высвобождающего гонадотропин гормона активностью, которое является превосходным в отношении пероральной абсорбционной способности, может усиливать или способствовать in vitro оплодотворению и не вызывает транзиторного гипофизарного гонадотропинового воздействия (острое воздействие).

Объектом настоящего изобретения является получение ингибитора преждевременной овуляции для применения при in vitro оплодотворении или в процессе переноса эмбриона, который обладает превосходной антагонистической по отношению к GnRH активностью, является низкотоксичным, превосходным в отношении пероральной абсорбционной способности, обладает пролонгированностью действия, стабильностью и фармакокинетикой, причем его легко получать, и может быть безопасно использован для усиления или способствования in vitro оплодотворению или в процессе переноса эмбриона.

Подробное описание данного изобретения

Авторами настоящего изобретения неожиданно найдено, что соединение, обладающее непептидной, антагонистической в отношении высвобождающего гонадотропин гормона активностью, на основании его специфической химической структуры является пригодным в качестве ингибитора преждевременной овуляции при in vitro оплодотворении или в процессе переноса эмбриона, или в качестве ингибитора преждевременной овуляции при контролируемой стимуляции яичников и может быть введено перорально. Дальнейшие исследования, основанные на этих полученных данных, привели к завершению настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится:

[1] к ингибитору преждевременной овуляции для применения при in vitro оплодотворении или в процессе переноса эмбриона, содержащему непептидное соединение, обладающее антагонистической в отношении высвобождающего гонадотропин гормона активностью,

[2] к ингибитору по вышеуказанному [1], где соединение представлено формулой:

где

R²¹ и R²², каждый, означает: (1) атом водорода, (2) гидрокси, (3) С_1-4-алкокси, (4) С_1-4-алкоксикарбонил или (5) С_1-4-алкил, необязательно имеющий заместитель(и);

R²³ означает (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидрокси или (4) С_1-4-алкокси, необязательно имеющий заместитель(и); или

два смежных R²³ являются необязательно связанными с образованием С_1-4-алкилендиокси;

R²⁴ означает (1) атом водорода или (2) С_1-4-алкил; и

R²⁶ означает (1) С_1-4-алкил, необязательно имеющий заместитель(и), или (2) группу, представленную формулой:

где R²⁵ означает атом водорода или необязательно связан с R²⁴ с образованием гетероцикла, и n означает целое число от 0 до 5;

или его соль или его пролекарство,

[3] к ингибитору по вышеуказанному [1], где соединение представлено формулой:

где

R¹ означает С_1-4-алкил;

R² означает:

(1) С_1-6-алкил, необязательно имеющий заместитель(и), выбираемый(е) из группы, состоящей из (1') гидроксильной группы, (2') С_1-4-алкокси, (3') С_1-4-алкоксикарбонила, (4') ди-С_1-4-алкилкарбамоила, (5') 5-7-членной азотсодержащей гетероциклической группы, (6') С_1-4-алкилкарбонила и (7') галогена,

(2) С_3-8-циклоалкил, необязательно имеющий (1') гидроксильную группу или (2') моно-С_1-4-алкилкарбониламиногруппу,

(3) 5-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), выбираемый(е) из группы, состоящей из (1') галогена, (2') гидроксильной группы, (3') С_1-4-алкила и (4') С_1-4-алкокси,

(4) фенил, необязательно имеющий заместитель(и), выбираемый(е) из группы, состоящей из (1') галогена, (2') С_1-4-алкокси-С_1-4-алкила, (3') моно-С_1-4-алкилкарбамоил-С_1-4-алкила, (4') С_1-4-алкокси и (5') моно-С_1-4-алкилкарбамоил-С_1-4-алкокси, или

(5) С_1-4-алкокси;

R³ означает С_1-4-алкил;

R⁴ означает (1) атом водорода, (2) С_1-4-алкокси, (3) С_6-10-арил, (4) N-С_1-4-алкил-N-С_1-4-алкилсульфониламино, (5) гидроксильную группу или (6) 5-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), выбираемый(е) из группы, состоящей из (1') оксо, (2') С_1-4-алкила, (3') гидрокси-С_1-4-алкила, (4') С_1-4-алкоксикарбонила, (5') моно-С_1-4-алкилкарбамоила и (6') С_1-4-алкилсульфонила;

q означает целое число от 1 до 4;

(при условии, что, когда R² означает фенил, необязательно имеющий заместитель(и), R⁴ может означать 5-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), выбираемый(е) из группы, состоящей из (1) оксо, (2) гидрокси-С_1-4-алкила, (3) С_1-4-алкоксикарбонила, (4) моно-С_1-4-алкилкарбамоила и (5) С_1-4-алкилсульфонила),

или его соль или его пролекарство,

[4] к ингибитору по любому из вышеуказанных [1]-[3], представляющему собой пероральное лекарственное средство,

[5] к способу ингибирования преждевременной овуляции при in vitro оплодотворении или в процессе переноса эмбриона, включающему введение эффективного количества соединения по вышеуказанному [1] млекопитающему, и

[6] к применению соединения по вышеуказанному [1] для получения ингибитора преждевременной овуляции при in vitro оплодотворении или в процессе переноса эмбриона.

«Непептидное соединение, обладающее антагонистической в отношении высвобождающего гонадотропин (GnRH) гормона активностью» (GnRH-антагонист) согласно настоящему изобретению может быть любым соединением, если только оно является непептидным соединением, обладающим антагонистической в отношении высвобождающего гонадотропин гормона активностью.

Примеры непептидного соединения, обладающего GnRH-антагонистической активностью, включают соединение, имеющее молекулярную массу 1000 или ниже, предпочтительно 900 или ниже, более предпочтительно 800 или ниже.

Соединение предпочтительно проявляет свойство превосходной пероральной абсорбционной способности. Например, соединение, обладающее абсорбционной способностью выше 10%, при пероральном введении млекопитающему в дозе 10 мг/кг, является предпочтительным, и соединение, имеющее абсорбционную способность выше 20%, при пероральном введении млекопитающему в дозе 10 мг/кг, является более предпочтительным.

Кроме того, соединение предпочтительно проявляет свойство проникновения в головной мозг.

В качестве непептидного соединения, обладающего GnRH-антагонистической активностью, особенно предпочтительным является конденсированное гетероциклическое соединение, удовлетворяющее вышеуказанным условиям.

В качестве такого конденсированного гетероциклического соединения, например, является соединение, представленное формулой (I):

где

R¹¹ означает (1) атом водорода, (2) группу, присоединяемую через атом углерода, (3) группу, присоединяемую через атом азота, (4) группу, присоединяемую через атом кислорода, или (5) группу, присоединяемую через атом серы;

R¹² означает (1) атом водорода, (2) группу, присоединяемую через атом углерода, (3) группу, присоединяемую через атом азота, (4) группу, присоединяемую через атом кислорода, или (5) группу, присоединяемую через атом серы;

R¹³ означает (1) атом водорода, (2) алкил или (3) -(СН₂)_рQ (р означает целое число от 0 до 3, Q означает гомоциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), или гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и)),

где

R¹⁴ означает (1) атом водорода, (2) алкил, необязательно имеющий алкокси, (3) арил, необязательно имеющий заместитель(и), (4) аралкил, необязательно имеющий заместитель(и), или (5) циклоалкил, необязательно имеющий заместитель(и);

R⁵ означает (1) атом водорода, (2) формил, (3) циано, (4) С_1-6-алкил, необязательно имеющий (i) группу, присоединяемую через атом серы, или (ii) группу, присоединяемую через атом кислорода, (5) гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), (6) группу, присоединяемую через атом азота, (7) группу, присоединяемую через атом кислорода, (8) группу, присоединяемую через атом серы, (9) карбоксил, необязательно этерифицированный, тиоэтерифицированный или амидированный, или (10) -С(О)R⁷ (R⁷ означает углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(и)); и

R⁶ означает (1) атом водорода или (2) группу, присоединяемую через атом углерода (в дальнейшем, иногда используют в аббревиатуре как соединение (I)),

или его соль или его пролекарство и т.п.

Определение каждого заместителя в вышеуказанном соединении (I) указывается ниже.

Примеры «группы, присоединяемой через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶ включают (1) алкил, необязательно имеющий заместитель(и), (2) циклоалкил, необязательно имеющий заместитель(и), (3) алкенил, необязательно имеющий заместитель(и), (4) арил, необязательно имеющий заместитель(и), (5) аралкил, необязательно имеющий заместитель(и), (6) гетероциклическую группу, связываемую по атому углерода (гетероциклическая группа необязательно имеет заместитель(и)), (7) формил, (8) необязательно этерифицированный или амидированный карбоксил, (9) циано, (10) амидино и т.п.

Примеры алкила в случае «алкила, необязательно имеющего заместитель(и)», определяемого как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶, включают С_1-6-алкил с линейной или разветвленной цепью, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, 3-метилпентил, неогексил, 2,3-диметилбутил и т.п., и т.п.

Примеры заместителя в случае «алкила, необязательно имеющего заместитель(и)» включают (1) С_6-14-арил (например, фенил, нафтил и т.д.), необязательно имеющий 1-4 заместителя, выбираемых из группы, состоящей из (i) гидрокси, (ii) амино, (iii) моно- или ди-С_1-6-алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и т.д.), (iv) С_1-6-алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексилокси и т.д.) и (v) атома галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (2) гидрокси, (3) карбокси, (4) нитро, (5) С_1-6-алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентокси, гексилокси и т.д.), (6) С_1-6-алкилкарбонилокси (например, ацетокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, валерилокси, изовалерилокси, пивалоилокси, пентилкарбонилокси, гексилкарбонилокси и т.д.), (7) С_1-6-алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, гексилтио и т.д.), (8) С_1-6-алкилсульфинил (например, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил, изобутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, трет-бутилсульфинил, пентилсульфинил, гексилсульфинил и т.д.), (9) С_1-6-алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, пентилсульфонил, гексилсульфонил и т.д.), (10) атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (11) группу, присоединяемую через атом азота, (12) гетероциклическую группу и т.п.

Примеры «группы, присоединяемые через атом азота» в качестве заместителя «алкила, необязательно имеющего заместитель(и)» включают (1) -NR⁸R⁹, где R⁸ означает атом водорода, С_1-6-алкил, необязательно имеющий заместитель(и), С_3-6-циклоалкил, необязательно имеющий заместитель(и), С_6-14-арил, необязательно имеющий заместитель(и), С_7-20-аралкил, необязательно имеющий заместитель(и), ацил, карбамоил, необязательно имеющий заместитель(и), или гетероциклическую группу, R⁹ означает атом водорода или С_1-6-алкил, необязательно имеющий заместитель(и), (2) гетероциклическую группу, связываемую по атому азота (например, 1Н-1-пирролил, 1-имидазолил, пиразолил, индолил, 1Н-1-индазолил, 7-пуринил, 1-пирролидинил, 1-пирролинил, 1-имидазолидинил, пиразолидинил, пиперазинил, пиразолинил, 1-пиперидинил, 4-морфолинил, 4-тиоморфолинил, 2-изоиндолил, 2-(1,2,3,4-тетрагидро)изохинолил и т.д.) и т.п.

Примеры С_1-6-алкила для «С_1-6-алкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ и R⁹ включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, 3-метилпентил, неогексил, 2,3-диметилбутил и т.п.

Примеры заместителя для «С_1-6-алкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ и R⁹ включают (1) С_1-6-алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, 3-метилпентил, неогексил, 2,3-диметилбутил и т.д.), (2) С_2-6-алкенил (например, винил, 1-метилвинил, 1-пропенил, аллил и т.д.), (3) С_2-6-алкинил (например, этинил, 1-пропинил, пропаргил и т.д.), (4) С_3-6-циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.), (5) С_5-7-циклоалкенил (например, циклопентенил, циклогексенил и т.д.), (6) С_7-11-аралкил (например, бензил, α-метилбензил, фенетил и т.д.), (7) С_6-14-арил (например, фенил, нафтил и т.д.), (8) С_1-6-алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.д.), (9) С_6-14-арилокси (например, фенокси, 1-нафтокси, 2-нафтокси и т.д.), (10) С_1-6-алканоил (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и т.д.), (11) С_6-14-арилкарбонил (например, бензоил, 1-нафтилкарбонил, 2-нафтилкарбонил и т.д.), (12) С_1-6-алканоилокси (например, формилокси, ацетокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси и т.д.), (13) С_6-14-арилкарбонилокси (например, бензоилокси, 1-нафтилкарбонилокси, 2-нафтилкарбонилокси и т.д.), (14) карбокси, (15) С_1-6-алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д.), (16) карбамоил, (17) N-моно-С_1-4-алкилкарбамоил (например, N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N-пропилкарбамоил, N-изопропилкарбамоил, N-бутилкарбамоил и т.д.), (18) N,N-ди-С_1-4-алкилкарбамоил (например, N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, N,N-дипропилкарбамоил, N,N-дибутилкарбамоил и т.д.), (19) циклический аминокарбонил (например, 1-азиридинилкарбонил, 1-азетидинилкарбонил, 1-пирролидинилкарбонил, 1-пиперидинилкарбонил, N-метилпиперазинилкарбонил, морфолинокарбонил и т.д.), (20) атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (21) С_1-4-алкил, замещенный 1-3 атомами галогена (например, хлорметил, дихлорметил, трифторметил, трифторэтил и т.д.), (22) оксо, (23) амидино, (24) имино, (25) амино, (26) моно- или ди-С_1-4-алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино, гексиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино и т.д.), (27) 3-6-членную циклическую аминогруппу (например, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, имидазолидинил, пиперидино, морфолино, дигидропиридил, пиридил, N-метилпиперазинил, N-этилпиперазинил и т.д.), необязательно содержащую, кроме атома(ов) углерода и одного атома азота, 1-3 гетероатома, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., (28) С_1-6-алканоиламино (например, формиламино, ацетиламино, трифторацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино и т.д.), (29) бензамидо, (30) карбамоиламино, (31) (N-С_1-4-алкилкарбамоил)амино (например, (N-метилкарбамоил)амино, (N-этилкарбамоил)амино, (N-пропилкарбамоил)амино, (N-изопропилкарбамоил)амино, (N-бутилкарбамоил)амино и т.д.), (32) (N,N-ди-С_1-4-алкилкарбамоил)амино (например, (N,N-диметилкарбамоил)амино, (N,N-диэтилкарбамоил)амино, (N,N-дипропилкарбамоил)амино, (N,N-дибутилкарбамоил)амино и т.д.), (33) С_1-6-алкилендиокси (например, -ОСН₂О-, -О(СН₂)₂О-, -О(СН₂)₃О-, -О(СН₂)₄О-, -О(СН₂)₅О-, -О(СН₂)₆О- и т.д.), (34) дигидроборил, (35) гидрокси, (36) эпокси, (37) нитро, (38) циано, (39) меркапто, (40) сульфо, (41) сульфино, (42) фосфоно, (43) сульфамоил, (44) N-C_1-6-алкилсульфамоил (например, N-метилсульфамоил, N-этилсульфамоил, N-пропилсульфамоил, N-изопропилсульфамоил, N-бутилсульфамоил и т.д.), (45) N,N-ди-C_1-6-алкилсульфамоил (например, N,N-диметилсульфамоил, N,N-диэтилсульфамоил, N,N-дипропилсульфамоил, N,N-дибутилсульфамоил и т.д.), (46) C_1-6-алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и т.д.), (47) фенилтио, (48) C_1-6-алкилсульфинил (например, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил и т.д.), (49) фенилсульфинил, (50) C_1-6-алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и т.д.), (51) фенилсульфонил и т.п. Кроме того, от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей, выбираемых из этой группы, могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры C_3-6-циклоалкила в случае «C_3-6-циклоалкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Примеры заместителя в случае «C_3-6-циклоалкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ включают таковые, подобные заместителям вышеуказанного «C_1-6-алкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ или R⁹, причем от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры C_6-14-арила в случае «необязательно имеющего заместитель(и) C_6-14-арила» для R⁸ включают фенил, нафтил, антраценил и т.п.

Примеры заместителя в случае «C_6-14-арила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ включают заместители вышеуказанного «C_1-6-алкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ или R⁹, кроме оксо и эпокси, причем от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры C_7-20-аралкила в случае «C_7-20-аралкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ включают бензил, фенетил, фенилпропил, бензгидрил, тритил и т.п.

Примеры заместителя в случае «C_7-20-аралкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ включают таковые, подобные заместителям вышеуказанного «C_1-6-алкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ или R⁹, причем от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры «ацила» для R⁸ включают группы, образованные вышеуказанным «C_1-6-алкилом, необязательно имеющим заместитель(и)», «C_3-6-циклоалкилом, необязательно имеющим заместитель(и)», «C_6-14-арилом, необязательно имеющим заместитель(и)» или «C_7-20-аралкилом, необязательно имеющим заместитель(и)» для R⁸, и карбонил, сульфинил или сульфонил, связанные друг с другом, и т.п.

Примеры заместителя в случае «карбамоила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ включают (1) C_1-6-алкил, необязательно имеющий заместитель(и), (2) C_3-6-циклоалкил, необязательно имеющий заместитель(и), (3) C_6-14-арил, необязательно имеющий заместитель(и), (4) C_7-20-аралкил, необязательно имеющий заместитель(и), (5) гидрокси, (6) C_1-6-алкокси, необязательно имеющий заместитель(и) и (7) C_1-6-алкоксикарбонил, необязательно имеющий заместитель(и), и т.п., причем могут присутствовать 1 или 2 заместителя из этой группы.

Примеры «C_1-6-алкила, необязательно имеющего заместитель(и)» в качестве заместителя в случае «карбамоила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ включают таковые, подобные вышеуказанному «C_1-6-алкилу, необязательно имеющему заместитель(и)» для R⁸ или R⁹.

Примеры «C_3-6-циклоалкила, необязательно имеющего заместитель(и)», «C_6-14-арила, необязательно имеющего заместитель(и)» и «C_7-20-аралкила, необязательно имеющего заместитель(и)» в качестве заместителя в случае «карбамоила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ включают таковые, подобные вышеуказанному «C_3-6-циклоалкилу, необязательно имеющему заместитель(и)», «C_6-14-арилу, необязательно имеющему заместитель(и)» и «C_7-20-аралкилу, необязательно имеющему заместитель(и)» для R⁸.

Примеры C_1-6-алкокси в случае «C_1-6-алкокси, необязательно имеющего заместитель(и)» в качестве заместителя для «карбамоила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексилокси и т.п. Примеры заместителя в случае «C_1-6-алкокси, необязательно имеющего заместитель(и)» включают таковые, подобные заместителям вышеуказанного «C_1-6-алкила, необязательно имеющего заместитель(и)», для R⁸, причем от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры «C_1-6-алкокси, необязательно имеющего заместитель(и)-карбонил» в качестве заместителя в случае «карбамоила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ включают группу, образованную «C_1-6-алкокси, необязательно имеющего заместитель(и)» в качестве заместителя вышеуказанного «карбамоила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R⁸ и карбонила, связанных друг с другом.

Примеры «гетероциклической группы» для R⁸ включают (1) 5-членный цикл, содержащий, кроме атома(ов) углерода, 1-4 гетероатома, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п. (например, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 3-(1,2,4-оксадиазолил), 5-(1,2,4-оксадиазолил), 1,3,4-оксадиазолил, 3-(1,2,4-тиадиазолил), 5-(1,2,4-тиадиазолил), 1,3,4-тиадиазолил, 4-(1,2,3-тиадиазолил), 5-(1,2,3-тиадиазолил), 1,2,5-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1Н-тетразолил, 2Н-тетразолил, оксоимидазинил, диоксотриазинил, пирролидинил и т.д.), (2) 6-членную циклическую группу, содержащую, кроме атома(ов) углерода, 1-4 гетероатома, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п. (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, N-оксидо-2-пиридил, N-оксидо-3-пиридил, N-оксидо-4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, N-оксидо-2-пиримидинил, N-оксидо-4-пиримидинил, N-оксидо-5-пиримидинил, 2-тиоморфолинил, 3-тиоморфолинил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, пиперидинил, пиранил, тиопиранил, 1,4-оксазинил, 1,4-тиазинил, 1,3-тиазинил, 2-пиперазинил, 3-пиперазинил, триазинил, оксотриазинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, пиразинил, N-оксидо-3-пиридазинил, N-оксидо-4-пиридазинил и т.д.), и (3) конденсированную бициклическую или трициклическую группу, содержащую, кроме атома(ов) углерода, 1-4 гетероатома, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п. (например, бензофурил, бензотиазолил, бензоксазолил, тетразоло[1,5-b]пиридазинил, триазоло[4,5-b]пиридазинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, индолизинил, хинолизинил, 1,8-нафтиридинил, пуринил, птеридинил, дибензофуранил, карбазолил, акридинил, фенантридинил, хроманил, бензоксазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и т.д.).

Примеры гетероциклической группы в качестве заместителя «алкила, необязательно имеющего заместитель(и)», определяемой как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² и R⁶, включают таковые, подобные вышеуказанной «гетероциклической группе» для R⁸.

Примеры циклоалкила в случае «циклоалкила, необязательно имеющего заместитель(и)», определяемого как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² и R⁶, включают С_3-6-циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Примеры заместителя в случае «циклоалкила, необязательно имеющего заместитель(и)» включают таковые, подобные заместителю для «алкила, необязательно имеющего заместитель(и)», определяемые как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶, причем от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры алкенила в случае «алкенила, необязательно имеющего заместитель(и)», определяемого как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶, включают С_2-6-алкенил, такой как винил, бутадиенил, гексатриенил и т.п., и т.п.

Примеры заместителя алкенила в случае «алкенила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R¹¹, R¹² или R⁶ включают таковые, подобные заместителю в случае «алкила, необязательно имеющего заместитель(и)», определяемому как «группа, присоединяемая через атом углерода», причем от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры арила в случае «арила, необязательно имеющего заместитель(и)», определяемого как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶, включают С_6-14-арил, такой как фенил, нафтил, антраценил и т.п., и т.п.

Примеры заместителя арила в случае «арила, необязательно имеющего заместитель(и)» включают таковые, подобные заместителю «алкила, необязательно имеющего заместитель(и)», определяемому как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶, как, например С_1-6-алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д.), карбамоил, N-моно-С_1-6-алкилкарбамоил (например, N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N-пропилкарбамоил, N-изопропилкарбамоил и т.д.), N,N-ди-С_1-6-алкилкарбамоил (например, N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, N,N-дипропилкарбамоил и т.д.) и т.п., причем от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры аралкила в случае «аралкила, необязательно имеющего заместитель(и)», определяемого как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶, включают С_7-20-аралкил, такой как бензил, бензгидрил, тритил и т.п.

Примеры заместителя аралкила в случае «аралкила, необязательно имеющего заместитель(и)» включают таковые, подобные заместителям «алкила, необязательно имеющего заместитель(и)», определяемые как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶, причем от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры «гетероциклической группы, связываемой по атому углерода», определяемой как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶, включают таковые, подобные гетероциклической группе для R⁸.

«Гетероциклическая группа, связываемая по атому углерода» может иметь заместитель. Примеры заместителя включают таковые, подобные заместителям «алкила, необязательно имеющего заместитель(и)», определяемым как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶, причем от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры «необязательно этерифицированного карбоксила», определяемого как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶, включают группу, представленную как -СО₂R¹⁰ (R¹⁰ означает водород, алкил, необязательно имеющий заместитель(и), циклоалкил, необязательно имеющий заместитель(и), арил, необязательно имеющий заместитель(и), аралкил, необязательно имеющий заместитель(и), или гетероциклическую группу, связываемую по атому углерода (гетероциклическая группа необязательно имеет заместитель(и)).

Примеры «алкила, необязательно имеющего заместитель(и)», «циклоалкила, необязательно имеющего заместитель(и)», «арила, необязательно имеющего заместитель(и)», «аралкила, необязательно имеющего заместитель(и)», «гетероциклической группы, связываемой по атому углерода (гетероциклическая группа необязательно имеет заместитель(и))» для R¹⁰ включают таковые, подобные «алкилу, необязательно имеющему заместитель(и)», «циклоалкилу, необязательно имеющему заместитель(и)», «арилу, необязательно имеющему заместитель(и)», «аралкилу, необязательно имеющему заместитель(и)» и «гетероциклической группе, связываемой по атому углерода (гетероциклическая группа необязательно имеет заместитель(и))», в качестве вышеуказанной «группы, присоединяемой через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶.

Примеры «необязательно амидированного карбоксила», определяемого как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶, включают группу, представленную как -СОNR⁸R⁹ (R⁸ и R⁹ имеют значения, как описано выше).

Примеры «группы, присоединяемой через атом азота» для R¹¹, R¹² или R⁵, включают таковые, подобные «группе, присоединяемой через атом азота», в которой присутствует заместитель «алкила, необязательно имеющего заместитель(и)», определяемый как «группа, присоединяемая через атом углерода» для R¹¹, R¹² или R⁶.

Примеры «группы, присоединяемой через атом кислорода» для R¹¹, R¹² или R⁵, включают группу, представленную как -ОR¹⁵ (R¹⁵ означает С_1-6-алкил, необязательно имеющий заместитель(и), С_3-6-циклоалкил, необязательно имеющий заместитель(и), С_6-14-арил, необязательно имеющий заместитель(и), С_7-20-аралкил, необязательно имеющий заместитель(и), или гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и)).

Примеры «С_1-6-алкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R¹⁵ включают таковые, подобные для вышеуказанного «С_1-6-алкила, необязательно имеющего заместитель(и)» в случае R⁸ или R⁹.

Примеры «С_3-6-циклоалкила, необязательно имеющего заместитель(и)», «С_6-14-арила, необязательно имеющего заместитель(и)», «С_7-20-аралкила, необязательно имеющего заместитель(и)» и «гетероциклической группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для R¹⁵ включают таковые, подобные в случае вышеуказанных «С_3-6-циклоалкила, необязательно имеющего заместитель(и)», «С_6-14-арила, необязательно имеющего заместитель(и)», «С_7-20-аралкила, необязательно имеющего заместитель(и)» и «гетероциклической группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для R⁸.

Примеры «группы, присоединяемой через атом серы» для R¹¹, R¹² или R⁵ включают группу, представленную как -SR¹⁵ (R¹⁵ имеет значение, как описано выше).

Примеры алкила для R¹³ включают С_1-6-алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.п., и т.п.

Примеры «гомоциклической группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для Q включают (1) арил, необязательно имеющий заместитель(и) и (2) циклоалкил, необязательно имеющий заместитель(и).

Примеры арила в случае «арила, необязательно имеющего заместитель(и)», в качестве определения «гомоциклической группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для Q, включают С_6-14-арил, такой как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, антрил, фенантрил, аценафтил и т.п., и т.п.

Примеры заместителя арила в случае «арила, необязательно имеющего заместитель(и)», в качестве определения «гомоциклической группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для Q, включают (i) С_1-6-алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д.), (ii) С_2-6-алкенил (например, винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.д.), (iii) С_2-6-алкинил (например, этинил, пропаргил, 2-бутинил, 5-гексинил и т.д.), (iv) С_3-6-циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.), (v) С_6-14-арил (например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.д.), (vi) С_7-14-аралкил (например, бензил, фенетил и т.д.), (vii) нитро, (viii) гидрокси, (ix) меркапто, (х) циано, (хi) карбамоил, (xii) карбоксил, (xiii) С_1-6-алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д.), (xiv) сульфо, (xv) атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (xvi) С_1-6-алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и т.д.), необязательно имеющий (заместитель) С_1-6-алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и т.д.), (xvii) С_6-10-арилокси (например, фенокси, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси и т.д.), (xviii) С_1-6-алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, гексилтио и т.д.), (xix) С_6-10-арилтио (например, фенилтио, 1-нафтилтио, 2-нафтилтио и т.д.), (хх) С_1-6-алкилсульфинил (например, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил, изобутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, трет-бутилсульфинил, пентилсульфинил, гексилсульфинил и т.д.), (xxi) С_6-10-арилсульфинил (например, фенилсульфинил, 1-нафтилсульфинил, 2-нафтилсульфинил и т.д.), (xxii) С_1-6-алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, пентилсульфонил, гексилсульфонил и т.д.), (xxiii) С_6-10-арилсульфонил (например, фенилсульфонил, 1-нафтилсульфонил, 2-нафтилсульфонил и т.д.), (xxiv) амино, (xxv) С_1-6-ациламино (например, формиламино, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино, валериламино и т.д.), (xxvi) моно-С_1-6-алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино и т.д.), (xxvii) ди-С_1-6-алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино и т.д.), (xxviii) С_3-6-циклоалкиламино (например, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино и т.д.), (xxix) С_6-10-ариламино (например, анилино, 1-нафтиламино, 2-нафтиламино и т.д.), (ххх) С_1-6-ацил (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил и т.д.), (xxxi) С_6-10-арилкарбонил (например, бензоил, 1-нафтилкарбонил, 2-нафтилкарбонил и т.д.), (xxxii) С_1-4-алкилендиокси (например, -ОСН₂О, -О(СН₂)₂О-, -О(СН₂)₃О-, -О(СН₂)₄О-), (xxxiii) 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую, кроме атома(ов) углерода, 1-4 гетероатома, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п. (например, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 3-(1,2,4-оксадиазолил), 5-(1,2,4-оксадиазолил), 1,3,4-оксадиазолил, 3-(1,2,4-тиадиазолил), 5-(1,2,4-тиадиазолил), 1,3,4-тиадиазолил, 4-(1,2,3-тиадиазолил), 5-(1,2,3-тиадиазолил), 1,2,5-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1Н-тетразолил, 2Н-тетразолил, оксоимидазинил, диоксотриазинил, пирролидинил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-тиоморфолинил, 3-тиоморфолинил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, пиперидинил, пиранил, тиопиранил, 1,4-оксазинил, 1,4-тиазинил, 1,3-тиазинил, 2-пиперазинил, 3-пиперазинил, триазинил, оксотриазинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, пиразинил и т.д.) и т.п., причем от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры циклоалкила в случае «циклоалкила, необязательно имеющего заместитель(и)», как, например, в определении «гомоциклической группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для Q, включают С_3-6-циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п., и т.п.

Примеры заместителя циклоалкила в случае «циклоалкила, необязательно имеющего заместитель(и)», как, например, в определении «гомоциклической группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для Q, включают таковые, подобные заместителю «арила, необязательно имеющего заместитель(и)», как, например, в определении вышеуказанной «гомоциклической группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для Q, оксо, тиоксо и т.п., причем от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры гетероциклической группы в случае «гетероциклической группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для Q, включают таковые, подобные вышеуказанной «гетероциклической группе» для R⁸.

Примеры заместителя гетероциклической группы в случае «гетероциклической группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для Q, включают таковые, подобные заместителю арила в случае «арила, необязательно имеющего заместитель(и)», как, например, в определении вышеуказанной «гомоциклической группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для Q, причем от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры «алкила» в случае «алкила, необязательно имеющего алкокси» для R¹⁴ включают С_1-6-алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, 3-метилпентил, неогексил, 2,3-диметилбутил и т.п., и т.п.

Примеры «алкокси» в случае «алкила, необязательно имеющего алкокси» для R¹⁴ включают С_1-6-алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и т.п., и т.п.

Примеры «арила» в случае «арила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R¹⁴ включают С_6-14-арил, такой как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.п., и т.п.

Примеры заместителя в случае «арила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R¹⁴ включают таковые, подобные заместителю арила в случае «арила, необязательно имеющего заместитель(и)», как в определении вышеуказанной «гомоциклической группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для Q, причем от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры аралкила в случае «аралкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R¹⁴ включают С_7-20-аралкил, такой как бензил, бензгидрил, тритил и т.п., и т.п.

Примеры заместителя в случае «аралкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R¹⁴ включают таковые, подобные заместителю арила в случае «арила, необязательно имеющего заместитель(и)», как в определении вышеуказанной «гомоциклической группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для Q, причем от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры циклоалкила в случае «циклоалкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R¹⁴ включают С_3-6-циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п., и т.п.

Примеры заместителя в случае «циклоалкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R¹⁴ включают таковые, подобные заместителю арила в случае «арила, необязательно имеющего заместитель(и)», как в определении вышеуказанной «гомоциклической группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для Q, причем от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3, заместителей могут находиться в замещаемом(ых) положении(ях).

Примеры «С_1-6-алкила» в случае «(i) группы, присоединяемой через атом серы, или (ii) С_1-6-алкила, необязательно имеющего группу, присоединяемую через атом кислорода» для R⁵ включают С_1-6-алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, 3-метилпентил, неогексил, 2,3-диметилбутил и т.п., и т.п.

Примеры «группы, присоединяемой через атом серы» в случае «(i) группы, присоединяемой через атом серы, или (ii) С_1-6-алкила, необязательно имеющего группу, присоединяемую через атом кислорода» для R⁵ включают группу, подобную вышеуказанной «группе, присоединяемой через атом серы» для R¹¹ или R¹².

Примеры «группы, присоединяемой через атом кислорода» в случае «(i) группы, присоединяемой через атом серы, или (ii) С_1-6-алкила, необязательно имеющего группу, присоединяемую через атом кислорода» для R⁵ включают группу, подобную вышеуказанной «группе, присоединяемой через атом кислорода» для R¹¹ или R¹².

Примеры «гетероциклической группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для R⁵ включают таковые, подобные вышеуказанной «гетероциклической группе, необязательно имеющей заместитель(и)» для Q.

Примеры «необязательно этерифицированного карбоксила» для R⁵ включают группу, представленную как -СО₂R¹⁰ (R¹⁰ имеет значение, как описано выше).

Примеры «необязательно тиоэтерифицированного карбоксила» для R⁵ включают группу, представленную как -С(О)SR¹⁰ (R¹⁰ имеет значение, как описано выше).

Примеры «необязательно амидированного карбоксила» для R⁵ включают группу, представленную как -СОNR⁸R⁹ (R⁸ и R⁹ имеют значения, как описано выше).

Примеры «углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для R⁷ включают (1) алкил, необязательно имеющий заместитель(и), (2) циклоалкил, необязательно имеющий заместитель(и), (3) алкенил, необязательно имеющий заместитель(и), (4) арил, необязательно имеющий заместитель(и), и (5) аралкил, необязательно имеющий заместитель(и).

Примеры «алкила, необязательно имеющего заместитель(и)», «циклоалкила, необязательно имеющего заместитель(и)», «алкенила, необязательно имеющего заместитель(и)», «арила, необязательно имеющего заместитель(и)» и «аралкила, необязательно имеющего заместитель(и)», в качестве «углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для R⁷ включают таковые, подобные «алкилу, необязательно имеющему заместитель(и)», «циклоалкилу, необязательно имеющему заместитель(и)», «алкенилу, необязательно имеющему заместитель(и)», «арилу, необязательно имеющему заместитель(и)» и «аралкилу, необязательно имеющему заместитель(и)», как в случае вышеуказанной «группы, присоединяемой через атом углерода» для R¹¹, R¹² и R⁶.

В качестве R¹¹ предпочтителен С_6-14-арил, необязательно имеющий заместитель(и).

В качестве R¹² предпочтительны (1) С_1-6-алкил, имеющий группу, присоединяемую через атом азота, (особенно С_1-3-алкил) или (2) группа, присоединяемая через атом азота.

В качестве R¹³ предпочтительна группа, представленная как -(СН₂)_рQ (р представляет собой целое число от 0 до 3, а Q означает гомоциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), или гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и)).

В качестве R¹⁴ предпочтителен (1) С_1-6-алкил, необязательно имеющий С_1-6-алкокси, или (2) С_6-14-арил, необязательно имеющий заместитель(и).

В качестве R⁵ предпочтителен -С(О)R⁷ (R⁷ означает углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(и)).

В качестве R⁶ предпочтителен атом водорода.

В качестве

предпочтительна группа

В качестве соединения (I) предпочтительно соединение, представленное формулой (Ia):

где каждый символ имеет значение, как описано выше (в дальнейшем, сокращенно обозначают как соединение (Iа)). В особенности предпочтительно соединение (Ia), где R¹¹ означает С_6-14-арил, необязательно имеющий заместитель(и), R¹² означает (1) С_1-3-алкил, имеющий группу, присоединяемую через атом азота, или (2) группу, присоединяемую через атом азота, R¹³ означает группу, представленную как -СН₂)_рQ (р представляет собой целое число от 0 до 3, а Q означает гомоциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), или гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и)), и R¹⁴ означает (1) С_1-6-алкил, необязательно имеющий С_1-6-алкокси, или (2) С_6-14-арил, необязательно имеющий заместитель(и).

В особенности, в случае соединения (I), предпочтительно соединение, представленное формулой (Ib):

где

R²¹ и R²², каждый, означают (1) атом водорода, (2) гидрокси, (3) С_1-4-алкокси, (4) С_1-4-алкоксикарбонил или (5) С_1-4-алкил, необязательно имеющий заместитель(и),

R²³ означает (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидрокси или (4) С_1-4-алкокси, необязательно имеющий заместитель(и), или

два смежных R²³ необязательно связаны с образованием С_1-4-алкилендиокси,

R²⁴ означает (1) атом водорода или (2) С_1-4-алкил,

R²⁶ означает (1) С_1-4-алкил, необязательно имеющий заместитель(и), или (2) группу, представленную формулой:

где R²⁵ означает атом водорода или необязательно связан с R²⁴ с образованием гетероцикла, и n представляет собой целое число от 0 до 5 (в дальнейшем, сокращенно обозначают как соединение (Ib)).

Примеры «С_1-4-алкокси» для R²¹ или R²² включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п. Среди них С_1-3-алкокси является предпочтительным, и метокси является более предпочтительным.

Примеры «С_1-4-алкоксикарбонила» для R²¹ или R²² включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п. Среди них С_1-3-алкоксикарбонил является предпочтительным, и метоксикарбонил является более предпочтительным.

Примеры «С_1-4-алкила» в случае «С_1-4-алкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R²¹ или R²² включают С_1-4-алкил с линейной цепью (например, метил, этил, пропил, бутил и т.п.), С_3-4-алкил с разветвленной цепью (например, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.) и т.п. Среди них С_1-3-алкил является предпочтительным, и этил является более предпочтительным.

Примеры «заместителя» в случае «С_1-4-алкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R²¹ или R²² включают (i) гидрокси, (ii) С_1-7-ацилокси (например, С_1-6-алкилкарбонилокси, такой как ацетокси, пропионилокси и т.п.), (iii) бензоилокси, (iv) амино, необязательно имеющий 1 или 2 заместителя, выбираемых из группы, состоящей из С_1-6-алкоксикарбонила (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), бензилоксикарбонила, С_1-4-ацила (например, С_1-3-алкилкарбонила, такого как ацетил, пропионил и т.п., и т.п.), С_1-4-алкила (например, метил, этил, пропил, бутил и т.п.) и С_1-3-алкилсульфонила (например, метансульфонил и т.п.) и т.п. (как, например, амино, диметиламино, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино, ацетиламино, метансульфониламино и т.п.), (v) С_1-10-алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, трет-бутокси и т.п.), (vi) С_3-7-циклоалкилоксикарбонилокси-С_1-3-алкокси (например, циклогексилоксикарбонилокси-1-этокси и т.п.), (vii) С_1-3-алкокси-С_1-3-алкокси (например, метоксиметокси, метоксиэтокси и т.п.) и т.п. Среди них гидрокси является предпочтительным.

«С_1-4-Алкил» в случае «С_1-4-алкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R²¹ или R²² может иметь от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3, вышеуказанных заместителей в замещаемом(ых) положении(ях). Когда число заместителей равно двум или более, эти заместители могут быть одинаковыми или различными.

Один из R²¹ и R²² предпочтительно является атомом водорода, а другой предпочтительно является С_1-3-алкокси.

Примеры «атома галогена» для R²³ включают фтор, хлор, бром и йод. Среди них хлор является предпочтительным.

Примеры «С_1-4-алкокси» в случае «С_1-4-алкокси, необязательно имеющего заместитель(и)» для R²³ включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п. Среди них метокси является предпочтительным.

Примеры «заместителя» в случае «С_1-4-алкокси, необязательно имеющего заместитель(и)» для R²³ включают таковые, подобные «заместителю» вышеуказанного «С_1-4-алкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R²¹ или R²². Среди них С_1-4-алкокси является предпочтительным.

С_1-4-Алкокси может иметь от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3, вышеуказанных заместителей в замещаемом(ых) положении(ях). Когда число заместителей равно двум или более, эти заместители могут быть одинаковыми или различными.

Примеры «С_1-4-алкилендиокси», образованного двумя смежными R²³, связанными друг с другом, включают метилендиокси, этилендиокси и т.п.

R²³ предпочтительно означает атом водорода.

Примеры «С_1-4-алкила» для R²⁴ включают С_1-4-алкил с линейной цепью (например, метил, этил, пропил, бутил и т.п.), С_3-4-алкил с разветвленной цепью (например, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.) и т.п. Среди них С_1-3-алкил является предпочтительным, и метил является особенно предпочтительным.

Примеры «С_1-4-алкила, необязательно имеющего заместитель(и)» для R²⁶ включают таковые, подобные вышеуказанному «С_1-4-алкилу, необязательно имеющему заместитель(и)» для R²¹ или R²².

Примеры «гетероцикла», образованного R²⁴ и R²⁵, связанными друг с другом, включают 5-6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу. Когда R²⁴ и R²⁵ связаны, то группа, представленная формулой:

может быть, например, группой, представленной формулой:

и т.п. Среди них группа, представленная формулой:

является предпочтительной.

R²⁶, предпочтительно, является группой, представленной формулой:

где R²⁵ имеет значение, как описано выше.

R²⁴, предпочтительно, означает С_1-3-алкил, и R²⁵, предпочтительно, означает атом водорода.

n, предпочтительно, представляет собой целое число от 0 до 2.

Из соединений формулы (I) предпочтительно соединение, представленное формулой (Ic):

где каждый символ имеет значение, как описано выше (в дальнейшем, сокращенно обозначают как соединение (Iс)), и т.п.

Более предпочтительным является соединение (Ic), где

R²¹ означает гидрокси, метокси или С_1-3-алкил;

R²² означает атом водорода или С_1-3-алкил;

R²⁴ означает С_1-3-алкил;

R²⁵ означает атом водорода; и

n означает 0, и т.п.

В особенности, предпочтительным является соединение (Ic), где

R²¹ означает метокси;

R²² и R²⁵, каждый, означают атом водорода;

R²⁴ означает С_1-3-алкил;

R²⁵ означает атом водорода; и

n означает 0, и т.п.

Из соединений формулы (I) также предпочтительным является соединение (Ib), где

R²¹ означает (i) гидрокси, (ii) С_1-4-алкокси или (iii) С_1-4-алкил, необязательно имеющий гидрокси, или С_1-4-алкилкарбонилокси;

R²² означает атом водорода, С_1-4-алкил или С_1-4-алкоксикарбонил;

R²³ означает атом водорода, атом галогена, гидрокси или С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, или два смежных R²³ связаны с образованием С_1-3-алкилендиокси;

R²⁴ означает атом водорода или С_1-3-алкил;

R²⁶ означает С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил или группу, представленную формулой:

где

R²⁵ означает атом водорода, или R²⁴ и R²⁵ связаны с образованием 5- или 6-членного гетероцикла; и

n означает 1 или 2.

Конкретные примеры соединения (I) включают:

5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2,6-дифторбензил)-6-[4-(3-метоксиуреидо)фенил]-3-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион,

5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2,6-дифторбензил)-6-[4-(3-гидроксиуреидо)фенил]-3-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион,

5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2,6-дифторбензил)-6-[4-(3-метилуреидо)фенил]-3-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион,

5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2,6-дифторбензил)-6-[4-(3-этилуреидо)фенил]-3-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион,

и их соли.

Среди них 5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2,6-дифторбензил)-6-[4-(3-метоксиуреидо)фенил]-3-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (соединение А) и его соль являются предпочтительными.

Предпочтительные примеры непептидного соединения, обладающего антагонистической в отношении высвобождающего гонадотропин гормона активностью, включают соединение, представленное формулой (I'):

где

R¹ означает С_1-4-алкил;

R² означает (1) С_1-6-алкил, необязательно имеющий заместитель(и), выбираемый(ые) из группы, состоящей из (1') гидроксильной группы, (2') С_1-4-алкокси, (3') С_1-4-алкоксикарбонила, (4') ди-С_1-4-алкилкарбамоила, (5') 5-7-членной азотсодержащей гетероциклической группы, (6') С_1-4-алкилкарбонила и (7') галогена; (2) С_3-8-циклоалкил, необязательно имеющий (1') гидроксильную группу или (2') моно- С_1-4-алкилкарбониламиногруппу; (3) 5-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), выбираемый(е) из группы, состоящей из (1') галогена, (2') гидроксильной группы, (3') С_1-4-алкила и (4') С_1-4-алкокси; (4) фенила, необязательно имеющего заместитель(и), выбираемый(е) из группы, состоящей из (1') галогена, (2') С_1-4-алкокси-С_1-4-алкила, (3') моно-С_1-4-алкилкарбамоил-С_1-4-алкила, (4') С_1-4-алкокси и (5') моно-С_1-4-алкилкарбамоил-С_1-4-алкокси; или (5) С_1-4-алкокси;

R³ означает С_1-4-алкил;

R⁴ означает (1) атом водорода, (2) С_1-4-алкокси, (3) С_6-10-арил, (4) N-С_1-4-алкил-N-С_1-4-алкилсульфониламино, (5) гидроксильную группу или (6) 5-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), выбираемый(е) из группы, состоящей из (1') оксо, (2') С_1-4-алкила, (3') гидрокси-С_1-4-алкила, (4') С_1-4-алкоксикарбонила, (5') моно-С_1-4-алкилкарбамоила и (6') С_1-4-алкилсульфонила; и

q представляет собой целое число от 1 до 4,

при условии, что, когда R² означает фенил, необязательно имеющий заместитель(и), R⁴ должен означать 5-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), выбираемый(е) из группы, состоящей из (1) оксо, (2) гидрокси-С_1-4-алкила, (3) С_1-4-алкоксикарбонила, (4) моно-С_1-4-алкилкарбамоила и (5) С_1-4-алкилсульфонила (в дальнейшем, иногда сокращенно называют как соединение (I')),

его соль и его пролекарство.

Определение каждого заместителя в вышеуказанном соединении (I') указано ниже.

Примеры «С_1-4-алкила» включают С_1-4-алкил с линейной цепью (например, метил, этил, пропил, бутил и т.д.), С_3-4-алкил с разветвленной цепью (например, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д.) и т.п.

Примеры «С_1-6-алкила» включают С_1-6-алкил с линейной цепью (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и т.д.), С_3-6-алкил с разветвленной цепью (например, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил и т.д.) и т.п.

Примеры «С_1-4-алкокси» включают С_1-4-алкокси с линейной цепью (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.д.), С_3-4-алкокси с разветвленной цепью (например, изопропокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.д.) и т.п.

Примеры «С_1-4-алкоксикарбонила» включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.

Примеры «ди-С_1-4-алкилкарбамоила» включают диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, дипропилкарбамоил, диизопропилкарбамоил, N-этил-N-метилкарбамоил и т.п.

Примеры «5-7-членной азотсодержащей гетероциклической группы» включают пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, оксазолидин-3-ил, тиазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, изотиазолидин-2-ил, имидазолидин-1-ил, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-4-ил, пиразолидин-1-ил, пиразолидин-3-ил, пиразолидин-4-ил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,5-триазол-1-ил, тетразол-1-ил, тетразол-2-ил, тетразол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиразин-2-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил и т.п. Среди них пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,5-триазол-1-ил, тетразол-1-ил, тетразол-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-4-ил и т.п. являются предпочтительными.

Примеры «С_1-4-алкилкарбонила» включают метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил и т.п.

Примеры «галогена» включают фтор, хлор, бром и йод.

Примеры «моно-С_1-4-алкилкарбониламино» включают метилкарбониламино, этилкарбониламино, пропилкарбониламино, изопропилкарбониламино, бутилкарбониламино, изобутилкарбониламино, втор-бутилкарбониламино, трет-бутилкарбониламино и т.п.

Примеры «С_3-8-циклоалкила» включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п.

Примеры «С_1-4-алкокси-С_1-4-алкила» включают метоксиметил, 1-метоксиэтил, 2-метоксиэтил, 1-метоксипропил, 2-метоксипропил, 3-метоксипропил, 1-метоксибутил, 2-метоксибутил, 3-метоксибутил, 4-метоксибутил, 1-метокси-1-метилэтил, 2-метокси-1-метилэтил, 1-метокси-1-метилпропил, 2-метокси-1-метилпропил, 3-метокси-1-метилпропил, 1-(метоксиметил)пропил, 1-метокси-2-метилпропил, 2-метокси-2-метилпропил, 3-метокси-2-метилпропил, 2-метокси-1,1-диметилэтил, этоксиметил, 2-этоксиэтил, 3-этоксипропил, 4-этоксибутил и т.п.

Примеры «моно-С_1-4-алкилкарбамоил-С_1-4-алкила» включают метиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилметил, 2-метиламинокарбонилэтил, 2-этиламинокарбонилэтил и т.п.

Примеры «моно-С_1-4-алкилкарбамоил-С_1-4-алкокси» включают метиламинокарбонилметокси, этиламинокарбонилметокси, 2-метиламинокарбонилэтокси, 2-этиламинокарбонилэтокси и т.п.

Примеры «С_6-10-арила» включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.п.

Примеры «N-С_1-4-алкил-N-С_1-4-алкилсульфониламино» включают N-метил-N-метилсульфониламино, N-этил-N-метилсульфониламино, N-этилсульфонил-N-метиламино, N-этил-N-этилсульфониламино и т.п.

Примеры «гидрокси-С_1-4-алкила» включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-гидроксибутил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 2-гидрокси-1-метилэтил, 1-гидрокси-1-метилпропил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 3-гидрокси-1-метилпропил, 1-(гидроксиметил)пропил, 1-гидрокси-2-метилпропил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 2-гидрокси-1,1-диметилэтил и т.п.

Примеры «моно-С_1-4-алкилкарбамоила» включают метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, изобутилкарбамоил, втор-бутилкарбамоил, трет-бутилкарбамоил и т.п.

Примеры «С_1-4-алкилсульфонила» включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил и т.п.

R¹ предпочтительно означает метил или этил, и, особенно предпочтительно, метил.

R² предпочтительно означает 5-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), выбираемый(е) из группы, состоящей из (1) галогена, (2) гидроксильной группы, (3) С_1-4-алкила и (4) С_1-4-алкокси. В особенности, означает пиридил (пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил), необязательно имеющий заместитель(и), выбираемый(е) из группы, состоящей из (1) галогена, (2) гидроксильной группы, (3) С_1-4-алкила и (4) С_1-4-алкокси; и, особенно предпочтительно, незамещенный пиридин-2-ил.

R³ предпочтительно означает метил или этил, и, особенно предпочтительно, метил.

R⁴ предпочтительно означает С_1-4-алкокси, и, особенно предпочтительно, метокси или этокси.

q предпочтительно означает 1 или 2, и, особенно предпочтительно, 2.

Предпочтительным примером комбинации R³, R⁴ и q является комбинация метила для R³, атома водорода для R⁴ и 1 для q.

Предпочтительные примеры соединения формулы (I') включают:

N-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)-2,4-диоксо-3-(2-пиридинил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)-N'-метоксимочевину,

N-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-(((2-этоксиэтил)(метил)амино)метил)-2,4-диоксо-3-(2-пиридинил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)-N'-метоксимочевину,

N-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(6-метокси-3-пиридазинил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)-N'-метоксимочевину и

N-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)-N'-метоксимочевину.

В качестве солей соединений формул (I) и (I') предпочтительными являются физиологически приемлемые аддитивные соли кислот. Примеры таких солей включают соли с неорганической кислотой (например, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п.), соли с органической кислотой (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.) и т.п. Когда соединения формул (I) и (I') имеют кислотную группу, они могут образовывать физиологически приемлемые соли с неорганическим основанием (например, соль щелочного металла, такого как натрий, калий, кальций, магний и т.п., щелочноземельного металла, аммиака и т.п.) или с органическим основанием (например, триметиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин и т.п.).

Соединение формулы (I) может быть получено известным способом, например, способами, описанными в WO-95/28405, JP-A-9-169766, WO-96/24597, WO-97/14697, WO-97/41126, WO-00/00493, WO-00/56739, JP-A-2001-278884 и т.п., или соответствующими им способами.

Соединение формулы (I') может быть получено известным способом, например, способами, описанными в WO-04/067535 и т.п., или соответствующими им способами.

Соединения формул (I), (I') и нижеуказанное соединение формулы (II) могут быть использованы в виде пролекарств. Пролекарства соединений (I), (I') и (II) (в дальнейшем также упоминаются как пролекарство соединения (I) и т.п.) представляют собой соединения, которые превращаются в соединение (I) и т.п. при взаимодействии с ферментами, желудочной кислотой и т.д., в физиологических условиях в живом организме, т.е. соединения, которые превращаются в соединение (I) и т.п. путем окисления, восстановления, гидролиза и т.д., в соответствии с конкретным ферментом; соединения, которые превращаются в соединение (I) и т.п. путем гидролиза и т.д., вследствие воздействия желудочной кислоты, и т.п.

Пролекарство соединения (I) может представлять собой, когда соединение (I) и т.п. имеет аминогруппу, соединение, получаемое путем подвергания аминогруппы ацилированию, алкилированию или фосфорилированию (например, соединение, получаемое путем подвергания аминогруппы в соединении (I) и т.п. эйкозаноилированию, аланилированию, пентиламинокарбонилированию, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированию, тетрагидрофуранилированию, пирролидилметилированию, пивалоилоксиметилированию и трет-бутилированию и т.д.); когда соединение (I) и т.п. имеют гидроксильную группу, соединение, получаемое путем подвергания гидроксильной группы ацилированию, алкилированию, фосфорилированию или борированию (например, соединение, получаемое путем подвергания гидроксильной группы в соединении (I) и т.п. ацетилированию, пальмитоилированию, пропаноилированию, пивалоилированию, сукцинилированию, фумарилированию, аланилированию, диметиламинометилкарбонилированию и т.д.); когда соединение (I) и т.п. имеют карбоксильную группу, соединение, получаемое путем подвергания карбоксильной группы этерификации или амидированию (например, соединение, получаемое путем подвергания карбоксильной группы в соединении (I) и т.п. этил-этерификации, фенил-этерификации, карбоксиметил-этерификации, диметиламинометил-этерификации, пивалоилоксиметил-этерификации, этоксикарбонилоксиэтил-этерификации, фталидил-этерификации, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-этерификации, циклогексилоксикарбонилэтил-этерификации, и метиламидированию и т.д.) и т.п. Эти соединения можно получать самим по себе известным способом.

Пролекарством соединения формулы (I) и т.п. также может быть таковое, которое превращается в соединение (I) и т.п. в физиологических условиях, как, например, таковые, описанные IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), том 7, Design of Molecules, сс.163-198; опубликовано HIROKAWA SHOTEN.

Пролекарства соединения (I) и т.п. могут быть в виде таковых или в виде фармакологически приемлемых солей. Примеры таких солей включают, когда пролекарства соединения (I) и т.п. имеют кислотную группу, такую как карбоксильная группа и т.п., соли с неорганическим основанием (например, со щелочным металлом, таким как натрий, калий и т.п., со щелочноземельным металлом, таким как кальций, магний и т.п., с переходным металлом, таким как цинк, железо, медь и т.п., и т.д.), с органическим основанием (например, с органическим амином, таким как триметиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин и т.п., с аминокислотами с основным характером, такими как аргинин, лизин, орнитин и т.п., и т.д.) и т.п.

Когда пролекарства соединения (I) и т.п. имеют основную группу, такую как аминогруппа и т.п., их примеры включают соли с неорганической кислотой, органической кислотой (например, соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, карбоновая кислота, дикарбоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.д.), с аминокислотой с кислым характером, такой как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.п.

Пролекарство соединения (I) и т.п. может существовать в виде гидрата или быть негидратированным.

Когда соединения (I), (I') и нижеуказанное соединение (II) имеют один или более асимметрических атомов углерода в молекуле, как R-конфигурация, так и S-конфигурация вследствие таких асимметрических атомов углерода также входит в настоящее изобретение.

Соединения (I), (I') и нижеуказанное соединение (II) могут быть меченными изотопом (например, ³Н, ¹⁴С, ³⁵S) и т.п.

Примеры непептидного соединения, обладающего антагонистической в отношении высвобождающего гонадотропин гормона активностью, включают соединение, представленное формулой (II):

где один из W и Y означает атом азота, а другой означает атом углерода, или оба означают атомы азота, Х означает атом азота или атом углерода, m представляет собой целое число от 0 до 3, R³¹, R³² и R³³ являются одинаковыми или различными, и каждый из них означает (i) атом водорода или (ii) группу, связываемую через атом углерода, атом азота, атом кислорода или атом серы, R³⁴ означает группу, связываемую через атом углерода, R³⁵ означает атом водорода, атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод) или группу, связываемую через атом углерода или атом кислорода, R³⁶ означает атом водорода или группу, связываемую через атом углерода, R³⁷ означает гомоциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), или гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), и пунктирная линия показывает одинарную связь или двойную связь (иногда сокращенно называют в настоящем описании как соединение (II)),

его соль и его пролекарство.

Каждый заместитель в соединении (II) подробно описан в нижеследующем. В вышеуказанном соединении (II), примеры группы, связываемой через атом углерода, включают (1) углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(и), (2) ацильную группу, необязательно имеющую заместитель(и), (3) гетероциклическую группу, имеющий связь по атому углерода, которая необязательно имеет заместитель(и), (4) необязательно этерифицированную или амидированную карбоксильную группу или (5) цианогруппу.

В вышеуказанной формуле (II) примеры группы, связываемой через атом азота, включают (1) нитрогруппу или (2) группу, представленную формулой -NR³⁸R³⁹, где R³⁸ означает атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(и), ацильную группу, необязательно имеющую заместитель(и), гидроксильную группу, необязательно имеющую заместитель(и), гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), или группу, представленную формулой -S(O)_t-R⁴², где t представляет собой целое число от 0 до 2, а R⁴² означает атом водорода или С_1-10-углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(и), R³⁹ означает атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(и), или ацильную группу, необязательно имеющую заместитель(и), или R³⁸ и R³⁹ могут быть связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом азота, циклической аминогруппы, необязательно имеющей заместитель(и).

В вышеуказанной формуле (II) примеры группы, связываемой через атом кислорода, включают гидроксильную группу, необязательно имеющую заместитель(и). Гидроксильная группа, необязательно имеющая заместитель(и), представлена, например, формулой -OR⁴³, где R⁴³ означает атом водорода или С_1-10-углеводородную группу, С_1-20-ацильную группу, С_1-20-алкилсульфонильную группу (например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, пентилсульфонил, гексилсульфонил, гептилсульфонил, октилсульфонил, нонилсульфонил, децилсульфонил, ундецилсульфонил, додецилсульфонил, тридецилсульфонил, тетрадецилсульфонил, пентадецилсульфонил и т.д.), С_6-14-арилсульфонильную группу (например, фенилсульфонил, 1-нафтилсульфонил, 2-нафтилсульфонил и т.д.) или гетероциклическую группу, каждая из которых необязательно имеет заместитель(и).

В вышеуказанной формуле (II) примеры группы, связываемой через атом серы, включают группу, представленную формулой -S(O)_r-R⁴⁴, где r представляет собой целое число от 0 до 2, а R⁴⁴ означает атом водорода или углеводородную группу или гетероциклическую группу, каждая из которых необязательно имеет заместитель(и).

Примеры вышеуказанной, необязательно этерифицированной, карбоксильной группы включают группу, представленную формулой -СООR⁵¹, где R⁵¹ означает атом водорода или С_1-10-углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(и).

Примеры вышеуказанной, необязательно амидированной, карбоксильной группы включают группу, представленную формулой -СОNR⁴⁵R⁴⁶, где R⁴⁵ означает атом водорода или углеводородную группу или алкоксильную группу (например, С_1-6-алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и т.п., и т.д.), каждая из которых необязательно имеет заместитель(и). R⁴⁶ означает атом водорода или углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(и). R⁴⁵ и R⁴⁶ могут образовывать, вместе со смежным атомом азота, циклическую аминогруппу, необязательно имеющую заместитель(и). Примеры необязательно амидированной карбоксильной группы включают группу, представленную -СОNH₂, или моно- или ди-С_1-15-алкилкарбамоильную группу, предпочтительно моно- или ди-С_1-10-алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, изобутилкарбамоил, втор-бутилкарбамоил, трет-бутилкарбамоил, пентилкарбамоил, гексилкарбамоил, диметилкарбамоил, метилэтилкарбамоил и т.д.) и т.п.

Примеры углеводородной группы вышеуказанной углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель(и), включают С_1-20-углеводородную группу (предпочтительно, С_1-10-углеводородная группа), являющуюся предпочтительной. Примеры С_1-20-углеводородной группы включают (1) С_1-15-алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил и т.п.; среди них, С_1-10-алкил является предпочтительным, и С_1-6-алкильная группа является особенно предпочтительной), (2) С_3-10-циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и т.п., причем предпочтение отдают С_3-6-циклоалкильной группе), (3) С_2-10-алкенильную группу (например, винил, аллил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, бутадиенил, 2-метилаллил, гексатриенил, 3-октенил и т.п., причем предпочтение отдают С_2-6-алкенильной группе), (4) С_2-10-алкинильную группу (например, этинил, 2-пропинил, бутинил, 3-гексинил и т.п., причем предпочтение отдают С_2-6-алкинильной группе), (5) С_3-10-циклоалкенильную группу (например, циклопропенил, циклопентенил, циклогексенил и т.п., причем предпочтение отдают С_3-6-циклоалкенильной группе), (6) С_6-14-арильную группу (например, фенил, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтил и т.п., причем предпочтение отдают фенилу и нафтилу) и (7) С_7-20-аралкильную группу (например, С_6-14-арил-С_1-6-алкильная группа, такая как бензил, фенетил, бензгидрил и т.п., причем предпочтение отдают фенил-С_1-6-алкильной группе, такой как бензил, фенетил и т.п.) и т.п.

Вышеуказанная углеводородная группа необязательно имеет 1-6, предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1-3, заместителей в замещаемом(ых) положении(ях). Примеры заместителя включают (1) атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (2) нитро, (3) нитрозо, (4) циано, (5) гидрокси, необязательно имеющий заместитель [например, (i) С_1-6-алкил (вышеуказанный С_1-6-алкил необязательно имеет, в качестве заместителя(ей), от 1 до 3 из гидрокси, С_1-6-алкокси, С_1-3-алкокси-С_1-3-алкокси, С_1-3-алкилтио, гидрокси-С_1-3-алкокси, С_1-6-алкилкарбонила, карбокси, карбамоила, С_1-6-алкилкарбамоила, 5-8-членной гетероциклической группы (подобной нижеуказанной «5-8-членной гетероциклической группе, содержащей, кроме атома(ов) углерода, 1-4 гетероатома, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.д.») и атома галогена (например, фтор, хлор, бром, йод)), (ii) С_1-4-ацил (например, С_1-4-алканоил (формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и т.д.), С_3-4-алкеноил (винилкарбонил, 1-пропенилкарбонил, 2-пропенилкарбонил и т.д.)), (iii) С_7-20-аралкил (вышеуказанная С_7-20-аралкильная группа, а именно С_6-14-арил-С_1-6-алкил, необязательно имеет, в качестве заместителя(ей), от 1 до 3, предпочтительно 1, из атомов галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), С_1-3-алкокси и С_1-4-алкила), (iv) С_6-14-арил (вышеуказанный С_6-14-арил необязательно имеет, в качестве заместителя(ей), от 1 до 3, предпочтительно 1, из атомов галогена (например, фтор, хлор, бром, йод)), (v) С_2-6-алкенил, (vi) С_3-7-циклоалкил, (vii) С_1-3-алкоксикарбонил, (viii) моно- или ди-С_1-6-алкиламино, (ix) С_2-6-алкениламино, (х) С_1-6-алкилкарбонил или (xi) С_3-6-циклоалкилоксикарбонила], (6) группу, представленную формулой -S(O)_s-R⁴⁷, где s представляет собой целое число от 0 до 2, а R⁴⁷ означает атом водорода или углеводородную группу, необязательно имеющую 1-3, предпочтительно 1, заместитель (например, атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), нитро, циано, гидрокси, оксо, тиоксо, карбокси, циано-С_6-14-арил, галогено-С_6-14-арил и т.д.) в любом(ых) замещаемом(ых) положении(ях), где углеводородная группа является предпочтительно С_1-20-углеводородной группой и особенно предпочтительно С_1-6-алкилом, С_6-14-арилом или С_7-20-аралкилом, (7) аминогруппу, необязательно имеющую заместитель(и) [например, группа, представленная формулой -NR⁴⁸R⁴⁹, где R⁴⁸ и R⁴⁹ являются одинаковыми или различными, и каждый из них означает атом водорода, С_1-6-алкил, С_1-6-алкиламино-С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси, С_2-6-алкенил, С_3-7-циклоалкил, фенил, фенил-С_1-6-алкил, С_1-6-алканоил, С_3-6-алкеноил, С_3-7-циклоалкилкарбонил, фенил-С_1-6-алкилкарбонил, С_1-6-алкоксикарбонил, фенил-С_1-6-алкоксикарбонил или 5-8-членную гетероциклическую группу (подобную нижеуказанной «5-8-членной гетероциклической группе, содержащей, кроме атома(ов) углерода, 1-4 гетероатома, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.д.»], (8) группу, представленную формулой -СОR⁵⁰, где R⁵⁰ означает (i) атом водорода, (ii) гидрокси, (iii) С_1-10-алкил, (iv) С_1-6-алкокси (вышеуказанный алкокси является необязательно замещенным С_6-14-арилом, необязательно имеющим 1-3, предпочтительно 1, заместителя, таких как атом галогена, нитро и т.п., в любом(ых) замещаемом(ых) положении(ях)), (v) С_3-6-циклоалкил, (vi) С_6-14-арил, (vii) С_6-14-арилокси, (viii) С_7-20-аралкил, (ix) аминогруппу, необязательно имеющую заместитель, представленную формулой -NR⁴⁰R⁴¹, где R⁴⁰ означает атом водорода или С_1-10-углеводородную группу, С_1-20-ацильную группу, гидрокси, гетероциклическую группу или группу формулы -S(O)_k-R⁵², где k представляет собой целое число от 0 до 2, а R⁵² означает атом водорода, С_1-10-углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(и), или гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), каждая из которых необязательно имеет заместитель(и), и R⁴¹ означает атом водорода или С_1-10-углеводородную группу, или R⁴⁰ и R⁴¹ могут образовывать, вместе со смежным атомом азота, циклическую аминогруппу, необязательно имеющую заместитель(и)), или (х) 5-8-членную гетероциклическую группу (подобную нижеуказанной «5-8-членной гетероциклической группе, содержащей, кроме атома(ов) углерода, 1-4 гетероатома, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.д.») (например, предпочтительны С_1-6-алканоил, С_3-6-алкеноил, С_1-6-алкоксикарбонил и т.п.), (9) 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбираемых из атома азота, атома кислорода и атома серы, (10) сульфо, (11) С_6-14-арил, (12) С_3-10-циклоалкил, (13) С_1-6-алкилендиокси (например, метилендиокси, этилендиокси, пропилендиокси, 2,2-диметилендиокси и т.д.), (14) оксо, (15) тиоксо, (16) С_2-4-алкинил, (17) С_2-10-алкенил (предпочтительно, С_2-6-алкенильная группа), (18) С_7-20-аралкил (например, С_6-14-арил-С_1-6-алкил), (19) амидино, (20) азидо, и т.п.

Примеры групп, используемых для пояснения термина «заместитель» вышеуказанной «углеводородной группы», представлены ниже.

Примеры С_1-10-алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил (т.е. С_1-4-алкил), пентил, гексил (т.е. С_1-6-алкил), гептил, октил, нонил, децил и т.п.

Примеры С_3-10-циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил (т.е. С_3-6-циклоалкил), циклогептил (т.е. С_3-7-циклоалкил), циклооктил, циклононил, циклодецил и т.п.

Примеры С_2-10-алкенила включают винил, аллил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, бутадиенил, 2-метилаллил, гексатриенил (т.е. С_2-6-алкенил), 3-октенил и т.п.

Примеры С_2-4-алкинила включают этинил, 2-пропинил, бутинил и т.п.

Примеры С_1-6-алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси (т.е. С_1-3-алкокси), бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и т.п.

Примеры С_1-3-алкокси-С_1-3-алкокси включают метоксиметокси, метоксиэтокси, метоксипропокси, этоксиметокси, этоксиэтокси, этоксипропокси, пропоксиметокси, пропоксиэтокси, пропоксипропокси и т.п.

Примеры С_1-3-алкилтио включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио и т.п.

Примеры гидрокси-С_1-3-алкокси включают гидроксиметокси, 2-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси и т.п.

Примеры С_1-6-алкилкарбонила включают ацетил, этилкарбонил, пропилкарбонил, бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, пентилкарбонил, гексилкарбонил и т.п.

Примеры С_3-7-циклоалкилкарбонила включают циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, циклогептилкарбонил и т.п.

Примеры С_1-6-алкоксикарбонила включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил (т.е. С_1-3-алкоксикарбонил), бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.п.

Примеры С_3-6-циклоалкилоксикарбонила включают циклопропилоксикарбонил, циклобутилоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил и т.п.

Примеры фенил-С_1-6-алкилкарбонила включают бензилкарбонил, фенетилкарбонил и т.п.

Примеры фенил-С_1-6-алкоксикарбонила включают бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил и т.п.

Примеры С_1-6-алкилкарбамоила включают метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, изобутилкарбамоил, втор-бутилкарбамоил, трет-бутилкарбамоил, пентилкарбамоил, гексилкарбамоил и т.п.

Примеры С_1-6-алканоила включают формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и т.п.

Примеры С_3-6-алкеноила включают винилкарбонил, 1-пропенилкарбонил, 2-пропенилкарбонил, 1-бутенилкарбонил, 1-пентенилкарбонил и т.п.

Примеры С_6-14-арила включают фенил, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтил и т.п.

Примеры циано-С_6-14-арила включают 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил и т.п.

Примеры галогено-С_6-14-арила включают 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2,6-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил и т.п.

Примеры С_7-20-аралкила, а именно С_6-14-арил-С_1-6-алкила, включают бензил, фенетил и т.п.

Примеры С_6-14-арилокси включают фенокси, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси и т.п.

Примеры моно- или ди-С_1-6-алкиламино включают метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино и т.п.

Примеры С_2-6-алкениламино включают виниламино, аллиламино, изопропениламино, 1-бутениламино, 2-бутениламино, 3-бутениламино, бутадиениламино, 2-метилаллиламино и т.п.

Примеры С_1-6-алкиламино-С_1-6-алкила включают метиламинометил, этиламинометил, пропиламинометил, метиламиноэтил, этиламиноэтил и т.п.

Примеры фенил-С_1-6-алкила включают бензил, фенетил и т.п.

Из вышеуказанных заместителей углеводородной группы, которая имеет заместитель(ли), (9) 5-8-членная гетероциклическая группа, содержащая 1-4 гетероатома, выбираемых из атома азота, атома кислорода и атома серы, (11) С_6-14-арил, (12) С_3-10-циклоалкил, (16) С_2-4-алкинил, (17) С_2-10-алкенил, (18) С_7-20-аралкил и т.п., далее, могут иметь 1-4, предпочтительно 1-3, заместителя в любом(ых) замещаемом(ых) положении(ях). Примеры необязательного дальнейшего заместителя включают 1-3 группы, более предпочтительно 1 или 2 группы, выбираемые из группы, состоящей из (1) гидрокси, (2) амино, (3) моно- или ди-С_1-4-алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и т.д.), (4) С_1-4-алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.д.), (5) атома галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (6) нитро и (7) С_1-6-алкила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д.) и т.п.

Когда углеводородная группа представляет собой С_3-10-циклоалкил, С_3-10-циклоалкенил, С_6-14-арил или С_7-20-аралкил, она может иметь 1-3 заместителя из С_1-6-алкила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д.), и вышеуказанный С_1-6-алкил, далее, необязательно замещен 1-3 гидроксилами, оксо, С_1-6-алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и т.д.), С_1-3-алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио и т.д.), атомом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), карбамоилом и т.п.

Примеры замещенного С_1-6-алкила включают формил (метил замещен оксо), карбоксил (метил замещен оксо и гидрокси), С_1-6-алкоксикарбонил (метил замещен оксо и алкокси) (например, С_1-6-алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), гидрокси-С_1-6-алкил (например, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксибутил, гидроксипропил и т.п.), С_1-3-алкокси-С_1-6-алкил (например, метоксиметил, этоксиметил, этоксибутил, пропоксиметил, пропоксигексил и т.д.) и т.п.

Хотя число вышеуказанных заместителей составляет 1-6, 1-5 является предпочтительным, 1-3 является более предпочтительным, и 1 или 2 является наиболее предпочтительным. Количество заместителей, которое необязательно имеется далее, составляет предпочтительно 1-4, особенно предпочтительно 1-3 и наиболее предпочтительно 1 или 2.

Примеры ацильной группы в случае вышеуказанной ацильной группы, необязательно имеющей заместитель(и), указываемые в качестве одного примера группы, связываемой через атом углерода, R³⁸ и R³⁹, включают С_1-20-ацильную группу. Примеры этой группы включают формил, С_1-6-алкилкарбонил (например, ацетил, этилкарбонил, пропилкарбонил, трет-бутилкарбонил и т.д.), С_1-6-алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д.), С_6-14-арилкарбонил (например, бензоил, нафтоил и т.д.), С_6-14-арилоксикарбонил (например, феноксикарбонил и т.д.), С_7-15-аралкилкарбонил (например, С_6-14-арил-С_1-6-алкилкарбонил, такой как бензилкарбонил и т.п.), С_7-19-аралкилоксикарбонил (например, С_6-14-арил-С_1-6-алкоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил и т.п.), С_2-4-алкенилкарбонил (например, 2-пропенилкарбонил и т.д.), С_3-6-циклоалкилкарбонил (например, циклопропикарбонил и т.д.), трициклический С_9-10-поперечносшитый циклический углеводород-карбонил (например, адамантилкарбонил и т.д.), гетероциклилкарбонил (например, (1) 5-членный гетероциклилкарбонил, содержащий, кроме атома(ов) углерода, 1-4 гетероатома, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., такой как тиенилкарбонил, фурилкарбонил, пирролилкарбонил, пирролинилкарбонил, оксазолилкарбонил, тиазолилкарбонил, пиразолилкарбонил, имидазолилкарбонил, имидазолинилкарбонил, изоксазолилкарбонил, изотиазолилкарбонил, 1,2,4-оксадиазолилкарбонил, 1,3,4-оксадиазолилкарбонил, фуразанилкарбонил, 1,2,4-тиадиазолилкарбонил, 1,2,3-тиадиазолилкарбонил, 1,2,5-тиадиазолилкарбонил, 1,2,3-триазолилкарбонил, 1,2,4-триазолилкарбонил, триазинилкарбонил, триазолидинилкарбонил, 1Н- или 2Н-тетразолилкарбонил и т.п.; (2) 6-членный гетероциклилкарбонил, содержащий, кроме атома(ов) углерода, 1-4 гетероатома, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., такой как пиридилкарбонил, пиримидинилкарбонил, тиоморфолинилкарбонил, морфолинилкарбонил, триазинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пиранилкарбонил, тиопиранилкарбонил, 1,4-оксазинилкарбонил, 1,4-тиазинилкарбонил, 1,3-тиазинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, триазинилкарбонил, оксотриазинилкарбонил, пиридазинилкарбонил, пиразинилкарбонил и т.п.), карбамоил, N-С_1-6-алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, изобутилкарбамоил, трет-бутилкарбамоил, пентилкарбамоил, гексилкарбамоил и т.д.), N,N-ди-С_1-6-алкилкарбамоил (например, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, дипропилкарбамоил, диизопропилкарбамоил, дибутилкарбамоил и т.д.) и т.п.

Примеры заместителя ацильной группы, необязательно имеющей заместитель(и), включают таковые, подобные заместителю вышеуказанной углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель(и).

Примеры гетероциклической группы в случае гетероциклической группы или гетероциклической группы, необязательно имеющей заместитель(и), в вышеуказанном соединении формулы (II) включают 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую, кроме атома(ов) углерода, 1-4 гетероатома, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., конденсированную бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, образованную путем конденсации 2 или 3 одинаковых или различных таких гетероциклических групп, конденсированную бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, образованную путем конденсации гетероциклической группы и 1 или 2 бензольных циклов, и т.п.

Конкретные примеры гетероциклической группы включают (1) 5-членную гетероциклическую группу, содержащую, кроме атома(ов) углерода, 1-4 гетероатома, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., такую как тиенил, фурил, пирролил, пирролинил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, имидазолил, имидазолинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, триазинил, триазолидинил, 1Н- или 2Н-тетразолил и т.п.; (2) 6-членную гетероциклическую группу, содержащую, кроме атома(ов) углерода, 1-4 гетероатома, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., такую как пиридил, пиримидинил, тиоморфолинил, морфолинил, триазинил, пирролидинил, пиперидинил, пиранил, тиопиранил, 1,4-оксазинил, 1,4-тиазинил, 1,3-тиазинил, пиперазинил, триазинил, оксотриазинил, пиридазинил, пиразинил и т.п.; (3) конденсированную бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, содержащую, кроме атома(ов) углерода, 1-4 гетероатома, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., такую как бензофурил, бензотиазолил, бензооксазолил, тетразоло[1,5-b]пиридазинил, триазоло[4,5-b]пиридазинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, индолизинил, индолил, хинолизинил, 1,8-нафтиридинил, пуринил, птеридинил, дибензофуранил, карбазолил, акридинил, фенантридинил, хроманил, бензоксазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п.; и т.п.

Примеры заместителя, который необязательно имеет гетероциклическая группа, включают (1) С_1-6-алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д.), (2) С_2-6-алкенил (например, винил, аллил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, бутадиенил, 2-метилаллил, гексатриенил и т.д.), (3) С_2-6-алкинил (например, этинил, 2-пропинил, бутинил, 3-гексинил и т.д.), (4) С_3-6-циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.), (5) С_5-7-циклоалкенил (например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и т.д.), (6) С_7-11-аралкил (например, С_6-10-арил-С_1-5-алкил, такой как бензил, фенетил и т.п., предпочтительно бензил), (7) С_6-14-арил (например, фенил, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтил, антраценил и т.д., предпочтительно фенил), (8) С_1-6-алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и т.д.), (9) С_6-14-арилокси (например, фенокси и т.д.), (10) С_1-6-алканоил (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и т.д.), (11) С_6-14-арилкарбонил (например, бензоил и т.д.), (12) С_1-6-алканоилокси (например, формилокси, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси и т.д.), (13) С_6-14-арилкарбонилокси (например, бензоилокси и т.д.), (14) карбоксил, (15) С_1-6-алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д.), (16) карбамоил, (17) N-моно-С_1-4-алкилкарбамоил (например, N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N-пропилкарбамоил, N-изопропилкарбамоил, N-бутилкарбамоил и т.д.), (18) N,N-ди-С_1-4-алкилкарбамоил (например, N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, N,N-дипропилкарбамоил, N,N-дибутилкарбамоил и т.д.), (19) 3-6-членный циклический аминокарбонил (например, 1-азиридинилкарбонил, 1-азетидинилкарбонил, 1-пирролидинилкарбонил, 1-пиперидинилкарбонил, N-метилпиперазинилкарбонил, морфолинокарбонил и т.д.), (20) атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (21) моно-, ди- или тригалогено-С_1-4-алкил (например, хлорметил, дихлорметил, трифторметил, трифторэтил и т.д.), (22) оксо, (23) амидино, (24) имино, (25) амино, (26) моно- или ди-С_1-4-алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино и т.д.), (27) 3-6-членную циклическую аминогруппу, необязательно содержащую, кроме атома(ов) углерода и одного атома азота, 1-3 гетероатома, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п. (например, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, имидазолидинил, пиперидино, морфолино, дигидропиридил, N-метилпиперазинил, N-этилпиперазинил и т.д.), (28) С_1-6-алканоиламино (например, формамидо, ацетамидо, трифторацетамидо, пропиониламидо, бутириламидо, изобутириламидо и т.д.), (29) бензамидо, (30) карбамоиламино, (31) N-С_1-4-алкилкарбамоиламино (например, N-метилкарбамоиламино, N-этилкарбамоиламино, N-пропилкарбамоиламино, N-изопропилкарбамоиламино, N-бутилкарбамоиламино и т.д.), (32) N,N-ди-С_1-4-алкилкарбамоиламино (например, N,N-диметилкарбамоиламино, N,N-диэтилкарбамоиламино, N,N-дипропилкарбамоиламино, N,N-дибутилкарбамоиламино и т.д.), (33) С_1-3-алкилендиокси (например, метилендиокси, этилендиокси и т.д.), (34) -В(ОН)₂, (35) гидрокси, (36) эпокси (-О-), (37) нитро, (38) циано, (39) меркапто, (40) сульфо, (41) сульфино, (42) фосфоно, (43) сульфамоил, (44) С_1-6-алкилсульфамоил (например, N-метилсульфамоил, N-этилсульфамоил, N-пропилсульфамоил, N-изопропилсульфамоил, N-бутилсульфамоил и т.д.), (45) ди-С_1-6-алкилсульфамоил (например, N,N-диметилсульфамоил, N,N-диэтилсульфамоил, N,N-дипропилсульфамоил, N,N-дибутилсульфамоил и т.д.), (46) С_1-6-алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и т.д.), (47) фенилтио, (48) С_1-6-алкилсульфинил (например, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил и т.д.), (49) фенилсульфинил, (50) С_1-6-алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и т.д.) и (51) фенилсульфонил, и т.п.

Число заместителей, необязательно имеющихся у гетероциклической группы, составляет 1-6, предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1 или 2.

Примеры гетероциклической группы в случае гетероциклической группы, необязательно имеющей заместитель(и), который имеет связь по атому углерода, включают 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую, кроме атома(ов) углерода, 1-4 гетероатома, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., конденсированную бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, образованную путем конденсации одинаковых или различных 2 или 3 таких гетероциклических групп, конденсированную бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, образованную путем конденсации такой гетероциклической группы и 1 или 2 бензольными циклами, и т.п., каждая из которых связана по атому углерода, являющемуся составной частью гетероцикла.

Конкретные примеры гетероциклической группы, связываемой по атому углерода, включают (1) 5-членную гетероциклическую группу, содержащую, кроме атома(ов) углерода, 1-4 гетероатома, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., такую как тиенил (например, 2- или 3-тиенил), фурил (например, 2- или 3-фурил), пирролил (например, 2- или 3-пирролил), оксазолил (например, 2-, 4- или 5-оксазолил), тиазолил (например, 2-, 4- или 5-тиазолил), пиразолил (например, 3-, 4- или 5-пиразолил), пирролидинил (например, 2- или 3-пирролидинил), имидазолил (например, 2-, 4- или 5-имидазолил), имидазолинил (например, 2-имидазолинил, 4-имидазолидинил), изоксазолил (например, 3-, 4- или 5-изоксазолил), изотиазолил (например, 3-, 4- или 5-изотиазолил), оксадиазолил [например, 3- или 5-(1,2,4-оксадиазолил), 2-, 5- или 6-(1,3,4-оксадиазолил)], тиадиазолил [например, 3- или 5-(1,2,4-тиадиазолил), 2- или 5-(1,3,4-тиадиазолил), 4- или 5-(1,2,3-тиадиазолил), 3- или 4-(1,2,5-тиадиазолил)], триазолил [например, 2- или 5-(1,2,3-триазолил), 3- или 5-(1,2,4-триазолил)], тетразолил [например, 5-(1Н- или 2Н-тетразолил)] и т.п.; (2) 6-членную гетероциклическую группу, содержащую, кроме атома(ов) углерода, 1-4 гетероатома, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., такую как пиридил (например, 2-, 3- или 4-пиридил), пиримидинил (например, 2-, 4- или 5-пиримидинил), тиоморфолинил (например, 2- или 3-тиоморфолинил), морфолинил (например, 2- или 3-морфолинил), триазинил (например, 3- или 6-триазинил), пиперидинил (например, 2-, 3- или 4-пиперидинил), пиранил (например, 2- или 3-пиранил), тиопиранил (например, 2- или 3-тиопиранил), оксазинил [например, 2- или 3-(1,4-оксазинил)], тиазинил [например, 2- или 3-(1,4-тиазинил), 1- или 4-(1,3-тиазинил)], пиперазинил (например, 2- или 3-пиперазинил), триазинил (например, 3- или 6-триазинил), пиридазинил (например, 3- или 4-пиридазинил), пиразинил (например, 2- или 3-пиразинил), пиридазинил (например, 3- или 4-пиридазинил) и т.п.; (3) конденсированную бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, содержащую, кроме атома(ов) углерода, 1-4 гетероатома, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., такую как бензофурил, бензотиазолил, бензоксазолил, тетразоло[1,5-b]пиридазинил, триазоло[4,5-b]пиридазинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, индолизинил, индолил, хинолизинил, 1,8-нафтиридинил, пуринил, птеридинил, дибензофуранил, карбазолил, акридинил, фенантридинил, хроманил, бензоксазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п., каждая из которых имеет связь по атому углерода; и т.п.

Примеры группы, которая может быть заместителем в случае гетероциклической группы, связываемой по атому углерода, включают таковые, подобные заместителю вышеуказанной гетероциклической группы, необязательно имеющей заместитель(и).

Примеры циклической аминогруппы в случае вышеуказанной циклической аминогруппы и циклической аминогруппы, необязательно имеющей заместитель(и), включают 5-7-членную азотсодержащую циклическую группу, необязательно, далее, имеющую один атом, выбираемый из атома кислорода, атома серы и атома азота. Примеры ее включают пирролидинил, пирролинил, пирролил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1,2,3-триазинил, 1,2,3-триазолидинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3,4-тетразолил, пиперидинил, пиперазинил, азепинил, гексаметиленимино, оксазолидино, морфолино, тиазолидино и тиоморфолино. Среди них 5- или 6-членные циклические группы являются предпочтительными. Например, предпочтительными являются пирролидинил, пиразолинил, пиразолил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино и тиоморфолино.

Циклическая аминогруппа может иметь 1-3 заместителя в любом(ых) замещаемом(ых) положении(ях). Примеры заместителя включают (1) С_1-6-алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д.), (2) С_6-14-арил (например, фенил, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтил и т.д.), (3) С_7-10-аралкил (фенил-С_1-4-алкил (например, бензил, фенетил и т.д.)), (4) бензгидрил, (5) С_1-6-алкилкарбонил (например, ацетил, пропионил и т.д.), (6) С_6-14-арилкарбонил (например, бензоил и т.д.) и (7) С_1-6-алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д.) и т.п. Предпочтительным заместителем является С_1-6-алкил, и более предпочтительным заместителем является С_1-3-алкил.

Примеры гомоциклической группы, необязательно имеющей заместитель(и), включают необязательно конденсированную 3-7-членную углеродную циклическую группу, такую как С_6-10-арил (например, фенил, нафтил и т.п.), С_3-7-циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.), С_3-7-циклоалкенил (например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и т.д.), и т.п., и т.п.

Гомоциклическая группа необязательно имеет, в любом(ых) замещаемом(ых) положении(ях), 1-6, предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1 или 2, заместителей. Примеры заместителя включают (1) С_1-15-алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил и т.д.), необязательно замещенный 1-3, предпочтительно 1 или 2 атомами галогена (например, фтор, хлор, бром, йод) (предпочтительно, С_1-6-алкил, необязательно замещенный атомом(ами) галогена), (2) С_3-10-циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил и т.д.), (3) С_2-10-алкенил (например, винил, аллил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, бутадиенил, 2-метилаллил, гексатриенил, 3-октенил и т.д.), (4) С_2-10-алкинил (например, этинил, 2-пропинил, бутинил, 3-гексинил и т.д.), (5) С_3-10-циклоалкенил (например, циклопропенил, циклопентенил, циклогексенил и т.д.), (6) С_6-10-арил (например, фенил, нафтил и т.д.), (7) С_7-20-аралкил (например, бензил, фенетил и т.д.), (8) нитро, (9) гидрокси, (10) меркапто, (11) оксо, (12) тиоксо, (13) циано, (14) карбамоил, (15) карбоксил, (16) С_1-6-алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.д.), (17) сульфо, (18) атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод), (19) С_1-6-алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и т.д.), (20) С_6-10-арилокси (например, фенокси и т.д.), (21) С_1-6-ацилокси (например, С_1-6-алканоилокси, такой как ацетокси, пропионилокси и т.п., и т.д.), (22) С_1-6-алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, трет-бутилтио и т.д.), (23) С_6-10-арилтио (например, фенилтио и т.д.), (24) С_1-6-алкилсульфинил (например, метилсульфинил, этилсульфинил и т.д.), (25) С_6-10-арилсульфинил (например, фенилсульфинил и т.д.), (26) С_1-6-алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил и т.д.), (27) С_6-10-арилсульфонил (например, фенилсульфонил и т.д.), (28) амино, (29) С_1-6-ациламино (например, С_1-6-алканоиламино, такой как ацетиламино, пропиониламино и т.п., и т.д.), (30) моно- или ди-С_1-4-алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино и т.д.), (31) С_3-8-циклоалкиламино (например, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино и т.д.), (32) С_6-10-ариламино (например, анилино и т.д.), (33) С_1-6-алканоил (например, формил, ацетил, гексаноил и т.д.), (34) С_6-10-арилкарбонил (например, бензоил и т.д.) и (35) 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбираемых из, кроме атома(ов) углерода, атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п. [например, тиенил (например, 2- или 3-тиенил), фурил (например, 2- или 3-фурил), пиразолил (например, 3-, 4- или 5-пиразолил), тиазолил (например, 2-, 4- или 5-тиазолил), изотиазолил (например, 3-, 4- или 5-изотиазолил), оксазолил (например, 2-, 4- или 5-оксазолил), изоксазолил (например, 3-, 4- или 5-изоксазолил), имидазолил (например, 2-, 4- или 5-имидазолил), триазолил (например, 1,2,3- или 1,2,4-триазолил), тетразолил (например, 1Н- или 2Н-тетразолил), пиридил (например, 2-, 3- или 4-пиридил), пиримидинил (например, 2-, 4- или 5-пиримидинил), пиридазинил (например, 3- или 4-пиридазинил), хинолил, изохинолил, индолил и т.д.], и т.п.

Примеры гидроксила, необязательно имеющего заместитель(и), для R³⁸ или R⁴⁰ включают группу, представленную вышеуказанной формулой -OR⁴³, где R⁴³ имеет значение, как описано выше.

R³¹, R³² и R³³ в вышеуказанной формуле являются одинаковыми или различными, и каждый из них предпочтительно означает (i) водород или (ii) вышеуказанную группу, связываемую через атом углерода, атом азота или атом кислорода. Особенно предпочтительно, R³¹ означает С_1-15-алкил, С_3-10-циклоалкил, С_2-10-алкенил, С_2-10-алкинил, С_3-10-циклоалкенил, С_6-14-арил, С_7-20-аралкил или С_1-20-ацил, каждый из которых необязательно имеет заместитель(и), нитрогруппу, группу, представленную формулой -NR⁴⁰R⁴¹, где R⁴⁰ и R⁴¹ имеют значения, как описано выше, или группу, представленную формулой -OR^43а, где R^43а означает атом водорода или С_1-10-углеводородную группу, С_1-20-ацил, С_1-20-алкилсульфонил, С_6-14-арилсульфонил или 5-8-членную гетероциклическую группу (подобную вышеуказанной «5-8-членной гетероциклической группе, содержащей, кроме атома(ов) углерода, 1-4 гетероатома, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п.»), каждый(ая) из которых необязательно имеет заместитель(и), и один из R³² и R³³ означает водород, а другой означает вышеуказанную группу, связываемую через атом углерода, атом азота или атом кислорода (предпочтительно, оба из R³² и R³³ означают водород).

R³¹ предпочтительно означает С_1-10-алкил (предпочтительно, С_1-6-алкил), необязательно замещенный 1-3, предпочтительно 1, гидрокси, нитрогруппу, аминогруппу, группу формулы -NR^40аR^41а, где R^40а означает водород, R^41а означает С_1-6-алкилкарбонил, необязательно замещенный 1-3, предпочтительно 1, гидрокси, С_1-6-алкиламинокарбонил или С_6-14-ариламинокарбонил, который необязательно замещен 1-3, предпочтительно 1, С_1-6-алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и т.д.), или группу формулы -ОR^43b, где R^43b означает водород, С_1-10-алкил или С_3-10-циклоалкил, который необязательно замещен 1-3, предпочтительно 1, гидрокси, или С_1-6-алкилкарбонил, С_1-6-алкилсульфонил или С_6-10-арилсульфонил, который необязательно замещен 1-3, предпочтительно 1, гидрокси.

В вышеуказанной формуле R³⁴ предпочтительно означает (1) С_1-10-углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(и), (2) С_1-20-ацил, необязательно имеющий заместитель(и), (3) гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), которая связана по атому углерода, (4) необязательно этерифицированный или амидированный карбоксил, или (5) цианогруппу. Среди них R³⁴ предпочтительно означает С_1-15-алкил, С_3-10-циклоалкил, С_2-10-алкенил, С_2-10-алкинил, С_3-10-циклоалкенил, С_6-14-арил или С_7-20-аралкил, каждый из которых необязательно имеет заместитель(и). Более предпочтительно, радикал означает С_1-6-алкил, необязательно имеющий заместитель(и) (например, аминоалкил, необязательно имеющий заместитель(и), и т.п.). Предпочтительные примеры R³⁴ включают группу, представленную формулой -(СН₂)_uNR^40bR^41b, где u представляет собой целое число от 1 до 3, R^40b означает водород, С_1-10-углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(и), С_1-20-ацил, необязательно имеющий заместитель(и), гидрокси, необязательно имеющий заместитель(и) (группа, представленная вышеуказанной формулой -ОR⁴³), гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), или группу, представленную формулой -S(O)_tR⁴², где t представляет собой целое число от 0 до 2, а R⁴² означает атом водорода или С_1-10-углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(и), и R^41b означает водород или С_1-10-углеводородную группу, или R^40b и R^41b необязательно образуют, вместе со смежным атомом азота, циклическую аминогруппу, необязательно имеющую заместитель(и). Более предпочтительно, R³⁴ означает атом галогена, гидрокси, необязательно замещенный С_1-20-ацилом, или С_1-3-алкил, необязательно замещенный аминогруппой, необязательно замещенной С_1-10-алкилом и/или С_6-14-арил-С_1-10-алкилом. Особенно предпочтительно, радикал означает N-С_1-6-алкил-N-бензиламинометил.

В вышеуказанной формуле атом галогена для R³⁵ представляет собой, например, фтор, хлор, бром или йод.

R³⁵ предпочтительно означает водород, С_1-15-алкил, необязательно имеющий заместитель(и), С_3-10-циклоалкил, необязательно имеющий заместитель(и), С_2-10-алкенил, необязательно имеющий заместитель(и), С_2-10-алкинил, необязательно имеющий заместитель(и), С_3-10-циклоалкенил, необязательно имеющий заместитель(и), С_6-14-арил, необязательно имеющий заместитель(и), С_7-20-аралкил, необязательно имеющий заместитель(и), С_1-20-ацил, необязательно имеющий заместитель(и), необязательно этерифицированный или амидированный карбоксил, или группу формулы -ОR^43c, где R^43c означает атом водорода или С_1-15-алкил, С_3-10-циклоалкил, С_2-10-алкенил, С_2-10-алкинил, С_3-10-циклоалкенил, С_6-14-арил, С_7-20-аралкил, С_1-20-ацил, С_1-20-алкилсульфонил, С_6-14-арилсульфонил или гетероцикл, каждый из которых необязательно имеет заместитель(и). Среди них R³⁵ предпочтительно означает водород, С_1-15-алкил, необязательно замещенный 1-3, предпочтительно 1, С_6-14-арилом или С_1-6-алкокси, С_1-6-алкилкарбонил, С_1-6-алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д.), С_6-14-арилкарбонил (например, бензоил и т.д.), С_6-14-арилоксикарбонил (например, феноксикарбонил и т.д.), С_7-15-аралкилкарбонил (например, бензилкарбонил и т.д.), С_7-19-аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил и т.д.), N-С_1-10-алкил-N-(С_1-10-алкокси)аминокарбонил (например, N-метил-N-метоксиаминокарбонил и т.д.), С_1-15-алкилокси, С_1-20-арилсульфонил, каждый из которых необязательно замещен 1-3, предпочтительно 1, гидрокси, и т.п. Более предпочтительно, R³⁵ означает (1) С_1-6-алкоксикарбонил, (2) С_6-14-арил, необязательно замещенный атомом галогена или С_1-6-алкокси, или (3) фенил-С_1-3-алкил.

В вышеуказанной формуле R³⁶ предпочтительно означает водород или С_1-15-алкил, С_3-10-циклоалкил, С_2-10-алкенил, С_2-10-алкинил, С_3-10-циклоалкенил, С_6-14-арил или С_7-20-аралкил, каждый из которых необязательно имеет заместитель(и). Среди них R³⁶ предпочтительно означает водород или С_1-10-алкил, более предпочтительно водород или С_1-6-алкил.

В вышеуказанной формуле R³⁷ означает гомоциклическую группу или гетероциклическую группу, каждая из которых необязательно имеет заместитель(и), предпочтительно С_6-14-арил, необязательно имеющий заместитель(и). R³⁷ более предпочтительно означает фенил, необязательно замещенный 1-3, предпочтительно 1 или 2, атомами галогена или С_1-6-алкокси. Особенно предпочтительно, этот радикал означает фенил, необязательно замещенный 1 или 2 атомами галогена.

В соединении формулы (II) m представляет собой целое число от 0 до 3, предпочтительно m представляет собой целое число от 0 до 2, более предпочтительно m означает 0 или 1.

В вышеуказанной формуле u представляет собой целое число от 1 до 3, предпочтительно u означает 1 или 2, более предпочтительно u означает 1.

В соединении формулы (II) один из W и Y означает атом азота, а другой означает атом углерода, или оба означают атомы азота, и Х означает атом азота или атом углерода. Соответственно, соединение формулы (II) представляет собой, например, соединение, представленное формулой:

где каждый символ имеет значение, как описано выше (предпочтительно, соединение, представленное формулой (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) или (IIg)). Среди них предпочтительно соединение формулы (II), где Х означает атом азота, особенно предпочтительно соединение, представленное формулой (IIc) или (IIе), и наиболее предпочтительно соединение, представленное формулой (IIе).

В случае соединений формулы (II), предпочтительным является соединение, представленное формулой:

где каждый символ имеет значение, как описано выше.

В особенности, более предпочтительно соединение, где R³¹ означает (1) аминогруппу, необязательно замещенную (i) карбамоилом, необязательно замещенным С_1-6-алкилом или С_1-6-алкокси, или (ii) С_1-6-алкилкарбонилом, или (2) С_1-6-алкокси, необязательно замещенную С_3-6-циклоалкилом;

R³⁴ означает N-С_1-6-алкил-N-бензиламинометил;

R³⁵ означает (1) С_1-6-алкоксикарбонил, (2) С_6-14-арил, необязательно замещенный атомом галогена или С_1-6-алкокси, или (3) фенил-С_1-3-алкил; и

R³⁶ означает атом водорода.

Кроме того, также предпочтительно соединение, где R³¹ означает (1) нитрогруппу, (2) аминогруппу, необязательно имеющую 1 или 2 заместителя, выбираемых из группы, состоящей из (i) С_1-6-алкила, необязательно замещенного гидрокси, (ii) С_1-6-алкилкарбонила, необязательно замещенного гидрокси, атомом(ами) галогена или тиенилом, (iii) С_6-10-арилкарбонила, необязательно замещенного С_1-6-алкилом, С_1-6-алкокси или атомом(ами) галогена, (iv) С_3-6-циклоалкилкарбонила, (v) С_2-4-алкенилкарбонила, (vi) С_1-6-алкоксикарбонила, (vii) С_1-6-алкиламинокарбонила, (viii) С_1-6-алкоксиаминокарбонила, (ix) фениламинокарбонила, (х) изоксазолилкарбонила, тиенилкарбонила, тиазолилкарбонила, пиразолилкарбонила или фурилкарбонила, каждый из которых необязательно имеет 1 или 2 заместителя, выбираемых из С_1-6-алкила, нитро и С_1-6-алкокси, (xi) пиридилкарбонила, (xii) С_1-6-алкилсульфонила, (xiii) тиенилсульфонила и (xiv) фенилсульфонила, необязательно замещенного С_1-6-алкилом, (3) пирролил или (4) гидроксильную группу, необязательно замещенную С_1-6-алкилом, С_3-6-циклоалкил-С_1-3-алкилом или С_1-6-алкилкарбонилом;

R³⁴ означает С_1-6-алкил, необязательно имеющий 1 или 2 заместителя, выбираемых из (1) атома галогена, (2) гидрокси и (3) аминогруппы, необязательно имеющей 1 или 2 заместителя, выбираемых из С_1-6-алкила, фенил-С_1-3-алкила и ди-С_1-6-алкиламино- С_1-3-алкила;

R³⁵ означает (1) атом галогена, (2) фенил, необязательно замещенный атомом галогена или С_1-6-алкилом, или (3) карбонил, замещенный (i) С_1-6-алкилом, (ii) аминогруппой, замещенной С_1-6-алкилом и С_1-6-алкокси, или (iii) С_1-6-алкокси; и

R³⁶ означает атом водорода или С_1-3-алкил.

Конкретные примеры соединения формулы (II) включают:

этиловый эфир 8-(2,6-дифторбензил)-5,8-дигидро-2-[4-(этиламинокарбониламино)фенил]-3-(N-метил-N-бензиламинометил)-5-оксоимидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоновой кислоты,

изопропиловый эфир 8-(2,6-дифторбензил)-5,8-дигидро-2-[4-(метоксиаминокарбониламино)фенил]-3-(N-метил-N-бензиламинометил)-5-оксоимидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоновой кислоты,

изопропиловый эфир 8-(2,6-дифторбензил)-5,8-дигидро-2-[4-(этиламинокарбониламино)фенил]-3-(N-метил-N-бензиламинометил)-5-оксоимидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоновой кислоты, и т.п.

Примеры соли соединения формулы (II) включают таковые, подобные соли вышеуказанного соединения формулы (I).

Соединение формулы (II) можно получать известным способом, например, способами, описанными в WO-99/33831, JP-A-11-315079 и т.п., или способом, соответствующим им.

Кроме того, примеры непептидного соединения, обладающего антагонистической в отношении высвобождающего гонадотропин гормона активностью, включают производные хинолина, описанные в WO-97/14682 и JP-A-9-169735; производные имидазопиримидина, производные пирролопиримидина и производные триазолопиримидина, описанные в WO-01/29044; производные имидазопиримидина и производные пирролопиримидина, описанные в WO-00/69859; соединения, описанные в WO-01/55119; соединения, описанные в WO-97/44037; соединения, описанные в WO-97/44041; соединения, описанные в WO-97/44321; соединения, описанные в WO-97/44339; производные 3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталина, описанные в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002), 3467-3470; производные 3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталина и 5-[(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил)метил]-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2-фурамида, описанные в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002), 3635-3639; и т.п.

Когда непептидные соединения, обладающие антагонистической в отношении высвобождающего гонадотропин гормона активностью, такие как соединения формул (I), (I') и (II) и т.п., имеют изомеры, такие как таутомеры, оптические изомеры, стереоизомеры, изомеры положения, поворотные изомеры и т.п., то любые изомеры и смеси изомеров также входят в соединения согласно настоящему изобретению.

Более того, когда непептидные соединения, обладающие антагонистической в отношении высвобождающего гонадотропин гормона активностью, такие как соединения формул (I), (I') и (II) и т.п. (в дальнейшем, иногда сокращенно называют как «соединение согласно настоящему изобретению»), имеют оптические изомеры, причем таковые получают из рацематов, они также входят в соединение согласно настоящему изобретению. Эти изомеры можно, соответственно, получать в виде отдельных продуктов согласно способу синтеза или согласно самому по себе известному методу разделения (концентрирование, экстракция растворителем, колоночная хроматография, перекристаллизация и т.п.).

Непептидные соединения, обладающие антагонистической в отношении высвобождающего гонадотропин гормона активностью, такие как соединения формул (I), (I') и (II) и т.п., могут быть кристаллическими, и как отдельная кристаллическая форма, так и смесь кристаллов также входят в соединение согласно настоящему изобретению. Кристаллы можно получать путем кристаллизации в соответствии с самим по себе известным методом кристаллизации.

Непептидные соединения, обладающие антагонистической в отношении высвобождающего гонадотропин гормона активностью, такие как соединения формул (I), (I') и (II) и т.п., могут быть в виде гидратов или быть негидратированными. Примеры гидратов включают гидрат с 1 молем воды, гидрат с 1,5 молями воды, гидрат с 2 молями воды и т.п. Когда соединение согласно настоящему изобретению получают в виде смеси оптически активных форм, их можно разделять на желательную (R)-форму или (S)-форму, в соответствии с самим по себе известным методом разделения оптических изомеров. Более того, соединение согласно настоящему изобретению может быть мечено изотопом (например, ³Н, ¹⁴С, ³⁵S) и т.п.

Непептидное соединение, обладающее GnRH-антагонистической активностью, имеет низкую токсичность и проявляет превосходную GnRH-антагонистическую активность и низкую токсичность. Более того, соединение обладает превосходной пероральной абсорбционной способностью и пролонгированностью действия, также как стабильностью и фармакокинетикой. Кроме того, его легко и просто получать.

Термин «in vitro оплодотворение (IVF)» относится к способу, включающему извлечение яйцеклетки, оплодотворение яйцеклетки in vitro с помощью сперматозоида и, когда деление достигает определенной степени, введение яйцеклетки в полость матки. Т.е., он включает процессы индукции овуляции, извлечение яйцеклетки, in vitro оплодотворение и культивирование, и перенос эмбриона.

Термин «перенос эмбриона», в числе процессов in vitro оплодотворения, относится к процессу имплантации эмбриона в полость матки. От одного до нескольких эмбрионов, введенных в полость матки, имплантируют в матку, приводя вследствие этого к наступлению беременности. Термин также включает перенос замороженного эмбриона и перенос гаметы внутрь фаллопиевой трубы, что не приводит к in vitro оплодотворению.

Термин «в процессе переноса эмбриона» относится к целому периоду, в течение которого выполняют введение эмбриона или гаметы в полость матки или фаллопиеву трубу, последовательность процессов имплантации эмбриона или гаметы в матку и наступление беременности, введение лекарственного средства перед и после переноса эмбриона для достижения беременности, и т.п.

Термин «ингибирование преждевременной овуляции» относится к ингибированию овуляции от наступления овуляции раньше, чем расчет времени извлечения яйцеклетки для in vitro оплодотворения, вследствие овуляции, вызываемой естественным периодическим «выбросом» LH. Как только происходит естественная овуляция, экзогенное извлечение яйцеклетки становится затруднительным и in vitro оплодотворение не может быть осуществлено.

Соединение согласно настоящему изобретению подавляет секрецию гонадотропного гормона у млекопитающих (например, у человека, обезьяны, коровы, лошади, собаки, кошки, кролика, крысы, мыши и т.п.), за счет его антагонистической в отношении GnRH-рецептора активности, и может быть безопасно использовано для стимуляции и (или) способствования in vitro оплодотворению (IVF).

Соединение согласно настоящему изобретению применяют, например, для извлечения яйцеклетки при in vitro оплодотворении. Для извлечения «хорошей» яйцеклетки ее извлекают при экзогенном контроле предпочтительнее, чем в случае естественной овуляции, для которой соединение согласно настоящему изобретению используют для исключения влияния эндогенных LH. В особенности, во время стимуляции созревания яйцеклетки с помощью стимулирующего овуляцию агента, преждевременную овуляцию ингибируют путем синхронного введения соединения согласно настоящему изобретению. Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению используют в процессе переноса эмбриона при in vitro оплодотворении, при переносе замороженного эмбриона и переносе гаметы внутрь фаллопиевой трубы. Путем исключения влияния эндогенных LH, от начальной стадии до имплантации эмбриона или гаметы вплоть до наступления беременности посредством имплантации эмбриона в матку после переноса, матку можно контролировать в отношении состояния, подходящего для достижения беременности.

Так как соединение согласно настоящему изобретению обладает превосходной пероральной абсорбционной способностью и подходит для перорального введения, оно является превосходным в качестве промотора и (или) вспомогательного агента для in vitro оплодотворения, или в качестве ингибитора преждевременной овуляции, используемого при контролируемой овариальной стимуляции, по сравнению со стандартными пептидными GnRH-антагонистами, вводимыми путем подкожной инъекции.

Следовательно, соединение согласно настоящему изобретению пригодно в качестве ингибитора преждевременной овуляции для применения при in vitro оплодотворении или в процессе переноса эмбриона, в качестве ингибитора овуляции, вызываемой эндогенными LH при in vitro оплодотворении, в качестве ингибитора преждевременной овуляции при контролируемой овариальной стимуляции и т.п. При применении соединения согласно настоящему изобретению, несомненно, может быть получена не только зрелая яйцеклетка, но и также можно рассчитывать на вероятность или стабильность оплодотворения извлеченной яйцеклетки, имплантации в матку, достижения беременности и сохранения беременности.

Соединение согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации, в процессе вплоть до извлечения яйцеклетки при in vitro оплодотворении, когда вызывающий овуляцию агент, такой как фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон и т.п., используют для быстрого созревания яйцеклетки и т.п. Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению можно применять в процессе переноса эмбриона в комбинации с промотором для имплантации или наступления беременности.

Соединение согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с гонадотропином (FSH, LH) или фармацевтическим агентом, обладающим подобной гонадотропину активностью; сверхактивным GnRH-агонистом, таким как лейпрорелин-ацетат, гонадрелин, базерелин, трипторелин, гозерелин, нафарелин, гистрелин, деслорелин, метерелин, лецирелин и т.п. (предпочтительно, лейпрорелин-ацетат); или GnRH-антагонистом, таким как цетрореликс, ганиреликс, абареликс, Nal-Blu, антид, AzalineB, дегареликс, D63153, тевереликс и т.п.

Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению также можно применять в комбинации, по меньшей мере, с одним типом стероидного или нестероидного антиандрогена или антиэстрогена, химиотерапевтического агента, пептидного GnRH-антагониста, ингибитора α-редуктазы, ингибитора α-рецептора, ингибитора ароматазы, ингибитора 17β-гидроксистероидной дегидрогеназы, ингибитора продуцирования адреналинового андрогена, ингибитора киназы, гормонального терапевтического агента, факторов роста или фармацевтического агента, ингибирующего активность их рецептора, и т.п. (в дальнейшем, также упоминают как «сопутствующие» лекарственные средства).

Примеры «химиотерапевтического агента» включают ифосфамид, UTF, адриамицин, пепломицин, цисплатин, циклофосфамид, 5-FU, UFT, метотрексат, митомицин C, митоксантрон и т.п.

Примеры «ингибитора продуцирования адреналинового андрогена» включают ингибитор лиазы (С_17,20-лиаза) и т.п.

Примеры «ингибитора киназы» включают тирозинкиназу и т.п.

Примеры «гормонального терапевтического агента» включают антиэстроген, прогестоген (например, МРА и т.п.), андроген, эстроген, анти-андроген и т.п.

«Факторами роста» могут быть любые вещества, если только они усиливают рост клеток, и, как правило, это фактор, который является пептидом, обладающим молекулярной массой не более чем 20000, и оказывает воздействие при низкой концентрации на связывание с рецептором. Конкретные примеры включают (1) EGF (эпидермальный фактор роста) или вещества, обладающие активностью, по существу идентичной его активности (например, EGF, герегулин (HER2-лиганд) и т.п.), (2) инсулин или вещества, обладающие активностью, по существу идентичной его активности (например, инсулин, IGF-1 (инсулиноподобный фактор роста), IGF-2 и т.п.), (3) FGF (фибробластовый фактор роста) или вещества, обладающие активностью, по существу идентичной его активности (например, аFGF, bFGF, KGF (кератиноцитный фактор роста), HGF (гепатоцитный фактор роста), FGF-10 и т.п.), (4) факторы роста (например, CSF (колониестимулирующий фактор), ЕРО (эритропоэтин), IL-2 (интерлейкин-2), NGF (фактор роста нерва), PDGF (фактор роста, происходящий от плателета), TGFβ (трансформирующий фактор роста β) и т.п.), и т.п. «Рецептор факторов роста» может быть любым рецептором, способным связываться с вышеуказанными факторами роста. Конкретные примеры его включают EGF-рецептор, герегулин-рецептор (HER2), инсулиновый рецептор-1, инсулиновый рецептор-2, IGF-рецептор, FGF рецептор-1, FGF рецептор-2 и т.п. Примеры фармацевтического агента, который ингибирует активность вышеуказанных факторов роста, включают герцептин (антитело HER2-рецептора) и т.п. Примеры фармацевтического агента, который ингибирует активность вышеуказанных факторов роста или их рецептора, включают гербимицин, PD153035 (Science 265 (5175), с.1093, (1994)) и т.п.

Более того, HER2-ингибиторы также являются примерами фармацевтического агента, который ингибирует активность факторов роста или их рецептора. HER2-Ингибитор может представлять собой любое из антител, низкомолекулярных соединений (синтетические соединения, природные вещества), десенсибилизирующих веществ, HER2-лигандов, герегулина и таковых, имеющих частично модифицированную или измененную структуру, если только они ингибируют активность HER2 (например, фосфорилирующая активность). Кроме того, он может представлять собой вещество, которое ингибирует HER2-активность путем ингибирования HER2-рецептора (например, антитело HER2-рецептора). Примеры низкомолекулярного соединения, которое обладает ингибирующей HER2 активностью, включают соединения, описанные в WO-98/03505, особенно, 1-[3-[4-[2-((Е)-2-фенилэтенил)-4-оксазолилметокси]фенил]пропил]-1,2,4-триазол, и т.п.

Для пациентов с раком молочной железы соединение согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с фармацевтическим агентом, таким как сверхактивный GnRH-агонист, антиэстроген, химиотерапевтический агент [например, циклофосфамид, 5-FU, UFT, метотрексат, адриамицин, митомицин C, митоксантрон и т.п.], пептидный GnRH-антагонист, ингибитор ароматазы, ингибитор продуцирования адреналинового андрогена, ингибитор киназы, гормональный терапевтический агент [например, антиэстроген (например, тамоксифен и т.п.), прогестоген (например, МРА и т.п.), андроген, эстроген и т.п.], фармацевтический агент, который ингибирует активность факторов роста или их рецепторов, и т.п.

Путем комбинации соединения согласно настоящему изобретению и «сопутствующего» лекарственного средства можно достичь превосходного эффекта, такого как:

(1) дозировка, которую можно снижать, по сравнению с индивидуальным введением соединения согласно настоящему изобретению или «сопутствующего» лекарственного средства,

(2) лекарственное средство, используемое в комбинации с соединением согласно настоящему изобретению, можно выбирать в соответствии с состоянием пациентов (легкий случай, тяжелый случай и т.п.),

(3) период ингибирования преждевременной овуляции, который можно продлить путем выбора «сопутствующего» лекарственного средства, обладающего действием и механизмом, отличными от таковых соединения согласно настоящему изобретению,

(4) пролонгированный эффект ингибирования преждевременной овуляции может быть достигнут путем выбора «сопутствующего» лекарственного средства, обладающего действием и механизмом, отличными от таковых соединения согласно настоящему изобретению,

(5) синергический эффект может быть достигнут путем комбинированного применения соединения согласно настоящему изобретению и «сопутствующего» лекарственного средства,

(6) побочные эффекты могут быть уменьшены за счет комбинированного применения соединения согласно настоящему изобретению и «сопутствующего» лекарственного средства,

(7) соединение согласно настоящему изобретению также можно вводить пациентам с раком молочной железы и т.п. путем комбинированного использования с «сопутствующим» лекарственным средством, и т.п.

В дальнейшем, комбинированное использование соединения согласно настоящему изобретению с «сопутствующим» лекарственным средством упоминают как «комбинированный агент согласно настоящему изобретению».

Когда соединение согласно настоящему изобретению и вышеуказанное «сопутствующее» лекарственное средство используют в комбинации, дозировку можно подходящим образом определять в соответствии с рекомендуемой минимальной клинической дозой индивидуальных лекарственных средств в качестве стандарта и при принятии во внимание возраста и массы тела субъекта, которому ее вводят, симптома, времени введения, способа введения, лекарственной формы, комбинации лекарственных средств и т.п. Дозировку индивидуальному пациенту определяют в соответствии с возрастом, массой тела, общим состоянием здоровья, половой принадлежностью, диетой, временем введения, способом введения, скоростью клиренса, комбинацией лекарственных средств, тяжестью заболевания, в связи с которым пациента подвергают лечению, и в соответствии с другими факторами.

Типично, соответствующая суточная доза соединения согласно настоящему изобретению и, по меньшей мере, одного соединения, выбираемого из различных «сопутствующих» лекарственных средств или их солей, когда используют в комбинации, составляет от не менее чем примерно 1/50 минимальной рекомендуемой клинической дозы до не менее чем максимальный рекомендуемый уровень фактического индивидуального введения ее.

Когда применяют комбинированный агент согласно настоящему изобретению, время введения соединения согласно настоящему изобретению и «сопутствующего» лекарственного средства не ограничено, и соединение согласно настоящему изобретению или включающую его фармацевтическую композицию и «сопутствующее» лекарственное средство или включающую его фармацевтическую композицию можно вводить субъекту, которому его вводят, одновременно или можно вводить по ступенчатой методике. Дозировку «сопутствующего» лекарственного средства можно определять в соответствии с клинически используемым вводимым количеством и можно соответственно выбирать в зависимости от субъекта, которому его вводят, пути введения, типа заболевания, комбинации и т.п.

Способ введения «сопутствующего» лекарственного средства не особенно ограничен, и соединение согласно настоящему изобретению и «сопутствующее» лекарственное средство необходимо только комбинировать при введении. Примеры такого способа введения включают следующее:

(1) введение унифицированной готовой лекарственной формы, получаемой путем одновременного использования при приготовлении соединения согласно настоящему изобретению и «сопутствующего» лекарственного средства,

(2) одновременное введение двух типов готовых лекарственных форм соединения согласно настоящему изобретению и «сопутствующего» лекарственного средства, которые получены раздельно, одним и тем же путем введения,

(3) введение двух типов готовых лекарственных форм соединения согласно настоящему изобретению и «сопутствующего» лекарственного средства, которые получены раздельно, одним и тем же путем введения по ступенчатой методике,

(4) одновременное введение двух типов готовых лекарственных форм соединения согласно настоящему изобретению и «сопутствующего» лекарственного средства, которые получены раздельно, различными путями введения,

(5) введение двух типов готовых лекарственных форм соединения согласно настоящему изобретению и «сопутствующего» лекарственного средства, которые получены раздельно, различными путями введения по ступенчатой методике (например, введение по порядку соединения согласно настоящему изобретению и «сопутствующего» лекарственного средства, или в обратном порядке) и т.п.

Когда соединение согласно настоящему изобретению используют в качестве вышеуказанного промотора или фармацевтического вспомогательного средства (ингибитор преждевременной овуляции для применения при in vitro оплодотворении или в процессе переноса эмбриона), как пероральное введение, так и парентеральное введение являются доступными в соответствии с самим по себе известным способом. Соединение смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и обычно вводят перорально в твердой лекарственной форме в виде таблетки, капсулы, гранулы, порошка и т.п. Альтернативно, парентеральное введение осуществляют внутривенно, подкожно, внутримышечно и т.п., в форме инъекции, суппозитория, сублингвальной таблетки и т.п. Кроме того, соединение можно вводить сублингвально, подкожно, внутримышечно и т.п., в виде готовой лекарственной формы с пролонгированным высвобождением, такой как сублингвальная таблетка, микрокапсула и т.п.

Тогда как суточная доза соединения согласно настоящему изобретению изменяется в зависимости от уровня симптомов; в зависимости от возраста, половой принадлежности, массы тела и различия чувствительности субъекта, которому ее вводят; в зависимости от выбора времени введения, интервала, свойств, дозирования и типа фармацевтической готовой лекарственной формы; в зависимости от типа активного ингредиента и т.п., и она не особенно ограничена, когда используют для ингибирования преждевременной овуляции при in vitro оплодотворении, соединение, как правило, вводят в дозе примерно 0,01-30 мг, предпочтительно примерно 0,02-10 мг, более предпочтительно 0,1-10 мг, наиболее предпочтительно 0,1-5 мг, на 1 кг массы тела млекопитающего, обычно 1-4 раза в сутки. Когда используют для ингибирования преждевременной овуляции в процессе переноса эмбриона, то соединение, как правило, вводят в дозе примерно 0,01-30 мг, предпочтительно примерно 0,02-10 мг, более предпочтительно 0,1-10 мг, наиболее предпочтительно 0,1-5 мг, на 1 кг массы тела млекопитающего, обычно 1-4 раза в сутки. Тогда как доза для использования в области животноводства или в морской отрасли промышленности находится в соответствии с вышеуказанными дозами, соединение, как правило, вводят в дозе примерно 0,01-30 мг, предпочтительно примерно 0,1-10 мг, на 1 кг массы тела организма субъекта, которому ее вводят, обычно 1-3 раза в сутки. Содержание соединения формулы (I) в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению составляет примерно 0,01-100 мас.% от всей композиции.

В качестве вышеуказанного фармацевтически приемлемого носителя могут быть использованы и смешаны различные органические или неорганические вещества-носители, обычно используемые в качестве веществ для получения готовой лекарственной формы, как эксципиент, смазочное вещество, связующее вещество и дезинтегрирующий агент для твердых готовых лекарственных форм; или растворитель, солюбилизирующий агент, суспендирующий агент, агент для придания изотоничности, буфер, успокаивающее средство и т.п. для жидких готовых лекарственных форм. Где необходимо, можно использовать добавки для получения готовых лекарственных форм, такие как консервант, антиоксидант, краситель, ароматизатор и т.п. Предпочтительные примеры вышеуказанного эксципиента включают лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кристаллическую целлюлозу, маловязкую безводную кремниевую кислоту и т.п. Предпочтительные примеры вышеуказанного смазочного вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный кремнезем и т.п. Предпочтительные примеры вышеуказанного связующего вещества включают кристаллическую целлюлозу, сахарозу, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.п. Предпочтительные примеры вышеуказанного дезинтегрирующего агента включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкроскармеллозу, натрийкарбоксиметилкрахмал и т.п. Предпочтительные примеры вышеуказанного растворителя включают воду для инъекции, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло и т.п. Предпочтительные примеры вышеуказанных солюбилизирующих агентов включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т.п. Предпочтительные примеры вышеуказанного суспендирующего агента включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, бензальконийхлорид, бензетонийхлорид, глицеринмоностеарат и т.п.; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.п.; и т.п. Предпочтительные примеры вышеуказанного агента для придания изотоничности включают хлорид натрия, глицерин, D-маннит и т.п. Предпочтительные примеры вышеуказанного буфера включают фосфатный буфер, ацетатный буфер, карбонатный буфер, цитратный буфер и т.п. Предпочтительные примеры успокаивающего средства включают бензиловый спирт и т.п. Предпочтительные примеры вышеуказанного консерванта включают параоксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и т.п. Предпочтительные примеры вышеуказанного антиоксиданта включают сульфит, аскорбиновую кислоту и т.п.

Соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано для получения лекарственной формы для внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции путем добавления суспендирующего агента, солюбилизирующего агента, стабилизатора, тонизирующего агента, консерванта и т.п., и в соответствии с самим по себе известным способом. В этом случае, когда необходимо, можно получать лиофилизированный продукт в соответствии с самим по себе известным способом. Если соединение согласно настоящему изобретению вводят, например, человеку, то соединение можно безопасно вводить перорально или парентерально, когда оно одно или в форме фармацевтической композиции, полученной смешением с соответствующим фармакологически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем. Примеры вышеуказанной фармацевтической композиции включают пероральные готовые лекарственные формы (например, порошок, гранула, капсула, таблетка) и парентеральные агенты [например, инъекция, капельное внутривенное вливание, наружная готовая лекарственная форма (например, готовая лекарственная форма для назального введения, дермальная готовая лекарственная форма и т.п.), суппозитории (например, ректальный суппозиторий, вагинальный суппозиторий и т.п.), и т.п.]. Эти готовые лекарственные формы можно получать в соответствии с самим по себе известным способом, обычно применяемым в случае стадий получения готовой лекарственной формы.

Соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано для получения лекарственной формы для инъекции, такой как водная инъекция, в комбинации с диспергирующим агентом (например, твин 80 (выпускается фирмой Atlas Powder, США), НСО60 (выпускается фирмой Nikko Chemicals), полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат натрия и т.п.), консервантом (например, метилпарабен, пропилпарабен, бензиловый спирт и т.п.), агентом для придания изотоничности (например, хлорид натрия, маннит, сорбит, глюкоза и т.п.) и т.п.; или масляная инъекция, путем растворения, суспендирования или эмульгирования в растительном масле, таком как оливковое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло и т.п., или пропиленгликоле, и т.п. Для получения пероральной готовой лекарственной формы соединение согласно настоящему изобретению смешивают, например, с эксципиентом (например, лактоза, сахароза, крахмал и т.п.), дезинтегрирующим агентом (например, крахмал, карбонат кальция и т.п.), связующим веществом (например, крахмал, гуммиарабик, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и т.п.), смазочным веществом (например, тальк, стеарат магния, полиэтиленгликоль 6000 и т.п.) и т.п., и подвергают прессованию, в соответствии с самим по себе известным способом, и, где необходимо, наносят покрытие для маскировки вкуса и энтеросолюбильное покрытие или покрытие для придания пролонгированного действия, в соответствии с самим по себе известным способом. Примеры используемого для нанесения покрытия агента, следовательно, включают гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиоксиэтиленгликоль, твин 80, плюроник F₆₈, ацетат-фталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксиметилцеллюлозы, эудрагит (выпускается фирмой Rohm, Германия, сополимер метакриловой кислоты и акриловой кислоты), краситель (например, железооксидный красный, диоксид титана и т.д.), и т.п. Когда получают энтеросолюбильную готовую лекарственную форму, может быть образована промежуточная фаза, в соответствии с самим по себе известным способом, для цели разделения энтеральной фазы и фазы, содержащей лекарственное средство.

Для получения наружной готовой лекарственной формы соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано для приготовления твердой, полутвердой или жидкой наружной готовой лекарственной формы, в соответствии с самим по себе известным способом. Например, для получения вышеуказанной твердой готовой лекарственной формы соединение согласно настоящему изобретению можно использовать непосредственно или использовать для приготовления порошковой композиции путем смешения с эксципиентом (например, гликоль, маннит, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза и т.п.), загустителем (например, природная смола, производное целлюлозы, полимер акриловой кислоты и т.п.) и т.п. Чтобы получить вышеуказанную жидкую готовую лекарственную форму, масляную или водную суспензию получают таким же образом, как в случае инъекции. В случае полутвердой готовой лекарственной формы предпочтительна форма водного или масляного геля или мази. Эти формы могут содержать регулирующий рН агент (например, угольная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, соляная кислота, гидроксид натрия и т.п.), консервант (например, параоксибензоат, хлорбутанол, бензальконийхлорид и т.п.) и т.п. Чтобы получить суппозиторий, например, соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано для приготовления маслянистого или водного твердого, полутвердого или жидкого суппозитория, в соответствии с самим по себе известным способом. Примеры масляной основы, используемой для вышеуказанных композиций, включают глицериды высших жирных кислот [например, масло какао, витепсол (выпускается фирмой Dynamitnovel Ltd., Германия) и т.п.], жирные кислоты промежуточной категории [например, миглиол (выпускается фирмой Dynamitnovel Ltd., Германия) и т.п.], растительное масло (например, кунжутное масло, соевое масло, хлопковое масло и т.п.) и т.п. Кроме того, примеры водной основы включают полиэтиленгликоль и пропиленгликоль, и примеры основы водного геля включают природные смолы, производные целлюлозы, виниловые полимеры, полимеры акриловой кислоты и т.п.

Настоящее изобретение раскрывается более подробно ниже путем ссылки на примеры получения готовой лекарственной формы, справочные примеры и примеры, которые не должны истолковываться как ограничивающие.

¹Н ЯМР-спектр снимают при использовании тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта, используя приборы VARIAN GEMINI 200 (спектрометр типа 200 МГц), JEOL Ltd. (JEOL) LAMBDA300 (спектрометр типа 300 МГц) или BRUKER AM 500 (спектрометр типа 500 МГц); все значения δ выражены в миллионных долях (м.д.). За исключением иначе указанного, «%» указывает массовый процент. Однако выход обозначают в мол./мол.%.

Другие символы в настоящем описании означают следующее:

с: синглет

д: дублет

т: триплет

дт: двойной триплет

м: мультиплет

ушир: уширенный

Комнатная температура находится, но не особенно строго ограничено, в диапазоне от примерно 15 до 25°С. Кроме того, лактоза, кукурузный крахмал и стеарат магния, используемые в примерах получения готовой лекарственной формы и примерах, представляют собой продукты согласно Japanese Pharmacopoeia, 14-ое изд., или Japanese Pharmaceutical Excipients, 2003.

ПРИМЕРЫ

Пример получения готовой лекарственной формы 1

(1) соединение А 1 г (2) лактоза 197 г (3) кукурузный крахмал 50 г (4) стеарат магния 2 г

Вышеуказанные (1) и (2), и кукурузный крахмал (20 г) смешивают и гранулируют вместе с пастой, полученной из кукурузного крахмала (15 г) и воды (25 мл). К полученному грануляту добавляют кукурузный крахмал (15 г) и вышеуказанный (4) и смесь прессуют с помощью таблетировочной машины для получения таблеток (2000 таблеток, диаметр 3 мм), содержащих 0,5 мг соединения А на таблетку.

Пример получения готовой лекарственной формы 2

(1) соединение А 2 г (2) лактоза 197 г (3) кукурузный крахмал 50 г (4) стеарат магния 2 г

Таким же образом, как в примере получения готовой лекарственной формы 1, получают таблетки (2000 таблеток, диаметр 3 мм), содержащие 1,0 мг соединения А на таблетку.

Пример получения готовой лекарственной формы 3

(1) соединение А 5,0 мг (2) лактоза 60,0 мг (3) кукурузный крахмал 35,0 мг (4) желатин 3,0 г (5) стеарат магния 2,0 мг

Смесь вышеуказанных (1), (2) и (3) гранулируют путем пропускания через сито с размером ячейки 1 меш при использовании 10% водного раствора желатина (0,03 мл, 3,0 мг желатина). Гранулы сушат при температуре 40°С и снова просеивают. Полученные гранулы смешивают с вышеуказанным (5) и прессуют. На полученную в качестве ядра таблетку наносят покрытие при использовании водной подслащенной суспензии для покрытия из сахарозы, диоксида титана, талька и гуммиарабика. Эту таблетку с нанесенным покрытием глазируют с помощью пчелиного воска, получая таблетку с нанесенным покрытием.

Справочный пример 1

Этиловый эфир 2-амино-4-метил-5-(4-нитрофенил)тиофен-3-карбоновой кислоты

Смесь 4-нитрофенилацетона (35,0 г, 195 ммоль), этилцианоацетата (23,8 г, 195 ммоль), ацетата аммония (3,1 г, 40 ммоль) и уксусной кислоты (9,1 мл, 159 ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов, все время удаляя образующуюся воду с помощью ловушки Дина-Старка. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между дихлорметаном и водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат (MgSO₄), после чего растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Полученное маслянистое вещество растворяют в этаноле, добавляют серу (5,0 г, 160 ммоль) и диэтиламин (16,0 мл, 160 ммоль), и смесь перемешивают при температуре 60-70°С в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток распределяют между дихлорметаном и водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат (MgSO₄), после чего растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и кристаллизуют из смеси диэтиловый эфир-гексан, получая указанное в заголовке соединение (22,2 г, выход 52%) в виде пластинчатых кристаллов красного цвета.

Температура плавления: 168-170°С (перекристаллизация из смеси диэтиловый эфир-гексан).

Элементный анализ для С₁₄Н₁₄N₂O₄S:

  С (%) Н (%) N (%) Рассчитано, % 54,89 4,61 9,14 Найдено, % 54,83 4,90 9,09

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ: 1,39 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,40 (3Н, с), 4,34 (2H, кв, J=7,1 Гц), 6,27 (2H, ушир), 7,48 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,23 (2H, д, J=8,7 Гц).

ИК (KBr): 3446, 3324, 1667, 1580, 1545, 1506, 1491, 1475, 1410, 1332 см^-1.

Справочный пример 2

5-Метил-6-(4-нитрофенил)-3-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

К раствору соединения (5,00 г, 16,32 ммоль), полученного в справочном примере 1, в пиридине (30 мл) добавляют фенилизоцианат (2,66 мл, 24,48 ммоль) и смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток обрабатывают, получая раствор в этаноле (6 мл). К раствору добавляют 28% раствор метоксида натрия (7,86 г, 40,80 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют 2Н раствор соляной кислоты (25 мл, 50 ммоль) и этанол выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток отфильтровывают и промывают смесью вода-этанол. После высушивания при пониженном давлении, остаток перекристаллизовывают из этанола, получая указанное в заголовке соединение (6,09 г, выход 98%) в виде порошка желтого цвета.

Температура плавления: >300°С.

Элементный анализ для С₁₉Н₁₃N₃O₄S·0,3Н₂О:

  С (%) Н (%) N (%) Рассчитано, % 59,30 3,56 10,92 Найдено, % 59,56 3,52 10,93

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 2,50 (3H, с), 7,31-7,46 (5H, м), 7,78 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,32 (2H, д, J=8,8 Гц), 12,50 (1H, с).

ИК (KBr): 1715, 1657, 1593, 1510 см^-1.

Справочный пример 3

1-(2,6-Дифторбензил)-5-метил-6-(4-нитрофенил)-3-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

К раствору соединения (52,54 г, 0,131 моль), полученного в справочном примере 2, в диметилформамиде (1,0 л) добавляют карбонат калия (19,00 г, 0,138 моль), йодид калия (22,90 г, 0,138 моль) и 2,6-дифторбензилхлорид (22,40 г, 0,138 моль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют и полученный остаток распределяют между хлороформом и насыщенным солевым раствором. Водный слой экстрагируют хлороформом. Экстракты объединяют и промывают насыщенным солевым раствором и сушат (MgSO₄), после чего растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (61,50 г, выход 93%) в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

Температура плавления: 280-282°С.

Элементный анализ для С₂₆Н₁₇N₃O₄SF₂:

  С (%) Н (%) N (%) Рассчитано, % 61,78 3,39 8,31 Найдено, % 61,67 3,46 8,21

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 2,57 (3H, с), 5,38 (2H, с), 6,94 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,42-7,58 (8H, м), 8,29 (2H, д, J=8,8 Гц).

ИК (KBr): 1719, 1669, 1524, 1473 см^-1.

Справочный пример 4

5-Бромметил-1-(2,6-дифторбензил)-6-(4-нитрофенил)-3-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

Смесь соединения (30,34 г, 0,060 моль), полученного в справочном примере 3, N-бромсукцинимида (12,81 г, 0,072 моль), α,α'-азобисизобутиронитрила (1,15 г, 0,007 моль) и хлорбензола (450 мл) перемешивают при температуре 85°С в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь промывают насыщенным солевым раствором и сушат (MgSO₄), после чего растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (80,21 г, выход 100%) в виде игольчатых кристаллов желтого цвета.

Температура плавления: 228-229°С.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 4,77 (2H, с), 5,38 (2H, с), 6,96 (2H, т, J=8,1 Гц), 7,29-7,58 (6H, м), 7,79 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,35 (2H, д, J=8,5 Гц).

ИК (KBr): 1721, 1680, 1524, 1473, 1348 см^-1.

МС (ионизация бомбардировкой быстрыми атомами, FAB) m/z: 584 (МН)⁺.

Справочный пример 5

5-(N-Бензил-N-метиламинометил)-1-(2,6-дифторбензил)-6-(4-нитрофенил)-3-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

К раствору соединения (80,00 г, 0,119 моль), полученного в справочном примере 4, в диметилформамиде (600 мл) добавляют этилдиизопропиламин (27,00 мл, 0,155 моль) и бензилметиламин (18,45 мл, 0,143 моль) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют, и полученный остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом, и органические слои объединяют и сушат (MgSO₄), после чего растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, получая масло желтого цвета (74,90 г, выход 100%), которое перекристаллизовывают из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение в виде игольчатых кристаллов желтого цвета.

Температура плавления: 173-174°С.

Элементный анализ для С₃₄Н₂₆N₄O₄SF₂·0,5Н₂О:

  С (%) Н (%) N (%) Рассчитано, % 64,45 4,29 8,84 Найдено, % 64,50 4,24 8,82

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) [свободный амин] δ: 1,31 (3H, с), 3,60 (2H, с), 3,96 (2H, с), 5,39 (2H, с), 6,95 (2H, т, J=8,2 Гц), 7,18-7,55 (11H, м), 8,02 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,26 (2H, д, J=9,0 Гц).

ИК (KBr) [гидрохлорид]: 1719, 1678, 1597, 1520 см^-1.

Справочный пример 6

6-(4-Аминофенил)-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2,6-дифторбензил)-3-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

К раствору соединения (3,00 г, 4,80 ммоль), полученного в справочном примере 5, в муравьиной кислоте (30 мл) добавляют 1 М раствор хлороводорода в диэтиловом эфире (14,4 мл, 14,4 ммоль) и порошок 10%-го палладия-на-угле (300 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре окружающей среды при нормальном давлении и гидрируют. Реакционную смесь отфильтровывают через целит. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток распределяют между дихлорметаном и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагируют дихлорметаном, органические слои объединяют и сушат (MgSO₄), после чего растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (2,41 г, выход 84%) в виде кристаллов белого цвета.

Температура плавления: 205-207°С.

Элементный анализ для С₃₄Н₂₈N₄O₂SF₂·0,1АсOEt·1,2Н₂О:

  С (%) Н (%) N (%) Рассчитано, % 66,09 5,03 8,96 Найдено, % 66,93 4,94 8,67

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 2,05 (3Н, с), 3,56 (2H, с), 3,83 (2H, ушир), 3,88 (2H, с), 5,36 (2H, с), 6,70 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,88-6,94 (2H, м), 7,21-7,31 (8H, м), 7,41-7,53 (5H, м).

ИК (KBr): 1715, 1657, 1628, 1537 см^-1.

Справочный пример 7

5-(N-Бензил-N-метиламинометил)-1-(2,6-дифторбензил)-6-[4-(3-метоксиуреидо)фенил]-3-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (соединение А)

К раствору соединения (5,0 г, 8,41 ммоль), полученного в справочном примере 6, в дихлорметане (120 мл) добавляют триэтиламин (2,34 мл, 16,82 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивают. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляют N,N'-карбонилдиимидазол (2,73 г, 16,82 ммоль). Температуру смеси повышают от температуры при охлаждении льдом до комнатной температуры и перемешивают в течение 42 часов. Смесь снова помещают в условия охлаждения льдом и добавляют О-метилгидроксиламингидрохлорид (7,02 г, 84,08 ммоль) и триэтиламин (11,7 мл, 84,08 ммоль). Температуру реакционной смеси повышают от температуры при охлаждении льдом до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяют между хлороформом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагируют хлороформом. Экстракты объединяют и промывают насыщенным солевым раствором и сушат (MgSO₄), после чего растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, получая твердое вещество бледно-желтого цвета, которое перекристаллизовывают из смеси хлороформ-диэтиловый эфир, получая указанное в заголовке соединение (4,52 г, выход 80%) в виде кристаллов белого цвета.

Температура плавления: 204-205°С.

Элементный анализ для С₃₆Н₃₁N₅O₄SF₂:

  С (%) Н (%) N (%) Рассчитано, % 64,75 4,68 10,49 Найдено, % 64,61 4,67 10,31

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 2,05 (3H, с), 3,57 (2H, с), 3,82 (3Н, с), 3,90 (2H, с), 5,37 (2H, с), 6,92 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,16-7,31 (9H, м), 7,42-7,57 (5H, м), 7,63 (1H, с), 7,73 (2H, д, J=8,8 Гц).

ИК (KBr): 3338, 3064, 1717, 1669, 1628, 1591, 1531, 1470 см^-1.

Справочный пример 8

5-(N-Бензил-N-метиламинометил)-1-(2,6-дифторбензил)-6-[4-(3-метоксиуреидо)фенил]-3-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид

К раствору кристаллов белого цвета (38,34 г, 57,42 ммоль), полученных в справочном примере 7, в дихлорметане (800 мл) добавляют 1 М раствор хлороводорода в диэтиловом эфире (100 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при этой же температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из смеси метанол-диэтиловый эфир, получая указанное в заголовке соединение (40,0 г, выход 99%) в виде мелких кристаллов белого цвета.

Температура плавления: 182-185°С.

Элементный анализ для С₃₆Н₃₁N₅O₄SF₂·HCl·0,5Н₂О:

  С (%) Н (%) N (%) Рассчитано, % 60,63 4,66 9,82 Найдено, % 60,45 4,68 9,62

ИК (KBr): 3440, 3042, 1713, 1665, 1628, 1593, 1539, 1473 см^-1.

МС (FAB), m/z: 668 (МН)⁺.

Пример 1

Используя соединение (100 мг), полученное в справочном примере 7, лактозу (165 мг), кукурузный крахмал (25 мг), поливиниловый спирт (4 мг) и стеарат магния (1 мг), получают таблетку в соответствии со стандартной методикой.

Пример 2

Используя соединение (100 мг), полученное в справочном примере 8, лактозу (165 мг), кукурузный крахмал (25 мг), поливиниловый спирт (4 мг) и стеарат магния (1 мг), получают таблетку в соответствии со стандартной методикой.

Пример 3

Используя соединение (1 г), полученное в справочном примере 7, лактозу (197 г), кукурузный крахмал (50 г) и стеарат магния (2 г), получают таблетку в соответствии со стандартной методикой.

Пример 4

Используя соединение (1 г), полученное в справочном примере 8, лактозу (197 г), кукурузный крахмал (50 г) и стеарат магния (2 г), получают таблетку в соответствии со стандартной методикой.

Справочный пример 9

Получение этилового эфира 2-[N-(2,6-дифторбензил)-N-этоксикарбонил]амино-4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламинометил]-5-(4-аминофенил)тиофен-3-карбоновой кислоты

К раствору этилового эфира 2-[N-(2,6-дифторбензил)-N-этоксикарбонил]амино-4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламинометил]-5-(4-нитрофенил)тиофен-3-карбоновой кислоты (12,43 г) (JP-A-2001-278884, WO-00/56739) в этаноле (315 мл) добавляют 2Н раствор хлороводорода в диэтиловом эфире (21 мл) и 10% палладий-на-угле, содержащий 50% воды (3,73 г), и смесь энергично перемешивают в течение 1 часа в атмосфере водорода. Фильтрат, свободный от катализатора, нейтрализуют с помощью водного раствора гидрокарбоната натрия, после чего растворитель выпаривают. Полученный остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на NH-силикагеле (выпускается фирмой Fuji Silysia Chemical Ltd.), получая указанное в заголовке соединение (11,44 г) в виде масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12-1,30 (3H, ушир), 2,05 (3H, с), 2,39 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,27 (3H, с), 3,32 (3H, т, J=6,3 Гц), 3,59 (2H, с), 3,78 (2H, с), 4,20 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,10-4,23 (2H, ушир), 5,00 (2H, с), 6,66 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,84 (2H, т, J=8,2 Гц), 7,18 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,15-7,30 (1H, м).

ИК (KBr): 1717, 1626, 1609, 1472, 1406, 1300, 1246 см^-1.

Справочный пример 10

Получение этилового эфира 2-[(2,6-дифторбензил)(этоксикарбонил)амино]-5-(4-{[(метоксиамино)карбонил]амино}фенил)-4-{[(2-метоксиэтил)(метил)амино]метил}-3-тиофенкарбоновой кислоты

К раствору (113 мл) соединения (4,89 г) из справочного примера 9 в дихлорметане добавляют N-этилдиизопропиламин (3,06 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают. К реакционной смеси добавляют N,N'-карбонилдиимидазол (2,82 г) при охлаждении льдом. Температуру смеси повышают от температуры при охлаждении льдом до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение 67 часов. Смесь снова помещают в условия охлаждения льдом и добавляют О-метилгидроксиамингидрохлорид (7,26 г) и N-этилдиизопропиламин (15,6 мл). Температуру реакционной смеси повышают от температуры при охлаждении льдом до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение 19 часов. Смесь распределяют между хлороформом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагируют хлороформом, и экстракты объединяют и промывают насыщенным солевым раствором и сушат (MgSO₄), после чего растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (4,89 г) в форме карамели бледно-желтого цвета.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (3Н, ушир.с), 1,30 (3Н, т, J=6,9 Гц), 2,04 (3Н, с), 2,40 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,27 (3Н, с), 3,33 (2Н, т, J=6,0 Гц), 3,60 (2H, с), 3,81 (3Н, с), 4,13-4,24 (4H, м), 5,00 (2H, с), 6,84 (2H, т, J=7,8 Гц), 7,19-7,29 (2H, м), 7,36 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,50 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,60 (1H, с).

ИК (KBr): 1717, 1590, 1528, 1472, 1408, 1304 см^-1.

Справочный пример 11

Получение 2-[(2,6-дифторбензил)(этоксикарбонил)амино]-5-(4-{[(метоксиамино)карбонил]амино}фенил)-4-{[(2-метоксиэтил)(метил)амино]метил}-3-тиофенкарбоновой кислоты

К раствору соединения (4,81 г) из справочного примера 10 в этаноле (114 мл) добавляют 2Н раствор гидроксида натрия (18,9 мл) и смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 5 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1Н раствор соляной кислоты (37,8 мл) и растворитель выпаривают. Полученный остаток растворяют в этаноле и толуоле, и растворитель снова выпаривают. К остатку добавляют безводный этанол (30 мл) и неорганический продукт отфильтровывают. Фильтрат концентрируют досуха и полученный остаток растирают в безводном диэтиловом эфире, собирают путем фильтрации и сушат, получая указанное в заголовке соединение (4,43 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,17 (3H, ушир.с), 2,45 (3H, с), 2,81 (2H, ушир.с), 3,28 (3H, с), 3,55 (2H, т, J=4,8 Гц), 3,82 (3H, с), 3,92 (2H, с), 4,10-4,35 (2H, м), 5,06 (2H, с), 6,82 (2H, т, J=7,8 Гц), 7,16 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,22-7,35 (1H, м), 7,60 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,00-8,50 (2H, ушир).

ИК (KBr): 1713, 1605, 1528, 1472, 1408 см^-1.

Справочный пример 12

Получение N-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)-2,4-диоксо-3-(2-пиридинил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)-N'-метоксимочевины

К раствору соединения (607 мг), полученного в справочном примере 11, и 2-аминопиридина (142 мг) в ДМФА (10 мл) добавляют диэтилцианофосфат (245 мг) и N-этилдиизопропиламин (284 мкл). Смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 13 часов, после чего реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, вначале очищают путем хроматографии на аминопропилсиликагеле (выпускается фирмой Fuji Silysia Chemical Ltd.). Полученную сырую амидную форму (350 мг) растворяют в этаноле (25,5 мл), добавляют 28% раствор метоксида натрия в метаноле (196 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Смесь нейтрализуют с помощью 1Н раствора соляной кислоты (1 мл), растворитель выпаривают и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищают путем хроматографии на аминопропилсиликагеле (выпускается фирмой Fuji Silysia Chemical Ltd.) (45 г; проявитель: смесь этилацетат/гексан: 7/3→этилацетат) и перекристаллизовывают из смеси ТГФ-этанол, получая указанное в заголовке соединение (210 мг) в виде бесцветных кристаллов.

Элементный анализ для С₃₁Н₃₀N₆O₅SF₂:

  С (%) Н (%) N (%) Рассчитано, % 58,48 4,75 13,20 Найдено, % 58,46 4,68 12,93

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,15 (3Н, с), 2,62 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,26 (3Н, с), 3,41 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,80 (3H, с), 3,81 (2H, ушир.с), 5,34 (2H, ушир.с), 6,91 (2H, т, J=8,1 Гц), 7,24-7,40 (4H, м), 7,53 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,62 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,65 (1H, с), 7,88 (1H, дт, J=1,5 Гц, 7,8 Гц), 8,67-8,69 (1H, м).

ИК (KBr): 1717, 1674, 1591, 1530, 1460, 1329 см^-1.

Справочный пример 13

Получение N-(4-(5-((бензил(метил)амино)метил)-1-(2,6-дифторбензил)-2,4-диоксо-3-(2-пиридинил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)-N'-метоксимочевины

К раствору (20 мл) 4-(N-бензил-N-метиламинометил)-2-[N-(2,6-дифторбензил)-N-этоксикарбонил]амино-5-[4-(3-метоксиуреидо)фенил]тиофен-3-карбоновой кислоты (2,40 г, 3,76 ммоль) и 2-аминопиридина (1,06 г, 11,28 ммоль) в ДМФА добавляют этилдиизопропиламин (1,05 мл, 6,02 ммоль) и диэтилцианофосфорат (0,86 мл, 5,64 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия, смесь экстрагируют этилацетатом, и органический слой промывают насыщенным солевым раствором. После сушки над сульфатом магния смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат), получая амид. Полученный амид растворяют в метаноле (40 мл) и добавляют метоксид натрия (2,03 мг, 37,6 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов смесь концентрируют, нейтрализуют с помощью 1Н раствора соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на NH-силикагеле (выпускается фирмой Fuji Silysia Chemical Ltd.) (элюент: этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (1,59 г, выход 63%) в виде аморфной формы бледно-желтого цвета.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,05 (3H, с), 3,56 (2H, с), 3,82 (3H, с), 3,89 (2H, с), 5,34 (2H, ушир.с), 6,91 (2H, т, J=8,0 Гц), 7,1-7,45 (9H, м), 7,56 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,65 (1H, с), 7,75 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,91 (1H, дт, J=2,0, 7,7 Гц), 8,7-8,75 (1H, м).

Элементный анализ для С₃₅Н₃₀F₂N₆O₄S₂:

  С (%) Н (%) N (%) Рассчитано, % 62,86 4,52 12,57 Найдено, % 62,72 4,31 12,40

Температура плавления: 179-182°С.

Справочный пример 14

Получение N-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-((метиламино)метил)-2,4-диоксо-3-(2-пиридинил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)-N'-метоксимочевины

К раствору соединения (1,59 г, 2,38 ммоль) из справочного примера 13 в этаноле (40 мл) добавляют 1Н раствор соляной кислоты (7 мл) и 10% палладий-на-угле, содержащий 50% воды (0,63 г), и смесь энергично перемешивают в течение 20 часов в атмосфере водорода. Фильтрат, свободный от катализатора, нейтрализуют с помощью 1Н водного раствора гидроксида натрия, после чего растворитель выпаривают. Полученный остаток распределяют между этилацетатом и водой, и органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. При пониженном давлении растворитель выпаривают, и полученный порошок промывают диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (980 мг, выход 71%) в виде порошка бледно-желтого цвета.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,34 (3Н, с), 3,78 (2H, с), 3,82 (2H, с), 5,38 (2H, ушир.с), 6,92 (2H, т, J=8,2 Гц), 7,2-7,8 (9H, м), 7,92 (1H, дт, J=1,8 Гц, 7,6 Гц), 8,72 (1H, д, J=4,8 Гц).

Справочный пример 15

Получение N-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-(((2-этоксиэтил)(метил)амино)метил)-2,4-диоксо-3-(2-пиридинил)-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)-N'-метоксимочевины

К раствору (4,3 мл) соединения (251 мг) из справочного примера 14 в ДМФА добавляют 2-этоксиэтилхлорид (141 мг), N-этилдиизопропиламин (245 мкл) и йодид калия (107 мг), и смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 24 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой, и органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя, очищают путем хроматографии на аминопропилсиликагеле (выпускается фирмой Fuji Silysia Chemical Ltd.) (45 г; проявитель: смесь этилацетат/гексан: 3/2→4/1), и перекристаллизовывают из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (62 мг) в виде бесцветных кристаллов.

Элементный анализ для С₃₂Н₃₂N₆O₅SF₂·0,1АсOEt:

  С (%) Н (%) N (%) Рассчитано, % 59,01 5,01 12,74 Найдено, % 59,11 5,13 12,55

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13 (3H, т, J=6,9 Гц), 2,15 (3H, с), 2,63 (2H, т, J=6,2 Гц), 3,39 (2H, кв, J=6,9 Гц), 3,44 (2H, т, J=6,2 Гц), 3,80 (2H, ушир.с), 3,81 (3H, с), 5,34 (2H, ушир.с), 6,91 (2H, т, J=8,1 Гц), 7,19 (1H, с), 7,27-7,32 (1H, м), 7,35-7,41 (2H, м), 7,53 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,63 (1H, с), 7,64 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,88 (1H, дт, J=1,2 Гц, 7,5 Гц), 8,68 (1H, дт, J=0,9 Гц, 4,8 Гц).

ИК (KBr): 1717, 1674, 1591, 1530, 1460, 1329 см^-1.

Пример 5

Используя соединение (100 мг), полученное в справочном примере 12, лактозу (165 мг), кукурузный крахмал (25 мг), поливиниловый спирт (4 мг) и стеарат магния (1 мг), получают таблетку в соответствии со стандартной методикой.

Пример 6

Используя соединение (100 мг), полученное в справочном примере 15, лактозу (165 мг), кукурузный крахмал (25 мг), поливиниловый спирт (4 мг) и стеарат магния (1 мг), получают таблетку в соответствии со стандартной методикой.

Пример 7

Используя соединение (1 г), полученное в справочном примере 12, лактозу (197 г), кукурузный крахмал (50 г) и стеарат магния (2 г), получают таблетку в соответствии со стандартной методикой.

Пример 8

Используя соединение (1 г), полученное в справочном примере 15, лактозу (197 г), кукурузный крахмал (50 г) и стеарат магния (2 г), получают таблетку в соответствии со стандартной методикой.

Промышленная применимость

Ингибитор преждевременной овуляции для применения при in vitro оплодотворении или в процессе переноса эмбриона согласно настоящему изобретению, который включает непептидное соединение, обладающее антагонистической в отношении высвобождающего гонадотропин гормона активностью, является низкотоксичным, пригодным для перорального введения, и оказывает превосходное ингибирующее воздействие на преждевременную овуляцию при in vitro оплодотворении или в процессе переноса эмбриона. То есть, ингибитор преждевременной овуляции для применения при in vitro оплодотворении или в процессе переноса эмбриона согласно настоящему изобретению, который включает непептидное соединение, обладающее антагонистической в отношении высвобождающего гонадотропин гормона активностью, проявляет превосходную GnRH-антагонистическую активность, является низкотоксичным и является превосходным в отношении пероральной абсорбционной способности, пролонгированности действия, стабильности и фармакокинетики. Таким образом, этот ингибитор можно безопасно применять для стимуляции или способствования in vitro оплодотворению или в процессе переноса эмбриона. Кроме того, получать ингибитор преждевременной овуляции согласно настоящему изобретению легко и просто.

Эта заявка базируется на заявке на патент под номером 2005-212973, зарегистрированной в Японии, содержание которой полностью включено в данный контекст путем этой ссылки.

Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается ингибитора преждевременной овуляции для применения при in vitro оплодотворении или в процессе переноса эмбриона, который включает непептидное соединение, обладающее антагонистической в отношении высвобождающего гонадотропин гормона активностью. Ингибитор преждевременной овуляции для применения при in vitro оплодотворении или в процессе переноса эмбриона согласно настоящему изобретению является низкотоксичным, пригодным для перорального введения и оказывает превосходное ингибирующее действие на преждевременную овуляцию при in vitro оплодотворении или в процессе переноса эмбриона. 3 н. и 1 з.п. ф-лы.

1. Ингибитор преждевременной овуляции для применения при in vitro оплодотворении или в процессе переноса эмбриона, содержащий непептидное соединение, обладающее антагонистической в отношении высвобождающего гонадотропин гормона активностью, представленное формулой:

где R¹ означает C_1-4-алкил;
R² означает:
(1) С_1-6-алкил, необязательно имеющий заместитель(и), выбираемый(е) из группы, состоящей из (1') гидроксильной группы, (2') С_1-4алкокси, (3') C_1-4-алкоксикарбонила, (4') ди-С_1-4алкилкарбамоила, (5') 5-7-членной азотсодержащей гетероциклической группы, (6') С_1-4-алкилкарбонила и (7') галогена,
(2) С_3-8-циклоалкил, необязательно имеющий (1') гидроксильную группу или (2') моно-С_1-4-алкилкарбониламиногруппу,
(3) 5-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), выбираемый(е) из группы, состоящей из (1') галогена, (2') гидроксильной группы, (3') С_1-4-алкила и (4') C_1-4-алкокси,
(4) фенил, необязательно имеющий заместитель(и), выбираемый(е) из группы, состоящей из (1') галогена, (2') С_1-4алкокси-С_1-4алкила, (3') моно-С_1-4-алкилкарбамоил-С_1-4-алкила, (4') С_1-4-алкокси и (5') моно-С_1-4-алкилкарбамоил-С_1-4алкокси, или
(5) С_1-4-алкокси;
R³ означает С_1-4-алкил;
R⁴ означает (1) атом водорода, (2) С_1-4-алкокси, (3) С_6-10-арил, (4) N-C_1-4-алкил-N-С_1-4-алкилсульфониламино, (5) гидроксильную группу или (6) 5-7-членную азот-содержащую гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), выбираемый(е) из группы, состоящей из (1') оксо, (2') С_1-4-алкила, (3') гидрокси-С_1-4-алкила, (4') C_1-4-алкоксикарбонила, (5') моно-С_1-4-алкилкарбамоила и (6') С_1-4-алкилсульфонила;
q означает целое число от 1 до 4;
при условии, что, когда R означает фенил, необязательно имеющий заместитель(и), R⁴ должен означать 5-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), выбираемый(е) из группы, состоящей из (1) оксо, (2) гидрокси-С_1-4-алкила, (3) C_1-4-алкоксикарбонила, (4) моно-С_1-4-алкилкарбамоила и (5) C_1-4-алкилсульфонила,
или его соль или его пролекарство.

2. Ингибитор по п.1, представляющий собой пероральное лекарственное средство.

3. Способ ингибирования преждевременной овуляции при in vitro оплодотворении или в процессе переноса эмбриона, включающий введение эффективного количества соединения по п.1 млекопитающему.
4 Применение соединения по п.1 для получения ингибитора преждевременной овуляции при in vitro оплодотворении или в процессе переноса эмбриона.