МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕОЛИЗА И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2023 года по МПК C07D401/14 C07D403/12 C07D413/14 C07D417/12 C07D417/14 C07D471/04 C07K5/10 A61K38/07 A61P35/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Предлагаемое изобретение испрашивает приоритет относительно предварительной заявки США №62/652676, поданной 4 апреля 2018 г. и озаглавленной «MODULATORS OF PROTEOLYSIS AND ASSOCIATED METHODS OF USE», содержание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки для всех целей.

ВКЛЮЧЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ССЫЛКИ

[0002] Заявка на патент США с серийным №15/230 354, поданная 5 августа 2016 г., опубликованная как публикация заявки №2017/0065719, и заявка на патент США №15/206497, поданная 11 июля 2016 г., опубликованная как публикация заявки на патент США №2017/0008904; и заявка на патент США 15/209 648, поданная 13 июля 2016 г., опубликованная как публикация заявки на патент США №2017/0037004; и заявка на патент США №15/730728, поданная 11 октября 2017 г., опубликованная как публикация заявки на патент США №2018/0099940; и заявка на патент США №14/686640, поданная 14 апреля 2015 г., опубликованная как публикация заявки на патент США №2015/0291562; и заявка на патент США №14/792414, поданная 6 июля 2015 г., опубликованная как публикация заявки на патент США №2016/0058872; и заявка на патент США №14/371956, подана 11 июля 2014 г., опубликована как публикация заявки на патент США №2014/0356322; и заявка на патент США №15/074820, поданная 18 марта 2016 г., опубликованная как публикация заявки на патент США №2016/0272639; и предварительная заявка на патент США №15/885671, поданная 31 января 2018 г., опубликованная как публикация заявки на патент США №2018/0215731 А1; и Международная заявка на патент № PCT/US 2016/023258, поданная 18 марта 2016 г., опубликованная как публикация международной заявки на патент № WO 2016/149668, полностью включены в настоящий документ посредством ссылки. Кроме того, все цитируемые в данном документе ссылки полностью включены в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0003] В описании предлагаются бифункциональные соединения, содержащие фрагмент, связывающий целевой белок, и фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3, и соответствующие способы применения. Бифункциональные соединения полезны в качестве модуляторов целенаправленного убиквитинирования, особенно в отношении белка саркомы Кирстен ras (KRas или KRAS), такого как мутантный KRas или KRas с усилением функции, которые деградируют и/или иным образом ингибируются бифункциональными соединениями в соответствии с предлагаемым изобретением.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0004] Большинство низкомолекулярных препаратов связывают ферменты или рецепторы в узких и четко очерченных карманах. С другой стороны, общеизвестно, что белок-белковые взаимодействия трудно рассматривать как мишень с использованием малых молекул из-за их больших контактных поверхностей и задействованных неглубоких бороздок или плоских поверхностей. Убиквитинлигазы Е3 (из которых сотни известны у людей) придают субстратную специфичность для убиквитинирования и, следовательно, являются более привлекательными терапевтическими мишенями, чем обычные ингибиторы протеасом, из-за их специфичности в отношении определенных белковых субстратов. Разработка лигандов Е3-лигаз оказалась сложной задачей, отчасти из-за того, что они должны нарушать межбелковые взаимодействия. Однако недавние разработки предоставили специфические лиганды, которые связываются с этими лигазами. Например, с момента открытия нутлинов, сообщалось о первых низкомолекулярных ингибиторах лигазы Е3; сообщалось о дополнительных соединениях, нацеленных на лигазы Е3, но эта область остается недостаточно развитой. Например, с момента открытия нутлинов, первых низкомолекулярных ингибиторов лигазы Е3 гомолога мышиной двойной минуты 2 (MDM2), появились сообщения о дополнительных соединениях, которые нацелены на лигазы Е3 MDM2 (то есть, человеческое двойной минуты 2 или HDM2) (J. Di, et al. Current Cancer Drug Targets (2011), 11(8), 987-994).

[0005] Одной из лигаз Е3 с захватывающим терапевтическим потенциалом является опухолевый супрессор фон Гиппеля-Линдау (VHL), субъединица распознавания субстрата лигазного комплекса Е3 VCB, который также состоит из элонгинов В и С, Cul2 и Rbx1. Первичным субстратом VHL является фактор, индуцируемый гипоксией lα (HIF-lα), фактор транскрипции, который активирует гены, такие как проангиогенный фактор роста VEGF и красные кровяные тельца, индуцирующие цитокин эритропоэтин в ответ на низкие уровни кислорода. Были созданы первые низкомолекулярные лиганды фон Гиппеля Линдау (VHL) к субъединице распознавания субстрата лигазы Е3, и были получены кристаллические структуры, подтверждающие, что соединение имитирует способ связывания фактора транскрипции HIF-1α, основного субстрата VHL.

[0006] Цереблон представляет собой белок, который у человека кодируется геном CRBN. Ортологи CRBN высоко консервативны от растений к человеку, что подчеркивает его физиологическое значение. Цереблон образует комплекс убиквитинлигазы Е3 с поврежденным ДНК-связывающим белком 1 (DDB1), кулином-4А (CUL4A) и регулятором кулинов 1 (ROC1). Этот комплекс убиквитинирует ряд других белков. Благодаря механизму, который до конца не выяснен, убквитинирование целевых белков цереблонами приводит к увеличению уровней фактора роста фибробластов 8 (FGF8) и фактора роста фибробластов 10 (FGF10). FGF8, в свою очередь, регулирует ряд процессов развития, таких как формирование конечностей и слуховых пузырьков. В конечном итоге этот комплекс убиквитинлигазы важен для разрастания конечностей у эмбрионов. В отсутствие цереблона DDB1 образует комплекс с DDB2, который функционирует как белок, связывающий поврежденную ДНК.

[0007] Ингибиторы белков апоптоза (IAP) представляют собой семейство белков, участвующих в подавлении апоптоза, то есть гибели клеток. Семейство IAP человека включает 8 членов, и многие другие организмы содержат гомологи IAP. IAP содержат домен, специфичный для лигазы Е3, и домены бакуловирусных повторов IAP (BIR), которые распознают субстраты и способствуют их убиквитинированию. IAP способствуют убиквитинированию и могут напрямую связывать и ингибировать каспазы. Каспазы представляют собой протеазы (например, каспаза-3, каспаза-7 и каспаза-9), реализующие апоптоз. Таким образом, за счет связывания каспаз IAP ингибируют гибель клеток. Однако проапоптотические стимулы могут приводить к высвобождению митохондриальных белков DIABLO (также известного как второй митрохондриальный активатор каспаз или SMAC) и HTRA2 (также известный как Omi). Связывание DIABLO и HTRA2, по-видимому, блокирует активность IAP.

[0008] SMAC взаимодействует практически со всеми известными IAP, включая XIAP, c-IAP1, C-IAP2, NIL-IAP, Brace и сурвивин. Первые четыре аминокислоты (AVPI) зрелого SMAC связываются с частью IAP, которая, как полагают, важна для блокирования антиапоптотических эффектов IAP.

[0009] Бифункциональные соединения, как например те, которые описаны в публикациях патентных заявок США 2015-0291562 и 2014-0356322 (включенных в данном документе в качестве ссылки), выполняют функцию рекрутирования эндогенных белков к убиквиуин-лигазе Е3 для деградации. В частности, в публикациях описываются бифункциональные химерные соединения или химерные соединения, нацеленные на протеолиз (PROTAC), которые находят применение в качестве модуляторов направленного убиквитинирования множества полипептидов и других белков, которые затем разрушаются и/или иным образом ингибируются бифункциональными соединениями.

[0010] Ген саркомы крысы Кирстен (KRAS) представляет собой онкоген, кодирующий KRas, который представляет собой белок передачи сигнала малой ГТФазы. Белки Ras связываются с плазматической мембраной и действуют как переключатели в передаче внеклеточных сигналов на внутриклеточный ответ, таким образом регулируя, например, деление клеток. Известны многочисленные активирующие мутации или мутации с усилением функции гена KRas, и фактически, KRas является наиболее часто мутируемым геном при раке. Мутации с усилением функции KRas обнаруживаются приблизительно в 30% всех случаев рака человека, включая, например, рак поджелудочной железы (>80%), рак толстой кишки (примерно 40-50%), рак легких (примерно 30-50%), немелкоклеточный рак легких, злокачественные новообразования желчных путей, рак эндометрия, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак печени, миелоидный лейкоз и рак груди. Эти активирующие мутации нарушают способность KRas переключаться между активным и неактивным состояниями. Ключевые роли мутантных KRas были установлены в инициировании, поддержании, прогрессировании и метастазировании различных видов рака, а мутации часто коррелируют с плохим прогнозом и повышенной устойчивостью к химиотерапии и биологической терапии, включая, например, терапию, направленную на рецептор эпидермального фактора роста. Однако, несмотря на его ключевую роль и высокие показатели распространенности при раке, отсутствие эффективных методов лечения, которые нацеленно воздействуют на этот онкоген, приводит к тому, что он считается «не поддающимся лечению».

[0011] Таким образом, в данной области техники существует постоянная потребность в эффективных способах лечения заболевания, связанного со сверхэкспрессией, агрегацией и/или сверхактивацией KRas (например, агрегацией активных KRas), таких как мутант KRas с усилением функции (т.е. KRas, имеющий мутацию усиления функции). Однако неспецифические эффекты и неспособность нацеливаться на и модулировать мутантный KRas остаются препятствиями на пути разработки эффективных методов лечения. Таким образом, низкомолекулярные терапевтические средства, которые нацелены на KRas и которые усиливают или повышают эффективность субстратной специфичности VHL, цереблонов, MDM2 и IAP, были бы очень полезны.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0012] В предлагаемом изобретении представлены бифункциональные соединения, которые функционируют для рекрутирования эндогенных белков к убиквитинлигазе Е3 для деградации, и способы их применения. В частности, настоящее изобретение предлагает бифункциональные химерные соединения или химерные соединения, нацеленные на протеолиз (PROTAC), которые находят применение в качестве модуляторов направленного убиквитинирования множества полипептидов и других белков, которые затем деградируют и/или иным образом ингибируются бифункциональными соединениями как описано в данном документе. Преимущество соединений, предложенных в настоящем документе, заключается в том, что возможен широкий диапазон фармакологической активности, совместимый с деградацией/ингибированием целевых полипептидов практически из любого класса или семейства белков. Кроме того, в описании предложены способы использования эффективного количества соединений, как описано в данном документе, для лечения или облегчения болезненного состояния, такого как рак, например рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак легких, немелкоклеточный рак легких, злокачественные новообразования желчных путей, рак эндометрия, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак печени, миелоидный лейкоз и рак груди.

[0013] Таким образом, в одном аспекте изобретение предлагает бифункциональные соединения или соединения PROTAC, которые содержат фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 (т.е. лиганд для убиквитинлигазы Е3 или группу «ULM»), и фрагмент, который связывает целевой белок (т.е. лиганд, нацеленный на белок/полипептид или группу «РТМ»), так что целевой белок/полипептид (например, белок саркомы крысы Кирстен (KRas или KRAS) и/или мутантный KRas, такой как KRas^G12C) размещается рядом с убиквитинлигазой, для того, чтобы влиять на деградацию (и ингибирование) этого белка. В предпочтительном варианте воплощения ULM (модулятор убиквитинирующей лигазы) может быть фрагментом, связывающим у биквитин лигазу Е3 фон Гиппеля-Линдау (VHL) (VLM), или фрагментом, связывающим цереблоновую убиквитинлигазу Е3 (CLM), или фрагментом, связывающим убиквитинлигазу Е3 гомолога мышиной двойной минуты 2 (MDM2) (MLM), или фрагментом, связывающим убиквитинлигазу Е3 IAP (т.е., «ILM»). Например, структуру бифункционального соединения можно изобразить как:

[0014] Соответствующие положения фрагментов РТМ и ULM (например, VLM, CLM, MLM или ILM), а также их количество, как проиллюстрировано в данном документе, предложены только в качестве примера и никоим образом не предназначены для ограничения соединений. Как будет понятно специалисту в данной области техники, описанные в данном документе бифункциональные соединения могут быть синтезированы таким образом, что количество и положение соответствующих функциональных фрагментов можно изменять по желанию.

[0015] В некоторых вариантах воплощения бифункциональное соединение дополнительно содержит химический линкер («L»). В этом примере структуру бифункционального соединения можно изобразить как:

где РТМ представляет собой фрагмент, нацеленный на белок/полипептид, L представляет собой линкер, например, связь или химическую группу, связывающую РТМ с ULM, a ULM представляет собой фрагмент, связывающий убиквитин-лигазу Е3 IAP (ILM), или фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 фон Гиппеля-Линдау (VHL) (VLM), или фрагмент, связывающий цереблоновую убиквитинлигазу Е3 (CLM), или фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 гомолога мышиной двойной минуты 2 (MDM2) (MLM).

[0016] Например, структуру бифункционального соединения можно изобразить как:

где: РТМ представляет собой фрагмент, нацеленный на белок/полипептид; "L" представляет собой линкер (например, связь или химическую линкерную группу), связывающий РТМ и по меньшей мере один из VLM, CLM, MLM, ILM или их комбинацию; VLM представляет собой фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 фон Гиппеля-Линдау, который связывается с Е3 лигазой VHL; CLM представляет собой фрагмент, связывающий цереблоновую убиквитинлигазу Е3, который связывается с цереблоном; MLM представляет собой фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 MDM2, который связывает MDM2; a ILM представляет собой фрагмент, связывающий IAP, который связывается с IAP.

[0017] В определенных предпочтительных вариантах воплощения ILM представляет собой тетрапептидный фрагмент AVPI. Таким образом, в определенных дополнительных вариантах воплощения ILM бифункционального соединения включает аминокислоты аланин (А), валин (V), пролин (Р) и изолейцин (I) или их неприродные миметики соответственно. В дополнительных вариантах воплощения аминокислоты тетрапептидного фрагмента AVPI связаны друг с другом амидными связями (т.е., -C(O)NH- или -NHC(O)-).

[0018] В определенных вариантах воплощения соединения, как описано в данном документе, содержат несколько независимо выбранных ULM, несколько РТМ, несколько химических линкеров или их комбинацию.

[0019] В определенных вариантах воплощения ILM содержит химические фрагменты, такие как описанные в данном документе.

[0020] В дополнительных вариантах воплощения VLM может представлять собой гидроксипролин или его производное. Кроме того, другие предполагаемые VLM включены в публикацию заявки на патент США №2014/03022523, которая, как обсуждалось выше, полностью включена в настоящий документ.

[0021] В одном из вариантов воплощения CLM содержит химическую группу, производную от имида, тиоимида, амида или тиоамида. В конкретном варианте воплощения химическая группа представляет собой фталимидогруппу или ее аналог или производное. В определенном варианте воплощения CLM представляет собой талидомид, леналидомид, помалидомид, их аналоги, их изостеры или их производные. Другие предполагаемые CLM описаны в публикации заявки на патент США №2015/0291562, которая полностью включена в настоящий документ.

[0022] В определенных вариантах воплощения MLM может представлять собой нутлин или его производное. Кроме того, другие предполагаемые MLM включены в публикацию заявки на патент США 15/206497, поданную 11 июля 2016 г., опубликованную как публикация заявки на патент США №2017/0008904, которая, как обсуждалось выше, полностью включена в настоящий документ. В определенных дополнительных вариантах воплощения MLM бифункционального соединения включает химические фрагменты, такие как замещенные имидазолины, замещенные спироиндолиноны, замещенные пирролидины, замещенные пиперидиноны, замещенные морфолиноны, замещенные пирролопиримидины, замещенные имидазолопиродины, замещенные тиазолоимидазолиноны, замещенные пирролопирролидиноны и замещенные изохинолиноны.

[0023] В дополнительных вариантах воплощения MLM содержит указанные выше ядерные структуры с соседними бис-арильными замещениями, позиционируемыми как цис- или транс-конфигурации.

[0024] В определенных вариантах воплощения «L» представляет собой связь. В дополнительных вариантах воплощения линкер «L» представляет собой соединитель с линейным числом атомов, отличных от водорода, в диапазоне от 1 до 20. Соединитель «L» может содержать, но не ограничиваясь ими, функциональные группы, такие как эфир, амид, алкан, алкен, алкин, кетон, гидроксил, карбоновая кислота, тиоэфир, сульфоксид и сульфон. Линкер может содержать ароматические, гетероароматические, циклические, бициклические и трициклические фрагменты. В линкер может быть включена замена галогеном, например Cl, F, Br и I. В случае замещения фтора могут быть включены один или несколько фторов.

[0025] В определенных вариантах воплощения VLM представляет собой производное транс-3-гидроксипролина, где и азот, и карбоновая кислота в транс-3-гидроксипролине функционализированы как амиды.

[0026] В определенных вариантах воплощения CLM представляет собой производное пиперидин-2,6-диона, где пиперидин-2,6-дион может быть замещен в 3-положении, а 3-замещение может быть бициклическим гетероароматическим соединением со связью C-N или связью С-С. Примерами CLM могут быть, но не ограничиваясь ими, помалидомид, леналидомид и талидомид и их производные.

[0027] В дополнительном аспекте описание предлагает терапевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения, как описано в данном документе, или его солевой формы, и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтические композиции модулируют деградацию и/или ингибирование белка у пациента или субъекта, например, животного, такого как человек, и могут использоваться для лечения или улучшения болезненных состояний или состояний, которые модулируются деградированным/ингибированным белком. В определенных вариантах воплощения терапевтические композиции, описанные в данном документе, могут быть использованы для осуществления деградации представляющих интерес белков для лечения или облегчения заболевания, например рака (такого как рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак легких или немелкоклеточный рак легких). В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ убиквитинирования/деградации целевого белка в клетке. В определенных вариантах воплощения способ включает введение бифункционального соединения, как описано в данном документе, содержащего ILM и РТМ, РТМ и VLM, или РТМ и CLM, или РТМ и MLM, предпочтительно связанных через линкерный фрагмент, как иначе описано в данном документе, где VLM/ILM/CLM/MLM связан с РТМ через линкер для нацеливания на белок, который связывается с РТМ для деградации. Аналогичным образом, РТМ может быть связан с VLM, или CLM, или MLM, или ILM через линкер для нацеливания на белок или полипептид для деградации. Деградация целевого белка будет происходить, когда целевой белок находится рядом с убиквитинлигазой Е3, что приводит к деградации/ингибированию эффектов целевого белка и контролю уровней белка. Контроль уровней белка, обеспечиваемый настоящим изобретением, предлагает лечение болезненного состояния или патологического состояния, которое модулируется с помощью целевого белка путем снижения уровня этого белка в клетках пациента.

[0028] В еще одном аспекте описание предлагает способы лечения или облегчения заболевания, патологии или их симптома у субъекта или пациента, например, животного, такого как человек, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей эффективное количество, например, терапевтически эффективное количество соединения, как описано в данном документе, или его солевой формы, и фармацевтически приемлемый носитель, где композиция эффективна для лечения или облегчения заболевания или нарушения или его симптома у субъекта.

[0029] В другом аспекте описание предлагает способы для идентификации эффектов деградации представляющих интерес белков в биологической системе с использованием соединений согласно предлагаемому изобретению.

[0030] Предыдущие общие области целесообразности даны только в качестве примера и не предназначены для ограничения объема предлагаемого изобретения и прилагаемой формулы изобретения. Дополнительные цели и преимущества, связанные с композициями, способами и процессами, согласно предлагаемому изобретению, будут оценены специалистом в данной области техники в свете настоящей формулы изобретения, описания и примеров. Например, различные аспекты и варианты воплощения изобретения могут использоваться в многочисленных комбинациях, все из которых прямо предложены в настоящем описании. Эти дополнительные аспекты и варианты воплощения явно включены в объем предлагаемого изобретения. Публикации и другие материалы, используемые в данном документе для освещения уровня техники изобретения и, в конкретных случаях, для предоставления дополнительных подробностей, касающихся практики, включены посредством ссылки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0031] Прилагаемые фигуры, которые включены в описание и составляют его часть, иллюстрируют несколько вариантов воплощения предлагаемого изобретения и вместе с описанием служат для объяснения принципов изобретения. Фигуры предназначены только для иллюстрации варианта воплощения изобретения и не должны рассматриваться как ограничение изобретения. Дополнительные цели, особенности и преимущества изобретения станут очевидными из следующего подробного описания, взятого вместе с сопровождающими фигурами, показывающими иллюстративные варианты воплощения изобретения, в которых:

[0032] Фигуры 1А и 1В. Иллюстрация общего принципа функции PROTAC. (А) Типичные PROTAC содержат фрагмент, нацеленный на белок (РТМ; темный прямоугольник), фрагмент, связывающий убиквитин-лигазу (ULM; слегка заштрихованный треугольник), и необязательно линкерный фрагмент (L; черная линия), соединяющий или связывающий РТМ с ULM. (В) Иллюстрирует функциональное использование PROTAC, как описано в данном документе. Вкратце, ULM распознает и связывается со специфической убиквитинлигазой Е3, а РТМ связывает и рекрутирует целевой белок, приближая его к убиквитинлигазе Е3. Обычно убиквитинлигаза Е3 образует комплекс с белком, конъюгированным с убиквитином Е2, и либо отдельно, либо через белок Е2 катализирует присоединение убиквитина (темные круги) к лизину на целевом белке через изопептидную связь. Затем полиубиквитинированный белок (крайний справа) подвергается деградации протеосомным аппаратом клетки.

[0033] Фигуры 2А и 2В. Фигура 2А представляет собой вестерн-блоттинг, показывающий высокоэффективный деструктор, типичное соединение 399. Фигура 2В представляет собой вестерн-блоттинг, показывающий менее эффективный деструктор, типичное соединение 432. Оба соединения ковалентно модифицируют KRas^G12C, что видно по сдвигу геля.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0034] Нижеследующее является подробным описанием, предоставляемым для помощи специалистам в данной области техники в практическом применении предлагаемого изобретения. Специалисты в данной области техники могут вносить модификации и изменения в варианты воплощения, описанные в данном документе, без отступления от сущности и объема предлагаемого изобретения. Все публикации, заявки на патенты, патенты, фигуры и другие ссылки, упомянутые в данном документе, полностью включены посредством ссылки.

[0035] На данный момент описаны композиции и способы, которые относятся к удивительному и неожиданному открытию того, что белок убиквитинлигазы Е3 (например, ингибиторы белков апоптоза (IAP), убиквитинлигаза Е3 Фон Гиппеля-Линдау (VHL), цереблоновая убиквитинлигаза Е3 или убиквитинлигаза Е3 гомолога мышиной двойной минуты 2 (MDM2)) убиквитинирует целевой белок, как только он и целевой белок помещаются в непосредственной близости с помощью бифункциональной или химерной конструкции, которая связывает белок убиквитинлигазы Е3 и целевой белок. Соответственно, настоящее изобретение предлагает такие соединения и композиции, содержащие фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 («ULM»), связанный с фрагментом, связывающим целевой белок («РТМ»), что приводит в результате к убиквитинированию выбранного целевого белка, что приводит к деградации целевого белка протеасомой (см. фигуру 1). Настоящее изобретение также предлагает библиотеку композиций и их использование.

[0036] В определенных аспектах в настоящем изобретении предложены соединения, которые содержат лиганд, например низкомолекулярный лиганд (т.е. имеющий молекулярную массу ниже 2000, 1000, 500 или 200 Дальтон), который способен связываться с убиквитинлигазой, такой как IAP, VHL, MDM2 или цереблон. Соединения также содержат фрагмент, который способен связываться с целевым белком таким образом, что целевой белок помещается рядом с убиквитинлигазой, чтобы вызвать деградацию (и/или ингибирование) этого белка. Малая молекула может означать, в дополнение к вышеизложенному, что эта молекула не является пептидилом, то есть, как правило, она не считается пептидом, например, содержит менее 4, 3 или 2 аминокислот. В соответствии с настоящим описанием молекула РТМ, ULM или PROTAC может быть малой молекулой.

[0037] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют значение, общепринятое обычному специалисту в области техники, к которой принадлежит это изобретение. Терминология, используемая в описании предназначена для описания конкретных вариантов воплощения и не предназначена для ограничения изобретения.

[0038] В случае, когда предложен диапазон значений, следует понимать, что каждое промежуточное значение, до десятой единицы нижнего предела, если из контекста явно не следует иное (например, в случае группы, содержащей несколько атомов углерода, в случае которой число каждого атома углерода находится в пределах предложенного диапазона), между верхним и нижним пределом этого диапазона и любое другое указанное или промежуточное значение в этом указанном диапазоне охватывается в пределах изобретения. Верхний и нижний пределы этих меньших диапазонов могут быть независимо включены в меньшие диапазоны, а также охватываются в пределах данного изобретения, с учетом любого конкретно исключенного предела в указанном диапазоне. Там, где указанный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие любой или оба из этих включенных пределов, также включены в изобретение.

[0039] Нижеследующие термины используются для описания предлагаемого изобретения. В случаях, когда термин не определен в данном документе конкретно, этому термину придается признанное в данной области техники значение специалистами с обычной квалификацией, применяющими этот термин в контексте его использования при описании предлагаемого изобретения.

[0040] Единственное число, в контексте данного документа, используется для обозначения одного или больше, чем одного (то есть, по меньшей мере одного) грамматического объекта, если контекст явно не указывает на иное. В качестве примера, "элемент" означает один элемент или более одного элемента.

[0041] Фраза «и/или», в контексте данного документа, должна пониматься как означающая «любой или оба» из элементов, объединенных таким образом, то есть элементов, которые в одних случаях присутствуют вместе, а в других случаях раздельно. Множественные элементы, перечисленные с помощью «и/или», должны толковаться одинаково, то есть «один или более» элементов, объединенных таким образом. Необязательно, могут присутствовать другие элементы, отличные от элементов, конкретно обозначенных изложением «и/или», независимо от того, связаны они или не связаны с этими конкретно указанными элементами. Таким образом, в качестве неограничивающего примера ссылка на «А и/или В» при использовании в сочетании с неограничивающим языком, например «содержащий», может относиться в одном варианте воплощения только к А (необязательно включая элементы, отличные от В); в другом варианте воплощения только к В (необязательно включая элементы, отличные от А); в еще одном варианте воплощения как к А, так и к В (необязательно включая другие элементы); и т.п.

[0042] В контексте данного документа, союз «или» следует понимать как имеющее то же значение, что и «и/или», как определено выше. Например, при разделении элементов в списке «или» или «и/или» должны интерпретироваться как включающие, т.е. включение по меньшей мере одного, но также и более одного, из числа или списка элементов, и, необязательно, дополнительные элементы, не внесенные в список. Только термины, явно указывающие на обратное, такие как «только один из» или «точно один из» или, при использовании в формуле изобретения, «состоящий из», будут относиться к включению точно одного элемента из числа или списка элементов. В общем, термин «или», используемый в данном документе, должен интерпретироваться только как указывающий на исключительные альтернативы (т.е. «один или другой, но не оба»), когда ему предшествуют термины исключительности, такие как «либо», «один из», «только один из» или «точно один из».

[0043] В формуле изобретения, а также в приведенном выше описании все переходные фразы, такие как «содержащий», «включающий», «несущий», «имеющий», «содержащий», «вовлекающий», «удерживающий», «состоящий из», и т.п. следует понимать как неограниченные, то есть означающие включение, но не без ограничения. Только переходные фразы «состоящий из» и «состоящий по существу из» должны быть ограничивающими или полуограничивающими переходными фразами соответственно, как указано в Руководстве Патентного ведомства США по процедурам патентной экспертизы, раздел 2111.03

[0044] В контексте данного документа, фраза «по меньшей мере один» в отношении списка из одного или более элементов должна пониматься как означающая по меньшей мере один элемент, выбранный из любого одного или более элементов в списке элементов, но не обязательно включая по меньшей мере один из каждого элемента, конкретно перечисленного в списке элементов, и не исключая любые комбинации элементов в списке элементов. Это определение также допускает, что элементы могут необязательно присутствовать помимо элементов, специально идентифицированных в списке элементов, к которым относится фраза «по меньшей мере один», независимо от того, связаны они или не связаны с этими конкретно идентифицированными элементами. Таким образом, в качестве неограничивающего примера, «по меньшей мере один из А и В» (или, что эквивалентно, «по меньшей мере один из А или В», или, эквивалентно «по меньшей мере один из А и/или В») может относиться, в одном варианте воплощения, по меньшей мере к одному, необязательно включающему более одного А, без присутствия В (и необязательно включая элементы, отличные от В); в другом варианте воплощения по меньшей мере к одному, необязательно включающему более одного В, без присутствия А (и необязательно включая элементы, отличные от А); в еще одном варианте воплощения по меньшей мере к одному, необязательно включающему более одного А, и по меньшей мере одному, необязательно включающему более одного В (и необязательно включающему другие элементы).4 и т.п.

[0045] Также следует понимать, что в некоторых описанных в данном документе способах, которые включают более одной стадии или действия, порядок стадий или действий способа не обязательно ограничивается порядком, в котором перечисляются стадии или действия способа, если только контекст не указывает на иное.

[0046] Термины «совместное введение» и «совместно вводимые» или «комбинированная терапия» относятся как к одновременному введению (введение двух или более терапевтических средств одновременно), так и к варьирующему по времени введению (введение одного или более терапевтических средств в одно и то же время, отличное от времени введения дополнительного терапевтического средства или средств), пока терапевтические средства присутствуют в организме пациента в некоторой степени, предпочтительно в эффективных количествах, в одно и то же время. В некоторых предпочтительных аспектах одно или более соединений, согласно предлагаемому изобретению, описанных в данном документе, вводятся совместно в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным биоактивным средством, особенно включая противоопухолевое средство, такое как химиотерапия или биологическая терапия, нацеленная на рецепторы эпидермального фактора роста (например, ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста, такие как по меньшей мере один из гефитиниба, эрлотиниба, нератиниба, лапатиниба, цетуксимаба, вандетаниба, нецитумамаба, осимертиниба или их комбинации). В особенно предпочтительных аспектах совместное введение соединений приводит к синергической активности и/или терапии, включая противораковую активность.

[0047] В контексте данного документа, термин «соединение», если не указано иное, относится к любому конкретному химическому соединению, раскрытому в данном документе, и включает таутомеры, региоизомеры, геометрические изомеры и, где это применимо, стереоизомеры, включая их оптические изомеры (энантиомеры) и другие стереоизомеры (диастереомеры), а также фармацевтически приемлемые соли и производные, включая их пролекарства и/или дейтерированные формы, где это применимо, в контексте. Рассматриваются дейтерированные малые молекулы, в которых один или более атомов водорода, содержащихся в молекуле лекарственного средства, заменены дейтерием.

[0048] В контексте использования, термин соединение обычно относится к одному соединению, но также может включать другие соединения, такие как стереоизомеры, региоизомеры и/или оптические изомеры (включая рацемические смеси), а также конкретные энантиомеры или энантиомерно обогащенные смеси раскрытых соединений. Термин также относится в контексте к формам пролекарств соединений, которые были модифицированы для облегчения введения и доставки соединений к месту активности. Следует отметить, что при описании предлагаемых соединений, среди прочего, описаны многочисленные заместители и переменные, связанные с ними. Обычным специалистам понятно, что описанные в данном документе молекулы представляют собой стабильные соединения, как в целом описано ниже. Когда показана связь, как двойная связь, так и одинарная связь представлены или поняты в контексте показанного соединения и хорошо известных правил валентных взаимодействий.

[0049] Термин «убиквитинлигаза» относится к семейству белков, которые способствуют переносу убиквитина к конкретному белку-субстрату, нацеливая этот белок-субстрат для деградации. Например, IAP представляет собой белок убиквитинлигазы Е3, который сам по себе или в комбинации с ферментом, конъюгированным с убиквитином Е2, вызывает прикрепление убиквитина к лизину на целевом белке и впоследствии нацеливает специфические белковые субстраты для деградации протеасомой. Таким образом, убиквитинлигаза Е3 сама по себе или в комплексе с ферментом, конъюгированным с убиквитином Е2, ответственна за перенос убиквитина к целевым белкам. Обычно убиквитинлигаза участвует в полиубиквитинировании, так что второй убиквитин присоединяется к первому; третий прикреплен ко второму и так далее. Полиубиквитинирование маркирует белки для деградации протеасомой. Однако есть некоторые события убиквитинирования, которые ограничиваются моноубиквитинизацией, при которой только один убиквитин добавляется убиквитинлигазой к молекуле субстрата. Моноубиквитинированные белки не нацелены к протеасоме для деградации, но вместо этого могут быть изменены в их клеточном положении или функции, например, посредством связывания других белков, которые имеют домены, способные связывать убиквитин. Дополнительно усложняет ситуацию то, что различные лизины убиквитина могут быть нацелены с помощью Е3 для образования цепей. Наиболее распространенным лизином является Lys48 в цепи убиквитина. Это лизин, используемый для получения полиубиквитина, который распознается протеасомой.

[0050] Термин «пациент» или «субъект» используется по всему описанию для описания животного, предпочтительно человека или домашнего животного, которому предусматривается лечение, включая профилактическое лечение, композициями согласно предлагаемому изобретению. Для лечения тех инфекций, патологических состояний или болезненных состояний, которые специфичны для конкретного животного, такого как пациент-человек, при этом термин пациент относится к этому конкретному животному, включая домашнее животное, такое как собака или кошка, или сельскохозяйственное животное, такое как лошадь, корова, овца и т.д. В общем, в предлагаемом изобретении термин пациент относится к пациенту-человеку, если иное не указано или не подразумевается из контекста использования термина.

[0051] Термин «эффективный» используется для описания количества соединения, композиции или компонента, которое при применении в контексте предполагаемого использования приводит к желаемому результату. Термин эффективный включает все другие термины, как эффективное количество или эффективная концентрация, которые иначе описаны или использованы в настоящей заявке.

[0052] Соединения и композиции

[0053] В одном аспекте описание предлагает соединения, содержащие фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 («ULM»), который представляет собой фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 IAP («ILM»), фрагмент, связывающий цереблоновую убиквитинлигазу Е3 («CLM»), фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 фон Гиппеля-Линдау (VHL) (VLM), и/или фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 гомолога мышиной двойной минуты 2 (MDM2) (MLM). В примерном варианте воплощения ULM связан с фрагментом, связывающим целевой белок (РТМ), через химический линкер (L) в соответствии со структурой:

(A) PTM-L-ULM

где L представляет собой связь или химическую линкерную группу, ULM представляет собой фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3, а РТМ представляет собой фрагмент, связывающий целевой белок. Количество и/или относительные положения фрагментов в соединениях, проиллюстрированных в данном документе, предложены только в качестве примера. Как будет понятно специалисту в данной области техники, соединения, описанные в данном документе, могут быть синтезированы с любым желаемым количеством и/или относительным положением соответствующих функциональных фрагментов.

[0054] Термины ULM, ILM, VLM, MLM и CLM используются в их включающем смысле, если в контексте не указано иное. Например, термин ULM включает все ULM, включая те, которые связывают IAP (то есть, ILM), MDM2 (то есть, MLM), цереблон (то есть, CLM) и VHL (то есть, VLM). Дополнительно, термин ILM включает все возможные фрагменты, связывающие убиквитинлигазу Е3 IAP, термин MLM включает все возможные фрагменты, связывающие убиквитинлигазу Е3 MDM2, термин VLM включает все возможные фрагменты, связывающие VHL, а термин CLM включает все фрагменты, связывающие цереблон.

[0055] В другом аспекте настоящее изобретение предлагает бифункциональные или многофункциональные соединения (например, PROTAC), полезные для регулирования активности белка путем индукции деградации целевого белка. В определенных вариантах воплощения соединение включает ILM, или VLM, или CLM, или MLM, связанные, например, связанные ковалентно, прямо или косвенно, с фрагментом, который связывает целевой белок (т.е. фрагмент, нацеливающий на белок или «РТМ»). В определенных вариантах воплощения ILM/VLM/CLM/MLM и РТМ соединены или связаны через химический линкер (L). ILM связывает убиквитин-лигазу Е3 IAP, VLM связывает VHL, CLM связывает цереблоновую убиквитинлигазу Е3 и MLM связывает убиквитинлигазу Е3 MDM2, а РТМ распознает целевой белок, и взаимодействие соответствующих фрагментов с их мишенями облегчает деградацию целевого белка, помещая целевой белок в непосредственной близости от белка убиквитинлигазы. Типичное бифункциональное соединение можно изобразить как:

(B) РТМ-ILM

(C) РТМ-CLM

(D) РТМ-VLM

(E) РТМ-MLM

[0056] В некоторых вариантах воплощения бифункциональное соединение дополнительно содержит химический линкер («L»). Например, бифункциональное соединение можно изобразить как:

(F) РТМ-L-ILM

(G) РТМ-L-CLM

(H) РТМ-L-VLM

(I) РТМ-L-MLM

где РТМ представляет собой фрагмент, нацеленный на белок/полипептид, L представляет собой химический линкер, ILM представляет собой фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 IAP, CLM представляет собой фрагмент, связывающий цереблоновую убиквитинлигазу Е3, VLM представляет собой фрагмент, связывающий VHL, a MLM представляет собой фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 MDM2.

[0057] В определенных вариантах воплощения ULM (например, ILM, CLM, VLM или MLM) проявляет активность или связывается с убиквитинлигазой Е3 (например, убиквитинлигазой Е3 IAP, цереблоновой убиквитинлигазой Е3, VHL или убиквитинлигазой Е3 MDM2) с IC₅₀ менее, чем приблизительно 200 мкМ. можно определить любым способом, известным в данной области техники, например анализом флуоресцентной поляризации.

[0058] В определенных дополнительных вариантах воплощения бифункциональные соединения, описанные в данном документе, демонстрируют активность с IC₅₀ менее, чем приблизительно 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1,0,05,0,01,0,005,0,001 мМ, или менее, чем приблизительно 100, 50,10, 1,0,5, 0,1, 0,05,0,01,0,005,0,001 мкМ, или менее, чем приблизительно 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 нМ, или менее, чем приблизительно 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 пМ.

[0059] В определенных вариантах воплощения соединения, описанные в настоящем документе, содержат несколько РТМ (нацеленных на одни и те же или разные белковые мишени), несколько ULM, один или более ULM (т.е. фрагменты, которые специфически связываются с несколькими/разными убиквитинлигазами Е3, например VHL, IAP, цереблон и/или MDM2) или их комбинацию. В любом из аспектов или вариантов воплощения, описанных в данном документе, РТМ и UTM (например, ILM, VTM, СЕМ и/или MLM) могут быть связаны напрямую, или через один или более химических линкеров, или их комбинацию. В дополнительных вариантах воплощения, где соединение имеет несколько ULM, ULM могут быть для одной и той же убиквитинлигазы Е3, или каждый соответствующий ULM может специфически связываться с другой убиквитинлигазой Е3. В других дополнительных вариантах воплощения, где соединение имеет несколько РТМ, РТМ могут связываться с одним и тем же целевым белком, или каждый соответствующий РТМ может специфически связываться с другим целевым белком.

[0060] В определенных вариантах воплощения, где соединение содержит несколько ULM, ULM являются идентичными. В дополнительных вариантах воплощения соединение, содержащее множество ULM (например, ULM, ULM’, и т.д.), по меньшей мере один РТМ связан с ULM напрямую, или через химический линкер (L), или и то, и другое. В определенных дополнительных вариантах воплощения соединение, содержащее множество ULM дополнительно содержит несколько РТМ. В других дополнительных вариантах воплощения РТМ являются одинаковыми или, необязательно, разными. В других вариантах воплощения, где РТМ являются разными, соответствующие РТМ могут связываться с одним и тем же целевым белком или специфически связываться с другим целевым белком.

[0061] В определенных вариантах воплощения соединение может содержать множество ULM и/или множество ULM’. В дополнительных вариантах воплощения соединение, содержащее по меньшей мере два разных ULM, множество ULM, и/или множество ULM’, дополнительно содержит по меньшей мере один РТМ связанный с ULM или ULM’ напрямую, или через химический линкер, или и то, и другое. В любом из вариантов воплощения, описанных в данном документе, соединение, содержащее по меньшей мере два разных ULM, может дополнительно содержать несколько РТМ. В других дополнительных вариантах воплощения РТМ являются одинаковыми или, необязательно, разными. В других дополнительных вариантах воплощения, где РТМ являются разными, соответствующие РТМ могут связываться с одним и тем же целевым белком или специфически связываться с другим целевым белком. В других дополнительных вариантах воплощения РТМ по своей сути представляет собой ULM (или ULM’), такой как ILM, VLM, CLM, MLM, ILM’, VLM’, CLM’ и/или MLM’.

[0062] В дополнительных вариантах воплощения описание предлагает соединения, как описано в данном документе, включая их энантиомеры, диастереомеры, сольваты и полиморфы, включая их фармацевтически приемлемые солевые формы, например, кислотные и основные солевые формы.

[0063] Типичные ILM

[0064] Тетрапептидные фрагменты AVPI

[0065] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может содержать тетрапептидный фрагмент аланин-валин-пролин-изолейцин (AVPI) или его неприродный миметик. В определенных вариантах воплощения ELM выбран из группы, состоящей из химических структур, предлагаемых в виде формул (I), (II), (III), (IV) и (V):

где:

R¹ для формул (I), (II), (III), (IV) и (V) выбран из Н или алкила;

R² для формул (I), (II), (III), (IV) и (V) выбран из Н или алкила;

R³ для формул (I), (II), (III), (IV) и (V) выбран из Н, алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;

R⁵ и R⁶ для формул (I), (II), (III), (IV) и (V) независимо выбраны из Н, алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила или более предпочтительно, R⁵ и R⁶ взяты вместе для формул (I), (II), (III), (IV) и (V) с формированием кольца пирролидина или пиперидина дополнительно необязательно конденсированного с 1-2 кольцами циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила, каждое из которых может быть затем дополнительно конденсировано с другим кольцом циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила;

R³ и R⁵ для формул (I), (II), (III), (IV) и (V) взятые вместе могут формировать 5-8-членное кольцо дополнительно необязательно конденсированное с 1-2 кольцами циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила;

R⁷ для формул (I), (II), (III), (IV) и (V) выбран из циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, арила, арил-C(O)-R⁴, арилалкила, гетероарила, гетероарил-С(О)-R⁴, гетероарил-R⁴, гетероарил-нафталина, гетероарилалкила или -C(O)NH-R⁴, каждый из которых дополнительно необязательно замещен с 1-3 заместителями, выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, гидроксила, алкокси, циано, (гетеро)циклоалкила, арила, (гетеро)арила, -C(O)NH-R⁴ или C(O)-R⁴; и

R⁴ выбран из алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, арила (например, бициклический арил), арилалкила, гетероарила (например, бициклический гетероарил), гетероарилалкила, дополнительно необязательно замещенного с 1-3 заместителями как описано выше.

[0066] Как показано выше, P1, Р2, Р3 и Р4 формулы (II) находятся в связи с А, V, Р и I, соответственно, тетрапептидного фрагмента AVPI или его неприродного миметика. Аналогичным образом, каждая из формул (I) и (III) до (V) имеет части, связанные с А, V, Р и I тетрапептидного фрагмента AVPI или его неприродного миметика.

[0067] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (VI), которая является производной антагонистов IAP, описанных в публикации WO №008/014236, или его неприродного миметика:

где:

R₁ формулы (VI) независимо выбран из Н, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкенила, C₁-С₄-алкинила или С₃-С₁₀- циклоалкила, которые являются незамещенными или замещенными;

R₂ формулы (VI) независимо выбран из Н, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкенила, С₁-С₄-алкинила или С₃-С₁₀- циклоалкила, которые являются незамещенными или замещенными;

R₃ формулы (VI) независимо выбран из Н, -CF₃, -С₂Н₅, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкенила, С₁-С₄-алкинила, - CH₂-Z, или любой R₂ и R₃ вместе формируют гетероциклическое кольцо;

каждый Z формулы (VI) независимо выбран из Н, -ОН, F, Cl, -СН₃, -CF₃, -CH₂Cl, -CH₂F или -СН₂ОН;

R₄ формулы (VI) независимо выбран из C₁-C₁₆ прямого или разветвленного алкила, C₁-C₁₆-алкенила, C₁-C₁₆-алкинила, С₃-С₁₀-циклоалкила. -(CH₂)_0-6-Z₁, -(СН₂)_0-6-арила и -(CH₂)_0-6-het, где алкил, цикло алкил и фенил являются незамещенными или замещенными;

R₅ формулы (VI) независимо выбран из Н, С_1-10-алкила, арила, фенила, С_3-7-циклоалкила, -(СН₂)_0-6-С_3-7-циклоалкила, -С_1-10-алкил-арила, -(СН₂)_0-6-С_3-7-циклоалкил-(СН₂)_0-6-фенила, -(CH₂)_0-4-CH[(CH₂)_1-4-фенил]₂, инданила, -С(О)-С_1-10-алкила, -С(O)-(СН₂)_1-6-С_3-7-циклоалкила, -С(O)-(СН₂)_0-6-фенила, - (СН₂)_0-6-С(O)-фенила, -(CH₂)_0-6-het, -C(O)-(CH₂)_1-6-het, или R₅ выбран из остатка аминокислоты, где алкил, циклоалкил, фенил, и арил являются незамещенными или замещенными;

Z₁ формулы (VI) независимо выбран из -N(R₁₀)-C(O)-C_1-10-алкила, -N(R₁₀)-С(О)-(СН₂)_0-6-С_3-7-циклоалкила, -N(R₁₀)-C(O)-(CH₂)_0-6-фенила, -N(R₁₀)-C(О)(CH₂)_1-6-het, -C(O)-N(R₁₁)(R₁₂), -С(О)-О-С_1-10-алкила, -C(O)-O-(CH₂)_1-6-C_3-7-циклоалкила, -С(О)-О-(СН₂)_0-6-фенила, -C(O)-O-(CH₂)_1-6-het, -O-C(O)-C_1-10-алкила, -O-С(O)-(СН₂)_1-6-С_3-7-циклоалкила, -О-С(О)-(СН₂)_0-6-фенила, - O-C(O)-(CH₂)_1-6-het, где алкил, циклоалкил и фенил являются незамещенными или замещенными;

het формулы (VI) независимо выбран из 5-7 членного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, или 8-12 членной системы конденсированного кольца, содержащей по меньшей мере одно 5-7 членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, гетероциклическое кольцо или система конденсированного кольца которого является незамещенным или замещенным по атому углерода или азота;

R₁₀ формулы (VI) выбран из Н, -СН₃, -CF₃, -СН₂ОН, или -CH₂Cl;

R₁₁ и R₁₂ формулы (VI) независимо выбраны из Н, C_1-4-алкила, С_3-7-циклоалкила, -(СН₂)_1-6-С_3-7-циклоалкила, (СН₂)_0-6-фенила, где алкил, циклоалкил и фенил являются незамещенными или замещенными; или R₁₁ и R₁₂ вместе с азотом формируют het, и

U формулы (VI) представляет собой, независимо, как показано в формуле (VII):

где:

каждое n формулы (VII) независимо выбрано из 0-5;

X формулы (VII) выбран из группы -СН и N;

R_a и R_b, формулы (VII) независимо выбраны из группы атомов О, S или N, или C_0-8-алкила, где один или более атомов углерода в цепи алкила необязательно заменены гетероатомом, выбранным из О, S или N, и, где каждый алкил является, независимо, либо незамещенным, либо замещенным;

R_d формулы (VII) выбран из группы Re-Q-(R_f)_p(R_g)_q, и Ar₁-D-Ar₂;

R_c формулы (VII) выбран из группы Н, или любой R_c и R_d вместе формируют циклоалкил или het; где, если R_c и R_d формируют циклоалкил или net, R₅ прикреплен к сформированному кольцу к атому С или N;

р и q формулы (VII) независимо выбраны из 0 или 1;

R_e формулы (VII) выбран из группы С_1-8-алкил и алкилиден, а каждый R_e является либо незамещенным, либо замещенным; Q выбран из группы N, О, S, S(O) и S(O)₂;

Ar₁ и Ar₂ Формулы (VII) независимо выбраны из группы замещенного или незамещенного арила и het;

R_f и R_g формулы (VII) независимо выбраны из Н, -C_1-10-алкила, С_1-10-алкиларила, -ОН, -О-С_1-10-алкила, - (СН₂)_0-6-С_3-7-циклоалкила, -O-(CH₂)_0-6-арила, фенила, арила, фенил -фенила, -(CH₂)_1-6-het, -O-(CH₂)_1-6-het, -OR₁₃, -C(O)-R₁₃, -C(O)-N(R₁₃)(R₁₄), -N(R₁₃)(R₁₄), -S-R₁₃, -S(O)-R₁₃, -S(O)₂-R₁₃, -S(O)₂-NR₁₃R₁₄, -NR₁₃-S(O)₂-R₁₄, -S-C_t-10-алкила, арил-С_1-4-алкила или het-С_1-4-алкила, где алкил, циклоалкил, het и арил являются незамещенными или замещенными, -SO₂-С_1-2-алкил, -SO₂-С_1-2-алкилфенил, -O-C_1-4-алкил, или любой R_g и R_f вместе формируют кольцо, выбранное из het или арила;

D Формулы (VII) выбран из группы -СО-, -С(O)-С_1-7-алкилена или арилена, -CF₂-, -О-, -S(O)_r где r представляет собой 0-2, 1,3-диоксалан, или С_1-7-алкил-ОН; где алкил, алкилен или арилен являются незамещенными или замещенными с одним или более галогенами, ОН, -О-С1-6-алкилом, -S-C_1-6-алкилом или -CF₃; или каждый D независимо выбран из N(R_h);

R_h выбран из группы Н, незамещенного или замещенного C_1-7-алкила, арила, незамещенного или замещенного -O-(С_1-7-циклоалкила), -С(O)-С_1-10-алкила, -С(O)-С_1-10-алкил-арила, -C-O-C_01-10-алкила, -С-О-С_0-10-алкил-арила, -SO₂-C_1-10-алкила или -SO₂-(C_0-10-алкиларила);

R₆, R₇, R₈ и R₉ формулы (VII) независимо выбраны из группы Н, -С_1-10-алкила, -С_1-10-алкокси, арил-C_1-10- алкокси, -ОН, -О-С_1-10-алкила, -(СН₂)_0-6-С_3-7-циклоалкила, -O-(СН₂)_0-6-арила, фенила, -(CH₂)_1-6-het, -O-(CH₂)_1-6-het, -OR₁₃, -C(O)-R₁₃, -C(O)-N(R₁₃)(R₁₄), -N(R₁₃)(R₁₄), -S-R₁₃, -S(O)-R₁₃, -S(O)₂-R₁₃, -S(O)₂-NR₁₃R₁₄ или -NR₁₃-S(O)₂-R₁₄; где каждый алкил, циклоалкил и арил является незамещенным или замещенным; и любой R₆, R₇, R₈ и R₉ необязательно вместе формируют систему кольца;

R₁₃ и R₁₄ Формулы (VII) независимо выбраны из группы Н, С_1-10-алкил, -(СН₂)_0-6-С_3-7-циклоалкил, -(СН₂)_0-6- (СН)_0-1-(арил)_1-2, -С(О)-С_1-10-алкил, -C(О)-(CH₂)_1-6-С_3-7-циклоалкил, -С(О)-О-(СН₂)_0-6-арил, - С(О)-(СН₂)_0-6-О-флуоренил, -С(О)-NH-(СН₂)_0-6-арил, -С(О)-(СН₂)_0-6-арил, -C(O)-(CH₂)_0-6-het, - С(S)-С_1-10-алкил, -С(S)-(СН₂)_1-6-С_3-7-циклоалкил, -С(S)-О-(СН₂)_0-6-арил, -C(S)-(CH₂)_0-6-O-флуоренил, -C(S)-NH-(CH₂)_0-6-арил, -С(S)-(СН₂)_0-6-арил, или -C(S)-(CH₂)_1-6-het, где каждый алкил, циклоалкил, и арил является незамещенным или замещенным: или любой R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота формируют het;

где заместители алкила в R₁₃ и R₁₄ Формулы (VII) являются незамещенными или замещенными и когда замещены, замещены одним или более заместителями, выбранными из С_1-10-алкила, галогена, ОН,- О-С_1-6-алкила, -S-С_1-6-алкила и -CF₃; и замещенный фенил или арил в R₁₃ и R₁₄ замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, C_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, азота, -CN, -O-С(O)-С_1-4-алкила, и -С(O)-O-С_1-4-арила; или их фармацевтически приемлемой солью или гидратом.

[0068] В определенных вариантах воплощения соединение дополнительно содержит независимо выбранную вторую ILM, присоединенную к ILM Формулы (VI), или ее неприродный миметик посредством по меньшей мере одной дополнительной независимо выбранной линкерной группы. В одном из вариантов воплощения второй ILM представляет собой производное Формулы (VI) или его неприродный миметик. В определенном варианте воплощения по меньшей мере одна дополнительная независимо выбранная линкерная группа содержит две дополнительные независимо выбранные линкерные группы, химически связывающие ILM и второй ILM. В одном из вариантов воплощения по меньшей мере одна дополнительная линкерная группа для ILM формулы (VI) или ее неприродного миметика химически связывает группы, выбранные из R₄ и R₅. Например, ILM формулы (VI) и второй ILM формулы (VI) или их неприродный миметик могут быть связаны, как показано ниже:

[0069] В определенных вариантах воплощения ILM, по меньшей мере одна дополнительная независимо выбранная линкерная группа L и вторая ILM имеют структуру, выбранную из группы, состоящей из:

которые являются производными антагонистов IAP, описанных в публикации WO №2008/014236.

[0070] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (VIII), которая основана на лигандах LAP, описанных в Ndubaku, С, et al. Антагонизм белков c-IAP и XIAP необходим для эффективной индукции гибели клеток низко молекулярными антагонистами LAP, ACS Chem. Biol., 557-566, 4 (7) (2009) или его неприродным миметиком:

где каждый из А1 и А2 формулы (VIII) независимо выбран из необязательно замещенных моноциклических конденсированных колец, арилов и гетероарилов; а также

R формулы (VIII) выбран из Н или Me.

[0071] В конкретном варианте воплощения линкерная группа L прикреплена к А1 формулы (VIII). В другом варианте воплощения линкерная группа L прикреплена к А2 формулы (VIII).

[0072] В конкретном варианте воплощения ILM выбран из группы, состоящей из

[0073] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (IX), которая получена из хемотипов, указанных в Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010) или его неприродного миметика:

где R¹ выбран из алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила и, наиболее предпочтительно, из изопропила, трет-бутил а, циклогексила и тетрагидропиранила, a R² формулы (IX) выбран из -OPh или Н.

[0074] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (X), которая получена из хемотипов, указанных в Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010) или его неприродного миметика:

где:

R¹ формулы (X) выбран из Н, -СН₂ОН, --СН₂СН₂ОН, --CH₂NH₂, --CH₂CH₂NH₂; X формулы (X) выбран из S или СН₂;

R² формулы (X) выбран из:

R³ и R⁴ формулы (X) независимо выбраны из Н или Me

[0075] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XI), которая получена из хемотипов, указанных в Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010) или его неприродного миметика:

где R¹ формулы (XI) выбран из Н или Me, и R² формулы (XI) выбран из Н или

[0076] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XII), которая получена из хемотипов, указанных в Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010) или его неприродного миметика:

где:

R¹ формулы (XII) выбран из:

и

R² формулы (XII) выбран из:

[0077] В любом из описанных в данном документе соединений фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 IAP выбран из группы, состоящей из:

и

[0078] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XIII), которая основана на лигандах обобщенных в Ftygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent review. Expert Gpin. Ther. Pat, 20 (2), 251-67 (2010) или его неприродного миметика:

где:

Z формулы (XIII) отсутствует или О;

R¹ формулы (XIII) выбран из:

R¹⁰ в выбран из Н, алкила, или арила;

X выбран из СН₂ и О; и

представляет собой азотсодержащий гетероарил.

[0079] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XIV), которая основана на лигандах IAP обобщенных в Ftygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent review, Expert Opin. Ther. Pat, 20 (2), 251-67 (2010) или его неприродного миметика:

где:

Z формулы (XIV) отсутствует или О;

R³ и R⁴ формулы (XIV) независимо выбраны из Н или Me;

R1 формулы (XIV) выбран из:

R¹⁰ в выбран из Н, алкила, или арила;

X в выбран из СН₂ и О; и

в или представляет собой азотсодержащий гетероарил.

[0080] В любом из описанных в данном документе соединений ILM выбран из группы, состоящей из:

и

которые являются производными лигандов, раскрытых в публикации патента США №2008/0269140 и патента США №7244851.

[0081] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XV), которая была производной лиганда IAP, описанного в публикации WO №2008/128171, или его неприродного миметика:

где:

Z формулы (XV) отсутствует или О;

R¹ формулы (XV) выбран из:

R¹⁰ в выбран из Н, алкила, или арила;

X в выбран из СН₂ и О; и

в или представляет собой азотсодержащий гетероарил; и

R² формулы (XV) выбран из Н, алкила или ацила;

[0082] В конкретном варианте воплощения ILM имеет следующую структуру:

[0083] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XVI), которая основана на лиганде IAP, описанном в публикации WO №2006/069063, или его неприродного миметика:

где:

R² формулы (XVI) выбран из алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила; более предпочтительно, из изопропила, трет-бутила, циклогексила и тетрагидропиранила, наиболее предпочтительно из циклогексила;

формулы (XVI) представляет собой 5- или 6-членный азотсодержащий гетероарил; более предпочтительно, 5-членный азотсодержащий гетероарил, и наиболее предпочтительно тиазол; и Ar формулы (XVI) представляет собой арил или гетероарил.

[0084] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XVII), которая основана на лигандах IAP, описанных в Cohen, F. et al., Antagonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010) или его неприродного миметика:

где:

R¹ формулы (XVII) выбран из группы галогена (например, фтор), циано,

X формулы (XVII) выбран из группы О или СН₂.

[0085] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XVIII), которая основана на лигандах IAP, описанных в Cohen, F. et al., Antagonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010) или его неприродного миметика:

где R формулы (XVIII) выбран из алкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила или галогена (в переменном положении замещения).

[0086] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XIX), которая основана на лигандах IAP, описанных в Cohen, F. et al., Antagonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010) или его неприродного миметика:

Где представляет собой 6-членный азотсодержащий гетероарил.

[0087] В определенном варианте воплощения ILM композиции выбран из группы, состоящей из:

[0088] В определенных вариантах воплощения ILM композиции выбран из группы, состоящей из:

и

[0089] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XX), которая основана на лигандах IAP, описанных в публикации WO №2007/101347, или его неприродного миметика:

где X формулы (XX) выбран из СН₂, О, NH или S.

[0090] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XXI), которая основана на лигандах IAP, описанных в патенте США №7345081 и патенте США №7419975 или его неприродного миметика:

где:

R² формулы (XXI) выбран из:

R⁵ формулы (XXI) выбран из и

W формулы (XXI) выбран из СН или N; и

R⁶ в и представляют собой независимо моно- или бициклический конденсированный арил или гетероарил.

[0091] В определенных вариантах воплощения ILM соединения выбран из группы, состоящей из:

[0092] В определенных вариантах воплощения ILM соединения выбран из группы, состоящей из:

и

которые описаны в публикации WO №2009/060292, патенте США №7517906, публикации WO №2008/134679, публикации WO №2007/130626 и публикации WO №2008/128121.

[0093] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формул (XXII) или (XXIII), которые являются производными лигандов IAP, описанных в публикации WO №2015/006524 и Perez HL, Discovery of potent heterodimeric antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with sustained antitumor activity. J. Med. Chem. 58(3), 1556-62 (2015) или его неприродного миметика:

или

где:

R¹ формулы (XXII) или (XXIII) представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арилалкил или необязательно замещенный арил;

R² формулы (XXII) или (XXIII) представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арилалкил или необязательно замещенный арил; или в качестве альтернативы, R¹ и R² формулы (XXII) или (XXIII) представляют собой независимо необязательно замещенный тиоалкил, где заместители, прикрепленные к атому S тиоалкила, представляют собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный разветвленный алкил, необязательно замещенный гетероциклил, -(CH₂)_vCOR²⁰, CH₂CHR²¹COR²² или -CH₂R²³; где:

v представляет собой целое число от 1-3;

R²⁰ и R²² в -(CH₂)_vCOR²⁰ и -CH₂R²³ независимо выбраны из ОН, NR²⁴R²⁵ или OR²⁶;

R²¹ в -CH₂CHR²¹COR² выбран из группы NR²⁴R²⁵;

R²³ в -CH₂R²³ выбран из необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, где необязательные заместители включают алкил и галоген;

R²⁴ в NR²⁴R²⁵ выбран из водорода или необязательно замещенного алкила;

R²⁵ в NR²⁴R²⁵ выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного разветвленного алкила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, -СН₂(OCH₂CH₂O)_mCH₃ или полиаминной цепи, такой как спермин или спермидин;

R²⁶ в OR²⁶ выбран из необязательно замещенного алкила, где необязательные заместители представляют собой ОН, галоген или NH₂; и

m представляет собой целое число от 1-8;

R³ и R⁴ формулы (XXII) или (XXIII) независимо выбраны из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного арилалкокси, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероарилалкила или необязательно замещенного гетероциклоалкила, где заместители представляют собой алкил, галоген или ОН;

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ формулы (XXII) или (XXIII) независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила; и

X выбран из связи или химической линкерной группы, и/или их фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера.

[0094] В определенных вариантах воплощения X представляет собой связь или выбран из группы, состоящей из:

где "*" представляет собой точку присоединения РТМ, L или ULM, например, ILM.

[0095] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формул (XXIV) или (XXVI), которые являются производными лигандов IAP, описанных в публикации WO №2015/006524 и Perez HL, Discovery of potent heterodimeric antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with sustained antitumor activity. J. Med Chem. 58(3), 1556-62 (2015) или его неприродного миметика, а химический линкер линкерной группы L как показано:

или

где:

R¹ формулы (XXIV), (XXV) или (XXVI) выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арилалкила или необязательно замещенного арила;

R² формулы (XXIV), (XXV) или (XXVI) выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арилалкила или необязательно замещенного арила;

или в качестве альтернативы,

R¹ и R² формулы (XXIV), (XXV) или (XXVI) независимо выбраны из необязательно замещенного тиоалкила, где заместители, прикрепленные к атому S тиоалкила, представляют собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный разветвленный алкил, необязательно замещенный гетероциклил, -(CH₂)_vCOR²⁰, -CH₂CHR²¹COR²² или -CH₂R²³, где:

v представляет собой целое число от 1-3;

R²⁰ и R²² в -(CH₂)_vCOR²⁰ и -CH₂R²³ независимо выбраны из ОН, NR²⁴R²⁵ или OR²⁶;

R²¹ в -CH₂CHR²¹COR² выбран из NR²⁴R²⁵;

R²³ в -CH₂R²³ выбран из необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, где необязательные заместители включают алкил и галоген;

R²⁴ в NR²⁴R²⁵ выбран из водорода или необязательно замещенного алкила;

R²⁵ в NR²⁴R²⁵ выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного разветвленного алкила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, -СН₂(OCH₂CH₂O)_mCH₃ или полиаминной цепи, такой как спермин или спермидин;

R²⁶ в OR²⁶ выбран из необязательно замещенного алкила, где необязательные заместители представляют собой ОН, галоген или NH₂; и

m представляет собой целое число от 1-8;

R³ и R⁴ формулы (XXIV), (XXV) или (XXVI) представляют собой независимо необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный арилалкокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил, где заместители представляют собой алкил, галоген или ОН;

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ формулы (XXIV), (XXV) или (XXVI) представляют собой независимо водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил; и/или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер.

[0096] В конкретном варианте воплощения ILM в соответствии с формулами (XXII) до (XXVI):

R⁷ и R⁸ выбраны из Н или Me;

R⁵ и R⁶ выбраны из группы, содержащей:

R³ и R⁴ выбраны из группы, содержащей:

[0097] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формул (XXVII) или (XXVIII), которые являются производными лигандов IAP, описанных в публикации WO №2014/055461 и Kim, KS, Discovery of tetrahydroisoquinoline-based bivalent heterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(21), 5022-9 (2014) или его неприродного миметика:

и

где:

R³⁵ представляет собой 1-2 заместителя, выбранные из алкила, галогена, алкокси, циано и галогеналкокси;

R¹ формулы (XXVII) и (XXVIII) выбран из Н или необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арилалкила или необязательно замещенного арила;

R² формулы (XXVII) и (XXVIII) выбран из Н или необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арилалкила или необязательно замещенного арила; или в качестве альтернативы,

R¹ и R² формулы (XXVII) и (XXVIII) независимо выбраны из необязательно замещенного тиоалкила -CR⁶⁰R⁶¹SR⁷⁰, где R⁶⁰ и R⁶¹ выбраны из Н или метила, и R⁷⁰ выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного разветвленного алкила, необязательно замещенного гетероциклила, -(CH₂)_vCOR²⁰, -CH₂CHR²¹COR²² или -CH₂R²³, где:

v представляет собой целое число от 1-3;

R²⁰ и R²² в -(CH₂)_vCOR²⁰ и -CH₂CHR²¹COR²² независимо выбраны из ОН, NR²⁴R²⁵ или OR²⁶;

R²¹ в -CH₂CHR²¹COR²² выбран из NR²⁴R²⁵;

R²³ в -CH₂R²³ выбран из необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, где необязательные заместители включают алкил и галоген;

R²⁴ в NR²⁴R²⁵ выбран из водорода или необязательно замещенного алкила;

R²⁵ в NR²⁴R²⁵ выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного разветвленного алкила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, -СН₂СН₂(ОСН₂СН₂)_mCH₃ или полиаминной цепи -

такой как спермин или спермидин;

где δ=0-2, ψ=1-3,

R²⁶ в OR²⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил, где необязательные заместители представляют собой ОН, галоген или NH₂; а

m представляет собой целое число от 1-8,

R³ и R⁴ формулы (XXVII) и (XXVIII) независимо выбраны из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного арилалкокси, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероарилалкила или необязательно замещенного гетероциклоалкила, где заместители представляют собой алкил, галоген или ОН;

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ формулы (XXVII) и (XXVIII) независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила;

R31 формул (XXVII) и (XXVIII) выбран из алкила, арила, арилалкила, гетероарила или гетероарилалкила необязательно дополнительно замещенного, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из:

X формул (XXVII) и (XXVIII) выбран из -(CR⁸¹R⁸²)_m-, необязательно замещенного гетероарила или гетероциклила,

Z формул (XXVII) выбран из С=O, -О-, -NR, -CONH-, -NHCO- или может отсутствовать;

R⁸¹ и R⁸² в -(CR⁸¹R⁸²)_m- независимо выбраны из водорода, галогена, алкила или циклоалкила, или R⁸¹ и R⁸² могут быть взяты вместе для формирования карбоциклического кольца;

R¹⁰ и R¹¹ в независимо выбраны из водорода, галогена или алкила;

R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ в

и независимо выбраны из водорода, галогена или необязательно замещенного алкила или OR¹⁷;

R¹⁷ выбран из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила;

m и n в -(CR²¹R²²)_m- и представляют собой независимо О, 1,2,3 или 4;

о и р в представляют собой независимо 0,1,2 или 3;

q и t в

представляют собой независимо 0, 1, 2, 3 или 4;

г в представляет собой 0 или 1;

и/или их фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера.

[0098] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формул (XXIX), (XXX), (XXXI) или (XXXII), которые являются производными лигандов IAP, описанных в публикации WO №2014/055461 и Kim, KS, Discovery of tetrahydroisoquinoline-based bivalent heterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(21), 5022-9 (2014) или его неприродного миметика, а химический линкер линкерной группы L как показано:

и

где:

R² формул от (XXIX) до (XXXII) выбран из Н, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арилалкила или необязательно замещенного арила; или в качестве альтернативы;

R¹ и R² формулы (XXVII) и (XXVIII) независимо выбраны из Н, необязательно замещенного тиоалкила -CR⁶⁰R⁶¹SR⁷⁰ где R⁶⁰ и R⁶¹ выбраны из Н или метила, и R⁷⁰ представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный разветвленный алкил, необязательно замещенный гетероциклил, -(CH₂)_vCOR²⁰, -CH₂CHR²¹COR²² или -CH₂R²³; где:

v представляет собой целое число от 1-3;

R²⁰ и R²² в -(CH₂)_vCOR²⁰ и -CH₂CHR²¹COR²² независимо выбраны из ОН, NR²⁴R²⁵ или OR²⁶;

R²¹ в -CH₂CHR²¹COR²² выбран из NR²⁴R²⁵;

R²³ в -CH₂R²³ выбран из необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, где необязательные заместители включают алкил и галоген;

R²⁴ в NR²⁴R²⁵ выбран из водорода или необязательно замещенного алкила;

R²⁵ в NR²⁴R²⁵ выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного разветвленного алкила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, -СН₂СН₂(ОСН₂СН₂)_mCH₃ или полиаминной цепи - такой как спермин или спермидин,

где δ=0-2, ψ=1-3,

R²⁶ в OR²⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил, где необязательные заместители представляют собой ОН, галоген или NH₂;

m представляет собой целое число от 1-8;

R⁶ и R⁸ формулы (XXIX) до (XXXII) независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила; и

R³¹ формул (XXIX) до (XXXII) выбран из алкила, арила, арилалкила, гетероарила или гетероарилалкила необязательно дополнительно замещенного, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из:

[0099] В определенных вариантах воплощения ILM соединения представляет собой:

[00100] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XXXIII), которая является производной лигандов IAP, описанных в публикации WO №2014/074658 и публикации WO №2013/071035, или его неприродного миметика:

где:

R² формулы (XXXIII) выбран из Н, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арилалкила или необязательно замещенного арила;

R⁶ и R⁸ формулы (XXXIII) независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила;

R³² формулы (XXXIII) выбран из (С₁-С₄ алкилен)-R³³, где R³³ выбран из водорода, арила, гетероарила или циклоалкила необязательно дополнительно замещенного;

X формулы (XXXIII) выбран из:

Z и Z’ формулы (XXXIII) независимо выбраны из:

где каждый отображает точку присоединения к соединению, a Z и Z’

оба не могут быть в любом заданном соединении;

Y формулы (XXXIII) выбран из:

и

где Z и Z’ формулы (XXXIII) являются одинаковыми и Z

представляет собой где каждый отображает точку присоединения к соединению, X выбран из:

и

и

Y формулы (XXXIII) независимо выбран из:

и

где:

отображает точку присоединения к части -С=O соединения;

отображает точку присоединения к части -NH соединения;

отображает первую точку присоединения к Z;

отображает вторую точку присоединения к Z;

m представляет собой целое число от 0-3;

n представляет собой целое число от 1-3;

р представляет собой целое число от 0-4; и

А представляет собой -C(O)R³;

R³ выбран из -C(O)R³ представляет собой ОН, NHCN, NHSO₂R¹⁰, NHOR¹¹ или N(R¹²)(R¹³);

R¹⁰ и F¹¹ в NHSO₂R¹⁰ и NHOR¹¹ независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного -C₁-С₄ алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила или гетероциклоалкила;

R¹² и R¹³ в N(R¹²)(R¹³) независимо выбраны из водорода, -С₁-С₄ алкила, -(C₁-С₄) алкилен)--(С₁-С₄ алкила) и -(С₁-С₄ алкилен)-O-(С₁-С₄ гидроксиалкила), или R¹² и R¹³ взяты вместе с атомом азота, к которому они обычно присоединяются, чтобы сформировать насыщенный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, и где насыщенный гетероцикл необязательно замещен метилом.

[00101] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формул (XXXIV) или (XXXV), которые являются производными лигандов IAP, описанных в публикации WO №2014/047024, или его неприродного миметика:

или

где:

X формулы (XXXIV) или (XXXV) отсутствует или группа выбрана из -(CR¹⁰R¹¹)_m-, необязательно замещенного гетероарила или необязательно замещенного гетероциклила,

Y и Z формулы (XXXIV) или (XXXV) независимо выбраны из С=0, -0-, -NR⁹-, -CONH-, -NHCO- или могут отсутствовать;

R¹ и R² формулы (XXXIV) или (XXXV) независимо выбраны из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного арила, или

R¹ и R² формулы (XXXIV) или (XXXV) независимо выбраны из необязательно замещенного тиоалкила, где заместители, прикрепленные к атому S тиоалкила представляют собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный разветвленный алкил, необязательно замещенный гетероциклил, -(CH₂)_vCOR²⁰, -CH₂CHR²¹COR²² или -CH₂R²³;

где v представляет собой целое число от 1-3;

R²⁰ и R²² в -(CH₂)_vCOR²⁰ и -CH₂CHR²¹COR²² независимо выбраны из ОН, NR²⁴R²⁵ или OR²⁶;

R²¹ в -CH₂CHR²¹COR²² выбран из NR²⁴R²⁵;

R²³ в -CH₂R²³ выбран из необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, где необязательные заместители включают алкил и галоген;

R²⁴ в NR²⁴R²⁵ выбран из водорода или необязательно замещенного алкила;

R²⁵ в NR²⁴R²⁵ выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного разветвленного алкила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, -СН₂(ОСН₂СН₂₀)_mCH₃ или полиаминной цепи;

R²⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил, где необязательные заместители представляют собой ОН, галоген или NH₂;

m в -(CR¹⁰R¹¹)_m- представляет собой целое число от 1-8;

R³ и R⁴ формулы (XXXIV) или (XXXV) независимо выбраны из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного арилалкокси, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероарилалкила или необязательно замещенного гетероциклоалкила, где заместители представляют собой алкил, галоген или ОН;

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ формулы (XXXIV) или (XXXV) независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила;

R¹⁰ и R¹¹ в -(CR¹⁰R¹¹)_m- независимо выбраны из водорода, галогена или необязательно замещенного алкила;

R¹² и R¹³ в независимо выбраны из водорода, галогена или необязательно замещенного алкила, или R¹² и R¹³ могут быть взяты вместе для формирования карбоциклического кольца;

R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ в

и независимо выбраны из водорода, галогена, необязательно замещенного алкила или OR¹⁹;

R¹⁹ в OR¹⁹ выбран из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила;

m и n в -(CR¹⁰R¹¹)_m- представляют собой независимо 0, 1, 2, 3 или 4;

о и р в -(CR¹⁰R¹¹)_m- представляют собой независимо 0, 1, 2 или 3;

q в -(CR¹⁰R¹¹)_m- представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; r представляет собой 0 или 1;

t в -(CR¹⁰R¹¹)_m- представляет собой 1, 2 или 3; и/или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер.

[00102] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XXXVI), которая является производной лигандов IAP, описанных в публикации WO №2014/025759, или его неприродного миметика:

где:

А формулы (XXXVI) выбран из: или где пунктирная линия представляет собой необязательную двойную связь;

X формулы (XXXVI) выбран из: -(CR²¹R²²)_m-,

Y и Z формулы (XXXVI) независимо выбраны из -O-, -NR⁶- или отсутствуют;

V формулы (XXXVI) выбран из -N- или -СН-;

W формулы (XXXVI) выбран из -СН- или -N-;

R¹ формулы (XXXVI) выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арилалкила или необязательно замещенного арила;

R³ и R⁴ формулы (XXXVI) независимо выбраны из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарилалкила или необязательно замещенного гетероциклоалкила;

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ формулы (XXIV), (XXV) или (XXVI) независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила или предпочтительно метила;

R⁹ и R¹⁰ в независимо выбраны из водорода, галогена или необязательно замещенного алкила, или R⁹ и R¹⁰ могут быть взяты вместе для формирования карбоциклического кольца;

R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ в независимо выбраны из водорода, галогена, необязательно замещенного алкила или OR¹⁵;

R¹⁵ в OR¹⁵ выбран из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила;

m и n в- (CR²¹R²²)_m- и независимо выбраны из 0, 1, 2, 3 или 4;

о и р в и независимо выбраны из 0, 1,2 или 3;

q в или выбран из 0, 1, 2, 3 или 4;

r в выбран из 0 или 1, и/или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер.

[00103] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формул (XXXVII) или (XXXVIII), которые являются производными лигандов IAP, описанных в публикации WO №2014/011712, или его неприродного миметика:

где:

X формул (XXXVII) и (XXXVIII) представляет собой -(CR¹⁶R¹⁷)_m-,

или отсутствует;

Y и Z формулы (XXXVII) н (XXXVIII) независимо выбраны из -0-, С=0, NR⁶ или отсутствуют;

R¹ и R² формулы (XXXVII) и (XXXVIII) выбраны из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкиларила или необязательно замещенного арила;

R³ и R⁴ формулы (XXXVII) и (XXXVIII) независимо выбраны из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арилалкила или необязательно замещенного арила;

R⁵ и R⁶ формулы (XXXVII) и (XXXVIII) независимо выбраны из необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила;

R⁷ и R⁸ формулы (XXXVII) и (XXXVIII) независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила, или предпочтительно метила;

R⁹ и R¹⁰ в независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила, или R⁹ и R¹⁰ могут быть взяты вместе для формирования кольца;

от R¹¹ до R¹⁴ в независимо выбраны из водорода, галогена, необязательно замещенного алкила или OR¹⁵;

R¹⁵ в OR¹⁵ выбран из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила;

R¹⁶ и R¹⁷ в -(CR¹⁶R¹⁷)_m- независимо выбраны из водорода, галогена или необязательно замещенного алкила;

R⁵⁰ и R⁵¹ формулы (XXXVII) н (XXXVIII) независимо выбраны из необязательно замещенного алкила, или R⁵⁰ и R⁵¹ взяты вместе для формирования карбоциклического кольца;

m и n в -(CR¹⁶R¹⁷)_m- и независимо представляют собой целое число от 0-4;

о и р в независимо представляют собой целое число от 0-3;

q в представляет собой целое число от 0-4; и

r в представляет собой целое число от 0-1;

или их фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера.

[00104] В варианте воплощения R¹ и R² ILM формулы (XXXVII) или (XXXVIII) представляют собой трет-бутил, a R³ и R⁴ ILM формулы (XXXVII) или (XXXVIII) представляют собой тетрагидронафталин.

[00105] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формул (XXXLX) или (XL), которые являются производными лигандов IAP, описанных в публикации WO №2013/071039, или его неприродного миметика:

где:

R⁴³ и R⁴⁴ формул (XXXIX) и (XL) независимо выбраны из водорода, алкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, дополнительно необязательно замещенных, и

R⁶ и R⁸ формулы (XXXIX) и (XL) независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила.

каждый X формул (XXXIX) и (XL) независимо выбран из:

и

каждый Z формул (XXXIX) и (XL) выбран из где каждый отображает точку присоединения к соединению; и каждый Y выбран из:

где:

отображает точку присоединения к части -С=O соединения;

отображает точку присоединения к амино части соединения;

отображает первую точку присоединения к Z;

отображает вторую точку присоединения к Z; и А выбран из -C(O)R³ или

или таутомерной формы любого из вышеперечисленных, в которой:

R³ в -C(O)R³ выбран из ОН, NHCN, NHSO₂R¹⁰, NHOR¹¹ или N(R¹²)(R¹³);

R¹⁰ и R¹¹ в NHSO₂R¹⁰ и NHOR¹¹ независимо выбраны из -C₁-С₄ алкила, циклоалкила, арила, гетероарила или гетероциклоалкила, любой из которых является необязательно замещенным, и водорода;

каждый из R¹² и R¹³ в N(R¹²)(R¹³) независимо выбран из водорода, -С₁-С₄ алкила, -(С₁-С₄ алкилен)-NH-(С₁-С₄ алкила), бензила, -(С₁-С₄ алкилен)-С(О)ОН,

-(С₁-С₄алкилен)-С(О)СН₃, -СН(бензил)-СООН, -С₁-С₄ алкокси и

-(С₁-С₄ алкилен)-О-(С₁-С₄ гидроксиалкила); или R¹² и R¹³ в N(R¹²)(R¹³) взяты вместе с атомом азота, к которому они обычно присоединяются, и формируют насыщенный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, и где насыщенный гетероцикл необязательно замещен метилом.

[00106] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XLI), которая является производной лигандов IAP, описанных в публикации WO №2013/071039, или его неприродного миметика:

где:

W¹ формулы (XLI) выбран из О, S, N-R^A или C(R^8a)(R^8b);

W² формулы (XLI) выбран из О, S, N-R^A или C(R^8c)(R^8d); при условии, что W¹ и W² оба не являются О, или оба не являются S;

R¹ формулы (XLI) выбран из Н, С₁-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, -C₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила), замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆ алкил-(замещенного или незамещенного арила), или -C₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила);

когда Х¹ выбран из О, N-R^A, S, S(O), или S(O)₂, тогда Х² представляет собой C(R^2aR^2b);

или:

X¹ формулы (XLI) выбран из CR^2cR^2d и X² представляет собой CR^2aR^2b, и R^2c и R^2a вместе формируют связь;

или:

X¹ и X² формулы (XLI) независимо выбраны из С и N и являются членами конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного циклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного гетероциклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного арильного кольца или конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного гетероарильного кольца; или:

X¹ формулы (XLI) выбран из СН₂ и X² представляет собой С=0, C=C(R^C)₂, или C=NR^C; где каждый R^c независимо выбран из Н, -CN, -ОН, алкокси, замещенного или незамещенного С₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅ гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₂-С₅ гетероциклоалкила), -C₁-С₆алкил- (замещенного или незамещенного арила) или -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила);

R^A в N-R^A выбран из Н, C₁-С₆алкила, -С(=О)С₁-С₂алкила, замещенного или незамещенного арила, или замещенного или незамещенного гетероарила;

R^2a, R^2b, R^2c, R^2d в CR^2cR^2d и CR^2aR^2b независимо выбраны из Н, замещенного или незамещенного С₁-С₆алкила, замещенного или незамещенногоС₁-С₆гетероалкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅ гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -C₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила), -C₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₂-С₅ гетероциклоалкила), -C₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного арила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила) и - C(=О)R^B;

R^B в - C(=О)R^B выбран из замещенного или незамещенного С₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅ гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -C₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила), -C₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₂-С₅ гетероциклоалкила), -C₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного арила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила) или - NR^DR^E;

R^D и R^E в NR^DR^E независимо выбраны из Н, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅ гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -C₁-С₆алкил- (замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила), -C₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₂-С₅гетероциклоалкила), -C₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного арила) или -C₁-С₆алкил- (замещенного или незамещенного гетероарила);

m формулы (XLI) выбран из 0, 1 или 2;

-U- формулы (XLI) выбран из -NHC(=О)-, -C(=О)NH-, -NHS(=О)₂-, -S(=О)₂NH-, -NHC(=О)NH-, -NH(C=О)О-, -О(C=О)NH- или -NHS(=О)₂NH-;

R³ формулы (XLI) выбран из C₁-С₃алкила или C₁-С₃фторалкила;

R⁴ формулы (XLI) выбран из -NHR⁵, -N(R⁵)2, -N+(R⁵)3 или -OR⁵;

каждый R⁵ в -NHR⁵, -N(R⁵)2, -N+(R⁵)3 и -OR⁵ независимо выбран из H, С₁-С₃алкила, C₁-С₃ галогеналкила, C₁-С₃ гетероалкила и -С₁-С₃алкил-(С₃-С₅циклоалкила);

или:

R³ и R⁵ формулы (XLI) вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенное или незамещенное 5-7 членное кольцо;

или:

R³ формулы (XLI) связан с атомом азота U с формированием замещенного или незамещенного 5-7 членного кольца;

R⁶ формулы (XLI) выбран из -NHC(=О)R⁷, -C(=О)NHR⁷, -NHS(=О)₂R⁷, -S(=О)₂NHR⁷; -NHC(=О)NHR⁷, -NHS(=О)₂NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHC(=О)R⁷, -(С₁-С₃алкил)-С(=О)NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHS(=О)₂R⁷, -(C₁-С₃алкил)-S(=О)₂NHR⁷; -(C₁-)-NHC(=О)NHR⁷, -(C₁-)-NHS(=О)₂NHR⁷, замещенного или незамещенного С₂-С₁₀гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила;

каждый R⁷ в -NHC(=О)R⁷, -C(=О)NHR⁷, -NHS(=О)₂R⁷, -S(=О)₂NHR⁷; -NHC(=О)NHR⁷, -NHS(=О)₂NHR⁷, -(C₁-)-NHC(=О)R⁷, -(C₁-С₃алкил)-C(=О)NHR⁷, -(C₁-)-NHS(=О)₂R⁷, -(C₁-)-S(=О)₂NHR⁷; -(С₁-)-NHC(=О)NHR⁷, -(C₁-)-NHS(=О)₂NHR⁷ независимо выбран из C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆гетероалкила, замещенного или незамещенного С₃-С₁₀циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₀гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₃-С₁₀циклоалкила), -C₁-С₆алкил- (замещенного или незамещенного С₂-С₁ гетероциклоалкила, -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного арила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила), -(СН₂)р-СН(замещенного или незамещенного арила)2, -(СН₂)_р-СН(замещенного или незамещенного гетероарила)2, -(СН₂)_р-СН(замещенного или незамещенного арила)(замещенного или незамещенного гетероарила), -(замещенного или незамещенного арил)-(замещенного или незамещенного арила), -(замещенного или незамещенного арил)-(замещенного или незамещенного гетероарила), -(замещенного или незамещенного гетероарил)-(замещенного или незамещенного арила) или -(замещенного или незамещенного гетероарил)-(замещенного или незамещенного гетероарила); р в R⁷ выбран из 0, 1 или 2;

R^8a, R^8b, R^8c, и R^8d в C(R^8a)(R^8b) и C(R^8c)(R^8d) независимо выбраны из Н, C₁-С₆алкила, C₁-С₆фторалкила, C₁-С₆ алкокси, C₁-С₆ гетероалкила и замещенного или незамещенного арила

или:

R^8a и R^8d являются такими как определено выше, и R^8b и R^8c вместе формируют связь;

или:

R^8a и R^8d являются такими как определено выше, a R^8b и R^8c вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенное или незамещенное конденсированное 5-7 членное насыщенное или частично насыщенное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из S, О и N, замещенное или незамещенное конденсированное 5-10 членное арильное кольцо, или замещенное или незамещенное конденсированное 5-10 членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из S, О и N; или:

R^8c и R^8d являются такими как определено выше, a R^8a и R^8b вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенный или незамещенный, насыщенный или частично насыщенный 3-7 членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из S, О и N; или:

R^8a и R^8b являются такими как определено выше, a R^8c и R^8d вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенный или незамещенный, насыщенный или частично насыщенный 3-7 членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из S, О и N;

где каждый замещенный алкил, гетероалкил, конденсированное кольцо, спироцикл, гетероспироцикл, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил замещен с 1-3 R⁹; н

каждый R⁹ в R^8a, R^8b, R^8c н R^8d независимо выбран из галогена, -ОН, - SH, (С=O), CN, С₁-С₄алкила, С1-С4фторалкила, С₁-С₄ алкокси, С₁-С₄ фторалкокси, -NH₂, -NH(C₁-C₄алкила), -NH(С₁-С₄алкила)₂, - С(=O)ОН, -C(=O)₂H₂, -C(=O)C₁-С₃алкила, -S(=O)₂CH₃, -NH(С₁-С₄алкила)-ОН, -NH(С₁-С₄алкил)-O-(С₁-С₄алкила), -O(С₁-С₄алкил)-NH2; -O(С₁-C₄алкил)-NH-(С₁-С₄алкила) и -O(C₁-С₄алкил)-N-(С₁-С₄алкила)₂, или два R⁹ вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют метилендиокси или этилендиокси кольцо, замещенное или незамещенное галогеном, - ОН или C₁-С₃алкилом.

[00107] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XLII), которая является производной лигандов ТАР, описанных в публикации WO №2013/071039, или его неприродного миметика:

где:

W¹ формулы (XLII) представляет собой О, S, N-R^A или С(R^8a)(R^8b);

W² формулы (XLII) представляет собой О, S, N-R^A или C(^R8c)(R^8d); при условии, что W¹ и W² оба не являются О, или оба не являются S;

R¹ формулы (XLII) выбран из Н, С₁-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, -C₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила), замещенного или незамещенного арнла, замещенного или незамещенного гетероарила, -C₁-C₆ алкил-(замещенного или незамещенного арила) или -C₁-С₆алкил- (замещенного или незамещенного гетероарила);

когда X¹ формулы (XLII.) представляет собой N-R^A, тогда X² представляет собой C=O, или CR^2cR^2d, а X³ представляет собой CR^2aR^2b;

или:

когда X¹ формулы (XLII) выбран из S, S(O), или S(O)₂, тогда X² представляет собой CR^2cR^2d, а X³ представляет собой CR^2aR^2b;

или:

когда X¹ формулы (XLII) представляет собой О, тогда X² представляет собой CR^2cR^2d и N-R^A, а X³ представляет собой CR^2aR^2b;

или:

когда X¹ формулы (XLII) представляет собой СН₃, тогда X² выбран из О, N-R^A, S, S(O) или S(O)₂, а X³ представляет собой CR^2aR^2b;

когда X¹ формулы (XLII) представляет собой CR^2eR^2f и X² представляет собой CR^2cR^2d, и R^2e и R^2c вместе формируют связь, а X³ формулы (VLII) представляет собой CR^2aR^2b; или:

X¹ и X³ формулы (XLII) оба представляют собой СН₂ и X² формулы (XLII) представляет собой С=O, C=C(RC)₂, или C=NRC; где каждый R^C независимо выбран из Н, -CN, -ОН, алкокси, замещенного или незамещенного С₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅ гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного ар ила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₂-С₃гетероциклоалкила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного арила) или -С₁-С₆алкил- (замещенного или незамещенного гетероарила); или:

X¹ и X² формулы (XLII) независимо выбраны из С и N, и являются членами конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного циклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного гетероциклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного арильного кольца или конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного гетероарильного кольца, а X³ представляет собой CR^2aR^2b; или:

X² и X³ формулы (XLII) независимо выбраны из С и N, и являются членами конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного циклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного гетероциклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного арильного кольца, или конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного гетероарильного кольца, а X¹ формулы (VLII) представляет собой CR^2eR^2f;

R^A в N-R^A выбран из Н, C₁-С₆алкила, -С(=O)С₁-С₂алкила, замещенного или незамещенного арила, или замещенного или незамещенного гетероарила; R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e, и R^2f в CR^2cR^2d, CR^2aR^2b и CR^2eR^2f независимо выбраны из H, замещенного или незамещенного С₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного C₁-С₆гетероалкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅ гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₂-С₅гетероциклоалкила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного арила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила) и - C(=O)R^B; R^B в -C(=O)R^B выбран из замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅ гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₂-С₅ гетероциклоалкила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного арила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила) или - NR^DR^E;

R^D и R^E в NR^DR^E независимо выбраны из Н, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅ гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -C₁-С₆алкил- (замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₂- С₅ гетероциклоалкила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного арила) или -С₁-С₆алкил- (замещенного или незамещенного гетероарила);

m формулы (XLII) выбран из 0, 1 или 2;

-U- формулы (XLII) выбран из -NHC(=O)-, -C(=O)₂H-, -NHS(=O)₂-, -S(=O)₂NH-, -NHC(=O)₂H-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)₂H- или -NHS(=O)₂NH-;

R³ формулы (XLII) выбран из C₁-С₃алкила или C₁-С₃фторалкила;

R⁴ формулы (XLII) выбран из -NHR⁵, -N(R⁵)₂, -N+(R⁵)3 или -OR⁵;

каждый R⁵ в -NHR⁵, -N(R⁵)₂, -N+(R⁵)3 и -OR⁵ независимо выбран из H, C₁-С₃алкила, C₁-С₃галогеналкила, C₁-С₃гетероалкила и -С₁-С₃алкил-(С₃-С₅циклоалкила);

или:

R³ и R⁵ формулы (XLII) вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенное или незамещенное 5-7 членное кольцо;

или:

R³ формулы (XLII) связан с атомом азота U с формированием замещенного или незамещенного 5-7 членного кольца;

R⁶ формулы (XLII) выбран из -NHC(=O)R⁷, -C(=O)₂HR⁷, -NHS(=O)₂R⁷, -S(=O)₂NHR⁷; -NHC(=O)₂HR⁷, -NHS(=O)₂NHR⁷, -(С₁-С₃алкил)-NHC(=O)R⁷, -(С₁-С₃алкил)-С(=O)₂NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHS(=O)₂R⁷, -(C₁-С₃алкил)-S(=O)₂NHR⁷; -(C₁-C₃алкил)-NHC(=O)₂HR⁷, -(C₁-C₃aлкил)-NHS(=O)₂NHR⁷, замещенного или незамещенного С₂-С₁₀гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила;

каждый R⁷ в -NHC(=O)R⁷, -C(=O)₂HR⁷, -NHS(=O)₂R⁷, -S(=O)₂NHR⁷; -NHC(=O)₂HR⁷, -NHS(=O)₂NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHC(=O)R⁷, -(C₁-С₃алкил)-C(=O)₂HR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHS(=O)₂R⁷, -(C₁-С₃алкил)-S(=O)₂NHR⁷; -(C₁-C₃алкил)-NHC(=O)₂HR⁷, -(C₁-С₃лкил)-NHS(=O)₂NHR⁷ независимо выбран из C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆гетероалкила, замещенного или незамещенного С₃-С₁₀циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₀гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₃-С₁₀циклоалкила), -С₁-С₆алкил- (замещенного или незамещенного С₂-С₁₀гетероциклоалкила, -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного арила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила), -(СН₂)_р-СН(замещенного или незамещенного арила)₂, -(СН₂)_р-СН(замещенного или незамещенного гетероарила)₂, -(СН₂)_р-СН(замещенного или незамещенного арил)(замещенного или незамещенного гетероарила), -(замещенного или незамещенного арил)-(замещенного или незамещенного арила), -(замещенного или незамещенного арил)-(замещенного или незамещенного гетероарила), -(замещенного или незамещенного гетероарил)-(замещенного или незамещенного арила) или -(замещенного или незамещенного гетероарил)-(замещенного или незамещенного гетероарила);

р в R⁷ выбран из 0, 1 или 2;

R^8a, R^8b, R^8c, и R^8d в C(R^8a)(R^8b) и C(R^8c)(R^8d) независимо выбраны из Н, C₁-С₆алкила, C₁-С₆фторалкила, C₁-С₆ алкокси, C₁-С₆гетероалкила и замещенного или незамещенного арила; или:

R^8a и R^8d являются такими как определено выше, и R^8b и R^8c вместе формируют связь;

или:

R^8a и R^8d являются такими как определено выше, a R^8b и R^8c вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенное или незамещенное конденсированное 5-7 членное насыщенное или частично насыщенное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из S, О и N, замещенное или незамещенное конденсированное 5-10 членное арильное кольцо, или замещенное или незамещенное конденсированное 5-10 членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из S, О и N; или:

R^8c и R^8d являются такими как определено выше, a R^8a и R^8b вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенный или незамещенный, насыщенный или частично насыщенный 3 -7 членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из S, О и N; или:

R^8a и R^8b являются такими как определено выше, a R^8c и R^8d вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенный или незамещенный, насыщенный или частично насыщенный 3 -7 членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1 -3 гетероатома, выбранных из S, О и N; где каждый замещенный алкил, гетероалкил, конденсированное кольцо, спироцикл, гетероспироцикл, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил замещен с 1 -3 R⁹; и

каждый R⁹ в R^8a, R^8b, R^8c и R^8d независимо выбран из галогена, -ОН, -SH, (С=O), CN, С₁-С₄алкила, С₁-С₄фторалкила, С₁-С₄ алкокси, С₁-С₄ фторалкокси, -NH₂, -NH(C₁-С₄алкила), -NH(С₁-С₄алкила)₂, - С(=O)ОН, -C(=O)₂H₂, -C(=O)C₁-С₃алкила, -S(=O)₂CH₃, -NH(С₁-С₄алкила)-ОН, -NH(С₁-С₄алкил)-O-(С-С₄алкила), -O(С₁-С₄алкил)-NH₂; -O(С₁-С₄алкил)-NH-(С₁-С₄алкила) и -O(C₁-С₄алкил)-N-(С₁-С₄алкила)₂, или два R⁹ вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют метилендиокси или этилендиокси кольцо, замещенное или незамещенное галогеном, -ОН или C₁-С₃алкилом.

[00108] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XLIII), которая является производной лигандов IAP, описанных в публикации WO №2013/071039, или его неприродного миметика:

где:

W¹ формулы (XLIII) выбран из О, S, N-R^A, или C(R^8a)(R^8b);

W² формулы (XLIII) выбран из О, S, N-R^A или C(R^8c)(^R8d); при условии, что W¹ и W² оба не являются О, или оба не являются S;

R¹ формулы (XLIII) выбран из Н, C₁-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила), замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного арила) или -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила);

когда X¹ формулы (XLIII) выбран из N-R^A, S, S(O) или S(O)₂, тогда X² формулы (XLIII) представляет собой CR^2cR^2d, а X³ формулы (XLIII) представляет собой CR^2aR^2b;

или:

когда X¹ формулы (XLIII) представляет собой О, тогда X² формулы (XLIII) выбран из O, N-R^A, S, S(O) или S(O)₂, а X³ формулы (XLIII) представляет собой CR^2aR^2b; или:

когда X¹ формулы (XLIII) представляет собой CR^2eR^2f и X² формулы (XLIII) представляет собой CR^2cR^2d, a R^2e и R^2c вместе формируют связь, а X³ формулы (XLIII) представляет собой CR^2aR^2b; или:

X¹ и X² формулы (XLIII) независимо выбраны из С и N, и являются членами конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного циклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного гетероциклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного арильного кольца или конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного гетероарильного кольца, а X³ формулы (XLIII) представляет собой CR^2aR^2b; или:

X² и X³ формулы (XLIII) независимо выбраны из С и N, и являются членами конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного циклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного гетероциклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного арильного кольца или конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного гетероарильного кольца, а X¹ формулы (VLII) представляет собой CR^2eR^2f;

R^A в N-R^A представляет собой Н, C₁-С₆алкил, -С(=O)С₁-С₂алкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f в CR^2cR^2d, CR^2aR^2b и CR^2eR^2f независимо выбраны из H, замещенного или незамещенного С₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного C₁-С₆гетероалкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₂-С₅гетероциклоалкила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного арила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила) и - C(=O)R^B; R^B в -C(=O)R^B представляет собой замещенный или незамещенный С₁-С₆алкил, замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил, замещенный или незамещенный С₂-С₅ гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₂-С₅ гетероциклоалкил), -С₁-С₆алкил- (замещенный или незамещенный арил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный гетероарил) или - NR^DR^E;

R^D и R^E в NR^DR^E независимо выбраны из Н, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅ гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -C₁-С₆алкил- (замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₂- С₅ гетероциклоалкила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного арила) или -С₁-С₆алкил- (замещенного или незамещенного гетероарила); m формулы (XLIII) представляет собой 0, 1 или 2;

-U- формулы (XLIII) представляет собой -NHC(=O)₂, -C(=O)₂H-, -NHS(=O)₂-, -S(=O)₂NH-, -NHC(=O)₂H-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)₂H- или -NHS(=O)₂NH-; R³ формулы (XLIII) представляет собой C₁-С₃алкил или C₁-С₃фторалкил;

R⁴ формулы (XLIII) представляет собой -NHR⁵, -N(R⁵)₂, -N+(R⁵)₃ или -OR⁵; каждый R⁵ в -NHR⁵, -N(R⁵)₂, -N+(R⁵)₃ и -OR⁵ независимо выбран из H, C₁-С₃алкила, C₁-С₃галогеналкила, C₁-С₃гетероалкила и -С₁-С₃алкил-(С₃-С₅циклоалкила); или:

R³ и R⁵ формулы (XLIII) вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенное или незамещенное 5-7 членное кольцо;

или:

R³ формулы (XLIII) связан с атомом азота U с формированием замещенного или незамещенного 5-7 членного кольца;

R⁶ формулы (XLIII) выбран из -NHC(=O)R⁷, -C(=O)₂HR⁷, -NHS(=O)₂R⁷, -S(=O)₂NHR⁷; -NHC(=O)₂HR⁷, -NHS(=O)₂NHR⁷, -(C₁-C₃алкил)-NHC(=O)R⁷, -(C₁-C₃aлкил)-C(=O)₂HR⁷, -(С₁-С₃алкил)-NHS(=O)₂R⁷, -(C₁-С₃алкил)-S(=O)₂NHR⁷; -(C₁-С₃алкил)-NHC(=O)₂HR⁷, -(C₁-C₃aлкил)-NHS(=O)₂NHR⁷, замещенного или незамещенного С₂-С₁₀гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила;

каждый R⁷ в -NHC(=O)R⁷, -C(=O)₂HR⁷, -NHS(=O)₂R⁷, -S(=O)₂NHR⁷; -NHC(=O)₂HR⁷, -NHS(=O)₂NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHC(=O)R⁷, -(C₁-С₃алкил)-C(=O)₂HR⁷, -(C₁-C₃aлкил)-NHS(=O)₂R⁷, -(C₁-С₃алкил)-S(=O)₂NHR⁷; -(C₁-С₃алкил)-NHC(=O)₂HR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHS(=O)₂NHR⁷ независимо выбран из C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆гетероалкила, замещенного или незамещенного С₃-С₁₀циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₀гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₃-С₁₀циклоалкила), -С₁-С₆алкил- (замещенного или незамещенного С₂-С₁₀гетероциклоалкила, -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного арила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила), -(СН₂)_р-СН(замещенного или незамещенного арила)₂, -(СН₂)_р-СН(замещенного или незамещенного гетероарила)₂, -(СН₂)_р-СН(замещенного или незамещенного арил)(замещенного или незамещенного гетероарила), -(замещенного или незамещенного арил)-(замещенного или незамещенного арила), -(замещенного или незамещенного арил)-(замещенного или незамещенного гетероарила), -(замещенного или незамещенного гетероарил)-(замещенного или незамещенного арила) или -(замещенного или незамещенного гетероарил)-(замещенного или незамещенного гетероарила); р в R⁷ представляет собой 0, 1 или 2;

R^8a, R^8b, R^8c, и R^8d в C(R^8a)(R^8b) и C(R^8c)(R^8d) независимо выбраны из Н, C₁-С₆алкила, C₁-С₆фторалкила, C₁-С₆ алкокси, C₁-С₆гетероалкила и замещенного или незамещенного арила; или:

R^8a и R^8d являются такими как определено выше, и R^8b и R^8c вместе формируют связь;

или:

R^8a и R^8d являются такими как определено выше, a R^8b и R^8c вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенное или незамещенное конденсированное 5-7 членное насыщенное или частично насыщенное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее 1 -3 гетероатома, выбранных из S, О и N, замещенное или незамещенное конденсированное 5-10 членное арильное кольцо, или замещенное или незамещенное конденсированное 5-10 членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из S, О и N; или:

R^8c и R^8d являются такими как определено выше, и R^8a и R^8b вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенный или незамещенный, насыщенный или частично насыщенный 3-7 членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из S, О и N; или:

R^8a и R^8b являются такими как определено выше, a R^8c и R^8d вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенный или незамещенный, насыщенный или частично насыщенный 3-7 членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из S, О и N; где каждый замещенный алкил, гетероалкил, конденсированное кольцо, спироцикл, гетероспироцикл, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил замещен с 1 -3 R⁹; и

каждый R⁹ в R^8a, R^8b, R^8c и R^8d независимо выбран из галогена, -ОН, -SH, (С=O), CN, С₁-С₄алкила, С₁-С₄фторалкила, С₁-С₄ алкокси, С₁-С₄ фторалкокси, -NH₂, -NH(C₁-С₄алкила), -NH(С₁-С₄алкила)₂, - С(=O)ОН, -C(=O)₂H₂, -C(=O)C₁-С₃алкила, -S(=O)₂CH3, -NH(С₁-С₄алкила)-ОН, -NH(С₁-С₄алкил)-O-(С-С₄алкила), -O(С₁-С₄алкил)-NH₂; -O(С₁-С₄алкил)-NH-(С₁-С₄алкила) и -O(C₁-С₄алкил)-N-(С₁-С₄алкила)₂, или два R⁹ вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют метилендиокси или этилендиокси кольцо, замещенное или незамещенное галогеном, -ОН или C₁-С₃алкилом.

[00109] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (XLIV), которая является производной лигандов ТАР, описанных в публикации WO №2013/071039, или его неприродного миметика:

где:

W¹ формулы (XLIV) выбран из О, S, N-R^A или С(R^8a)(R^8b);

W² формулы (XLIV) выбран из О, S, N-R^A или C(R^8c)(R^8d); при условии, что

W¹ и W² оба не являются О, или оба не являются S;

W³ формулы (XLIV) выбран из О, S, N-R^A или C(R^8e)(R^8f), при условии, что кольцо, содержащее W¹, W² и W³ не содержит два соседних атома кислорода или атома серы;

R¹ формулы (XLIV) выбран из Н, C₁-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, -C₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила), замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -C₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного арила) или -C₁-С₆алкил-(замешенного или незамещенного гетероарила);

когда X¹ формулы (XLIV) представляет собой О, тогда X² формулы (XLIV) выбран из CR^2cR^2d и N-R^A, а X³ формулы (XLIV) представляет собой CR^2aR^2b;

или:

когда X¹ формулы (XLIV) представляет собой CH₂, тогда X² формулы (XLIV) выбран из О, N-R^A, S, S(O) или S(O)₂, а X³ формулы (XLIV) представляет собой CR^2aR^2b;

или:

когда X¹ формулы (XLIV) представляет собой CR^2eR^2f и X² формулы (XLIV) представляет собой CR^2cR^2d, и R^2e и R^2c вместе формируют связь, а X³ формулы (XLIV) представляет собой CR^2aR^2b; или:

X¹ и X³ формулы (XLIV) оба представляют собой СН₂ и X² формулы (XLII) представляет собой С=O, C=C(RC)₂ или C=NRC; где каждый Rc независимо выбран из Н, -CN, -ОН, алкокси, замещенного или незамещенного С₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅ гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₂- С₅гетероциклоалкила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного арила) или -С₁-С₆алкил- (замещенного или незамещенного гетероарила); или:

X¹ и X² формулы (XLIV) независимо выбраны из С и N, и являются членами конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного циклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного гетероциклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного арильного кольца или конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного гетероарильного кольца, а X³ формулы (XLIV) представляет собой CR^2aR^2b; или:

X² и X³ формулы (XLIV) независимо выбраны из С и N, и являются членами конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного циклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10 членного гетероциклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного арильного кольца или конденсированного замещенного или незамещенного 5-10 членного гетероарильного кольца, а X¹ формулы (XLIV) представляет собой CR^2eR^2f;

R^A в N-R^A выбран из Н, C₁-С₆алкила, -С(=O)С₁-С₂алкила, замещенного или незамещенного арила, или замещенного или незамещенного гетероарила; R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f в CR^2cR^2d, CR^2aR^2b и CR^2eR^2f независимо выбраны из H, замещенного или незамещенного С₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного C₁-С₆гетероалкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₂-С₃гетероциклоалкила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного арила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила) и - C(=O)R^B; R^B в -C(=O)R^B выбран из замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅ гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₂-С₅ гетероциклоалкила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного арила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила) или - NR^DR^E;

R^D и R^E в NR^DR^E независимо выбраны из Н, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅ гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -C₁-С₆алкил- (замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₂-С₅ гетероциклоалкила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного ар ила) или -С₁-С₆алкил- (замещенного или незамещенного гетероарила);

m формулы (XLIV) выбран из 0, 1 или 2;

-U- формулы (XLIV) выбран из -NHC(=O)-, -C(=O)₂H-, -NHS(=O)₂-, -S(=O)₂NH-, -NHC(=O)₂H-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)₂H- или -NHS(=O)₂NH-;

R³ формулы (XLIV) выбран из C₁-С₃алкила или C₁-С₃фторалкила;

R⁴ формулы (XLIV) выбран из -NHR⁵, -N(R⁵)₂, -N+(R⁵)₃ или -OR⁵; каждый R⁵ в -NHR⁵, -N(R⁵)₂, -N+(R⁵)₃ и -OR⁵ независимо выбран из H, C₁-С₃алкила, C₁-С₃галогеналкила, C₁-С₃гетероалкила и -С₁-С₃алкил-(С₃-С₅циклоалкила);

или:

R³ и R⁵ формулы (XLIV) вместе с атомами, к которым они прикреплены,

формируют замещенное или незамещенное 5-7 членное кольцо;

или:

R³ формулы (XLIII) связан с атомом азота U с формированием замещенного или незамещенного 5-7 членного кольца;

R⁶ формулы (XLIII) выбран из -NHC(=O)R⁷, -C(=O)₂HR⁷, -NHS(=O)₂R⁷, -S(=O)₂NHR⁷; -NHC(=O)₂HR⁷, -NHS(=O)₂NHR⁷, -(C₁-C₃алкил)-NHC(=O)R⁷, -(C₁-C₃aлкил)-C(=O)₂HR⁷, -(С₁-С₃алкил)-NHS(=O)₂R⁷, -(C₁-С₃алкил)-S(=O)₂NHR⁷; -(C₁-С₃алкил)-NHC(=O)₂HR⁷, -(C₁-C₃aлкил)-NHS(=O)₂NHR⁷, замещенного или незамещенного С₂-С₁₀гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила;

каждый R⁷ в -NHC(=O)R⁷, -C(=O)₂HR⁷, -NHS(=O)₂R⁷, -S(=O)₂NHR⁷; -NHC(=O)₂HR⁷, -NHS(=O)₂NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHC(=O)R⁷, -(C₁-С₃алкил)-C(=O)₂HR⁷, -(С₁-С₃алкил)-NTS(=О)2NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-S(=O)₂NHR⁷; -(C₁-C₃aлкил)-NHC(=O)₂HR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHS(=O)₂NHR⁷ независимо выбран из C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆гетероалкила, замещенного или незамещенного С₃-С₁₀циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₀гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного ар ила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного С₃-С₁₀циклоалкила), -С₁-С₆алкил- (замещенного или незамещенного С₂-С₁₀гетероциклоалкила, -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного ар ила), -С₁-С₆алкил-(замещенного или незамещенного гетероарила), -(СН₂)_р-СН(замещенного или незамещенного арила)₂, -(СН₂)_р-СН(замещенного или незамещенного гетероарила)₂, -(СН₂)_р-СН(замещенного или незамещенного арил)(замещенного или незамещенного гетероарила), -(замещенного или незамещенного арил)-(замещенного или незамещенного арила), -(замещенного или незамещенного арил)-(замещенного или незамещенного гетероарила), -(замещенного или незамещенного гетероарил)-(замещенного или незамещенного арила) или -(замещенного или незамещенного гетероарил)-(замещенного или незамещенного гетероарила);

р в R⁷ выбран из 0, 1 или 2;

R^8a, R^8b, R^8c, R^8d, R^8e и R^8f в C(R^8a)(R^8b), C(R^8c)(R^8d) и C(R^8e)(R^8f) независимо выбраны из H, C₁-С₆алкила, C₁-С₆фторалкила, C₁-С₆ алкокси, C₁-С₆гетероалкила и замещенного или незамещенного арила; или:

R^8a, R^8d, R^8e и R^8f в C(R^8a)(R^8b), C(R^8c)(R^8d) и C(R^8e)(R^8f) являются такими как определено выше, a R^8b и R^8c вместе формируют связь;

или:

R^8a, R^8b, R^8d и R^8f в C(R^8a)(R^8b), C(R^8c)(R^8d) и C(R^8e)(R^8f) являются такими как

определено выше, a R^8c и R^8e вместе формируют связь;

или:

R^8a, R^8d, R^8e и R^8f в C(R^8a)(R^8b), C(R^8c)(R^8d) и C(R^8e)(R^8f) являются такими как определено выше, a R^8b и R^8c вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенное или незамещенное конденсированное 5-7 членное насыщенное или частично насыщенное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее 1 -3 гетероатома, выбранных из S, О и N, замещенное или незамещенное конденсированное 5-10 членное ар ильное кольцо или замещенное или незамещенное конденсированное 5-10 членное гетероарильное кольцо, содержащие 1 -3 гетероатома, выбранных из S, О и N;

или:

R^8a, R^8b, R^8d и R^8f в C(R^8a)(R^8b), C(R^8c)(R^8d) и C(R^8e)(R^8f) являются такими как определено выше, a R^8c и R^8e вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенное или незамещенное конденсированное 5-7 членное насыщенное или частично насыщенное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее 1 -3 гетероатома, выбранных из S, О и N, замещенное или незамещенное конденсированное 5-10 членное ар ильное кольцо или замещенное или незамещенное конденсированное 5-10 членное гетероарильное кольцо, содержащие 1 -3 гетероатома, выбранных из S, О и N; или:

R^8c, R^8d, R^8e и R^8f в C(R^8c)(R^8d) и C(R^8e)(R^8f) являются такими как определено выше, a R^8a и R^8b вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенный или незамещенный, насыщенный или частично насыщенный 3-7 членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1 -3 гетероатома, выбранных из S, О и N; или:

R^8a, R^8b, R^8e и R^8f в C(R^8a)(R^8b) и C(R^8e)(R^8f) являются такими как определено выше, a R^8c и R^8d вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенный или незамещенный, насыщенный или частично насыщенный 3-7 членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из S, О и N; или:

R^8a, R^8b, R^8c и R^8d в C(R^8a)(R^8b) и C(R^8c)(R^8d) являются такими как определено выше, a R^8e и R^8f вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют замещенный или незамещенный, насыщенный или частично насыщенный 3-7 членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из S, О и N; или:

где каждый замещенный алкил, гетероалкил, конденсированное кольцо, спироцикл, гетероспироцикл, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил замещен с 1 -3 R⁹; и

каждый R⁹ в R^8a, R^8b, R^8c, R^8d, R^8e н R^8f независимо выбран из галогена, -ОН -SH, (C=O), CN, С₁-С₄алкила, С₁-С₄фторалкила, Q-C4 алкокси, С₁-С₄ фторалкокси, -NH₂, -NH(C₁-С₄алкила), -NH(С₁-С₄алкила)₂, - С(=O)ОН, -C(=O)₂H₂, -С(=O)С₁-С₃алкила, -S(=O)₂CH₃, -NH(С₁-С₄алкил)-ОН, -NH(C₁-С₄алкил)-O-(С-С₄алкила), -O(С₁-С₄алкил)-NH₂; -O(С₁-С₄алкил)-NH-(С₁-С₄)алкил) и -O(С₁-С₄алкил)-N-(С₁-С₄алкила)₂, или два R⁹ вместе с атомами, к которым они прикреплены, формируют метилендиокси или этилендиокси кольцо, замещенное или незамещенное галогеном, -ОН или C₁-С₃алкилом.

[00110] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формул (XLV), (XLVI) или (XLVII), которые являются производными лигандов ТАР, описанных в Vamos, М., et al., Expedient synthesis of highly potent antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with unique selectivity for ML-IAP, ACS Chem. Biol., 8(4), 725-32 (2013), или его неприродного миметика:

где:

R^2f R³ и R⁴ формулы (XLV) независимо выбраны из Н или ME;

X формулы (XLV) независимо выбран из О или S; и

R¹ формулы (XLV) выбран из:

[00111] В конкретном варианте воплощения ELM имеет структуру в соответствии с формулой (XLVIII):

где R³ и R⁴ формулы (XLVIH) независимо выбраны из Н или ME;

представляет собой 5 -членный гетероцикл, выбранный из:

[00112] В конкретном варианте воплощения формулы XLVIII) представляет собой

[00113] В конкретном варианте воплощения ILM имеет структуру и прикреплен к линкерной группе L как показано ниже:

[00114] В конкретном варианте воплощения ILM имеет структуру в соответствии с формулой (XLIX), (L) или (LI):

где:

R³ формулы (XLIX), (L) или (LI) независимо выбраны из Н или ME;

представляет собой 5-членный гетероцикл, выбранный из:

и

L формулы (XLIX), (L) или (LI) выбран из:

[00115] В конкретном варианте воплощения L формулы (XLIX), (L) или (LI)

[00116] В конкретном варианте воплощения ILM имеет структуру в соответствии с формулой (LII):

[00117] В конкретном варианте воплощения ILM в соответствии с формулой (LII) химически связан с линкерной группой L в области,

обозначенной с и как показано ниже:

[00118] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формул (LIII) или (LIV), которые основаны на лигандах IAP, описанных в Hennessy, EJ, et al., Discovery of aminopiperidine-based Smac mimetics as JAP antagonists, Bioorg. Med Chem. Lett., 22(4), 1960-4 (2012) или его неприродного миметика:

где:

R¹ формул (LIII) н (LIV) выбран из:

R² формул (LIII) н (LIV) выбран из Н или Me;

R³ формул (LIII) н (LIV) выбран из:

X выбран из Н, галогена, метила, метокси, гидрокси, азота или трифторметила.

[00119] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру и быть химически связанным с линкером как показано в формуле (LV) или (LVI), или его неприродного миметика:

[00120] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (LVII), которая основана на лигандах LAP, описанных в Cohen, F, et al., Orally bioavailable antagonists of inhibitor of apoptosis proteins based on an azabicyclooctane scaffold, J. Med. Chem., 52(6), 1723-30 (2009), или его неприродного миметика:

где:

R¹ формул (LVII) выбран из:

X выбран из Н, фтора, метила или метокси.

[00121] В конкретном варианте воплощения ILM представлен следующей структурой:

[00122] В конкретном варианте воплощения ILM выбран из группы, в составе и с химической связью между ILM и линкерной группой L, представленной:

[00123] В любом из описанных в данном документе соединений ILM выбран из группы, состоящей из структур ниже, которые основаны на лигандах LAP, описанных в Asano, М, et al., Design, sterioselective synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (JAP) antagonists, Bioorg. Med. Chem., 21(18): 5725-37 (2013), или его неприродного миметика:

[00124] В конкретном варианте воплощения ILM выбран из группы, в составе и с химической связью между ILM и линкерной группой L, представленной:

[00125] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (LVIII), которая основана на лигандах ТАР, описанных в Asano, М, et al., Design, sterioselective synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (LAP) antagonists, Bioorg. Med Chem., 21(18): 5725-37 (2013), или его неприродного миметика:

где X формулы (LVIII) представляет собой один или два заместителя, независимо выбранных из Н, галогена или циано.

[00126] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру и быть химически связанным с линкерной группой L, как показано в формуле (LIX) или (LX), или его неприродного миметика:

где X формулы (LIX) и (LX) представляет собой один или два заместителя, независимо выбранных из Н, галогена или циано; и L формул (LIX) и (LX) представляет собой линкерную группу, как описано в данном документе.

[00127] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру формулы (LXI), которая основана на лигандах IAP, описанных в Ardecky, RJ, et al., Design, sysnthesis and evaluation of inhibitor of apoptosis (LAP) antagonists that are highly selective for the BIR2 domain of XIAP, Bioorg. Med Chem., 23(14): 4253-7 (2013), или его неприродного миметика:

где:

формулы (LXI) представляет собой природную или неприродную аминокислоту; и

R² формулы (LXI) выбран из:

[00128] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру и быть химически связанным с линкерной группой L как показано в формуле (LXH) или (LLXIH), или его неприродного миметика:

формулы (LXI) представляет собой природную или неприродную аминокислоту; и

L формулы (LXI) представляет собой линкерную группу, как описано в данном документе.

[00129] В любом из описанных в данном документе соединений ILM может иметь структуру, выбранную из группы, состоящей из основанной на лигандах LAP, описанных в Wang, J, et al., Discovery of novel second mitochondrial-derived activator of caspase mimetics as selective inhibitor или apoptosis protein inhibitors, J. Pharmacol. Exp.Tlier., 349(2): 319-29 (2014), или его неприродного миметика:

[00130] В любом из описанных в данном документе соединений ELM имеет структуру в соответствии с формулой (LXIX), которая основана на лигандах LAP, описанных в Hird, AW, et al., Structure-based design and synthesis of tricyclic LAP (Inhibitors' of Apoptosis Proteins) inhibitors, Bio org. Med Chem. Lett., 24(7): 1820-4 (2014), или его неприродного миметика:

где R формулы LLX выбран из группы, состоящей из:

R1 в выбран из Н или Me;

R2 в выбран из алкила или циклоалкила;

Х в представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из галогена, гидрокси, метокси, азота и трифторметила

Z в представляет собой О или NH;

НЕТ в представляет собой моно- или конденсированный бицеклический гетероарил; и

формулы (LLX) представляет собой необязательную двойную связь.

[00131] В конкретном варианте воплощения ILM соединения имеет химическую структуру, представленную с помощью:

[00132] В конкретном варианте воплощения ELM соединения имеет химическую структуру, выбранную из группы, состоящей из:

[00133] Термин «независимо» используется в данном документе, чтобы указать, что переменная, которая применяется независимо, изменяется независимо от применения к применению.

[00134] Термин «алкил» должен означать в своем контексте линейный, разветвленный или циклический полностью насыщенный углеводородный радикал или алкильную группу, предпочтительно C₁-С₁₀, более предпочтительно C₁-C₆, альтернативно C₁-С₃ алкильную группу, которая может быть необязательно замещенной. Примерами алкильных групп являются метил, этил, н-бутил, втор-бутил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, изопропил, 2-метилпропил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилэтил, циклогексилэтил и циклогексил, среди прочих. В некоторых вариантах воплощения алкильная группа с концевой группой галогена (At, Br, Cg, F или I). В некоторых предпочтительных вариантах воплощения соединения согласно предлагаемому изобретению могут быть использованы для ковалентного связывания с ферментами дегалогеназы. Эти соединения обычно содержат боковую цепь (часто связанную через группу полиэтиленгликоля), которая заканчивается алкильной группой, которая имеет галогеновый заместитель (часто хлор или бром) на своем дистальном конце, что приводит к ковалентному связыванию соединения, содержащего такой фрагмент, с белком.

[00135] Термин «алкенил» относится к линейным, разветвленным или циклическим С₂-С₁₀ (предпочтительно С₂-С₆) углеводородным радикалам, содержащим по меньшей мере одну связь С=С.

[00136] Термин «алкинил» относится к линейным, разветвленным или циклическим С₂-С₁₀ (предпочтительно С₂-С₆) углеводородным радикалам, содержащим по меньшей мере одну связь С=С.

[00137] Термин «алкилен» при использовании относится к группе - (СН₂)_n- (n представляет собой целое число, обычно от 0 до 6), которая может быть необязательно замещена. При замещении алкиленовая группа предпочтительно замещена в одной или более метиленовых групп C₁-С₆ алкильной группой (включая циклопропильную группу или трет-бутильную группу), но также может быть замещена одной или более галогеновых групп, предпочтительно от 1 до 3 галогеновых групп или одной или двумя гидроксильными группами, O-(C₁-C₆ алкильными) группами или боковыми цепями аминокислот, как иначе раскрыто в данном документе. В некоторых вариантах воплощения алкиленовая группа может быть замещена уретановой или алкоксигруппой (или другой группой), которая дополнительно замещена цепью полиэтиленгликоля (от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6, часто от 1 до 4 единиц этиленгликоля), на которую заменена (предпочтительно, но не исключительно на дистальном конце цепи полиэтиленгликоля) алкильная цепь, замещенная одной галогеновой группой, предпочтительно группой хлора. В других вариантах воплощения алкиленовая (часто метиленовая) группа может быть замещена группой боковой цепи аминокислоты, такой как группа боковой цепи природной или неприродной аминокислоты, например аланина, р-аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, цистина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, фенилаланина, гистидина, изолейцина, лизина, лейцина, метионина, пролина, серина, треонина, валина, триптофана или тирозина.

[00138] Термин «незамещенный» должен означать замещенный только атомами водорода. Диапазон атомов углерода, который включает С₀, означает, что углерод отсутствует и заменен на Н. Таким образом, диапазон атомов углерода, который представляет собой С₀-С₆, включает атомы углерода 1, 2, 3, 4, 5 и 6, а для С₀, Н заменяет углерод.

[00139] Термин «замещенный» или «необязательно замещенный» должен означать независимо (т.е. когда происходит много замен, каждый заместитель не зависит от другого заместителя) один или более заместителей (независимо до пяти заместителей, предпочтительно до трех заместителей, часто 1 или 2 заместителя в фрагменте в соединении согласно настоящему описанию и могут включать заместители, которые сами могут быть дополнительно замещены) в углеродном (или азотном) положении в любом месте молекулы в контексте, и включают в качестве заместителей гидроксил, тиол, карбоксил, циано (C=N), нитро (NO₂), галоген (предпочтительно 1, 2 или 3 галогена, особенно на алкиле, особенно на метильной группе, такой как трифторметил), алкильную группу (предпочтительно, C₁-С₁₀, более предпочтительно, C₁-С₆), арил (предпочтительно, фенил и замещенный фенил, например бензил или бензоил), алкоксигруппу (предпочтительно C₁-С₆ алкил или арил, включая фенил и замещенный фенил), тиоэфир (C₁-С₆ алкил или арил), ацил (предпочтительно C₁-С₆ ацил), сложный эфир или тиоэфир (предпочтительно C₁-С₆ алкил или арил), включая сложный алкиленовый эфир (таким образом, что присоединение происходит по алкиленовой группе, а не по сложноэфирной группе, которая предпочтительно замещена C₁-С₆ алкильной или арильной группой), предпочтительно C₁-С₆ алкил или арил, галоген (предпочтительно F или Cl), амин (включая пяти- или шестичленный циклический алкиленамин, дополнительно включая C₁-С₆ алкиламин или C₁-С₆ диалкиламин, алкильные группы которого могут быть замещены одной или двумя гидроксильными группами) или необязательно замещенной группой -N(C₀-C₆ алкил) C(O)(O-C₁-C₆ алкил) (которая может быть необязательно замещена полиэтиленгликолевой цепью, с которой дополнительно связывается алкильная группа, содержащая один галоген, предпочтительно заместитель хлора), гидразин, амидо, который предпочтительно замещен одной или двумя C₁-С₆ алкильными группами (включая карбоксамид, который необязательно замещен одной или двумя C₁-С₆ алкильными группами), алканол (предпочтительно C₁-С₆ алкил или арил) или алкановую кислоту (предпочтительно C₁-С₆ алкил или арил). Заместители в соответствии с предлагаемым изобретением могут включать, например, группы SiR₁R₂R₃, где каждый из R₁ и R₂ является таким, как описано в данном документе, a R₃ представляет собой Н или C₁-С₆ алкильную группу, предпочтительно R₁, R₂, R₃ в этом контексте представляет собой C₁-С₃-алкильную группу (включая изопропильную или трет-бутильную группу). Каждая из описанных выше групп может быть связана непосредственно с замещенным фрагментом или, альтернативно, заместитель может быть связан с замещенным фрагментом (предпочтительно в случае арильного или гетерарильного фрагмента) через необязательно замещенную -(СН₂)_m- или, альтернативно, необязательно замещенную -(ОСН₂)_m, -(ОСН₂СН₂)_m или -(СН₂СН₂О)_m- группу, которая может быть замещена одним или более из описанных выше заместителей. Алкиленовые группы -(СН₂)_m или -(СН₂)_m- группы или другие цепи, такие как цепи этиленгликоля, как указано выше, могут быть замещены в любом месте цепи. Предпочтительные заместители в алкиленовых группах включают галоген или C₁-С₆ (предпочтительно С₁-С₃) алкильные группы, которые могут быть необязательно замещены одной или двумя гидроксильными группами, одной или двумя эфирными группами (группы O-С₁-С₆), до трех галогеновых группы (предпочтительно F), или боковую цепь аминокислоты, как описано в данном документе, и необязательно замещенный амид (предпочтительно карбоксамид, замещенный, как описано выше) или уретановые группы (часто с одним или двумя С₀-С₆ алкильными заместителями, причем группа (группы) может (могут) быть дополнительно замещена (замещены)). В определенных вариантах воплощения алкиленовая группа (часто одна метиленовая группа) замещена одной или двумя необязательно замещенными C₁-С₆ алкильными группами, предпочтительно С₁-С₄ алкильной группой, чаще всего метильной или О-метильной группами или боковой цепью аминокислоты, как иначе описано в данном документе. В предлагаемом изобретении фрагмент в молекуле может быть необязательно замещен до пяти заместителей, предпочтительно до трех заместителей. Чаще всего в настоящем описании замещенные фрагменты замещены одним или двумя заместителями.

[00140] Термин «замещенный» (каждый заместитель не зависит от любого другого заместителя) также должен означать в своем контексте использования C₁-С₆ алкил, C₁-С₆ алкокси, галоген, амидо, карбоксамидо, сульфон, включая сульфонамид, кето, карбокси, C₁-С₆ сложный эфир (сложный оксиэфир или карбониловый эфир), C₁-С₆ кето, уретан -O-C(O)-NR₁R₂ или -N(R₁)-C(O)-O-R₁, азот, пиано и амин (в частности, включая C₁-С₆ алкилен-R₁R₂, моно- или ди-С₁-С₆ алкилзамещенные амины, которые могут быть необязательно замещены одной или двумя гидроксильными группами). Каждая из этих групп содержит, если не указано иное, в контексте от 1 до 6 атомов углерода. В определенных вариантах воплощения предпочтительные заместители будут включать, например, -NH-, -NHC(O)-, -О-,=O, -(СН₂)_m (в данном документе, тип являются в контексте, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), -S-, -S(O)-, SO₂- или -NH-C(O)-NH-, -(СН₂)_nOH, -(CH₂)₂SH, -(СН₂)_nCOOH, C₁-С₆ алкил, -(СН₂)_n-О-(С₁-С₆ алкил), -(CH₂)_nC(O)-(C₁-С₆ алкил), -(CH₂)_nOC(O)-(C₁-С₆ алкил), -(СН₂)_nC(O)O-(C₁-C₆ алкил), -(CH₂)_nNHC(O)-R₁, -(CH₂)₂C(O)-NR₁R₂, -(ОСН₂)_nOH,. (CH₂O)_nCOOH, C₁-С₆ алкил, -(OCH₂)_nO-(C₁-С₆ алкил), -(CH₂O)nC(O)-(C₁-С₆ алкил), -(OCH₂)₂NHC(O)-R¹, -(CH₂O)₂C(O)-NR₁R₂, -S(O)₂-Rs, -S(O)-R_s (R_sпредставляет собой C₁-С₆ алкил или -(CH₂)_m-NR₁R₂ группу), NO₂, CN или галоген (F, Cl, Br, I, предпочтительно F или Cl), в зависимости от контекста использования заместителя. Каждый R₁ и R₂ представляют собой, в пределах контекста, Н или C₁-С₆ алкильную группу (которая может быть необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или максимум тремя галогенными группами, предпочтительно фтором). Термин «замещенный» также должен означать, в химическом контексте определенного соединения и используемого заместителя, необязательно замещенную арильную, или гетероарильную группу, или необязательно замещенную гетероциклическую группу, как иначе описано в данном документе. Алкиленовые группы также могут быть замещены, как описано в данном документе, предпочтительно необязательно замещенными C₁-С₆ алкильными группами (предпочтительно метил, этил или гидроксиметил или гидроксиэтил, обеспечивая таким образом хиральный центр), боковой цепью аминокислотной группы, как иначе описано в данном документе, амидогруппу, описанную выше или группу уретановой группы O-C(O)-NR₁R₂, где R₁ и R₂ имеют другие значения, описанные в данном документе, хотя многие другие группы также могут использоваться в качестве заместителей. Различные необязательно замещенные фрагменты могут быть замещены 3 или более заместителями, предпочтительно не более чем 3 заместителями и предпочтительно 1 или 2 заместителями. Следует отметить, что в случаях, когда в соединении в конкретном положении молекулы требуется замещение (в основном, из-за валентности), но замещение не указано, тогда этот заместитель истолковывается или понимается как Н, если только в контексте замена предполагает иное.

[00141] Термин «арил» или «ароматический» в контексте относится к замещенному (как описано в данном документе иначе) или незамещенному одновалентному ароматическому радикалу, имеющему одно кольцо (например, бензол, фенил, бензил) или конденсированные кольца (например, нафтил, антраценил, фенантренил и т.д.) и могут быть связаны с соединением в соответствии с настоящим описанием в любом доступном стабильном положении на кольце (ах) или как иным образом указано в представленной химической структуре. Другие примеры арильных групп, в контексте, могут включать гетероциклические ароматические кольцевые системы, «гетероарильные» группы, имеющие один или более атомов азота, кислорода или серы в кольце (монциклические), такие как имидазол, фурил, пиррол, фуранил, тиен, тиазол, пиридин, пиримидин, пиразин, триазол, оксазол или конденсированные кольцевые системы, такие как индол, хинолин, индолизин, азаиндолизин, бензофуразан и т.д., среди прочего, которые могут быть необязательно замещены, как описано выше. В число гетероарильных групп, которые можно упомянуть, включают азотсодержащие гетероарильные группы, такие как пиррол, пиридин, пиридон, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиразол, имидазол, триазол, триазин, тетразол, индол, изоиндол, индолизин, азаиндолизин, пурин, индазол, хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, хинолизин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, имидазопиридин, имидазотриазин, пиразинопиридазин, акридин, фенантридин, карбазол, карбазолин, пиримидин, фенантролин, фенацен, оксадиазол, бензимидазол, пирролопиридин, пирролопиримидин и пиридопиримидин; серосодержащие ароматические гетероциклы, такие как тиофен и бензотиофен; кислородсодержащие ароматические гетероциклы, такие как фуран, пиран, циклопентапиран, бензофуран и изобензофуран; и ароматические гетероциклы, содержащие 2 или более гетероатомов, выбранных из числа азота, серы и кислорода, таких как тиазол, тиадизол, изотиазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиадиазол, фенотиазин, изоксазол, фуразан, феноксазин, пиразолоксазол, имидазотиазол, тиенофуран, фуропиррол, пиридоксазин, фуропиридин, фуропиримидин, тиенопиримидин и оксазол, среди прочих, все из которых могут быть необязательно замещены.

[00142] Термин «замещенный арил» относится к ароматической карбоциклической группе, состоящей по меньшей мере из одного ароматического кольца или нескольких конденсированных колец, по меньшей мере, одно из которых является ароматическим, где кольцо(а) замещено одним или более заместителями. Например, арильная группа может содержать заместитель (-ли), выбранный(-ые) из: -(СН₂)_nOH, -(СН₂)_n-O-(С₁-С₆)алкила, -(СН₂)_n-O-(СН₂)_n-(С₁-С₆)алкила, -(СН₂)_n-С(О)(С₀-С₆) алкила, -(СН₂)_n-С(О)О(С₀-С₆)алкила, -(СН₂)_n-ОС(O)(С₀-С₆)алкила, амина, моно- или ди-(С₁-С₆ алкил) амина, где алкильная группа амина необязательно замещена 1 или 2 гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (предпочтительно F, Cl), ОН, СООН, C₁-С₆ алкила, предпочтительно СН₃, CF₃, ОМе, OCF₃, NO₂ или CN группы (каждая из которых может быть замещена в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), необязательно замещенной фенильной группы (сама фенильная группа предпочтительно связана/присоединена к РТМ группе, включая ULM группу, через линкерную группу), и/или по меньшей мере одной из F, Cl, ОН, СООН, СН₃, CF₃, ОМе, OCF₃, NO₂ или CN групп (в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), нафтильной группы, которая может быть необязательно замещенной, необязательно замещенного гетероарила, предпочтительно необязательно замещенного изоксазола, включая метилзамещенный изоксазол, необязательно замещенного оксазола, включая метилзамещенный оксазол, необязательно замещенного тиазола, включая метилзамещенный тиазол, необязательно замещенного изотиазола, включая метилзамещенный изотиазол, необязательно замещенного пиррола, включая метилзамещенный пиррол, необязательно замещенного имидазол, включая метилимидазол, необязательно замещенного бензимидазола или метоксибензилимидазола, необязательно замещенного оксимидазола или метилоксимидазола, необязательно замещенной диазольной группы, включая метилдиазольную группу, необязательно замещенной триазольной группы, включая метилзамещенную триазольную группу, необязательно замещенной пиридиновой группы, включая галоген- (предпочтительно, F) или метилзамещенную пиридиновую группу, или оксапиридиновой группы (где пиридиновая группа связана с фенильной группой через кислород), необязательно замещенного фурана, необязательно замещенного бензофурана, необязательно замещенного дигидробензо фурана, необязательно замещенного индола, индолизина или азаиндолизина (2, 3 или 4-азаиндолизина), необязательно замещенного хинолина и их комбинаций.

[00143] «Карбоксил» обозначает группу -C(O)OR, где R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, тогда как эти общие заместители имеют значения, которые идентичны определениям соответствующих групп, определенных в данном документе.

[00144] Термин «гетероарил» или «гетарил» может означать, но никоим образом не ограничивается ими, необязательно замещенный хинолин (который может быть присоединен к фармакофору или замещен на любом атоме углерода в хинолиновом кольце), необязательно замещенный индол (включая дигидроиндол), необязательно замещенный индолизин, необязательно замещенный азаиндолизин (2, 3 или 4-азаиндолизин), необязательно замещенный бензимидазол, бензодиазол, бензоксофуран, необязательно замещенный имидазол, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол (предпочтительно метилзамещенный), необязательно замещенный диазол, необязательно замещенный триазол, тетразол, необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный тиазол (предпочтительно замещенный метилом и/или тиолом), необязательно замещенный изотиазол, необязательно замещенный триазол (предпочтительно 1,2,3-триазол, замещенный метильной группой, триизопропилсилильной группой, необязательно замещенной -(CH₂)_mO-C₁-C₆ алкильной группой или необязательно замещенной -(CH₂)_mC(O)-O-C₁-C₆ алкильной группой), необязательно замещенный пиридин (2-, 3 или 4-пиридин) или группу в соответствии с химической структурой:

где:

S^c представляет собой CHR^SS, NR^URE или О;

R^HET представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF₃), необязательно замещенный O(C₁-С₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra представляет собой Н или C₁-С₆ алкильную группу (предпочтительно С₁-С₃ алкил);

R^SS представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно F или О), необязательно замещенный C₁-С₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп), необязательно замещенный O-(C₁-С₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенный -C(O)(C₁-С₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп);

R^URE представляет собой Н, C₁-С₆ алкил (предпочтительно Н или С₁-С₃ алкил) или -C(O)(C₁-С₆ алкил), каждый из которых представляет собой необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогенов, предпочтительно фторными группами, или необязательно замещенный гетероцикл, например пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен, и

Y^C представляет собой N или C-R^YC, где R^YC представляет собой Н, ОН, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF₃), необязательно замещенный O(C₁-С₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Н или C₁-С₆ алкильную группу (предпочтительно С₁-С₃ алкил).

[00145] Термины «аралкил» и «гетероарилалкил» относятся к группам, которые включают как арил, так и, соответственно, гетероарил, а также алкильные и/или гетероалкильные, и/или карбоциклические, и/или гетероциклоалкильные кольцевые системы в соответствии с приведенными выше определениями.

[00146] Используемый в данном документе термин «арилалкил» относится к арильной группе, как определено выше, присоединенной к алкильной группе, определенной выше. Арилалкильная группа присоединена к исходному фрагменту через алкильную группу, в которой алкильная группа содержит от одного до шести атомов углерода. Арильная группа в арилалкильной группе может быть замещенной, как определено выше.

[00147] Термин «гетероцикл» относится к циклической группе, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, например, N, О или S, и может быть ароматической (гетероарил) или неароматической. Таким образом, гетероарильные фрагменты подпадают под определение гетероцикла в зависимости от контекста его использования. Типичные гетероарильные группы описаны выше.

[00148] Типичные гетероциклы включают: азетидинил, бензимидазолил, 1,4-бензодиоксанил, 1,3-бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиенил, дигидроимидазолил, дигидропиранил, дигидрофуранил, диоксанил, диоксоланил, этиленмочевина, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, фурил, гомопиперидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, индолинил, индолил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изоксазолидинил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, оксазолидинил, оксазолил, пиридон, 2-пирролидон, пиридин, пиперазинил, N-метилпиперазинил, пиперидинил, фталимид, сукцинимид, пиразинил, пиразолинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хинолинил, тетраги дрофу рани л, тетрагидропиранил, тетрагидрохинолин, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, тетрагидротиофен, океан, оксетанил, оксатиоланил, тиан и другие.

[00149] Гетероциклические группы могут быть необязательно замещены членом, выбранным из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбокси, карбоксиалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SOарила, -SO-гетероарила, -SO2-алкила, -SO2-замещенного алкила, -SO2-арила, оксо (=О) и -SO2-гетероарила. Такие гетероциклические группы могут иметь одно кольцо или несколько конденсированных колец. Примеры азотных гетероциклов и гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, индолин, морфолило, пиперидинил, тетрагидрофуранил и тому подобное, а также гетероциклы, содержащие N-алкокси-азот.Термин «гетероциклический» также включает бициклические группы, в которых любое из гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или циклогексановым кольцом или другим гетероциклическим кольцом (например, индолилом, хинолилом, изохинолилом, тетрагидрохинолилом и т.п.).

[00150] Термин «циклоалкил» может означать, но никоим образом не ограничивается ими, одновалентные группы, полученные из моноциклических или полициклических алкильных групп или циклоалканов, как определено в данном документе, например, насыщенные моноциклические углеводородные группы, содержащие от трех до двадцати атомов углерода в кольце, включая, но не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Термин «замещенный циклоалкил» может означать, но никоим образом не ограничивается ими, моноциклическую или полициклическую алкильную группу, замещенную одним или более заместителями, например амино, галогеном, алкилом, замещенным алкилом, карбилокси, карбилмеркапто, арилом, нитро, меркапто или сульфо, тогда как эти общие группы заместителей имеют значения, которые идентичны определениям соответствующих групп, как определено в этих условных обозначениях.

[00151] «Гетероциклоалкил» относится к моноциклической или полициклической алкильной группе, в которой по меньшей мере один кольцевой атом углерода ее циклической структуры заменен гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из N, О, S или Р. «Замещенный гетероциклоалкил» относится к моноциклической или полициклической алкильной группе, в которой по меньшей мере один кольцевой атом углерода ее циклической структуры заменен гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из N, О, S или Р, и группа содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, алкила, замещенного алкила, карбилокси, карбилмеркапто, арила, нитро, меркапто или сульфо, тогда как эти общие группы заместителей имеют значения, которые идентичны определениям соответствующих групп, как определено в этих условных обозначениях.

[00152] Термин «гидрокарбил» означает соединение, которое содержит углерод и водород и которое может быть полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим и включает арильные группы, алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы.

[00153] Термин «независимо» используется в данном документе, чтобы указать, что переменная, которая применяется независимо, изменяется независимо от применения к применению.

[00154] Термин «низший алкил» относится к метилу, этилу или пропилу.

[00155] Термин «низший алкокси» относится к метокси, этокси или пропокси.

[00156] В любом из вариантов воплощения, описанных в данном документе, W, X, Y, Z, G, G', R, R', R'', Q1-Q4, А и Rn могут быть независимо ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединена одна или более групп РТМ, ULM, ILM или ILM.

[00157] Типичные MLM

[00158] В определенных дополнительных вариантах воплощения MLM бифункционального соединения включает химические фрагменты, такие как замещенные имидазолины, замещенные спироиндолиноны, замещенные пирролидины, замещенные пиперидиноны, замещенные морфолиноны, замещенные пирролопиримидины, замещенные имидазолопиридины, замещенные тиазолоимидазолиноны и замещенные изохинолиноны.

[00159] В дополнительных вариантах воплощения MLM содержит указанные выше ядерные структуры с соседними бис-арильными замещениями, позиционируемыми как цис- или транс-конфигурации.

[00160] В еще дополнительных вариантах воплощения MLM содержит часть структурных элементов, таких как в RG7112, RG7388, SAR405838, AMG-232, АМ-7209, DS-5272, МК-8242, и NVP-CGM-097, а также их аналоги или производные.

[00161] В некоторых предпочтительных вариантах воплощения MLM представляет собой производное замещенного имидазолина, представленного формулой (А-1), или тиазолоимидазолина, представленного формулой (А-2), или спироиндолинона, представленного формулой (А-3), или пирролидина, представленного формулой (А-4), или пиперидинон/морфлинона, представленного формулой (А-5), или изохинолинона, представленного формулой (А-6), или пироллопиримидин/имидазолопиридина, представленного формулой (А-7), или пирролопирролидинон/имидазолопирролидинона, представленного формулой (А-8).

где в вышеуказанной формуле (А-1) - формуле (А-8),

X формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из углерода, кислорода, серы, сульфоксида, сульфона и N-Ra;

Ra представляет собой независимо Н или алкильную группу с числом атомов углерода 1-6;

Y и Z формулы (А-1) - формулы (А-8) независимо представляют собой углерод или азот;

А, А' и А'' формулы (А-1) - формулы (А-8) независимо выбраны из С, N, О или S, также могут быть одним или двумя атомами, формирующими конденсированное бициклическое кольцо или 6,5- и 5,5-конденсированную ароматическую бициклическую группу;

R1, R2 формулы (А-1) - формулы (А-8) независимо выбраны из группы, состоящей из арильной или гетероарильной группы, гетероарильной группы, имеющей один или два гетероатома, независимо выбранных из серы или азота, где арильная или гетероарильная группа может быть моноциклической или бициклической, или незамещенной или замещенной от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -CN, C1 - С6 алкильной группы, С3-С6 циклоалкила, -ОН, алкокси с 1-6 углеродами, фторзамещенного алкокси с 1-6 углеродами, сульфоксида с 1-6 углеродами, сульфона с 1-6 углеродами, кетона с 2-6 углеродами, амидов с 2-6 углеродами и диалкиламина с 2-6 углеродами;

R₃, R₄ формулы (А-1) - формулы (А-8) независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила и C1 - С6 алкила;

R₅ формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из арильной или гетероарильной группы, гетероарильной группы, имеющей один или два гетероатома, независимо выбранных из серы или азота, где арильная или гетероарильная группа может быть моноциклической или бициклической, или незамещенной или замещенной от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:

галогена, -CN, C1 - С6 алкильной группы, С3-С6 циклоалкила, -ОН, алкокси с 1-6 углеродами, фторзамещенного алкокси с 1-6 углеродами, сульфоксида с 1-6 углеродами, сульфона с 1-6 углеродами, кетона с 2-6 углеродами, амидов с 2-6 углеродами, диалкиламина с 2-6 углеродами, простого алкилового эфира (С2 - С6), алкилкетона (С3-С6), морфолинила, сложного алкилового эфира (С3-С6), алкилцианида (С3-С6);

R⁶ формулы (А-1) - формулы (А-8) представляет собой Н или -C(=O)R^b, где R^b формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, моно-, ди- или тризамещенного арила или гетероарила, 4-морфолинила, 1-(3-оксопиперазунила), 1-пиперидинила, 4-N-R^c-морфолинила, 4-R^c-1-пиперидинила и 3-R^c- 1-пиперидинила, где R^c формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из алкила, фторзамещенного алкила, циано алкила, гидроксил-замещенного алкила, циклоалкила, алкоксиалкила, амидалкила, алкилсульфона, алкилсульфоксида, алкиламида, арила, гетероарила, моно-, бис- и тризамещенного арила или гетероарила, CH2CH2R^d и CH2CH2CH2R^d, где

R^d формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из алкокси, алкилсульфона, алкилсульфоксида, N-замещенного карбоксамида, -NHC(O)-алкила, -NH-SO₂-алкила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила;

R₇ формулы (A-l) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из Н, C1 - С6 алкила, циклического алкила, фторзамещенного алкила, цианозамещенного алкила, 5- или 6-членного гетероарила или арила, замещенного 5- или 6-членного гетероарила или арила;

R₈ формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из -R^e-C(O)-R^f, -R^e-алкокси, -R^E-алокси, -R^e-гетероарила и -R^e-C(O)-R^f-C(O)-R^g, где: R^e формулы (A-1) - формулы (А-8) представляет собой алкилен с 1-6 углеродами или связь;

R^f формулы (А-1) - формулы (А-8) представляет собой замещенный 4-7-членный гетероцикл;

R^g формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, замещенного арила или гетероарила, и 4-7-членного гетероцикла;

R⁹ формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из моно-, бис- или тризаместителя на конденсированном бициклическом ароматическом кольце в формуле (А-3), где заместители независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, алкена, алкина, алкила, незамещенного или замещенного с Cl или F;

R₁₀ формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из арильной или гетероарильной группы, где гетероарильная группа может содержать один или два гетероатома, таких как сера или азот, арильная или гетероарильная группа может быть моноциклической или бициклической, арильная или гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной от одного до трех заместителями, включая галоген, F, Cl, -CN, алкен, алкин, C1 - С6 алкильной группы, C1 - С6 циклоалкила, -ОН, алкокси с 1-6 углеродами, фтора, замещенного алкокси с 1 -6 углеродами, сульфоксида с 1 -6 углеродами, сульфона с 1 -6 углеродами, кетона с 2-6 углеродами;

R₁₁ формулы (А-1) - формулы (А-8) представляет собой -C(O)-N(R^h)(Rⁱ), где R^h и Rⁱ выбраны из групп, состоящих из следующего:

Н; необязательно замещенного линейного или разветвленного C1 - С6 алкила; алкокси замещенного алкила; моно- и дигидрокси замещенного алкила (например, С₃-С₆), сульфонзамещенного алкила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила; моно-, бис- или тризамещенного арила или гетероарила; фенил-4-карбоновой кислоты; замещенной фенил-4-карбоновой кислоты, алкил карбоновой кислоты; необязательно замещенной гетероарил карбоновой кислоты; алкил карбоновой кислоты; фтор замещенной алкил карбоновой кислоты; необязательно замещенного циклоалки, 3-гидроксициклобутана, 4-гидроксициклогексана, арила, замещенного циклоалкилом; гетероарила, замещенного циклоалкилом; или R^h и Rⁱ взятых вместе с формированием кольца;

R₁₂ и R₁₃ формулы (А-1) - формулы (А-8) независимо выбраны из Н, низшего алкила (C1 - С6), низшего алкенила (С2 - С6), низшего алкинила (С2 - С6), циклоалкила (4, 5 и 6-членное кольцо), замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, 5- и 6-членного арила и гетероарила, R₁₂ и R₁₃ могут быть связаны с формированием 5- и 6-членного кольца с или без замены на кольце;

R₁₄ формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила и замещенного циклоалкенила;

R₁₅ формулы (А-1) - формулы (А-8) представляет собой CN;

R₁₆ формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, С1-6 циклоалкила, С2-6 алкенила, С1-6 алкила или С3-6 циклоалкила с одним или несколькими водородами, замещенными фтором, алкила или циклоалкила с одним СН₂ замещенным S(=O), -S или -S(=O)₂, алкила или циклоалкила с концевой СН₃ замещенным 8(=O)₂N(алкил)(алкилом), -С(=O)N(алкил)(алкила), -N(алкил)8(=O)₂(алкила), -С(=O)₂(алкила), О(алкила), С1-6 алкила или алкилциклоалкила с гидроном, замещенным гидроксильной группой, 3-7 членного циклоалкила или гетероциклоалкила, необязательно содержащего -(С=0)- группу, или 5-6 членной арильной или гетероарильной группы, гетероциклоалкильная или гетероарильная группа которой может содержать от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S, а циклоалкил, гетероциклоалкил, арильная или гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6 алкильных групп, гидроксилированного С1-6 алкила, С1-6 алкила, содержащего тиоэфир, эфир, сульфон, сульфоксид, фторзамещенный эфир или циано группу;

R₁₇ формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из (CH₂)nC(O)₂R^kR¹, где R^k и R¹ независимо выбраны из Н, С1-6 алкила, гидроксилированного С1-6 алкила, С1-6 алкокси алкила, С1-6 алкила с одним или несколькими водородами, замещенными фтором, С1-6 алкила с одним углеродом, замещенным S(O), S(O)(O), С1-6 алкоксиалкила с одним или несколькими водородами, замещенными фтором, С1-6 алкила с водородом, замещенным ционогруппой, 5 и 6 членного арила или гетероарила, алкиларила с алкильной группой, содержащей 1-6 углеродов, и алкилгетероарила с алкильной группой, содержащей 1-6 углеродов, где арильная или гетероарильная группа может быть дополнительно замещенной;

R₁₈ формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из замещенного арила, гетероарила, алкила, циклоалкила, при этом замещение представляет собой предпочтительно -N(C1-4 алкил)(циклоалкил), -N(C1-4 алкил)алкил-циклоалкил и -N(C1-4 алкил)[(алкил)-(гетероцикл-замещенный)-циклоалкил];

R₁₉ формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, бициклического гетероарила, и эти арильные или гетероарильные группы могут быть замещенными галогеном, С1-6 алкилом, С1-6 циклоалкилом, CF₃, F, CN, алкином, алкил сульфоном, при этом галогеновое замещение может быть моно- бис- или тризамещенным;

R₂₀ и R₂₁ формулы (А-1) - формулы (А-8) независимо выбраны из С1-6 алкила, С1-6 циклоалкила, С1-6 алкокси, гидроксилированного С1-6 алкокси, и фторзамещенного С1-6 алкокси, где R₂₀ и R₂₁ могут дополнительно быть связаны с формированием 5, 6 и 7-членного циклического или гетероциклического кольца, которое может быть дополнительно замещенным;

R₂₂ формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из Н, С1-6 алкила, С1-6 циклоалкила, карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты, амида, обратного амида, сульфонамида, обратного сульфонамида, N-ацилмочевины, азотсодержащего 5-членного гетероцикла, при этом 5-членные гетероциклы могут быть дополнительно замещенными С1-6 алкилом, алкокси, фторзамещенным алкилом, CN и алкилсульфоном;

R₂₃ формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из арила, гетероарила, -О-арила, -О-гетероарила, -О-алкила, -О-алкил-циклоалкила, -NH-алкила, -NH-алкил-циклоалкила, -N(Н)-арила, -N(Н)-гетероарила, -N(алкил)-арила, -N(алкил)-гетероарила, при этом арильная или гетероарильная группы могут быть замещенными галогеном, С1-6 алкилом, гидроксилированным С1-6 алкилом, циклоалкилом, фторзамещенным С1-6 алкилом, CN, алкокси, алкил сульфоном, амидом и сульфонамидом;

R₂₄ формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из -СН₂-(С1-6 алкила), -СН₂-циклоалкила, -СН₂-арила, СН₂-гетероарила, где алкил, циклоалкил, арил и гетероарил могут быть замещенными галогеном, алкокси, гидроксилированным алкилом, циано-замещенным алкилом, циклоалилом и замещенным циклоалкилом;

R₂₅ формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, С1-6 алкил-циклоалкила, алкокси-замещенного алкила, гидроксилированного алкила, арила, гетероарила, замещенного арила или гетероарила, 5,6 и 7-членных азотсодержащих насыщенных гетероциклов, 5,6-конденсированных и 6,6-конденсированных азотсодержащих насыщенных гетероциклов и эти насыщенные гетероциклы могут быть замещены С1-6 алкилом, фтор-замещенным С1-6 алкилом, алкокси, арильной и гетероарильной группой;

R₂₆ формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, С3-6 циклоалкила, при этом алкил или циклоалкил может быть замещен -ОН, алкокси, фтор-замещенным алкокси, фтор-замещенным алкилом, -NH₂, -NH-алкилом, NH-С(O)алкилом, -NH-S(O)₂-алкилом и -S(O)₂-алкилом;

R₂₇ формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, бициклического гетероарила, где арильная или гетероарильная группы могут быть замещенными С1-6 алкилом, алкокси, NH₂, NH-алкилом, галогеном или -CN, и замещение может быть независимо моно-, бис- или тризамещением;

R₂₈ формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из арила, 5 и 6-членного гетероарила, бициклического гетероарила, циклоалкила, насыщенного гетероцикла, такого как пиперидин, пиперидинон, тетрагидропиран, N-ацил-пиперидин, где циклоалкил, насыщенный гетероцикл, арил или гетероарил могут быть дополнительно замещенными -ОН, алкокси, моно-, бис- или тризамещением, включая галоген, -CN, алкил сульфон и фтор замещенные алкильные группы; и

R₂₉ формулы (А-1) - формулы (А-8) выбран из группы, состоящей из Н, алкила, арилзамещенного алкила, алкокси замещенного алкила, циклоалкила, арилзамещенного циклоалкила и алкокси замещенного циклоалкила.

[00162] В определенных вариантах воплощения гетероциклы в R^f и R^g формулы (А-1) - формулы (А-8) представляют собой замещенный пирролидин, замещенный пиперидин, замещенный пиперизин.

[00163] Конкретнее, неограничивающие примеры MLM включают молекулы, показанные ниже, а также те «гибридные» молекулы, которые возникают из комбинации 1 или более различных свойств, показанных в молекулах ниже.

[00164] Используя MLM в формулах А-1 - А-8, следующие PROTAC могут быть приготовлены для нацеливания на конкретный белок для деградации, где «L» представляет собой коннектор (т.е. линкерную группу), а «РТМ» представляет собой лиганд, связывающийся с целевым белком.

[00165] В определенных вариантах воплощения в описании предложена бифункциональная молекула, содержащая структуру, выбранную из группы, состоящей из:

где X, Ra, Y, Z, А, А', A'', R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R^b, R^c, R^d, R₇, R^e, R^f, R^g, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R^k, R^l, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈ и R_1'' являются такими, как определено в данном документе относительно формул (А-1) - (А-8).

[00166] В определенных вариантах воплощения описание предлагает бифункциональные или химерные молекулы со структурой: PTM-L-MLM, где РТМ представляет собой фрагмент, связывающий целевой белок, связанный с MLM с помощью L, где L представляет собой связь (т.е., отсутствует) или химический линкер. В определенных вариантах воплощения MLM имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из А-1-1, А-1-2, А-1-3 и А-1-4:

где:

R1' и R2' формул А-1-1 - А-1-4 (т.е., А-1-1, А-1-2, А-1-3, и А-1-4) независимо выбраны из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ацетилена, CN, CF₃ и NO₂;

R3' выбран из группы, состоящей из -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -OCH₂CH₂F, -ОСН₂СН₂ОСН₃ и -ОСН(СН₃)₂;

R4' формул А-1-1 - А-1-4 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -СН₃, -CF₃, -ОСН₃, -С(СН₃)з, -СН(СН₃)₂, -циклопропила, -CN, -С(СН₃)₂ОН, -С(СН₃)₂OCH₂CH₃, -С(СН₃)₂СН₂ОН, -С(СН₃)₂СН₂ОСН₂СН₃, С(СН₃)₂СН₂ОСН₂СН₂ОН, -С(СН₃)₂СН₂ОСН₂СН₃, -C(CH₃)₂CN, С(СН₃)₂С(O)СН₃, -C(CH₃)₂C(O)₂HCH₃, -C(CH₃)₂C(O)₂(CH₃)₂, -SCH₃, -SCH₂CH₃, -S(O)₂CH₃, -S(O₂)CH₂CH₃, -NHC(CH₃)₃, -N(CH₃)₂, пирролидинила и 4-морфолинила;

R5' формул А-1-1 - А-1-4 выбран из группы, состоящей из галогена, -циклопропила, -S(O)₂CH₃, -S(O)₂СН₂СН₃, 1-пирролидинила, -NH₂, -N(CH₃)₂ и -NHC(CH₃)₃; и

R6' формул А-1-1 - А-1-4 выбран из структур, представленных ниже, где точка линкерного соединения обозначена как "*".

Помимо R6' как точки линкерного присоединения, R4' также может служить позицией присоединения линкера. В случае, если R4' представляет собой место соединения линкера, линкер будет соединен с концевым атомом групп R4', показанных выше.

[00167] В определенных вариантах воплощения позиция присоединения линкера формул А-1-1 - А-1-4 представляет собой по меньшей мере один из R4' или R6', или оба.

[00168] В определенных вариантах воплощения R6' формул А-1-1 - А-1-4 независимо выбран из группы, состоящей из Н,

где обозначает точку присоединения линкера.

[00169] В определенных вариантах воплощения линкер формулы А-4-1 -А-4-6 прикреплен по меньшей мере к одному из R1', R2', R3', R4', R5', R6' или их комбинации.

[00170] В определенных вариантах воплощения описание предлагает бифункциональные или химерные молекулы со структурой: PTM-L-MLM, где РТМ представляет собой фрагмент, связывающий целевой белок, связанный с MLM с помощью L, где L представляет собой связь (т.е., отсутствует) или химический линкер. В определенных вариантах воплощения MLM имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из А-4-1, А-4-2, А-4-3, А-4-4, А-4.5 и А-4-6:

где:

R7' формулы А-4-1 - А-4-6 (т.е., А-4-1, А-4-2, А-4-3, А-4-4, А-4-5, и А-4-6) представляет собой один или более (например, 1, 2, 3, 4) галогенов; R8' формулы А-4-1 - А-4-6 представляет собой одну или более групп (например, 1, 2, 3 или 4 группы) выбранных из группы, состоящей из Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO₂, этилнила, циклопропила, метила, этила, изопропила, винила, метокси, этокси, изопропокси, -ОН, другого С1-6 алкила, другого С1-6 алкенила и С1-6 алкинила, моно-, ди- или тризамещенного; R9' формулы А-4-1 - А-4-6 выбран из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, алкенила и замещенного циклоалкенила;

Z формулы А-4-1 - А-4-6 выбран из группы, состоящей из Н, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃ и галогена;

R10' и R11' формулы A-4-1 - A-4-6 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, (CH₂)_n-R', (CH₂)_n-NR'R'', (CH₂)_n-NR'COR', (CH₂)_n-NR'CO₂R'', (CH₂)_n-COOH, (CH₂)_n-COOR', (CH)_n-CONR'R'', (CH₂)_n-OR', (CH₂)_n-SR', (CH₂)_n-SOR', (CH₂)_n-CH(OH)-R', (CH₂)_n-COR', (CH₂)_n-SO₂R', (CH₂)_n-SONR'R'', (CH₂)_n-SO₂NR'R'', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-R', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-OH, (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-OR', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'R'', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'COR'', (CH₂CH₂O)_m(CH₂)_n-NR'SO₂R', (CH₂CH₂O)_m(CH₂)_nCOOH, (CH₂CH₂O)_m(CH₂)_n-COOR', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)₂-CONR'R'', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂R', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COR', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SONR'R'', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂NR'R'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_nR', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-OH, (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-OR', (СН₂)_р-(CH₂CH₂O)_m(СН₂)_n, (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'COR'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'SO₂R'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COOH, (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COOR', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-CONRR'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂R', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COR', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SONR'R'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂NR'R_m, арил-(СН₂)_n-СООН, и гетероарил-алкил-СО-алкил-NR'R'm, где алкил может быть замещен с OR, и гетероарил-(СН₂)_n-гетероцикла, где гетероцикл может необязательно быть замещен алкилом, гидроксилом, COOR и COR; где R' и R'' выбраны из Н, алкила, алкила, замещенного галогеном, гидроксила, NH₂, NH(алкил), N(алкил)₂, оксо, карбокси, циклоалкила и гетероарила; m, n и р независимо представляют собой 0-6;

R12' формулы А-4-1 - А-4-6 выбран из группы, состоящей из -О-(алкила), -О-(алкил)-алкокси, -С(O)-(алкила), -С(ОН)-алкил-алкокси, -С(O)-NH-(алкила), -С(O)-N-(алкила)₂, -S(O)-(алкила), S(O)₂-(алкила), -С(O)-(циклического амина) и -О-арил-(алкила), -О-арил-(алкокси);

R1'' формулы А-4-1 - А-4-6 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, арилзамещенного алкила, алокси замещенного алкила, циклоалкила, аризамещенного циклоалкила и алкокси замещенного циклоалкила.

[00171] В любом из аспектов или вариантов воплощения, описанных в данном документе, алкил, алкокси или т.п. может быть низшим алкилом или низшим алкокси.

[00172] В определенных вариантах воплощения позиция присоединения линкера формулы А-4-1-А-4-6 представляет собой по меньшей мере один из Z, R8', R9', R10', R11'', R12'' или R1''.

[00173] Способ, использованный для дизайна химерных молекул как представлено в А-1-1-А-1-4, А-4-1-А-4-6 может быть применен к MLM с формулой А-2, А-3, А-5, А-6, А-7 и А-8, где участок, подверженный воздействию растворителя, в MLM может быть связан с линкером "L" который будет прикреплен к лиганду целевого белка "РТМ", для конструкции PROTAC.

[00174] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, MLM выбран из:

[00175] Типичные фрагменты, связывающие MDM2, включают, но без ограничения, следующие:

[00176] 1. Ингибиторы HDM2/MDM2, определенные в Vassilev, et ai, In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCE vol:303, pag:844-848 (2004) и Schneekloth, et al, Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904-5908, включая (или дополнительно) соединения нутлин-3, нутлин-2 и нутлин-1 (производные) как описано ниже, а также все их производные и аналоги:

(производные, где линкерная группа L или группа -(L-MLM) представляет собой прикрепленную, например, к метокси группе или как гидроксильная группа);

(производные, где линкерная группа L или группа -(L-MLM) представляет собой прикрепленную, например, к метокси группе или гидроксильной группе);

(производные, где линкерная группа L или группа -(L-MLM) представляет собой прикрепленную, например, через метокси группу или как гидроксильная группа); и

[00177] 2. Транс-4-йод-4'-боранил-халкон

[00178]

[00179] (производные, где линкерная группа L или линкерная группа L или группа -(L-MLM) представляет собой прикрепленную, например, через гидроксильную группу).

[00180] Типичные CLM

[00181] Неоимидные соединения

[00182] В одном аспекте описание предлагает соединения применимые для связывания и/или ингибирования цереблона. В определенных вариантах воплощения соединение выбрано из группы, состоящей из химических структур:

где:

W формул (а) - (f) независимо выбран из группы СН₂, CHR, С=O, SO₂, NH и N-алкила;

X формул (а) - (f) независимо выбран из группы О, S и Н₂;

Y формул (а) - (f) независимо выбран из группы СН₂, -C=CR', NH, N-алкила,

N-арила, N-гетарила, N-циклоалкила, N-гетероциклила, О и S;

Z формул (а) - (f) независимо выбран из группы О и S или Н₂ за исключением

того, что как X, так и Z не могут быть Н₂;

G и G' формул (а) - (f) независимо выбраны из группы Н, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила, ОН, R'OCOOR, R'OCONRR'', СН₂-гетероциклила, необязательно замещенного R', и бензила, необязательно замещенного R';

Q1 - Q4 формул (а) - (f) представляют углерод С, замещенный группой, независимо выбранной из R', N или N-оксида;

А формул (а) - (f) независимо выбран из группы Н, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила, циклоалкила, Cl и F;

R формул (a) - (f) содержит, но не ограничивается ими: -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -SO₂R', -SO₂NR'R'', -CR'R''-, -CR'NR'R''-, (-CR'O)_nR'', -арил, -гетарил, -необязательно замещенный линейный или разветвленный алкил, -циклоалкил, -гетероциклил, -P(O)(OR')R'', -P(O)R'R'', -OP(O)(OR')R'', -OP(O)R'R'', -Cl, -F, -Br, -I, -CF₃, -CN, -NR'SO₂NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR,C(=N-CN)₂R,R'', -C(=N-CN)₂R'R'', -NR'C(=N-CN)R'', -NR'C(=C-NO₂)₂R'R'', -SO₂NR'COR'', -NO₂, -CO₂R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R'', -SF5 и -OCF₃

R' и R'' формул (a) - (f) независимо выбраны из связи, Н, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероцикла, -C(=O)R, гетероциклила, каждый из которых является необязательно замещенным;

R_n формул (а) - (f) представляет собой целое число от 1-10 (например 1-4, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10);

формул (а) - (f) представляет связь, которая может быть стереоспецифичной ((R) или (S)) или нестереоспецифичной; и Rn формул (а) - (f) содержит 1-4 независимо выбранных функциональных групп или атомов, например, О, ОН, N, С1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, -алкил-арил (например, -алкил-арил, содержащий по меньшей мере один из С1-С6 алкила, С5-С7 арила или их комбинации), арила (например, С5-С7 арила), амина, амида или карбокси.

[00183] Типичные CLM

[00184] В любом из описанных в данном документе соединений, CLM содержит химическую структуру, выбранную из группы:

где:

W формул (а) - (f) независимо выбран из группы СН₂, CHR, С=O, SO₂, NH и N-алкила;

X формул (а) - (f) независимо выбран из группы О, S и Н₂;

Y формул (а) - (f) независимо выбран из группы СН₂, -C=CR', NH, N-алкила,

N-арила, N-гетарила, N-циклоалкила, N-гетероциклила, О и S;

Z формул (а) - (f) независимо выбран из группы О и S или Н₂ за исключением

того, что как X, так и Z не могут быть Н₂;

G и G' формул (а) - (f) независимо выбраны из группы Н, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила, ОН, R'OCOOR, R'OCONRR'', СН₂-гетероциклила, необязательно замещенного R', и бензила, необязательно замещенного R';

C1 - C4 формул (а) - (f) представляют углерод С, замещенный группой, независимо выбранной из R', N или N-оксида;

А формул (а) - (f) независимо выбран из группы Н, алкила (линейного, разветвленного, необязательно замещенного), циклоалкила, С1 и F;

R формул (a) - (f) содержит, но не ограничивается ими: -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -SO₂R', -SO₂NR'R'', -CR'R''-, -CR'NR'R''-, (-CR'OVR'', -арил, -гетарил, -алкил, -циклоалкил, -гетероциклил, -P(O)(OR')R'', -P(O)R'R'', -OP(O)(OR')R'', -OP(O)R'R'', -Cl, -F, -Br, -I, -CF₃, -CN, -NR,SO₂NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR'C(=N-CN)₂R'R'', -C(=N-CN)₂R'R'', -NR'C(=N-CN)R'', -NR,C(=C-NO₂)₂R,R'', -SO₂NR'COR'', -NO₂, -CO₂R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R'', -SF5 и -OCF₃ R' и R'' формул (a) - (f) независимо выбраны из связи, Н, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероцикла, -C(=O)R, гетероциклила, каждый из которых представляет собой необязательно замещенный;

n формул (а) - (f) представляет собой целое число от 1-10 (например, 1-4, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10);

формул (а) - (f) представляет связь, которая может быть стереоспецифичной ((R) или (S)) или нестереоспецифичной; и Rn формул (а) - (f) содержит 1-4 независимо выбранных функциональных групп или атомов, например, О, ОН, N, С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ алкокси, -алкил-арил (например, -алкил-арил, содержащий по меньшей мере один из С₁-С₆ алкила, С₅-С₇ арила или их комбинации), арила (например, С₅-С₇ арила), амина, амида или карбокси, и необязательно, один из которых модифицирован, чтобы быть ковалентно связанным с РТМ, группой химического линкера (L), ULM, CLM (или CLM') или их комбинацией.

[00185] В определенных вариантах воплощения, описанных в данном документе, CLM или ULM содержит химическую структуру, выбранную из группы:

формула (g)

где:

W формулы (g) независимо выбран из группы СН₂, С=O, NH и N-алкил; R формулы (g) независимо выбран из а Н, метила или необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила (например, необязательно замещенный линейный или разветвленный С1-С6 алкил);

формулы (g) представляет связь, которая может быть стереоспецифичной ((R) или (S)) или нестереоспецифичной; и

Rn формулы (g) содержит 1 -4 независимо выбранных функциональных групп или атомов, например, О, ОН, N, С1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, -алкил-арил (например, -алкил-арил, содержащий по меньшей мере один из С1-С6 алкила, С5-С7 арила или их комбинации), арила (например, С5-С7 арила), амина, амида или карбокси, и необязательно, один из которых модифицирован, чтобы быть ковалентно связанным с РТМ, группой химического линкера (L), ULM, CLM (или CLM') или их комбинацией.

[00186] В любом из вариантов воплощения, описанных в данном документе, W, X, Y, Z, G, G', R, R, R'', C1-Q4, А и Rn формул (а) - (g) могут быть независимо ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединена одна или более групп РТМ, ULM, CLM или CLM1.

[00187] В любом из аспектов или вариантов воплощения, описанных в данном документе, Rn содержит 1-4 независимо выбранных функциональных групп или атомов, например, О, ОН, N, С1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, -алкил-арил (например, -алкил-арил, содержащий по меньшей мере один из С1-С6 алкила, С5-С7 арила или их комбинации), арила (например, С5-С7 арила), амина, амида или карбокси, и необязательно, один из которых модифицирован, чтобы быть ковалентно связанным с РТМ, группой химического линкера (L), ULM, CLM (или CLM') или их комбинацией.

[00188] В любом из аспектов или вариантов воплощения, описанных в данном документе, Rn содержит 1-4 функциональные группы и атома, например, О, ОН, N, С1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, амин, амид, или карбокси, и необязательно, один из которых модифицирован, чтобы быть ковалентно связанным с РТМ, группой химического линкера (L), ULM, CLM (или CLM') или их комбинацией.

[00189] Конкретнее, неограничивающие примеры CLM включают молекулы, показанные ниже, а также те «гибридные» молекулы, которые возникают из комбинации 1 или более различных свойств, показанных в молекулах ниже.

[00190] В любом из описанных в данном документе соединений, CLM содержит химическую структуру, выбранную из группы:

где:

W независимо выбран из СН₂, CHR, С=O, SO₂, NH и N-алкила;

Q₁, Q₂, Q₃, Q₄, Q₅ каждый независимо представляют углерод С или N замещенный группой, независимо выбранной из R', N или N-оксида;

R¹ выбран из: отсутствия, Н, ОН, CN, С1-С3 алкила, С=O;

R² выбран из группы: отсутствия, Н, ОН, CN, С1-С3 алкила, CHF₂, CF₃, СНО, C(=O)NH₂;

R³ выбран из Н, алкила (например, С1-С6 или С1-С3 алкил), замещенного алкила (например, замещенного С1-С6 или С1-С3 алкила), алкокси (например, С1-С6 или С1-С3 алкоксила), замещенного алкокси (например, замещенного С1-С6 или С1-С3 алкоксила);

R⁴ выбран из Н, алкила, замещенного алкила;

R⁵ и R⁶ каждый независимо представляют собой Н, галоген, C(=O)R', CN, ОН, CF₃;

X представляет собой С, СН, С=O или N;

X₁ представляет собой С=O, N, СН или СН₂;

R' выбран из Н, галогена, амина, алкила (например, С1-С3 алкила), замещенного алкила (например, замещенного С1-С3 алкила), алкокси (например, С1-С3 алкоксила), замещенного алкокси (например, замещенного С1-С3 алкоксила), NR²R³, C(=O)OR², необязательно замещенного фенила;

n представляет собой 0-4;

представляет собой одинарную или двойную связь; и

CLM ковалентно связан с РТМ, группой химического линкера (L), ULM, CLM (или CLM') или их комбинацией.

[00191] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, CLM или CLM' ковалентно связан с РТМ, группой химического линкера (L), ULM, CLM, CLM' или их комбинацией через R группу (такую как R, R¹, R², R³, R⁴ или R'), W, X, или группу Q (такую как Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ или Q₅).

[00192] В любом из вариантов воплощения, описанных в данном документе, CLM или CLM' ковалентно связан с РТМ, группой химического линкера (L), ULM, CLM, CLM' или их комбинацией через W, X, R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R', Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ и Q₅.

[00193] В любом из вариантов воплощения, описанных в данном документе, W, X, R¹, R², R³, R⁴, R', Q₁, Q₂, Q₃, Q₄, и Q₅ могут быть независимо ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединена одна или более групп РТМ, ULM, ULM', CLM или CLM’.

[00194] Конкретнее, неограничивающие примеры CLM включают показанные ниже, а также те «гибридные» молекулы или соединения, которые возникают из комбинирования 1 или более различных свойств следующих соединений:

где:

W независимо выбран из группы СН₂, CHR, С=O, SO₂, NH и N-алкила;

R¹ выбран из группы: отсутствия, Н, СН, CN, С1-С3 алкила;

R² представляет собой Н или С1-С3 алкил;

R³ выбран из Н, алкила, замещенного алкила, алкокси, замещенного алкокси;

R⁴ представляет собой метил или этил;

R⁵ представляет собой Н или галоген;

R⁶ представляет собой Н или галоген;

R в CLM представляет собой Н;

R' представляет собой Н или точку присоединения для РТМ, РТМ', группы химического линкера (L), ULM, CLM, CLM',

Q₁ и Q₂ каждый независимо представляют собой С или N замещенный группой, независимо выбранной из Н или С1-С3 алкила;

представляет собой одинарную или двойную связь; и

Rn содержит функциональную группу или атом.

[00195] В любом из вариантов воплощения, описанных в данном документе, W, R¹, R², Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ и Rn могут быть независимо ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединена одна или более групп РТМ, ULM, ULM', CLM или CLM'.

[00196] В любом из вариантов воплощения, описанных в данном документе, R¹, R², Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ и Rn могут быть независимо ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединена одна или более групп РТМ, ULM, ULM', CLM или CLM'.

[00197] В любом из вариантов воплощения, описанных в данном документе, Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ и Rn могут быть независимо ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединена одна или более групп РТМ, ULM, ULM', CLM или CLM'.

[00198] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, R_n модифицирован, чтобы быть ковалентно связанным с линкерной группой (L), РТМ, ULM, вторым CLM, имеющим такую же химическую структуру, что и CLM, CLM', вторым линкером, или любыми несколькими из них, или их комбинацией.

[00199] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, CLM выбран из:

где R' представляет собой галоген и R¹ является таким, как описано в любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе.

[00200] В некоторых случаях "CLM" может представлять собой имиды, которые связываются с цереблоном лигазы Е3. Эти имиды и точки присоединения линкера могут быть, но не ограничиваясь, следующими структурами:

[00201] Типичные VLM

[00202] В определенных вариантах воплощения соединений, как описано в данном документе, ULM представляет собой VLM и содержит химическую структуру, выбранную из группы ULM-a:

,

где:

пунктирная линия обозначает присоединение по меньшей мере одного РТМ, другого ULM, или VLM, или MLM, или ILM, или CLM (т.е., ULM', или VLM', или CLM', или ILM', или MLM'), или фрагмент химического линкера, связывающего по меньшей мере один РТМ, ULM', или VLM', или CLM', или ILM' или MLM' с другим концом линкера;

X¹, X² формулы ULM-a каждый независимо выбраны из группы связи, О, NR^Y3, CR^Y3R^Y4, С=O, C=S, SO и SO₂;

R^Y3, R^Y4 формулы ULM-a каждый независимо выбран из группы Н, линейного или разветвленного C_1-6 алкила, необязательно замещенного с помощью 1 или нескольких галогенов, необязательно замещенного C_1-6 алкоксила (например, необязательно замещенного с помощью 0-3 R^P групп);

R^P формулы ULM-a представляет собой 0, 1, 2 или 3 группы, каждый независимо выбран из группы Н, галогена, -ОН, С_1-3 алкила, С=O;

W³ формулы ULM-a выбран из группы необязательно замещенного Т, необязательно замещенного -T-N(R^1aR^1b)X³, необязательно замещенного -Т-N(R^1aR^1b), необязательно замещенного -Т-арила, необязательно замещенного -Т-гетероарила, необязательно замещенного Т-бигетероарила, необязательно замещенного -Т-гетероциклила, необязательно замещенного -Т-бигетероциклила, необязательно замещенного -NR¹-T-арила, необязательно замещенного -NR¹-Т-гетероарила или необязательно замещенного -NR¹-T-гетероцикла;

X³ формулы ULM-a представляет собой С=O, R¹, R^1a, R^1b;

каждый из R¹, R^1a, R^1b независимо выбран из группы, состоящей из Н, линейной или разветвленной C₁-С₆ алкильной группы, необязательно замещенной с помощью 1 или более галогенов или -ОН групп, R^Y3C=O, R^Y3C=S, R^Y3SO, R^Y3SO₂, N(R^Y3R^Y4)C=O, N(R^Y3R^Y4)C=S, N(R^Y3R^Y4)SO и N(R^Y3R^Y4)SO₂;

T формулы ULM-a выбран из группы необязательно замещенного алкила, - (СН₂)_n- группы, где каждая из метиленовых групп замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы галогена, метила, линейной или разветвленной C₁-C₆ алкильной группы, необязательно замещенной 1 или более галогенов, С(О) NR¹R^1a, или NR¹R^1a, или R¹ и R^1a связаны с формированием необязательно замещенного гетероциклила, или -ОН групп, или необязательно замещенной боковой цепи аминокислоты;

W⁴ формулы ULM-a представляет собой необязательно замещенный -NR1-T-арил, где арильная группа может быть необязательно замещенной необязательно замещенным 5-6 членным гетероарилом, необязательно замещенной -NR1-Т-гетероарильной группой или необязательно замещенным -NR1-T-гетероциклом, где -NR1 ковалентно связан с X² и R¹ представляет собой Н или СН₃, предпочтительно Н; и

n представляет собой 0-6, часто 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0 или 1.

[00203] В любом из вариантов воплощения, описанных в данном документе, Т выбран из группы необязательно замещенного алкила, -(СН₂)_n- группы, где каждая из метиленовых групп необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы галогена, метила, необязательно замещенного алкокси, линейной или разветвленной C₁-С₆ алкильной группы, необязательно замещенной 1 или более галогенов, С(О) NR¹R^1a, или NR¹R^1a, или R¹ и R^1a связаны с формированием необязательно замещенного гетероцикла, или -ОН групп, или необязательно замещенной боковой цепи аминокислоты; и n представляет собой 0-6, часто 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0 или 1.

[00204] В определенных вариантах воплощения W⁴ формулы ULM-a представляет собой , где W⁵ представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5-10 членный гетероарил (например, необязательно замещенный одним или более [такими как 1, 2, 3, 4 или 5] галогенами, CN, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный алкокси, гидрокси или необязательно замещенный галогеналкокси), и R_14a, R_14b, каждый независимо выбран из группы Н, галогеналкила или необязательно замещенного алкила.

[00205] В любом из вариантов воплощения W⁵ формулы ULM-a выбран из группы необязательно замещенного фенила или необязательно замещенного 5-10 членного гетероарила (например, W⁵ представляет собой необязательно замещенный одним или более [такими как 1, 2, 3, 4 или 5] галогенами, CN, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного алкокси, гидрокси или необязательно замещенного галогеналкокси), и

R₁₅ формулы ULM-a выбран из группы Н, галогена, CN, ОН, NO₂, N R1_4aR_14b, OR_14a, CONR_14aR_14b, NR_14aCOR_14b, SO₂NR_14aR_14b, NR_14aSO₂R_14b, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного циклогетероалкила;

[00206] В дополнительных вариантах воплощения заместители W⁴ для использования в настоящем описании также включают конкретно (и без ограничения конкретным раскрытым соединением) заместители W⁴, которые обнаружены в идентифицированных соединениях, раскрытых в данном документе. Каждый из этих заместителей W⁴ может использоваться в сочетании с любым количеством заместителей W³, которые также раскрыты в данном документе.

[00207] В определенных дополнительных вариантах воплощения ULM-a, необязательно замещен 0-3 R^P группами в пирролидиновом фрагменте, каждый R^P независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, С1-3 алкил, С=O.

[00208] В любом из вариантов воплощения, описанных в данном документе, W³, W⁴ формулы ULM-a могут быть независимо ковалентно связаны с линкером, который присоединяет одну или более РТМ групп, и где пунктирная линия обозначает место присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или фрагмента химического линкера, связанного по меньшей мере с одним РТМ или ULM', или с обоими ULM.

[00209] В определенных вариантах воплощения ULM представляет собой VHL и представлен структурой:

где:

W³ формулы ULM-b выбран из группы необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила или

R₉ и R₁₀ формулы ULM-b независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил, или R₉, R₁₀ и атом углерода, к которому они прикреплены, формируют необязательно замещенный циклоалкил;

R₁₁ формулы ULM-b выбран из группы необязательно замещенного
гетероцикла, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила, ,

R₁₂ формулы ULM-b выбран из группы Н или необязательно замещенного алкила;

R₁₃ формулы ULM-b выбран из группы Н, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкилкарбонила, необязательно замещенного (циклоалкил)алкилкарбонила, необязательно замещенного аралкилкарбонила, необязательно замещенного арилкарбонила, необязательно замещенного (гетероциклил)карбонила или необязательно замещенного аралкила;

R_14a, R_14b формулы ULM-b, каждый независимо выбран из группы Н, галогеналкила или необязательно замещенного алкила;

W⁵ формулы ULM-b выбран из группы необязательно замещенного фенила или необязательно замещенного 5-10 членного гетероарила (например, W⁵ представляет собой необязательно замещенный одним или более [такими как 1, 2, 3, 4 или 5] галогенами, CN, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного алкокси, гидрокси или необязательно замещенного галогеналкокси),

R₁₅ формулы ULM-b выбран из группы Н, галогена, CN, ОН, NO₂, N R_14aR_14b, OR_14a, CONR_14aR_14b, NR_14aCOR_14b, SO₂NR_14aR_14b, NR_14a SO₂R_14b, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси; арила, гетероарила, циклоалкила или циклогетероалкила (каждый необязательно замещенный);

каждый R₁₆ формулы ULM-b независимо выбран из группы галогена, CN, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного алкокси, гидрокси или необязательно замещенного галогеналкокси;

о формулы ULM-b представляет собой 0,1,2,3 или 4;

R₁₈ формулы ULM-b независимо выбран из группы Н, галогена, необязательно замещенного алкокси, циано, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, галогеналкокси или линкера; и

р формулы ULM-b представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4, и где пунктирная линия обозначает место присоединения по меньшей мере одного PLM, другого ULM (ULM') или фрагмента химического линкера, связанного по меньшей мере с одним РТМ или ULM', или с обоими ULM.

[00210] В определенных вариантах воплощения R₁₅ формулы ULM-b представляет собой где R₁₇ представляет собой Н, галоген, необязательно замещенный С_3-6циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6алкил, необязательно замещенный C_1-6алкенил и C_1-6галогеналкил; а Ха представляет собой S или О.

[00211] В определенных вариантах воплощения R₁₇ формулы ULM-b выбран из группы метила, этила, изопропила и циклопропила.

[00212] В определенных дополнительных вариантах воплощения R₁₅ формулы ULM-b выбран из группы, состоящей из:

[00213] В определенных вариантах воплощения R₁₁ формулы ULM-b выбран из группы, состоящей из:

[00214] В определенных вариантах воплощения ULM имеет химическую структуру, выбранную из группы:

где:

R₁ формул ULM-c, ULM-d и ULM-e представляет собой Н, этил, изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил;

R_14a формул ULM-c, ULM-d и ULM-e представляет собой Н, галогеналкил, необязательно замещенный алкил, метил, фторметил, гидроксиметил, этил, изопропил или циклопропил;

R₁₅ формул ULM-c, ULM-d и ULM-e выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO₂, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила; необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси, необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного циклогетероалкила;

X формул ULM-c, ULM-d и ULM-e представляет собой С, СН₂ или С=O

R₃ формул ULM-c, ULM-d и ULM-e отсутствует или представляет собой необязательно замещенный 5 или 6 членный гетероарил; и

пунктирная линия обозначает место присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или фрагмента химического линкера, связанного с по меньшей мере одним РТМ или ULM', или с обоими ULM.

[00215] В определенных вариантах воплощения ULM содержит группу в соответствии с химической структурой:

где:

R_14a формулы ULM-f представляет собой Н, галогеналкил, необязательно замещенный алкил, метил, фторметил, гидроксиметил, этил, изопропил или циклопропил;

R₉ формулы ULM-f представляет собой Н;

R₁₀ формулы ULM-f представляет собой Н, этил, изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;

R₁₁ формулы ULM-f представляет собой

или необязательно замещенный гетероарил;

р формулы ULM-f представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый R₁₈ формулы ULM-f независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкокси, циано, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, галогеналкокси или линкер;

R₁₂ формулы ULM-f представляет собой Н, С=O;

R₁₃ формулы ULM-f представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил или необязательно замещенный аралкил,

R₁₅ формулы ULM-f выбран из группы, состоящей из Н, галогена, Cl, CN, ОН, NO₂, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила;

где пунктирная линия формулы ULM-f обозначает место присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или фрагмента химического линкера, связанного с по меньшей мере одним РТМ или ULM', или с обоими ULM.

[00216] В определенных вариантах воплощения ULM выбран из следующих структур:

где n представляет собой 0 или 1.

[00217] В определенных вариантах воплощения ULM выбран из следующих структур:

где фенильное кольцо в ULM-a1 - ULM-а15, ULM-b1 - ULM-b12, ULM-c1 - ULM-с 15 и ULM-d1 - ULM-d9 необязательно замещено фтором, низшим алкилом и алкокси группами, и где пунктирная линия обозначает место присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM5) или фрагмента химического линкера, связанного с по меньшей мере одним РТМ, или ULM5, или обоими ULM-a.

[00218] В одном варианте воплощения фенильное кольцо в ULM-a1 - ULM-a15, ULM-b1 - ULM-b12, ULM-c1 - ULM-c15 и ULM-d1 - ULM-d9 может быть функционализированным как сложный эфир, чтобы сделать его частью про лекарства.

[00219] В определенных вариантах воплощения гидроксильная группа в пирролидиновом кольце ULM-a1 - ULM-a15, ULM-b1 - ULM-b12, ULM-c1 - ULM-c15 и ULM-d1 - ULM-d9, соответственно, содержит фрагмент пролекарства, связанного со сложным эфиром.

[00220] В любом из аспектов или вариантов воплощения, описанных в данном документе, ULM и где присутствует, ULM', каждый независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

или ее фармацевтически приемлемую соль, где:

R^1' в ULM-g представляет собой необязательно замещенную C₁-C₆ алкильную группу, необязательно замещенный -(СН₂)_nОН, необязательно замещенный - (CH₂)_nSH, необязательно замещенную (СН₂)_n-O-(С₁-С₆)алкильную группу, необязательно замещенную (СН₂)_n-WСОСW-(С₀-С₆)алкильную группу, содержащую эпоксидный фрагмент WCOCW, где каждый W независимо представляет собой Н или С₁-С₃ алкильную группу, необязательно замещенный -(СН₂)_nСООН, необязательно замещенный -(CH₂)_nC(O)-(C₁-C₆алкил), необязательно замещенный -(CH₂)_nNHC(O)-R₁, необязательно замещенный -(CH₂)_nC(O)-NR₁R₂, необязательно замещенный -(СН₂)_nОС(O)- NR₁R₂, -(СН₂О)_nН, необязательно замещенный -(CH₂)_nOC(O)-(C₁-C₆алкил), необязательно замещенный -(CH₂)_nC(O)-O-(C₁-C₆ алкил), необязательно замещенный -(СН₂O)_nСООН, необязательно замещенный -(OCH₂)_nO-(C₁-C₆ алкил), необязательно замещенный -(CH₂O)_nC(O)-(C₁-C₆ алкил), необязательно замещенный -(OCH₂)_nNHC(O)-R₁, необязательно замещенный -(CH₂O)_nC(O)-NR₁R₂, -(СН₂СН₂О)_nН, необязательно замещенный (СН₂СН₂О)_nСООН, необязательно замещенный -(OCH₂CH₂)_nO-(C₁-C₆ алкил), необязательно замещенный -(CH₂CH₂O)_nC(O)-(C₁-C₆ алкил), необязательно замещенный -(OCH₂CH₂)_nNHC(O)-R₁, необязательно замещенный (СН₂СН₂O)_nС(O)-NR₁R₂,необязательно замещенный -SO₂R_S, необязательно замещенный S(O)R_S, NO₂, CN или галоген (F, Cl, Br, I, предпочтительно F или Сl);

R₁ и R₂ в ULM-g каждый независимо представляет собой Н или C₁-C₆ алкильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (предпочтительно фтор);

R_s в ULM-g представляет собой C₁-С₆ алкильную группу, необязательно замещенный арил, гетероарил, или гетероциклическую группу, или группу -(CH₂)_mNR₁R₂;

X и X' в ULM-g каждый независимо представляет собой С=O, C=S, -S(O), S(O)₂, (предпочтительно X и X' оба представляют собой С=O);

R^2' в ULM-g представляет собой необязательно замещенную -(СН₂)_n- (C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w алкильную группу, необязательно замещенную -(СН₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_wNR_1NR_2N группу, необязательно замещенный -(СН₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный -(СН₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероарил, необязательно замещенный -(СН₂)_n-(C=O)_vNR₁(SO₂)_w-гетероцикл, необязательно замещенный -NR₁-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-aлкил, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n- C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R₁N, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-aрил, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-арил-гетероарил, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероарил или необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-(C=O)_vNR₁(SO₂)_w-гетероцикл, необязательно замещенную -X^R2'-алкильную группу; необязательно замещенную -X^R2'- арильную группу; необязательно замещенную -X^R2'- гетероарильную группу; необязательно замещенную -X^R2'- гетеропиклическую группу; необязательно замещенный;

R^3' в ULM-g представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный -(СН₂)_n-(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-алкил, необязательно замещенный -(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N, необязательно замещенный -(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N, необязательно замещенный -(СН₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-C(O)NR₁R₂, необязательно замещенный -(СН₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-apил, необязательно замещенный -(СН₂)_n- C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероарил, необязательно замещенный -(СН₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероцикл, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-aлкил, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n- C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n- C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероарил, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероцикл, необязательно замещенный -O-(СН₂)_n- (C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-aлкил, необязательно замещенный -O-(СН₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N, необязательно замещенный -O-(СН₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N, необязательно замещенный -O-(СН₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный -O-(СН₂)_n- (C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероарил или необязательно замещенный -O-(СН₂)_n- (C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероцикл; -(СН₂)_n-(V)_n'-(СН₂)_n-(V)_n'-алкильную группу, необязательно замещенную -(СН₂)_n-(V)_n'-(СН₂)_n-(V)_n'-арильную группу, необязательно замещенную -(СН₂)_n-(V)_n'-(СН₂)_n-(V)_n'-гетероарильную группу, необязательно замещенную -(CH₂)_n-(V)_n'-(CH₂)_n-(V)_n'- гетероциклическую группу, необязательно замещенную -(СН₂)_n-N(R_1')(C=O)_m'-(V)_n'-aлкильнyю группу, необязательно замещенную -(СН₂)_n-N(R_1')(C=O)_m'-(V)n'-арильную группу, необязательно замещенную -(СН₂)_n-N(R_1')(C=O)_m'-(V)_n'-гетероарильную группу, необязательно замещенную - (CH₂)_n-N(R_1')(C=O)_m'-(V)_n'-гетероциклическую группу, необязательно замещенную -X^R3'- алкильную группу; необязательно замещенную -X^R3'- арильную группу; необязательно замещенную -X^R3' - гетероарильную группу; необязательно замещенную -X^R3'- гетероциклическую группу;

R_1N и R_2N в ULM-g каждый независимо представляет собой Н, C₁-С₆ алкил, который необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами и до трех галогеновых групп, или необязательно замещенный -(СН₂)_n-арил, -(СН₂)_n-гетероарил или -(СН₂)_n-гетероциклическую группу;

V в ULM-g представляет собой О, S или NR₁;

R₁ в ULM-g представляет собой тоже самое, что выше;

R¹ и R_1' в ULM-g каждый независимо представляет собой Н или С₁-С₃ алкильную группу;

X^R2' и X^R3' в ULM-g каждый независимо представляет собой необязательно замещенный -(СН₂)_n-, -(СН₂)_n-СН(Х_v)=СН(Х_v)- (цис или транс), -(СН₂)_n-СН≡СН-, -(СН₂СН₂O)n- или С₃-С₆ циклоалкильную группу, где X_v представляет собой Н, галоген или С₁-С₃ алкильную группу, которая является необязательно замещенной;

каждый m в ULM-g независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

каждый m' в ULM-g независимо представляет собой 0 или 1;

каждый n в ULM-g независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

каждый n' в ULM-g независимо представляет собой 0 или 1;

каждый u в ULM-g независимо представляет собой 0 или 1;

каждый v в ULM-g независимо представляет собой 0 или 1;

каждый w в ULM-g независимо представляет собой 0 или 1; и

любой один или более из R^1', R^2', R^3', X и X' в ULM-g необязательно модифицирован, чтобы быть ковалентно связанным с группой РТМ через линкерную группу, когда РТМ не является ULM', или когда РТМ представляет собой ULM', любой один или более из R^1', R^2', R^3', X и X' каждого ULM и ULM' необязательно модифицированы, чтобы быть ковалентно связанными друг с другом непосредственно или через линкерную группу, или их фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или полиморф.

[00221] В любом из аспектов или вариантов воплощения, описанных в данном документе, ULM и когда присутствует, ULM', каждый независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где:

каждый из R^1', R^2' и R^3' в ULM-h представляют собой тоже самое, что выше, а X представляет собой С=O, C=S, -S(O) группу или группу S(O)₂, более предпочтительно С=O группу, и

любой один или более из R^1', R^2' и R^3' в ULM-h необязательно модифицированы, чтобы связываться с линкерной группой, с которой дополнительно ковалентно связана РТМ группа, когда РТМ не является ULM', или когда РТМ представляет собой ULM', любой один или более из R^1', R^2', R^3' каждого ULM и ULM' необязательно модифицированы, чтобы быть ковалентно связанными друг с другом непосредственно или через линкерную группу, или

их фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереомер, сольват или полиморф.

[00222] В любом из аспектов или вариантов воплощения, описанных в данном документе, ULM и когда присутствует, ULM', каждый независимо соответствует химической структуре:

где:

любой один или более из R^1', R^2' и R^3' в ULM-I необязательно модифицированы, чтобы связываться с линкерной группой, с которой дополнительно ковалентно связана РТМ группа, когда РТМ не является ULM', или когда РТМ представляет собой ULM', любой один или более из R^1', R^2', R^3' каждого ULM и ULM' необязательно модифицированы, чтобы быть ковалентно связанными друг с другом непосредственно или через линкерную группу, или

их фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереомер, сольват или полиморф.

[00223] В дополнительно предпочтительных аспектах предлагаемого изобретения R^1' в ULM-g - ULM-i представляет собой предпочтительно гидроксильную группу или группу, которая может быть метаболизирована до гидроксила или карбоксильной группы, таким образом соединение представляет пролекарственную форму активного соединения. Типичные предпочтительные R^1' группы включают, например, -(СН₂)_nОН, (CH₂)_n-O-(C₁-С₆)алкильную группу, -(СН₂)_nСООН, -(СН₂О)_nН, необязательно замещенный - (CH₂)_nOC(O)-(C₁-C₆ алкил), или необязательно замещенный -(СН₂)_nС(O)-O-(C₁-С₆ алкил), где n представляет собой 0 или 1. Где R^1' представляет собой или содержит группу карбоновой кислоты, гидроксильную группу или аминную группу, при этом гидроксильная группа, группа карбоновой кислоты или амин (каждая из которых может быть необязательно замещенной) могут быть дополнительно химически модифицированными для обеспечения ковалентной связи с линкерной группой, с которой связана группа РТМ (включая группу ULM');

[00224] X и X', где присутствует, в ULM-g и ULM-h представляют собой предпочтительно С=O, C=S, -S(O) группу или a S(O)₂ группу, более предпочтительно С=O группу;

[00225] R^2' в ULM-g - ULM-i представляет собой предпочтительно необязательно замещенный -NR¹-T-арил (например, необязательно замещенный NH-T-арил или необязательно замещенный N(СН₃)-Т-арил), необязательно замещенную -NR¹-Т-гетероарильную группу (например, необязательно замещенный NH-T-гетероарил или необязательно замещенный N(СН₃)-Т-гетероарил) или необязательно замещенный -NR¹-T-гетероцикл (например, необязательно замещенный NH-T-гетероцикл или необязательно замещенный N(СН₃)-Т-гетероцикл), где R¹ представляет собой Н или СН₃, предпочтительно Н и Т представляет собой необязательно замещенную -(CH₂)_n- группу, где каждая из метиленовых групп может быть необязательно замещенной одним или двумя заместителями, предпочтительно выбранными из галогена, боковой цепи аминокислоты, как иначе описано в данном документе, или С₁-С₃ алкильную группу, предпочтительно одну или две метильные группы, которые могут быть необязательно замещены; и n представляет собой 0-6, часто 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0 или 1. В качестве альтернативы Т также может быть -(СН₂О)_n- группой, -(ОСН₂)_n- группой, -(СН₂СН₂О)_n- группой, -(OCH₂CH₂)_n- группой, все из которых являются необязательно замещенными.

[00226] Предпочтительные арильные группы для R^2' в ULM-g - ULM-i включают необязательно замещенные фенильные или нафтильные группы, предпочтительно фенильные группы, где фенильная или нафтильная группа связана с РТМ (включая ULM' группу) линкерной группой и/или необязательно замещены галогеном (предпочтительно F или Сl), амином, моноалкил- или диалкиламином (предпочтительно, диметиламин), F, Сl, ОН, СООН, C₁-C₆ алкилом, предпочтительно СН₃, CF₃, ОМе, OCF₃, NO₂ или CN группой (каждый из которых может быть замещен в орто-, мета- и/или параположениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), необязательно замещенную фенильную группу (сама фенильная группа представляет собой необязательно связанную с РТМ группу, включая ULM', с линкерной группой), и/или группу, необязательно замещенную по меньшей мере одним из F, Сl, ОН, СООН, СН₃, CF₃, ОМе, OCF₃, NO₂ или CN (в орто-, мета- и/или параположениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), нафтильную группу, которая может быть необязательно замещена, необязательно замещенный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный изоксазол, включая метилзамещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол, включая метилзамещенный оксазол, необязательно замещенный тиазол, включая метил замещенный тиазол, необязательно замещенный изотиазол, включая метил замещенный изотиазол, необязательно замещенный пиррол, включая метилзамещенный пиррол, необязательно замещенный имидазол, включая метилимидазол, необязательно замещенный бензимидазол или метоксибензилимидазол, необязательно замещенный оксимидазол или метилоксимидазол, необязательно замещенную диазольную группу, включая метилдиазольную группу, необязательно замещенную триазольную группу, включая метилзамещенную триазольную группу, необязательно замещенную пиридиновую группу, включая галоген- (предпочтительно, F) или метилзамещенную пиридиновую группу или оксапиридиновую группу (где пиридиновая группа связана фенильной группой с помощью кислорода), необязательно замещенный фуран, необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный дигидробензофуран, необязательно замещенный индол, индолизин или азаиндолизин (2, 3 или 4-азаиндолизин), необязательно замещенный хинолин, необязательно замещенную группу в соответствии с химической структурой:

где:

S^c в ULM-g - ULM-i представляет собой CHR^SS, NR^URE, или О;

R^HET в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Сl или F), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF₃), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a где R_a представляет собой Н или C₁-С₆ алкильную группу (предпочтительно С₁-С₃ алкил);

R^SS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп), необязательно замещенный O-(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенный -C(O)(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп);

R^URE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, C₁-C₆ алкил (предпочтительно Н или С₁-С₃ алкил) или -C(O)(C₁-C₆ алкил), каждая из групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогенов, предпочтительно фторными группами, или необязательно замещенную фенильную группу, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл, предпочтительно например пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран);

R^PRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил или необязательно замещенный арил (фенил или нафтил), гетероарил или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пироллидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина, (каждый предпочтительно замещен С₁-С₃ алкильной группой, предпочтительно метальной или галогенной группой, предпочтительно F или Сl), бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина; R^PRO1 и R^PRO2 в ULM-g - ULM-i каждый независимо представляет собой Н, необязательно замещенную С₁-С₃ алкильную группу или вместе формируют кето группу; и

каждый n в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1), или необязательно замещенный гетероцикл, предпочтительно тетрагидрофуран, тетрагидротиен, пиперидин, пиперазин или морфолин (каждая из групп, когда они замещены, предпочтительно замещены метилом или галогеном (F, Br, Сl), каждая из групп может быть необязательно прикрепленной к РТМ группе (включая ULM' группу) через линкерную группу.

[00227] В определенных предпочтительных аспектах в ULM-g - ULM-i представляет собой

где R^PRO и n в ULM-g - ULM-i представляют собой тоже самое, что выше.

[00228] Предпочтительные гетероарильные группы для R^2' в ULM-g - ULM-i включают необязательно замещенный хинолин (который может быть прикреплен к фармакофору или замещенный на любом атоме углерода в пределах хинолинового кольца), необязательно замещенный индол, необязательно замещенный индолизин, необязательно замещенный азаиндолизин, необязательно замещенный бензофуран, включая необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный тиазол, необязательно замещенный изотиазол, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный пиридин (2-, 3 или 4-пиридин), необязательно замещенный имидазол, необязательно замещенный пиррол, необязательно замещенный диазол, необязательно замещенный триазол, тетразол, необязательно замещенный оксимидазол или группу в соответствии с химической структурой:

где:

S^c в ULM-g - ULM-i представляет собой CHR^SS, NR^URE, или О;

R^HET в ULM-g - ULM-i представляет собой H, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Сl или F), необязательно замещенный C₁-С₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF₃), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a в ULM-g - ULM-i представляет собой Н или C₁-C₆ алкильную группу (предпочтительно С₁-С₃ алкил);

R^SS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп), необязательно замещенный O-(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенный -C(O)(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп);

R^URE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, C₁-C₆ алкил (предпочтительно Н или С₁-С₃ алкил) или -C(O)(C₁-C₆ алкил), каждая из групп которых, необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогенов, предпочтительно фторными группами, или необязательно замещенный гетероцикл, например пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен, и

Y^C в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-R^YC, где R^YC представляет собой Н, ОН, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Сl или F), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF₃)), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Н или C₁-С₆ алкильную группу (предпочтительно С₁-С₃ алкил), каждая из групп может быть необязательно связанной с РТМ группой (включая ULM' группу) через линкерную группу.

[00229] Предпочтительные гетероциклические группы для R^2' в ULM-g - ULM-i включают тетрагидрофуран, тетрагидротиен, тетрагидрохинолин, пиперидин, пиперазин, пирроллидин, морфолин, океан или тиан, каждая из групп которых может быть необязательно замещена, или группу в соответствии с химической структурой:

Предпочтительно, группу,

где:

R^PRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил или необязательно замещенный арил, гетероарил или гетероциклильную группу;

R^PRO1 и R^PRO2 в ULM-g - ULM-i каждый независимо представляет собой Н, необязательно замещенную С₁-С₃ алкильную группу или вместе формируют кето группу и

каждый n в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (часто 0 или 1), каждая из групп может быть необязательно связанной с РТМ группой (включая ULM' группу) через линкерную группу.

[00230] Предпочтительные R^2' заместители в ULM-g - ULM-i также включают в частности (и без ограничения конкретным раскрытым соединением) R^2' заместители, которые находятся в определенных соединениях, раскрытых в данном документе (которые включают конкретные соединения, которые раскрыты в настоящем описании и фигурах, представленных в данном документе). Каждый из этих заместителей R^2' может использоваться в сочетании с любым количеством заместителей R^3', которые также раскрыты в данном документе.

[00231] R^3' в ULM-g - ULM-i представляет собой предпочтительно необязательно замещенный -Т-арил, необязательно замещенный-Т-гетероарил, необязательно замещенный -Т- гетероциклил, необязательно замещенный-NR¹-Т-арил (например, необязательно замещенный NH-T-арил, необязательно замещенный N(СН₃)-Т-арил или необязательно замещенный N(C₁-C₃ алкил)-Т-арил), необязательно замещенный -NR¹-Т-гетероарил (например, необязательно замещенный NH-T-гетероарил, необязательно замещенный N(СН₃)-Т-гетероарил, или необязательно замещенный N(C₁-C₃ алкил)-Т-гетероарил), или необязательно замещенный -NR¹-T-гетероциклил (например, необязательно замещенный NH-T-гетероциклил, необязательно замещенный N(СН₃)-Т-гетероциклил или необязательно замещенный N(C₁-C₃ алкил)-Т- гетероциклил), где R¹ представляет собой Н или C₁-C₃ алкильную группу, предпочтительно Н или СН₃, Т необязательно замещенную -(СН₂)_n- группу, где каждая из метиленовых групп может быть необязательно замещенной одним или двумя заместителями, предпочтительно выбранными из галогена, С₁-С₃ алкильной группы или боковой цепи аминокислоты, как иначе описано в данном документе, предпочтительно метил, который может быть необязательно замещенным; и n представляет собой 0-6, часто 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0 или 1. В качестве альтернативы Т также может быть -(СН₂O)_n- группой, -(OСН₂)_n- группой, -(СН₂СН₂O)_n- группой, -(OСН₂СН₂)_n- группой, каждая из групп является необязательно замещенной.

[00232] Предпочтительные арильные группы для R^3' в ULM-g - ULM-i включают необязательно замещенные фенильные или нафтильные группы, предпочтительно фенильные группы, где фенильная или нафтильная группа необязательно связана с РТМ группой (включая ULM' группу) через линкерную группу и/или необязательно замещена галогеном (предпочтительно F или Сl), амином, моноалкил- или диалкиламином (предпочтительно, диметиламином), амидо группу (предпочтительно -(СН₂)_m- NR₁C(O)R₂ группу, где m, R₁ и R₂ представляют собой тоже самое, что выше), галоген (часто F или Сl), ОН, СН₃, CF₃, ОМе, OCF₃, NO₂, CN или a S(O)₂R_S группу (R_S представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, необязательно замещенный арил, гетероарил, или гетероциклическую группу, или - (CH₂)_mNR₁R₂ группу), каждый из которых может быть замещенным в орто-, мета- и/или параположениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), или арил (предпочтительно фенил), гетероарил или гетероцикл. Предпочтительно указанная замещенная фенильная группа представляет собой необязательно замещенную фенильную группу (т.е., замещенная фенильная группа представляет собой предпочтительно замещенную по меньшей мере одним из F, Сl, ОН, SH, СООН, СН₃, CF₃, ОМе, OCF₃, NO₂, CN или линкерной группой, к которой прикреплена РТМ группа (включая ULM' группу), где замещение происходит в орто-, мета- и/или параположениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), нафтильную группу, которая может быть необязательно замещена, включая, как описано выше, необязательно замещенный гетероарил (предпочтительно необязательно замещенный изоксазол, включая метилзамещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол, включая метилзамещенный оксазол, необязательно замещенный тиазол, включая метилзамещенный тиазол, необязательно замещенный пиррол, включая метилзамещенный пиррол, необязательно замещенный имидазол, включая метилимидазол, бензилимидазол или метоксибензилимидазол, оксимидазол или метилоксимидазол, необязательно замещенную диазольную группу, включая метилдиазольную группу, необязательно замещенную триазольную группу, включая метилзамещенную триазольную группу, пиридиновую группу, включая галоген- предпочтительно, F) или метилзамещенную пиридиновую группу или оксапиридиновую группу (где пиридиновая группа связана с фенильной группой с помощью кислорода) или необязательно замещенный гетероцикл (тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, тетрагидрохинолин, океан или тиан). Каждая арильная, гетероарильная или гетероциклическая группа может быть необязательно связанной с РТМ группой (включая ULM' группу) через линкерную группу.

[00233] Предпочтительные гетероарильные группы для R^3' в ULM-g - ULM-i включают необязательно замещенный хинолин (который может быть присоединен к фармакофору или замещен на любом атоме углерода в хинолиновом кольце), необязательно замещенный индол (включая дигидроиндол), необязательно замещенный индолизин, необязательно замещенный азаиндолизин (2, 3 или 4-азаиндолизин), необязательно замещенный бензимидазол, бензодиазол, бензоксофуран, необязательно замещенный имидазол, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол (предпочтительно метилзамещенный), необязательно замещенный диазол, необязательно замещенный триазол, тетразол, необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный тиазол (предпочтительно замещенный метилом и/или тиолом), необязательно замещенный изотиазол, необязательно замещенный триазол (предпочтительно 1,2,3-триазол, замещенный метильной группой, триизопропилсилильной группой, необязательно замещенной -(CH₂)_mO-C₁-C₆ алкильной группой или необязательно замещенной -(CH₂)_mC(O)-O-C₁-C₆ алкильной группой), необязательно замещенный пиридин (2-, 3- или 4-пиридин) или группу в соответствии с химической структурой:

где:

S^c в ULM-g - ULM-i представляет собой CHR^SS, NR^URE, или О;

R^HET в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Сl или F), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF₃), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a где R_a представляет собой Н или C₁-С₆ алкильную группу (предпочтительно С₁-С₃ алкил);

R^SS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C₁-С₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп), необязательно замещенный O-(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенный -C(O)(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп);

R^URE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, C₁-C₆ алкил (предпочтительно Н или С₁-С₃ алкил) или -C(O)(C₁-C₆ алкил), каждая из групп которых, необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогенов, предпочтительно фторными группами, или необязательно

замещенный гетероцикл, например пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен, и

Y^C в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-R^YC, где R^YC представляет собой Н, ОН, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF₃), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Н или C₁-С₆ алкильную группу (предпочтительно С₁-С₃ алкил). Каждая из указанных гетероарильных групп может быть необязательно связанной/прикрепленной с РТМ группой (включая ULM' группу) через линкерную группу.

[00234] Предпочтительные гетероциклические группы для R^3' в ULM-g - ULM-i включают тетрагидрохинолин, пиперидин, пиперазин, пирроллидин, морфолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, океан и тиан, каждая из групп которых, может быть необязательно замещенной, или группу в соответствии с химической структурой:

, предпочтительно,

группу,

где:

R^PRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил или необязательно замещенный арил (фенил или нафтил), гетероарил или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пироллидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина, (каждый предпочтительно замещен С₁-С₃ алкильной группой, предпочтительно метальной или галогенной группой, предпочтительно F или Cl), бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина; R^PRO1 и R^PRO2 в ULM-g - ULM-i каждый независимо представляет собой Н, необязательно замещенную С₁-С₃ алкильную группу или вместе формируют кето группу и

каждый т в ULM-g - ULM-i представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1), где каждая из указанных гетероциклических групп может быть необязательно связанной/прикрепленной с РТМ группой (включая ULM' группу) через линкерную группу.

[00235] Предпочтительные R^3’ заместители в ULM-g - ULM-i также включают в частности (и без ограничения конкретным раскрытым соединением) R^3’ заместители, которые находятся в определенных соединениях, раскрытых в данном документе (которые включают конкретные соединения, которые раскрыты в настоящем описании и фигурах, прикрепленных в данном документе). Каждый из этих заместителей R^3’ может использоваться в сочетании с любым количеством заместителей R^2', которые также раскрыты в данном документе.

[00236] В определенных альтернативных предпочтительных вариантах воплощения R^2' в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенную -NR₁-X^R2'-алкильную группу, -NR₁-XR^2’-арильную группу; необязательно замещенный -NR₁-Х^R2'-НЕТ, необязательно замещенный -NR₁- XR^2' -арил-НЕТ или необязательно замещенный -NR₁-XR^2'-НЕТ-арил, где:

R₁ в ULM-g - ULM-i представляет собой Н или С₁-С₃ алкильную группу (предпочтительно Н);

X^R2' в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенный -СН₂)_n-, -CH₂)_n-CH(X_v)=CH(X_v)- (цис или транс), -(СН₂)_n-СН≡СН-, -(СН₂СН₂O)_n- или С₃-С₆ циклоалкильную группу; и

X_v в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, галоген или С₁-С₃ алкильную группу, которая необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп;

Алкил в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенную C₁-С₁₀ алкильную (предпочтительно C₁-C₆ алкил) группу (в определенных предпочтительных вариантах воплощения алкильная группа имеет коцевую группу в виде галогеновой группы, часто Cl или Br);

Арил в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенную фенильную или нафтильную группу (предпочтительно, фенильную группу); и НЕТ в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенный оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пироллидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин, хинолин (когда замещенный, каждый предпочтительно замещен С₁-С₃ алкильной группой, предпочтительно метильной или галогеновой группой, предпочтительно F или Cl) или группу в соответствии с химической структурой:

S^c в ULM-g - ULM-i представляет собой CHR^SS, NR^URE, или О;

R^HET в ULM-g - ULM-i представляет собой H, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF₃), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a где R_a представляет собой Н или C₁-С₆ алкильную группу (предпочтительно С₁-С₃ алкил);

R^SS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп), необязательно замещенный O-(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенный -C(O)(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп);

R^URE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, C₁-C₆ алкил (предпочтительно Н или С₁-С₃ алкил) или -C(O)(C₁-C₆ алкил), каждая из групп которых, необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогенов, предпочтительно фторными группами, или необязательно замещенный гетероцикл, например пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен;

Y^C в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-R^YC, где R^YC представляет собой Н, ОН, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF₃), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Н или C₁-С₆ алкильную группу (предпочтительно С₁-С₃ алкил);

R^PRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил или необязательно замещенный арил (фенил или нафтил), гетероарил или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пироллидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина, (каждый предпочтительно замещен С₁-С₃ алкильной группой, предпочтительно метальной или галогенной группой, предпочтительно F или Cl), бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина;

R^PRO1 и R^PRO2 в ULM-g - ULM-i каждый независимо представляет собой Н, необязательно замещенную С₁-С₃ алкильную группу или вместе формируют кето группу и

каждый n в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1).

[00237] Каждая из указанных групп может быть необязательно связанной/прикрепленной с РТМ группой (включая ULM' группу) через линкерную группу.

[00238] В определенных альтернативных предпочтительных вариантах воплощения соединения по предлагаемому изобретению R^3' в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенную -(CH₂)_n-(V)n-(CH₂)_n-(V)n-R^S3' группу, необязательно замещенную -(CH₂)_n-N(R_1')(C=O)_m'-(V)_n'-R^S3' группу, необязательно замещенную -X^R3'-алкильную группу, необязательно замещенную -X^R3'-арильную группу; необязательно замещенную -X^R3'-НЕТ группу, необязательно замещенную -Х^R3'-арил-НЕТ группу или необязательно замещенную -X^R3'-НЕТ-арильную группу, где:

R^S3' представляет собой необязательно замещенную алкильную группу (C₁-С₁₀, предпочтительно C₁-C₆ алкил), необязательно замещенную арильную группу или НЕТ группу;

R_1' представляет собой Н или С₁-С₃ алкильную группу (предпочтительно Н);

V представляет собой О, S или NR_1';

X^R3' представляет собой -(CH₂)_n-, -(CH₂CH₂O)_n-, -CH₂)_n-CH(X_v)=CH(X_v)- (цис или транс), -СН₂)_n-СН≡СН- или С₃-С₆ циклоалкильную группу, все необязательно замещены;

X_v представляет собой Н, галоген или С₁-С₃ алкильную группу, которая необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп;

Алкил представляет собой необязательно замещенную C₁-С₁₀ алкильную (предпочтительно C₁-С₆ алкил) группу (в определенных предпочтительных вариантах воплощения алкильная группа имеет концевую группу в виде галогеновой группы, часто Cl или Br);

Арил представляет собой необязательно замещенную фенильную или нафтильную группу (предпочтительно, фенильную группу); и НЕТ представляет собой необязательно замещенный оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пироллидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин, хинолин (когда замещенный, каждый предпочтительно замещен С₁-С₃ алкильной группой, предпочтительно метильной или галогеновой группой, предпочтительно F или Cl) или группу в соответствии с химической структурой:

S^c в ULM-g - ULM-i представляет собой CHR^SS, NR^URE, или О;

R^HET в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF₃), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a где R_a представляет собой Н или C₁-С₆ алкильную группу (предпочтительно С₁-С₃ алкил);

R^SS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C₁-С₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп), необязательно замещенный O-(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенный -C(O)(C₁-C₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп);

R^URE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, C₁-C₆ алкил (предпочтительно Н или С₁-С₃ алкил) или -С(O)(С₀-С₆ алкил), каждая из групп которых, необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогенов, предпочтительно фторными группами, или необязательно замещенный гетероцикл, например пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен;

Y^C в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-R^YC, где R^YC представляет собой Н, ОН, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF₃), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Н или C₁-C₆ алкильную группу (предпочтительно С₁-С₃ алкил);

R^PRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил или необязательно замещенный арил (фенил или нафтил), гетероарил или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пироллидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина, (каждый предпочтительно замещен С₁-С₃ алкильной группой, предпочтительно метальной или галогенной группой, предпочтительно F или Cl), бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина; R^PRO1 и R^PRO2 в ULM-g - ULM-i каждый независимо представляет собой Н, необязательно замещенную С₁-С₃ алкильную группу или вместе формируют кето группу;

каждый n в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1);

каждый m' в ULM-g - ULM-i представляет собой 0 или 1; и

каждый n' в ULM-g - ULM-i представляет собой 0 или 1;

где каждое из указанных соединений, предпочтительно на алкильной, арильной или Het группе, необязательно связано/прикреплено к РТМ группе (включая ULM' группу) через линкер.

[00239] В альтернативных вариантах воплощения R^3', в ULM-g - ULM-i представляет собой -(СН₂)_n-арил, -(СН₂СН₂O)_n-арил, -(СН₂)_n-НЕТ или - (СН₂СН₂O)_n-НЕТ,

где:

указанный арил в ULM-g - ULM-i представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, где указанный заместитель(-ли) предпочтительно выбран из -(СН₂)_nОН, C₁-С₆ алкила, который представляет собой дополнительно необязательно замещенный CN, галогеном (до трех галогеновых групп), ОН, -(СН₂)_nО(С₁-С₆)алкилом, амином, моно- или ди-(С₁-С₆ алкил) амином, где алкильная группа амина необязательно замещена 1 или 2 гидроксильными группами или до трех галогенных (предпочтительно F, Cl) групп, или

указанная арильная группа в ULM-g - ULM-i замещена -(СН₂)_nОН, -(СН₂)_n-O-(С₁-С₆)алкилом, -(СН₂)_n-O-(СН₂)_n-(С₁-С₆)алкилом, -(СН₂)_n-С(О)(С₀-С₆) алкилом, -(СН₂)_n-С(O)O(С₀-С₆)алкилом, -(СН₂)_n-ОС(O)(С₀-С₆)алкилом, амином, моно- или ди-(С₁-С₆ алкил) амином, где алкильная группа амина необязательно замещена 1 или 2 гидроксильными группами или до трех галогенов (предпочтительно F, Сl) групп, CN, NO₂, необязательно замещенной -(СН₂)_n-(V)_m'-СН₂)_n-(V)_m'-(С₁-С₆)алкильной группой, -(V)_m'-(CH₂CH₂O)n-R^PEG группой, где V представляет собой О, S или NR_1', R_1' представляет собой Н или С₁-С₃ алкильную группу (предпочтительно Н) и R^PEG представляет собой Н или C₁-С₆ алкильную группу, которая необязательно замещена (включая необязательное замещение карбоксильной группой), или

указанная арильная группа в ULM-g - ULM-i необязательно замещена гетероциклом, включая гетероарил, выбранный из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пироллидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина, бензо фурана, индола, индолизина, азаиндолизина (когда замещенный каждый предпочтительно замещен C₁-C₃ алкильной группой, предпочтительно метальной или галогенной группой, предпочтительно F или Cl), или группу в соответствии с химической структурой:

S^c в ULM-g - ULM-i представляет собой CHR^SS, NR^URE, или О;

R^HET в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF₃), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a где R_a представляет собой Н или C₁-С₆ алкильную группу (предпочтительно С₁-С₃ алкил);

R^SS в ULM-g - ULM-i представляет собой H, CN, NO₂, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C₁-С₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп), необязательно замещенный 0-(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенный -C(O)(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп);

R^URE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, C₁-C₆ алкил (предпочтительно Н или С₁-С₃ алкил) или -С(O)(С₀-С₆ алкил), каждая из групп которых необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогенов, предпочтительно фторными группами, или необязательно замещенный гетероцикл, например пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен;

Y^C в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-R^YC, где R^YC представляет собой Н, ОН, CN, N02, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-C₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF₃), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Н или C₁-С₆ алкильную группу (предпочтительно С₁-С₃ алкил);

R^PRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил или необязательно замещенный арил (фенил или нафтил), гетероарил или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пироллидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина, (каждый предпочтительно замещен С₁-С₃ алкильной группой, предпочтительно метальной или галогенной группой, предпочтительно F или Cl), бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина;

R^PRO1 и R^PRO2 в ULM-g - ULM-i каждый независимо представляет собой Н, необязательно замещенную С₁-С₃ алкильную группу или вместе формируют кето группу;

НЕТ в ULM-g - ULM-i представляет собой предпочтительно оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пироллидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, хинолин (каждый предпочтительно замещен С₁-С₃ алкильной группой, предпочтительно метильной или галогенной группой, предпочтительно F или Cl), бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин, или группу в соответствии с химической структурой:

S^c в ULM-g - ULM-i представляет собой CHR^SS, NR^URE, или О;

R^HET в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Сl или F), необязательно замещенный C₁-С₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF₃), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a где R_a представляет собой Н или C₁-С₆ алкильную группу (предпочтительно С₁-С₃ алкил); R^SS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C₁-С₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп), необязательно замещенный O-(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенный -С(O)(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп);

R^URE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, C₁-С₆ алкил (предпочтительно Н или С₁-С₃ алкил) или -С(O)(С₀-С₆ алкил), каждая из групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогенов, предпочтительно фторными группами, или необязательно замещенный гетероцикл, например пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен;

Y^C в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-R^YC, где R^YC представляет собой Н, ОН, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆ алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп (например CF₃), необязательно замещенный O(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновых групп) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Н или C₁-С₆ алкильную группу (предпочтительно С₁-С₃ алкил);

R^PRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил или необязательно замещенный арил, гетероарил или гетероциклическую группу;

R^PRO1 и R^PRO2 в ULM-g - ULM-i каждый независимо представляет собой Н, необязательно замещенную С₁-С₃ алкильную группу или вместе формируют кето группу;

каждый m' в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой 0 или 1; и

каждый n в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1),

где каждое из указанных соединений, предпочтительно на указанной арильной или НЕТ группах, необязательно связано/прикреплено к РТМ группе (включая ULM' группу) через линкерную группу.

[00240] В еще дополнительных вариантах воплощения предпочтительные соединения включают те, что соответствуют химической структуре:

где:

R^1' в ULM-i представляет собой ОН или группу, которая метаболизируется у пациента или субъекта до ОН;

R^2' в ULM-i представляет собой -NH-СН₂-арил-НЕТ (предпочтительно, фенил, связанный непосредственно с метилзамещенным тиазолом);

R^3' в ULM-i представляет собой -CHR^CR3'-NH-С(O)-R^3P1 группу или -CHR^CR3' - R^3P2 группу;

R^CR3' в ULM-i представляет собой С₁-С₄ алкильную группу, предпочтительно метил, изопропил или трет-бутил;

R^3P1 в ULM-i представляет собой С₁-С₃ алкил (предпочтительно метил), необязательно замещенную оксетановую группу (предпочтительно метилзамещенную, -(СН₂)_nОСН₃ группу, где n представляет собой 1 или 2 (предпочтительно 2), или группу (при этом группа этилового эфира предпочтительно метазамещена на фенильный фрагмент), группу морфолино (связанную с карбонилом во 2й- или 3-позиции);

R^3P2 в ULM-i представляет собой группу;

арил в ULM-i представляет собой фенил;

НЕТ в ULM-i представляет собой необязательно замещенный тиазол или изотиазол; и

R^HET в ULM-i представляет собой Н или галогеновую группу (предпочтительно Н);

или их фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, сольват или полиморф, где каждое из указанных соединений необязательно связано с РТМ группой (включая ULM' группу) через линкерную группу.

[00241] В определенных аспектах бифункциональные соединения содержат фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 (ULM), где ULM представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где:

каждый R₅ и R₆ в ULM-j независимо представляет собой ОН, SH или необязательно замещенный алкил, или R₅, R₆, и атом углерода, к которому они прикреплены, формируют карбонил;

R⁷ в ULM-j представляет собой Н или необязательно замещенный алкил;

Е в ULM-j представляет собой связь, С=O, или C=S;

G в ULM-j представляет собой связь, необязательно замещенный алкил, -СООН или C=J;

J в ULM-j представляет собой О или N-R₈;

R₈ в ULM-j представляет собой Н, CN, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

М в ULM-j представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл или

каждый R₉ и R₁₀ в ULM-j независимо представляет собой Н; необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный тиоалкил, дисульфидсвязанный ULM, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил; или R₉, R₁₀, и атом углерода, к которому они прикреплены, формируют необязательно замещенный циклоалкил;

R₁₁ в ULM-j представляет собой необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил или

R₁₂ в ULM-j представляет собой Н или необязательно замещенный алкил;

R₁₃ в ULM-j представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил или необязательно замещенный аралкил; необязательно замещенный (оксоалкил)карбамат,

каждый R₁₄ в ULM-j независимо представляет собой Н, галогеналкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;

R₁₅ в ULM-j представляет собой Н, CN, необязательно замещенный гетероарил, галогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный алкокси или необязательно замещенный гетероциклил;

каждый R₁₆ в ULM-j независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, CN или необязательно замещенный галогеналкокси;

каждый R₂₅ в ULM-j независимо представляет собой Н или необязательно замещенный алкил; или обе R₂₅ группы могут быть взяты вместе для формирования оксо или необязательно замещенной циклоалкильной группы;

R₂₃ в ULM-j представляет собой Н или ОН;

Z₁, Z₂, Z₃, и Z₄ в ULM-j независимо представляют собой С или N; и

о в ULM-j представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4, или их фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, сольват или полиморф.

[00242] В определенных вариантах воплощения, где G в ULM-j представляет собой C=J, J представляет собой О, R₇ представляет собой Н, каждый R₁₄ представляет собой Н, и о представляет собой 0.

[00243] В определенных вариантах воплощения, где G в ULM-j представляет собой C=J, J представляет собой О, R₇ представляет собой Н, каждый R₁₄ представляет собой Н, R₁₅ представляет собой необязательно замещенный гетероарил, а о представляет собой 0. В других случаях Е представляет собой С=O и М представляет собой

[00244] В определенных вариантах воплощения, где Е в ULM-j представляет собой С=O, R₁₁ представляет собой необязательно замещенный гетероцикл или и М представляет собой

[00245] В определенных вариантах воплощения, где Е в ULM-j представляет собой С=O, М представляет собой , a R₁₁ представляет собой или , каждый R₁₈ независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкокси, циано, необязательно замещенный алкил, галогеналкил или галогеналкокси; и р представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4.

[00246] В определенных вариантах воплощения ULM и где присутствует, ULM', каждый независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где:

G в ULM-k представляет собой C=J, J представляет собой О;

R₇ в ULM-k представляет собой Н;

каждый R₁₄ в ULM-k представляет собой Н;

о в ULM-k представляет собой 0;

R₁₅ в ULM-k представляет собой и

R₁₇ в ULM-k представляет собой Н, галоген, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил и галогеналкил.

[00247] В других случаях R₁₇ в ULM-k представляет собой алкил (например, метил) или циклоалкил (например, циклопропил).

[00248] В других вариантах воплощения ULM и где присутствует, ULM', каждый независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где:

G в ULM-k представляет собой C=J, J представляет собой О;

R₇ в ULM-k представляет собой Н;

каждый R₁₄ в ULM-k представляет собой Н;

о в ULM-k представляет собой 0; и

R₁₅ в ULM-k выбран из группы, состоящей из:

где R₃₀ в ULM-k представляет собой Н или необязательно замещенный алкил.

[00249] В других вариантах воплощения ULM и где присутствует, ULM', каждый независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где:

Е в ULM-k представляет собой С=O;

М в ULM-k представляет собой; и

R₁₁ в ULM-k выбран из группы, состоящей из:

[00250] В еще других вариантах воплощения соединение химической структуры,

где Е в ULM-k представляет собой С=O;

R₁₁ в ULM-k представляет собой ; и

М в ULM-k представляет собой ;

q в ULM-k представляет собой 1 или 2;

R₂₀ в ULM-k представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или

R₂₁ в ULM-k представляет собой Н или необязательно замещенный алкил; и

R₂₂ в ULM-k представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси или галогеналкил.

[00251] В любом варианте воплощения, описанном в данном документе, R₁₁ в ULM-j или ULM-k выбран из группы, состоящей из:

[00252] В определенных вариантах воплощения R₁₁ в ULM-j или ULM-k выбран из группы, состоящей из:

[00253] В определенных вариантах воплощения ULM (или когда присутствует ULM') представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где:

X в ULM-I представляет собой О или S;

Y в ULM-1 представляет собой Н, метил или этил;

R₁₇ в ULM-1 представляет собой Н, метил, этил, гидроксиметил или циклопропил;

М в ULM-1 представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, или;

R₉ в ULM-1 представляет собой Н;

R₁₀ в ULM-1 представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный тиоалкил или циклоалкил;

R₁₁ в ULM-1 представляет собой необязательно замещенную гетероароматическую группу, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный арил или ;

R₁₂ в ULM-1 представляет собой Н или необязательно замещенный алкил; и

R₁₃ в ULM-1 представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил или необязательно замещенный аралкил; необязательно замещенный (оксоалкил)карбамат.

[00254] В некоторых вариантах воплощения ULM и где присутствует, ULM', каждый независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где:

Y в ULM-m представляет собой Н, метил или этил

R₉ в ULM-m представляет собой Н;

R₁₀ представляет собой изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопентил или циклогексил;

R₁₁ в ULM-m представляет собой необязательно замещенный амид, необязательно замещенный изоиндолинон, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенные гетероциклы.

[00255] В других предпочтительных вариантах воплощения ULM и где присутствует, ULM', каждый независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где:

R₁₇ в ULM-n представляет собой метил, этил или циклопропил; и

R₉, R₁₀, и R₁₁ в ULM-n являются такими как определено выше. В других случаях R₉ представляет собой Н; и

R₁₀ в ULM-n представляет собой Н, алкил или циклоалкил (предпочтительно, изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопентил или циклогексил).

[00256] В любом из аспектов или вариантов воплощения, описанных в данном документе, ULM (или когда присутствует, ULM'), как описано в данном документе, может быть их фармацевтически приемлемой солью, энантиомером, диастереомером, сольватом или полиморфом. Кроме того, в любом из аспектов или вариантов воплощения, описанных в данном документе, ULM (или когда присутствует, ULM'), как описано в данном документе, может быть связан с РТМ непосредственно через связь или с помощью химического линкера.

[00257] В определенных аспектах предлагаемого изобретения фрагмент ULM выбран из группы, состоящей из:

и

где VLM может быть связан с РТМ через линкер, как описано в данном документе, в любом соответствующем месте, включая, например, арил, гетероарил, фенил или фенил индольной группы, необязательно через любую соответствующую функциональную группу, такую как амин, сложный эфир, эфир, алкил или алкокси.

[00258] Типичные линкеры

[00259] В определенных вариантах воплощения соединения, как описано в данном документе, включают один или более РТМ, химически связанных или связанных с одним или более ULM (например, по меньшей мере одним из CLM, VLM, MLM, ILM или их комбинацией) через химический линкер (L). В определенных вариантах воплощения линкерная группа L представляет собой группу, содержащую один или более ковалентно связанных структурных элементов (например, -A^L₁…(A^L)_q- или - (A^L)_q-), где A^L₁ представляет собой группу, связанную с РТМ, a (A^L)_q представляет собой группу, связанную с ULM.

[00260] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, линкерная группа L представляет собой связь или группу химического линкера, представленную формулой -(A^L)_q-, где A^L представляет собой химический фрагмент и q представляет собой целое число от 1-100, и где A^L ковалентно связан с РТМ и ULM, и предложен для эффективного связывания РТМ с целевым белком и ULM с убиквитинлигазой Е3, приводя в результате к нацеленному убиквитинированию белка.

[00261] В определенных вариантах воплощения линкерная группа L представляет собой -(A^L)_q-, где:

(A^L)_q представляет собой группу, которая связана по меньшей мере с одним из ULM (таким как CLM или VLM), фрагментом РТМ или их комбинацией; q линкера представляет собой целое число больше чем или равное 1;

каждый A^L независимо выбран из группы, состоящей из связи, CR^L1R^L2, О, S, SO, SO₂, NR^L3, SO₂NR^L3, SONR^L3, CONR^L3, NR^L3CONR^L4, NR^L3SO₂NR^L4, CO, CR^L1=CR^L2, C≡C, SiR^L1R^L2, P(O)R^L1, P(O)OR^L1, NR^L3C(=NCN)NR^L4, NR^L3C(=NCN), NR^L3C(=CNO₂)NR^L4, С_3-11циклоалкила, необязательно замещенного 0-6 R^L1 и/или R^L2 группами, C_5-13 спироциклоалкила, необязательно замещенного 0-9 R^L1 и/или R^L2 группами, С_3-11гетероциклила, необязательно замещенного 0-6 R^L1 и/или R^L2 группами, С_5-13 спирогетероциклоалкила, необязательно замещенного 0-8 R^L1 и/или R^L2 группами, арила, необязательно замещенного 0-6 R^L1 и/или R^L2 группами, гетероарила, необязательно замещенного 0-6 R^L1 и/или R^L2 группами, где R^L1 или R^L2, каждый независимо необязательно связан с другими группами для формирования циклоалкила и/или фрагмента гетероциклила, необязательно замещенного 0-4 R^L5 группами; и

R^L1, R^L2, R^L3, R^L4 и R^L5 каждый независимо представляют собой Н, галоген, С_1-8алкил, ОС_1-8алкил, SC_1-8алкил, NHC_1-8алкил, N(С_1-8алкил)₂, С_3-11циклоалкил, арил, гетероарил, С_3-11гетероциклил, ОС_1-8циклоалкил, SC_1-8циклоалкил, NHC_1-8циклоалкил, N(С_1-8циклоалкил)₂, N(С_1-8циклоалкил)(С_1-8алкил), ОН, NH₂, SH, SO₂C_1-8алкил, Р(O)(ОС_1-8алкил)(С_1-8алкил), Р(O)(ОС_1-8алкил)₂, CC-C_1-8алкил, ССН, СН=СН(С_1-8алкил), С(С_1-8алкил)=СН(С_1-8алкил), C(C_1-8алкил)=С(С_1-8алкил)₂, Si(OH)₃, Si(С_1-8алкил)₃, Si(ОН)(С_1-8алкил)₂, COC_1-8алкил, CO₂H, галоген, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F, NO₂, SF₅, SO₂NHC_1-8алкил, SO₂N(C_1-8алкил)₂, SONHC_1-8алкил, SON(C_1-8алкил)₂, CONHC_1-8алкил, CON(C_1-8алкил)₂, N(С_1-8алкил)CONH(С_1-8алкил), N(С_1-8алкил)CON(С_1-8алкил)₂, NHCONH(C_1-8алкил), NHCON(C_1-8алкил)₂, NHCONH₂, N(C_1-8алкил)SO₂NH(С_1-8алкил), N(С_1-8алкил) SO₂N(С_1-8алкил)₂, NH SO₂NH(C_1-8алкил), NH SO₂N(C_1-8алкил)₂, NH SO₂NH₂.

[00262] В определенных вариантах воплощения q линкера представляет собой целое число больше чем или равное 0. В определенных вариантах воплощения q представляет собой целое число больше чем или равное 1.

[00263] В определенных вариантах воплощения, например, где q линкера является больше чем 2, (A^L)_q представляет собой группу, которая связана с ULM, a A^L₁ и (A^L)_q связаны через структурные элементы линкера (L).

[00264] В определенных вариантах воплощения, например, где q линкера представляет собой 2, (A^L)_q представляет собой группу, которая связана с A^L₁ и с ULM.

[00265] В определенных вариантах воплощения, например, где q линкера представляет собой 1, структура линкерной группы L представляет собой -A^L₁-, a A^L₁ представляет собой группу, которая связана с фрагментом ULM и фрагментом РТМ.

[00266] В определенных вариантах воплощения элемент A^L линкера (L) содержит группу, представленную общей структурой, выбранной из группы, состоящей из:

-NR(CH₂)_n-(низший алкил)-, -NR(CH₂)_n-(низший алкоксил)-, -NR(CH₂)_n-(низший алкоксил)-ОСН₂-, -NR(CH₂)_n-(низший алкоксил)-(низший алкил)-ОСН₂-, -NR(СН₂)_n-(циклоалкил)-(низший алкил)-ОСН₂-, -NR(CH₂)_n-(гетеро циклоалкил)-, -NR(CH₂CH₂O)_n-(низший алкил)-O-СН₂-, -NR(CH₂CH₂O)_n-(гетеро циклоалкил)-O-СН₂-, -NR(CH₂CH₂O)_n-арил-O-CH₂-, -NR(CH₂CH₂O)_n-(гетероарил)-O-СН₂-; -NR(CH₂CH₂O)_n-(цикло алкил)-O-(гетероарил)-O-СН₂-; -NR(CH₂CH₂O)_n-(цикло алкил)-O-арил-O-СН₂-, -NR(CH₂CH₂O)_n-(низший алкил)-NH-арил-O-СН₂-, -NR(CH₂CH₂O)_n-(низший алкил)-O-арил-СН₂, -NR(CH₂CH₂O)_n-циклоалкил-O-арил-, -NR(CH₂CH₂O)_n-циклоалкил-O-(гетероарил)1-, -NR(CH₂CH₂)_n-(циклоалкил)-O-(гетероциклил)-CH₂, NR(CH₂CH₂)_n-(гетероциклил)-(гетероциклил)-CH₂, -N(R1R2)-(гетероциклил)-СН₂; где

n линкера может быть 0-10;

R линкера может быть Н, низшим алкилом;

R1 и R2 линкера могут формировать кольцо с присоединением N.

[00267] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, элемент A^L линкера (L) содержит группу, выбранную из:

где:

*N гетероциклоалкила общая с РТМ; а

каждый m, n, о, р, q, r и s независимо выбраны из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20.

[00268] В определенных вариантах воплощения элемент A^L линкера (L) содержит группу, представленную общей структурой, выбранной из группы, состоящей из:

-N(R)-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-,

-O-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-,

-O-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-;

-N(R)-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-;

-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-;

-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-;

m, n, о, p, q и r линкера независимо представляют собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20;

когда количество представляет собой ноль, то там отсутствует связь N-O или О-О

R линкера представляет собой Н, метил и этил;

X линкера представляет собой Н и F

где m линкера может быть 2, 3, 4, 5

где каждый пит линкера может независимо быть 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6.

[00269] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, элемент A^L линкера (L) выбран из группы, состоящей из:

где каждый тип независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[00270] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, элемент A^L линкера (L) выбран из группы, состоящей из:

где каждый m, n, о, р, q, r и s независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20.

[00271] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, элемент A^L линкера (L) выбран из группы, состоящей из:

[00272] В дополнительных вариантах воплощения линкер (L) содержит структуру, выбранную из, но не ограничиваясь структурой, показанной ниже, где пунктирная линия обозначает точку присоединения с РТМ или ULM фрагментами:

где:

W^L1 и W^L2 каждый независимо отсутствует, представляет собой 4-8 членное кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно замещенное R^Q, при этом каждый R^Q независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, CF₃, необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-С₆ алкил, необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-С₆ алкокси, или 2 R^Q группы, взятые вместе с атомом, к которому они присоединяются, с формированием системы 4-8 членного кольца, содержащего 0-4 гетероатома;

Y^L1 каждый независимо представляет собой связь, необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-С₆ алкил и необязательно один или более атомов С заменены на О; или необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-C₆ алкокси;

n и m независимо представляют собой 0-10; и

обозначает точку присоединения к РТМ или ULM фрагментам.

[00273] В дополнительных вариантах воплощения линкер (L) содержит структуру, выбранную из, но не ограничиваясь структурой, показанной ниже, где пунктирная линия обозначает точку присоединения к РТМ или ULM фрагментам:

где:

W^L1 и W^L2 каждый независимо отсутствует, представляет собой арил, гетероарил, циклическую группу, гетероцикл, С_1-6 алкил и необязательно один или более атомов С заменены на О или N, C_1-6 алкен и необязательно один или более атомов С заменены на О, С_1-6 алкин и необязательно один или более атомов С заменены на О, бициклическую группу, биарил, бигетероарил или бигетероцикл, каждый необязательно замещен на R^Q, каждый R^Q независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, CF₃, гидроксил, азот, С≡СН, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-С₆ алкокси, необязательно замещенный OC_1-3алкил (например, необязательно замещенный 1 или более -F), ОН, NH₂, NR^Y1R^Y2, CN или 2 R^Q групп, взятых вместе с атомом, к которому они присоединяются, с формированием системы 4-8 членного кольца, содержащего 0-4 гетероатома; Y^L1 каждый независимо представляет собой связь, NR^YL1, О, S, NR^YL2, CR^YL1R^YL2, С=O, C=S, SO, SO₂, C₁-С₆ алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный) и необязательно один или более атомов С заменены на О; необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-С₆ алкокси, 3-6 членное ациклическое или ароматическое кольцо с 0-4 гетероатомами;

Q^L представляет собой 3-6 членное ациклическое или ароматическое кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно с мостиком, необязательно замещенное 0-6 R^Q, каждый R^Q независимо представляет собой Н, необязательно замещенный линейный или разветвленный C_1-6 алкил (например, необязательно замещенный 1 или более галогенами или C_1-6 алкоксил), или 2 R^Q группы, взятые вместе с атомом, к которому они присоединяются, с формированием системы 3-8 членного кольца, содержащего 0-2 гетероатома;

R^YL1, R^YL2 каждый независимо представляет собой Н, ОН, необязательно замещенный линейный или разветвленный С_1-6 алкил (например, необязательно замещенный 1 или более галогенов или C_1-6 алкоксил), или R¹, R² взятые вместе с атомом, к которому они присоединяются, с формированием системы 3-8 членного кольца, содержащего 0-2 гетероатома;

n и m независимо представляют собой 0-10; и

обозначает точку присоединения к РТМ или ULM фрагментам.

[00274] В дополнительных вариантах воплощения линкерная группа представляет собой необязательно замещенный (поли)этиленгликоль с от 1 до приблизительно 100 элементов этиленгликоля (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, и т.д., элементов этиленгликоля), от приблизительно 1 до приблизительно 50 элементов этиленгликоля, от 1 до приблизительно 25 элементов этиленгликоля, от приблизительно 1 до 10 элементов этиленгликоля, от 1 до приблизительно 8 элементов этиленгликоля, от 1 до 6 элементов этиленгликоля, от 2 до 4 элементов этиленгликоля, или необязательно замещенные алкильные группы, смешанные с необязательно замещенными, О, N, S, Р или Si атомами. В определенных вариантах воплощения линкер замещен арилом, фенилом, бензилом, алкилом, алкиленом или гетероциклической группой. В определенных вариантах воплощения линкер может быть асимметричным или симметричным.

[00275] В любом из вариантов воплощения соединений, описанных в данном документе, линкерная группа может быть любым подходящим фрагментом как описано в данном документе. В одном варианте воплощения линкер представляет собой замещенную или незамещенную полиэтиленгликолевую группу с размером в пределах от приблизительно 1 до приблизительно 12 элементов этиленгликоля, от 1 до приблизительно 10 элементов этиленгликоля, от приблизительно 2 до приблизительно 6 элементов этиленгликоля, от приблизительно 2 до 5 элементов этиленгликоля, от приблизительно 2 до 4 элементов этиленгликоля.

[00276] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, линкер (L) включает необязательно замещенный С₁-С₅₀ алкил (например, C₁, С₂, С₃, С₄, С₅, С₆, С₇, С₈, С₉, С₁₀, С₁₁, С₁₂, С₁₃, С₁₄, С₁₅, C₁₆, С₁₇, C₁₈, С₁₉, С₂₀, С₂₁, С₂₂, С₂₃, С₂₄, С₂₅, С₂₆, С₂₇, С₂₈, С₂₉, С₃₀, С₃₁, С₃₂, С₃₃, С₃₄, С₃₅, С₃₆, С₃₇, С₃₈, С₃₉, С₄₀, С₄₁, С₄₂, С₄₃, С₄₄, С₄₅, С₄₆, С₄₇, С₄₈, С₄₉ или С₅₀ алкил), где каждый углерод необязательно замещен гетероатомом, выбранным из атомов N, S, Р или Si, которые имеют соответствующее количество атомов водорода, замещений или того и другого для полной валентности, при условии, что нет связи гетероатом-гетероатом (например, гетероатомы не связаны ковалентно или не расположены рядом друг с другом).

[00277] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, линкер (L) включает от приблизительно 1 до приблизительно 50 (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или 50) алкиленгликолевых элементов, которые необязательно замещены, где углерод или кислород может быть замещен гетероатомом, выбранным из атомов N, S, Р или Si с соответствующим количеством атомов водорода для полной валентности. Например, в любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, линкер (L) имеет химическую структуру, выбранную из:

, где углерод или кислород может быть замещен гетероатомом, выбранным из атомов N, S, Р или Si с соответствующим количеством атомов водорода для полной валентности, а m, n, о, р, q, r и s независимо выбраны из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20.

[00278] В другом варианте воплощения предлагаемое изобретение направлено на соединение, которое содержит РТМ группу, как описано выше, которая связывает целевой белок или полипептид (например, белок саркомы крысы Кирстен (KRas или KRAS) и/или мутантный KRas с усилением функции), который убиквитинируется убиквитинлигазой, и химически связан непосредственно или через линкерный фрагмент L с ULM группой, или РТМ альтернативно представляет собой ULM' группу, которая также представляет собой фрагмент, связывающий убиквитинлигазу, который может быть таким же как ULM или отличаться от ULM группы, как описано выше, и связан непосредственно или через линкерный фрагмент с ULM группой; a L представляет собой линкерный фрагмент, как описано выше, который может присутствовать или отсутствовать и который химически (ковалентно) связывает ULM с РТМ, или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, стереоизомер, сольват или полиморф.

[00279] В определенных вариантах воплощения линкерная группа L представляет собой группу, содержащую один или более ковалентно связанных структурных элементов, независимо выбранных из группы, состоящей из:

X выбран из группы, состоящей из О, N, S, S(O) и SO₂; n представляет собой целое число от 1 до 5; R^L1 представляет собой водород или алкил, представляет собой моно- или бициклический арил или гетероарил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидрокси, алкокси или циано; представляет собой моно- или бициклический циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидрокси, алкокси или циано; а фрагмент фенильного кольца может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, гидрокси, алкокси и циано. В варианте воплощения линкерная группа L содержит до 10 ковалентно связанных структурных элементов, как описано выше.

[00280] Хотя ULM группа и РТМ группа могут быть ковалентно связаны с линкерной группой через любую группу, которая является соответствующей и стабильной для химической связи линкера, в предпочтительных аспектах предлагаемого изобретения, линкер независимо ковалентно связан с ULM группой и РТМ группой предпочтительно через амид, сложный эфир, тиоэфир, кето группу, карбамат (уретан), углерод или эфир, при этом каждая из групп может быть включена в любом месте на ULM группе и РТМ группе, обеспечивая максимальное связывание ULM группы с убиквитинлигазой и РТМ группы с целевым белком для его деградации. (Следует отметить, что в некоторых аспектах, когда группа РТМ является группой ULM, целевой белок для деградации может быть самой убиквитинлигазой). В определенных предпочтительных аспектах линкер может быть связан с необязательно замещенным алкилом, алкиленом, алкеновой или алкиновой группой, арильной группой или гетероциклической группой на ULM и/или РТМ группах.

Типичные РТМ

[00281] В предпочтительных аспектах изобретения группа РТМ представляет собой группу, которая связывается с целевыми белками. Мишени группы РТМ многочисленны по своей природе и выбраны из белков, которые экспрессируются в клетке, так что по меньшей мере часть последовательностей находится в клетке и может связываться с группой РТМ. Термин «белок» включает олигопептиды и полипептидные последовательности достаточной длины, чтобы они могли связываться с группой РТМ в соответствии с предлагаемым изобретением. Любой белок в эукариотической системе или микробной системе, включая вирус, бактерии или грибок, как иначе описано в данном документе, является мишенью для убиквитинирования, опосредованного соединениями согласно предлагаемому изобретению. Предпочтительно целевой белок представляет собой эукариотический белок.

[00282] Группы РТМ согласно предлагаемому изобретению включают, например, любой фрагмент, который специфически связывается с белком (связывается с целевым белком), и включают следующие неограничивающие примеры малых молекул фрагментов целевых белков: ингибиторы KRas, ингибиторы Hsp90, ингибиторы киназ, ингибиторы HDM2 & MDM2, соединения, нацеливающие человеческие BET белки, содержащие бромодомен, ингибиторы HDAC, ингибиторы лизинметилтрансферазы человека, ингибиторы ангиогенеза, соединения рецептора ядерного гормона, иммуносупрессорные соединения и соединения, нацеленные на рецептор арилуглеводородов (AHR) и многие другие. Композиции, описанные ниже, являются примерами некоторых членов фрагментов малых молекул, связывающих целевой белок. Такие фрагменты малых молекул, связывающие целевой белок, также включают фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, сольваты и полиморфы этих композиций, а также другие малые молекулы, которые могут нацеливаться на интересующий белок, такой как KRas и/или мутантный KRas, включая мутантный(-ые) KRas с усилением функции, такой как KRas^G12C. Эти связывающие фрагменты связаны со фрагментом, связывающим убиквитинлигазу, предпочтительно через линкер для представления целевого белка (с которым связан фрагмент целевого белка), такого как KRas и/или мутантный(-ые) KRas с усилением функции, в непосредственной близости от убиквитинлигазы для убиквитинирования и деградации.

[00283] Настоящее изобретение можно использовать для лечения ряда болезненных состояний и/или патологических состояний, включая любое болезненное состояние и/или патологическое состояние, при котором нарушена регуляция белков и когда пациенту будет полезна деградация и/или ингибирование белков.

[00284] В дополнительном аспекте описание предлагает терапевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения, как описано в данном документе, или его солевой формы, и фармацевтически приемлемый носитель, добавку или наполнитель и, необязательно, дополнительное биоактивное средство. Терапевтические композиции модулируют деградацию белка у пациента или субъекта, например, животного, такого как человек, и могут использоваться для лечения или улучшения болезненных состояний или состояний, которые модулируются деградированным белком. В определенных вариантах воплощения терапевтические композиции, описанные в данном документе, могут быть использованы для осуществления деградации представляющих интерес белков для лечения или облегчения заболевания, например рака (включая, например, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак легких, немелкоклеточный рак легких или их комбинацию). В определенных дополнительных вариантах воплощения заболевание включает или представляет собой рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак легких, немелкоклеточный рак легких, злокачественные новообразования желчных путей, рак эндометрия, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак печени, миелоидный лейкоз, рак груди или их комбинацию.

[00285] В альтернативных аспектах предлагаемое изобретение относится к способу лечения болезненного состояния или облегчения симптомов заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в этом, путем деградации белка или полипептида, с помощью которого модулируется болезненное состояние или патологическое состояние, включающему введение указанному пациенту или субъекту эффективного количества, например, терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения, как описано выше, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, добавкой или наполнителем, и необязательно с дополнительным биоактивным средством, при этом композиция эффективна для лечения или облегчения заболевания или расстройства или их симптома у субъекта. Способ согласно предлагаемому изобретению может использоваться для лечения большого количества болезненных состояний или патологических состояний, включая рак (включая, например, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак легких, немелкоклеточный рак легких, злокачественные новообразования желчных путей, рак эндометрия, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак печени, миелоидный лейкоз, рак молочной железы или их комбинацию) в результате введения эффективных количеств по меньшей мере одного соединения, описанного в данном документе. Болезненное состояние или патологическое состояние может быть заболеванием, вызванным микробным агентом или другим экзогенным агентом, таким как вирус, бактерии, грибок, простейшие или другой микроб, или может быть болезненным состоянием, которое вызвано сверхэкспрессией белка, что приводит к болезненному состоянию и/или патологическому состоянию.

[00286] В другом аспекте описание предлагает способы для идентификации эффектов деградации представляющих интерес белков в биологической системе с использованием соединений согласно предлагаемому изобретению.

[00287] Термин «целевой белок» используется здесь и ниже для описания белка или полипептида, который является мишенью для связывания с соединением в соответствии с предлагаемым изобретением и деградации убиквитинлигазой. Например, в любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, РТМ представляет собой малую молекулу, содержащую фрагмент, нацеливающий на белок KRas. Такие фрагменты малых молекул, связывающие целевой белок, также включают фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, сольваты и полиморфы этих композиций, а также другие малые молекулы, которые могут нацеливаться на интересующий белок. Эти связывающие фрагменты связаны по меньшей мере с одной группой ULM (например, VLM, CLM, ILM и/или MLM) через по меньшей мере одну линкерную группу L.

[00288] Целевые белки, которые могут быть связаны с фрагментом целевого белка и поддаваться деградации лигазой, с которой связан фрагмент, связывающий убиквитинлигазу, включают любой белок или пептид, включая их фрагменты, их аналоги и/или их гомологи. Целевые белки включают белки и пептиды, обладающие любой биологической функцией или активностью, включая структурную, регуляторную, гормональную, ферментативную, генетическую, иммунологическую, сократительную, накопительную, транспортировочную и сигнальную трансдукцию. Например, в любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, РТМ представляет собой фрагмент, связывающий белок KRas.

[00289] Эти различные целевые белки, такие как белок KRas, можно использовать в скринингах, которые идентифицируют фрагменты соединения, которые связываются с белком, и путем включения фрагмента в соединения в соответствии с предлагаемы изобретением уровень активности белка может быть изменен для терапевтических целей в качестве конечного результата.

[00290] Термин «фрагмент, связывающий целевой белок» или РТМ используется для описания малой молекулы, которая связывается с целевым белком или другим представляющим интерес белком или полипептидом и помещает/представляет этот белок или полипептид в непосредственной близости от убиквитинлигазы, что приводит к возможной деградации белка или полипептида убиквитинлигазой. Неограничивающие примеры фрагментов малых молекул, связывающих целевой белок, включают ингибиторы KRas, ингибиторы Hsp90, ингибиторы киназ, ингибиторы MDM2, соединения, нацеливающие человеческие BET белки, содержащие бромодомен, ингибиторы HDAC, ингибиторы лизинметилтрансферазы человека, ингибиторы ангиогенеза, иммуносупрессорные соединения и соединения, нацеленные на рецептор арилуглеводородов (AHR) и многие другие. Композиции, описанные ниже, являются примерами некоторых членов малых молекул целевых белков. Типичные фрагменты целевых белков согласно предлагаемому изобретению включают ингибиторы KRas, ингибиторы галогеналкангалогеназы, ингибиторы Hsp90, ингибиторы киназ, ингибиторы MDM2, соединения, нацеливающие человеческие BET белки, содержащие бромодомен, ингибиторы HDAC, ингибиторы лизинметилтрансферазы человека, ингибиторы ангиогенеза, иммуносупрессорные соединения и соединения, нацеленные на рецептор арилуглеводородов (AHR).

[00291] Композиции, описанные в данном документе являются примерами некоторых членов этих типов фрагментов малых молекул, связывающих целевой белок. Такие фрагменты малых молекул, связывающие целевой белок, также включают фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, сольваты и полиморфы этих композиций, а также другие малые молекулы, которые могут нацеливаться на интересующий белок.

[00292] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, РТМ представляет собой фрагмент, связывающий/нацеливающий белок KRas, например, малую молекулу, содержащую фрагмент, связывающий/нацеливающий белок KRas. В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, РТМ связывает мутантный KRas, например мутант KRas с усилением функции (такой как KRas^G12C). В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, РТМ имеет химическую структуру представленную как:

где:

представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил; X_PTM представляет собой С или N;

WPTM выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С₃-С₆ циклоалкила и необязательно замещенного С₃-С₆ гетероалкила, необязательно замещенного С₃-С₆ гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила (например, необязательно замещенного С₅-С₇ арила), необязательно замещенного гетероарила (например, необязательно замещенного С₅-С₇ гетероарила);

R_PTM1A представляет собой NR_PTM9R_PTM10, OR_PTM9R_PTM10, Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный O-(С3-С6 циклоалкил), необязательно замещенный С3-С6 гетероалкил, необязательно замещенный -О-С_1-4алкил-С_3-6циклоалкил, необязательно замещенный O-(С3-С6 гетероалкил), необязательно замещенный O-C_1-4 алкил-С_3-6 гетероалкил, необязательно замещенный О-С_1-4 алкил-С_3-6 гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил (например, необязательно замещенный С5-С7 арил), необязательно замещенный О-арил (например, необязательно замещенный O-(С5-С7 арил)), необязательно замещенный гетероарил (например, необязательно замещенный С5-С7 гетероарил), необязательно замещенный О-гетероарил (например, необязательно замещенный O-(С5-С7 гетероарил)), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод, который может быть необязательно замещен алкилом), необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод может быть необязательно замещен алкилом), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод может быть необязательно замещен алкилом), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод может быть необязательно замещен алкилом), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод может быть необязательно замещен алкилом), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод может быть необязательно замещен алкилом), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод может быть необязательно замещен алкилом), где N* представляет собой атом N гетероциклоалкила (например, С4-С8 гетероциклоалкила) линкера (L); RP_TM1B представляет собой NR_PTM9R_PTM10, OR_PTM9R_PTM10, Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный О-алкил, необязательно замещенный С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный O-(С3-С6 циклоалкил), необязательно замещенный -О-С_1-4 алкил-С_3-6циклоалкил, необязательно замещенный С3-С6 гетероалкил, необязательно замещенный O-(С3-С6 гетероалкил), необязательно замещенный O-C_1-4 алкил-С_3-6 гетероалкил, необязательно замещенный арил (например, необязательно замещенный С5-С7 арил), необязательно замещенный O-арил (например, необязательно замещенный O-(С5-С7 арил)), необязательно замещенный гетероарил (например, необязательно замещенный С5-С7 гетероарил), необязательно замещенный О-гетероарил (например, необязательно замещенный O(С5-С7 гетероарил)), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод может быть необязательно замещен алкилом), необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный необязательно замещенный

R_PTM9 и R_PTM10 каждый независимо представляет собой Н, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный алифатический амин, необязательно замещенный алифатический амид;

R_PTM2 представляет собой Н, (C=O) R_PTM2'; необязательно замещенный линейный или разветвленный алкил;

R_PTM2' представляет собой необязательно замещенный линейный или разветвленный алкил, необязательно замещенный алкен, -N (R_PTM8)₂ или -С(ОН)₂;

R_PTM3 представляет собой алкил, алкокси, фенил, или нафтален, каждый независимо замещенный ОН, Н, галогеном;

R_PTM4A представляет собой ОН, Н, галоген, необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-C₆ алкил;

R_PTM4B представляет собой ОН, Н, галоген, необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-C₆ алкил;

R_PTM5 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного биарила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного бигетероарила, необязательно замещенного С₃-С₆ циклоалкила, необязательно замещенного С₃-С₆ циклогетероалкила, галогена, Н, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила (например, необязательно замещенного линейного или разветвленного C₁-C₆ алкила), ОН и алкокси;

R_PTM8 представляет собой Н или алкил (например, C₁ алкил, С₂ алкил, С₃ алкил или С₄ алкил);

t представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 (такой как 0, 1, 2, 3); и

обозначает место присоединения по меньшей мере одного из линкеров, ULM, ULM', CLM, CLM', VLM, VLM', ILM, ILM', MLM, MLM' или их комбинации.

[00293] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, РТМ имеет химическую структуру представленную как:

где:

X_PTM1 представляет собой NH или О;

R_PTM6 представляет собой арил, гетероарил, где N* представляет собой атом N гетероциклоалкила (например, С4-С8 гетероциклоалкила) линкера (L);

R_PTM7 представляет собой Н, арил, О-арил, гетероарил, О-гетероарил,

t представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 (например, 1, 2 или 3);

R_PTM9 представляет собой Н, необязательно замещенный С1-С6 алкил, необязательно замещенный алифатический амин, необязательно замещенный алифатический амид, или необязательно замещенный (например, необязательно замещенный по меньшей мере одним алкилом, таким образом как * углерод может быть необязательно замещен алкилом);

может быть одинарной связью или двойной связью; и

обозначает место присоединения по меньшей мере одного из линкера, ULM, ULM', CLM, CLM', VLM, VLM', ILM, ILM', MLM, MLM' или их комбинации.

[00294] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, РТМ выбран из:

[00295] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, РТМ представляет собой: (i) РТМ, выбранный из соединения таблиц 4, 6, 8, 10 и 12; или (ii) РТМ таблицы 1.

Терапевтические композиции

[00296] Фармацевтические композиции, содержащие комбинации эффективного количества по меньшей мере одного бифункционального соединения, как описано в данном документе, и одного или более соединений, описанных иным образом в данном документе, все в эффективных количествах в комбинации с фармацевтически эффективным количеством носителя, добавки или наполнителя, представляют дополнительный аспект предлагаемого изобретения.

[00297] Настоящее изобретение включает, где это применимо, композиции, содержащие фармацевтически приемлемые соли, в частности кислотные или основные аддитивные соли соединений, как описано в данном документе. Кислоты, которые используются для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей вышеупомянутых основных соединений, применимых в соответствии с этим аспектом, представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и соли памоата [т.е., 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)] и многие другие.

[00298] Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований также можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солевых форм соединений или производных согласно предлагаемому изобретению. Химические основания, которые могут быть использованы в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей предлагаемых соединений, которые являются кислотными по природе, представляют собой те, которые образуют нетоксичные основные соли с такими соединениями. Такие нетоксичные основные соли включают, но не ограничиваются ими, соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочноземельных металлов (например, кальция, цинка и магния), аммоний или водорастворимые соли присоединения аминов, такие как N-метилглюкамин (меглумин), и соли низшего алканоламмония и других оснований фармацевтически приемлемых органических аминов, среди прочего.

[00299] Соединения, как описано в данном документе, могут, в соответствии с изобретением, вводиться в виде однократных или разделенных доз пероральным, парентеральным или местным путями. Введение активного соединения может варьировать от непрерывного (внутривенное капельное введение) до нескольких пероральных введений в день (например, QID) и может включать пероральное, местное, парентеральное, внутримышечное, внутривенное, подкожное, трансдермальное введение (которое может включать усиление проникновения средства), буккальное, сублингвальное и суппозиторийное введение, среди других способов введения. Пероральные таблетки с энтеросолюбильным покрытием также можно использовать для повышения биодоступности соединений при пероральном пути введения. Наиболее эффективная лекарственная форма будет зависеть от фармакокинетики конкретного выбранного средства, а также от тяжести заболевания у пациента. Также можно использовать введение соединений согласно предлагаемому изобретению в виде спреев, туманных аэрозолей или аэрозолей для интраназального, интратрахеального или легочного введения. Предлагаемое изобретение, таким образом, также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество соединения, как описано в данном документе, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, добавкой или наполнителем. Соединения в соответствии с предлагаемым изобретением можно вводить в формах с немедленным высвобождением, промежуточным высвобождением или с замедленным или контролируемым высвобождением. Формы с замедленным или контролируемым высвобождением предпочтительно вводят перорально, но также в виде суппозиториев, трансдермальных или других местных форм. Внутримышечные инъекции в липосомальной форме также можно использовать для контроля или поддержания высвобождения соединения в месте инъекции.

[00300] Композиции, описанные в данном документе, могут быть составлены обычным способом с использованием одного или более фармацевтически приемлемых носителей, а также могут быть введены в составах с контролируемым высвобождением. Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть использованы в этих фармацевтических композициях, включают, но не ограничиваются ими, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воды, солей или электролитов, таких как сульфат проламина, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза натрия, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилен-полиоксипропилен, полиэтиленгликоль и ланолин.

[00301] Композиции, описанные в данном документе, можно вводить перорально, парентерально, с помощью ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Используемый в данном документе термин «парентеральный» включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутрисиновиальные, внутригрудинные, интратекальные, внутрипеченочные, внутриочаговые и внутричерепные способы инъекции или инфузии. Предпочтительно композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно.

[00302] Стерильные формы композиций для инъекций, как описано в данном документе, могут быть водными или масляными суспензиями. Эти суспензии могут быть составлены в соответствии с технологиями, известными в данной области техники, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К приемлемым носителям и растворителям, которые можно использовать, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, полезны при приготовлении препаратов для инъекций, как и натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных версиях. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать разбавитель или диспергатор на основе длинноцепочечного спирта, такой как Ph. Helv или аналогичный спирт.

[00303] Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут применяться перорально в любой перорально приемлемой дозированной форме, включающей, помимо прочего, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения, обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул подходящие разбавители содержат лактозу и сушеный кукурузный крахмал. Когда для перорального применения требуются водные суспензии, активный ингредиент комбинируют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При необходимости также могут быть добавлены определенные подсластители, ароматизаторы или красители.

[00304] В качестве альтернативы, описанные в данном документе фармацевтические композиции можно применять в форме суппозиториев для ректального введения. Их можно получать путем смешивания агента с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

[00305] Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, также можно применять местно. Подходящие составы для местного применения легко получить для каждой из этих областей или органов. Местное применение для нижних отделов кишечного тракта может осуществляться в виде ректальных суппозиториев (см. выше) или подходящих составов для клизмы. Также можно использовать приемлемые для местного применения трансдермальные пластыри.

[00306] Для местного применения фармацевтические композиции могут быть составлены в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более носителей. Носители для местного введения соединений согласно предлагаемому изобретению включают, помимо прочего, минеральное масло, жидкий вазелин, медицинский вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, соединение полиоксипропилена, эмульгирующий воск и воду. В некоторых предпочтительных аспектах предлагаемого изобретения соединения могут быть нанесены на стент, который должен быть имплантирован пациенту хирургическим путем, чтобы подавить или уменьшить вероятность возникновения окклюзии в стенте у пациента.

[00307] В качестве альтернативы, фармацевтические композиции могут быть составлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителей. Подходящие носители включают, помимо прочего, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

[00308] Для офтальмологического применения фармацевтические композиции могут быть составлены в виде микронизированных суспензий в изотоническом стерильном физиологическом растворе с отрегулированным уровнем рН или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом стерильном физиологическом растворе с отрегулированным уровнем рН, с добавлением либо без добавления консерванта, такого как бензалкониум хлорид. В качестве альтернативы, для офтальмологического применения фармацевтические композиции могут быть получены в виде мази, такой как петролатум.

[00309] Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, также можно применять в виде назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии с методами, хорошо известными в области фармацевтических препаратов, и могут быть составлены в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, катализаторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других обычных солюбилизирующих или диспергирующих агентов.

[00310] Количество соединения в фармацевтической композиции, описанной в данном документе, которое может быть объединено с материалами носителя для получения разовой дозированной формы, будет изменяться в зависимости от хозяина и заболевания, которое лечат, и конкретного способа введения. Предпочтительно композиции должны быть составлены таким образом, что они содержат от приблизительно 0,05 миллиграмма до приблизительно 750 миллиграммов или более, более предпочтительно от приблизительно 1 миллиграмма до приблизительно 600 миллиграммов и еще более предпочтительно от приблизительно 10 миллиграммов до приблизительно 500 миллиграммов активного ингредиента, отдельно или в комбинации с по меньшей мере одним из других соединений, согласно предлагаемому изобретению.

[00311] Также следует понимать, что конкретная доза и схема лечения для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость выведения, комбинацию лекарств, заключение лечащего врача и тяжесть конкретного заболевания или состояния, подлежащего лечению.

[00312] Пациента или субъекта, нуждающегося в терапии с использованием соединений в соответствии со способами, описанными в данном документе, можно лечить путем введения пациенту (субъекту) эффективного количества соединения в соответствии с предлагаемым изобретением, включая их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе, либо отдельно, либо в комбинации с другими известными терапевтическими агентами, как иначе указано в данном документе.

[00313] Эти соединения можно вводить любым подходящим путем, например перорально, парентерально, внутривенно, внутрикожно, подкожно или местно, в том числе трансдермально, в жидкой, кремовой, гелевой или твердой форме или в форме аэрозоля.

[00314] Активное соединение включено в фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в количестве, достаточном для доставки пациенту терапевтически эффективного количества по желаемому показанию, не вызывая серьезных токсических эффектов у пациента, которого лечат. Предпочтительная доза активного соединения для всех вышеупомянутых условий находится в диапазоне приблизительно от 10 нг/кг до 300 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг в день, чаще приблизительно от 0,5 до 25 мг на килограмм массы тела реципиента/пациента в сутки. Типичная местная дозировка будет находиться в диапазоне 0,01-5% мас./мас. в подходящем носителе.

[00315] Соединение удобно применять в любой подходящей стандартной лекарственной форме, включающей, помимо прочего, форму, содержащую менее 1 мг, от 1 до 3000 мг, предпочтительно от 5 до 500 мг активного ингредиента на стандартную дозированную форму. Часто удобна пероральная доза приблизительно 25-250 мг.

[00316] Активный ингредиент предпочтительно вводят для достижения пиковых концентраций активного соединения в плазме приблизительно 0,00001 -30 мМ, предпочтительно приблизительно 0,1-30 мкМ. Это может быть достигнуто, например, путем внутривенной инъекции раствора или состава активного ингредиента, необязательно в физиологическом растворе или водной среде, или путем введения болюса активного ингредиента. Пероральное введение также подходит для создания эффективных концентраций активного агента в плазме.

[00317] Концентрация активного соединения в лекарственной композиции будет зависеть от скорости абсорбции, распределения, инактивации и выведения лекарственного средства, а также от других факторов, известных специалистам в данной области техники. Следует заметить, что значения дозировки также будут изменяться в зависимости от тяжести состояния, которое необходимо облегчить. Также следует понимать, что для любого конкретного субъекта конкретные режимы дозирования должны корректироваться с течением времени в соответствии с индивидуальными потребностями и профессиональным суждением лица, назначающего или контролирующего введение композиций, и что диапазоны концентраций, изложенные в данном документе, являются только примерными, и не должны рассматриваться как ограничивающие объем или практику применения заявленной композиции. Активный ингредиент можно вводить одноразово или можно разделить на несколько меньших доз, которые следует вводить через различные интервалы времени.

[00318] Пероральные композиции обычно содержат инертный разбавитель или съедобный носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для перорального терапевтического введения активное соединение или его производное пролекарство можно включать в состав вспомогательных веществ и использовать в форме таблеток, пастилок или капсул. Фармацевтически совместимые связывающие агенты и/или адъювантные материалы могут быть включены как часть композиции.

[00319] Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединений аналогичной природы: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, диспергирующий агент, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; лубрикант, такой как стеарат магния или Sterotes; вещество, способствующее скольжению, такое как коллоидный диоксид кремния; подслащивающий агент, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор. Когда стандартная дозированная форма представляет собой капсулу, она может содержать, помимо материала вышеуказанного типа, жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, стандартные дозированные формы могут содержать различные другие материалы, которые модифицируют физическую форму дозированной единицы, например покрытия из сахара, шеллака или энтеросолюбильных агентов.

[00320] Активное соединение или его фармацевтически приемлемая соль может применяться как компонент эликсира, суспензии, сиропа, вафли, жевательной резинки и т.п. Сироп может содержать, помимо активных соединений, сахарозу в качестве подслащивающего агента, а также некоторые консерванты, красители, красящие вещества и ароматизаторы.

[00321] Активное соединение или его фармацевтически приемлемые соли также можно смешивать с другими активными материалами, которые не ухудшают желаемое действие, или с материалами, которые дополняют желаемое действие, такими как противораковые агенты, включая ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста, ЕРО (Erythropoietin, эритропоэтин) и дарбапоэтин альфа, среди прочих. В некоторых предпочтительных аспектах изобретения одно или более соединений согласно предлагаемому изобретению вводят совместно с другим биологически активным агентом, таким как противораковый агент или заживляющее средство, содержащее антибиотик, как иначе описано в данном документе.

[00322] Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного применения, могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, жирные масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для регулирования тонуса, такие как хлорид натрия или декстроза. Исходный препарат может быть заключен в ампулы, одноразовые шприцы или флаконы для многократного приема, сделанные из стекла или пластика.

[00323] При внутривенном введении предпочтительными носителями являются физиологический раствор или фосфатно-солевой буфер (PBS, phosphate buffered saline).

[00324] В одном из вариантов воплощения активные соединения получают с носителями, которые будут защищать соединение от быстрого выведения из организма, например состав с контролируемым высвобождением, включая имплантаты и микрокапсулированные системы доставки. Могут быть использованы биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы получения таких составов должны быть известны специалистам в данной области техники.

[00325] Фармацевтически приемлемыми носителями также могут быть липосомальные суспензии. Они могу быть получены способами, известными специалистам в данной области техники, например, как описано в патенте США №4522811 (который полностью включен в настоящий документ посредством ссылки). Например, липосомные препараты могут быть получены растворением соответствующего липида (липидов) (таких как стеароилфосфатидилэтаноламин, стеароилфосфатидилхолин, арахадоилфосфатидилхолин и холестерин) в неорганическом растворителе, который затем испаряется, оставляя после себя тонкую пленку высушенного липида на поверхности контейнера. Затем в контейнер вводят водный раствор активного соединения. Затем контейнер вращают вручную, чтобы высвободить липидный материал с боковых стенок контейнера и диспергировать липидные агрегаты, тем самым образуя липосомную суспензию.

Терапевтические способы

[00326] В дополнительном аспекте описание предлагает терапевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения, как описано в данном документе, или его солевой формы, и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтические композиции модулируют деградацию белка у пациента или субъекта, например, животного, такого как человек, и могут использоваться для лечения или облегчения болезненных состояний или патологических состояний, которые модулируются деградированным белком.

[00327] Термины «лечить», «лечение» и «терапия» и т.п., в контексте данного документа, относятся к любому действию, приносящему пользу пациенту, которому можно вводить предлагаемы соединения, включая лечение любого патологического или болезненного состояния, модулируемого посредством белка, с которым связываются предлагаемые соединения. Болезненные или патологические состояния, включая рак (например, по меньшей мере одно из следующих: рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак легких, немелкоклеточный рак легких, злокачественные новообразования желчных путей, рак эндометрия, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак печени, миелоидный лейкоз, рак молочной железы или их комбинации), которые можно лечить с использованием соединений в соответствии с предлагаемым изобретением, изложены выше.

[00328] В изобретении предложены терапевтические соединения, представленные в данном документе, для осуществления разложения целевых белков для лечения или облегчения заболевания, такого как рак, (например, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак легких, немелкоклеточный рак легких, злокачественные новообразования желчных путей, рак эндометрия, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак печени, миелоидный лейкоз или рак молочной железы). В некоторых дополнительных вариантах воплощения заболевание представляет собой множественную миелому. По сути, в другом аспекте настоящее изобретение предлагает способ убиквитинирования/деградации целевого белка в клетке. В некоторых вариантах воплощения способ включает введение бифункционального соединения, как описано в данном документе, содержащего, например, ULM и РТМ, предпочтительно связанные через линкерный фрагмент, как иначе описано в данном документе, где ULM связан с РТМ, и где ULM распознает белок убиквитинового пути (например, убиквитинлигазу, такую как убиквитинлигаза Е3, включая цереблон, VHL, IAP и/или MDM2), и РТМ распознает целевой белок, так что при размещении целевого белка в непосредственной близости от убиквитинлигазы происходит деградация целевого белка, что приводит к деградации/ингибированию действия целевого белка и контролю уровней белка. Контроль уровней белка, обеспечиваемый настоящим изобретением, предлагает лечение болезненного состояния или патологического состояния, которое модулируется с помощью целевого белка путем снижения уровня этого белка в клетках, например, клетках пациента. В некоторых вариантах воплощения способ включает введение эффективного количества соединения, как описано в данном документе, необязательно содержащего фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель, адъювант, другой биоактивный агент или их комбинацию.

[00329] В дополнительных вариантах воплощения в описании представлены способы лечения или облегчения заболевания, нарушения или их симптома у субъекта или пациента, например, животного, такого как человек, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей эффективное количество, например, терапевтически эффективное количество соединения, как описано в данном документе, или его солевой формы, и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель, адъювант, другой биологически активный агент или их комбинацию, при этом композиция эффективна для лечения или облегчения заболевания или нарушения или его симптома у субъекта.

[00330] В другом аспекте в описании представлены способы идентификации эффектов деградации представляющих интерес белков в биологической системе с использованием соединений согласно предлагаемому изобретению.

[00331] В другом варианте воплощения предлагаемое изобретение направлено на способ лечения пациента-человека, нуждающегося в модулировании болезненного или патологического состояния с помощью белка, при котором деградация этого белка будет вызывать терапевтический эффект у пациента, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения в соответствии с предлагаемым изобретением, необязательно в комбинации с другим биоактивным агентом. Болезненное или патологическое состояние может быть заболеванием, вызванным микробным агентом или другим экзогенным агентом, таким как вирус, бактерии, грибок, простейшие или другой микроб, или может быть болезненным состоянием, которое вызвано сверхэкспрессией белка, что приводит к болезненному и/или патологическому состоянию.

[00332] Термин «болезненное или патологическое состояние» используется для описания любого болезненного или патологического состояния, при котором происходит нарушение регуляции белка (т.е. количество белка, экспрессируемого у пациента, повышается) и когда разрушение одного или более белков у пациента может обеспечить полезную терапию или облегчение симптомов у пациента, нуждающегося в этом. В некоторых случаях болезненное или патологическое состояние можно вылечить.

[00333] Болезненные или патологические состояния, которые можно лечить с использованием соединений согласно предлагаемому изобретению, включают, например, астму, аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, различные виды рака, цилиопатии, волчью пасть, диабет, сердечные заболевания, гипертонию, воспалительное заболевание кишечника, умственную отсталость, расстройство настроения, ожирение, аномалию рефракции, бесплодие, синдром Ангельмана, болезнь Канавана, глютеновую болезнь, болезнь Шарко-Мари-Тута, муковисцидоз, мышечную дистрофию Дюшенна, гемохроматоз, гемофилию, синдром Клайнфельтера, нейрофиброматоз, фиброматоз, фиброматозную болезнь, (PKD1) или 4 (PKD2) синдром Прадера-Вилли, серповидно-клеточную анемию, болезнь Тея-Сакса, синдром Тернера.

[00334] Термин «неоплазия» или «рак» используется во всем описании для обозначения патологического процесса, который приводит к образованию и росту ракового или злокачественного новообразования, то есть аномальной ткани, которая растет путем клеточной пролиферации, часто более быстро, чем обычно, и продолжает расти после прекращения стимулов, инициировавших приостановку роста. В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, заболевание или расстройство представляет собой рак или неоплазию, выбранную из рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, колоректального рака, рака легких, немелкоклеточного рака легких, злокачественных новообразований желчных путей, рака эндометрия, рака шейки матки, рака мочевого пузыря, рака печени, миелоидного лейкоза или рака молочной железы (например, рак или неоплазия, выбранные из рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака легких или немелкоклеточного рака легких). Злокачественные новообразования демонстрируют частичное или полное отсутствие структурной организации и функциональной координации с нормальной тканью, и большинство из них проникают в окружающие ткани, метастазируют в нескольких участках и, вероятно, рецидивируют после попытки удаления, и вызывают смерть пациента, при отсутствии должного лечения. Используемый в данном документе термин «неоплазия» используется для описания всех злокачественных болезненных состояний и включает или охватывает патологический процесс, связанный со злокачественными гематогенными, асцитическими и солидными опухолями. Типичные виды рака, которые можно лечить с помощью предлагаемых соединений либо отдельно, либо в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным противораковым агентом, включают плоскоклеточную карциному, базальноклеточную карциному, аденокарциному, гепатоцеллюлярную карциному и почечно-клеточную карциному, рак мочевого пузыря, кишечника, молочной железы, шейки матки, толстой кишки, пищевода, головы, почки, печени, легких, шеи, яичников, поджелудочной железы, простаты и желудка; лейкемии; доброкачественные и злокачественные лимфомы, особенно лимфома Беркитта и неходжкинская лимфома; доброкачественные и злокачественные меланомы; миелопролиферативные заболевания; саркомы, в том числе саркома Юинга, гемангиосаркома, саркома Капоши, липосаркома, миосаркомы, периферическая нейроэпителиома, синовиальная саркома, глиомы, астроцитомы, олигодендроглиомы, эпендимомы, глиобластомы, нейробластомы, ганглионевромы, ганглиоглиомы, медуллобластомы, опухоли шишковидной клетки, менингеомы, менингеальные саркомы, нейрофибромы, невриномы; рак кишечника, рак молочной железы, рак простаты, немелкоклеточный рак легких, злокачественные новообразования желчных путей, рак эндометрия, миелоидный лейкоз, рак шейки матки, рак матки, рак легких, рак яичников, рак яичек, рак щитовидной железы, астроцитома, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак печени, рак толстой кишки, меланома; карциносаркома, болезнь Ходжкина, опухоль Вильмса и тератокарциномы. Дополнительные виды рака, которые можно лечить с использованием соединений согласно предлагаемому изобретению, включают, например, острый Т-линейный лимфобластный лейкоз (T-ALL), Т-линейную лимфобластную лимфому (T-LL), периферическую Т-клеточную лимфому, Т-клеточный лейкоз взрослых, пре-В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (ALL, acute lymphoblastic leukemia), пре-В-клеточные лимфомы, В-крупноклеточную лимфому, лимфому Беркитса, В-клеточный ALL, ALL с филадельфийской хромосомой, и хронический миелоцитарный лейкоз с филадельфийской хромосомой (CML, Chronic myeloid leukaemia).

[00335] Термин «биоактивный агент» используется для описания агента, отличного от соединения согласно предлагаемому изобретению, который используется в комбинации с предлагаемыми соединениями в качестве агента с биологической активностью для оказания помощи в проведении намеченной терапии, ингибировании и/или предупреждении/профилактике, для которых используются предлагаемые соединения. Предпочтительные биоактивные агенты для использования согласно настоящему документу включают агенты, которые обладают фармакологической активностью, аналогичной той, для которой предлагаемые соединения используются или вводятся, и включают, например, противораковые агенты, противовирусные агенты, особенно, в том числе, агенты против ВИЧ и агенты против HCV (Hepatitis С Virus, вирус гепатита С), противомикробные средства, противогрибковые средства и др.

[00336] Термин «дополнительный противораковый агент» используется для описания противоракового агента, который можно комбинировать с соединениями согласно предлагаемому изобретению для лечения рака. Эти агенты включают, например, эверолимус, трабектин, абраксан, TLK 286, AV-299, DN-101, пазопаниб, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI- 258, GSK461364, AZD 1152, энзастаурин, вандетаниб, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, ингибитор FLT-3, ингибитор VEGFR, ингибитор EGFR TK, ингибитор аврора-киназы, модулятор PIK-1, ингибитор Bcl-2, ингибитор HDAC, ингибитор с-МЕТ, ингибитор PARP, ингибитор Cdk, ингибитор EGFR ТК, ингибитор IGFR-TK, антитело против HGF, ингибитор киназы PI3, ингибитор АКТ, ингибитор mTORC1/2, ингибитор JAK/STAT, ингибитор иммунных контрольных точек 1 или 2, ингибитор киназы фокальной адгезии, ингибитор митоген-активируемой протеинкиназакиназы Map (mek), препарат антител VEGF, пеметрексед, эрлотиниб, дасатаниб, нилотиниб, декатаниб, панитумумаб, амрубицин, ореговомаб, включенный в липосомы паклитаксел, удобный в применении, нолатрексед, azd2171, батабулин, офатумумаб, занолимумаб, эдотекарин, тетрандрин, рубитекан, тесиммилифен, облимерсен, тицилимумаб, ипилимумаб, госсипол, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, СС 8490, циленгитид, гиматекан, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdRl KRX-0402, люкантон, LY317615, неурадиаб, витеспан, Rta 744, Sdx 102, талампанель, атразентан, Xr 311, ромидепсин, ADS-100380, сунитиниб, 5-фторурацил, вориностат, этопозид, гемцитабин, доксорубицин, липосомальный доксорубицин, 5'-дезокси-5-фторуридин, винкристин, темозоломид, ZK-304709, селициклиб; PD0325901, AZD-6244, капецитабин, L-глутаминовая кислота, N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-, динатриевая соль, гептагидрат, камптотецин, меченый PEG иринотекан, тамоксифен, цитрат торемифена, анастразол, эксеместан, летрозол, DES (диэтилстильбестрол), эстрадиол, эстроген, конъюгированный эстроген, бевацизумаб, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(метилсульфонилпиперадинметил)- индолилхинолон, ваталаниб, AG-013736, AVE-0005, гозерелина ацетат, лейпролида ацетат, трипторелина памоат, медроксипрогестерона ацетат, гидроксипрогестерона капроат, мегестрола ацетат, ралоксифен, бикалутамид, флутамид, нилутамид, мегестрола ацетат, СР-724714; ТАК-165, HKI-272, эрлотиниб, лапатаниб, канертиниб, антитело к ABX-EGF, эрбитукс, ЕКВ-569, PKI-166, GW-572016, ионафарниб, BMS-214662, типифарниб; амифостин, NVP-LAQ824, субероиланалид гидроксамовая кислота, вальпроевая кислота, трихостатин А, FK-228, SU11248, сорафениб, KRN951, аминоглутетимид, арнсакрин, анагрелид, L-аспарагиназа, вакцина бациллы Кальмета-Герена (Bacillus Calmette-Guerin BCG), адриамицин, блеомицин, бусерелин, бусульфан, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, клодронат, цинротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, диэтилстильбэстрол, эпирубицин, флударабин, флудрокортизон, флуоксиместерон, флутамид, гливек, гемцитабин, гидроксикарбамид, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, лейпролид, левамизол, ломустин, мехлорэтамин, мелфалан, 6-меркаптопурин, месна, метотрексат, митомицин, митотан, митоксантрон, нилутамид, октреотид, оксальплатин, памидронат, пентостатин, пликамицин, порфимер, прокарбазин, ралтитрексед, ритуксимаб, стрептозоцин, тенипозид, тестостерон, талидомид, тиогуанин, тиотепа, третиноин, виндезин, 13-цис-ретиноевая кислота, фенилаланинмустин, урамустин, эстрамустин, альтретамин, флоксуридин, 5-деооксиуридин, цитозинарабинозид, 6-мекаптопурин, дезоксикоформицин, кальцитриол, валрубицин, митрамицин, винбластин, винорелбин, топотекан, разоксин, маримастат, COL-3, неовастат, BMS-275291, скваламин, эндостатин, SU5416, SU6668, EMD121974, интерлейкин-12, IM862, ангиостатин, витаксин, дролоксифен, идоксифен, спиронолактон, финастерид, цимитидин, трастузумаб, денилейкин дифтитокс, гефитиниб, бортезимиб, паклитаксел, паклитаксел без кремофора, доцетаксел, эпитилон В, BMS- 247550, BMS-310705, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, пипендоксифен, ERA-923, арзоксифен, фулвестрант, аколбифен, лазофоксифен, идоксифен, TSE-424, HMR- 3339, ZK186619, топотекан, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, рапамицин, 40-О-(2-гидроксиэтил) рапамицин, темсиролимус, АР-23573, RAD001, АВТ-578, ВС-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, вортманнин, ZM336372, L-779,450, PEG-филграстим, дарбэпоэтин, эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, золендронат, преднизон, цетуксимаб, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, гистрелин, пегилированный интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2а, пегилированный интерферон альфа-2b, интерферон альфа-2b, азацитидин, PEG-L-аспарагиназа, леналидомид, гемтузумаб, гидрокортизон, интерлейкин-11, дексразоксан, алемтузумаб, полностью транс-ретиноевая кислота, кетоконазол, интерлейкин-2, мегестрол, иммуноглобулин, азотистый иприт, метилпреднизолон, ибритгумомаб тиуксетан, андрогены, децитабин, гексаметилмеламин, бексаротен, тозитумомаб, триоксид мышьяка, кортизон, эдитронат, митотан, циклоспорин, липосомальный даунорубицин, эдвина-аспарагиназа, стронций 89, казопитант, нетупитант, антагонист рецепторов NK-1, палоносетрон, апрепитант, дифенгидрамин, гидроксизин, метоклопрамид, лоразепам, альпразолам, галоперидол, дроперидол, дронабинол, дексаметазон, метилпреднизолон, прохлорперазин, гранисетрон, ондансетрон, доласетрон, трописетрон, пегфилграстим, эритропоэтин, эпоэтин альфа, дарбэпоэтин альфа и их смеси.

[00337] В любом аспекте или варианте воплощения, описанном в данном документе, биоактивный агент или дополнительный противораковый агент представляет собой химиопрепарат или биологический препарат, нацеленный на рецепторы эпидермального фактора роста (например, ингибитор рецептора эпидермального фактора роста, такой как по меньшей мере один из гефитиниба, эрлотиниба, нератиниба, лапатиниба, цетуксимаба, вандетаниба, нецитумаба, осимертиниба, или их комбинации).

[00338] Термин «антитело к ВИЧ» или «дополнительное антитело к ВИЧ» включает, например, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI), другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (т.е. те, которые не являются репрезентативными для предлагаемого изобретения), ингибиторы протеазы, ингибиторы слияния, среди прочего, типичные соединения которых могут включать, например, 3ТС (ламивудин), AZT (зидовудин), (-)-FTC, ddI (диданозин), ddC (залцитабин), абакавир (ABC), тенофовир (РМРА), D-D4FC (реверсет), D4T (ставудин), рацивир, L-FddC, L-FD4C, NVP (невирапин), DLV (делавирдин), EFV (эфавиренц), SQVM (саквинавир мезилат), RTV (ритонавир), IDV (индинавир), SQV (саквинавир), NFV (нелфинавир), APV (ампренавир), LPV (лопинавир), ингибиторы слияния, такие как Т20, среди прочего, фусеон и их смеси, включая соединения против ВИЧ, в настоящее время проходящие клинические испытания или разрабатываемые.

[00339] Другие агенты против ВИЧ, которые могут быть использованы при совместном введении с соединениями согласно предлагаемому изобретению, включают, например, другие ННИОТ (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) (т.е. отличные от ННИОТ согласно предлагаемому изобретению), которые могут быть выбраны из группы, состоящей из невирапина (BI-R6-587), делавирдина (U-90152S/T), эфавиренза (DMP-266), UC-781 (N-[4-хлор-3-(3-метил-2-бутенилокси)фенил]-2-метил3-фуранкарботиамид), этравирина (ТМС125), тровирдина (Ly300046.HCl), МКС-442 (эмивирин, коактинон), HI-236, HI-240, HI-280, HI-281, рилпивирина (ТМС-278), MSC-127, HBY 097, DMP266, байкалина (TJN-151) ADAM-II (метил 3',3'-дихлор-4',4''-диметокси-5',5''-бис (метоксикарбонил)-6,6-дифенилгексеноат), метил-3-бром-5-(1-5-бром-4-метокси-3-(метоксикарбонил)фенил)гепт-1-енил)-2-метоксибензоата (аналог алкенилдиарилметана, аналог Адама), (5-хлор-3-(фенилсульфинил)-2'-индолкарбоксамид), ААР-ВНАР (U-104489 или PNU-104489), каправирина (AG-1549, S-1153), атевирдина (U-87201E), аурин трикарбоновой кислоты (SD-095345), 1-[(6-циано-2-индолил)карбонил]-4-[3-(изопропиламино)-2-пиридинил]пиперазина, 1-[5-[[N-(метил)метилсульфониламино]-2-индолилкарбонил-4-[3-(изопропиламино)-2-пиридинил]пиперазина, 1-[3-(этиламино)-2-[пиридинил]-4-[(5-гидрокси-2-индолил)карбонил]пиперазина, 1-[(6-формил-2-индолил)карбонил]-4-[3-(изопропиламино)-2-пиридинил]пиперазина, 1-[[5-(метилсульфонилокси)-2-индолил)карбонил]-4-[3-(изопропиламино)-2-пиридинил]пиперазина, U88204E, бис(2-нитрофенил)сульфона (NSC 633001), каланолида A (NSC675451), каланолида В, 6-бензил-5-метил-2-(циклогексилокси)пиримидин-4-она (DABO-546), DPC 961, E-EBU, E-EBU-dm, E-EPSeU, E-EPU, фоскарнета (фоскавира), НЕРТ (1-[(2-гидроксиэтокси) метил]-6-(фенилтио)тимин), НЕРТ-М (1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6-(3-метилфенил)тио)тимин), HEPT-S (1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6-(фенилтио)-2-тиотимин), инофиллума Р, L-737,126, мишеламина A (NSC650898), мишеламина В (NSC649324), мишеламина F, 6-(3,5-диметилбензил)-1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-5-изопропилурацила, 6-(3,5-диметилбензил)-1-(этиоксиметил)-5-изопропилурацила, NPPS, E-BPTU (NSC 648400), олтипраз (4-метил-5-(пиразинил)-3Н-1,2-дитиол-3-тион), N-{2-(2-хлор-6-фторфенэтил]-N'-(2-тиазолил)тиомочевины (РЕТТ С1, производное F), N-{2-(2,6-дифторфенэтил]-N'-[2-(5-бромпиридил)]тиомочевины {производное РЕТТ), N-{2-(2,6-дифторфенэтил]-N'-[2-(5-метилпиридил)]тиомочевины {пиридил производное РЕТТ), N-[2-(3-фторфуранил)этил]-N'-[2-(5-хлорпиридил)]тиомочевины, N-[2-(2-фтор-6-этоксифенэтил)]-N'-[2-(5-бромпиридил)]тиомочевины, N-(2-фенэтил)-N'-(2-тиазолил)тиомочевины(LY-73497), L-697,639, L-697,593, L-697,661, 3-[2-(4,7-дифторбензоксазол-2-ил)этил}-5-этил-6-метил(пипридин-2(1Н)-тиона (производного 2-пиридинона)), 3-[[(2-метокси-5,6-диметил-3-пиридил)метил]амин-5-этил-6-метил(пипридин-2(1Н)-тиона, R82150, R82913, R87232, R88703, R89439 (ловирид), R90385, S-2720, сурамина натрия, TBZ (тиазолобензимидазол, NSC 625487), тиазолоизоиндол-5-она, (+)(R)-9b-(3,5-диметилфенил-2,3-дигидротиазоло[2,3-а]изоиндол-5(9bH)-она, тивирапина (R86183), UC-38 hUC-84, помимо прочих.

[00340] Термин «фармацевтически приемлемая соль» используется во всем описании для обозначения, где это применимо, солевой формы одного или более соединений, указанных в данном документе, которые представлены для повышения растворимости соединения в желудочных соках пациента, желудочно-кишечном тракте, чтобы способствовать растворению и биодоступности соединений. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и кислот, где это применимо. Подходящие соли включают соли, полученные из щелочных металлов, таких как калий и натрий, щелочноземельных металлов, таких как соли кальция, магния и аммония, среди множества других кислот и оснований, хорошо известных в фармацевтике. Соли натрия и калия особенно предпочтительны в качестве солей нейтрализации фосфатов согласно настоящему изобретению.

[00341] Термин «фармацевтически приемлемое производное» используется во всем описании для обозначения любой фармацевтически приемлемой формы пролекарства (такой как сложный эфир, амид другой группы пролекарства), которая при введении пациенту обеспечивает, прямо или косвенно, предлагаемое соединение или активный метаболит предлагаемого соединения.

Общий подход к синтезу

[00342] Реализация и оптимизация синтеза бифункциональных молекул, как описано в данном документе, может осуществляться поэтапно или модульно. Например, идентификация соединений, которые связываются с целевыми молекулами, может включать кампании скрининга с высокой или средней пропускной способностью, если подходящие лиганды недоступны сразу. Для исходных лигандов нередко требуются итеративные циклы разработки и оптимизации для улучшения субоптимальных аспектов, как это определено данными подходящих in vitro и фармакологических испытаний и/или испытаний на всасывание, распределение, метаболизм, выделение и токсичность (ADMET, Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, and Toxicity). Частью кампании оптимизации/SAR могло бы быть исследование положений лиганда, которые устойчивы к замене и которые могут быть подходящими местами для присоединения химического соединения линкера, ранее упомянутого в данном документе. Там, где доступны кристаллографические данные или структурные данные NMR (nuclear magnetic resonance, ядерный магнитный резонанс), их можно использовать для сосредоточения такого осуществления синтеза.

[00343] Вполне аналогичным способом можно идентифицировать и оптимизировать лиганды для лигазы Е3, то есть ULM/ILM/VLM/CLM/ILM.

[00344] Имея в наличии РТМ и ULM (например, ILM, VLM, CLM и/или ILM), специалист в данной области техники может использовать известные способы синтеза для их комбинации с линкерным фрагментом или без него. Линкерные фрагменты могут быть синтезированы с различным составом, длиной и гибкостью и функционализированы таким образом, что группы РТМ и ULM могут быть последовательно присоединены к дистальным концам линкера. Таким образом, библиотека бифункциональных молекул может быть реализована и профилирована в фармакологических исследованиях in vitro и in vivo, а также в исследованиях ADMET/PK. Как и в случае с группами РТМ и ULM, конечные бифункциональные молекулы могут подвергаться циклам итеративной разработки и оптимизации, чтобы идентифицировать молекулы с желательными свойствами.

[00345] В некоторых случаях могут потребоваться стратегии защитных групп и/или взаимопревращения функциональных групп (FGI, functional group interconversion), чтобы облегчить получение желаемых материалов. Такие химические процессы хорошо известны специалистам в области химии синтетических органических веществ, и многие из них можно найти в таких текстах, как «Greene's Protective Groups in Organic Synthesis» Peter G.M. Wuts и Theodora W. Greene (Wiley), и «Organic Synthesis: The Disconnection Approach» Stuart Warren и Paul Wyatt (Wiley).

[00346] Сокращения:

[00347] DIEA или DIPEA: диизопропилэтиламин

[00348] DMF: N,N-диметилформамид

[00349] ДМСО: диметилсульфоксид

[00350] EDCI: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

[00351] HOBt: гидроксибензотриазол

[00352] Примерный синтез промежуточных соединений.

[00353] Примеры синтеза промежуточных соединений, которые могут быть использованы для синтеза соединений согласно изобретению, описаны на схемах от А до I.

[00354] Схема А.

[00355] Соединение формулы I, которое доступно на рынке или легко получаемо с использованием стандартных методов реакций, известных специалистам в данной области техники, может подвергаться взаимодействию с соединением формулы II в условиях, подходящих для реакции нуклеофильного ароматического замещения, например с использованием подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилпирролидон. В данном случае Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо, или карбоксилат; PG представляет собой Н или подходящую необязательную защитную группу, включая, помимо прочего, трет-бутоксикарбонил, если Y представляет собой первичный или вторичный амин, или трет-бутил, если Y представляет собой карбоксилат; L представляет собой необязательный линкер; Nu представляет собой подходящую нуклеофильную группу, такую как О, или первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; X представляет собой подходящую замещаемую группу, такую как фторид или хлорид; и Z представляет собой СН₂ или С=О. В случаях, когда III содержит необязательную защитную группу PG, PG можно удалить при подходящих условиях, например соляной кислоты в 1,4-диоксане, если PG-Y представляет собой трет-бутоксикарбониламино, или трифторуксусной кислоты в дихлорметане, если PG-Y представляет собой трет-бутилкарбоксилат, с получением соединения формулы IV. В случаях, когда PG представляет собой Н, понятно, что III и IV представляют собой идентичные структуры.

[00356] Схема В.

[00357] В качестве альтернативы, соединение формулы V, которое является доступным на рынке или легко получаемым с использованием стандартных методов реакции, известных специалисту в данной области техники, может вступать в реакцию с соединением формулы VI с получением соединения формулы VII. В данном случае PG, Y и L имеют значения, указанные на схеме A; Z представляет собой СН₂, a Nu представляет собой О. LG может быть подходящей замещаемой группой, такой как тозилат, бромид или йодид, и в этом случае условия реакции соответствуют условиям нуклеофильного замещения, например с использованием подходящего основания, такого как карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как N,N-диметилформамид. В качестве альтернативы LG может представлять собой Н, и в этом случае условия реакции соответствуют условиям реакции Мицунобу, например трифенилфосфин и диизопропилазодикарбоксилат. Затем соединение формулы VII может быть преобразовано в соединение формулы IV, используя условия, подходящие для замыкания имидного кольца и сопутствующего удаления PG, если необходимо, например п-толуолсульфоновая кислота или бензолсульфоновая кислота в ацетонитриле при 80°С.

[00358] Схема С.

[00359] В качестве альтернативы, соединение формулы V может вступать в реакцию с соединением формулы VIII с получением соединения формулы III. В данном случае Z представляет собой С=O, а все другие группы имеют значения, указанные на схеме В. LG может быть подходящей замещаемой группой, такой как тозилат, и в этом случае условия реакции соответствуют условиям нуклеофильного замещения, например с использованием подходящего основания, такого как карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как N,N-диметилформамид. Затем соединение формулы III может быть преобразовано в соединение формулы IV с использованием условий, описанных на схеме А. Соединения формулы IV могут быть далее преобразованы в дополнительные соединения формулы IV, например, посредством манипулирования функциональной группой в линкере L с использованием методов, известных специалистам в данной области техники. Например, если L содержит алкен, такой алкен может быть восстановлен в условиях гидрирования, например Н₂, палладий на углероде в метаноле, с получением соответствующего алкана.

[00360] Схема D.

[00361] Соединение формулы VIII может вступать в реакцию с соединением формулы IX с образованием соединений формулы X в условиях образования амида, например гидроксибензотриазол, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде или 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b] пиридиний 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин или триэтиламин в дихлорметане. В данном случае Z представляет собой необязательный заместитель, например Н, метил или гидроксиметил, Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен, или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо, или представляет собой карбоксилат; PG представляет собой подходящую необязательную защитную группу, включая, помимо прочего, трет-бутоксикарбонил, если Y представляет собой первичный или вторичный амин, или метил, если Y представляет собой карбоксилат; и L представляет собой необязательный линкер. Затем соединение формулы X может быть преобразовано в соединение формулы XI путем удаления PG в подходящих условиях, например соляная кислота в 1,4-диоксане или дихлорметане, если PG-Y представляет собой трет-бутоксикарбониламино, или гидроксид натрия или гидроксид лития в воде, смешанный с тетрагидрофураном и/или метанолом, или соляная кислота в 1,4-диоксане, если PG-Y представляет собой метилкарбоксилат.

[00362] Схема Е.

[00363] Соединение формулы XII может вступать в реакцию с соединением формулы V с получением соединения формулы XIII. В данном случае LG может представлять собой подходящую замещаемую группу, такую как тозилат, бромид или йодид; L представляет собой необязательный линкер; Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован с образованием 4-8-членного гетероциклического кольца, или карбоксилат; PG представляет собой Н или подходящую необязательную защитную группу, включая, помимо прочего, трет-бутоксикарбонил, если Y представляет собой первичный или вторичный амин, или трет-бутил, если Y представляет собой карбоксилат; или, в качестве альтернативы, PG-Y вместе представляют собой LG', подходящую замещаемую группу, которая может быть аналогичной или отличной от LG. Условия реакции для получения соединения формулы XIII соответствуют условиям нуклеофильного замещения, например с использованием подходящего основания, такого как карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как N,N-диметилформамид, при температуре, такой как 80°С. PG можно удалить в подходящих условиях, например соляная кислота в 1,4-диоксане, если PG-Y представляет собой трет-бутоксикарбониламино, или трифторуксусная кислота в дихлорметане, если PG-Y представляет собой трет-бутилкарбоксилат; или, в качестве альтернативы, если PG-Y вместе представляют собой LG', они могут быть обработаны нуклеофилом, например первичный амин в этаноле, и в этом случае Y в XIV становится вторичным амином с получением соединения формулы XIV. В случаях, когда PG представляет собой Н, понятно, что XIII и XIV представляют собой идентичные структуры. При необходимости смеси энантиомеров или диастереомеров любых соединений XIII или XIV могут быть разделены на составляющие их энантиомеры или диастереомеры с использованием методов, известных специалисту в данной области техники, включая, помимо прочего, препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию или препаративную сверхкритическую жидкостную хроматографию.

[00364] Схема F.

[00365] Соединение формулы XV может вступать в реакцию с соединением V (легко получаемым с использованием стандартных методов реакции, известных специалистам в данной области техники) с получением соединения формулы XVI в условиях нуклеофильного замещения, например с использованием подходящего основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид. В данном случае PG, Y, L и LG в соединении V имеют значения, указанные на схеме В; a PG' представляет собой подходящую защитную группу для сложного эфира, например метил, этил или трет-бутил. Соединения формулы XVI может быть преобразованы в соединение формулы XVIII путем обработки реагентом, подходящим для удаления PG', например гидроксид натрия или гидроксид лития в метаноле и воде, если PG' представляет собой метил или этил, или трифлоруксусная кислота, если PG' представляет собой трет-бутил. Соединение XVII может вступать в реакцию с соединением формулы XVIII, где Z представляет собой необязательный заместитель, например Н, метил или гидроксиметил, a R представляет собой необязательный заместитель для получения соединений формулы XIX в условиях образования амида, например 1-гидроксибензотриазол, N-(3-диметиламинопропил)-этилкарбодиимид, диизопропилэтиламин, N,N-диметилформамид. Соединение формулы XIX может быть преобразовано в соединение формулы XX путем удаления PG в подходящих условиях, например соляная кислота в 1,4-диоксане, если PG-Y представляет собой трет-бутоксикарбониламино, или трифторуксусная кислота в дихлорметане, если PG-Y представляет собой трет-бутилкарбоксилат; или, в качестве альтернативы, если PG-Y вместе представляют собой подходящую замещаемую группу, которая может быть аналогичной или отличной от LG, они могут быть обработаны нуклеофилом, например первичный амин в этаноле, и в этом случае Y в XX становится вторичным амином. В случаях, когда PG представляет собой Н, понятно, что XIX и XX представляют собой идентичные структуры. При необходимости смеси энантиомеров или диастереомеров любых соединений XVI, XVII, XIX или XX могут быть разделены на составляющие их энантиомеры или диастереомеры с использованием методов, известных специалисту в данной области техники, включая, помимо прочего, препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию или препаративную сверхкритическую жидкостную хроматографию.

[00366] Схема G.

[00367] Соединение формулы XXI может вступать в реакцию с соединением формулы I в условиях, подходящих для связывания амидов, например 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-оксидгексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы XXII. В данном случае Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; PG представляет собой Н или подходящую необязательную защитную группу, включая, но не ограничиваясь, трет-бутоксикарбонил; L представляет собой необязательный линкер; и Nu представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо. В случаях, когда XXII содержит необязательную защитную группу PG, PG можно удалить при подходящих условиях, например соляная кислота в 1,4-диоксане, если PG-Y представляет собой трет-бутоксикарбониламино, с получением соединения формулы XXIII. В случаях, когда PG представляет собой Н, понятно, что XXII и XXIII представляют собой идентичные структуры.

[00368] Схема Н.

[00369] Соединение формулы XXIV может вступать в реакцию с соединением формулы V с получением соединения формулы XXV. В данном случае LG может представлять собой подходящую замещаемую группу, такую как тозилат, бромид или йодид; L представляет собой необязательный линкер; Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо, a PG представляет собой Н или подходящую необязательную защитную группу, включая, помимо прочего, бензилоксикарбонил или 2-(триметилсилил)этоксикарбонил; или, в качестве альтернативы, PG-Y вместе представляют собой LG', подходящую замещаемую группу, которая может быть аналогичной или отличной от LG; a IAP представляет собой либо:

либо

[00370] Условия реакции соответствуют условиям нуклеофильного замещения, например, с использованием подходящего основания, такого как карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как N,N-диметилформамид или ацетонитрил, при температуре, такой как 70-80°С. PG можно удалить в подходящих условиях с получением соединения формулы XXVI, например водород, палладий на углероде, если PG-Y представляет собой бензилоксикарбониламино, или фторид тетра-н-бутиламмония в тетрагидрофуране, если PG-Y представляет собой 2-(триметилсилил)этоксикарбониламино; или, в качестве альтернативы, если PG-Y вместе представляют собой LG', они могут быть обработаны нуклеофилом, например первичный амин в этаноле при 60°С, и в этом случае Y в XXVI становится вторичным амином. В случаях, когда PG представляет собой Н, понятно, что XXV и XXVI представляют собой идентичные структуры.

[00371] Схема I.

[00372] В качестве альтернативы, соединение формулы XXIV, как указано на схеме Н, может вступать в реакцию с другим соединением формулы V, где PG представляет собой подходящую защитную группу, такую как тетрагидропиранил, Y представляет собой О, L представляет собой необязательный линкер и LG представляет собой подходящую замещаемую группу, такую как тозилат, бромид или йодид, в условиях нуклеофильного замещения, например карбонат калия и иодид калия в N,N-диметилформамиде при 70°С, с получением соединения формулы XXVII. Соединение формулы XXVII может быть лишено защиты, например, с помощью п-толуолсульфоната пиридиния в метаноле с получением соединения XXVIII. Соединение формулы XXVIII может быть преобразовано в соединение формулы XXIX путем обработки, например, п-толуолсульфонилхлоридом, триэтиламином, N,N-диметиламинопиридином в дихлорметане. Наконец, соединение формулы XXIX может быть обработано нуклеофилом, например первичный амин в этаноле при 60°С, с преобразованием его в соединение формулы XXVI, как указано на схеме Н.

[00373] Общие схемы синтеза:

[00374] Соединения согласно предлагаемому изобретению можно синтезировать, как показано на схемах с 1 по 19, с использованием промежуточных структур, описанных на схемах с А по I.

[00375] Схема 1.

[00376] Соединение формулы XXX может вступать в реакцию с соединением формулы IV в условиях связывания амидов, например 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксидгексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде или 1-гидроксибензотриазоле и N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид, диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы XXXI.

[00377] В данном случае представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил; каждый X независимо представляет собой СН или N; R₁ представляет собой один или более независимых алкилов, алкокси, фенилов или нафталинов, каждый из которых может быть независимо замещен ОН, Н и/или галогеном; R₂ представляет собой необязательно замещенный алкиламид, алкениламид, мочевину или подходящую защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил; R₃ представляет собой необязательный заместитель; L' представляет собой необязательный линкер; W представляет собой карбоновую кислоту; Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; и L, Nu и Z имеют значения, указанные на одной из схем А, В или С.

[00378] В случаях, когда R₂ представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R₂ представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R₂ представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы XXXI в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин.

[00379] Схема 2.

[00380] Соединение формулы XXX может также вступать в ревкцию с соединением формулы IV в условиях связывания амидов, например, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-оксид гексафторфосфат и триэтиламин в N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы XXXII.

[00381] В данном случае R₂ представляет собой Н; L'-W вместе представляют собой Н или образуют необязательный заменитель; , X, R₁, R₃ имеют значения, указанные на схеме 1; Y представляет собой карбоновую кислоту; a L, Nu и Z имеют значения, указанные на одной из схем А, В или С.

[00382] Схема 3.

[00383] Соединение формулы XXX может также вступать в реакцию с соединением формулы XI в условиях связывания амидов, например, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы XXXIII.

[00384] В данном случае, X, R₁, R₂, R₃, L', и W имеют значения, указанные в схеме 1; Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; a L и Z имеют значения, указанные на схеме D.

[00385] В случаях, когда R₂ представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R₂ представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R₂ представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы XXXIII в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.

[00386] Схема 4.

[00387] Соединение формулы XXX может также вступать в реакцию с соединением формулы XI в условиях связывания амидов, например, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-оксид гексафторфосфат и триэтиламин в N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы XXXIV.

[00388] В данном случае R₂ представляет собой Н; L'-W вместе представляют собой Н или образуют необязательный заменитель; , X, R₁, R₃ имеют значения, указанные на схеме 1; Y представляет собой карбоновую кислоту; a L и Z имеют значения, указанные на схеме D.

[00389] Схема 5.

[00390] Соединение формулы XXX может также вступать в реакцию с соединением формулы XXVI в условиях связывания амидов, например, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы XXXV.

[00391] В данном случае , X, R₁, R₂, R₃, L' и W имеют значения, указанные в схеме 1; Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; a L и IAP имеют значения, указанные на одной из схем Н или I.

[00392] Трет-бутоксикарбонильная группа, содержащаяся в структуре IAP, затем может быть удалена в подходящих условиях, например, соляная кислота в 1,4-диоксане или тифторуксусная кислота в дихлорметане, с получением различных соединений формулы XXXV, где структура IAP представляет собой либо:

либо

[00393] Схема 6.

[00394] Соединение формулы XXX может также вступать в реакцию с соединением формулы XXIII в условиях связывания амидов, например, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы XXXVI.

[00395] В данном случае , X, R₁, R₂, R₃, L' и W имеют значения, указанные в схеме 1; Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; a L и Nu имеют значения, указанные на схеме G.

[00396] В случаях, когда R₂ представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R₂ представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R₂ представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы XXXVI в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.

[00397] Схема 7.

[00398] Соединение формулы XXX может также вступать в реакцию с соединением формулы XIV в условиях связывания амидов, например, гидроксибензолтриазол, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы XXXVII.

[00399] В данном случае , X, R₁, R₂, R₃, L' и W имеют значения, указанные в схеме 1; Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; a L имеет значения, указанные на схеме Е.

[00400] В случаях, когда R₂ представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R₂ представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R₂ представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы XXXVII в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре. При необходимости смеси энантиомеров или диастереомеров любых соединений XXXVII могут быть разделены на составляющие их энантиомеры или диастереомеры с использованием методов, известных специалисту в данной области техники, включая, помимо прочего, препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию или препаративную сверхкритическую жидкостную хроматографию.

[00401] Схема 8.

[00402] Соединение формулы XXX может также вступать в реакцию с соединением формулы I в условиях связывания амидов, например, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-оксид гексафторфосфат и триэтиламин в N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы XXXIV.

[00403] В данном случае R₂ представляет собой Н; L'-W вместе представляют собой Н или образуют необязательный заменитель; , X, R₁, R₃ имеют значения, указанные на схеме 1; Nu-H представляет собой первичный или вторичный амин; L представляет собой необязательный линкер; Y представляет собой карбоксилат, a PG представляет собой подходящую защитную группу карбоновой кислоты, включая, помимо прочего, метил или этил. Затем соединение формулы XXXVIII может быть превращено в соединение формулы XXXIX в условиях, подходящих для удаления PG, например, гидроксид лития в воде и смесь метанола и/или тетрагидрофурана, если PG представляет собой метил или этил. Наконец, соединение формулы XXXIX может вступать в реакцию с соединением формулы VIII в условиях, подходящих для связывания амидов, например, гидроксибензолтриазол, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид и диизопропилэтиламин в 1 N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы XXXIV. В данном случае Z имеет значение, указанное на схеме D.

[00404] Схема 9.

[00405] Соединение формулы XXX может также вступать в реакцию с соединением формулы XX в условиях связывания амидов, например, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы XXXVIII.

[00406] В данном случае , X, R₁, R₂, R₃, L' и W имеют значения, указанные в схеме 1; Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; a L, Z и R имеют значения, указанные на схеме F.

[00407] В случаях, когда R₂ представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R₂ представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R₂ представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы XXXVIII в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре. При необходимости смеси энантиомеров или диастереомеров любых соединений XXXVIII могут быть разделены на составляющие их энантиомеры или диастереомеры с использованием методов, известных специалисту в данной области техники, включая, помимо прочего, препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию или препаративную сверхкритическую жидкостную хроматографию.

[00408] Схема 10.

[00409] Соединение формулы XXX также может вступать в реакцию с соединением формулы XI в условиях реакции нуклеофильного ароматического замещения, например диизопропилэтиламин в изопропаноле при 115°С с нагреванием микроволнами с получением соединения формулы XXXIX.

[00410] В данном случае , X, R₁, R₂, и R₃ имеют значения, указанные в схеме 1, L' отсутствует, W представляет собой подходящую замещаемую группу, такую как фторид или хлорид; Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; a L и Z имеют значения, указанные на схеме D. В случаях, когда R₁ представляет собой арил или гетероарил хлорид, бромид или иодид, соединение формулы XXXIX может быть дополнительно преобразовано в другое соединение формулы XXXIX, например, в условиях реакции связывания Сузуки с арилбороновой кислотой или сложным эфиром с каталитическим (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) метансульфонат, фосфат калия в воде и тетрагидрофуран при 60°С. В случаях, когда R₂ представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R₂ представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R₂ представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы XXXIX в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.

[00411] Схема 11.

[00412] Соединение формулы XXX также может вступать в реакцию с соединением формулы XL в условиях реакции нуклеофильного ароматического замещения, например, гидрид натрия в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре с получением соединения формулы XLI.

[00413] В данном случае , X, R₁, R₂, и R₃ имеют значения, указанные в схеме 1, L' отсутствует, W представляет собой подходящую замещаемую группу, такую как фторид или хлорид; L'' представляет собой линкер; и Y' представляет собой либо СН₂ОН, либо концевой, соответственно защищенный (например, трет-бутоксикарбонил) первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо.

[00414] В случаях XLI, где Y' представляет собой СН₂ОН, он может быть преобразован в соответствующий ему альдегид в окислительных условиях, например окислении Сверна или Десс-Мартина, с получением соединения XLII, где Y'' представляет собой СНО. В случаях XLI, где Y' представляет собой концевой, соответствующим образом защищенный первичный или вторичный амин, он может быть преобразован в соответствующий незащищенный амин с использованием подходящих условий, например, трифторуксусная кислота в дихлорметане при комнатной температуре, когда защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонил, с получением соединения XLII, где Y'' представляет собой амин Y' без защитной группы. Затем соединение формулы XLII может быть обработано с помощью соединения формулы XI в условиях восстановительного аминирования, например триацетоксиборгидридом натрия и триэтиламином в дихлорметане или цианоборгидриде натрия, ацетатом натрия и уксусной кислотой в дихлорметане и метаноле, с получением соединения формулы XLIII. В данном случае L и Z имеют значения, указанные на схеме D. В случаях, когда Y'' в XLII представляет собой СНО, Y в XI представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; a Y'' в XLIII становится СН₂. В случаях, когда Y'' в XLII представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо, Y в XI представляет собой СНО; a Y в XLIII становится СН₂.

[00415] В случаях, когда R₂ представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R₂ представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R₂ представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы XLIII в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.

[00416] Схема 12.

[00417] Соединение формулы XXX может вступать в реацию с соединением формулы IV в условиях восстановительного аминирования, например триацетоксиборгидридом натрия и триэтиламином в дихлорметане или цианоборгидриде натрия, ацетатом натрия и уксусной кислотой в дихлорметане и метаноле, с получением соединения формулы XXXI.

[00418] В данном случае , R₁, R₂, R₃ и L' имеют значения, указанные в схеме 1; W представляет собой СНО, Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; a Nu, L и Z имеют значения, указанные на одной из схем А, В или С.

[00419] В случаях, когда R₂ представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R₂ представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R₂ представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы XLIV в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин.

[00420] Схема 13.

[00421] Соединение формулы XXX может вступать в реакцию с соединением формулы XIV в условиях восстановительного аминирования, например триацетоксиборгидридом натрия и триэтиламином в дихлорметане или цианоборгидриде натрия, ацетатом натрия и уксусной кислотой в дихлорметане и метаноле, с получением соединения формулы XLV.

[00422] В данном случае , X, R₁, R₂, R₃, и L', имеют значения, указанные в схеме 1; W представляет собой СНО, Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; a L имеет значения, указанные на схеме Е.

[00423] В случаях, когда R₂ представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R₂ представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R₂ представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы XLV в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре. При необходимости смеси энантиомеров или диастереомеров любых соединений XLV могут быть разделены на составляющие их энантиомеры или диастереомеры с использованием методов, известных специалисту в данной области техники, включая, помимо прочего, препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию или препаративную сверхкритическую жидкостную хроматографию.

[00424] Схема 14.

[00425] Соединение формулы XXX может также вступать в реакцию с соединением формулы XXVI в условиях восстановительного аминирования, например триацетоксиборгидридом натрия и триэтиламином в дихлорметане или цианоборгидриде натрия, ацетатом натрия и уксусной кислотой в дихлорметане и метаноле, с получением соединения формулы XLVI.

[00426] В данном случае , X, R₁, R₂, R₃ и L' имеют значения, указанные в схеме 1; W представляет собой СНО, Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; a L и IAP имеют значения, указанные на одной из схем Н или I.

[00427] Трет-бутоксикарбонильная группа, содержащаяся в структуре IAP, затем может быть удалена в подходящих условиях, например, соляная кислота в 1,4-диоксане или тифторуксусная кислота в дихлорметане, с получением различных соединений формулы XLVI, где структура IAP представляет собой либо:

либо

[00428] Схема 15.

[00429] Соединение формулы XXX может также вступать в реакцию с соединением формулы XXIII в условиях восстановительного аминирования, например триацетоксиборгидридом натрия и триэтиламином в дихлорметане или цианоборгидриде натрия, ацетатом натрия и уксусной кислотой в дихлорметане и метаноле, с получением соединения формулы XLVII.

[00430] В данном случае , X, R₁, R₂, R₃ и L', имеют значения, указанные в схеме 1; W представляет собой СНО, Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; a L и Nu имеют значения, указанные на схеме G.

[00431] В случаях, когда R₂ представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R₂ представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R₂ представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы XXXVII в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.

[00432] Схема 16.

[00433] Соединение формулы XLVIII может вступать в реакцию с соединением формулы V с получением соединения формулы XLIX. В данном случае LG может быть подходящей замещаемей группой, такой как тозилат, бромид или йодид; L представляет собой необязательный линкер; Y представляет собой первичный или вторичный амин, который может быть необязательно замещен или циклизован в 4-8-членное гетероциклическое кольцо; PG представляет собой подходящую защитную группу, включающую, помимо прочего, трет-бутоксикарбонил; и PG 'представляет собой подходящую защитную группу, включающую, помимо прочего, 2-(триметилсилил)этокси]метил. PG и PG 'затем можно удалить одновременно, используя подходящие условия, такие как хлористоводородная кислота в 1,4-диоксане, с получением соединения формулы L. Соединение формулы L может быть затем обработано с помощью соединения формулы XXX в условиях восстановительного аминирования, например триацетоксиборгидридом натрия и триэтиламином в дихлорметане или цианоборгидриде натрия, ацетатом натрия и уксусной кислотой в дихлорметане и метаноле, с получением соединения формулы LI.

[00434] В данном случае , X, R₁, R₂, R₃ и L' имеют значения, указанные на схеме 1; a W представляет собой СНО. В случаях, когда R₂ представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R₂ представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R₂ представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LI в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.

[00435] Схема 17.

[00436] Соединение формулы XXX также может вступать в реакцию с соединением формулы LII в условиях реакции нуклеофильного ароматического замещения, например, гидрид натрия в тетрагидрофуране при температуре от 20 до 50°С с получением соединения формулы LIII. В данном случае X и R₃ имеют значения, указанные на схеме 1; представляет собой необязательно замещенный алифатический циклический амин; R1 представляет собой подходящую защитную группу аминогруппы например трет-бутоксикарбонила; R₂ представляет собой подходящую защитную группу, например бензилоксикарбонил; L' отсутствует; W представляет собой подходящую замещаемую группу, такую как фторид или хлорид; L'' представляет собой линкер; и PG представляет собой подходящую защитную группу спирта, например тетрагидропиранил. Соединение формулы LIII может быть преобразовано в соединение формулы LIV в условиях, подходящих для удаления некоторых защитных групп, например трифторуксусной кислоты в дихлорметане, когда R₁ представляет собой трет-бутоксикарбонил, a PG представляет собой тетрагидропиранил; в этом случае R₁ в LIV становится Н. Такое соединение формулы LIV может быть преобразовано в другое соединение общей формулы LIV с использованием условий, известных специалисту в данной области техники. Например, взяв соединение LIV, где R₁ представляет собой Н, и обработав его арилгалогенидом в условиях, подходящих для аминирования Хартвига-Бухвальда, например (2-дициклогексилфосфино-2', 6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) метансульфонат и карбонат цезия в 1,4-диоксане при 90°С, получают соединение формулы LIV, где R₁ представляет собой, например, фенил, нафталин или гетероарил, который может быть независимо многократно замещен ОН, CN, алкилом и/или галогеном. Дальнейшие преобразования соединения LIV в другое соединение LIV могут быть получены, например, путем изменения идентичности группы R₂. Например, в случае, когда R₂ представляет собой бензилоксикарбонил, его можно обработать, например, Н₂, палладий на углероде в метаноле с получением соединения LIV, где R₂ представляет собой Н. Указанное соединение формулы LIV, где R₂ представляет собой Н, может быть преобразовано, например, путем обработки ди-трет-бутилдикарбонатом и триэтиламином в дихлорметане до другого соединения формулы LIV, где R₂ представляет собой трет-бутоксикарбонил; или например путем обработки изоцианатотриметилсиланом и триэтиламином в тетрагидрофуране до другого соединения формулы LIV, где R₂ представляет собой C(O)NH₂. Подходящее замещенное соединение формулы LIV может быть преобразовано в соединение формулы LV, где PG представляет собой подходящую защитную группу, такую как этил, путем обработки реагентом, таким как этилдиазоацетат, и катализатором, таким как ацетат родия (II) в дихлорметане. Соединение формулы LV может быть преобразовано в соединение формулы LVI с использованием условий, подходящих для гидролиза сложного эфира, таких как гидроксид лития в воде и тетрагидрофуране. Наконец, соединение формулы LVI может вступать в реакцию с соединением формулы VIII в условиях, подходящих для связывания аминов, например, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид, 1-гидроксибензотриазол и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы LVII. В данном случае Z представляет собой необязательный заместитель, например Н, метил или гидроксиметил.

[00437] В случаях, когда R₂ представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R₂ представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R₂ представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LVII в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре. В качестве альтернативы указанное соединение, где R₂ представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LVII в условиях образования мочевины. Типичные условия для таких образований амидов включают, помимо прочего, изоцианатотриметилсилан и триэтиламин в N, N-диметилформамиде при комнатной температуре.

[00438] Схема 18.

[00439] В качестве альтернативы, соединение формулы LIV может быть преобразовано в соединение формулы LVIII путем обработки подходящим реагентом, таким как п-толуолсульфонилхлорид, триэтиламин и N,N-диметиламинопиридин в дихлорметане.

[00440] В данном случае , R₁, R₂, R₃ и L'' имеют значения, указанные для LIV на схеме 17; a LG представляет собой, например, п-толуолсульфонилхлорид. Затем соединение формулы LVIII может вступать в реакцию с соединением формулы VIII в условиях, подходящих для нуклеофильного замещения, например карбонат калия в N,N-диметилформамиде при 50°С с получением соединения формулы LIX. В данном случае Z представляет собой С=O.

[00441] В случаях, когда R₂ представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R₂ представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R₂ представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LIX в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре. В качестве альтернативы указанное соединение, где R₂ представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LIX в условиях образования мочевины. Типичные условия для таких образований мочевины включают, помимо прочего, изоцианатотриметилсилан и триэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.

[00442] Схема 19.

[00443] В качестве альтернативы, соединение формулы LVIII может быть преобразовано в соединение формулы LX путем обработки посредством соединения формулы XII в условиях, подходящих для реакции алкилирования, например карбонат калия в N,N-диметилформамиде при 80°С.

[00444] В данном случае , R₁, R₂, R₃ и L'' имеют значения, указанные для LIV на схеме 17.

[00445] В случаях, когда R₂ представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R₂ представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R₂ представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LX в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре. В качестве альтернативы указанное соединение, где R₂ представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LX в условиях образования мочевины. Типичные условия для таких образований мочевины включают, помимо прочего, изоцианатотриметилсилан и триэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.

[00446] Схема 20.

[00447] В качестве альтернативы, соединение формулы LVIII может быть преобразовано в соединение формулы LXI путем обработки эквивалентом аммиака, таким как калиевая соль фталимида в N, N-диметилформамиде, при 80°С с последующей обработкой посредством, например, гидразингидрата в этаноле при 70°С.

[00448] В данном случае , R₁, R₂, R₃ и L'' имеют значения, указанные для LIV на схеме 17.

[00449] Затем соединение формулы LXI может вступать в реакцию с соединением формулы II в условиях, подходящих для нуклеофильного ароматического замещения, диизопропилэтиламин в диметилсульфоксиде при 90°С с получением соединения формулы LXII. В данном случае Z представляет собой С=O.

[00450] В случаях, когда R₂ представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, если R₂ представляет собой трет-бутоксикарбонил. Указанное соединение, где R₂ представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LXII в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре. В качестве альтернативы указанное соединение, где R₂ представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LXII в условиях образования мочевины. Типичные условия для таких образований мочевины включают, помимо прочего, изоцианатотриметилсилан и триэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.

[00451] Схема 21.

[00452] В качестве альтернативы соединение формулы LVIII может вступать в реакцию с соединением формулы VI для получения соединения формулы LXIII в условиях, подходящих для нуклеофильного замещения, например карбонат калия в N,N-диметилформамиде при 80°С.

[00453] В данном случае , R₁, R₂, R₃ и L'' имеют значения, указанные для LIV на схеме 17, a Z представляет собой СН₂.

[00454] Затем соединение формулы LXIII может быть обработано реагентом для замыкания имидного кольца и сопутствующего удаления R₂ в случаях, когда R₂ представляет собой трет-бутоксикарбонил, например бензолсульфоновой кислотой в ацетонитриле при нагреве с обратным холодильником. В случаях, когда R₂ представляет собой трет-бутоксикарбонил в LVIII, R₂ становится Н в LXIV. Указанное соединение LXIV, где R₂ представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LXIV в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре. В качестве альтернативы указанное соединение, где R₂ представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LXIV в условиях образования мочевины. Типичные условия для таких образований мочевины включают, помимо прочего, изоцианатотриметилсилан и триэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.

[00455] Схема 22.

[00456] В качестве альтернативы, соединение формулы LVIII может быть преобразовано в соединение формулы LXV путем обработки посредством соединения формулы XXIV в условиях, подходящих для реакции алкилирования, например карбонат калия в ацетонитриле при 80°С.

[00457] В данном случае , R₁, R₂, R₃ и L'' имеют значения, указанные для LIV на схеме 17, a IAP представляет собой либо:

либо

[00458] В случаях, когда R₂ представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как Н₂, палладий на углероде в метаноле, когда R₂ представляет собой бензилоксикарбонил. Указанное соединение, где R₂ представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LXVI в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.

[00459] Соединение формулы LXV впоследствии может быть преобразовано в соединение формулы LXVI путем обработки реагентами, подходящими для удаления трет-бутоксикарбонильной защитной группы, например трифторуксусной кислотой в дихлорметане. В данном случае IAP' представляет собой либо:

либо

[00460] Схема 23.

[00461] Соединение формулы LXI может в качестве альтернативы вступать в реакцию с соединением формулы XXI в условиях связывания амидов, например, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид, 1-гидроксибензотриазол и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде с получением соединения формулы LXVII.

[00462] В данном случае , R₁, R₂, R₃ и L'' имеют значения, указанные для LIV на схеме 17.

[00463] В случаях, когда R₂ представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как Н₂, палладий на углероде в метаноле, когда R₂ представляет собой бензилоксикарбонил. Указанное соединение, где R₂ представляет собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LXVII в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.

[00464] Схема 24.

[00465] В качестве альтернативы, соединение формулы LVIII может быть преобразовано в соединение формулы LXVIII путем обработки посредством соединения формулы XLVIII в условиях, подходящих для реакции алкилирования, например карбонат калия в ацетонитриле при 80°С.

[00466] В данном случае , R₁, R₂, R₃ и L'' имеют значения, указанные для LIV на схеме 17, a PG' имеет значение, указанное на схеме 16. В случаях, когда R₂ представляет собой защитную группу, защитная группа может быть удалена в подходящих условиях, таких как хлористый водород в 1,4-диоксане; в случаях, когда PG' представляет собой 2-(триметилсилил)этоксиметил, PG' становится Н в этих условиях. Указанное соединение, где PG' и R₂ представляют собой Н, затем может быть преобразовано в другое соединение формулы LXVIII в условиях связывания амидов. Типичные условия для такого образования амидов включают, помимо прочего: акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан, минус 78°С; или карбоновая кислота, такая как 2,2-дигидроксиуксусная кислота, и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксид гексафторфосфат и диизопропилэтиламин в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре.

[00467] Общая схема синтеза 1.

[00468] Соединение формулы I (доступное на рынке или легко получаемое с использованием стандартных реакционных способов, известных специалистам в данной области техники) может вступать в реакцию с соединением II в условиях образования амида, например HOBt, EDCI, с подходящим основанием, таким как DIEA, и подходящим растворителем, таким как DMF, для получения соединения формулы III. PG представляет собой подходящую защитную группу, например, трет-бутоксикарбонил, R представляет собой Н или необязательный заместитель, например, метил, и Z представляет собой необязательный заместитель, например Н, метил или гидроксиметил. Соединение формулы III может быть преобразовано в соединение формулы IV с использованием условий, подходящих для удаления защитной группы, например хлористый водород в 1,4-диоксане в дихлорметане, когда PG представляет собой трет-бутоксикарбонил. Затем соединение формулы IV может вступать в реакцию с соединением формулы V в условиях связывания амидов, например, аналогичных тем, которые используются для преобразования I и II в III, с получением соединения формулы VI. Затем соединения VI могут быть преобразованы в соединения VII в подходящих условиях удаления защитной группы, например трифторуксусная кислота в дихлорметане. Соединение VII может быть преобразовано в соединение формулы VIII в условиях образования амида, например акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан.

[00469] Общая схема синтеза 2.

[00470] Соединение формулы IX может вступать в реакцию с соединением формулы X с получением соединений формулы XI, где X представляет собой подходящую замещаемую группу, такую как фтор или хлор, PG представляет собой подходящую защитную группу, например трет-бутоксикарбонил, R представляет собой Н или необязательный заместитель, например, метил, а условия реакции являются такими же, как для нуклеофильного ароматического замещения, например DIEA, ДМСО, 80°С. Соединение формулы XI может быть преобразовано в соединение формулы XII с использованием условий, подходящих для удаления защитной группы, например хлористый водород в 1,4-диоксане в дихлорметане, когда PG представляет собой трет-бутоксикарбонил. Затем соединение формулы XI может вступать в реакцию с соединением формулы V в условиях связывания амидов, например HOBt, EDCI, с помощью подходящего основания, такого как DIEA, и подходящего растворителя, такого как DMF, для получения соединения формулы XIII. Затем соединение XIII может быть преобразовано в соединение XIV в подходящих условиях удаления защитной группы, например трифторуксусная кислота в дихлорметане. Соединение XIV может быть преобразовано в соединение формулы XV в условиях образования амида, например акрилоилхлорид, 2,6-лутидин, дихлорметан.

[00471] Пример синтеза 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-диона

[00472] Стадия 1. Получение 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-диона

[00473] В раствор 3-аминопиперидин-2,6-диона(4,1 г, 24,7 ммоль, 1,50 экв., соль HCl) в уксусной кислоте (45 мл) загружали ацетат натрия (4,1 г, 49,4 ммоль, 3,00 экв.), затем смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли 4-гидроксифталевую кислоту (3,0 г, 16,5 ммоль, 1,00 экв.), нагревали до 120°С и перемешивали еще 11 часов. Смесь концентрировали и затем выливали в воду (20 мл), и затем фильтровали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол = от 50:1 до 10:1) с получением 2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-5-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (3,9 г, 14,3 ммоль, выход 86%) в виде бесцветного твердого вещества. LC/MS (жидкостная хроматография с масс-спектрометрией) (ESI (electrospray ionization, ионизация электроспреем)) m/z (масса/заряд): 275 [М+1]⁺; ¹H-NMR (400МГц, CDCl₃) δ 11,19-10,94 (m, 2Н), 7,75 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,20-7,08 (m, 2Н), 5,08 (dd, J=5,2, 12,8 Гц, 1H), 3,34 (br s, 1H), 2,95-2,81 (m, 1H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,08-1,98 (m, 1H).

[00474] Пример синтеза (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол)-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорида

[00475] Стадия 1. Получение трет-бутил (S)-(1-(4-бромфенил)этил) карбамата

[00476] В кругло донную колбу емкостью 250 мл помещали (1S)-1-(4-бромфенил)этан-1-амин (10,0 г, 49,98 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (100 мл), триэтиламин (10,0 г, 99,01 ммоль, 2,00 экв.), ди-трет-бутилдикарбонат (13,0 г, 59,63 ммоль, 1,20 экв.). Полученный раствор перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток наносили на столбик с силикагелем со смесью этилацетата / петролейного эфира (1:10). В результате получали 15,0 г трет-бутил-N-[(1S)-1-(4-бромфенил)этил]карбамат в виде белого твердого вещества.

[00477] Стадия 2. Получение трет-бутил (S)-(1-(4-(4-метилтиазол-5-ил) фенил)этил)карбамата

[00478] В круглодонную колбу емкостью 250 мл, продуваемую и поддерживаемую с инертной атмосферой азота, помещали раствор трет-бутил-N-[(1S)-1-(4-бромфенил)этил]карбамата (15,0 г, 49,97 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметидацетамиде (100 мл), 4-метил-1,3-тиазол (9,9 г, 99,84 ммоль, 2,00 экв.), ацетат калия (9,8 г, 99,86 ммоль, 2,00 экв.), ацетат палладия (II) (112,5 мг, 0,50 ммоль, 0,01 экв.). Полученный раствор перемешивали 2 часа при температуре 120°С. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (500 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3), органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на столбик с силикагелем со смесью этилацетата / петролейного эфира (1:5). В результате получали 7,5 г (47%) трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]карбамата в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 319,13 [M+Na]⁺.

[00479] Стадия 3. Получение (S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этан-1-амина гидрохлорида

[00480] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали раствор трет-бутил-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]карбамата (7,5 г, 23,55 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (20 мл), барботировали хлороводородом (газ) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. В результате получали 4,4 г (86%) (1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этан-1-амина в виде белого твердого вещества.

[00481] Стадия 4. Получение трет-бутил (2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата

[00482] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали (2S,4R)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (4,7 г, 20,32 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (7,8 г, 60,35 ммоль, 3,00 экв.), о-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (11,5 г, 30,26 ммоль, 1,50 экв.), (1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этан-1-амин (4,4 г, 20,15 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали 12 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (20 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3), органические слои объединяли и сушили в печи при пониженном давлении, и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на столбик с силикагелем со смесью этилацетата / петролейного эфира (1:1). В результате получали 5,0 г (57%) трет-бутил (2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 432,15 [М+1]⁺.

[00483] Стадия 5. Получение (2S,4R)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорида.

[00484] В круглодонную колбу емкостью 500 мл помещали раствор трет-бутил (2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбоксилата (5,0 г, 11,59 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (200 мл), затем реакционную смесь барботировали хлористым водородом (газ) в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. В результате получали 3,2 г (83%) (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида в виде красного твердого вещества.

[00485] Стадия 6. Получение трет-бутил ((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)карбамата

[00486] В круглодонную колбу емкостью 25 мл помещали (2S)-2-[(тpeт-бутокси)карбонил]амино-3,3-диметилбутановую кислоту (2,0 г, 8,65 ммоль, 0,99 экв.) в N,N-диметилформамиде (30 мл). N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (3,4 г, 3,00 экв.), о-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (5,0 г, 1,50 экв), (2S,4R)-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (3,2 г, 8,70 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали 12 часов при комнатной температуре. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (60 мл × 3) и промывали водой (100 мл × 2). Органические слои объединяли и сушили, концентрировали в вакууме. Остаток наносили на столбик с силикагелем со смесью этилацетата / петролейного эфира (1:3). В результате получали 4,0 г (84%) трет-бутил N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамат в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 545,30 [М+1]⁺.

[00487] Стадия 7. Получение (2S,4R)-1-((S)-2-aмино-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол)-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорида

[00488] В круглодонную колбу емкостью 100 мл помещали раствор трет-бутил-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамат (4,0 г, 7,34 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (30 мл), затем через реакционную смесь барботировали хлористый водород (газ) в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. В результате получали 3,5 г (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 445,05 [М+1]⁺; ¹H-NMR (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,99 (s, 1 Н), 8,57-8,55 (d, J=7,8 Гц, 1 Н), 8,01 (b, 3 Н), 7,46-7,43 (d, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,39-7,37 (d, J=8,4 Гц, 2 Н), 4,98-4,90 (m, 1 Н), 4,57-4,51 (m, 1 Н), 4,34 (b, 1 Н), 3,94-3,92 (m, 1 Н), 3,69-3,66 (m, 1 Н), 3,53-3,49 (m, 1 Н), 2,52 (s, 3 Н), 2,10-2,07 (m, 1 Н), 1,83-1,81 (m, 1 Н), 1,40-1,30 (m, 3 Н), 1,03 (s, 9 Н).

[00489] Пример синтеза 3-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты

[00490] Стадия 1: Получение 2-амино-4-бром-5-хлор-3-фторбензойной кислоты

[00491] К раствору 2-амино-4-бром-3-фторбензойной кислоты (9,0 г, 38,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (180 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (6,2 г, 46,2 ммоль) и перемешивали при температуре 70°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду (100 мл). Осадок собирали фильтрованием, осадок на фильтре промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-4-бром-5-хлор-3-фторбензойной кислоты (9,0 г, 87%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 268,0 [М+1]⁺; ¹H-NMR (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 6,90 (br, 2Н), 7,69 (d, J=2,0 Гц, 1Н).

[00492] Стадия 2: Получение 7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона.

[00493] Смесь 2-амино-4-бром-5-хлор-3-фторбензойной кислоты (2,0 г, 7,5 ммоль) и мочевины (2,2 г, 37,3 ммоль) смешивали до однородного состояния при комнатной температуре и перемешивали при 240°С в течение 2 часов. После охлаждения до 100°С добавляли воду (30 мл), и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 30 минут. Осадок собирали фильтрованием, осадок на фильтре промывали кипящей водой трижды и сушили в вакууме с получением 7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (2,1 г, 95%) в виде твердого вещества желтого цвета. LC/MS (ESI) m/z: 293,6 [М+1]⁺; ¹H-NMR (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,82 (d, J=1,6 Гц, 1H), 11,65 (br, 2Н).

[00494] Стадия 3: Получение 7-бром-2,4,6-трихлор-8-фторхиназолина.

[00495] К суспензии 7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-2,4 (1Н,3Н)-диона (500 мг, 1,7 ммоль) в оксихлориде фосфора (7,5 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (550 мг, 4,3 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (2% этилацетат в гексане) с получением 7-бром-2,4,6-трихлор-8-фторхиназолина (400 мг, 71%) в виде желтого твердого вещества. ¹H-NMR (400 МГц, CDCl₃) δ 8,21 (d, J=2,0 Гц, 1H).

[00496] Стадия 4: Получение трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата

[00497] К раствору 7-бром-2,4,6-трихлор-8-фторхиназолина (400 мг, 1,2 ммоль) и триэтиламина (364 мг, 3,6 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (236 мг, 1,27 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при 50°С в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили водой (15 мл) и экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 3%-30% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (520 мг, 90%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 479,0/481,0 [М+1]⁺; ¹H-NMR (400 МГц, CDCl₃) δ 1,50 (s, 9Н), 3,69-3,62 (m, 4Н), 3,94-3,85 (m, 4Н), 7,77 (d, J=2,0 Гц, 1H).

[00498] Стадия 5: Получение трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-((3-этокси-3-оксопропил)амино)-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата

[00499] К раствору трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0,2 ммоль) в изопропаноле (3 мл) добавляли гидрохлорид этил-3-аминопропаноата (91,8 мг, 0,6 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (78 мг, 0,6 ммоль), и нагревали с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой собирали, а водный слой экстрагировали этилацетатом (15 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 10%-50% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-2-((3-этокси-3-оксопропил)амино)-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (95 мг, 81%) в виде бесцветного масла. ¹H NMR (400 МГц, CDCl₃) δ 1,27 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,49 (s, 9Н), 2,60-2,70 (m, 2Н), 3,55-3,70 (m, 8Н), 3,84-3,75 (m, 2Н), 4,16 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 5,67 (br, 1Н), 7,57 (d, J=2,0 Гц, 1Н).

[00500] Стадия 6: Получение трет-бутил-4-(6-хлор-2-((3-этокси-3-оксопропил)амино)-8-фтор-7-(3-(метоксиметокси)нафталин-1-ила)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата

[00501] К раствору трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-2-((3-этокси-3-оксопропил)амино)-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (820 мг, 1,46 ммоль) в 1,4-диоксане (16,5 мл) и воде (4 мл) добавляли 2-(3-(метоксиметокси)нафталин-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (550 мг, 1,75 ммоль), карбонат натрия (387 мг, 3,65 ммоль) и 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорид (110 мг, 0,15 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота; смесь трижды дегазировали азотом. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (20 мл); органический слой собирали, а водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный остаток, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 10-33% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил-4-(6-хлор-2-((3-этокси-3-оксопропил)амино)-8-фтор-7-(3-(метоксиметокси)нафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (940 мг, 78%) в виде белой пены. LC/MS (ESI) m/z: 668,4 [М+1]⁺; ¹H-NMR (400 МГц, CDCl₃) δ 1,26 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,51 (s, 9Н), 2,67 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,55 (s, 3Н), 3,62-3,75 (m, 8Н), 3,79-3,83 (m, 2Н), 4,16 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 5,38-5,29 (m, 2Н), 5,57-5,65 (m, 1Н), 7,19 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,37 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,52 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,66 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,2 Гц, 1H).

[00502] Стадия 7: Получение этил-3-((6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил) амино)пропаноат гидрохлорида

[00503] К раствору трет-бутил-4-(6-хлор-2-((3-этокси-3-оксопропил)амино)-8-фтор-7-(3-(метоксиметокси)нафталин-1-ил)хиназолин-4-ил пиперазин-1-карбоксилата (940 мг, 1,4 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли хлористый водород в диоксане (10 мл, 4 М) при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении с получением этил-3-((6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропаноат гидрохлорида (1,4 ммоль). LC/MS (ESI) m/z: 524,4 [М+1]⁺.

[00504] Стадия 8: Получение этил-3-((7-(3-ацетоксинафталин-1-ил)-4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-2-ил)амино)пропаноата

[00505] К суспензии этил 3-((6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропаноат гидрохлорида (1,4 ммоль) в дихлорметане (30 мл), добавляли триэтиламин (850 мг, 8,4 ммоль) и ацетилхлорид (328 мг, 4,2 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали 1 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая остаток, который очищали на столбце с силикагелем (элюируя 2% метанолом в дихлорметане) с получением этил 3-((7-(3-ацетоксинафталин-1-ил)-4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-2-ил)амино)пропаноата (735 мг, выход двух стадий 86%) в виде светло-желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 608,7 [М+1]⁺; ¹H-NMR (400 МГц, CDCl₃) δ 1,26 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 2,18 (s, 3Н), 2,36 (s, 3Н), 2,67 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,66-3,88 (m, 10Н), 4,17 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 5,64 (t, J=5,2 Гц, 1Н), 7,23 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,43-7,36 (m, 1Н), 7,45 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,49-7,53 (m, 1Н), 7,66 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,73 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=8,2 Гц, 1Н).

[00506] Стадия 9: Получение 3-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты

[00507] К раствору этил-3-((7-(3-ацетоксинафталин-1-ил)-4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-2-ил)амино)пропаноата (735 мг, 1,2 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл)-воде (2 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (241 мг, 6,0 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 часов. Раствор смеси охлаждали до комнатной температуры, подкисляли разбавленной хлористоводородной кислотой (3 N) до уровня рН 3-4, и экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 2). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7)-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты в виде белого твердого вещества (470 мг, 78%). LC/MS (ESI) m/z: 538,3 [М+1]⁺; ¹H-NMR (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,07 (s, 3Н), 2,55-2,65 (m, 2Н), 3,45-3,85 (m, 8Н), 4,19-3,88 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,17-7,35 (m, 3H), 7,53-7,38 (m, 1H), 7,70-8,10 (m, 2H), 10,22-9,94 (m, 1H), 12,33 (br, 1H).

[00508] Пример синтеза 3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты

[00509] Стадия 1: Получение этил 3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропаноата

[00510] К раствору этил 3-((6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропаноат гидрохлорида (630 мг, 1,12 ммоль) и триэтиламина (341 мг, 3,36 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли акрилоилхлорид (166 мг, 1,68 ммоль) при температуре 0°С, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь гасили водой (20 мл) при 0°С и экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 2-5% метанолом в дихлорметане) с получением этил 3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропаноата (425 мг, 66%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.

[00511] Стадия 2: Получение 3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты

[00512] Смесь этил3-((4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропаноат этил 3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропаноата (425 мг, 0,75 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (63 мг, 1,5 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл)-воде (1 мл)-метаноле (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь подкисляли разбавленной хлористоводородной кислотой (1 N) до уровня рН 6-7 и экстрагировали дихлорметаном (10 мл (3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-((4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(3-гидроксинафталин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты (400 мг, 99%) в виде светло-желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 550,1 [М+1]⁺.

[00513] Пример синтеза 2,2,5-триметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатридекан-13-ил 4-метилбензолсульфоната

[00514] Стадия 1: Получение 2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил-4-метилбензолсульфоната

[00515] К смеси 2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этанола (5,00 г, 33,29 ммоль, 1,00 экв.) и 4-метилбензолсульфонилхлорида (1,59 г, 8,32 ммоль, 0,25 экв.) в дихлорметане (50 мл) добавляли триэтиламин (1,68 г, 16,65 ммоль, 2,3 мл, 0,5 экв.) одной порцией при 25°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Смесь промывали солевым раствором (30 мл × 2), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат в соотношении от 1/1 до 0:1) с получением 2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этил 4-метилбензолсульфоната (1,72 г, 5,65 ммоль, выход 17%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 327,0 [М+23]⁺; ¹H-NMR (400 МГц, CDCl₃) δ 7,81 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,35 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,22-4,15 (m, 2Н), 3,79-3,67 (m, 4Н), 3,67-3,56 (m, 6Н), 2,46 (s, 3Н).

[00516] Стадия 2: Получение 2-(2-(2-(метиламино)этокси)этокси)этан-1-ола

[00517] Метанамин (41,27 г, 398,65 ммоль, 50 мл, 30% в этаноле, 24,27 экв.) добавляли к 2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этил 4-метилбензолсульфонату (5 г, 16,43 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Смесь охлаждали до 20°С и концентрировали в вакууме. Получали 2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этанол (2,68 г, 16,43 ммоль) в виде бесцветного масла.

[00518] Стадия 3: Получение трет-бутил (2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)(метил)карбамата.

[00519] К раствору 2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этанола (2,68 г, 16,43 ммоль, 1 экв.) и ди-трет-бутилдикарбоната (4,30 г, 19,70 ммоль, 4,5 мл, 1,2 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (3,32 г, 32,84 ммоль, 4,5 мл, 2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 12 часов. Смесь гасили добавлением воды (20 мл), и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат в соотношении от 3/1 до 1/3) с получением трет-бутил-N-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этил]-N-метил-карбамата (3,2 г, 12,15 ммоль, выход 74%) в виде бесцветного масла. ¹H-NMR (400 МГц, CDCl₃) δ 3,70-3,80 (m, 2Н), 3,54-3,70 (m, 8Н), 3,41 (br s, 2Н), 2,92 (s, 3Н), 1,46 (s, 9Н).

[00520] Стадия 4: Получение 2,2,5-триметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатридекан-13-ил 4-метилбензолсульфоната

[00521] К раствору трет-бутил N-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этил]-N-метилкарбамата (600 мг, 2,28 ммоль, 1 экв.) и триэтиламина (461 мг, 4,56 ммоль, 0,6 мл, 2 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли п-толуолсульфонилхлорид (651 мг, 3,42 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой (20 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат в соотношении от 10/1 до 3/1) с получением 2-[2-[2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]этокси]этокси]этил 4-метилбензолсульфоната (750 мг, 1,80 ммоль, выход 79%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 440,1 [М+23]⁺; ¹H-NMR (400 МГц, CDCl₃) δ 7,81 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,35 (d, J=8,0 Гц, 2H), 4,19-4,15 (m, 2Н), 3,70 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,61-3,51 (m, 6Н), 3,38 (br s, 2H), 2,90 (s, 3Н), 2,46 (s, 3Н), 1,45 (s, 9H).

[00522] Пример синтеза 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-фторизоиндолин-1,3-диона

[00523] Стадия 1: Получение 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-фторизоиндолин-1,3-диона

[00524] К смеси 3-аминопиперидин-2,6-диона (10,90 г, 66,22 ммоль, 1,1 экв., гидрохлорид) и 4-фторизобензофуран-1,3-диона (10 г, 60,20 ммоль, 1 экв.) в уксусной кислоте (150 мл) добавляли ацетат калия (18,32 г, 186,63 ммоль, 3,1 экв.) одной порцией при 100°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при температуре 100°С в течение 16 часов. Смесь охлаждали до 20°С и концентрировали при пониженном давлении при 55°С. Остаток растирали с этилацетатом (100 мл) и водой (30 мл), массу собирали при пониженном давлении и сушили в высоком вакууме. Получали соединение 2-(2,6-диоксо-3-пиперидил)-4-фторизоиндолин-1,3-дион (8,9 г, 32,22 ммоль, выход 53%) в виде черного твердого вещества. ¹H-NMR (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,15 (br s, 1Н), 7,95 (dt, J=4,6, 7,9 Гц, 1Н), 7,82-7,70 (m, 2Н), 5,17 (dd, J=5,3, 12,9 Гц, 1Н), 2,99-2,81 (m, 1Н), 2,66-2,52 (m, 2Н), 2,13-2,02 (m, 1Н).

[00525] Пример синтеза (S)-3-((4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты

[00526] Стадия 1: Получение 3-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола.

[00527] К раствору (2-фтор-6-метоксифенил)бороновой кислоты (10 г, 58,84 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (100 мл) добавляли трибромид бора (44 г, 176,52 ммоль, 3,0 экв.) при 0°С. Затем смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 0,5 часа. Смесь разбавляли ледяной водой (100 мл) при 0°С, экстрагировали этилацетатом (200 мл (3), промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. К остатку в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли 2,3-диметилбутан-2,3-диол (13,91 г, 117,68 ммоль, 2 экв.). Затем смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 12 часов. Затем смесь концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на диоксиде кремния (петролейный эфир). Получали 3-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан 2-ил)фенол (6 г, 25,20 ммоль, выход 42%) в виде белого твердого вещества. ¹H-NMR (400 МГц, CDCl₃) δ 8,37 (s, 1Н), 7,36-7,28 (m, 1H), 6,69 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,57 (t,.7=8,8 Гц, 1H), 1,40 (s, 12H).

[00528] Стадия 2: Получение трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-фтор-2-((3-метокси-3-оксопропил)амино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата

[00529] К смеси метил-3-аминопропаноата (16,57 г, 118,71 ммоль, 3 экв., гидрохлорид) и трет-бутил-4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фторхиназолин-4-ила)пиперазин-1-карбоксилата (19 г, 39,57 ммоль, 1 экв.) в изопропаноле (600 мл) добавляли N-диизопропилэтиламин (25,57 г, 197,85 ммоль, 34,46 мл, 5 экв.) одной порцией при 20°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при температуре 95°С в течение 12 часов. Смесь охлаждали до 20°С и концентрировали при пониженном давлении при 45°С. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат в соотношении 10/1, 3/1) с получением трет-бутил-4-[7-бром-6-хлор-8-фтор-2-[(3-метокси-3-оксо-пропил)амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (10,6 г, 19,38 ммоль, выход 49%) в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н-NMR (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,75 (s, 1Н), 7,65-7,32 (m, 1Н), 3,64-3,52 (m, 10Н), 3,34 (s, 3Н), 2,66 (br d, J=9,2 Гц, 2Н), 1,43 (s, 9Н).

[00530] Стадия 3: Получение трет-бутил-4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-((3-метокси-3-оксопропил)амино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата

[00531] К раствору трет-бутил-4-[7-бром-6-хлор-8-фтор-2-[(3-метокси-3-оксопропил)амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (6,8 г, 12,44 ммоль, 1 экв.) и 3-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (7,43 г, 31,21 ммоль, 2,51 экв.) в толуоле (140 мл) добавляли [2-(2-аминофенил)фенил]хлор-палладий; дициклогексил-[2-(2,6-диметоксифенил)фенил]фосфан (448 мг, 0,62 ммоль, 0,05 экв.) и фосфат калия (1,5 М, 24,87 мл, 3 экв.). Реакционную смесь дегазировали и трижды загружали азотом, а затем перемешивали при 75°С в течение 30 часов. Добавляли этилацетат (80 мл) и воду (100 мл), и смесь разделяли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат в петролейном эфире) с получением трет-бутил-4-[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-[(3-метокси-3-оксопропил)амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (4,2 г, 6,90 ммоль, выход 55%, чистота 95%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 578,2 [М+1]⁺.

[00532] Стадия 4: Получение трет-бутил (S)-4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-((3-метокси-3-оксопропил)амино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата и трет-бутил (R)-4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-((3-метокси-3-оксопропил)амино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата

[00533] Трет-бутил-4-[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-[(3-метокси-3-оксопропил)амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (5 г, 8,65 ммоль, 1 экв.) разделяли с помощью SFC. Получали трет-бутил (S)-4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-((3-метокси-3-оксопропил)амино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (2,38 г, 3,85 ммоль, выход 89%, чистота 93%) в виде желтого твердого вещества. Получали трет-бутил (R)-4-(6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-((3-метокси-3-оксопропил)амино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (2,5 г, 4,15 ммоль, выход 96%, чистота 96%) в виде желтого твердого вещества.

[00534] Стадия 5: Получение трет-бутил (S)-3-((4-(4-(тpeт-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты

[00535] К раствору трет-бутил-4-[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-[(3-метокси-3-оксо-пропил)амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (2,38 г, 3,83 ммоль, 1 экв.) в смеси с тетрагидрофураном (12 мл) и метанолом (12 мл) добавляли воду (12 мл) и моногидрат гидроксида лития (450 мг., 10,73 ммоль, 2,80 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 16 часов. Уровень рН водного слоя доводили до 6 путем добавления 1 N соляной кислоты. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (70 мл × 2). Органические слои сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме с получением (S)-3-((4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты (2,02 г, 3,58 ммоль, выход 93%) в виде желтого твердого вещества.

[00536] Пример синтеза (R)-3-((4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты

[00537] Стадия 1: Получение (R)-3-((4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты

[00538] К раствору трет-бутил-4-[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-[(3-метокси-3-оксо-пропил)амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (2,5 г, 4,15 ммоль, 1 экв.) в смеси с тетрагидрофураном (12 мл) и метанолом (12 мл) добавляли воду (12 мл) и моногидрат гидроксида лития (488 мг, 11,63 ммоль, 2,80 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 16 часов. Уровень рН смеси доводили до 6 путем добавления 1 N соляной кислоты. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл × 2). Органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали в вакууме с получением (R)-3-((4-(4-(трет-бутоксикарбонил) пиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты (2,24 г, 3,97 ммоль, выход 95%) в виде желтого твердого вещества.

[00539] Пример синтеза (S)-3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты

[00540] Стадия 1: Получение (S)-3-((6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты

[00541] К раствору (S)-3-((4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты (1,0 г, 1,77 ммоль, 1 экв.) в диоксане (10 мл) добавляли хлористый водород/диоксан (4 М, 30,00 мл, 67,68 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (S)-3-((6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино) пропановая кислота (0,88 г, 1,76 ммоль, выход 99%, гидрохлорид) в виде белого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 464,0 [М+1]⁺.

[00542] Стадия 2: Получение (S)-3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты

[00543] К раствору (S)-3-((6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ила)амино)пропановой кислоты (0,88 г, 1,76 ммоль, 1 экв., гидрохлорид) и насыщенному раствору бикарбоната натрия (20 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли акрилоилхлорид (159 мг, 1,76 ммоль, 143,24 мкл, 9,98е-1 экв.). Смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя с получением остатка. Остаток очищали посредством препаративной HPLC. Получали соединение (S)-3-((4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропановая кислота (0,52 г, 1,00 ммоль, выход 57%) в виде белого твердого вещества. ¹H-NMR (400 МГц, CD₃OD) δ 7,77 (s, 1Н), 7,33-7,25 (m, 1Н), 6,86-6,66 (m, 3Н), 6,26 (dd, J=2,0, 16,8 Гц, 1Н), 5,80 (dd, J=2,0, 10,8 Гц, 1Н), 3,88 (br s, 8Н), 3,74 (br t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,63 (t, J=6,4 Гц, 2Н).

[00544] Пример синтеза (S)-3-((4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты

[00545] Стадия 1: Получение метил (S)-3-((6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)пропаноат гидрохлорида

[00546] К раствору 3-[[4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил]амино]пропановой кислоты (1,5 г, 2,66 ммоль, 1 экв.) в метаноле (5 мл) добавляли соляную кислоту в метаноле (4 М, 10 мл). Смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения метил-3-[[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-пиперазин-1-илхиназолин-2-ил]амино]пропаноат (1,35 г, гидрохлорид) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 478,2 [М+1]⁺; ¹H-NMR (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,63 (brs, 1Н), 9,92 (brs, 2Н), 8,77-8,43 (m, 1Н), 8,08 (s, 1Н), 7,38 (q, J=8,0 Гц, 1Н), 6,94 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,87-6,72 (m, 1Н), 4,42-4,15 (m, 4Н), 3,86-3,51 (m, 5Н), 3,36-3,26 (m, 4Н), 2,71-2,55 (m, 2Н).

[00547] Стадия 2: Получение метил (S)-3-((4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропаноата

[00548] К раствору метил-3-[[6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-2-ил]амино]пропаноата (1,35 г, 2,62 ммоль, 1 экв., гидрохлорид) и триэтиламина (266 мг, 2,62 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и тетрагидрофуране (5 мл), добавляли изоцианато(триметил)силан (302 мг, 2,62 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения метил-3-[[4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил]амино]пропаноат (1,37 г) в виде желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 521,2 [М+1]⁺.

[00549] Стадия 3: Получение (S)-3-((4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил)амино)пропановой кислоты

[00550] К раствору метил3-[[4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил]амино]пропаноата (1,37 г, 2,63 ммоль, 1 экв.) тетрагидрофуране (10 мл) и воде (3 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (276 мг, 6,57 ммоль, 2,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток разбавляли водой (10 мл), подкисляли до уровня рН=3 соляной кислотой (1 М), причем при добавлении соляной кислоты образовывался некоторый осадок. Полученную смесь фильтровали, и осадок на фильтре упаривали досуха при пониженном давлении с получением соединения 3-[[4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)хиназолин-2-ил]амино]пропановая кислота (1,2 г, 2,37 ммоль, выход 90%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 507,2 [М+1]⁺; ¹H-NMR (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,41 (brs, 1Н), 10,57-10,08 (m, 1Н), 8,19-7,94 (m, 1Н), 7,93-7,64 (m, 1Н), 7,44-7,26 (m, 1Н), 6,98-6,73 (m, 2Н), 6,11 (brs, 2Н), 4,19-3,91 (m, 2Н), 3,77-3,46 (m, 4Н), 3,43-3,36 (m, 4Н), 2,58 (t, J=6,4 Гц, 2Н).

[00551] Пример синтеза 4-(6-хлор-8-фтор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)нафталин-2-ол гидрохлорида

[00552] Стадия 1: Получение 7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-4(3Н)-она

[00553] Смесь 2-амино-4-бром-5-хлор-3-фторбензойной кислоты (1,5 г, 5,58 ммоль) и ацетата формимидамида (2,3 г, 22,35 ммоль) в этаноле (30 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 24 часов. Смесь концентрировали, и остаток разделяли между водой (20 мл) и этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-4 (3Н)-она (1,2 г, 77%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[00554] Стадия 2: Получение 7-бром-4,6-дихлор-8-фторхиназолина

[00555] К раствору 7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-4(3Н)-она (1,2 г, 4,3 ммоль) в сернистом дихлориде (16 мл) добавляли N,N-диметилформамид (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 16 часов. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в дихлорметане (20 мл). Органический слой выливали в ледяную воду (20 мл), промывали водным раствором бикарбоната натрия (1 N, 10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный остаток, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование 5% этилацетатом в гексане) с получением 7-бром-4,6-дихлор-8-фторхиназолина (1,07 г, 83%) в виде твердого вещества желтого цвета.

[00556] Стадия 3: Получение трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата

[00557] Смесь 7-бром-4,6-дихлор-8-фторхиназолина (1,07 г, 3,61 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (674 мг, 3,61 ммоль) и триэтиламина (1,1 г, 10,85 ммоль) в 1,4-диоксане (11 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, и остаток разделяли между этилацетатом (15 мл) и водой (20 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный остаток, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 20-25% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 г, 62%) в виде белого твердого вещества. ¹H-NMR (400 МГц, CDCl₃) δ 1,50 (s, 9Н), 3,65, 3,80 (два одиночных, 8Н), 7,79 (s, 1Н), 8,77 (s, 1Н).

[00558] Стадия 4: Получение трет-бутил-4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-(метоксиметокси)нафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата

[00559] К суспензии трет-бутил-4-(7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 г, 2,24 ммоль), 2-(3-(метоксиметокси)нафталин-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (705 мг, 2,24 ммоль) и карбоната калия (624 мг, 4,48 ммоль) в диоксане (8 мл)-воде (2 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (520 мг, 0,45 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота; смесь дегазировали и трижды снова загружали азотом. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. Смесь концентрировали, и остаток разделяли между водой (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный остаток, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 18-33% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил-4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-(метоксиметокси)нафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (420 мг, 34%) в виде светло-желтого твердого вещества. LC/MS (ESI) m/z: 553,20 [М+1]⁺.

[00560] Стадия 5: Получение 4-(6-хлор-8-фтор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)нафталин-2-ол гидрохлорида

[00561] К раствору трет-бутил-4-(6-хлор-8-фтор-7-(3-(метоксиметокси)нафталин-1-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,36 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли раствор диоксана соляной кислоты (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали, и твердое вещество промывали этилацетатом (5 мл). Твердое вещество собирали и сушили с получением 4-(6-хлор-8-фтор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)нафталин-2-ол гидрохлорида (190 мг). LC/MS (EST) m/z: 409,10 [М+1]⁺.

[00562] Пример синтеза (2S,4R)-1-((S)-15-(трет-бутил)-13-оксо-5,8,11-триокса-2,14-диазагексадекан-16-ойл)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида

[00563] Стадия 1: Получение трет-бутил-2,2,5-триметил-4-оксо-3,8,11,14-тетраокса-5-азагексадекан-16-оата.

[00564] Раствор трет-бутил (2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)(метил)карбамата (600 мг, 2,28 ммоль), хлорида тетрабутиламмония (635 мг, 2,38 ммоль), трет-бутил-2-бромацетата (445 мг, 2,28 ммоль) и гидроксида натрия (12 мл, 35% в воде) дихлорметана (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Органический слой собирали, а водный слой экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 10-20% этилацетатом в циклогексане) с получением трет-бутил-2,2,5-триметил-4-оксо-3,8,11,14-тетраокса-5-азагексадекана-16-оата (300 мг, 35%) в виде бесцветного масла. ¹H-NMR (400 МГц, CDCl₃) δ 1,45,1,47 (два одиночных, 18Н), 2,91 (s, 3Н), 3,32-3,46 (m, 2Н), 3,58-3,73 (m, 10Н), 4,02 (s, 2Н).

[00565] Стадия 2: Получение 2,2,5-триметил-4-оксо-3,8,11,14-тетраокса-5-азагексадекан-16-ойной кислоты.

[00566] Смесь трет-бутил-2,2,5-триметил-4-оксо-3,8,11,14-тетраокса-5-азагексадекан-16-оата (100 мг, 0,26 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (23 мг, 0,53 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл)-воде (0,5 мл)-метаноле (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали, и остаток подкисляли водной соляной кислотой (1 N) до уровня рН 4-5, и экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Органический слой промывали солевым раствором (5 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 2,2,5-триметил-4-оксо-3,8,11,14-тетраокса-5-азагексадекан-16-ойной кислоты (77 мг, 90%) в виде бесцветного масла.

[00567] Стадия 3: Получение трет-бутил ((S)-13-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-14,14-диметил-11-оксо-3,6,9-триокса-12-азапентадецил)(метил)карбамата

[00568] К раствору 2,2,5-триметил-4-оксо-3,8,11,14-тетраокса-5-азагексадекан-16-ойной кислоты (77 мг, 0,24 ммоль), (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3 -диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин 2-карбоксамид гидрохлорида (115 мг, 0,24 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (124 мг, 0,96 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли HATU (2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурон гексафторфосфат) (182 мг, 0,48 ммоль) при 0°С, полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя 5% метанолом в дихлорметане) с получением трет-бутил ((S)-13-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-14,14-диметил-11-оксо-3,6,9-триокса-12-азапентадецил)(метил)карбамата (140 мг, 78%) в виде светло-желтого масла. LC/MS (ESI) m/z: 748,40 [М+1]⁺.

[00569] Стадия 4: Получение (2S,4R)-1-((S)-15-(трет-бутил)-13-оксо-5,8,11-триокса-2,14-диазагексадекан-16-ойл)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида

[00570] К раствору трет-бутил ((S)-13-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-14,14-диметил-11-оксо-3,6,9-триокса-12-азапентадецил)(метил)карбамата (70 мг, 0,093 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (0,5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением (2S,4R)-1-((S)-15-(трет-бутил)-13-оксо-5,8,11-триокса-2,14-диазагексадекан-16-оил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (70 мг) в виде светло-желтого масла.

[00571] Пример синтеза (2S,4R)-1-((S)-18-(трет-бутил)-16-оксо-5,8,11,14-тетраокса-2,17-диазанонадекан-19-оил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида

[00572] Стадия 1: Получение 2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этил-4-метилбензолсульфоната

[00573] К смеси 2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]этанола (5 г, 25,74 ммоль, 4,4 мл, 1 экв.) и 4-метилбензолсульфонилхлорида (1,23 г, 6,44 ммоль, 0,25 экв.) в дихлорметане (50 мл.) добавляли триэтиламин (1,30 г, 12,87 ммоль, 1,8 мл, 0,5 экв.) одной порцией при 25°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 часов. Смесь промывали солевым раствором (30 мл × 2), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат в соотношении от 1/1 до 0/1) с получением 2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]этил 4-метилбензолсульфоната (1,98 г, 5,68 ммоль, выход 22%) в виде бесцветного масла. LC/MS (ESI) m/z: 371,0 [М+23]⁺; ¹H-NMR (400 МГц, CDCl₃) δ 7,82 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,36 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 4,21-4,11 (m, 2Н), 3,75-3,61 (m, 14Н), 2,47 (s, 3Н).

[00574] Стадия 2: Получение 5,8,11-триокса-2-азатридекан-13-ола.

[00575] Раствор 2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]этил-4-метилбензолсульфоната (6 г, 17,22 ммоль, 1 экв.) в метанамине (16,21 г, 172,21 ммоль, чистота 33%, 10 экв.) перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Получали 2-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]этанол (4,6 г) в виде светло-желтого масла. ¹H-NMR (400 МГц, CDCl₃) δ 7,77 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,17 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 3,84-3,71 (m, 4Н), 3,69-3,60 (m, 10Н), 3,21-3,09 (m, 2Н), 2,82-2,63 (m, 3Н).

[00576] Стадия 3: Получение трет-бутил (2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этил)(метил)карбамата

[00577] К раствору 2-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]этанола (3,86 г, 18,62 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (30 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (4,88 г, 22,35 ммоль, 5,13 мл, 1,2 экв.) при 0°С, затем перемешивали при 15°С в течение 16 часов. Добавляли триэтиламин (3,77 г, 37,25 ммоль, 5,18 мл, 2 экв.), и затем перемешивали при 15°С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 5/1 до 1/3) с получением трет-бутил-N-[2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]этил]-N-метил-карбамата (5,74 г) в виде светло-желтого масла. ¹H-NMR (400 МГц, CDCl₃) δ 3,75-3,47 (m, 14Н), 3,38 (br s, 2H), 2,90 (s, 3Н), 1,44 (s, 9H).

[00578] Стадия 4: Получение этил-2,2,5-триметил-4-оксо-3,8,11,14,17-пентаокса-5-азанонадекан-19-оата

[00579] К смеси трет-бутил-N-[2-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси]этил]-N-метилкарбамата (1 г, 3,25 ммоль, 1 экв.) и диацетоксиродия (143 мг, 0,32 ммоль, 0,1 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли этил 2-диазоацетат (2,47 г, 19,50 ммоль, 2,27 мл, чистота 90%, 6 экв.) тремя порциями по каплям при температуре от минус 5 до 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при температуре 10°С в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (0,4 мл). Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 3) и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат в соотношении от 20/1 до 1/3) с получением этил 2-[2-[2-[2-[2-[трет-бутоксикарбонил (метил)амино]этокси]этокси]этокси]этокси]ацетата (600 мг, 1,52 ммоль, выход 46%)) в виде зеленого масла. ¹H-NMR (400 МГц, CDCl₃) δ 4,21 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 4,15 (s, 2Н), 3,75-3,67 (m, 4Н), 3,66 (s, 4Н), 3,64-3,51 (m, 6Н), 3,39 (br s, 2Н), 2,91 (s, 3Н), 1,50-1,39 (m, 9Н), 1,31-1,26 (m, 3Н).

[00580] Стадия 5: Получение 2,2,5-триметил-4-оксо-3,8,11,14,17-пентаокса-5-азанонадекан-19-ойной кислоты

[00581] К раствору этил 2-[2-[2-[2-[2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]этокси]этокси]этокси]этокси]ацетата (600 мг, 1,52 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл), воде (5 мл) и метаноле (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (365 мг, 15,25 ммоль, 10 экв.), затем смесь перемешивали при 15°С в течение 4 часов. К смеси добавляли 1 М водный раствор хлористого водорода до уровня рН 3,0-4,0, затем экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 3), затем объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получали 2-[2-[2-[2-[2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]этокси]этокси]этокси]этокси]уксусную кислоту (473 мг, 1,29 ммоль, выход 84%)) в виде бесцветного масла. ¹H-NMR (400 МГц, CDCl₃) δ 4,16 (s, 2Н), 3,80-3,74 (m, 2Н), 3,73-3,57 (m, 12Н), 3,41 (br s, 2Н), 2,92 (s, 3Н), 1,46 (s, 9Н).

[00582] Стадия 6: Получение трет-бутил ((S)-16-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-17,17-диметил-14-оксо-3,6,9,12-тетраокса-15-азаоктадецил)(метил)карбамата

[00583] К раствору 2-[2-[2-[2-[2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]этокси]этокси]этокси]этокси]уксусной кислоты (250 мг, 0,68 ммоль, 1 экв.), (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (304 мг, 0,68 ммоль, 1 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (265 мг, 2,05 ммоль, 0,36 мл, 3 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидроксибензотриазол (111 мг, 0,82 мкмоль, 1,2 экв.) и 3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметил-пропан-1-амин гидрохлорид (157 мг, 0,82 ммоль, 1,2 экв.) последовательно при 0°С, затем перемешивали при 15°С в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (10 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной TLC (thin-layer chromatography, тонкослойная хроматография) (дихлорметан/метанол в соотношении 10/1) с получением трет-бутил N-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил]амино]-2-оксоэтокси]этокси]этокси]этокси]этил]-N-метилкарбамата (405 мг, 0,51 ммоль, выход 74%) в виде бесцветного масла. ¹H-NMR (400 МГц, DMCO-d₆) δ 8,98 (s, 1Н), 8,43 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,46-7,41 (m, 2Н), 7,37 (d, J=8,2 Гц, 3Н), 5,12 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 4,91 (q, J=6,9 Гц, 1Н), 4,54 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 4,44 (t, J=8,2 Гц, 1Н), 4,28 (br s, 1Н), 3,63-3,47 (m, 15Н), 3,30-3,26 (m, 2Н), 3,17 (s, 3Н), 2,80 (br d, J=4,4 Гц, 3Н), 2,45 (s, 3Н), 1,77 (ddd, J=4,5, 8,5, 12,9 Гц, 1Н), 1,43-1,35 (m, 12Н), 0,94 (s, 9Н).

[00584] Стадия 7: Получение трет-бутил (2S,4R)-1-((S)-18-(трет-бутил)-16-оксо-5,8,11,14-тетраокса-2,17-диазанонадекан-19-оил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида

[00585] К раствору трет-бутил N-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-[[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]карбамоил]пирролидин-1-карбонил]-2,2-диметилпропил]амино]-2-оксоэтокси]этокси]этокси]этокси]этил]-N-метилкарбамата (120 мг, 0,15 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (4 мл) добавляли гидрохлорид/диоксан (4 М, 4 мл, 105,60 экв.), затем перемешивали при 15°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[[2-[2-[2-[2-[2-(метиламино)этокси]этокси]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (120 мг, гидрохлорид) в виде бесцветного масла.

[00586] Пример синтеза (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорида

[00587] Стадия 1: Получение 4-(4-метилтиазол-5-ил)бензонитрила.