Способ получения 5-гидразонов 7-замещенных 2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолиндион-3,5-ов Советский патент 1993 года по МПК C07D237/28 A61K31/59 

УФ-спектр, . им (lgЈ ): 234(4,14), 334(4,05).

Пример 2. Получение 5-гидразона 7.7-диметил-2,3.5,6.7,8- гексагидроцинно- линдиона-3,5.

Смесь 3,2 г (0,01 моль) 3,4-диэтокси- харбонил-7,7-диметил-1,4,5.6, 7,8-гексагид- рохинолона-5 (Иб) и 15 мл гидразингидрата кипятят 1 ч. Реакционную массу охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, про- мывают спиртом и сушат.

Получают 1,6 г (77,7%) соединение б, т.пл. 272-274°С (из ДМФА). М+ 206.

Найдено, %: С 58,16, Н 6,70, N 27,11.

СтоНмМ О.

Вычислено, %: С 58,23, Н 6,84, N 27,17.

ИК-спектр, VM3KC, 3380, 3320 (NH2), 3170 (МЫ), 1бЗО(),

УФ-спектр, Л«акс, нм (Ige ): 234 (4,10), 333(3,98).

Пример 3. Смесь 2 г (0,0054 моль) 3.4-диэтоксикарбонил-7- фенил-1,4,5,6,7,8- гексагидрохинолона-5(Нв)и 10мл гидразин- гидрата кипятят 1 ч. Реакционную массу охлаждают, выпавший осадок отфильтро- вывают, промывают спиртом и сушат. Получают 1,1 г (79,9%) 5-гидразома 7-фенил-3,5-диоксо-2,3,5,6,7, 8-гексагидро- циннолина (в), т. пл. 267-2б8°С (из ДМФА) М+254.

-, Найдено, %: С 65,75; Н 5,38; N 21,73.

CvtHuNiO.

Вычислено, %: С 66.12; Н 5,56,- N 22,03.

- ИК-спектр, vMa,cc, см 1:3370,3320 (NHz),

3180 (NH), 1640 ().

УФ-спектр, /1Макс. нм (Ige ): плечо 230 (4.06), 334 (3.94).

Изучение биологической активности соединений формулы I.

Заявляемые производные циннолина были исследованы на наличие биологической активности по следующим показателям:остраятоксичность, антигипертензивная активность, смазмоли- тическая активность.

Острую токсичность заявляемых соединений изучали на мышах-самцах массой 18- 20 г при введении внутрь.

Антигипертензивную активность соединений изучали на спонтанно гипертензив- ных крысах-самцах массой 280-30 / г, используя непрямой метод регистрации артериального давления (АД) в хвостовой артерии животных. Заявляемые соединения вводили внутрь в виде водной суспензии на твине-80. в дозе 10 мг/кг. Регистрацию АД- проводили до введения соединений (исходный уровень АД) и через 1.3,5 и 24 ч после введения. В качестве пропарзта сравнения

в данных экспериментах использовали ап- рессин в той же дозе. .

Спазмолитическую активность соединений изучали In vitro no влиянию на смаз- могенный эффект норадреналина (НА) на изолированном препарате грудной аорты крысы. НА вводили в фиксированной концентрации 1 г/мл. В экспериментах определяли HKso заявляемых соединений, т.е. концентрацию, угнетающую на 50% спаз- могенный эффект НА. В качестве препарата сравнения использовали апрессин.

Данные экспериментов по изучению острой тЬксичности и антигипертензивной активности заявляемых соединений представлены в табл. 1.

Как следует из представленной таблицы, заявляемые соединения относятся к малотоксичным. Препарат сравнения - апрессин - относится к умеренно токсичным, т.е. является значительно более токсичным, чем исследованные производные циннолина.

По влиянир на уровень АД у спонтанно гипертензивных крыс наиболее активным среди заявляемых соединений было соеди- кс-мие в (В-гидразгн -фенил-.З.б.б,- гегсагидроциннолиндиона-3,5), aHTHrnnepTeHSMrKbtn эффект которого почти з 2 раза превосходил эффект агрессина, взятого в той же дозе (10 мг/кг, внутрь). Соединение la (5-гидразон-7,7-димзтил- 2.3.5,6,7,8- гексагидроциннолиндиона-3,5) по антигипертензивчой активности сопоставимо с апрессином. Однако при сопоставлении отношения величины ЛДзо к эффективной антигипертензивной дозе (10 мг/кг) можно сделать вывод о значительно большей широте терапевтического действия заявляемых производных цинноли1 -а по сравнению со стандартом (апрессином).

Результаты исследования смазмолити- ческой активности заявляемых производ- ныхциннолина представлены в табл. 2 .

Из представленных данных следует, что по спазмолитической активности соединений la и 1в превосходят препарат сравнения - апрессин - на 2 порядка (HKso г/мл).

Таким образом, среди производных циннолина обнаружены соединения la - 5- гидразон-7,7-диметил-2,3,5,6,7,8-гексагид- роциннолиндиона- 3,5 - 5-гидразон-7- фенил-2,3.5,6,7,8- гексагидроциннолиндио- да-3,5. обладающие антигипертензивной и спазмолитической активностью. Заявляемые производные циннолина превосходят по указанным видам лктивносш широко применяемый в медицинской прах-тике препират апрессин. Существенным отличием заявляемых соединений от препарата сравнения является их низкая токсичность и большая широта терапевтического действия.

Следовательно, указанным способом удалось получить вещества с высокой антигипертензивной и спазмолитической активностью.

056) Машковский М.Д. Лекарственные средства, М.: Медицина, 1984, т. I, с. 443, т.2. с. 282,295.

Wolf U., Sucrow W., Vetter H. -. J. Chem. .Ber., 1979, Bd. 112, № 9, s. 3237.

Использование в качестве полупродуктов в синтезе гетероциклических соединений Сущность изобретения: продукт - 5-гидразон 7 32мещен- ,3.5.6,7,8-гексагидроциннолиндион-3,5-08 N-NH r/,v общей формулы где a), 6)R1-R2 CH : e). H а) БФ С Н N О, выход 61,5%, т.па 26б-2б °С. б) БФ С H4,N О. выход 777.7. тлл 272-274°С; в) БФ 10 14 4 г и мл: выход 79,9. тпя 267-268° С Реагент C14H14N4° 1: производное 1.4,5.6.7,8-гексагидрохинолоноа-5. Реагент 2. гидразингидрат Условия реакции кипение реакционной смеси. 1 табл.

Т а б л и ц а 2

Острая токсичность производных циннолина (соединения la-в) у мышей

и влияние на артериальное давление у спонтанно гипертензивных крыс при

введении внутрь а дозе 10мг/кг (п-6)

- отличие от исходного уровня АД достоверно при Р-0,05. - через 24 ч после введения АД возвращалось к исходному.

Формула изобретения СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ГИДРАЗО НОВ 7-ЗАМЕЩЕННЫХ 2,3,5,6,7,8-ГЕКСА- ГИДРОЦИННОЛИНДИОН-3.5-ОВ общей формулы

N-NH

где a) R R2 - водород: б) R1 -- R2 - СНз. b)R1-H иВ2-СбНв,

Т а б л и ца 1

отличающийся тем, что соответствующий 3,4-диэтокси-1,4,5.6.7-,8-гексагидрохиноло 15 н-5 общей формулы

COOEt

20

1А

где RnR имеют указанные значения, 25 кипятят не менее чем с 5-кратным избытком гидразингидрэта.