АНАЛОГ 3-ФЕНИЛЦИННОЛИНА И ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ Российский патент 2008 года по МПК C07D237/28 C07D401/04 A61K31/502 A61P35/00 

Предпосылки создания изобретения

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к аналогу 3-фенилциннолина или его физиологически приемлемой соли и к содержащему его в качестве активного ингредиента противоопухолевому средству.

Известный уровень техники

Злокачественная опухоль представляет собой группу клеток, которые продолжают пролиферировать in vivo по биологическому механизму, отличному от нормального, и, при отсутствии надлежащего лечения, приводят к смерти больного. Лечение злокачественной опухоли, как правило, представляет собой хирургическое удаление, лучевую терапию, гормонотерапию или химиотерапию, и лечением первого выбора в случае злокачественной солидной опухоли, главным образом, является хирургическая операция. Лучевая терапия, гормонотерапия или химиотерапия, как правило, применяются для предоперационной или послеоперационной вспомогательной терапии или для лечения злокачественной солидной опухоли, которая была признана хирургически неоперабельной. Гормонотерапия и химиотерапия применяются для сужениязоны хирургического удаления или в случае дегенерирующей иисчезающейопухоли, которая не может быть полностью удалена путем хирургической операции, и для предупреждения возникновения рецидивов. Однако в настоящее время эти хирургические операции вызывают у больных раком физические и душевныестрадания, при дальнейшем метастазировании опухоли зонахирургического удаления должна быть расширена, и требуются более сложные методики проведения хирургической операции. Причина того, что химиотерапия не является основным способом лечения, заключается в том, что не существует противоопухолевого средства, которое не вызывало бы серьезных побочных эффектов и являлось клинически эффективным. Следовательно, существует потребность в противоопухолевом средстве, обладающем превосходной противоопухолевой активностью в отношении злокачественной солидной опухоли.

В приведенном ниже непатентном документе1 описано, что производные циннолина оказывают действиена центральную нервную систему, а в непатентном документе 2 сообщается о производных циннолина, обладающих ингибирующим действием в отношении моноаминоксидазы. Однако не существует ни описаний аналога циннолина, представленного общей формулой (1) по настоящему изобретению, ни описаний противоопухолевых эффектов аналога циннолина.

В следующем непатентном документе 3 описан синтез и химические реакции производных циннолина, однако описания противоопухолевой активности не представлено.

Ссылки:

[Непатентный документ1]

Rashmi K. Shah et al., Central Nervous System Active 5-oxo-1,4,5,6,7,8-Hexahydrocinnolines, Journal of Medicinal Chemistry, 1976, vol. 19, p. 508-511.

(Непатентный документ2)

Angelo Carotti et al., Inhibition of Monoamine Oxidase-В by Condensed Pyridazines and Pyrimidines: Effects of Lipophilicity and Structure-Activity Relationships, Journal of Medicinal Chemistry, 1998, vol. 41, p. 3812-3820.

(Непатентный документ3)

K.Nagarajan et al., Synthesis & Reactions of 4,6,7,8-tetragydro-5(1H)-cinnolinones, Indian Journal of Chemistry, 1986, vol. 25B, p. 697-708.

Сущность изобретения

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что аналог 3-фенилциннолина или его фармацевтически приемлемая соль обладают антипролиферативным действием и противоопухолевой активностью, и создали, таким образом, настоящее изобретение.

Настоящее изобретение охватывает представленные далее аспекты 1-14.

1. Противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента аналог 3-фенилциннолина, представленный следующей общей формулой (1) или (2):

в которых J представляет собой A-C-B (C представляет собой атом углерода); A представляет собой группу O-Y (O представляет собой атом кислорода; Y представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может быть замещена фенильной группой, низшую ацильную группу или аминокислотный остаток, который может быть защищен); В представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, или карбонильную группу, или замещенную иминогруппу вместе с А; К представляет собой (CH₂)_q; L представляет собой N-W (N представляет собой атом азота) или W-C-W' (C представляет собой атом углерода); каждый W и W' независимо представляет собой низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы и фенильной группы, фенильную группу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или атом водорода; M представляет собой (CH₂)_m или J-K-L-M представляет собой С(O-Y)=CH-C(W)=CH (Y и W имеют те же значения, что и описано выше в этом документе); Z представляет собой атом кислорода или N-Q (Q представляет собой аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, гидроксильную группу или низшую алкоксильную группу); каждый X и X' независимо представляет собой низшую алкильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую ациламиногруппу, низшую алкоксильную группу, галоидзамещеннуюнизшую алкильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена или атом водорода; каждый m и q независимо представляет собой целое число от 0 до 3 и каждый n и n' независимо равен 0 или 1, или его физиологически приемлемая соль.

2. Противоопухолевое средство в соответствии с описанным выше аспектом 1, в котором аналог 3-фенилциннолина представляет собой соединение, представленное следующей общей формулой (3)

в которой A представляет собой группу O-Y (Y представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может быть замещена фенильной группой, низшую ацильную группу или аминокислотный остаток, который может быть защищен); В представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, или карбонильную группу, или замещенную иминогруппу вместе с А; L представляет собой N-W или W-C-W'; каждый W и W' независимо представляет собой низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы и фенильной группы, фенильную группу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или атом водорода; X представляет собой низшую алкильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую ациламиногруппу, низшую алкоксильную группу, трифторметильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или атом галогена; X' представляет собой низшую алкильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую ациламиногруппу, низшую алкоксильную группу, трифторметильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена или атом водорода; каждый m и q независимо представляет собой целое число от 0 до 3 и каждый n и n' независимо равен 0 или 1.

3. Противоопухолевое средство в соответствии с описанным выше аспектом 2, в котором В представляет собой атом водорода; L представляет собой W-C-W'; каждый W и W' независимо представляет собой низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы и фенильной группы, или атом водорода; X представляет собой 3-трифторметильную группу, 3-нитрогруппу, 3-цианогруппу или 3-бромгруппу; X' представляет собой атом водорода; m и q каждый по отдельности равны 1 n равно 0 или 1 и n' равно 0.

4. Противоопухолевое средство в соответствии с описанным выше аспектом 3, в котором каждый W и W' независимо представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу и X представляет собой 3-трифторметильную группу.

5. Противоопухолевое средство в соответствии с описанным выше аспектом 2, в котором Y представляет собой глицильную группу, аланильную группу, валильную группу или α-глутамильную группу; В представляет собой атом водорода; L представляет собой H-C-CH₃; X представляет собой 3-трифторметильную группу; X' представляет собой атом водорода; m и q каждый по отдельности равны 1; n равно 0 или 1 и n' равно 0.

6. Противоопухолевое средство в соответствии с описанным выше аспектом 1, в котором аналог 3-фенилциннолина представляет собой соединение, представленное следующей общей формулой (4):

в которой каждый X и X' независимо представляет собой низшую алкильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую ациламиногруппу, низшую алкоксильную группу, трифторметильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена или атом водорода; Y представляет собой низшую алкильную группу, которая может быть замещена фенильной группой, низшую ацильную группу или атом водорода и W представляет собой низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы и фенильной группы, фенильную группу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или атом водорода.

7. Противоопухолевое средство в соответствии с описанным выше аспектом 6, в котором X представляет собой трифторметильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или атом галогена; X' представляет собой атом водорода и W представляет собой низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы и фенильной группы.

8. Противоопухолевое средство в соответствии с описанным выше аспектом 7, в котором X представляет собой 3-трифторметильную группу, 3-нитрогруппу, 3-цианогруппу или 3-галогенгруппу и W представляет собой незамещенную низшую алкильную группу.

9. Противоопухолевое средство в соответствии с описанным выше аспектом 1, в котором аналог 3-фенилциннолина представляет собой соединение, представленное следующей общей формулой (5):

в которой каждый W и W' независимо представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; X представляет собой галоидзамещенную низшую алкильную группу; Z представляет собой атом кислорода или N-Q; Q представляет собой аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, гидроксильную группу или низшую алкоксильную группу.

10. Противоопухолевое средство в соответствии с описанным выше аспектом 9, в котором W представляет собой атом водорода или метильную группу; W' представляет собой атом водорода или метильную группу; X представляет собой 3-трифторметильную группу и Z представляет собой атом кислорода.

11. Противоопухолевое средство в соответствии с описанным выше аспектом 9, в котором W представляет собой атом водорода или метильную группу; W' представляет собой атом водорода или метильную группу; X представляет собой 3-трифторметильную группу и Z представляет собой N-NH₂.

12. Противоопухолевое средство в соответствии с описанным выше аспектом 1, в котором аналог 3-фенилциннолина представляет собой 7-метил-3-(3-трифторметил)-7,8-дигидро-6H-циннолин-5-он, 7-метил-3-(3-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ол, 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин-5-ол, 7-метил-1-окси-3-(3-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ол, 5-глицилокси-7-метил-3-(3-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин, 5-(L-аланил)окси-7-метил-3-(3-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин, 5-(L-валил)окси-7-метил-3-(3-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин, 5-(L-α-глутамил)окси-7-метил-3-(3-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин.

13. Ингибитор пролиферации клеток, содержащий в качестве активного ингредиента аналог 3-фенилциннолина в соответствии с любым из описанных выше аспектов 1-12 или его физиологически приемлемую соль.

14. Аналог 3-фенилциннолина в соответствии с любым из описанных выше аспектов 1-12 или его физиологически приемлемая соль, при условии исключения соединений, в которых Z представляет собой атом кислорода.

Наилучший вариант осуществления изобретения

Противоопухолевое средство по настоящему изобретению содержит в качестве активного ингредиента аналог 3-фенилциннолина, представленный приведенной выше общей формулой (1) или (2), или его физиологически приемлемую соль.

Если не определено иначе, термин «низшая алкильная группа» в заместителе общей формулы (1) или (2) означает содержащую 1-6 атомов углерода алкильную группу с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, например метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, н-гексильную группу и так далее, и предпочтительные группы включают метильную группу, этильную группу и изопропильную группу, а особенно предпочтительной группой является метильная группа.

Термин «низшая ацильная группа» в заместителе общей формулы (1) или (2) означает содержащую 1-6 атомов углерода незамещенную ацильную группу с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, например формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, н-бутирильную группу, изобутирильную группу, валерильную группу, изовалерильную группу, пивалоильную группу, гексаноильную группу и так далее, и предпочтительной группой является ацетильная группа.

Кроме того, в заместителе общей формулы (1) выражение «необязательно замещенный аминокислотный остаток» означает остаток α-аминокислоты, обычно называемой незаменимой аминокислотой, в которой боковая цепь и/или N-конец могут быть защищены, при условии, что абсолютная конформация может быть L или D. Содержащая атом кислорода связь предпочтительно представляет собой сложноэфирную связь с группой карбоновой кислоты в основнойцепи или в боковой цепи. Пример защищенной функциональной группы включает аминогруппу, карбоксильную группу, гуанидиногруппу, гидроксильную группу, тиольную группу и так далее. Выбор защитной группы специально не ограничен, поэтому могут применяться группы, применяемые в обычной реакции синтеза белка, и так далее. Характерный пример защитной группы включает конкретные алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонильная группа и бензилоксикарбонильная группа, алкильные группы, такие как метильная группа, трет-бутильная группа и бензильная группа, и ацильные группы, такие как ацетильная группа и бензоильная группа. Аминокислотные остатки, которые могут быть защищены, включают N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валильную группу, O-бензил-D-тирозильную группу, N-(трет-бутоксикарбонил)-L-пролильную группу, N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланильную группу, L-аланильную группу, L-валильную группу, L-α-глутамильную группу, глицильную группу и так далее. Предпочтительные группы включают L-аланильную группу, L-валильную группу, L-α-глутамильную группу, глицильную группу и так далее.

Конкретный пример замещенной фенильной группой низшей алкильной группы в заместителе общей формулы (1) включает бензильную группу, 1-фенилэтильную группу, 2-фенилэтильную группу, бензильную группу и так далее, и предпочтительной является бензильная группа и так далее.

В заместителе общей формулы (1) или (2) термин «низшая алкоксильная группа» означает содержащую 1-6 атомов углерода алкоксильную группу с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, например метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, н-гексилоксигруппу и так далее, и среди них предпочтительными группами являются метоксигруппа и этоксигруппа.

В заместителе общей формулы (1) или (2) выражение «низший алкил, содержащий заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксильную группу, низшую алкоксильную группу и фенильную группу» означает низшую алкильную группу, содержащую один или несколько одинаковых или различных заместителей, и конкретно включает гидроксиметильную группу, 2-гидрокси-2-пропильную группу, бензильную группу, метоксиметильную группу и так далее, и предпочтительно гидроксиметильную группу и бензильную группу и так далее.

В общей формуле (1) или (2) выражение «L представляет собой N (атом азота)-W» означает алифатический гетероцикл, содержащий замещенный W атом азота. Конкретный пример L включает N-метильную группу, N-бензильную группу, N-метоксиметильную группу, N-(2-гидрокси)метильную группу и так далее, и предпочтительно N-бензильную группу и N-метильную группу.

В общей формуле (1) или (2) выражение «L представляет собой W-C (атом углерода)-W'» означает алифатическое углеродное кольцо, замещенное W и W'. Конкретным примером W и W' является тот, когда W представляет собой атом водорода и W' представляет собой метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, этоксикарбонильную группу, карбоксильную группу, гидроксиметильную группу, 2-гидрокси-2-пропильную группу, фенильную группу или атом водорода и так далее, или W и W' оба представляют собой метильную группу и так далее. Предпочтительно W представляют собой атом водорода и W' представляет собой метильную группу или изопропильную группу.

В общей формуле (1) или (2) термин «низшая алкоксикарбонильная группа» означает группу, в которой описанная выше низшая алкоксильная группа связана с карбонильной группой, и конкретно включает метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу и н-пропилоксикарбонильную группу, и предпочтительно метоксикарбонильную группу и этоксикарбонильную группу.

В общей формуле (1) или (2) термин «низшая алкиламиногруппа» означает группу, в которой одна или две из описанных выше низших алкильных групп связана с атомом азота, и конкретно включает метиламиногруппу, диметиламиногруппу, этиламиногруппу, диэтиламиногруппу, н-пропилаимногруппу и ди(н-пропил)аминогруппу и так далее.

В общей формуле (1) J представляет собой "А-С (атом углерода)-B", в котором A и В могут образовывать карбонильную группу (C=O) или замещенную иминогруппу (C=N-(заместитель)). Примером заместителя в замещенной иминогруппе является аминогруппа, низшая алкиламиногруппа, гидроксильная группа или низшая алкоксильная группа и так далее.

В общей формуле (1) или (2), примером «атома галогена» является атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, и предпочтительно представляет собой атом брома или атом фтора.

В общей формуле (1) или (2) термин «низшая ациламиногруппа» означает аминогруппу, связанную с описанной выше низшей ацильной группой, и конкретно, например, формиламиногруппу, ацетиламиногруппу, пропаноиламиногруппу и так далее, и предпочтительно ацетиламиногруппу.

В общей формуле (1) или (2) низшая алкильная группа в «галоидзамещенной низшей алкильной группе» представляет собой ту же группу, что и описанная выше низшая алкильная группа, и предпочтительной группой также является та же описанная выше группа. Атомом галогена в «галоидзамещенной низшей алкильной группе» является тот же атом, что и описано выше, т.е. атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода. Количество замещающих атомов галогена по настоящему изобретению может составлять от одного до максимально возможного количества, и в случае множественных замещений замещающие атомы галогена могут быть одинаковыми или разными. Конкретно включены 1-хлорпропильная группа, трихлорметильная группа, трифторметильная группа, 1,1,1-трифторметильная группа, пентафторэтильная группа и 1,1-дифтор-1-хлорэтильная группа, и предпочтительно пентафторэтильная группа, трифторметильная группа и так далее, и особенно предпочтительно трифторметильная группа.

Выражение «J-K-L-M представляет собой C(O-Y)=CH-C(W)=CH (значения Y и W определены выше)» означает каркасную структуруциннолина, в которой бензольное кольцо конденсировано с пиридазиновым кольцом. Например, таким является конкретное соединение, представленное выше формулой (4).

В общей формуле (1) или (2) X и X' расположены в бензильном кольце в качестве заместителей, а их положение конкретно не определено. Следовательно, все их изомеры подпадают под объем настоящего изобретения, и предпочтительным является монозаместитель в 3-м положении. Предпочтительный заместитель включает трифторметильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом брома, а особенно предпочтительной является 3-трифторметильная группа.

В общей формуле (1) по настоящему изобретению каждый из m и q независимо представляет собой целое число от 0 до 3, с получением 4-10-членного кольца, образующего конденсированное кольцо с пиридазиновым кольцом, предпочтительно 5-7-членное кольцо, более предпочтительно 6-членное кольцо, в котором m и q равны 1.

В общей формуле (1) по настоящему изобретению выражение «n и n' равны 1» означает N-оксид, и предпочтительно n и n' равны 0, или любой из n и n' равен 1.

В качестве активного ингредиента противоопухолевого средства по настоящему изобретению также включен аналог 3-фенилциннолина, представленный выше в этом документе общей формулой (3). В соединении общей формулы (3) низшая алкильная группа, которая может быть замещена фенильной группой, низшая ацильная группа, аминокислотный остаток, который может быть защищен, низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, фенильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа, низшая ациламиногруппа, атом галогена и замещенная иминогруппа имеют те же значения, что и каждый заместитель в общей формуле (1), и предпочтительные группы имеют те же указанные выше в этом документе значения. Кроме того, значения m, q, n и n' являются теми же, что и значения m, q, n и n' в общей формуле (1), и предпочтительные значения являются теми же.

В наиболее предпочтительном соединении общей формулы (3) В представляет собой атом водорода; L представляет собой W-C-W'; каждый W и W' независимо представляет собой низшую алкильную группу, которая может быть необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы и фенильной группы, или атом водорода; X представляет собой 3-трифторметильную группу, 3-нитрогруппу, 3-цианогруппу или 3-бромгруппу; X' представляет собой атом водорода; m и q оба равны 1; n равно 0 или 1 и n' равно 0. В более предпочтительном соединении каждый W и W' независимо представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу и X представляет собой 3-трифторметильную группу. Также в предпочтительном соединении Y представляет собой глицильную группу, аланильную группу, валильную группу или α-глутамильную группу и В представляет собой атом водорода; L представляет собой H-C-CH₃; X представляет собой 3-трифторметильную группу; X' представляет собой атом водорода; m и q оба равны 1; n равно 0 или 1 и n' равно 0.

Пример соединения общей формулы (3) включает такое соединение, которое конкретно представлено в таблице 1. В таблице Ph означает фенильную группу, Et - этильную группу, Me - метильную группу, Ac - ацетильную группу, Bn - бензильную группу, Boc - трет-бутоксикарбонильную группу и t-Bu - трет-бутильную группу; mix означает смесь син-формы и анти-формы и аминокислоты представлены в виде традиционных сокращений.

Таблица 1

В качестве активного ингредиента противоопухолевого средства по настоящему изобретению также включен аналог 3-фенилциннолина, представленный выше в этом документе общей формулой (4). В соединении общей формулы (3) низшая алкильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа, низшая ациламиногруппа, низшая алкоксильная группа, трифторметильная группа, нитрогруппа, цианогруппа, атом галогена, низшая алкильная группа, которая может быть замещена фенильной группой, низшая ацильная группа, фенильная группа и карбоксильная группа имеют те же значения, что и каждый заместитель в общей формуле (1), и предпочтительные группы имеют те же указанные выше в этом документе значения.

В особенно предпочтительном соединении общей формулы (4) X представляет собой трифторметильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или атом галогена; X' представляет собой атом водорода и W представляет собой низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы и фенильной группы. В более предпочтительном соединении X представляет собой 3-трифторметильную группу, 3-нитрогруппу, 3-цианогруппу или 3-галогенгруппу и W представляет собой незамещенную низшую алкильную группу.

Пример соединения общей формулы (4) конкретно включает 3-(3-трифторметилфенил)циннолин-5-ол, 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин-5-ол, 7-фенил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин-5-ол, 7-(2-метоксиэтил)-3-(3-трифторметилфенил)циннолин-5-ол, 7-этоксикарбонил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин-5-ол, 3-(3-цианфенил)-7-метилциннолин-5-ол, 3-(2-этилфенил)-7-метилциннолин-5-ол, 3-(3-этоксифенил)-7-метилциннолин-5-ол, 3-(3-ацетиламинофенил)-5-ацетилокси-7-метилциннолин, 5-метокси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин, 5-ацетилокси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин, 5-бензилокси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин, 5-ацетилокси-7-метил-3-(3-нитрофенил)циннолин, 3-(2-фторфенил)-7-изопропил-5-метоксициннолин, 3-(3,5-бис-трифторметилфенил)-7-гидроксиметилциннолин-5-ол, 7-бензил-5-этокси-3-(2-метоксикарбонилфенил)циннолин, 3-(3-ацетиламинофенил)циннолин-5-ол, 3-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-5-гидроксициннолин-7-карбоновая кислота и 3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-5-гидроксициннолин-7-карбоновая кислота и так далее, и предпочтительно 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин-5-ол, 5-метокси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин, 5-ацетилокси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин и 5-бензилокси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин.

В качестве активного ингредиента противоопухолевого средства по настоящему изобретению также включен аналог 3-фенилциннолина, представленный выше общей формулой (5). В соединении общей формулы (5) низшая алкильная группа, галоидзамещенная низшая алкильная группа, низшая алкиламиногруппа и низшая алкоксильная группа имеют те же значения, что и каждый заместитель в общей формуле (1) или (2), и предпочтительные группы имеют те же указанные выше в этом документе значения.

В более предпочтительном соединении W представляет собой атом водорода или метильную группу; W' представляет собой атом водорода или метильную группу; X представляет собой 3-трифторметильную группу и Z представляет собой атом кислорода или N-NH₂.

Пример соединения общей формулы (5) конкретно включает 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-4,6,7,8-тетрагидро-1H-циннолин-5-он, 7,7-диметил-3-(3-трифторметилфенил)-4,6,7,8-тетрагидро-1H-циннолин-5-он, 7-метил-3-(4-хлорметилфенил)-4,6,7,8-тетрагидро-1H-циннолин-5-он и 3-(3-трифторметилфенил)-4,6,7,8-тетрагидро-1H-циннолин-5-он и так далее.

Предпочтительный пример аналога 3-фенилциннолина, представленного общей формулой (1), конкретно включает 7-метил-3-(3-трифторметил)-7,8-дигидро-6H-циннолин-5-он, 7-метил-3-(3-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ол, 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин-5-ол, 7-метил-1-окси-3-(3-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ол, 5-глицилокси-7-метил-3-(3-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин, 5-(L-аланилокси)-7-метил-3-(3-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин, 5-(L-валилокси)-7-метил-3-(3-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин, 5-(L-α-глутамилокси)-7-метил-3-(3-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин и так далее.

Если в применяемом в настоящем изобретении аналоге 3-фенилциннолина соединение содержит асимметрическийатом углерода и находится в виде оптически активного соединения или рацемата, такое оптически активное соединение, его смесь и его рацемат также включены в изобретение. Более того, также включен его гидрат или сольват.

В дополнение, все стереоизомеры, основанные на имино-связи (C=N), и их смесь подпадают под описанный выше аналог 3-фенилциннолина.

Пример физиологически приемлемой соли соединения по настоящему изобретению включают соли неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота и так далее; соли органических кислот, таких как уксусная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и так далее. Соль может быть легко получена путем традиционной реакции солеобразования.

Противоопухолевое средство по настоящему изобретению содержит аналог 3-фенилциннолина, который может обладать противоопухолевой активностью при его преобразовании в ходе окислительной реакции, восстановительной реакции, гидролитической реакции и так далее, вследствие ферментативного воздействия или воздействия в организме желудочного сока в физиологических условиях (физиологические условия описаны, например, в "Development of Pharmaceuticals, Vol. 7, Molecular Design", Hirokawa Publishing Co., Tokyo, 1990, p,163-198).

Противоопухолевое средство по настоящему изобретению вводят перорально или парентерально в форме препарата, такого как суспензия, эмульсия, инъекционный препарат, ингаляционный препарат, таблетка, пилюля, гранула, мелкодисперсная гранула, порошок, капсула, жидкий препарат для перорального применения, суппозиторий, жидкий препарат для подкожного применения, пластырь для чрескожного применения, мазь, жидкий препарат для введения через слизистую оболочку, пластырь длявведения через слизистую оболочку и так далее, в виде аналога 3-фенилциннолина или его физиологически приемлемой соли, отдельно или в виде смеси с наполнителем или носителем. Вспомогательное вещество, такое как наполнитель или носитель, выбирают из фармацевтически приемлемых веществ, а его тип и композицию определяют на основании пути введения или способа введения. Например, в случае инъекционного препарата предпочтительными, как правило, являются хлорид натрия, сахарид, такой как глюкоза, маннит и так далее. В случае препарата для перорального приема предпочтительными являются крахмал, лактоза, кристаллическая целлюлоза, стеарат магния и так далее. При необходимости описанный выше препарат может необязательно содержать вспомогательное вещество, такое как вспомогательное средство, стабилизатор, увлажняющее средство или эмульгатор, буферный растворили другие традиционно применяемые добавки.

Количество соединения по настоящему изобретения в препарате варьирует в зависимости от препарата, однако, как правило, составляет 0,1-100 мас.%, предпочтительно 1-98 мас.%. Например, инъекционный препарат содержит, как правило, 0,1-30 мас.% активного ингредиента, предпочтительно 1-10 мас.%. В случае препаратов для перорального приема такие формы, как таблетка, капсула, порошок, гранула, жидкий препарат, сухой сироп и так далее, применяют вместе с добавками. Капсула, таблетка, гранула или порошок, как правило, содержат 5-100 мас.%, предпочтительно 25-98 мас.% активного ингредиента.

Дозу определяют в зависимости от возраста, пола, веса тела, симптома и терапевтических задач, и терапевтическая доза, как правило, составляет 0,001-100 мг/кг/сутки для парентерального введения, тогда как при пероральном введении вводят 0,01-500 мг/кг/сутки, предпочтительно 0,1-100 мг/кг/сутки, однократно или путем разделения на 2-4 приема.

Используемый в настоящем изобретении аналог 3-фенилциннолина может быть получен, например, в соответствии со способом, описанным в указанном выше непатентном документе 3, а примеры синтеза будут представлены в последующих примерах, однако, способ получения специально не ограничен этими примерами.

Например, конкретное соединение, α-галоидзамещенное производное ацетофенона, представленное следующей общей формулой (6), может быть приобретено в Tokyo Kasei Kogyo Co. Ltd. и так далее, или может быть также получено в соответствии со следующим способом: производное ацетофенона, легко коммерчески доступное или получаемое по способу в соответствии с известной ссылкой, легко галоидируют путем осуществления взаимодействия при температуре от комнатной до температуры возгонки с применением в качестве галоидирующего агента N-галогенсукцинимида или только галогена, такого как бром, йод и так далее, или соли, такой как пербромид пиридинийбромида, в реакционном растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран и так далее.

в которой E представляет собой атом галогена; а X и X' имеют те же значения, что и определенные выше в этом документе.

Применяемые для получения соединения по настоящему изобретению 1,3-циклоалкандионы, в которых L представляет собой W-C-W' в представленной выше общей формуле (1), например 1,3-пентандион или 1,3-циклогептандион, могут быть приобретены у фирмы Sigma-Aldrich Co. Кроме того, хотя относящееся к производным 1,3-циклогександиона соединение, представленное ниже в этом документе общей формулой (7), может быть коммерчески доступно, оно может быть также при необходимости получено в соответствии с приведенной ниже схемой: осуществляют взаимодействие смеси производного метилвинилкетона (8) и производного сложного малонового эфира (9) при температуре от комнатной до температуры возгонки в растворителе, таком как вода, метанол, этанол и так далее, в присутствии алкоксида металла, такого как метоксид натрия, этоксид натрия и так далее, или гидроксида, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия и так далее:

в которой R обозначает низшую алкильную группу; а W и W' имеют те же значения, что и определенные выше в этом документе.

Альтернативно, как представлено ниже, оно может быть получено путем гидрирования производного резорцинола (10) в присутствии катализатора, такого как платина, палладий и так далее, в органическом растворителе, таком как метанол, тетрагидрофуран и так далее:

в которой W имеет те же значения, что и определенные выше в этом документе.

Производное 5-аза-1,3-циклогександиона (7b), которое может применяться для получения соединения общей формулы (1), в которой L представляет собой N-W, может быть получено в соответствии со способом, описанным в Archiv der Pharmazie, 1967, No. 300, p. 91-94. То есть целевоесоединение (7b) может быть получено следующим образом: осуществляют взаимодействие глицинового производного, представленного общей формулой (11), и бромацетофенона при температуре от комнатной до температуры возгонки в органическом растворителе, таком как этанол, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран и так далее, в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и так далее, с получением кетоэфира (12). Затем осуществляют взаимодействиекетоэфира (12) в органическом растворителе, таком как этанол, трет-бутанол или диметилсульфоксид, при температуре от 0°C до комнатной в присутствии основания, такого как метоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия и так далее:

в которой R представляет собой низшую алкильную группу и W имеет те же значения, что и определенные выше в этом документе.

Осуществляют взаимодействие представленного выше в этом документе производного 1,3-циклогалогеналкандиона и соединения представленной выше общей формулы (6) при температуре от комнатной до температуры возгонки в органическом растворителе, таком как диметилсульфоксид, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, метанол, этанол и так далее, и в присутствии основания, такого как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат цезия, метоксид натрия, этоксид натрия и так далее, с получением производного соединения, представленного общей формулой (13):

в которой К, L, M, X и X' имеют те же значения, что и определенные выше в этом документе.

Осуществляют взаимодействие соединения, представленного общей формулой (13), с гидрохлоридом гидразина в органическом растворителе, таком как метанол, этанол и так далее, в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин и так далее, при температуре от комнатной до температуры возгонки органического растворителя, с получением производного 4,6,7,8-гексагидро-1H-циннолин-5-она, представленного общей формулой (14):

в которой K, L, M, X и X' имеют те же значения, что и определенные выше в этом документе.

Кроме того, соединение, представленное выше в этом документе общей формулой (1a), может быть получено путем окисления кислородом воздуха упомянутого соединения (14) при нагревании с обратным холодильником в основном растворителе, таком как пиридин, триэтиламин и так далее, или путем окисления соединения (14) при нагревании с обратным холодильником в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран или их смешанный растворитель, в присутствии металлического катализатора, такого как палладий, платина и так далее, или путем обработки соединения (14) окислителем, таким как церий(IV)аммонийнитрат, 2,3-дихлор-5,6-дициан-пара-бензохинон и так далее:

в которой K, L, M, X и X' имеют те же значения, что и определенные выше в этом документе.

Кроме того, соединение, представленное общей формулой (1), в которой J представляет собой H-C-OH, а n и n' равны 0, может быть дериватизовано путем осуществления взаимодействия соединения, представленного общей формулой (1a), с восстановителем, таким как боргидрид натрия, литийалюминийгидрид, литий-три-трет-бутоксиалюминийгидрид и так далее, или с алкилметаллическим соединением, таким как метиллитий, изопропилмагнийбромид и так далее, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, метанол, этанол и так далее, при температуре от охлаждения льдом до комнатной.

Кроме того, соединение общей формулы (1) с различными группами Y могут быть получены путем осуществления взаимодействия хлорангидрида, такого как ацетилхлорид, пропаноилбромид и так далее, в органическом растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, этилацетат и так далее, и в присутствии или в отсутствие органического растворителя, такого как пиридин, триэтиламин и так далее; или путем осуществления взаимодействия защищенной аминокислоты, такой как N-трет-бутоксикарбонил-L-валин, N-бензилоксикарбонил-D-пролин, или подобной, с применением конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, N-этил-N'-3-диметиламинопропилкарбодиимид и так далее, в присутствии диметиламинопиридина; и путем удаления защитной группы аминокислоты в соответствии с традиционным способом, таким как применение трифторметансульфоновой кислоты, соляной кислоты, гидрогенолиза и так далее; или путем осуществления взаимодействия алкилгалогенида, такого как метилйодид, бензилбромид и так далее, в органическом растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран и так далее, в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, гидрид натрия и N,N-диизопропилэтиламин.

Кроме того, N-оксид, представленный общей формулой (1) (n и/или n'=1), может быть дериватизован путем осуществления взаимодействия окислителя, такого как мета-хлорпербензойная кислота, перуксусная кислота и так далее, с соединением общей формулы (1), в которой n и n' равны 0, в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ и так далее.

Соединение, представленное выше общей формулой (4), может быть также дериватизовано путем осуществления взаимодействия соединения, представленного общей формулой (1a) (в которой и W, и W' представляют собой атом водорода), с галоидирующим агентом, таким как бромид меди(II), хлорид лития, йод и так далее, в присутствии или в отсутствие органического растворителя, такого как уксусная кислота, N,N-диметилформамид и так далее, при температуре от комнатной до температуры возгонки, с применением в случае необходимости основания, такого как коллидин, триэтиламин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен и так далее. Кроме того, соединение, представленное выше в этом документе общей формулой (4), может быть дериватизовано путем прямого окисления соединения, представленного общей формулой (1a) (в которой и W, и W' представляет собой атом водорода).

Дополнительные различные производные могут быть получены путем осуществления традиционной реакции преобразования гидроксильной группы фенола в составе полученного таким образом соединения. Например, различные ацильные группы могут быть введены путем осуществления взаимодействия хлорангидрида, такого как ацетилхлорид, пропаноилбромид и так далее, в органическом растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, этилацетат и так далее, в присутствии или за отсутствием органического основания, такого как пиридин, триэтиламин и так далее, или различные алкильные группы могут быть введены путем осуществления взаимодействия алкилгалогенида, такого как метилйодид, бензилбромид и так далее, в органическом растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран и так далее, в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, гидрид натрия, N,N-диизопропилэтиламин и так далее.

Кроме того, содержащее имино-связь производное также может быть получено путем нагревания соединения, представленного общей формулой (14) или (1a), от комнатной температуры до температуры возгонки с низшими алкилгидразинами, такими как гидрохлорид гидразина, гидрохлорид этилгидразина и гидрохлорид метилгидразина, или с низшими алкилгидроксиламинами, такими как гидрохлорид гидроксиламина, гидрохлорид метоксиламина, гидрохлорид O-этилгидроксиламина и так далее, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол и так далее, в присутствии органического основания, такого как пиридин, триэтиламин и так далее, и осуществления при необходимости реакции окисления.

Для выделения и очистки целевого соединения, полученного в соответствии с различными указанными выше в этом документе способами получения, могут применяться подходящие традиционные способы, включая экстракцию растворителями, концентрирование, перегонку, перекристаллизацию, хроматографию и так далее.

Настоящее изобретение относится к ингибитору пролиферации клеток, содержащему в качестве активного ингредиента 3-фенилциннолин и представленному приведенной выше общей формулой (1), общей формулой (2), общей формулой (3), общей формулой (4) или общей формулой (5), или его физиологически приемлемой соли. Соединение, сходное с приведенным выше соединением, представленным общей формулой (1), общей формулой (2), общей формулой (3), общей формулой (4) или общей формулой (5), может применяться в качестве ингибитора пролиферации клеток, противоопухолевого средства, и конкретное соединение также является тем же, что и описанное выше.

Настоящее изобретение также относится к аналогу 3-фенилциннолина, представленному выше в этом документе общей формулой (1) или (2), исключая соединение, в котором Z представляет собой атом кислорода, или его физиологически приемлемой соли. А именно, настоящее изобретение относится к аналогу 3-фенилциннолина, представленному следующей общей формулой (1) или (2):

в которых J представляет собой A-C-B (C представляет собой атом углерода); A представляет собой O-Y (O представляет собой атом кислорода; Y представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может быть замещена фенильной группой, низшую ацильную группу или аминокислотный остаток, который может быть защищен); В представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, или карбонильную группу, или замещенную иминогруппу вместе с А; К представляет собой (CH₂)_q; L представляет собой N-W (N представляет собой атом азота) или W-C-W' (C представляет собой атом углерода); каждый W и W' независимо представляет собой низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы и фенильной группы, фенильную группу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или атом водорода; M представляет собой (CH₂)_m или J-K-L-M представляет собой С(O-Y)=CH-C(W)=CH (Y и W имеют те же значения, что и описано выше в этом документе); Z представляет собой N-Q (Q представляет собой аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, гидроксильную группу или низшую алкоксильную группу); каждый X и X' независимо представляет собой низшую алкильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую ациламиногруппу, низшую алкоксильную группу, галоидзамещеннуюнизшую алкильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена или атом водорода; каждый m и q независимо представляет собой целое число от 0 до 3 и каждый n и n' независимо равен 0 или 1, или его физиологически приемлемой соли.

Кроме того, настоящее изобретение относится к аналогу 3-фенилциннолина, представленному общей формулой (3), общей формулой (4) или общей формулой (5), исключая соединение, представленное общей формулой (5), в которой Z представляет собой атом кислорода, или его физиологически приемлемой соли.

Конкретно, могут быть включены все соединения, проиллюстрированные выше общими формулами (1)-(5), за исключением соединения, представленного общей формулой (2) или общей формулой (5), в которой Z представляет собой атом кислорода.

Примеры и сравнительные примеры

Настоящее изобретение будет характерным образом рассмотрено на примерах, тестовых примерах и справочных примерах, однако настоящее изобретение не должно ими ограничиваться.

В описании настоящего изобретения сокращение ESI означает «ионизацию распылением электронов», и сокращение FAB означает «бомбардировка ускоренными атомами», каждый из которых представляет собой способ ионизации при измерении молекулярной массы методом масс-спектроскопии.

Спектры ядерного магнитного резонанса атома водорода (¹H-ЯМР) выражены в δ на основании TMS (тетраметилсилана).

Пример 1. Синтез 7-фенил-3-(3-трифторметилфенил)-7,8-дигидро-6H-циннолин-5-она

Раствор полученного в справочном примере 2 7-фенил-3-(3-трифторметилфенил)-4,6,7,8-тетрагидро-1H-циннолин-5-она в пиридине (5 мл) перемешивали при 70°C в течение 3 суток. Остаток, полученный путем концентрирования реакционной жидкости при пониженном давлении, подвергали очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя гексаном/этилацетатом=3/1) с получением желтого неочищенного продукта, который дополнительно очищали путем суспендирования (в гексане/этилацетате=3 мл/0,5 мл) с получением целевого соединения (124,0 мг, 48,9% в 2 стадии).

¹H-ЯМР (200 МГцFT, TMS, CDCl₃) 2,93-3,23 (2H, комплекс), 3,51-3,75 (2H, комплекс), 3,76-3,97 (1Н, м), 7,20-7,49 (5H, м), 7,70 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,80 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,31-8,42 (1Н, м), 8,46 (1Н, ушир.с).

MC (ESI)

m/z 369 [M+H]⁺.

Пример 2. Синтез этил-5-оксо-3-(3-трифторметилфенил)-7,8-дигидро-6H-циннолин-7-карбоксилата

Целевое соединение получали способом, подобным описанному в справочном примере 1, за исключением того, что вместо 5-фенил-1,3-циклогександиона использовали этил-3-гидрокси-5-оксоциклогекс-3-енкарбоксилат, полученный в справочном примере 3, с последующей переработкой способом, подобным описанному в справочном примере 2 и примере 1.

¹H-ЯМР (200 МГцFT, TMS, CDCl₃) 1,26 (3H, дт, J=1,8, 7,1 Гц), 3,04 (2H, д, J=6,4 Гц), 3,62-3,87 (2H, м), 4,19 (1Н, кв, J=7,1 Гц), 7,69 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,80 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,31 (1Н, с), 8,34 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,44 (1Н, с).

MC (ESI)

m/z 365 [M+H]⁺.

Пример 3. Синтез этил-5-гидрокси-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-7-карбоксилата

К раствору полученного в примере 2 этилового эфира 5-оксо-3-(3-трифторметилфенил)-1,8-дигидро-6H-циннолин-7-карбоновой кислоты (100 мг, 0,274 ммоль) в этаноле (0,5 мл) добавляли боргидрид натрия (10,4 мг, 0,274 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции реакционную жидкость гасили добавлением 1 н. водного раствора гидросульфата калия (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 мл), затем сушили сульфатом натрия, отфильтровывали осушитель, концентрировали органический слой при пониженном давлении и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя гексаном/этилацетатом от 1/1 до 1/2) с получением целевого соединения (65 мг, 64,8%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (200 МГцFT, TMS, CDCl₃) 1,30 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,11 (1Н, ддд, J=8,2, 9,5, 13,5 Гц), 2,56 (1Н, дкв, J=3,1, 13,5 Гц), 3,00-3,18 (2H, комплекс), 3,38-3,63 (2H, м), 4,21 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,92 (1H, ушир.т, J=7,2 Гц), 7,65 (1Н, т, J=7,7 Гц), 7,75 (1Н, ушир.д, J=7,8 Гц), 8,09 (1Н, с), 8,32 (1Н, д, J=7,7 Гц), 8,37 (1Н, ушир.с).

MC (ESI)

m/z 367 [M+H]⁺.

Пример 4. Синтез 5-гидрокси-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-7-карбоновой кислоты

Полученный в примере 3 этил-5-гидрокси-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-7-карбоксилат (60 мг, 0,164 ммоль) растворяли в диоксане (1 мл), затем добавляли 0,1 мл концентрированного раствора HCl и перемешивали в течение ночи. Реакционную жидкость концентрировали, затем нейтрализовывали добавлением водного раствора гидрокарбоната натрия, получали слабую кислоту добавлением 1 н. водного раствора гидросульфата натрия, экстрагировали этилацетатом, сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали полученный таким образом органический слой при пониженном давлении и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя метиленхлоридом/метанолом=10/1) с получением целевого соединения (3 мг, 5,4%).

MC (ESI)

m/z 339 [M+H]⁺.

Пример 5. Синтез 5-оксо-3-(3-трифторметилфенил)-7,8-дигидро-6H-циннолин-7-карбоновой кислоты

Целевое соединение (67,7 мг, 73,5%) получали путем кислотного гидролиза полученного в примере 2 этил-5-оксо-3-(3-трифторметилфенил)-7,8-дигидро-6H-циннолин-7-карбоксилата (100 мг, 0,214 ммоль) способом, подобным описанному в примере 4.

МС (ESI)

m/z 337 [M+H]⁺.

Пример 6. Синтез 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ола

Целевое соединение (917,9 мг, 90,9%) получали в виде белого твердого вещества путем переработки полученного в примере 66 5-оксо-3-(3-трифторметилфенил)-7,8-дигидро-6H-циннолина (1 г, 3,28 ммоль) способом, подобным описанному в примере 3. Методом ВЭЖХ показано, что соотношение син/анти приблизительно составляет 9/1.

¹H-ЯМР (200 МГцFT, TMS, CDCl₃) 1,22 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,51 (1Н, кв, J=12,2 Гц), 1,88-2,44 (1Н, м), 2,24-2,42 (1Н, м), 2,73 (1H, ддд, J=1,1, 11,7, 18,0 Гц), 3,41 (1H, ддд, J=1,8, 5,2, 17,8 ГЦ), 4,90 (1Н, кв, J=5,8, 11,3 Гц), 7,62 (1Н, т, J=7,7 Гц), 7,73 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,14 (1Н, д, J=1,1 Гц), 8,29 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,34 (1Н, с).

МС (ESI)

m/z 309 [M+H]⁺.

Пример 7. Синтез 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ола

К раствору полученного в примере 6 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ола (92,5 мг, 0,3 ммоль) в бензоле (16 мл) добавляли трифенилфосфин (480 мг, 1,47 ммоль), 4-нитробензойную кислоту (221 мг, 1,32 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,23 мл, 1,47 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную жидкость очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя гексаном/этилацетатом=2:1) с получением анти-(±)-7-метил-5-(4-нитрофенилкарбонилокси)-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина. Полученное таким образом соединение растворяли в метаноле (5 мл), к которому добавляли 2 н. раствор NaOH (1 мл), затем осуществляли взаимодействие при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляли дистиллированную воду (2 мл) и этилацетат (5 мл) для экстракции и промывали полученный после экстракции органический слой насыщенным солевым раствором. После сушки с применением безводного сульфата натрия органический слой концентрировали при пониженном давлении, затем очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя гексаном/этилацетатом=3/1) с получением целевого соединения (45 мг, 48,7%) в виде белого твердого вещества. Методом ВЭЖХ показано, что соотношение син/анти приблизительно составляет 7/93.

¹H-ЯМР (200 МГцFT, TMS, CDCl₃) 1,20 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,78 (1Н, ддд, J=4,5, 10,7, 14,0 Гц), 2,01-2,15 (1Н, м), 2,20-2,45 (1Н, м), 2,71 (1H, дд, J=10,1, 17,6 Гц), 3,41 (1Н, ддд, J=1,3, 4,9, 17,6 Гц), 4,97 (1H, т, J=4,3 Гц), 7,63 (1Н, т, J=7,7 Гц), 7,73 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,92 (1Н, с), 8,25-8,36 (2H, комплекс).

МС (ESI)

m/z 309 [M+H]⁺.

Пример 8. Синтез син-5-{N-(трет-бутилоксикарбонил)-L-пролил}окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

К раствору N-(трет-бутилоксикарбонил)-L-пролина (21 мг, 0,098 ммоль), 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ола (23,4 мг, 0,076 ммоль) и N,N-диметиламинопиридина (каталитическое количество) в тетрагидрофуране (0,5 мл) добавляли дициклогексилкарбодиимид (24 мг, 0,114 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной жидкости добавляли гексан/этилацетат (1/1, 1 мл), затем наносили на заполненную силикагелем колонку диаметром 10 мм и длиной 15 мм, элюировали этилацетатом, концентрировали элюированную жидкость при пониженном давлении и очищали остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (толщина 0,5 мм, 20 см х 20 см, 2 листа, элюируя гексаном/этилацетатом=2/1) с получением двух видов диастереомеров в виде слабополярного компонента (17,4 мг) и сильнополярного компонента (17,5 мг). Также одновременно получали смесь диастереомеров (5,1 мг), состоящую из веществ в анти-форме.

МС (ESI)

m/z 506 [M+H]⁺.

Пример 9. Синтез син-(-)-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ола

К раствору полученного в примере 8 слабополярного компонента син-диастереомера в метаноле (1 мл) добавляли 3 н. водный раствор NaOH (3 капли) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3,25 часа. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, наносили полученный таким образом остаток на заполненную силикагелем колонку диаметром 10 мм и длиной 15 мм, затем элюировали этилацетатом, концентрировали элюированную жидкость при пониженном давлении и очищали остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (толщина 0,5 мм, 20 см х 10 см, 2 листа, элюируя гексаном/этилацетатом=1/1) с получением целевого соединения (10,1 мг).

МС (ESI)

m/z 309 [M+H]⁺.

[α]_D ²⁵ -131° (c0,51, метанол).

Пример 10. Синтез син-(+)-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ола

Целевое соединение (9,8 мг) получали путем переработки способом, подобным описанному в примере 9, используя полученный в примере 8 сильнополярный компонент син-диастереомера (17,5 мг).

МС (ESI)

m/z 309 [M+H]⁺.

[α]_D ²⁵ +135° (c0,49, метанол).

Пример 11. Синтез 5-ацетилокси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

К раствору полученного в примере 6 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ола (61,6 мг, 0,2 ммоль) в пиридине (1 мл) при охлаждении на льду добавляли уксусный ангидрид (0,027 мл, 0,24 ммоль) и оставляли взаимодействовать при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали как оно есть при пониженном давлении, затем очищали полученный таким образом остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя гексаном/этилацетатом=3/1) с получением целевого соединения (57,6 мг, 82,3%).

¹H-ЯМР (200 МГцFT, TMS, CDCl₃) 1,23 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,51 (1Н, кв, J=12,3 Гц), 2,07-2,27 (1Н, м), 2,24 (3H, с), 2,32-2,46 (1Н, м), 2,80 (1H, ддд, J=1,4, 11,5, 17,8 Гц), 3,44 (1H, ддд, J=1,8, 5,1, 17,9 Гц), 6,03 (1Н, дд, J=6,1, 10,8 Гц), 7,65 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,68 (1Н, с), 7,75 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,23 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,33 (1Н, ушир.с).

МС (ESI)

m/z 351 [M+H]⁺, 291 [M+H-CH₃COOH]⁺.

Пример 12. Синтез 7-метил-1-окси-3-(3-трифторметилфенил)-7,8-дигидро-6H-циннолин-5-ола

К раствору полученного в примере 6 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ола (90 мг, 0,294 ммоль) в метиленхлориде при охлаждении на льду добавляли 3-хлорпербензойную кислоту (122,5 мг, 0,71 ммоль) и оставляли взаимодействовать в течение 2 часов. Растворитель концентрировали, затем добавляли 3% водный раствор карбоната калия (1 мл) и этилацетата (3 мл) для экстракции, сушили безводным сульфатом натрия, удаляли растворитель при пониженном давлении и очищали полученный таким образом остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя гексаном/этилацетатом от 1/1 до 0/1) с получением целевого соединения (49,2 мг, 51,6%).

¹H-ЯМР (200 МГцFT, TMS, CDCl₃) 1,22 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,51 (1Н, дд, J=12,3 Гц), 1,66-2,20 (2Н, комплекс), 2,21-2,36 (1Н, м), 2,40 (1Н, дд, J=11,3, 19,3 Гц), 3,24 (1Н, дд, J=5,3, 19,3 Гц), 4,88 (1H, дд, J=5,5, 11,4 Гц), 7,60 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,69 (1Н, д, J=7,7 Гц), 8,19 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,25 (1Н, ушир.с).

МС (ESI)

m/z 325 [M+H]⁺.

Пример 13. Синтез 5-оксо-1-окси-3-(3-трифторметилфенил)-7,8-дигидро-6H-циннолина

Целевое соединение (124 мг, 38%) получали путем переработки полученного в примере 66 5-оксо-3-(3-трифторметилфенил)-7,8-дигидро-6H-циннолина (306 мг, 1 ммоль) способом, подобным описанному в примере 12.

МС (ESI)

m/z 323 [M+H]⁺.

Пример 14. Синтез 7-гидроксиметил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ола

К суспензии литийалюминийгидрида (14,5 мг, 0,38 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при -40°C добавляли полученный в примере 2 этил-5-оксо-3-(3-трифторметилфенил)-7,8-дигидро-6H-циннолин-7-карбоксилат (92,8 мг, 0,25 ммоль), затем перемешивали как оно есть в течение 1 часа и постепенно повышали температуру до комнатной. Для тушения реакции добавляли этилацетат (3 мл) и 1 н. раствор HCl (0,5 мл), затем дополнительно добавляли дистиллированную воду (2 мл) для экстракции. Полученный путем промывания насыщенным солевым раствором органический слой сушили безводным сульфатом натрия, затем фильтровали сушитель, концентрировали органический слой при пониженном давлении и очищали полученный таким образом остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя метиленхлоридом/метанолом=10/1) с получением целевого соединения (29,9 мг, 36,3%).

МС (ESI)

m/z 325 [M+H]⁺.

Пример 15. Синтез 3-(3-цианофенил)-7-метил-7,8-дигидро-6H-циннолин-5-она

Целевое соединение получали путем переработки способом, подобным описанному в справочном примере 1, используя 2-бром-3'-цианоацетофенон вместо 2-бром-3'-трифторметилацетофенон и 5-метил-1,3-циклогександион вместо 5-фенил-1,3-циклогександиона, а затем перерабатывали полученный таким образом продукт способом, подобным описанному в справочном примере 2 и примере 1.

МС (ESI)

m/z 264 [M+H]⁺.

Пример 16. Синтез 3-(3-цианофенил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ола

Целевое соединение получали путем переработки полученного в примере 15 3-(3-цианофенил)-7-метил-7,8-дигидро-6H-циннолин-5-она способом, подобным описанному в справочном примере 3.

МС (ESI)

m/z 266 [M+H]⁺.

Пример 17. Синтез 7,7-диметил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ола

Целевое соединение получали путем переработки способом, подобным описанному в справочном примере 1, используя 5,5-диметил-1,3-циклогександион вместо 5-фенил-1,3-циклогександиона, а затем перерабатывали полученный таким образом продукт способом, подобным описанному в справочном примере 2, примере 1 и примере 3.

МС (ESI)

m/z 323 [M+H]⁺.

Пример 18. Синтез 3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ола

Целевое соединение получали путем переработки способом, подобным описанному в справочном примере 1, используя 1,3-циклогександион вместо 5-фенил-1,3-циклогександиона, а затем перерабатывали полученный таким образом продукт способом, подобным описанному в справочном примере 2, примере 1 и примере 3.

МС (ESI)

m/z 295[M+H]⁺.

Пример 19. Синтез 3-(3-бромфенил)-7-метил-7,8-дигидро-6H-циннолин-5-она

Целевое соединение получали путем переработки способом, подобным описанному в справочном примере 1, используя 2,3'-дибромацетофенон вместо 2-бром-3'-трифторметилацетофенона и 5-метил-1,3-циклогександион вместо 5-фенил-1,3-циклогександиона, а затем перерабатывали полученный таким образом продукт способом, подобным описанному в справочном примере 2 и примере 1.

МС (ESI)

m/z 317, 319 [M+H]⁺.

Пример 20. Синтез 7-метил-3-(3-нитрофенил)-7,8-дигидро-6H-циннолин-5-она

Целевое соединение получали путем переработки способом, подобным описанному в справочном примере 1, используя 2-бром-3'-нитроацетофенон вместо 2-бром-3'-трифторметилацетофенона и 5-метил-1,3-циклогександион вместо 5-фенил-1,3-циклогександиона, а затем перерабатывали полученный таким образом продукт способом, подобным описанному в справочном примере 2 и примере 1.

МС (ESI)

m/z 284 [M+H]⁺.

Пример 21. Синтез 7-метил-3-(3-толил)-7,8-дигидро-6H-циннолин-5-она

Целевое соединение получали путем переработки способом, подобным описанному в справочном примере 1, используя 2-бром-3'-метилацетофенон вместо 2-бром-3'-трифторметилацетофенона и 5-метил-1,3-циклогександион вместо 5-фенил-1,3-циклогександиона, а затем перерабатывали полученный таким образом продукт способом, подобным описанному в справочном примере 2 и примере 1.

МС (ESI)

m/z 253 [M+H]⁺.

Пример 22. Синтез 3-(3-метоксикарбонилфенил)-7-метил-7,8-дигидро-6H-циннолин-5-она

Целевое соединение получали путем переработки способом, подобным описанному в справочном примере 1, используя метил-3-(2'-бромацетил)бензоат вместо 2-бром-3'-трифторметилацетофенона и 5-метил-1,3-циклогександион вместо 5-фенил-1,3-циклогександиона, а затем перерабатывали полученный таким образом продукт способом, подобным описанному в справочном примере 2 и примере 1.

МС (ESI)

m/z 297 [M+H]⁺.

Пример 23. Синтез 3-(3-ацетиламинофенил)-7-метил-7,8-дигидро-6H-циннолин-5-она

Целевое соединение получали путем переработки способом, подобным описанному в справочном примере 1, используя 3-(2'-бромацетил)ацетанилид вместо 2-бром-3'-трифторметилацетофенона и 5-метил-1,3-циклогександион вместо 5-фенил-1,3-циклогександиона, а затем перерабатывали полученный таким образом продукт способом, подобным описанному в справочном примере 2 и примере 1.

МС (ESI)

m/z 296 [M+H]⁺.

Пример 24. Синтез 3-(3-фторфенил)-7-метил-7,8-дигидро-6H-циннолин-5-она

Целевое соединение получали путем переработки способом, подобным описанному в справочном примере 1, используя 2-бром-3'-фторацетофенон вместо 2-бром-3'-трифторметилацетофенона и 5-метил-1,3-циклогександион вместо 5-фенил-1,3-циклогександиона, а затем перерабатывали полученный таким образом продукт способом, подобным описанному в справочном примере 2 и примере 1.

МС (ESI)

m/z 257 [M+H]⁺.

Пример 25. Синтез 3-(3-метоксифенил)-7-метил-7,8-дигидро-6H-циннолин-5-она

Целевое соединение получали путем переработки способом, подобным описанному в справочном примере 1, используя 2-бром-3'-метоксиацетофенон вместо 2-бром-3'-трифторметилацетофенона и 5-метил-1,3-циклогександион вместо 5-фенил-1,3-циклогександиона, а затем перерабатывали полученный таким образом продукт способом, подобным описанному в справочном примере 2 и примере 1.

¹H ЯМР (200 МГцГТ, TMS, CDCl₃) 1,27 (ЗН, д, J=6,2 Гц), 2,37-2,59 (2Н, комплекс), 2,78-3,14 (2Н, комплекс), 3,51-3,67 (1Н, м), 3,92 (ЗН, с), 7,07 (1Н, ддд, J=1,0, 2,6, 8,2 Гц), 7,45 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,66 (1H, ддд, J=1,1, 1,5, 7,7 Гц), 7,78 (1H, дд, J=1,6, 2,6 Гц), 8,25 (1H, с).

МС (ESI)

m/z 269 [М+Н]⁺.

Пример 26. Синтез 7-бензил-3-(3-трифторметилфенил)-7,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-с]пиридазин-5-она

Целевое соединение получали путем переработки способом, подобным описанному в справочном примере 1, используя 1-бензил-5-гидрокси-!,6-дигидро-2Н-пиридин-3-он вместо 5-фенил-1,3-циклогександиона, а затем перерабатывали полученный таким образом продукт способом, подобным описанному в справочном примере 2 и примере 1.

МС (ESI)

m/z 384 [М+Н]⁺.

Пример 27. Синтез 7-(2-гидрокси-2-пропил)-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ола

Раствор полученного в примере 3 этил-5-гидрокси-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-7-карбоксилата (5 мг, 0,01 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) охлаждали до -20°С, затем добавляли раствор З н. метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (0,3 мл, 0,9 ммоль) и перемешивали в течение ночи, пока повышалась температура. К реакционной жидкости добавляли этилацетат (3 мл) и водный раствор гидросульфата натрия (1 мл), затем разделяли на фракции, полученный таким образом органический слой сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали сушитель и концентрировали полученный таким образом органический слой при пониженном давлении с получением целевого соединения (4,5 мг, 93,9%).

¹H-ЯМР (200 МГцFT, TMS, CDCl₃) 1,21 (3H, с), 1,24 (3H, с), 1,58-1,74 (1Н, м), 1,94-2,14 (1Н, м), 2,42-2,56 (1Н, м), 3,03 (1H, дд, J=11,0, 17,6 Гц), 3,41 (1Н, дд, J=5,2, 17,6 Гц), 4,88 (1H, дд, J=5,3, 10,4 Гц), 7,62 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,73 (1Н, д, J=7,7 Гц), 8,08 (1H, ушир.с), 8,28 (1Н, д, J=7,7 Гц), 8,34 (1Н, ушир.с).

МС (ESI)

m/z 353 [M+H]⁺.

Пример 28. Синтез 3-((2-фтор-5-трифторметил)фенил)-7-метил-7,8-дигидро-6H-циннолин-5-она

Целевое соединение получали путем переработки способом, подобным описанному в справочном примере 1, используя 2-бром-2'-фтор-5'-трифторметилацетофенон вместо 2-бром-3'-трифторметилацетофенона и 5-метил-1,3-циклогександион вместо 5-фенил-1,3-циклогександиона, а затем перерабатывали полученный таким образом продукт способом, подобным описанному в справочном примере 2 и примере 1.

МС (ESI)

m/z 325 [M+H]⁺.

Пример 29. Синтез 3-((2-фтор-5-трифторметил)фенил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ола

Целевое соединение получали путем переработки полученного в примере 28 3-((2-фтор-5-трифторметил)фенил)-7-метил-7,8-дигидро-6H-циннолин-5-она способом, подобным описанному в примере 3.

МС (ESI)

m/z 327 [M+H]⁺.

Пример 30. Синтез 5,7-диметил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ола

Полученный в примере 66 5-оксо-3-(3-трифторметилфенил)-7,8-дигидро-6H-циннолин (200 мг, 0,65 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) и охлаждали до -20°C, затем к реакционной жидкости добавляли раствор 3 н. метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране (0,26 мл, 0,78 ммоль) и оставляли взаимодействовать в течение 3 часов, пока повышалась температура. К реакционной жидкости добавляли дистиллированную воду (1 мл) для тушения, затем добавляли этилацетат (5 мл) и 1 н. водный раствор гидросульфата натрия (5 мл) для экстракции, промывали органический слой насыщенным солевым раствором (3 мл), сушили безводным сульфатом натрия и очищали полученный путем концентрирования остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя гексаном/этилацетатом от 2/1 до 1/1) с получением целевого соединения (74,1 мг, 35%) в виде бледно-желтого кристалла.

МС (ESI)

m/z 323 [M+H]⁺.

Пример 31. Синтез 5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аланил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Полученный в примере 6 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ол (10 мг, 0,03 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофурана и дихлорметана (по 0,5 мл), затем добавляли N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (9 мг, 0,045 ммоль), N,N-диметиламинопиридин (каталитическое количество) и N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аланин (9 мг, 0,045 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционную жидкость концентрировали и очищали полученный таким образом остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя гексаном/этилацетатом=1/1) с получением целевого соединения.

МС (ESI)

m/z 480 [M+H]⁺.

Пример 32. Синтез дигидрохлорида 5-(L-аланил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Полученный в примере 31 5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аланил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин растворяли в диоксане (0,5 мл), затем при охлаждении на льду добавляли раствор 4 н. HCl/диоксана (0,5 мл) и оставляли взаимодействовать в течение ночи. Реакционную жидкость концентрировали досуха с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества.

МС (ESI)

m/z 380 [M+H]⁺.

Пример 33. Синтез 5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-β-(трет-бутил)-α-аспартил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Целевое соединение получали путем переработки способом, подобным описанному в примере 31, используя N-(трет-бутоксикарбонил)-β-(трет-бутил)-α-аспарагиновую кислоту вместо N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аланина.

МС (ESI)

m/z 580 [M+H]⁺.

Пример 34. Синтез дигидрохлорида 5-(α-аспартил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества путем переработки полученного в примере 33 5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-β-(трет-бутил)-α-аспартил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина способом, подобным описанному в примере 32.

МС (ESI)

m/z 424 [M+H]⁺.

Пример 35. Синтез 5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-α-(трет-бутил)-β-аспартил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Целевое соединение получали путем переработки способом, подобным описанному в примере 31, используя N-(трет-бутоксикарбонил)-α-(трет-бутил)-β-аспарагиновую кислоту вместо N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аланина.

МС (ESI)

m/z 580 [M+H]⁺.

Пример 36. Синтез дигидрохлорида 5-(β-аспартил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества путем переработки полученного в примере 35 5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-β-(трет-бутил)-β-аспартил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина способом, подобным описанному в примере 32.

МС (ESI)

m/z 424 [M+H]⁺.

Пример 37. Синтез 5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-γ-(трет-бутил)-α-глутамил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Целевое соединение получали путем переработки способом, подобным описанному в примере 31, используя N-(трет-бутоксикарбонил)-γ-(трет-бутил)-α-глутаминовую кислоту вместо N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аланина.

МС (ESI)

m/z 594 [M+H]⁺.

Пример 38. Синтез дигидрохлорида 5-(α-глутамил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества путем переработки полученного в примере 37 5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-γ-(трет-бутил)-α-глутамил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина способом, подобным описанному в примере 32.

МС (ESI)

m/z 438 [M+H]⁺.

Пример 39. Синтез 5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-α-(трет-бутил)-γ-глутамил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Целевое соединение получали путем переработки способом, подобным описанному в примере 31, используя N-(трет-бутоксикарбонил)-α-(трет-бутил)-γ-глутаминовую кислоту вместо N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аланина.

МС (ESI)

m/z 594 [M+H]⁺.

Пример 40. Синтез дигидрохлорида 5-(γ-глутамил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества путем переработки полученного в примере 39 5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-α-(трет-бутил)-γ-глутамил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина способом, подобным описанному в примере 32.

МС (ESI)

m/z 438 [M+H]⁺.

Пример 41. Синтез 5-(N-(трет-бутоксикарбонил)глицил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Целевое соединение получали путем переработки способом, подобным описанному в примере 31, используя N-(трет-бутоксикарбонил)глицин вместо N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аланина.

МС (ESI)

m/z 466 [M+H]⁺.

Пример 42. Синтез дигидрохлорида 5-глицилокси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Целевое соединение получали путем переработки полученного в примере 41 5-(N-(трет-бутоксикарбонил)глицил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина способом, подобным описанному в примере 32.

МС (ESI)

m/z 366 [M+H]⁺.

Пример 43. Синтез 5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Целевое соединение получали путем переработки способом, подобным описанному в примере 31, используя N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцин вместо N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аланина.

МС (ESI)

m/z 480 [M+H]⁺.

Пример 44. Синтез дигидрохлорида 5-(L-лейцил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества путем переработки полученного в примере 43 5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина способом, подобным описанному в примере 32.

МС (ESI)

m/z 380 [M+H]⁺.

Пример 45. Синтез 5-(N(α),N(ε)-(ди-трет-бутоксикарбонил)-L-лизил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Целевое соединение получали путем переработки способом, подобным описанному в примере 31, используя N(α),N(ε)-(ди-трет-бутоксикарбонил)-L-лизин вместо N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аланина.

МС (ESI)

m/z 637 [M+H]⁺.

Пример 46. Синтез тригидрохлорида 5-(L-лизил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества путем переработки полученного в примере 45 5-(N(α),N(ε)-(ди-трет-бутоксикарбонил)-L-лизил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина способом, подобным описанному в примере 32.

МС (ESI)

m/z 437 [M+H]⁺.

Пример 47. Синтез 5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-L-метионил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Целевое соединение получали путем переработки способом, подобным описанному в примере 31, используя N-(трет-бутоксикарбонил)-L-метионин вместо N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аланина.

МС (ESI)

m/z 539 [M+H]⁺.

Пример 48. Синтез дигидрохлорида 5-(L-метионил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества путем переработки полученного в примере 47 5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-L-метионил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина способом, подобным описанному в примере 32.

МС (ESI)

m/z 439 [M+H]⁺.

Пример 49. Синтез 5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Целевое соединение получали путем переработки способом, подобным описанному в примере 31, используя N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланин вместо N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аланина.

МС (ESI)

m/z 556 [M+H]⁺.

Пример 50. Синтез дигидрохлорида 5-(L-фенилаланил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества путем переработки полученного в примере 49 5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин способом, подобным описанному в примере 32.

МС (ESI)

m/z 456 [M+H]⁺.

Пример 51. Синтез дигидрохлорида 5-(L-пролил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества путем переработки полученного в примере 8 сильнополярного компонента син-5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-L-пролил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина способом, подобным описанному в примере 32.

МС (ESI)

m/z 406 [M+H]⁺.

Пример 52. Синтез 5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Целевое соединение получали путем переработки способом, подобным описанному в примере 31, используя N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валин вместо N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аланина.

МС (ESI)

m/z 508 [M+H]⁺.

Пример 53. Синтез дигидрохлорида 5-(L-валил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества путем переработки полученного в примере 52 5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина способом, подобным описанному в примере 32.

¹H-ЯМР (200 МГцFT, TMS, ДМСО-d₆) 1,02 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,07 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,17 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,54 (1Н, кв, J=11,6 Гц), 2,10-2,45 (3H, комплекс), 2,81 (1H, дд, J=11,1, 17,5 Гц), 2,37-2,59 (2H, комплекс), 2,78-3,14 (2H, комплекс), 3,51-3,67 (1Н, м), 3,92 (3H, с), 6,11 (1H, дд, J=6,1, 10,1 Гц), 7,82 (1Н, т, J=7,7 Гц), 7,92 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,55 (1Н, с), 8,63 (1Н, д, J=7,7 Гц), 8,68 (1Н, с), 8,85-9,03 (2H, ушир).

[α]_D ²⁵ +105,2° (c1,016, МеOH), т.пл. 201-3°C.

МС (ESI)

m/z 408 [M+H]⁺.

Пример 54. Синтез (5S,7S)-5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-D-фенилаланил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

К раствору полученного в примере 6 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ола (27,8 г, 90,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (181 мл) добавляли гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (26 г, 135,7 ммоль) и N-(трет-бутоксикарбонил)-D-фенилаланин (31,2 г, 117,6 ммоль), промывали в N-метилпирролидоне (36 мл), затем к перемешанной жидкости при охлаждении на льду добавляли N,N-диметиламинопиридин (1,2 мг, 9,0 ммоль), перемешивали в течение ночи, добавляли этилацетат (0,6 мл) и дистиллированную воду (0,3 л) и последовательно промывали экстрагированный таким образом органический слой 5 мас.% водным раствором гидросульфата калия (400 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (300 мл) и 10% солевым раствором (300 мл). К полученному после концентрирования органического слоя остатку добавляли этанол (187 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Образующийся кристалл фильтровали и промывали этанолом (35 мл) с получением указанного в заголовке целевого соединения (14,8 г).

¹Н-ЯМР (200 МГцFT, TMS, CDCl₃) 1,18 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,22-1,38 (1Н, м), 71 (9H, с), 1,90-2,23 (2H, комплекс), 2,72 (1H, дд, J=11,5, 17,9 Гц), 3,10 (2H, д, J=7,1 Гц), 3,40 (1H, ддд, J=1,4, 5,0, 17,7 Гц), 4,52 (1Н, кв, J=7,1 Гц), 5,02 (1H, д, J=6,5 Гц), 6,07 (1Н, дд, J=5,9, 11,1 Гц), 7,01-7,40 (5H, комплекс), 7,60 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,92 (1Н, с), 8,32 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,55 (1Н, с).

МС (ESI)

m/z 556 [M+H]⁺.

Пример 55. Синтез (5S,7S)-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ола

К раствору полученного в примере 54 (5S,7S)-5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-D-фенилаланил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина (280 г, 0,5 моль) в метаноле (1,2 л) при комнатной температуре добавляли 1 н. водный раствор NaOH (0,6 л), а затем осуществляли взаимодействие при 40°C в течение ночи. Реакционную жидкость охлаждали до 10°C, затем добавляли дистиллированную воду (1,8 л), перемешивали суспензию в течение 4 часов и фильтровали кристалл с получением указанного в заголовке соединения. Полученное таким образом соединение было тем же, что и полученное в примере 10.

Пример 56. Синтез (5R,7R)-5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Целевое соединение получали путем переработки способом, подобным описанному в примере 54, используя N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валин вместо N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланина.

¹H-ЯМР (200 МГцFT, TMS, CDCl₃) 1,03 (6H, дд, J=5,7, 6,8 Гц), 1,24 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,48 (9H, с), 1,51-1,69 (1Н, м), 2,04-2,37 (3H, комплекс), 2,79 (1Н, дд, J=11,4, 17,9 Гц), 3,44 (1H, ддд, J=1,7, 4,9, 17,9 ГЦ), 4,15 (1Н, дд, J=6,0, 7,9 Гц), 5,01 (1Н, д, J=7,8 Гц), 6,18 (1Н, дд, J=4,7 Гц), 7,61 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,73 (1Н, д), 8,00 (1Н, с), 8,35 (1H, д, J=7,4 Гц), 8,56 (1Н, с).

МС (ESI)

m/z 508 [M+H]⁺.

Пример 57. Синтез (5R,7R)-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ола

Указанное в заголовке целевое соединение получали путем переработки полученного в примере 56 (5R,7R)-5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина способом, подобным описанному в примере 55. Полученное таким образом соединение было тем же, что и полученное в примере 9.

Пример 58. Синтез дигидрохлорида (-)-(5R,7R)-5-(L-валил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Указанное в заголовке целевое соединение получали в виде белого твердого вещества путем переработки полученного в примере 56 (5R,7R)-5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина способом, подобным описанному в примере 32.

¹H-ЯМР (200 МГцFT, TMS, ДМСО-d₆) 0,87-1,22 (10H, комплекс), 1,60 (1Н, кв, J=12,0 Гц), 2,12-2,40 (3H, комплекс), 2,81 (1H, дд, J=ll,4, 17,6 Гц), 3,30 (1Н, дд, J=4,3, 17,6 Гц), 4,04 (1H, т, J=4,8 Гц), 6,22 (1Н, дд, J=5,9, 10,6 Гц), 7,81 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,92 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,46-8,70 (2H, комплекс), 8,82-9,04 (2H, ушир.).

[α]_D ²⁵ -68,8° (c0,999, MeOH).

Т.пл. 162-5°С.

МС (FAB)

m/z 408 [M+H]⁺.

Пример 59. Синтез (5S,7R)-5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Указанное в заголовке соединение получали путем проведения реакции Мицунобу, используя в примере 7 N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валин вместо 4-нитробензойной кислоты и (5R,7R)-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ол вместо 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ола.

МС (ESI)

m/z 508 [M+H]⁺.

Пример 60. Синтез (5S,7R)-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ола

Указанное в заголовке целевое соединение получали путем переработки полученного в примере 59 (5S,7R)-5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина способом, подобным описанному в примере 55.

Пример 61. Синтез дигидрохлорида (+)-(5S,7R)-5-(L-валил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Указанное в заголовке целевое соединение получали путем переработки полученного в примере 59 (5S,7R)-5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина способом, подобным описанному в примере 32.

¹H-ЯМР (200 МГцFT, TMS, ДМСО-d₆) 0,92 (3H, д, J=3,7 Гц), 0, 96 (3H, д, J=3,7 Гц), 1,13 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,72-1,92 (1Н, м), 2,02-2,36 (3H, комплекс), 2,72 (1H, дд, J=11,4, 17,6 Гц), 3,36 (1H, дд, J=4,3, 17,6 Гц), 3,79 (1Н, ушир.т, J=4,5 Гц), 6,12 (1Н, ушир.с), 7,82 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,92 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,98-8,50 (1Н, ушир.), 8,52 (1Н, д, J=8,5 Гц), 8,60 (1Н, с),8,70-8,88 (2H, ушир.).

[α]_D ²⁵ +36,9° (c0,975, MeOH).

Т.пл. 186-9°C.

МС (FAB)

m/z 408 [M+H]⁺.

Пример 62. Синтез (5R,7S)-5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина

Указанное в заголовке соединение получали путем проведения реакции Мицунобу, используя в примере 7 N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валин вместо 4-нитробензойной кислоты и (5S,7S)-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ол вместо 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ола.

МС (ESI)

m/z 508 [M+H]⁺.

Пример 63. Синтез (5R,7S)-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ола

Указанное в заголовке целевое соединение получали путем переработки полученного в примере 62 (5R,7S)-5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина способом, подобным описанному в примере 55.

Пример 64. Синтез дигидрохлорида (-)-(5R,7S)-5-(L-валил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин

Указанное в заголовке целевое соединение получали путем переработки полученного в примере 62 (5R,7S)-5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолина способом, подобным описанному в примере 32.

¹Н-ЯМР (200 МГцFT, TMS, ДМСО-d₆) 0,95-1,06 (6H, комплекс), 1,15 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,77-2,34 (4H, комплекс), 2,74 (1H, дд, J=10,9, 17,4 Гц), 3,37 (1Н, дд, J=4,2, 17,5 Гц), 3,75-3,90 (1Н, м), 6,20 (1Н, ушир.т, J=3,3 Гц), 7,82 (1Н, т, J=7,7 Гц), 7,93 (1H, т, J=7,7 Гц), 8,50-8,59 (2H, комплекс), 8,70-8,88 (3H, комплекс).

[α]_D ²⁵ -15,8° (c1,010, MeOH).

Т.пл. 181-5°C.

МС (FAB)

m/z 408 [M+H]⁺.

Справочный пример 1. Синтез 3-гидрокси-2-[2-оксо-2-(3-трифторметилфенил)этил]-5-фенилциклогекс-2-енона

К раствору 2-бром-3'-трифторметилацетофенона (534,1 мг, 2 ммоль) и 5-фенил-1,3-циклогександиона (376,5 мг, 2 ммоль) в хлороформе (2 мл) добавляли карбонат калия (276,4 мг, 2 ммоль) и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной жидкости добавляли этилацетат (5 мл), отфильтровывали нерастворенные вещества, затем концентрировали полученный таким образом органический слой при пониженном давлении и очищали концентрированный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя гексаном/этилацетатом=1/1) с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали путем суспендирования в гексане (1 мл)/этилацетате (приблизительно 0,2 мл) с получением целевого соединения (257,8 мг, 35,0%).

МС (ESI)

m/z 375 [M+H]⁺.

Справочный пример 2. Синтез 7-фенил-3-(3-трифторметилфенил)-4,6,7,8-тетрагидро-1H-циннолин-5-она

К раствору полученного в справочном примере 1 3-гидрокси-2-[2-оксо-2-(3-трифторметилфенил)этил]-5-фенилциклогекс-2-енона (257,8 мг, 0,69 ммоль) в этаноле (1 мл) добавляли гидрохлорид гидразина (72,3 мг, 0,69 ммоль) и триэтиламин (0,19 мл, 1,38 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной жидкости добавляли дистиллированную воду (3 мл) и отфильтровывали образующийся желтый кристалл с получением неочищенного целевого соединения (603 мг).

МС (ESI)

m/z 375 [M+H]⁺.

Справочный пример 3. Синтез этил-3-гидрокси-5-оксоциклогекса-3-енкарбоксилата

К раствору 3,5-дигидроксибензойной кислоты (25 г, 162,2 ммоль) в этаноле (200 мл) добавляли серную кислоту (3 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем при нагревании до 65°C в течение 4 суток. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, вливали при перемешивании в воду со льдом (приблизительно 300 мл) и отфильтровывали белый кристалл этилового эфира 3,5-дигидроксибензойной кислоты (22,8 г, 77,2%).

Этиловый эфир 3,5-дигидроксибензойной кислоты (10 г, 54,89 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл), затем добавляли формат натрия (4,48 г, 65,87 ммоль), помещали в реактор с атмосферой азота при 30°C на 15 минут, добавляли палладий на уголе (364 мг) и осуществляли взаимодействие при 30°C в течение 3 часов, а затем при 40°C в течение ночи. Отфильтровывали катализатор, затем нейтрализовали добавлением 1 н. раствора HCl, концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный таким образом остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя гексаном/этилацетатом от 1/1 до 0/1) с получением целевого соединения (1,53 г, 15,1%).

¹Н-ЯМР (200 МГцFT, TMS, CDCl₃) 1,26 (3H, дт, J=1,8, 7,1 Гц), 2,66 (2H, д, J=2,7 Гц), 2,83 (1Н, дд, J=1,8, 6,6 Гц), 3,01-3,19 (1Н, м), 3,32-3,55 (1Н, м), 4,18 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,51 (1Н, с), 5,80-6,10 (1Н, ушир.).

МС (ESI)

m/z 185 [M+H]⁺.

Справочный пример 4. Синтез 5-гидрокси-1-метил-1,6-дигидро-2H-пиридин-3-она

К раствору гидрохлорида этилового эфира N-метилглицина (3,06 г, 20 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (3,36 г, 40 ммоль) и бром ацетон (1,68 мл, 20 ммоль) и перемешивали в течение ночи при 60°C. Реакционную жидкость фильтровали, затем концентрировали при пониженном давлении и добавляли к полученному таким образом остатку 10% раствор HCl (250 мл) и этилацетат (250 мл) для разделения на фракции. К полученному таким образом водному слою добавляли гидрокарбонат натрия до достижения значением рН>7, затем экстрагировали этилацетатом, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого соединения, этил-N-метил-N-(2-оксопропил) глицината (2,58 г, 74%). Полученное таким образом соединение растворяли в трет-бутаноле (40 мл), затем добавляли трет-бутоксид калия (1,67 г, 14,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный таким образом остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя хлороформом/метанолом/30% нашатырным спиртов=6/2,5/0,5) с получением целевого соединения (1,83 г, 96%).

МС (ESI)

m/z 128 [М+Н]⁺.

Справочный пример 5. Синтез 1-бензил-5-гидрокси-1,6-дигидро-2Н-пиридин-3-она

Целевое соединение получали способом переработки, подобным описанному в справочном примере 4, используя гидрохлорид этил-N-бензилглицината вместо гидрохлорида этил-N-метилглицината.

МС (ESI)

m/z 204 [М+Н]⁺.

Пример 65. Синтез 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-4,6,7,8-тетрагидро-1Н-циннолин-5-она

К раствору полученного в справочном примере 7 3-гидрокси-5-метил-2-[2-оксо-2-(3-трифторметилфенил)этил]-циклогекс-2-енона (438,7 мг, 1,4 ммоль) в этаноле (14 мл) добавляли гидрохлорид гидразина (177 мг, 1,7 ммоль) и триэтиламин (0,49 мл, 35 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную жидкость концентрировали, затем очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя метиленхлоридом/метанолом=30/1) с получением целевого соединения (100,9 мг, 23,3%).

¹H-ЯМР (200 МГцFT, TMS, CDCl₃) 1,13 (3H, д, J=5,9 Гц), 2,00-2,60 (5H, комплекс), 3,27 (1Н, д, J=9,3 Гц), 3,57 (1Н, д, J=9,3 Гц), 7,49 (1Н, ушир.с), 7,54 (1Н, ушир.д, J=7,9 Гц),7,65 (1Н, ушир.д, J=7,7 Гц), 7,94 (1Н, ушир.д, J=7,8 Гц), 8,08 (1Н, ушир.с).

МС (ESI)

m/z 309 [M+H]⁺.

Пример 66. Синтез 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-7,8-дигидро-6H-циннолин-5-она

К раствору полученного в примере 65 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-4,6,7,8-тетрагидро-1H-циннолин-5-она (136,2 мг, 0,44 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляли гидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (84 мг, 0,44 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную жидкость концентрировали, затем очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя метиленхлоридом/метанолом=30/1) с получением целевого соединения (89,0 мг, 66,1%).

¹H-ЯМР (200 МГцFT, TMS, CDCl₃) 1,28 (3Н, д, J=1,3 Гц), 2,40-2,62 (2Н, комплекс), 2,80-2,89 (1H, м), 2,90-3,19 (1Н, м), 3,55-3,70 (1H, м), 7,68 (1Н, ушир.т, J=7,7 Гц), 7,74 (1H, ушир.д, J=7,7 Гц), 8,29 (1H, с), 8,34 (1H, ушир.д, J=7,3 Гц), 8,44 (1H, ушир.с).

МС (ESI)

m/z 307 [М+Н]⁺.

Пример 67. Синтез [7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-7,8-дигидро-6Н-циннолин-5-илиден]гидразина

К раствору полученного в примере 65 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-7,8-дигидро-1Н-циннолин-5-она (230 мг, 0,74 ммоль) в этаноле (3 мл) добавляли гидрохлорид гидразина (77,3 мг, 0,74 ммоль) и триэтиламин (0,206 мл, 1,48 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную жидкость концентрировали, затем очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя гексаном/этилацетатом =1/1) с получением целевого соединения (29,5 мг, 12,5%).

¹H-ЯМР (200 МГцFT, TMS, CDCl₃) 1,26 (3Н, д, J=1,3 Гц), 2,03 (1H, дд, J=10,6, 16,4 Гц), 2,06-2,36 (1H, м), 2,75 (1H, ддд, J=1,6, 4,4, 16,4 Гц), 2,83 (1H, дд, J=10,8, 16,5 Гц), 3,49 (1H, ддд, J=1,5, 3,6, 16,5 Гц), 4,5-6,5 (2Н, м), 7,65 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,75 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,26-8,47 (3Н, комплекс).

МС (ESI)

m/z 321 [М+Н]⁺.

Пример 68. Синтез 3-(3-трифторметилфенил)-7,8-дигидро-6H-циннолин-5-она

Целевое соединение получали путем осуществления взаимодействия в соответствии со справочным примером 7, используя 1,3-циклогександион вместо 5-метил-1,3-циклогександиона, с последующей переработкой полученного таким образом продукта способом, подобным описанному в примере 65, а затем в примере 66.

МС (ESI)

m/z 293 [M+H]⁺.

Пример 69. Синтез 7,7-диметил-3-(3-трифторметилфенил)-7,8-дигидро-6H-циннолин-5-она

Целевое соединение получали путем осуществления взаимодействия в соответствии со справочным примером 7, используя 5,5-диметил-1,3-циклогександион вместо 5-метил-1,3-циклогександиона, с последующей переработкой полученного таким образом продукта способом, подобным описанному в примере 65, а затем в примере 66.

МС (ESI)

m/z 321 [M+H]⁺.

Справочный пример 6. Синтез 2-бром-3'-трифторметилацетофенона

К раствору коммерчески доступного 3'-трифторметилацетофенона (79,6 г, 0,423 моль) в толуоле (423 мл) при охлаждении на льду добавляли пербромид пиридинийбромида (135,4 г, 0,423 моль) и перемешивали в течение 5 часов, пока температура повышалась до комнатной. Реакционную жидкость снова охлаждали на льду, затем по каплям добавляли 400 мл дистиллированной воды для остановки реакции и разделения на фракции. Толуоловый слой промывали 400 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем сушили безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и перегоняли при пониженном давлении с получением целевого соединения (92,35 г, 81,7%).

¹Н-ЯМР (200 МГцFT, TMS, CDCl₃) 4,46 (2H, с), 7,66 (1Н, ушир.т, J=7,9 Гц), 7,88 (1H, ушир.д, J=7,6 Гц), 8,19 (1Н, ушир., J=7,5 Гц), 8,25 (1Н, ушир.с).

Т.кип. 92°C/3 мм рт.ст.

Справочный пример 7. Синтез 3-гидрокси-5-метил-2-[2-оксо-2-(3-трифторметилфенил)этил]циклогекс-2-енона

К раствору полученного в справочном примере 6 2-бром-3'-трифторметилацетофенона (63,5 г, 0,238 моль) и 5-метил-1,3-циклогександиона (30 а, 0,238 моль) в хлороформе (240 мл) добавляли карбонат калия (32,9 г, 0,238 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную жидкость фильтровали и получали белое твердое вещество, которое суспендировали в дистиллированной воде (300 мл), затем при охлаждении на льду по каплям добавляли концентрированный раствор HCl (300 мл), экстрагировали этилацетатом (700 мл) и этанолом (50 мл), сушили безводным сульфатом натрия, концентрировали полученный таким образом органический слой при пониженном давлении, добавляли к полученному остатку этилацетат (200 мл), перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение 4 часов и отфильтровывали кристалл с получением целевого соединения (25,7 мг, 34,6%).

¹H-ЯМР (200 МГцFT, TMS,CDCl₃) 1,06 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,98-2,63 (5H, комплекс), 3,77 (1Н, д, J=13,6 Гц), 4,29 (1Н, д, J=13,6 Гц), 7,63 (1H, ушир.т, J=7,6 Гц), 7,87 (1Н, ушир.д, J=7,8 Гц), 8,43-8,52 (2H, комплекс), 9,64 (1Н, с).

МС (ESI)

m/z 313 [M+H]⁺.

Пример 70. Синтез 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин-5-ола

К раствору полученного в примере 66 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-7,8-дигидро-6H-циннолин-5-она (306 мг, 1,0 ммоль) в этилацетате (1 мл) добавляли бромид меди(II) (446 мг, 2,0 ммоль), затем осуществляли взаимодействие при нагревании с обратным холодильником в течение 8 часов, добавляли к реакционной жидкости насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2 мл) и экстрагировали этилацетатом. К полученному после концентрации органического слоя при пониженном давлении остатку добавляли этилацетат (1 мл) и отфильтровывали полученное твердое вещество с получением целевого соединения (17 мг, 5,5%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (200 МГцFT, TMS, ДМСО-d₆) 2,54 (3H, с), 7,02 (1Н, с), 7,79 (1Н, с), 7,80-7,95 (2H, комплекс), 8,52-8,69 (2H, комплекс), 11,1 (1Н, с).

МС (ESI)

m/z 305 [M+H]⁺.

Пример 71. Синтез 5-метокси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолина

К раствору полученного в примере 70 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин-5-ола (30,4 мг, 0,1 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляли метилйодид (0,006 мл, 0,11 ммоль) и карбонат калия (13,8 мг, 0,11 ммоль), затем осуществляли взаимодействие при комнатной температуре в течение ночи. К полученному после концентрации реакционной жидкости при пониженном давлении остатку добавляли дистиллированную воду (1 мл) и добавляли этилацетат. Полученный после концентрации органического слоя при пониженном давлении остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя гексаном/этилацетатом=1/1) с получением целевого соединения (5 мг, 15%) в виде белого твердого вещества.

МС (ESI)

m/z 319 [M+H]⁺.

Пример 72. Синтез 5-ацетилокси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолина

К раствору полученного в примере 70 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин-5-ола (60 мг, 0,2 ммоль) в пиридине (2 мл) добавляли уксусный ангидрид (3 мл), затем осуществляли взаимодействие при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, затем добавляли дистиллированную воду (1 мл), экстрагировали этилацетатом и очищали полученный после концентрации органического слоя при пониженном давлении остаток методом колоночной ВЭЖХ (элюируя гексаном/этилацетатом=3/1) с получением целевого соединения (25 мг, 36%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

МС (ESI)

m/z 347 [M+H]⁺.

Пример 73. Синтез 5-бензилокси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолина

К раствору полученного в примере 70 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин-5-ола (69 мг, 0,2 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляли бензилбромид (0,024 мл) и карбонат калия (28 мг, 0,2 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. К реакционной жидкости дополнительно добавляли бензилбромид (0,024 мл) и карбонат калия (28 мг, 0,2 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали реакционную жидкость при пониженном давлении, добавляли дистиллированную воду (1 мл), экстрагировали этилацетатом и очищали полученный после концентрации органического слоя при пониженном давлении остаток методом колоночной ВЭЖХ (элюируя гексаном/этилацетатом=3/1) с получением целевого соединения (8 мг, 10%).

МС (ESI)

m/z 395 [M+H]⁺.

Тестовый пример 1

Оценка противоопухолевой активности in vitro с использованием линий клеток опухоли молочной железы MCF-7 и MDA-MB-453

2000 клеток линии MCF-7 и 4000 клеток линии MDA-MB-453 высевали в 96-луночные микропланшеты, содержащие среду RPMI 1640 с добавлением 10% сыворотки (Asahi Technoclass Inc.). После инкубации этих клеток при 37 C в атмосфере 5% CO₂/95% воздуха в течение 24 часов добавляли соединения примеров 1, 2, 6, 9-13, 20, 24, 26, 27, 65, 66, 70, 71, 72 и 73 и дополнительно инкубировали в течение 3 суток. Клетки окрашивали 0,05% раствором метиленового синего и считывали показания поглощения свет при 660 нм на микропланшетном ридере (Benchmark Plus, Bio-Rad Laboratories). При помощи представленной ниже формулы рассчитывали степень ингибирования пролиферации, а концентрации, вызывающие ингибирование пролиферации 50% клеток, для соединений примеров 1, 2, 6, 9-13, 20, 24, 26, 27, 65, 66, 70, 71, 72 и 73 вносили в таблицу 2.

Степень ингибирования пролиферации (%) = (1 - поглощение света с добавлением лекарства · поглощение света в контроле) x 100

Таблица 2 IC₅₀(мкг/мл)MCF-7MDA-MB-453Соединение примера 10,03880,0395Соединение примера 21,96001,5700Соединение примера 60,04991,4700Соединение примера 90,07720,3390Соединение примера 100,09821,5400Соединение примера 110,04550,8480Соединение примера 130,06710,9510Соединение примера 201,40609,3500Соединение примера 243,57004,9500Соединение примера 260,36108,9300Соединение примера 270,27104,7200Соединение примера 650,101,64Соединение примера 660,051,26Соединение примера 700,1810,551Соединение примера 710,1583,360Соединение примера 720,1380,420Соединение примера 730,3992,600

Как видно из результатов, представленных в таблице 2, соединения примеров 1, 2, 6, 9-13, 20, 24, 26, 27, 65, 66, 70, 71, 72 и 73 обладают способностью ингибировать пролиферацию клеток опухоли молочной железы.

Кроме того, на 4000 клеток опухоли молочной железы линии T-47D было проведено тестирование соединений примера 65 и примера 66 в тех же условиях, что и описанные выше в этом документе. Соединения также обладали противоопухолевым эффектом в отношении клеток линии T-47D, при этом значения IC₅₀ составили 0,67 мкг/мл и 0,28 мкг/мл соответственно.

Тестовый пример 2

Оценка противоопухолевой активности in vivo с использованием линий клеток опухоли молочной железы ZR-75-1

Клетки опухоли молочной железы линии ZR-75-1 засевали подкожно в спинной области самок «голых» мышей. Соединения примера 66 и примера 53 вводили перорально в однократной дозе 500 мг/кг, 1 раз в сутки, в течение 14 суток в последовательном порядке, начиная от момента начала логарифмического роста опухолевых клеток. Conjugate axis и transverse axis измеряли в зависимости от времени и рассчитывали размер опухоли при помощи представленной ниже формулы. Рассчитывали относительный объем опухоли, где объем опухоли в момент начала введения тестируемых соединений был принят за 1. Эффективность оценивали по значению (T/C), в котором объем опухоли у получавших тестируемые соединения мышей делили на объем опухоли у мышей из контрольной группы.

Объем опухоли = conjugate axis х conjugate axis х transverse axis /2.

Значения T/C на 15-е сутки после начала введения соединений примера 66 и примера 53 составляли 30,3% и 34,0% соответственно. Следовательно, для соединений примера 66 и примера 53 также показана противоопухолевая активность in vivo в отношении клеток опухоли молочной железы.

Промышленная применимость

Настоящее изобретение относится к аналогу циннолина или его физиологически приемлемой соли, которые могут эффективно применяться для профилактики или лечения рака, и к противоопухолевому средству и ингибитору пролиферации клеток, содержащему в качестве активного ингредиента аналог циннолина или его физиологически приемлемую соль.

Настоящее изобретение может быть использовано в медицине и фармацевтической промышленности и относится к ингибитору пролиферации клеток и противоопухолевому средству, содержащему в качестве активного ингредиента аналог 3-фенилциннолина формул

в которых J представляет собой А-С-В, где С - углерод; А - алкокси, ОН, ацилокси или аминокислотный остаток; В - водород, алкильная группа, карбонильная группа или =N-NH₂ вместе с А; К - (CH₂)_q; L - N-W, где N - атом азота, или W-C-W', где С - атом углерода; W - алкильная группа или атом водорода; W' - алкильная, фенильная, карбоксильная или алкоксикарбонильная группа или водород; J-K-L-M представляет собой С(O-Y)=CH-C(W)=CH или М - группа (СН₂)m; Z - кислород; Х - алкоксильная группа, галоидированная алкильная группа, нитрогруппа, цианогруппа или галоген; X' - галоген или водород; m и q=1, n и n'=0 или 1 и (n+n') меньше 2. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента аналог 3-фенилциннолина, представленный следующей общей формулой (1) или (2):

в которых J представляет собой А-С-В (С представляет собой атом углерода); А представляет собой группу O-Y (О представляет собой атом кислорода; Y представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, которая может быть замещена фенильной группой, низшую ацильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, или аминокислотный остаток, который может быть защищен); В представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, или карбонильную группу или =N-NH₂ вместе с А; K представляет собой (CH₂)_q; L представляет собой N-W (N представляет собой атом азота) или W-C-W' (С представляет собой атом углерода); W представляет собой низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, которая может быть замещена фенильной группой, или атом водорода; W' представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, фенильную группу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 7 углеродных атомов или атом водорода; М представляет собой (СН₂)_m, или J-K-L-M представляет собой C(O-Y)=CH-C(W)=CH (Y и W имеют указанные выше значения); Z представляет собой атом кислорода;

Х представляет собой низшую алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, галоидированную низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, нитрогруппу, цианогруппу или атом галогена; X' представляет собой атом галогена или атом водорода;

каждый m и q представляет собой целое равное 1, и каждый n и n' независимо равен 0 или 1, и (n+n') меньше 2, или его физиологически приемлемая соль.

в которой А представляет собой группу O-Y (Y представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, или аминокислотный остаток, который может быть защищен); В представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, или карбонильную группу вместе с A; L представляет собой W-C-W'; W представляет собой атом водорода, и W' представляет собой низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, фенильную группу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 7 углеродных атомов или атом водорода;

Х представляет собой трифторметильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или атом галогена;

X' представляет собой атом водорода; m и q независимо представляют собой целое число 1; и каждый n и n' независимо равен 0 или 1 и (n+n') меньше 2.

в которой Х представляет собой галоидированную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов; X' представляет собой атом водорода; Y представляет собой низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, которая может быть замещена фенильной группой, низшую ацильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, или атом водорода; и W представляет собой низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов.

в которой W представляет собой атом водорода; W' представляет собой низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов; Х представляет собой галоидированную низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов; Z представляет собой атом кислорода.

7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-7,8-дигидро-6Н-циннолин-5-он,

7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ол,

7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин-5-ол,

7-метил-1-окси-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ол,

5-глицилокси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин,

5-(L-аланил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин,

5-(L-валил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин,

5-(L-α-глутамил)окси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин.

в которых J представляет собой А-С-В (С представляет собой атом углерода); А представляет собой группу O-Y (О представляет собой атом кислорода; Y представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, которая может быть замещена фенильной группой, низшую ацильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, или аминокислотный остаток, который может быть защищен); В представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, или карбонильную группу или =N-NH₂ вместе с А; K представляет собой (CH₂)_q; L представляет собой N-W (N представляет собой атом азота) или W-C-W' (С представляет собой атом углерода); W представляет собой низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, которая может быть замещена фенильной группой, или атом водорода; W' представляет собой низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, фенильную группу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 7 углеродных атомов, или атом водорода; М представляет собой (СН₂)_m, или J-K-L-M представляет собой C(O-Y)=CH-C(W)=CH (V и W имеют указанные выше значения); Z представляет собой атом кислорода;

Х представляет собой низшую алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, галоидированную низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, нитрогруппу, цианогруппу или атом галогена; и X' представляет собой атом галогена или атом водорода; m и q представляют собой целое число 1; и каждый n и n' независимо равен 0 или 1, причем (n+n') меньше 2, или его физиологически приемлемая соль.

Приоритет по пунктам и признакам: