ЭКСТРАКТ Cetraria islandica (L.) Ach. СУХОЙ, ТАБЛЕТИРОВАННАЯ ФОРМА Российский патент 2008 года по МПК A61K36/09 A61K9/20 

Описание патента на изобретение RU2321419C1

Изобретения относятся к фармацевтической промышленности и могут быть использованы в производстве стандартизованного растительного экстракта на основе слоевищ лишайника цетрарии исландской Cetraria islandica (L.) Ach., обладающего широким спектром фармакологической активности, и в медицине - для разработки лекарственных средств общеукрепляющего и лечебного действия, полезных для профилактики и лечения заболеваний легких, в том числе туберкулеза.

Цетрарию исландскую (исландский мох) в народной и традиционной медицинах разных стран применяют с древних времен. В качестве показаний на первом месте стоят болезни легких, причем преимущественно называют астму, воспалительные процессы в легких, туберкулез легких и коклюш. Чай из исландского мха дают также против угрей и других болезней кожи, для обмывания и примочек при гнойных ранах, язвах, фурункулах и ожогах. В народной медицине Исландии цетрарию используют, кроме того, для снижения воспаления суставов, в случае острой непроходимости кишечника, как общеукрепляющее средство. В неурожайные годы исландский мох служил дополнительным продуктом питания.

Один из ранних патентов на пищевые консервы, приготовленные из лишайника для коммерческой реализации, выдан норвежским авторам в Великобритании. Слоевища отмывались несколько раз горячей и холодной водой в специальной емкости, содой извлекались горечи, отжимался излишек воды, продукт подсаливался, герметично расфасовывался в банки, фольгу и стерилизовался. Также продукт мог быть высушен и реализован сухим [GB 190605195. Process of Producing an Aliment from Cetraria (Iceland Lichen); Приоритетные сведения: N0Х190605195, 19050307].

Массив патентных документов подтверждает коммерческую значимость разработок, касающихся лечебно-профилактических средств.

Экстракт цетрарии исландской входит в ветеринарные препараты. Известно применение его в лекарственных композициях и как добавки к комбикорму при нарушениях функций органов дыхания у лошадей [Heilmittel gegen Husten und andere Erkrankungen der Atmungsorgane von Pferden sowie unter Verwendung desselben hergestelltes Futtermittel für Pferde: DE 3229086 A1; 19820804]. В другие составы экстракт включен как бактерицидный, деодорирующий компонент [Preparation for veterinary use: CA 20022370323, 20020204; конвенционный приоритет: ES 20010000254, 20010206].

Известно безопасное и сильное сосудорасширяющее средство, содержащее в качестве активного ингредиента депсидоны, типично включенные в лишайники. Действующими веществами являются фумарпротоцетраровая кислота, которая содержится в Cetraria или Cladonia, и салазиновая кислота, которая характерна для Parmelia. Препарат может быть использован как гипотензивное средство и как улучшающее кровообращение в периферических сосудах. При нанесении на кожу он стимулирует кровообращение и может быть использован, в том числе, как стимулирующий агент для улучшения роста волос [JP 2223520. Vasodilator comprising depsidone. Приоритетные сведения: JP 19890043307, 19890227].

Ингибитор активизации вируса Эпштейна-Барр, имеющий химическую структуру иную, чем флавоноиды и тритерпены, включает, по крайней мере, одно, выбранное из группы соединение, полученное химическим синтезом или выделенное из лишайников; это могут быть усниновая кислота - из Alectoria ochloreuca и лихестериновая кислота - из Цетрарии islandica. Лекарства, включающие эти соединения, могут быть полезны также как противоопухолевые паромоторы [Epstein-barr virus activation inhibitor: JP 711293; приоритетные документы: JP 19940201881, 19940826; JP 19930212632, 19930827; JP 19930212673, 19930827].

Известен способ лечения желудочно-кишечной язвы, особенно язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки, посредством приема внутрь за 30-50 минут до еды гранул или спиртового экстракта слоевищ цетрарии. [Method for treating gastro intestinal ulcers with extract of herb cetraria: US 4150123]. Один из излеченных пациентов страдал язвой в течение 35 лет. Никакие побочные эффекты не были обнаружены на любом из нескольких сот пациентов.

Описано применение сухого экстракта цетрарии в композициях для профилактики и лечения приступа астмы. А также влияние на механизм этого процесса протолихестериновой кислоты и полисахарида KI-M-7 (соответствующего разветвленному галактоманнану, скелетон которого, главным образом, состоит из альфа D(1→6) маннопиранозил единиц и альфа D(1→6) галактопиранозил единиц) [Utilisation du lichen d′Islande pour le traitement de fond d′asthme bronchique. = Use of extracts of Iceland lichen and one of its constituents, protolichesterinic acid: FR 2756182; Приоритетные сведения: FR 19960014466, 19961126].

Состав гранул и способ получения сухого экстракта в опубликованных материалах отсутствует.

В Германии препараты с экстрактом цетрарии используют как в виде жидких лекарственных форм (Pflügerplex Cetraria 101. Mischung von flüssigen Verdünnungen. Homoeopatisches Laborathorium A.Pflüger Gmbh & Co.KG Rheda-Wiedenbrück), так и например, пастилок (Isla-Moss®, Isla-Mint®, Isla-Cassis®) или таблеток (Isonettin®S - многокомпонентное гомеопатическое средство, включающее цетрарию исландскую. В качестве вспомогательных средств в состав введены моногидрат лактозы, дрожжи, стеарат кальция, крахмал). Государственная служба здравоохранения Германии в качестве областей применения называет только раздражение при катаре верхних дыхательных путей [Teedrogen und Phytopharmaka. 3 Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. Stuttgard, 1997].

Противотуберкулезные средства на основе различных растительных экстрактов известны.

Для лечения туберкулеза рекомендуют экстракт пихтовой лапки, на фоне которого проводят курс лечения туберкулостатиками [Патент 2050855 РФ, 6 МПК А61К 35/78. Способ патогенетического лечения больных инфильтративным туберкулезом легких].

Разработаны средства, содержащие порошок экстрактивных веществ, полученных 10-80% водно-спиртовой экстракцией Comarum palustre L., и на основе сухого экстракта создано средство для лечения костно-суставных заболеваний. Препараты могут использоваться также при болезнях печени и желчных путей, желудочно-кишечных и сердечнососудистых заболеваниях, туберкулезе легких, при различных онкологических заболеваниях [Патент 2200021 РФ, 7 МПК А61К 35/78. Настойка Comarum palustre L., средства на основе Comarum palustre и способ их получения].

Предложено применение экстракта коры осины в качестве противотуберкулезного средства [Патент 2210379 РФ, 7 МПК А61К 35/78, А61Р 31/06. Противотуберкулезное средство].

Известны сборные фитосредства, например, содержащие лист алое, корневище аира, листья березы, цветки гибискуса, корневища и корни девясила, цветки липы, плоды лимонника, лист крапивы, траву фиалки, лист мяты, корень солодки, траву хвоща и траву череды при определенном содержании ингредиентов. Средство может быть выполнено в виде гранул, таблеток и сиропа, а также может быть использовано в виде отвара и настоя. При лечении заявленным средством туберкулезный процесс протекает с преобладанием продуктивной тканевой реакции с последующими явлениями заживления очагов путем их склерозирования и рассасывания [Патент 2223107 РФ, 7 МПК А61К 35/78, А61Р 31/06. Фитосредство, обладающее противотуберкулезным действием].

Предложено применение экстракта бересты в качестве средства для лечения и профилактики туберкулеза при содержании бетулина в экстракте бересты свыше 70%. Бетулин и экстракт бересты способствуют эффективному лечению и профилактике туберкулеза [Патент 2262349 РФ, 7 МПК А61К 35/78, А61Р 31/06. Средство для лечения и профилактики туберкулеза].

Наиболее близким предлагаемому изобретению решением является препарат для профилактики и лечения туберкулеза на основе экстрактивных веществ лишайника цетрарии исландской Cetraria islandica (L.) Ach. Композиция содержит экстрактивные вещества слоевищ - полисахариды и лишайниковые кислоты, спирт этиловый различной концентрации или очищенную воду при следующем соотношении компонентов, мас.%: экстрактивные вещества слоевищ лишайника цетрарии исландской - 0,1-75; 10-95%-ный спирт этиловый или вода очищенная - остальное. Заявлен также способ получения препарата для профилактики и лечения туберкулеза, обладающего противовоспалительным, противомикробным, гастропротекторным, иммуномодулирующим, гепатопротекторным, антипролиферативным, противоэкссудативным и антиоксидантным действием, включающий экстракцию растительного сырья, характеризующийся тем, что используют свежесобранные или высушенные измельченные слоевища лишайника цетрарии исландской Cetraria islandica (L.) Ach., а экстракцию осуществляют методом дробной мацерации при температуре 40-90°С или перколяции 15-96%-ным спиртом этиловым или водой очищенной в течение 1-168 ч. при соотношении сырье:экстрагент 1:(5-100), полученное спиртовое извлечение или водное извлечение очищают с последующим выделением суммы экстрактивных веществ в виде полисахаридов и лишайниковых кислот [Патент 2203081 РФ, 7 МПК А61К 35/78. Препарат Ислацет для профилактики и лечения туберкулеза и способ его получения]. В заявленном широком интервале технологических параметров стандартизация препарата представляется затруднительной.

Значительное влияние на содержание извлекаемых из растительного сырья веществ, их фармакологическую активность и фармакологический эффект оказывают различные технологические приемы и режимы [Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств: В 2 тт. Харьков: НФАУ МТК-Книга, 2002; Багирова В.Л., Северцев В.А. Настойки, экстракты, элексиры и их стандартизация. С-Пб.: Изд-во СпецЛит, 2001].

В работе о физиологической активности метаболитов лишайников в самой симбиотической лишайниковой ассоциации обнаружены резкие различия в эффектах действия отдельных лишайниковых кислот и суммарного эффекта действия их как компонентов вытяжек в условиях, близким к нативным [Вайнштейн Е.А. Сравнительное исследование действия лишайниковых кислот и экстрактов на метаболизм водорослей. // Актуальные вопросы ботаники в СССР: Тезисы докладов VIII делегатского съезда Всесоюзного ботанического общества. Алма-Ата: Наука, 1988. С.142-143].

Лишайниковые вещества, продукты жизнедеятельности лишайников, отличаются от большинства метаболитов высших и низших растений и традиционно рассматривались учеными несколько обособленно. Так, Asahina, выделяя три основные класса: алифатические вещества, ароматические вещества и карбогидраты, внутри этих классов приводил 8 групп соединений, 10 типичных структурных формул, в т.ч. порядка 50 только органических индивидуальных соединений [Asahina and Shibata. Chemistry of Lichenous Substances. Kawade Shobo, 1948].

В слоевищах Cetraria islandica вырабатываются лишайниковые кислоты: цетраровая, протоцетраровая, фумарпротоцетраровая, паралихестериновая, протолихестериновая. Он используется для добывания антимикробного средства - усниновой кислоты. Количество углеводов достигает 80%, значительную часть составляет лишайниковый крахмал лихенин (изолихенин). При нагревании с кислотами полисахарид гидролизуется с образованием около 97% глюкозы, 2,5% галактозы, 0,5% маннозы. Белка в цетрарии от 0,5 до 3%, в т.ч. ферменты, жира от 1 до 2%, остальное - воск, камедь, горькое вещество цетрарин, пигменты, минеральные соли, аскорбиновая и фолиевая кислоты и витамины A, B1, B12, летучие пахучие вещества. Много микроэлементов: в 100 г продукта содержится 100 мг железа, 2 мг меди, 2,1 мг марганца, 2,7 мг титана, 0,4 мг никеля, 0,4 мг хрома, 0,2 мг бора и следы молибдена. Многие виды лишайников - продуценты желирующих веществ. Хорошо приготовленные лихениновые студни не имеют вкуса и запаха, поэтому их можно употреблять вместо агар-агара или желатина в кондитерской и пищевой промышленности.

Известен способ получения средства для лечения мастопатии путем экстракции лишайника Cetraria islandica (L.) Ach. горячей дистиллированной водой с последующим упариванием и лиофильной сушкой. Получаемый продукт содержит полисахаридов не менее 80%, из них лихенина 41,3%, изолихенина 18,7%, не менее 10% моносахаридов, не менее 2% протоцетраровой кислоты, не более 0,5% фумаровой кислоты, не более 3% белка. Влажность препарата 6,5-8,15%, о наличии минеральных компонентов говорит содержание золы в образцах до 1,87%, в т.ч. не растворимой в 10%-ной соляной кислоте [Патент 2034561 РФ, 6 МПК 35/82].

Недостатком наиболее близкого аналога [Патент 2203081 РФ], как всех спиртоводных композиций, является возможность изменений в выраженности эффекта действующего вещества за счет присутствия этанола, а также и реакции на него пациента [Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 2001]. Такие препараты не показаны детям.

Кроме того, жидкие экстракты насыщены балластными веществами, которые с течением времени выпадают в осадок. Густые экстракты могут содержать до 25% влаги, при хранении на воздухе они подсыхают и превращаются в твердые массы или отсыревают и плесневеют. Жидкие и густые экстракты неудобны в транспортировке и складировании - требуют герметичной упаковки и хрупкой стеклянной тары. Сухие экстракты являются наиболее рациональной субстанцией. Они лишены указанных недостатков и более технологичны при производстве различных фитопродуктов, в том числе лекарственных средств.

Для введения внутрь препарата, особенно при длительном курсе лечения, наиболее подходящими являются твердые лекарственные формы. Таблетка длительное время сохраняет свойства препарата (качественный и количественный состав), удобна в выполнении, хранении и транспортировке.

Описаны в научной литературе как широкий спектр активностей комплекса извлекаемых БАВ, так и сами биологически активные вещества или их группы, отвечающие за то или иное фармакологическое действие, в т.ч. противотуберкулезное. Промышленно применимая субстанция сухого экстракта, выделенного целенаправленно и пригодного для создания лекарственных форм с сохранением высокой природной активности БАВ, не стандартизована.

Сухой экстракт цетрарии, как и большинство субстанций растительного происхождения, не обладает способностью к прямому таблетированию. Для создания стабильной, удовлетворяющей фармакопейным требованиям твердой лекарственной формы индивидуальные сочетания действующих и вспомогательных веществ в количествах, определяемых фармацевтической и терапевтической целесообразностью, не очевидны.

Задачей предполагаемого изобретения является создание препарата сухого экстракта фико- и микобионта Cetraria islandica (L.) Ach. на основе комплекса биологически активных веществ с характерным спектром фармакологической активности сырья в виде удобной для систематического применения лекарственной формы, надежной в дозировке при изготовлении и применении; стабильной при хранении, не вызывающей неприятных вкусовых ощущений во рту, но с быстрым высвобождением действующего вещества, обеспечивающим высокую биодоступность; не имеющей побочного действия спиртосодержащих препаратов. Расширение номенклатуры средств, полезных для профилактики и лечения заболеваний легких, в том числе туберкулеза, удовлетворяющих всем требованиям действующей Государственной фармакопеи [Государственная фармакопея СССР. XI изд-е: В 2 вып. М.: Медицина. - Вып.1, 1987; Вып.2, 1990].

Задача решается тем, что на базе сухого экстракта слоевищ лишайника Cetraria islandica (L.) Ach. создано полезное для профилактики и лечения заболеваний легких, в том числе туберкулеза, содержащее экстрактивные вещества слоевищ лишайника Cetraria islandica (L.) Ach. и целевые добавки средство в виде таблетки с ядром и оболочкой, при этом ядро в качестве действующих веществ содержит в эффективном количестве сухой экстракт на основе комплекса биологически активных веществ, извлекаемых водным 35-45%-ным спиртом этиловым, с содержанием полисахаридов в пересчете на глюкозу не менее 60 мас.%, а в качестве целевых добавок - лактозу, метилцеллюлозу, стеарат кальция при следующем соотношении ингредиентов, % мас.:

Экстракт цетрарии исландской сухой- 31,7-35,0Лактоза- 62,0-68,6Метилцеллюлоза- 0,3-0,4Кальция стеарат- до 100,

а оболочка выполнена на основе оксипропилцеллюлозы и двуокиси титана, например состав марки Спектрабленд белый, и ее количество составляет 4,1-6,2% от массы таблетки.

Словосочетание «эффективное количество» означает такое количество сухого экстракта, которое обеспечивает благоприятное действие, включая профилактику или лечение при заболеваниях легких, в том числе туберкулеза.

Разработаны пакеты документов, где отражены требуемые нормативные показатели.

Пример 1. Получение сухого экстракта.

Для получения сухого экстракта, содержащего те же основные группы биологически активных веществ, что и слоевища, и обеспечивающего широкий спектр фармакологической активности сырья, в качестве экстрагента выбран 35-45%-ный этанол (табл.1). Проведены дополнительные исследования. Результаты представлены в таблице 2. Экстрагирование, в том числе и подвергнутых замораживанию-оттаиванию слоевищ, проводилось в рамках традиционных в промышленности технологий до полного истощения сырья. При тех же основных группах определяемых биологически активных веществ у сырья после оттаивания наблюдается тенденция к лучшей воспроизводимости результата эксперимента. Изменение абсолютных значений выходов полисахаридов и экстрактивных веществ незначительно влияет на долю первых в сумме последних. Это позволяет адаптировать процесс к нуждам конкретного производства, руководствуясь экономическими соображениями оптимизировать энергетические затраты производства, расход экстрагента и степень извлечения БАВ в случае дальнейшего использования шрота. Наибольшее влияние на процесс извлечения оказывают измельченность сырья, время и количество экстракций. С увеличением времени и кратности заметна тенденция к уменьшению доли полисахаридов в экстрактивных веществах. Возможно, интенсификация процесса ведет к неконтролируемому изменению нативного комплекса БАВ за счет разрушения гемицеллюлоз.

О конце процесса извлечения при получении экстракта мы предлагаем судить не по суммарному количеству экстрактивных веществ, а по количеству основной группы действующих веществ - полисахаридов, что повышает достоверность фармакологического эффекта при применении препарата. Так, в извлечениях 70 и 96%-ными растворами этанола нативные полисахариды практически отсутствуют (табл.1) - это обусловливает иные свойства экстрактов и, как минимум, ведет к увеличению их токсичности.

Экстракт цетрарии исландской сухой, содержащий основные группы БАВ, присущие сырью, получен экстракцией 35-45%-ным этанолом до полного истощения сырья, сгущением и сушкой и характеризуется содержанием полисахаридов в пересчете на глюкозу не менее 60%, тяжелых металлов не более 0,01% (ГФ XI), потерей в массе при высушивании не более 5% (ГФ XI), размером частиц не более 50 мкм (ГФ XI). Для растворения 1 г заявляемого сухого экстракта необходимо воды горячей 30-100 мл (ГФ XI), спирта этилового 40%-ного при нагревании 30-100 мл, спирта этилового 70%-ного при нагревании более 10000 мл. (В прототипе извлечения представляют собой жидкость с содержанием 75% экстрактивных веществ в виде полисахаридов и лишайниковых кислот в 40%-ном этиловом спирте, жидкость с содержанием 65% экстрактивных веществ в виде полисахаридов и лишайниковых кислот в 42%-ном этиловом спирте).

Влияние гидромодуля на процесс извлечения БАВ выражено незначительно.

Пример 2. Количественное определение полисахаридов.

0,2 г сухого экстракта (или 0,2 г порошка растертых таблеток, точная навеска) помещают в колбу со шлифом вместимостью 100 мл. Добавляют 40 мл 40%-ного этанола, присоединяют к обратному холодильнику и нагревают на кипящей водяной бане в течение 30 минут. Полученную вытяжку фильтруют в мерную колбу вместимостью 50 мл. Доводят объем растворителем до метки. К 1 мл этого раствора добавляют 2 мл 96%-ного этанола, нагревают на водяной бане до выпадения полисахаридов в осадок, центрифугируют, осадок декантируют, растворяют горячей водой и количественно переносят в мерную колбу на 100 мл. Определение количества полисахаридов проводят на спектрофотометре, измеряя оптическую плотность смеси приготовленного раствора с 0,2%-ным раствором антрона в концентрированной серной кислоте. Подробная методика и формула для перерасчета количества полисахаридов известны [Сафонова М.Ю., Саканян Е.И., Лесиовская Е.Е. Спектрофотометрический метод определения содержания полисахаридов в слоевищах Cetraria islandica (L.) Ach. // Растительные ресурсы. 1999. Т.35, вып.2. С.101-105].

Пример 3. Технологические свойства экстракта.

Навеску в 0,5 г сухого экстракта распределяют ровным слоем в бюксе и помещают в эксикатор с фиксированным значением давления паров воды над поверхностью. Периодически бюкс взвешивают. По кривым сорбции проводят заключение о гигроскопичности экстракта. Равновесная влажность полученного экстракта при относительной влажности воздуха 100% превышает 30%, порошок имеет горький вкус и специфический запах.

При удовлетворительной прессуемости (более 4,5 кг) и насыпной массе (свыше 0,75 г/см3) экстракт имеет низкую сыпучесть (порядка 2,0 г/с). Частично это объясняется значительным (более 70%) содержанием мелких фракций. Определение размера частиц проводят с помощью микроскопа, снабженного окулярным микрометром.

Получают грануляты сухого экстракта методами продавливания влажной массы и структурирования. В результате гранулирования удалось до 15-20% сократить содержание мелких фракций в материале, благодаря чему в 3,5-4,0 раза улучшилась его сыпучесть, в 1,5-3,0 раза снизилась гигроскопичность. Большее снижение гигроскопичности наблюдается при проведении структурного гранулирования. Гранулят, полученный этим методом, обладает не только лучшей сыпучестью, но и прессуемостью. Более производительным и экономически выгодным методом также является структурное гранулирование. В результате проведенных исследований выбран оптимальный состав гранулята для получения таблеток с сухим экстрактом цетрарии. В качестве вспомогательных веществ предложены молочный сахар, метилцеллюлоза и кальция стеарата - в качестве антифрикционного вещества, с помощью которого опудривают гранулят перед таблетированием. Замена кальция стеарата на тальк, аэросил приводит к увеличению времени распадаемости таблеток и уменьшению биодоступности препарата.

При отработке состава и технологии таблеток пробовались различные соотношения количеств сухого экстракта и лактозы. При содержании лактозы в 10, 20, 40% от массы ядра таблетки не обладали достаточными распадаемостью и прессуемостью.

Кроме метилцеллюлозы использовались растворы различных склеивающих веществ, таких как крахмал, желатин, поливинилпирролидон (Plasdone K-90D, Plasdone 29/22, обладающие разной молекулярной массой и вязкостью).

Выявили зависимость прочности таблеток от остаточной влажности гранулята, оптимальной для данного гранулята является остаточная влажность около 2%. Получили пять серий таблеток-ядер массой 0,3 г.

Для защиты экстракта от влаги воздуха, маскировки вкуса и обеспечения необходимого внешнего вида таблеток последние покрывают пленочным составом, известным для нанесения на таблетки, содержащие гигроскопичные вещества. Покрытие наносят в фонтанирующем слое, что позволяет обусловленная составом прочность на истирание таблеток-ядер. При рациональных условиях проведения процесса пленочное покрытие составляет порядка 4% от массы таблеток. Соответствующим покрытием может быть, например, готовый состав с торговым названием Спектрабленд.

Пример 4. Получение таблеток.

Смесь просеянных порошков сухого экстракта цетрарии исландской и лактозы перемешивают при подогревании в грануляторе псевдоожиженного слоя, увлажняют 2%-ным раствором метилцеллюлозы, гранулируют и сушат до остаточной влажности 1-2%. Полученные гранулы опудривают стеаратом кальция, смесь таблетируют. Таблетки со средней массой ядра 0,3 г покрывают раствором спектрабленда белого в аппарате фонтанирующего слоя до массы в оболочке 0,313-0,320 г. Реализованные составы представлены в таблице 3.

Таблица 3№№Наименование ингредиентовСостав таблеток (на 1 табл., г)123451Сухой экстракт0,0950,1030,1000,0970,1052Лактоза0,1900,1970,1960,1870,2053Метилцеллюлоза0,0010,0010,0010,0010,0014Стеарат кальция0,0030,0030,0030,0030,0035Спектрабленд0,0200,0180,0160,0130,015

Изготовленные таблетки круглые, двояковыпуклой формы, покрытые оболочкой белого цвета, на поперечном срезе видны два слоя. Средняя масса таблеток 0,297-0,329 г, отклонение в массе отдельных таблеток ±5% (ГФ XI, вып.2. С.154); распадаемость не более 30 мин (ГФ XI, вып.2. С.158). Содержание полисахаридов в 1 таблетке в пересчете на глюкозу находится в пределах от 0,062 до 0,068 г.

Анализ таблеток по прочности на истирание и распадаемость проводили фармакопейными методами (табл.4).

Пример 5. Определение подлинности препарата.

0,6 г порошка растертых таблеток помещают в колбу вместимостью 100 мл, добавляют 50 мл 40%-ного этанола и нагревают на кипящей водяной бане 20 мин. Полученный раствор фильтруют через бумажный фильтр.

Фильтрат дает характерное ярко-зеленое окрашивание на полисахариды (гексозы) с антронсерным реактивом.

Тонкослойная хроматография (ТСХ) гидролизата дает 2 пятна (глюкоза и галактоза) при обработке раствором нитрата серебра.

ТСХ гидролизата дает не менее 4 пятен лишайниковых кислот при опрыскивании спиртовым раствором кислоты серной.

Известно, что многие патологические состояния человека вызываются нарушением нормального уровня активных форм кислорода в клетках. Антиоксидантной терапии уделяется большое внимание в разработках современной фармакологии. Прямо или косвенно с избытком активного кислорода связаны как онкологические, так и сердечно-сосудистые заболевания, нарушения работы печени, воспалительные процессы и ожоги, естественное старение организма.

Предложенный препарат обладает комплексом фармакологических свойств, из которых, по крайней мере, подтверждены присущие прототипу противовоспалительные, противомикробные, гастропротекторные, иммуномодулирующие, гепатопротекторные, антипролиферативные, противоэкссудативные, антиоксидантные (табл.5).

Более широкое фармакологическое изучение полученного сухого экстракта и таблетированного препарата позволило выявить у них наличие ряда новых свойств по сравнению с наиболее близким аналогом. В частности, экстракт и таблетированный препарат обладают муколитическими свойствами, известными у сырья, лучше сохраняют сорбционные и проявляют детоксикационные свойства, присущие полисахаридам.

Развитие туберкулезной инфекции сопровождается сложными нарушениями биохимических и физиологических показателей. Среди них важное место занимают гипоксия, воспалительный процесс с преобладанием экссудативных и пролиферативных процессов, деструкции слизистой оболочки желудка, иммунодепрессивный эффект и токсические повреждения печени от приема противотуберкулезных препаратов.

Как средство для профилактики и лечения туберкулеза препарат применяют внутрь по 1-2 таблетке 3 раза в день одновременно с базисными противотуберкулезными препаратами. Продолжительность курса лечения до 4-6 недель. При совместном использовании с рифампицином интервал между приемом заявляемого препарата и рифампицина должен быть не менее 2 часов.

Полученная композиция легко высвобождает действующее вещество, что обеспечивает его высокую биодоступность. Изготовленные на основе стандартизованного сухого экстракта таблетки полностью удовлетворяют требованиям фармакопейной статьи. Не крошатся, имеют цельные ровные края, гладкую поверхность в течение всего срока годности, что свидетельствует об их достаточной прочности. Благодаря подобранному качественному и количественному составу фармацевтической композиции получение таблеток не сопровождается налипанием таблеточной массы на оборудование. Практически исключается потеря действующего вещества и изменение массового соотношения компонентов в готовых таблетках по отношению к расчетному. Свойства таблетки сохраняются в течение всего срока годности (2 года).

Таблица 1Результаты фитохимического анализа слоевищ цетрарии исландской и водно-спиртовых извлечений из нихГруппы биологически активных веществАнализируемый объектПолисахаридыЛишайниковые кислотыАминокислотыФенолокислотыВещества стероидной структурыДубильные веществаФлавоноидыАлкалоидыСердечные гликозидыСлоевища+++++++++----ИзвлеченияВодное+++следы+++----70% этанол-++++++----96% этанол-+++++----Экстрагент - 40% этанолМацерац., 2 часа, кипящая баня+++++++----Реперколяция до полн. ист. сырья+++++++----Подвергнутые замораж.-оттаив., мацерац., 30 мин+++++++----РПА, 25°С, 5 сек., 1500 об/мин+++++++----Обозначения: + - БАВ обнаружены в малых количествах; ++ - БАВ обнаружены: +++ - БАВ обнаружены в значительных количествах; - - БАВ отсутствуют; РПА - роторно-пульсационный аппарат

Таблица 2Влияние основных технологических факторов на выходы полисахаридов и экстрактивных веществ (экстрагент - 40%-ный этанол, кипящая баня)ПараметрыПолисахариды, %Экстрактивные вещества, %Полисахаридов в экстрактивных веществах, %Измельченность сырья, мм40%-ный этанол, гидромодуль 1:50,
кратность 1, продолжительность 2 часа
116,5121,4976,83215,8420,4577,46313,2120,0265,72513,0020,0564,94Гидромодуль35%-ный этанол, измельченность 1 мм,
кратность 1, продолжительность 2 часа
1:1012,1816,6873,001:2014,5420,0072,741:3018,8422,7482,861:5016,5021,5876,47Время экстракции, мин38%-ный этанол, гидромодуль 1:30,
кратность 1, измельченность 1 мм
3024,3531,8876,396026,6038,0969,839026,8338,1770,2912027,0238,3470,47Кратность экстракции45%-ный этанол, гидромодуль 1:30,
измельченность 1 мм, продолжительность 1 час
115,1522,4267,56220,3830,0267,89322,3634,0865,61424,6038,0964,58

Таблица 4.Результаты анализа таблеток с экстрактом цетрарии исландской сухимВид таблетокМасса таблетки, гВремя распадаемости, минПрочность на истирание, %Прочность на сжатие, кгПолисахаридов в 1 табл., гПосле 2-х лет храненияТаблетки-ядра0,300±0,00212±299,8±0,46,7±0,4Таблетки, покрытые оболочкой0,312±0,00216±2--0,062ГоденТаблетки-ядра0,304±0,00113±199,7±0,56,7±0,3Таблетки, покрытые оболочкой0,317±0,00216±2--0,068ГоденТаблетки-ядра0,309±0,00314±299,6±0,66,8±0,2Таблетки, покрытые оболочкой0,318±0,00317±1--0,067ГоденТаблетки-ядра0,298±0,00212±299,8±0,56,7±0,4Таблетки, покрытые оболочкой0,316±0,00114±2--0,065ГоденТаблетки-ядра0,305±0,00212±399,5±0,76,9±02Таблетки, покрытые оболочкой0,316±0,00115±1--0,067Годен

Таблица 5.Основные фармакологические эффекты предлагаемого средстваВиды активности и моделиПоказатели и их изменениеЭкстрактТаблетки1ТоксичностьLD50=3000,0±400,0 мг/кг; отсутств. существ. измен., курс - 4 мес.++2ПротивотуберкулезноеСдерживает развитие остротекущего генерализованного туберкулезного процесса у животных с экспериментальным туберкулезом++3ПротивомикробноеФунгистатическое, бактериостатическое действие в отношении условно-патогенных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов при микробной нагрузке, соответствующей патологическому воспалительному процессу++4ГастропротекторноеАнтиульцерогенное действие на моделях ацетилсалициловой, бутадионовой и нейрогенной язвы на фоне стресса++5ИммуномодулирующееСтимуляция продукции антител сопоставима с левамизолом++6ГепатопротекторноеСнижение выраженности токсического поражения печени крыс++7АнтипролиферативноеУменьшение развития стадии пролиферации у животных более выражено, чем для вольтарена или бутадиона++8ПротивоэкссудативноеСнижает асептический отек у животных в более короткие сроки, чем вольтарен++9АнтиоксидантноеВозрастает с увеличением концентрации экстракта на модели с линолевой кислотой++10АнтигипоксическоеПрирост продолжительности жизни животных на предельной высоте. Извлечения, полученные экстракцией 70% и 96% этанолом, не проявляют антигипоксический эффект++11МуколитическиеУскорение движения ресничек мерцательного эпителия пищевода лягушки. Извлечения, полученные экстракцией 70% и 96% этанолом, не обладают муколитическим действием++

Похожие патенты RU2321419C1

название год авторы номер документа
ПРЕПАРАТ ИСЛАЦЕТ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2001
  • Лесиовская Е.Е.
  • Саканян Е.И.
  • Сафронова М.Ю.
  • Виноградова Т.И.
  • Витовская М.Л.
  • Иванова Л.А.
RU2203081C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ И БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2009
  • Пожарицкая Ольга Николаевна
  • Демченко Дмитрий Валентинович
  • Шиков Александр Николаевич
  • Макаров Валерий Геннадьевич
  • Макарова Марина Николаевна
  • Тихонов Владимир Петрович
RU2412718C1
Жидкий пищевой концентрат на основе слоевищ лишайника цетрарии исландской и способ его получения 2015
  • Новосёлова Татьяна Ивановна
  • Новосёлов Яков Борисович
  • Зыбина Наталья Борисовна
RU2612819C1
ПРОТИВОВИРУСНОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ СУХОГО ЭКСТРАКТА ЛИШАЙНИКА Cetraria islandica 2015
  • Мазуркова Наталья Алексеевна
  • Седельникова Нелля Васильевна
  • Филиппова Екатерина Игоревна
  • Макаревич Елена Викторовна
  • Костина Нина Егоровна
  • Кукушкина Татьяна Абдулхаиловна
RU2580305C1
СПОСОБ КОРМЛЕНИЯ МОЛОДНЯКА КРУПНОГО РОГАТОГО СКОТА 2018
  • Кузьмина Ирина Юрьевна
RU2698181C1
Способ применения "Ягель детокс" в качестве средства для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью 2017
  • Винокурова Мария Константиновна
  • Евдокимова Надежда Евстафьевна
  • Павлов Николай Герасимович
  • Кершенгольц Борис Моисеевич
  • Аньшакова Вера Владимировна
RU2673555C2
Способ кормления лактирующих коров 2017
  • Кузьмина Ирина Юрьевна
RU2694615C2
СПОСОБ СТЕРИЛИЗАЦИИ ЭКСПЛАНТОВ ЛИШАЙНИКА ИСЛАНДСКИЙ МОХ (Cetraria islandica (L.) ACH.) 2008
  • Лобакова Елена Сергеевна
  • Смирнов Иван Алексеевич
RU2380894C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА ЯГЕЛЬ-М, ОБЛАДАЮЩЕГО ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 2007
  • Филиппова Галина Валерьевна
  • Шашурин Михаил Михайлович
  • Кершенгольц Борис Моисеевич
  • Журавская Алла Николаевна
  • Ломовский Олег Иванович
  • Павлов Николай Герасимович
  • Шеин Алексей Анатольевич
RU2385159C2
СПОСОБ ПРОИЗВОДСТВА БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОЙ ДОБАВКИ 2019
  • Австриевских Александр Николаевич
  • Позднякова Ольга Георгиевна
  • Казакова Мария Андреевна
  • Позняковский Валерий Михайлович
RU2717304C1

Реферат патента 2008 года ЭКСТРАКТ Cetraria islandica (L.) Ach. СУХОЙ, ТАБЛЕТИРОВАННАЯ ФОРМА

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и используется для профилактики и лечения заболеваний легких, в том числе туберкулеза. Средство для профилактики и лечения заболеваний легких, в том числе туберкулеза, выполненное в виде таблетки с ядром и оболочкой, при этом ядро в качестве действующих веществ содержит в эффективном количестве сухой экстракт слоевищ лишайника Cetraria islandica (L.) Ach., содержащий комплекс биологически активных веществ, извлекаемых водным этиловым спиртом определенной концентрации, при этом экстракт содержит полисахариды в пересчете на глюкозу в определенном количестве, а в качестве целевых добавок - лактозу, метилцеллюлозу, стеарат кальция, взятые в определенном соотношении ингредиентов, а оболочка выполнена на основе оксипропилцеллюлозы и двуокиси титана, например марки Спектрабленд белый. Средство эффективно для профилактики и лечения заболеваний легких, в том числе туберкулеза, лучше сохраняет сорбционные и проявляет детоксикационные свойства, легко высвобождает действующие вещества и обеспечивает высокую биодоступность. 5 табл.

Формула изобретения RU 2 321 419 C1

Средство для профилактики и лечения заболеваний легких, в том числе туберкулеза, содержащее экстрактивные вещества слоевищ лишайника Cetraria islandica (L.) Ach. и целевые добавки, отличающееся тем, что выполнено в виде таблетки с ядром и оболочкой, при этом ядро в качестве действующих веществ содержит в эффективном количестве сухой экстракт слоевищ лишайника Cetraria islandica (L.) Ach., содержащий комплекс биологически активных веществ, извлекаемых водным 35-45%-ным этиловым спиртом, при этом экстракт содержит полисахариды в пересчете на глюкозу не менее 60 мас.%, а в качестве целевых добавок - лактозу, метилцеллюлозу, стеарат кальция при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Экстракт цетрарии исландской сухой 31,7-35,0Лактоза 62,0-68,6Метилцеллюлоза 0,3-0,4Кальция стеарат До 100

а оболочка выполнена на основе оксипропилцеллюлозы и двуокиси титана, например марки Спектрабленд белый, а ее количество составляет 4,1-6,2% от массы таблетки.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2008 года RU2321419C1

ПРЕПАРАТ ИСЛАЦЕТ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2001
  • Лесиовская Е.Е.
  • Саканян Е.И.
  • Сафронова М.Ю.
  • Виноградова Т.И.
  • Витовская М.Л.
  • Иванова Л.А.
RU2203081C1
Kramer P
et al
Rational approach to fractionation, isolation, and characterization of polysaccharides from the lichen Cetraria islandica
Arzneimittelforschung, 1995 Jun, 45(6), 726-31, PMID: 7646581
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА С УСИЛЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО 1999
  • Ныркова Л.Е.
RU2155062C1
Olafsdottir ES et al
Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1

RU 2 321 419 C1

Авторы

Еникеев Айрат Хасанович

Еникеева Римма Айратовна

Даты

2008-04-10Публикация

2006-06-02Подача