Настоящее изобретение относится к замещенным производным 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола, к способу их получения, к содержащим эти соединения лекарственным средствам, а также к применению указанных веществ для получения лекарственных средств, предназначенных прежде всего для лечения депрессий, и к способу лечения депрессий.
Депрессия представляет собой эмоционально-психическое расстройство, обусловленное главным образом депрессивным синдромом, проявляющимся в подавленном настроении, соответственно в тоскливом настроении, печали и т.п. Используемые для терапии депрессий антидепрессанты являются также важными адъювантами при терапии болей (van Schayck и др., ММР, 21-й год издания, №10, 1998, cc.304-313; Jung и др., J. Gen. Intern. Med. 12/6, 1997, cc.384-389; Onghena and Van Houdenhove, Pain 49, 1992, cc.205-219; Feuerstein, Der Schmerz 11, 1997, cc.213-226; Rowbotham, The Pain Medicine Journal Club 3/3, 1997, cc.119-122), прежде всего при хронических болях, поскольку постоянная нагрузка на организм, связанная с болями, может привести к депрессивному состоянию (дисфории) пациентов. Подобная дисфория особенно часто наблюдается у пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями (Berard, Int. Med. Journ. 3/4, 1996, cc.257-259). Поскольку до настоящего времени не существует обезболивающих средств с клинически релевантными антидепрессивными активными компонентами, в дополнение к применяемым для лечения болей анальгетикам приходится назначать антидепрессанты. Поскольку, однако, страдающим хроническими болями пациентам часто требуется принимать множество различных медикаментов, прием антидепрессанта в дополнение к обезболивающим средствам приводит к дополнительной нагрузке на организм. По этой причине, а также с целью улучшить обязательное соблюдение больными режима и схемы лечения несомненный успех могло бы обеспечить наличие в анальгетическом средстве активного компонента с антидепрессивным действием.
Основой антидепрессивного действия является подавление обратного захвата серотонина.
Различные замещенные производные 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола известны из литературы. Общим для них всех является применение для терапии нейрональных заболеваний.
Синтез замещенных производных 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола уже описан у Borg и др. (Journ. Org. Chem. 60, 1995, cc.3112-3120), при этом в качестве исходного материала используют природные аминокислоты и в ходе синтеза осуществляют дегидрирование диазилгидразинов, а также описан у Brain и др. (Synlett №3, 2001, cc.382-384), при этом проводят циклодегидрирование 1,2-диацилгидразинов в микроволновой печи с помощью агента дегидрирования с использованием полистирола. В обоих указанных случаях речь идет о твердофазном синтезе.
Еще одна возможность синтеза пирролидиновых или пиперидиновых производных, предназначенных для лечения и предупреждения нейрональных заболеваний, описана в заявке WO 01/04116.
В JP 2001-247569 также описывается получение пирролидиновых или пиперидиновых производных и их применение для профилактики и/или лечения заболеваний, сопровождающихся нервными расстройствами или нейродегенеративными явлениями.
Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача предложить анальгетически эффективные вещества нового структурного класса, которые, кроме того, могли бы применяться для лечения депрессий и/или для анксиолиза.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что замещенные производные 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I обладают выраженным антидепрессивным, а также анальгетическим действием.
Объектом изобретения в соответствии с этим являются замещенные производные 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I
в которой R1 обозначает арил или гетероарил,
R2 обозначает Н, SO2R3 или COR4, где
R3 и R4 независимо друг от друга обозначают C1-С10 алкил, С3-С10 циклоалкил, (С1-С6 алкил)-С3-С10 циклоалкил, арил, (С1-С6 алкил)арил, гетероциклил, карбоксилатные остатки с 3-10 С-атомами, диметиламид или NR5 R6, где
R5 и R6 независимо друг от друга обозначают Н или арил.
В предпочтительном варианте заместители в соединениях формулы I имеют следующие значения:
R1 обозначает арил или гетероарил, при этом арил представляет собой фенил, незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, O-алкилом или фенилом, а гетероарил представляет собой пиридинил или тиенил,
R2 обозначает Н, SO2R3 или COR4, где
R3 и R4 независимо друг от друга обозначают C1-С10 алкил, С3-С10 циклоалкил, (С1-С6алкил)-С3-С10циклоалкил, арил, (С1-С6алкил)арил, гетероциклил, карбоксилатные остатки с 3-10 С-атомами, диметиламид или NR5 R6, при этом
C1-С10алкил представляет собой метил, пропил, бутил, бутенил, изобутил, пентил, пент-3-ил, гепт-3-ил, гепт-4-ил, 2,2-диметилпропил, СН2ОСН3, СН2O(СН2)2OCH3 или СН(бензил)NSO2С6Н4СН3,
С3-С10циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, адамантан-1-ил, 2-фенилциклопропил или 4,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он-1-ил,
(С1-С6алкил)-С3-С10циклоалкил представляет собой СН2-циклопентил, (СН2)2-циклопентил или 7,7-диметил-1-метилбицикло[2.2.1]гептан-2-он, арил представляет собой фенил, бензил или нафтил, незамещенный, однозамещенный либо многозамещенный идентичными или различными заместителями, а именно: фенилом, NO2, C1-С6алкилом, С-атомная цепь которого может быть прервана одним либо несколькими гетероатомами из группы, включающей N, О или S, предпочтительно О, O-алкилом, CO2-алкилом, С(=О)С1-С6алкилом, СН2OC(=O)С6Н5, F, Cl, Br, N(СН3)2, OCF3, CF3, SCHF2, SCF3 или (С=O)СН3,
(С1-С6алкил)арил представляет собой 3,4-диметоксифенил-СН2, 4-хлорфенокси-СН2, фенил-СН=СН, бензил-ОСН2, фенил-(СН2)2, 2-бромфенил-СН2, 1-фенилпропил, 2-хлорфенил-СН=СН, 3-трифторметилфенил-СН=СН, фенокси-СН2, фенокси-(СН2)3 или фенокси-СН(СН3),
гетероциклил представляет собой пиридинил, изоксазол, тиенил, фуранил, триазол, бензооксадиазол, тиадиазол, пиразол или изохинолин, незамещенный, однозамещенный либо многозамещенный идентичными или различными заместителями, а именно: Cl, C1-С6алкилом, фенилом, в свою очередь незамещенным либо одно- или многозамещенным идентичными либо различными заместителями, а именно: Cl или C1-С6алкилом, CF3, С(=O)CF3 или SCH3,
карбоксилатные остатки с 3-10 С-атомами представляют собой
CH3ОС(=О)CH2, СН3ОС(=O)(СН2)3, СН3СН2OC(=O)СН2,
СН3СН2OC(=O)(СН2)2, СН3С(=О)ОСН2, СН3С(=O)ОС(СН3)2 или
СН3С(=O)ОСН(С6Н5), и
R5 и R6 независимо друг от друга обозначают Н или арил, при этом арил представляет собой бензил или фенил, соответственно одно- либо многозамещенный идентичными или различными заместителями, а именно: F, Cl, O-алкилом, CN, CF3 или OCF3.
К особенно предпочтительным относятся соединения формулы I, в которых
R1 обозначает фенил, бисфенил-4-ил, 3-метоксифенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил или тиофен-2-ил,
R2 обозначает Н, SO2R3 или COR4, где
R3 и R4 независимо друг от друга обозначают СН3СН2ОСО(СН2)2-, 2,4-диметоксифенил, 2-хлорпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-4-ил, 7,7-диметил-1-метилбицикло[2.2.1]гептан-2-он, 3-диметиламинофенил, 3,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 4-хлорфенил, -СН(бензил)HSO2С6Н4СН3, 4,5-дихлортиофен-2-ил, 2,4,6-триметилфенил, 4-хлорфеноксиметил, C6H5CH=CH-, 5-метил-2-фенил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 4-бромфенил, 4-этоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 2,5-бистрифторметилфенил, 1-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-4-ил, 3-метоксифенил, 2-метил-6-трифторметилпиридин-3-ил, 4-трифторметилсульфанилфенил, 2,2,2-трифтор-1-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-илэтанон или NR5 R6, где
R5 и R6 независимо друг от друга обозначают Н или 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-этоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2,5-дихлорфенил, 2,5-дифторфенил, 4-фторбензил, 4-хлор-3-трифторметилфенил, 4-трифторметоксифенил или 3-цианофенил.
Наиболее предпочтительными являются следующие замещенные производные 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола:
этиловый эфир 4-оксо-4-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил] масляной кислоты,
(2,4-диметоксифенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,
(2-хлорпиридин-3-ил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,
7,7-диметил-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-сульфонилметил]бицикло[2.2.1] гептан-2-он,
(3-диметиламинофенил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,
2-(3,4-диметоксифенил)-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил] этанон,
[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(4-хлорфенил)метанон,
N-{1-бензил-2-оксо-2-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}-4-метилбензилсульфонамид,
4-{5-[1-(4,5-дихлортиофен-2-сульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин,
3-{5-[1-(2,5-диметоксибензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин,
2-(2-фторфенил)-5-[1-(2,4,6-триметилбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол,
2-(4-хлорфенокси)-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этанон,
3-фенил-1-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]пропенон,
(5-метил-2-фенил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,
3-{5-[1-(2,4-дифторбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин,
(4-бромфенил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон,
(2-хлорпиридин-4-ил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон,
(2,6-дифторфенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,
(4-этоксифенил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,
3-{5-[1-(4-трифторметоксибензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин,
(2,5-бистрифторметилфенил)-{2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон,
(2,5-бистрифторметилфенил)-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,
(1-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,
(2,3-дифторфенил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон,
(2-метил-6-трифторметилпиридин-3-ил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,
[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(4-трифторметилсульфанилфенил)метанон,
2,2,2-трифтор-1-{7-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-сульфонил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}этанон,
1-{2-[5-(3-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-циклопентилпропан-1-он,
1-{2-[5-(3-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}пентан-1-он.
Под терминами "алкил", "C1-С10алкил" и "C1-С6алкил" в контексте настоящего изобретения имеются в виду ациклические насыщенные или ненасыщенные углеводородные остатки, которые могут иметь разветвленную или прямую цепь, а также могут быть незамещенными или одно- либо многозамещенными идентичными или различными заместителями и которые содержат (в случае C1-С10алкила) от 1 до 10 (т.е. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10), соответственно (в случае C1-С6алкила) от 1 до 6 (т.е. 1, 2, 3, 4, 5 или 6) атомов углерода, т.е. представляют собой C1-С10-, соответственно C1-С6алканильные группы, С2-С10-, соответственно С2-С6алкенильные группы и С2-С10-, соответственно С2-С6алкинильные группы. При этом "алкенильные" группы имеют по меньшей мере одну двойную, а "алкинильные" группы - по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Предпочтительно алкил выбран из группы, включающей метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 2-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, этенил (винил), этинил, пропенил (-СН2СН=СН2, -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), пропинил (-СН2-С≡СН, -С≡С-СН3), бутенил, бутинил, пентенил, пентинил, гексенил, гексинил, октенил и октинил. Под "алкилом" в контексте настоящего описания имеются в виду также остатки, образованная С-атомами цепь которых может быть прервана одним либо несколькими гетероатомами -N, О или S, предпочтительно атомом О.
Термином "С3-10циклоалкил" (соответственно "циклоалкил") в контексте настоящего изобретения обозначаются циклические насыщенные или ненасыщенные углеводородные остатки, которые содержат 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомов, при этом каждый такой остаток может быть незамещенным или однозамещенным либо многозамещенным идентичными или различными заместителями и необязательно сконденсированным с бензольным ядром. Помимо этого подобные остатки могут представлять собой также би-, три- или полициклические кольцевые системы. В качестве примера циклоалкила можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил и циклооктанил, а также адамантил и бицикло[2.2.1]гептил.
Под термином "арил" в контексте настоящего изобретения подразумевается остаток, который выбран из группы, включающей фенил, нафтил, фенантренил, антраценил и бифенил, и который может быть незамещенным или однозамещенным либо многозамещенным идентичными или различными заместителями. Предпочтительно арил представляет собой незамещенный или однозамещенный либо многозамещенный идентичными или различными заместителями фенил, 1-нафтил или 2-нафтил.
Термином "гетероциклил" обозначается моноциклический или полициклический органический остаток, в котором по меньшей мере один цикл содержит 1 гетероатом либо 2, 3, 4 или 5 идентичных или различных гетероатомов, выбранный/выбранных из группы, включающей N, О и S, и который является насыщенным либо ненасыщенным и незамещенным или однозамещенным либо многозамещенным идентичными или различными заместителями. Примерами гетероциклильных остатков в контексте настоящего изобретения являются моноциклические пяти-, шести- или семичленные органические остатки с 1 гетероатомом либо с 2, 3, 4 или 5 идентичными или различными гетероатомами, который/которые представляют собой азот, кислород и/или серу, и их сконденсированные с бензольным ядром аналоги. Особую подгруппу гетероциклильных остатков образуют "гетероарильные" остатки, под которыми имеются в виду те гетероциклильные группы, в которых по меньшей мере один цикл, содержащий один или более гетероатомов, является гетероароматическим. Каждый такой гетероарильный остаток может быть незамещенным или однозамещенным либо многозамещенным идентичными или различными заместителями. В качестве примера гетероциклильных остатков в контексте настоящего изобретения можно назвать пирролидинил и морфолинил. Примерами гетероарильных остатков являются пирролил, фуранил, тиенил, тиадиазолил, триазолил, изоксазолил, изохинолин, пиразолил, имидазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиридинил и оксадиазолил, а также их сконденсированные с бензольным ядром аналоги (например, бензооксадиазолил). Каждый из таких остатков может быть представлен в незамещенном либо замещенном виде.
Под терминами "(С1-С6алкил)-С3-С10циклоалкил" и "(С1-С6алкил)арил" в контексте настоящего изобретения имеются в виду группы, в которых циклоалкильный, соответственно арильный остаток через C1-С6алкильную группу связан с замещенным им соединением.
В контексте настоящего изобретения под термином "замещенный", используемым в отношении "алкила", "алканила", "алкенила", "алкинила" и "циклоалкила", подразумевается одно- или многократное замещение одного либо нескольких атомов водорода, например, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NH2, NH-алкилом, NH-арилом, NH-алкиларилом, NH-гетероциклилом, N(алкилом)2, N(алкиларилом)2, N-алкил-N-арилом, группой NO2, ОН, кетогруппой, O-алкилом, O-арилом, O-алкиларилом, С(=O)С1-С6алкилом, С(=O)арилом, С(=O)С1-С6алкиларилом, С(=O)-гетероциклилом, группой СО2Н, СО2-алкилом, СО2-алкиларилом, группой C(=O)NH2, С(=O)NH-алкилом, С(=O)NH-арилом, С(=O)NH-гетероциклилом, С(=O)N(алкилом)2, С(=O)N(алкиларилом)2, циклоалкилом, арилом или гетероциклилом, при этом под многозамещенными остатками подразумеваются остатки, которые многозамещены, например дву- или трехзамещены, либо по различным, либо по одинаковым атомам. При многократном замещении заместители могут быть идентичными или различными. Помимо этого возможно также замещение сульфонамидом.
В контексте настоящего изобретения под понятием "замещенный", используемым в отношении "арила", "гетероциклила", а также "гетероарила", подразумевается одно- или многократное, например двух-, трех- или четырехкратное, замещение одного или нескольких атомов водорода кольцевой системы приемлемым заместителем. Если значения таких приемлемых заместителей "арила", "гетероциклила" и "гетероарила" конкретно не указаны в каком-либо месте настоящего описания или в формуле изобретения, то к подобным заместителям относятся атом F, Cl, Br, I, группа -CN, NH2, NH-алкил, NH-арил, NH-алкиларил, NH-гетероциклил, N(алкил)2, N(алкиларил)2, группа NO2, SH, S-алкил, OH, O-алкил, O-циклоалкил, O-арил, О-алкиларил, О-гетероциклил, группа CHO, C(=O)C1-C6алкил, C(=O)CF3, C(=O)арил, C(=O)C1-C6алкиларил, группа CO2H, CO2-алкил, CO2-алкиларил, группа C(=O)NH2, C(=O)NH-алкил, C(=O)NH-арил, C(=O)NH-гетероциклил, C(=O)N(алкил)2, группа SO2NH2, SO3H, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, алкил, циклоалкил, арил и/или гетероциклил, при этом замещение может иметь место по одному или же при определенных условиях по различным атомам (причем заместитель при определенных условиях в свою очередь также может быть замещен). При многократном замещении заместители, кроме того, могут быть идентичными или различными. Наиболее предпочтительными заместителями "арила" и "гетероциклила" являются C1-C6алкил, F, Cl, Br, I, CF3, O-алкил, OCF3, фенил, CN и/или NO2.
Выражение "сконденсированный с бензольным ядром" в контексте настоящего изобретения означает, что с бензольным кольцом сконденсирован другой цикл.
Еще одним объектом изобретения является способ получения замещенных производных 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I.
Предлагаемые в изобретении соединения получают в соответствии со следующей схемой синтеза:
Для получения предлагаемых в изобретении замещенных производных 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола Вос-пролин подвергают взаимодействию с этилхлорформиатом и гидразином в соответствующем растворителе, например ТГФ (тетрагидрофуране). Образующийся в результате гидразид взаимодействием с соответствующим хлорангидридом кислоты в растворителе, например ТГФ, превращают в диацилгидразид. Для замыкания кольца (циклизации) диацилгидразид смешивают с соответствующей кислотой и обезвоживающим реагентом, например с Р2O5, СН3SO3Н, пиридином и/или SOCl2. После замыкания кольца защитную группу отщепляют и продукт подвергают взаимодействию с соответствующим хлорангидридом кислоты или изоцианатом с получением таким путем соединений общей формулы I по изобретению.
Предлагаемые в изобретении замещенные производные 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I токсикологически безвредны и пригодны поэтому в качестве фармацевтических действующих веществ для использования в лекарственных средствах.
Еще одним объектом настоящего изобретения в соответствии с этим являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении замещенное производное 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I, а также при необходимости физиологически совместимые вспомогательные вещества.
Предпочтительно предлагаемые в изобретении лекарственные средства предназначены для борьбы с болями и для лечения или профилактики депрессий, недержания мочи, диареи, кожного зуда, алкогольной, наркотической и/или медикаментозной зависимости, тошноты и рвоты, для анксиолиза, повышения вигильности и/или усиления либидо.
Объектом настоящего изобретения является также применение по меньшей мере одного замещенного производного 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I для получения лекарственного средства, предназначенного для борьбы с болями и для лечения или профилактики депрессий, недержания мочи, диареи, кожного зуда, алкогольной, наркотической и/или медикаментозной зависимости, тошноты и рвоты, для анксиолиза, повышения вигильности и/или усиления либидо.
Изобретение относится далее к способу лечения депрессий, заключающемуся в том, что применяют соединения по изобретению.
Предлагаемые в изобретении лекарственные средства могут быть представлены и использоваться в виде жидких, полутвердых или твердых лекарственных форм, например в виде растворов для инъекций, капель, микстур, сиропов, спреев, суспензий, таблеток, бляшек, капсул, пластырей, суппозиториев, мазей, кремов, примочек, гелей, эмульсий, аэрозолей или в сыпучей порошкообразной форме, например, в виде мелких сферических частиц (пеллетов) или гранулятов.
Предлагаемые в изобретении лекарственные средства наряду по меньшей мере с одним предлагаемым в изобретении замещенным производным 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I обычно содержат также физиологически совместимые фармацевтические вспомогательные вещества, предпочтительно выбранные из группы, включающей носители, наполнители, растворители, разбавители, поверхностно-активные вещества, красители, консерванты, разрыхлители, скользящие вещества, смазывающие вещества, ароматизаторы и связующие.
Выбор физиологически совместимых вспомогательных веществ, а также применяемое их количество зависят от того, предназначено ли лекарственное средство для перорального, подкожного, парентерального, внутривенного, интраперитонеального, интрадермального, внутримышечного, назального, буккального, ректального или местного применения, например, для нанесения на инфицированные участки кожи, слизистых оболочек или для введения в пораженные инфекцией глаза. Для перорального применения пригодны, в частности, лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, гранулятов, пеллетов, капель, микстур и сиропов, а для парентерального, местного и ингаляционного применения пригодны растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие композиции, а также спреи. Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I в депо-форме в растворенном виде или в заделанном в пластырь виде, необязательно с добавлением способствующих проникновению через кожу средств, пригодны также для чрескожного введения. Предназначенные для перорального или чрескожного введения лекарственные формы могут представлять собой также ретард-формы, которые обеспечивают замедленное высвобождение предлагаемых в изобретении соединений общей формулы I.
Предлагаемые в изобретении лекарственные средства и фармацевтические композиции получают с использованием хорошо известных по технологии приготовления медикаментов средств, устройств, методов и способов, описанных, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", под ред. A.R. Gennaro, 17-е изд., изд-во Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, прежде всего в разделе 8, главы 76-93. Указанная публикация в этой части включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Назначаемое пациенту количество соответствующего, предлагаемого в изобретении соединения общей формулы I может варьироваться в определенных пределах и зависит, например, от веса и возраста пациента, а также от пути введения, показаний к применению и степени тяжести заболевания. Обычно по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении замещенное производное 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I вводят в организм в дозировке, составляющей от 0,005 до 500 мг на кг веса тела пациента, предпочтительно от 0,05 до 5 мг на кг веса тела.
Предлагаемые в настоящем изобретении соединения хотя и подпадают под общую формулу в JP 2001-247569, однако никоим образом не выделены в этой публикации как особые и не отнесены также к предпочтительным соединениям. Описанные в указанной публикации соединения предполагается использовать при удлинении нервных отростков и, следовательно, применять для лечения и/или предупреждения расстройств нервной системы, связанных с диабетом, невропатии, невротомии, заболеваний, обусловленных разрушением нерва, таких как АБС (амиотрофический боковой склероз) или множественный склероз, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, хореи или повреждений спинного мозга.
В отличие от этого авторам настоящей заявки удалось доказать, что предлагаемые в изобретении анальгетически эффективные соединения обладают также выраженным антидепрессивным действием.
Примеры
Предлагаемые в изобретении соединения получали описанными выше способами, при этом ниже их получение более подробно поясняется на двух примерах.
Пример 247
1-{2-[5-(3-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-циклопентилпропан-1-он
Стадия 1
Раствор этилхлорформиата (10,33 мл) в 20 мл сухого ТГФ по каплям добавляли в течение 5 мин к перемешанному и охлажденному до -15°С раствору Вос-(L)-пролина (23,7 г) и 15,07 мл триэтиламина в 250 мл сухого ТГФ. Далее перемешивали в течение последующих 30 мин при -15°С. Холодную реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат концентрировали до объема порядка 125 мл, после чего в течение 15 мин по каплям добавляли к перемешанному и охлажденному до 0°С раствору моногидрата гидразина (10,5 мл) в 150 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение последующих 15 мин при 0°С, а затем еще в течение 2 ч при комнатной температуре. Далее раствор отделяли декантацией через днище колбы от мелочно-белого масла и концентрировали досуха. Сырой продукт без последующей очистки использовали на следующей стадии. Выход составлял 25,63 г.
Стадия 2
11,42 мл 3-хлорбензоилхлорида в 10 мл сухого ТГФ в течение 5 мин добавляли по каплям к перемешанному и охлажденному до -15°С раствору гидразида b (18,6 г) и триэтиламина (13 мл) в 180 мл сухого ТГФ. Далее перемешивали в течение 20 мин при -15°С, в течение 60 мин при 0°С и в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали досуха. Маслянистый сырой продукт коричневого цвета очищали хроматографией на силикагеле (ДХМ, 3,75% метанола). Выход составлял 18,67 г.
Стадия 3
Циклизацию проводили в безводном диэтиловом эфире в атмосфере азота. 6,3 г SOCl2 добавляли по каплям к охлажденному до 0°С раствору гидразида с (15 г) и 8,4 г пиридина в сухом диэтиловом эфире. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Образующуюся соль отфильтровывали и фильтрат концентрировали при 0°С. Остаток растворяли в 500 мл толуола и в атмосфере азота нагревали с обратным холодильником. Через 2 ч раствор концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле (диэтиловый эфир). Выход составлял 13 г.
Стадия 4
13 г производного оксадиазола d растворяли в 25 мл ДХМ (дихлорметана). После добавления 5 мл трифторуксусной кислоты (ТФК) перемешивали в течение 6 дней в атмосфере азота. После добавления еще 10 мл трифторуксусной кислоты перемешивание продолжали в течение 6 ч, после чего реакционную смесь концентрировали досуха. Далее добавляли 100 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и 100 мл ДХМ и водную фазу два раза экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха. Продукт без последующей очистки использовали на следующей стадии. Выход составлял 10 г.
Стадия 5
804 мг производного оксадиазола е растворяли в 9 мл ДХМ. При температуре -20°С добавляли 326 мг триэтиламина и 517 мг 3-циклопентилпропионилхлорида в 1 мл ДХМ. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -20°С и затем концентрировали досуха. Продукт очищали хроматографией на колонке (силикагель, этилацетат/гептан в соотношении 1:2, после этого основной оксид алюминия, этилацетат/гептан в соотношении 1:2). Выход составлял 170 мг.
Пример 248
1-{2-[5-(3-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}пентан-1-он
Стадии 1-4 аналогичны стадиям 1-4 в примере 247.
Стадия 5
1,3 г производного оксадиазола е растворяли в 9 мл ДХМ. При температуре -20°С добавляли 1 г триэтиламина и 620 мг 3-валероилхлорида в 1 мл ДХМ. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -20°С и затем концентрировали досуха. Продукт очищали хроматографией на колонке (силикагель, этилацетат/гептан в соотношении 1:2, после этого основной оксид алюминия, этилацетат/гептан в соотношении 1:2). Выход составлял 181 мг.
Фармакологические исследования
Исследования по ингибированию обратного захвата серотонина (5НТ)
Для проведения указанных исследований in vitro используют свежевыделенные из соответствующих отделов головного мозга крыс синаптосомы. В каждом случае используют так называемую "Р2"-фракцию, которую препарируют в соответствии с рекомендациями, описанными у Gray и Whittaker (E.G.Gray и V.P.Whittaker, Journ. Anat. 76, 1962, cc.79-88). Для захвата 5НТ эти везикулярные частицы выделяют из продолговатого мозга и моста головного мозга самцов крысы. Подробное описание данной методики можно найти в соответствующей литературе (M.Ch.Frink, H.-H.Hennies, W.Englberger, M.Haurand и В.Wilffert, Arzneim. - Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1996, cc.1029-1036).
В нижеследующей таблице представлены результаты исследования, полученные при испытании некоторых соединений на ингибирование ими захвата 5НТ.
Испытания анальгезии на мышах в тесте на болевой синдром
Исследование анальгетической эффективности проводили на мышах, отслеживая их поведенческую реакцию в тесте на болевой синдром, индуцированный фенилхиноном (модифицированный метод, описанный у I.C.Hendershot и J.Forsaith, см. Journ. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 1959, cc.237-240). В этих целях использовали самцов мыши линии NMRI весом по 25-30 г. Группам по 10 животных в каждой, отобранным для введения одной дозы испытуемого соединения, через 10 мин после внутривенной инъекции такого соединения вводили интраперитонеально в дозировке 0,3 мл/мышь 0,02%-ный водный раствор фенилхинона (фенилбензохинон, фирма Sigma, Deisenhofen; приготовление раствора: добавление 5% этанола и выдержка в водяной ванне при 45°С). Подопытных животных помещали поодиночке в специальные клетки для наблюдения. С помощью кнопочного счетчика в интервалы времени от 5 до 20 минут после введения фенилхинона подсчитывали число индуцированных болью разгибательных движений (так называемые поведенческие реакции на болевой синдром: в данном случае прогибание тела с вытягиванием задних конечностей). В качестве контроля служили животные, которым инъецировали только физиологический раствор поваренной соли. Все соединения испытывали в стандартной дозировке 10 мг/кг. Выраженную в процентах степень ингибирования (% ингибирования) реакции на болевой синдром в результате введения соответствующего соединения рассчитывали по следующей формуле:
Для некоторых соединений с учетом зависимого от их дозировки уменьшения числа реакций на болевой синдром по сравнению с этим показателем у исследовавшихся в параллельных опытах контрольных групп, которым вводили фенилхинон, посредством регрессионного анализа (обрабатывающая программа Martens EDV Service, Eckental) рассчитывали ED50-значения указанных реакций на болевой синдром с доверительной областью 95%.
Использовавшиеся в исследованиях предлагаемые в изобретении соединения проявили выраженную анальгетическую эффективность. Полученные результаты представлены в нижеследующей таблице.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ 4-МЕТИЛ-1Н-ПИРРОЛ-2-КАРБОКСАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ | 2007 |
|
RU2463294C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 1-ОКСА-2,8-ДИАЗАСПИРО[4.5]ДЕЦ-2-ЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ | 2002 |
|
RU2296128C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 5-АМИНО-1-ПЕНТЕН-3-ОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО | 2001 |
|
RU2289571C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ С-ЦИКЛОГЕКСИЛМЕТИЛАМИНА, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И ПРИМЕНЕНИЕ | 2001 |
|
RU2295515C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 1-БЕНЗОИЛПИПЕРАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПОГЛОЩЕНИЯ ГЛИЦИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХОЗОВ | 2004 |
|
RU2355683C2 |
| БИФЕНИЛСУЛЬФОНИЛЦИАНАМИДЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ | 1999 |
|
RU2247111C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 1-АМИНОБУТАН-3-ОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО | 2001 |
|
RU2288219C2 |
| СПИРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСАНА | 2003 |
|
RU2354656C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСИЛМЕТИЛА | 2006 |
|
RU2451009C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МОДУЛЯТОРОВ МЕТАБОТРОПНОГО ГЛУТАМАТНОГО РЕЦЕПТОРА 2 (РЕЦЕПТОРА MGLU2) | 2008 |
|
RU2479577C2 |
Изобретение относится к новым производным 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I
в которой R1 обозначает арил или гетероарил, при этом арил представляет собой фенил, незамещенный либо замещенный F, Cl, O-алкилом или фенилом, а гетероарил представляет собой пиридинил или тиенил, R2 обозначает Н, SO2R3 или COR4, где R3 и R4 независимо друг от друга обозначают C1-С10алкил, С3-С10циклоалкил, (С1-С6алкил)-С3-С10циклоалкил, арил, (C1-С6алкил)арил, гетероциклил, карбоксилатные остатки с 3-10 С-атомами, диметиламид или NR5R6, при этом C1-С10алкил представляет собой метил, пропил, бутил, бутенил, изобутил, пентил, пент-3-ил, гепт-3-ил, гепт-4-ил, 2,2-диметилпропил, СН2ОСН3, СН2O(СН2)2OCH3 или СН(бензил)NSO2С6Н4СН3, С3-С10циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, адамантан-1-ил, 2-фенилциклопропил или 4,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он-1-ил, (С1-С6алкил)-С3-С10циклоалкил представляет собой СН2-циклопентил, (СН2)2-циклопентил или 7,7-диметил-1-метилбицикло[2.2.1]гептан-2-он, арил представляет собой фенил, бензил или нафтил, незамещенный, однозамещенный либо многозамещенный идентичными или различными заместителями, а именно: фенилом, NO2, C1-С6алкилом, O-алкилом, CO2-алкилом, С(=O)С1-С6алкилом, СН2OC(=O)С6Н5, F, Cl, Br, N(СН3)2, OCF3, CF3 или (С=O)СН3, (С1-С6алкил)арил представляет собой 3,4-диметоксифенил-СН2, 4-хлорфенокси-СН2, фенил-СН=СН, бензил-ОСН2, фенил-(СН2)2, 2-бромфенил-СН2, 1-фенилпропил, 2-хлорфенил-СН=СН, 3-трифторметилфенил-СН=СН, фенокси-СН2, фенокси-(СН2)3 или фенокси-СН(СН3), гетероциклил представляет собой пиридинил, изоксазол, тиенил, фуранил, триазол, бензооксадиазол, тиадиазол, пиразол или изохинолин, незамещенный, однозамещенный либо многозамещенный идентичными или различными заместителями, а именно: Cl, C1-С6алкилом, фенилом, в свою очередь незамещенным либо одно- или многозамещенным идентичными либо различными заместителями, а именно: Cl или C1-С6алкилом, CF3, карбоксилатные остатки с 3-10 С-атомами представляют собой СН3ОС(=O)СН2, СН3ОС(=O)(СН2)3, СН3СН2OC(=O)СН2, СН3СН2OC(=O)(СН2)2, СН3С(=O)ОСН2, СН3С(=O)ОС(СН3)2 или СН3С(=O)ОСН(С6Н5), и R5 и R6 независимо друг от друга обозначают Н или арил, при этом арил представляет собой бензил или фенил, соответственно одно- либо многозамещенный идентичными или различными заместителями, а именно: F, Cl, O-алкилом, CN, CF3. Изобретение также относится к способу получения, к лекарственному средству, и к применению соединений общей формулы I. Технический результат - получение новых биологически активных соединений и лекарственных средств на их основе, обладающих антидепрессивным и анальгетическим действием. 6 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.
в которой R1 обозначает арил или гетероарил, при этом арил представляет собой фенил, незамещенный либо замещенный F, Cl, O-алкилом или фенилом, а гетероарил представляет собой пиридинил или тиенил,
R2 обозначает Н, SO2R3 или COR4, где
R3 и R4 независимо друг от друга обозначают C1-С10алкил, С3-С10циклоалкил, (С1-С6алкил)-С3-С10циклоалкил, арил, (С1-С6алкил)арил, гетероциклил, карбоксилатные остатки с 3-10 С-атомами, диметиламид или NR5R6, при этом
C1-С10алкил представляет собой метил, пропил, бутил, бутенил, изобутил, пентил, пент-3-ил, гепт-3-ил, гепт-4-ил, 2,2-диметилпропил, СН2ОСН3, CH2O(CH2)2OCH3 или СН(бензил)NSO2С6Н4СН3,
С3-С10циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, адамантан-1-ил, 2-фенилциклопропил или 4,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он-1-ил,
(С1-С6алкил)-С3-С10циклоалкил представляет собой СН2-циклопентил, (СН2)2-циклопентил или 7,7-диметил-1-метилбицикло[2.2.1]гептан-2-он, арил представляет собой фенил, бензил или нафтил, незамещенный, однозамещенный либо многозамещенный идентичными или различными заместителями, а именно фенилом, NO2, С1-С6алкилом, O-алкилом, СО2-алкилом, С(=O)С1-С6алкилом, СН2OC(=O)С6Н5, F, Cl, Br, N(CH3)2, OCF3, CF3 или (С=О)СН3,
(С1-С6алкил)арил представляет собой 3,4-диметоксифенил-СН2, 4-хлорфенокси-СН2, фенил-СН=СН, бензил-ОСН2, фенил-(СН2)2, 2-бромфенил-СН2, 1-фенилпропил, 2-хлорфенил-СН=СН, 3-трифторметилфенил-СН=СН, фенокси-СН2, фенокси-(СН2)3 или фенокси-СН(СН3),
гетероциклил представляет собой пиридинил, изоксазол, тиенил, фуранил, триазол, бензооксадиазол, тиадиазол, пиразол или изохинолин, незамещенный, однозамещенный либо многозамещенный идентичными или различными заместителями, а именно Cl, C1-С6алкилом, фенилом, в свою очередь незамещенным либо одно- или многозамещенным идентичными либо различными заместителями, а именно Cl или C1-С6алкилом, CF3,
карбоксилатные остатки с 3-10 С-атомами представляют собой СН3ОС(=O)СН2, СН3ОС(=O)(СН2)3, СН3СН2OC(=O)СН2, СН3СН2OC(=O)(СН2)2, СН3С(=O)OCH2, СН3С(=O)ОС(СН3)2 или СН3С(=O)ОСН(С6Н5), и
R5 и R6 независимо друг от друга обозначают Н или арил, при этом арил представляет собой бензил или фенил, соответственно одно- либо многозамещенный идентичными или различными заместителями, а именно F, Cl, O-алкилом, CN, CF3.
R1 обозначает фенил, бисфенил-4-ил, 3-метоксифенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил или тиофен-2-ил,
R2 обозначает Н, SO2R3 или COR4, где
R3 и R4 независимо друг от друга обозначают СН3СН2OCO(СН2)2-, 2,4-диметоксифенил, 2-хлорпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-4-ил, 7,7-диметил-1-метилбицикло[2.2.1]гептан-2-он, 3-диметиламинофенил, 3,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 4-хлорфенил,
-СН(бензил)NSO2С6Н4СН3, 4,5-дихлортиофен-2-ил, 2,4,6-триметилфенил, 4-хлорфеноксиметил, С6Н5СН=СН-, 5-метил-2-фенил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 4-бромфенил, 4-этоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 2,5-бистрифторметилфенил, 1-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-4-ил, 3-метоксифенил, 2-метил-6-трифторметилпиридин-3-ил, 4-трифторметилсульфанилфенил, 2,2,2-трифтор-1-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-илэтанон или NR5R6, где
R5 и R6 независимо друг от друга обозначают Н или 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-этоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2,5-дихлорфенил, 2,5-дифторфенил, 4-фторбензил, 4-хлор-3-трифторметилфенил, 4-трифторметоксифенил или 3-цианофенил.
этиловый эфир 4-оксо-4-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]масляной кислоты,
(2,4-диметоксифенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,
(2-хлорпиридин-3-ил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,
7,7-диметил-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-сульфонилметил]бицикло[2.2.1]гептан-2-он,
(3-диметиламинофенил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,
2-(3,4-диметоксифенил)-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этанон,
[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(4-хлорфенил)метанон,
N-{1-бензил-2-оксо-2-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}-4-метилбензилсульфонамид,
4-{5-[1-(4,5-дихлортиофен-2-сульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин,
3-{5-[1-(2,5-диметоксибензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин,
2-(2-фторфенил)-5-[1-(2,4,6-триметилбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол,
2-(4-хлорфенокси)-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этанон,
3-фенил-1-[2-(5-фенил-[1,3,4] оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]пропенон,
(5-метил-2-фенил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,
3-{5-[1-(2,4-дифторбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин,
(4-бромфенил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2ил]пирролидин-1-ил}метанон,
(2-хлорпиридин-4-ил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон,
(2,6-дифторфенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,
(4-этоксифенил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,
3-{5-[1-(4-трифторметоксибензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин,
(2,5-бистрифторметилфенил)-{2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон,
(2,5-бистрифторметилфенил)-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,
(1-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-[2-(5-пиридин-3-ил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,
(2,3-дифторфенил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил)метанон,
(2-метил-6-трифторметилпиридин-3-ил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,
[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(4-трифторметилсульфанилфенил)метанон,
2,2,2-трифтор-1-{7-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-сульфонил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}этанон,
1-{2-[5-(3-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-циклопентилпропан-1-он,
1-{2-[5-(3-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}пентан-1-он.
где R1 и R2 имеют значения, определенные в п.1, включающий взаимодействие соединения формулы II
с этилформиатом и гидразином в соответствующем растворителе, с получением соединения формулы III
соединение формулы III подвергают взаимодействию с соответствующим хлорангидридом кислоты в растворителе, с получением диацилгидразида формулы IV
соединение формулы IV для замыкания кольца смешивают с соответствующей кислотой и обезвоживающим реагентом с получением соединения формулы V
где R1 имеет значения, определенные в п.1,
затем отщепляют защитную группу с получением соединения формулы VI
и соединение формулы VI подвергают взаимодействию с соответствующим хлорангидридом кислоты или изоцианатом с получением соединения формулы I.
| Перекатываемый затвор для водоемов | 1922 |
|
SU2001A1 |
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| US 4784998, 15.11.1988 | |||
| US 3912747, 14.10.1975 | |||
| ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАДИАЗОЛА | 1997 |
|
RU2182905C2 |
