ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ПИРРОЛИДИН-2-ИЛ-[1,3,4]ОКСАДИАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТИДЕПРЕССАНТОВ Российский патент 2008 года по МПК C07D413/04 C07D413/14 A61K31/4245 A61K31/4439 A61K31/4725 A61P25/24 

Описание патента на изобретение RU2324694C2

Настоящее изобретение относится к замещенным производным 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола, к способу их получения, к содержащим эти соединения лекарственным средствам, а также к применению указанных веществ для получения лекарственных средств, предназначенных прежде всего для лечения депрессий, и к способу лечения депрессий.

Депрессия представляет собой эмоционально-психическое расстройство, обусловленное главным образом депрессивным синдромом, проявляющимся в подавленном настроении, соответственно в тоскливом настроении, печали и т.п. Используемые для терапии депрессий антидепрессанты являются также важными адъювантами при терапии болей (van Schayck и др., ММР, 21-й год издания, №10, 1998, cc.304-313; Jung и др., J. Gen. Intern. Med. 12/6, 1997, cc.384-389; Onghena and Van Houdenhove, Pain 49, 1992, cc.205-219; Feuerstein, Der Schmerz 11, 1997, cc.213-226; Rowbotham, The Pain Medicine Journal Club 3/3, 1997, cc.119-122), прежде всего при хронических болях, поскольку постоянная нагрузка на организм, связанная с болями, может привести к депрессивному состоянию (дисфории) пациентов. Подобная дисфория особенно часто наблюдается у пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями (Berard, Int. Med. Journ. 3/4, 1996, cc.257-259). Поскольку до настоящего времени не существует обезболивающих средств с клинически релевантными антидепрессивными активными компонентами, в дополнение к применяемым для лечения болей анальгетикам приходится назначать антидепрессанты. Поскольку, однако, страдающим хроническими болями пациентам часто требуется принимать множество различных медикаментов, прием антидепрессанта в дополнение к обезболивающим средствам приводит к дополнительной нагрузке на организм. По этой причине, а также с целью улучшить обязательное соблюдение больными режима и схемы лечения несомненный успех могло бы обеспечить наличие в анальгетическом средстве активного компонента с антидепрессивным действием.

Основой антидепрессивного действия является подавление обратного захвата серотонина.

Различные замещенные производные 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола известны из литературы. Общим для них всех является применение для терапии нейрональных заболеваний.

Синтез замещенных производных 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола уже описан у Borg и др. (Journ. Org. Chem. 60, 1995, cc.3112-3120), при этом в качестве исходного материала используют природные аминокислоты и в ходе синтеза осуществляют дегидрирование диазилгидразинов, а также описан у Brain и др. (Synlett №3, 2001, cc.382-384), при этом проводят циклодегидрирование 1,2-диацилгидразинов в микроволновой печи с помощью агента дегидрирования с использованием полистирола. В обоих указанных случаях речь идет о твердофазном синтезе.

Еще одна возможность синтеза пирролидиновых или пиперидиновых производных, предназначенных для лечения и предупреждения нейрональных заболеваний, описана в заявке WO 01/04116.

В JP 2001-247569 также описывается получение пирролидиновых или пиперидиновых производных и их применение для профилактики и/или лечения заболеваний, сопровождающихся нервными расстройствами или нейродегенеративными явлениями.

Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача предложить анальгетически эффективные вещества нового структурного класса, которые, кроме того, могли бы применяться для лечения депрессий и/или для анксиолиза.

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что замещенные производные 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I обладают выраженным антидепрессивным, а также анальгетическим действием.

Объектом изобретения в соответствии с этим являются замещенные производные 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I

в которой R1 обозначает арил или гетероарил,

R2 обозначает Н, SO2R3 или COR4, где

R3 и R4 независимо друг от друга обозначают C110 алкил, С310 циклоалкил, (С16 алкил)-С310 циклоалкил, арил, (С16 алкил)арил, гетероциклил, карбоксилатные остатки с 3-10 С-атомами, диметиламид или NR5 R6, где

R5 и R6 независимо друг от друга обозначают Н или арил.

В предпочтительном варианте заместители в соединениях формулы I имеют следующие значения:

R1 обозначает арил или гетероарил, при этом арил представляет собой фенил, незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, O-алкилом или фенилом, а гетероарил представляет собой пиридинил или тиенил,

R2 обозначает Н, SO2R3 или COR4, где

R3 и R4 независимо друг от друга обозначают C110 алкил, С310 циклоалкил, (С16алкил)-С310циклоалкил, арил, (С16алкил)арил, гетероциклил, карбоксилатные остатки с 3-10 С-атомами, диметиламид или NR5 R6, при этом

C110алкил представляет собой метил, пропил, бутил, бутенил, изобутил, пентил, пент-3-ил, гепт-3-ил, гепт-4-ил, 2,2-диметилпропил, СН2ОСН3, СН2O(СН2)2OCH3 или СН(бензил)NSO2С6Н4СН3,

С310циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, адамантан-1-ил, 2-фенилциклопропил или 4,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он-1-ил,

16алкил)-С310циклоалкил представляет собой СН2-циклопентил, (СН2)2-циклопентил или 7,7-диметил-1-метилбицикло[2.2.1]гептан-2-он, арил представляет собой фенил, бензил или нафтил, незамещенный, однозамещенный либо многозамещенный идентичными или различными заместителями, а именно: фенилом, NO2, C16алкилом, С-атомная цепь которого может быть прервана одним либо несколькими гетероатомами из группы, включающей N, О или S, предпочтительно О, O-алкилом, CO2-алкилом, С(=О)С16алкилом, СН2OC(=O)С6Н5, F, Cl, Br, N(СН3)2, OCF3, CF3, SCHF2, SCF3 или (С=O)СН3,

16алкил)арил представляет собой 3,4-диметоксифенил-СН2, 4-хлорфенокси-СН2, фенил-СН=СН, бензил-ОСН2, фенил-(СН2)2, 2-бромфенил-СН2, 1-фенилпропил, 2-хлорфенил-СН=СН, 3-трифторметилфенил-СН=СН, фенокси-СН2, фенокси-(СН2)3 или фенокси-СН(СН3),

гетероциклил представляет собой пиридинил, изоксазол, тиенил, фуранил, триазол, бензооксадиазол, тиадиазол, пиразол или изохинолин, незамещенный, однозамещенный либо многозамещенный идентичными или различными заместителями, а именно: Cl, C16алкилом, фенилом, в свою очередь незамещенным либо одно- или многозамещенным идентичными либо различными заместителями, а именно: Cl или C16алкилом, CF3, С(=O)CF3 или SCH3,

карбоксилатные остатки с 3-10 С-атомами представляют собой

CH3ОС(=О)CH2, СН3ОС(=O)(СН2)3, СН3СН2OC(=O)СН2,

СН3СН2OC(=O)(СН2)2, СН3С(=О)ОСН2, СН3С(=O)ОС(СН3)2 или

СН3С(=O)ОСН(С6Н5), и

R5 и R6 независимо друг от друга обозначают Н или арил, при этом арил представляет собой бензил или фенил, соответственно одно- либо многозамещенный идентичными или различными заместителями, а именно: F, Cl, O-алкилом, CN, CF3 или OCF3.

К особенно предпочтительным относятся соединения формулы I, в которых

R1 обозначает фенил, бисфенил-4-ил, 3-метоксифенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил или тиофен-2-ил,

R2 обозначает Н, SO2R3 или COR4, где

R3 и R4 независимо друг от друга обозначают СН3СН2ОСО(СН2)2-, 2,4-диметоксифенил, 2-хлорпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-4-ил, 7,7-диметил-1-метилбицикло[2.2.1]гептан-2-он, 3-диметиламинофенил, 3,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 4-хлорфенил, -СН(бензил)HSO2С6Н4СН3, 4,5-дихлортиофен-2-ил, 2,4,6-триметилфенил, 4-хлорфеноксиметил, C6H5CH=CH-, 5-метил-2-фенил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 4-бромфенил, 4-этоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 2,5-бистрифторметилфенил, 1-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-4-ил, 3-метоксифенил, 2-метил-6-трифторметилпиридин-3-ил, 4-трифторметилсульфанилфенил, 2,2,2-трифтор-1-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-илэтанон или NR5 R6, где

R5 и R6 независимо друг от друга обозначают Н или 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-этоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2,5-дихлорфенил, 2,5-дифторфенил, 4-фторбензил, 4-хлор-3-трифторметилфенил, 4-трифторметоксифенил или 3-цианофенил.

Наиболее предпочтительными являются следующие замещенные производные 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола:

этиловый эфир 4-оксо-4-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил] масляной кислоты,

(2,4-диметоксифенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

(2-хлорпиридин-3-ил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

7,7-диметил-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-сульфонилметил]бицикло[2.2.1] гептан-2-он,

(3-диметиламинофенил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

2-(3,4-диметоксифенил)-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил] этанон,

[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(4-хлорфенил)метанон,

N-{1-бензил-2-оксо-2-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}-4-метилбензилсульфонамид,

4-{5-[1-(4,5-дихлортиофен-2-сульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин,

3-{5-[1-(2,5-диметоксибензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин,

2-(2-фторфенил)-5-[1-(2,4,6-триметилбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол,

2-(4-хлорфенокси)-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этанон,

3-фенил-1-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]пропенон,

(5-метил-2-фенил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

3-{5-[1-(2,4-дифторбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин,

(4-бромфенил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон,

(2-хлорпиридин-4-ил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон,

(2,6-дифторфенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

(4-этоксифенил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

3-{5-[1-(4-трифторметоксибензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин,

(2,5-бистрифторметилфенил)-{2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон,

(2,5-бистрифторметилфенил)-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

(1-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

(2,3-дифторфенил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон,

(2-метил-6-трифторметилпиридин-3-ил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(4-трифторметилсульфанилфенил)метанон,

2,2,2-трифтор-1-{7-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-сульфонил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}этанон,

1-{2-[5-(3-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-циклопентилпропан-1-он,

1-{2-[5-(3-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}пентан-1-он.

Под терминами "алкил", "C110алкил" и "C16алкил" в контексте настоящего изобретения имеются в виду ациклические насыщенные или ненасыщенные углеводородные остатки, которые могут иметь разветвленную или прямую цепь, а также могут быть незамещенными или одно- либо многозамещенными идентичными или различными заместителями и которые содержат (в случае C110алкила) от 1 до 10 (т.е. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10), соответственно (в случае C16алкила) от 1 до 6 (т.е. 1, 2, 3, 4, 5 или 6) атомов углерода, т.е. представляют собой C110-, соответственно C16алканильные группы, С210-, соответственно С26алкенильные группы и С210-, соответственно С26алкинильные группы. При этом "алкенильные" группы имеют по меньшей мере одну двойную, а "алкинильные" группы - по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Предпочтительно алкил выбран из группы, включающей метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 2-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, этенил (винил), этинил, пропенил (-СН2СН=СН2, -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), пропинил (-СН2-С≡СН, -С≡С-СН3), бутенил, бутинил, пентенил, пентинил, гексенил, гексинил, октенил и октинил. Под "алкилом" в контексте настоящего описания имеются в виду также остатки, образованная С-атомами цепь которых может быть прервана одним либо несколькими гетероатомами -N, О или S, предпочтительно атомом О.

Термином "С3-10циклоалкил" (соответственно "циклоалкил") в контексте настоящего изобретения обозначаются циклические насыщенные или ненасыщенные углеводородные остатки, которые содержат 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомов, при этом каждый такой остаток может быть незамещенным или однозамещенным либо многозамещенным идентичными или различными заместителями и необязательно сконденсированным с бензольным ядром. Помимо этого подобные остатки могут представлять собой также би-, три- или полициклические кольцевые системы. В качестве примера циклоалкила можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил и циклооктанил, а также адамантил и бицикло[2.2.1]гептил.

Под термином "арил" в контексте настоящего изобретения подразумевается остаток, который выбран из группы, включающей фенил, нафтил, фенантренил, антраценил и бифенил, и который может быть незамещенным или однозамещенным либо многозамещенным идентичными или различными заместителями. Предпочтительно арил представляет собой незамещенный или однозамещенный либо многозамещенный идентичными или различными заместителями фенил, 1-нафтил или 2-нафтил.

Термином "гетероциклил" обозначается моноциклический или полициклический органический остаток, в котором по меньшей мере один цикл содержит 1 гетероатом либо 2, 3, 4 или 5 идентичных или различных гетероатомов, выбранный/выбранных из группы, включающей N, О и S, и который является насыщенным либо ненасыщенным и незамещенным или однозамещенным либо многозамещенным идентичными или различными заместителями. Примерами гетероциклильных остатков в контексте настоящего изобретения являются моноциклические пяти-, шести- или семичленные органические остатки с 1 гетероатомом либо с 2, 3, 4 или 5 идентичными или различными гетероатомами, который/которые представляют собой азот, кислород и/или серу, и их сконденсированные с бензольным ядром аналоги. Особую подгруппу гетероциклильных остатков образуют "гетероарильные" остатки, под которыми имеются в виду те гетероциклильные группы, в которых по меньшей мере один цикл, содержащий один или более гетероатомов, является гетероароматическим. Каждый такой гетероарильный остаток может быть незамещенным или однозамещенным либо многозамещенным идентичными или различными заместителями. В качестве примера гетероциклильных остатков в контексте настоящего изобретения можно назвать пирролидинил и морфолинил. Примерами гетероарильных остатков являются пирролил, фуранил, тиенил, тиадиазолил, триазолил, изоксазолил, изохинолин, пиразолил, имидазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиридинил и оксадиазолил, а также их сконденсированные с бензольным ядром аналоги (например, бензооксадиазолил). Каждый из таких остатков может быть представлен в незамещенном либо замещенном виде.

Под терминами "(С16алкил)-С310циклоалкил" и "(С16алкил)арил" в контексте настоящего изобретения имеются в виду группы, в которых циклоалкильный, соответственно арильный остаток через C16алкильную группу связан с замещенным им соединением.

В контексте настоящего изобретения под термином "замещенный", используемым в отношении "алкила", "алканила", "алкенила", "алкинила" и "циклоалкила", подразумевается одно- или многократное замещение одного либо нескольких атомов водорода, например, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NH2, NH-алкилом, NH-арилом, NH-алкиларилом, NH-гетероциклилом, N(алкилом)2, N(алкиларилом)2, N-алкил-N-арилом, группой NO2, ОН, кетогруппой, O-алкилом, O-арилом, O-алкиларилом, С(=O)С16алкилом, С(=O)арилом, С(=O)С16алкиларилом, С(=O)-гетероциклилом, группой СО2Н, СО2-алкилом, СО2-алкиларилом, группой C(=O)NH2, С(=O)NH-алкилом, С(=O)NH-арилом, С(=O)NH-гетероциклилом, С(=O)N(алкилом)2, С(=O)N(алкиларилом)2, циклоалкилом, арилом или гетероциклилом, при этом под многозамещенными остатками подразумеваются остатки, которые многозамещены, например дву- или трехзамещены, либо по различным, либо по одинаковым атомам. При многократном замещении заместители могут быть идентичными или различными. Помимо этого возможно также замещение сульфонамидом.

В контексте настоящего изобретения под понятием "замещенный", используемым в отношении "арила", "гетероциклила", а также "гетероарила", подразумевается одно- или многократное, например двух-, трех- или четырехкратное, замещение одного или нескольких атомов водорода кольцевой системы приемлемым заместителем. Если значения таких приемлемых заместителей "арила", "гетероциклила" и "гетероарила" конкретно не указаны в каком-либо месте настоящего описания или в формуле изобретения, то к подобным заместителям относятся атом F, Cl, Br, I, группа -CN, NH2, NH-алкил, NH-арил, NH-алкиларил, NH-гетероциклил, N(алкил)2, N(алкиларил)2, группа NO2, SH, S-алкил, OH, O-алкил, O-циклоалкил, O-арил, О-алкиларил, О-гетероциклил, группа CHO, C(=O)C1-C6алкил, C(=O)CF3, C(=O)арил, C(=O)C1-C6алкиларил, группа CO2H, CO2-алкил, CO2-алкиларил, группа C(=O)NH2, C(=O)NH-алкил, C(=O)NH-арил, C(=O)NH-гетероциклил, C(=O)N(алкил)2, группа SO2NH2, SO3H, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, алкил, циклоалкил, арил и/или гетероциклил, при этом замещение может иметь место по одному или же при определенных условиях по различным атомам (причем заместитель при определенных условиях в свою очередь также может быть замещен). При многократном замещении заместители, кроме того, могут быть идентичными или различными. Наиболее предпочтительными заместителями "арила" и "гетероциклила" являются C1-C6алкил, F, Cl, Br, I, CF3, O-алкил, OCF3, фенил, CN и/или NO2.

Выражение "сконденсированный с бензольным ядром" в контексте настоящего изобретения означает, что с бензольным кольцом сконденсирован другой цикл.

Еще одним объектом изобретения является способ получения замещенных производных 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I.

Предлагаемые в изобретении соединения получают в соответствии со следующей схемой синтеза:

Для получения предлагаемых в изобретении замещенных производных 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола Вос-пролин подвергают взаимодействию с этилхлорформиатом и гидразином в соответствующем растворителе, например ТГФ (тетрагидрофуране). Образующийся в результате гидразид взаимодействием с соответствующим хлорангидридом кислоты в растворителе, например ТГФ, превращают в диацилгидразид. Для замыкания кольца (циклизации) диацилгидразид смешивают с соответствующей кислотой и обезвоживающим реагентом, например с Р2O5, СН3SO3Н, пиридином и/или SOCl2. После замыкания кольца защитную группу отщепляют и продукт подвергают взаимодействию с соответствующим хлорангидридом кислоты или изоцианатом с получением таким путем соединений общей формулы I по изобретению.

Предлагаемые в изобретении замещенные производные 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I токсикологически безвредны и пригодны поэтому в качестве фармацевтических действующих веществ для использования в лекарственных средствах.

Еще одним объектом настоящего изобретения в соответствии с этим являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении замещенное производное 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I, а также при необходимости физиологически совместимые вспомогательные вещества.

Предпочтительно предлагаемые в изобретении лекарственные средства предназначены для борьбы с болями и для лечения или профилактики депрессий, недержания мочи, диареи, кожного зуда, алкогольной, наркотической и/или медикаментозной зависимости, тошноты и рвоты, для анксиолиза, повышения вигильности и/или усиления либидо.

Объектом настоящего изобретения является также применение по меньшей мере одного замещенного производного 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I для получения лекарственного средства, предназначенного для борьбы с болями и для лечения или профилактики депрессий, недержания мочи, диареи, кожного зуда, алкогольной, наркотической и/или медикаментозной зависимости, тошноты и рвоты, для анксиолиза, повышения вигильности и/или усиления либидо.

Изобретение относится далее к способу лечения депрессий, заключающемуся в том, что применяют соединения по изобретению.

Предлагаемые в изобретении лекарственные средства могут быть представлены и использоваться в виде жидких, полутвердых или твердых лекарственных форм, например в виде растворов для инъекций, капель, микстур, сиропов, спреев, суспензий, таблеток, бляшек, капсул, пластырей, суппозиториев, мазей, кремов, примочек, гелей, эмульсий, аэрозолей или в сыпучей порошкообразной форме, например, в виде мелких сферических частиц (пеллетов) или гранулятов.

Предлагаемые в изобретении лекарственные средства наряду по меньшей мере с одним предлагаемым в изобретении замещенным производным 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I обычно содержат также физиологически совместимые фармацевтические вспомогательные вещества, предпочтительно выбранные из группы, включающей носители, наполнители, растворители, разбавители, поверхностно-активные вещества, красители, консерванты, разрыхлители, скользящие вещества, смазывающие вещества, ароматизаторы и связующие.

Выбор физиологически совместимых вспомогательных веществ, а также применяемое их количество зависят от того, предназначено ли лекарственное средство для перорального, подкожного, парентерального, внутривенного, интраперитонеального, интрадермального, внутримышечного, назального, буккального, ректального или местного применения, например, для нанесения на инфицированные участки кожи, слизистых оболочек или для введения в пораженные инфекцией глаза. Для перорального применения пригодны, в частности, лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, гранулятов, пеллетов, капель, микстур и сиропов, а для парентерального, местного и ингаляционного применения пригодны растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие композиции, а также спреи. Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I в депо-форме в растворенном виде или в заделанном в пластырь виде, необязательно с добавлением способствующих проникновению через кожу средств, пригодны также для чрескожного введения. Предназначенные для перорального или чрескожного введения лекарственные формы могут представлять собой также ретард-формы, которые обеспечивают замедленное высвобождение предлагаемых в изобретении соединений общей формулы I.

Предлагаемые в изобретении лекарственные средства и фармацевтические композиции получают с использованием хорошо известных по технологии приготовления медикаментов средств, устройств, методов и способов, описанных, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", под ред. A.R. Gennaro, 17-е изд., изд-во Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, прежде всего в разделе 8, главы 76-93. Указанная публикация в этой части включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Назначаемое пациенту количество соответствующего, предлагаемого в изобретении соединения общей формулы I может варьироваться в определенных пределах и зависит, например, от веса и возраста пациента, а также от пути введения, показаний к применению и степени тяжести заболевания. Обычно по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении замещенное производное 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I вводят в организм в дозировке, составляющей от 0,005 до 500 мг на кг веса тела пациента, предпочтительно от 0,05 до 5 мг на кг веса тела.

Предлагаемые в настоящем изобретении соединения хотя и подпадают под общую формулу в JP 2001-247569, однако никоим образом не выделены в этой публикации как особые и не отнесены также к предпочтительным соединениям. Описанные в указанной публикации соединения предполагается использовать при удлинении нервных отростков и, следовательно, применять для лечения и/или предупреждения расстройств нервной системы, связанных с диабетом, невропатии, невротомии, заболеваний, обусловленных разрушением нерва, таких как АБС (амиотрофический боковой склероз) или множественный склероз, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, хореи или повреждений спинного мозга.

В отличие от этого авторам настоящей заявки удалось доказать, что предлагаемые в изобретении анальгетически эффективные соединения обладают также выраженным антидепрессивным действием.

Примеры

Пример №Предлагаемое в изобретении соединение14-{5-[1-(4-нитробензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин2этиловый эфир 3-оксо-3-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]пропионовой кислоты34-{5-[1-(2,4,6-триметилбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4] оксадиазол-2-ил} пиридин4этиловый эфир 4-оксо-4-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]масляной кислоты5(2,4-диметоксифенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон6(2-хлорпиридин-3-ил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил] метанон77,7-диметил-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-сульфонилметил]бицикло[2.2.1 ]гептан-2-он81-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]бутан-1-он9[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(4-метоксифенил)метанон102-[1-(3-хлор-4-фторбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол11[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон12(3-диметиламинофенил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон132-(3,4-диметоксифенил)-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этанон14[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(4-хлорфенил)метанон154-{5-[1-(4-хлорбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин164-{5-[1-(4-метоксибензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин17изоксазол-5-ил-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон184-{5-[1-(бутан-1-сульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин

Пример №Предлагаемое в изобретении соединение192-(2-метоксиэтокси)-1-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}этанон20циклобутил-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон21N-{1-бензил-2-оксо-2-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}-4-метилбензилсульфонамид224-{5-[1-(4,5-дихлортиофен-2-сульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин231-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этанон241-{2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-метоксиэтанон25(2-хлорпиридин-4-ил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон26[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(3,4,5-триметоксиф енил)метанон27(4-бромфенил)-{2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил} метанон28метиловый эфир 5-{2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-5-оксовалериановой кислоты29[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-[3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]метанон303-{5-[1-(2,5-диметоксибензилсульфонил)пирролидин-2-ил] -[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин31(2-метилсульфанилпиридин-3-ил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон322-фенил-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил] этан он33этиловый эфир 3-оксо-3-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]пропионовой кислоты34(3-диметиламинофенил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил} метанон352-оксо-2-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этиловый эфир уксусной кислоты36(4-этоксифенил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон372-(2,5-диметоксифенил)-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этанон38метиловый эфир 3-оксо-3-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]пропионовой кислоты39(2-этоксифенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон403-[5-(1-фенилметансульфонилпирролидин-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пиридин41диметиламид 2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-сульфоновой кислоты

Пример№Предлагаемое в изобретении соединение424,7,7-триметил-1 -[2-(5-фенил-[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он43{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-(4-трифторметоксифенил)метанон44[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]тиофен-2-илметанон45[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-о-толилметанон461-{2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-метоксиэтанон47метиловый эфир 5-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-5-оксовалериановой кислоты48метиловый эфир 3-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-оксопропионовой кислоты49бифенил-4-ил-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон50(2-хлорфенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон51(2-хлорпиридин-3-ил)-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон521-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]бутан-1-он531,1-диметил-2-оксо-2-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил] этиловый эфир уксусной кислоты54[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-n-толилметанон55(2,3-диметилфенил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4] оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон562-циклопентил-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4] оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этанон573-{5-[1-(3-хлорбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин581-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}пентан-1-он591-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-карбонил}-4,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он60адамантан-1-ил-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон612-(2-фторфенил)-5-[1-(2,4,6-триметилбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол62[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(2-трифторметилфенил)метанон632-[1-(3,4-диметоксибензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол642-оксо-1-фенил-2-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этиловый эфир уксусной кислоты

Пример№Предлагаемое в изобретении соединение65фуран-2-ил-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон66(4-бромфенил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон672-(4-хлорфенокси)-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этанон684-[5-(1-бензилсульфонилпирролидин-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пиридин69фуран-2-ил-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон701-{2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}пент-4-ен-1-он713-{5-[1-(2-хлорбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин724-{5-[1-(5-хлортиофен-2-сульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин73[3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон74(5-метилизоксазол-3-ил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон75{2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}пентафторфенилметанон76этиловый эфир 4-оксо-4-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил] масляной кислоты772-(3-метоксифенил)-5-[1-(4-метокси-2,3,6-триметилбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол784-{5-[1-(2,3,5,6-тетраметилбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин791-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]гексан-1-он80циклопентил-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон81(3-хлор-2-фторфенил)-{2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон822-[1-(4-хлор-2,5-диметилбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол83(4-хлорфенил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон843-фенил-1-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]пропенон85(5-метил-2-фенил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон863-{5-[1-(2,4-дифторбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил} пиридин872-бензилокси-1-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}этанон

Пример №Предлагаемое в изобретении соединение88(6-хлорпиридин-3-ил)-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон893,3-диметил-1-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]бутан-1-он90(2-этоксифенил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон91(4-этилфенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон92(4-бромфенил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон93(5-метилизоксазол-3-ил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон94(2-хлорпиридин-4-ил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон95{2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-(4-нитрофенил)метанон961-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-фенилпропан-1-он97(3-хлортиофен-2-ил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон982-(2-фторфенил)-5-[1-(толуен-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол994-{5-[1-(4-бутоксибензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин100циклопропил-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон101(2,6-дифторфенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон102(2,5-диметилфуран-3-ил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон103метиловый эфир 2-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-сульфонил]бензойной кислоты1042-этил-1-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]бутан-1-он105(3-дифторметилсульфанилфенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4] оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метан106бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон1073-{5-[1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин1084-{5-[1-(3-трифторметилбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин109(4-этоксифенил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон1102-(2-бромфенил)-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этанон

Пример №Предлагаемое в изобретении соединение111[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(4-трифторметилфенил)метанон1122-тиофен-2-ил-5-[1-(2,4,6-триметилбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол1131-{4-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-сульфонил]фенил}этанон114фуран-2-ил-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон115(3,5-дифторфенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон116[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(4-нитрофенил)метанон117(4-фторфенил)-{2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон118{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-(4-пропилфенил)метанон119(3,4-дифторфенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон120(5-фтор-2-трифторметилфенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон1212-фенил-1-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этанон122[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(3-трифторметоксифенил)метанон123(4-фторфенил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон124(4-пропилфенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон1252-фенил-1-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]бутан-1-он126[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(4-трифторметоксифенил)метанон127(3-нитрофенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон1282-этил-1-{2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}бутан-1-он129(5-фтор-2-трифторметилфенил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон1301-{2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-пропилпентан-1-он131{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-(5-метил-2-фенил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)метанон132[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(2-трифторметилфенил)метанон1332-(3-метоксифенил)-1-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этанон

Пример №Предлагаемое в изобретении соединение1343-{5-[1-(4-трифторметоксибензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин135{2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}фуран-2-илметанон136{2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}фуран-2-илметанон137(4-метил-3-нитрофенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон138(4-метоксифенил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон139(2-хлорпиридин-4-ил)-{2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон140(3-бромфенил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон1412-пропил-1-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]пентан-1-он1422-(4-хлорфенил)-5-{1-[4-(1,1-диметилпропил)бензилсульфонил]пирролидин-2-ил}-[1,3,4]оксадиазол143(3-хлорфенил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон144(3-хлор-4-фторфенил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон145(2,6-дифтор-3-метилфенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон146(3-фтор-4-метилфенил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон147{2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-(4-метил-[1,2,3]тиадиазол-5-ил)метанон1482-тиофен-2-ил-5-[1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол149{2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-(3,4-диметоксифенил)метанон150{2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-(4-этилфенил)метанон151(4-трет-бутилфенил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон152нафт-1-ил-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон1531-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]пент-4-ен-1-он154{2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-(4-пропилфенил)метанон1551-{2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-фенилпропенон

Пример №Предлагаемое в изобретении соединение1561-{2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3,3-диметилбутан-1-он1572-[1-(4-хлорбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол158адамантан-1-ил-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон159{2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-о-толилметанон160бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон161(4-нитрофенил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон1623-(2-хлорфенил)-1-{2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил] пирролидин-1-ил}пропенон1634-{5-[1-(4-этилбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин164(2,5-бистрифторметилфенил)-{2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон165(2,5-бистрифторметилфенил)-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон166(1-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон1671-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-(3-трифторметилфенил)пропенон168(2-метилсульфанилпиридин-3-ил)-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон169(2,5-диметилфуран-3-ил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон170{2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-(5-фтор-2-трифторметилфенил)метанон171(3-хлорфенил)-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон172(4-хлорфенил)-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон173(2,3-дифторфенил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон174(2-метил-6-трифторметилпиридин-3-ил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон1751-{2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-этилбутан-1-он1761-{2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}пент-4-ен-1-он177[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]пентафторфенилметанон178(3-фтор-4-трифторметилфенил)-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон

Пример №Предлагаемое в изобретении соединение1791-{2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-4-феноксибутан-1-он180[1-(4-хлорфенил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил]-{2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон181[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(4-трифторметилсульфанилфенил)метанон1822,2,2-трифтор-1-{7-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-сульфонил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}этанон1831-[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2-метоксиэтанон184(2-хлор-5-трифторметилфенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон185(2-хлор-5-трифторметилфенил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон1861-{2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-феноксиэтанон187(2,3-дифтор-4-метилфенил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон188метиловый эфир 2-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-сульфонил]бензойной кислоты1892-бифенил-4-ил-5-{1-[4-(1,1-диметилпропил)бензилсульфонил]пирролидин-2-ил}-[1,3,4]оксадиазол1903-циклопентил-1-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он1913,3-диметил-1-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]бутан-1-он192(2-хлор-4-нитрофенил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон1931-[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2-(2-метоксиэтокси)этанон1941-{2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-этилгексан-1-он1951-[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2-фенилбутан-1 -он196(2,3-диметилфенил)-{2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон197(2,5-бистрифторметилфенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон1982-(4-хлорфенокси)-1-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этанон199(2-этоксифенил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон200(5-трет-бутил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон

Пример№Предлагаемое в изобретении соединение201(4-метил-[1,2,3]тиадиазол-5-ил)-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон202[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(3,4-дихлорфенил)метанон203(4-пропилфенил)-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон204(3,4-дифторфенил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон205(3-хлор-2-фторфенил)-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон206(2-хлорфенил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон207[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-м-толилметанон2081-{2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}бутан-1-он209{2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}пиридин-2-илметанон210[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(4-трифторметилфенил)метанон2112-бифенил-4-ил-5-[1-(4-хлорбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол2121-[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2-феноксиэтанон2132-фенил-5-[1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол214[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(3-трифторметоксифенил)метанон215[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(4-пропилфенил)метанон2162-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-карбонил]бензиловый эфир бензойной кислоты217{2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-(4-нитрофенил)метанон2182-фенокси-1-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он2192-(4-хлорфенил)-1-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этанон220[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(2-хлор-5-трифторметилфенил)метанон221(2,3-дифторфенил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон2222-бифенил-4-ил-5-[1-(3-хлор-4-фторбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол223(3,4-дифторфенил)-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон

Пример №Предлагаемое в изобретении соединение2241-[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2-пропилпентан-1-он225(3-фтор-4-трифторметилфенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон226(6-хлор-2-фтор-3-метилфенил)-{2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон227(2-фенилциклопропил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон228(4-бром-3-метилфенил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон229[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(2,3-диметилфенил)метанон230[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(3-хлорфенил)метанон231[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(2,3-дифтор-4-метилфенил)метанон232(2-хлор-6-фторфенил)-{2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон233[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(5-трет-бутил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)метанон234{2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-(2,3-дихлорфенил)метанон235(4-этоксифенил)амид 2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты236(2,5-дихлорфенил)амид 2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты2374-фторбензиламид 2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты238(2,5-диметоксифенил)амид 2-[5-(2-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты239(2,5-диметоксифенил)амид 2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты240(2,5-дифторфенил)амид 2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты241(3-цианофенил)амид 2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты242(3-цианофенил)амид 2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты243(3-цианофенил)амид 2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты244(4-хлор-3-трифторметилфенил)амид 2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты245(4-метоксифенил)амид 2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты246(4-трифторметоксифенил)амид2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

Пример №Предлагаемое в изобретении соединение2471-{2-[5-(3-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-циклопентилпропан-1-он2481-{2-[5-(3-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}пентан-1-он

Предлагаемые в изобретении соединения получали описанными выше способами, при этом ниже их получение более подробно поясняется на двух примерах.

Пример 247

1-{2-[5-(3-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-циклопентилпропан-1-он

Стадия 1

Раствор этилхлорформиата (10,33 мл) в 20 мл сухого ТГФ по каплям добавляли в течение 5 мин к перемешанному и охлажденному до -15°С раствору Вос-(L)-пролина (23,7 г) и 15,07 мл триэтиламина в 250 мл сухого ТГФ. Далее перемешивали в течение последующих 30 мин при -15°С. Холодную реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат концентрировали до объема порядка 125 мл, после чего в течение 15 мин по каплям добавляли к перемешанному и охлажденному до 0°С раствору моногидрата гидразина (10,5 мл) в 150 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение последующих 15 мин при 0°С, а затем еще в течение 2 ч при комнатной температуре. Далее раствор отделяли декантацией через днище колбы от мелочно-белого масла и концентрировали досуха. Сырой продукт без последующей очистки использовали на следующей стадии. Выход составлял 25,63 г.

Стадия 2

11,42 мл 3-хлорбензоилхлорида в 10 мл сухого ТГФ в течение 5 мин добавляли по каплям к перемешанному и охлажденному до -15°С раствору гидразида b (18,6 г) и триэтиламина (13 мл) в 180 мл сухого ТГФ. Далее перемешивали в течение 20 мин при -15°С, в течение 60 мин при 0°С и в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали досуха. Маслянистый сырой продукт коричневого цвета очищали хроматографией на силикагеле (ДХМ, 3,75% метанола). Выход составлял 18,67 г.

Стадия 3

Циклизацию проводили в безводном диэтиловом эфире в атмосфере азота. 6,3 г SOCl2 добавляли по каплям к охлажденному до 0°С раствору гидразида с (15 г) и 8,4 г пиридина в сухом диэтиловом эфире. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Образующуюся соль отфильтровывали и фильтрат концентрировали при 0°С. Остаток растворяли в 500 мл толуола и в атмосфере азота нагревали с обратным холодильником. Через 2 ч раствор концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле (диэтиловый эфир). Выход составлял 13 г.

Стадия 4

13 г производного оксадиазола d растворяли в 25 мл ДХМ (дихлорметана). После добавления 5 мл трифторуксусной кислоты (ТФК) перемешивали в течение 6 дней в атмосфере азота. После добавления еще 10 мл трифторуксусной кислоты перемешивание продолжали в течение 6 ч, после чего реакционную смесь концентрировали досуха. Далее добавляли 100 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и 100 мл ДХМ и водную фазу два раза экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха. Продукт без последующей очистки использовали на следующей стадии. Выход составлял 10 г.

Стадия 5

804 мг производного оксадиазола е растворяли в 9 мл ДХМ. При температуре -20°С добавляли 326 мг триэтиламина и 517 мг 3-циклопентилпропионилхлорида в 1 мл ДХМ. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -20°С и затем концентрировали досуха. Продукт очищали хроматографией на колонке (силикагель, этилацетат/гептан в соотношении 1:2, после этого основной оксид алюминия, этилацетат/гептан в соотношении 1:2). Выход составлял 170 мг.

Пример 248

1-{2-[5-(3-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}пентан-1-он

Стадии 1-4 аналогичны стадиям 1-4 в примере 247.

Стадия 5

1,3 г производного оксадиазола е растворяли в 9 мл ДХМ. При температуре -20°С добавляли 1 г триэтиламина и 620 мг 3-валероилхлорида в 1 мл ДХМ. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -20°С и затем концентрировали досуха. Продукт очищали хроматографией на колонке (силикагель, этилацетат/гептан в соотношении 1:2, после этого основной оксид алюминия, этилацетат/гептан в соотношении 1:2). Выход составлял 181 мг.

Фармакологические исследования

Исследования по ингибированию обратного захвата серотонина (5НТ)

Для проведения указанных исследований in vitro используют свежевыделенные из соответствующих отделов головного мозга крыс синаптосомы. В каждом случае используют так называемую "Р2"-фракцию, которую препарируют в соответствии с рекомендациями, описанными у Gray и Whittaker (E.G.Gray и V.P.Whittaker, Journ. Anat. 76, 1962, cc.79-88). Для захвата 5НТ эти везикулярные частицы выделяют из продолговатого мозга и моста головного мозга самцов крысы. Подробное описание данной методики можно найти в соответствующей литературе (M.Ch.Frink, H.-H.Hennies, W.Englberger, M.Haurand и В.Wilffert, Arzneim. - Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1996, cc.1029-1036).

В нижеследующей таблице представлены результаты исследования, полученные при испытании некоторых соединений на ингибирование ими захвата 5НТ.

Таблица 1Соединение из примера №Захват 5НТ, % ингибирования472581684764125413671469215322603060615067508461856186739258945010154109541345516480165761667817362174611816218252

Испытания анальгезии на мышах в тесте на болевой синдром

Исследование анальгетической эффективности проводили на мышах, отслеживая их поведенческую реакцию в тесте на болевой синдром, индуцированный фенилхиноном (модифицированный метод, описанный у I.C.Hendershot и J.Forsaith, см. Journ. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 1959, cc.237-240). В этих целях использовали самцов мыши линии NMRI весом по 25-30 г. Группам по 10 животных в каждой, отобранным для введения одной дозы испытуемого соединения, через 10 мин после внутривенной инъекции такого соединения вводили интраперитонеально в дозировке 0,3 мл/мышь 0,02%-ный водный раствор фенилхинона (фенилбензохинон, фирма Sigma, Deisenhofen; приготовление раствора: добавление 5% этанола и выдержка в водяной ванне при 45°С). Подопытных животных помещали поодиночке в специальные клетки для наблюдения. С помощью кнопочного счетчика в интервалы времени от 5 до 20 минут после введения фенилхинона подсчитывали число индуцированных болью разгибательных движений (так называемые поведенческие реакции на болевой синдром: в данном случае прогибание тела с вытягиванием задних конечностей). В качестве контроля служили животные, которым инъецировали только физиологический раствор поваренной соли. Все соединения испытывали в стандартной дозировке 10 мг/кг. Выраженную в процентах степень ингибирования (% ингибирования) реакции на болевой синдром в результате введения соответствующего соединения рассчитывали по следующей формуле:

Для некоторых соединений с учетом зависимого от их дозировки уменьшения числа реакций на болевой синдром по сравнению с этим показателем у исследовавшихся в параллельных опытах контрольных групп, которым вводили фенилхинон, посредством регрессионного анализа (обрабатывающая программа Martens EDV Service, Eckental) рассчитывали ED50-значения указанных реакций на болевой синдром с доверительной областью 95%.

Использовавшиеся в исследованиях предлагаемые в изобретении соединения проявили выраженную анальгетическую эффективность. Полученные результаты представлены в нижеследующей таблице.

Таблица 2ПримерВыраженное в % ингибирование реакции на болевой синдром при внутривенном введении тестируемого соединения в дозе 10 мг/кг2473324845

Похожие патенты RU2324694C2

название год авторы номер документа
1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ 4-МЕТИЛ-1Н-ПИРРОЛ-2-КАРБОКСАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 2007
  • Обербёрш Штефан
  • Зундерманн Бернд
  • Зундерманн Коринна
  • Бейстервелд Эдвард
  • Хеннис Хаген-Генрих
RU2463294C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 1-ОКСА-2,8-ДИАЗАСПИРО[4.5]ДЕЦ-2-ЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ 2002
  • Бушманн Хельмут Генрих
  • Энгльбергер Вернер Гюнтер
  • Германн Тино
  • Хеннис Хаген-Генрих
  • Мауль Коринна
  • Зундерманн Бернд
  • Холенц Йёрг
RU2296128C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 5-АМИНО-1-ПЕНТЕН-3-ОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО 2001
  • Бушманн Хельмут
  • Мауль Коринна
  • Зундерманн Бернд
  • Ягуш Утц-Петер
  • Хауранд Михаель
  • Хиж Борис
RU2289571C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ С-ЦИКЛОГЕКСИЛМЕТИЛАМИНА, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И ПРИМЕНЕНИЕ 2001
  • Зундерманн Бернд
  • Мауль Коринна
  • Бушманн Хельмут
  • Финкам Михаель
  • Кёгель Бабетте-Ивонна
RU2295515C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 1-БЕНЗОИЛПИПЕРАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПОГЛОЩЕНИЯ ГЛИЦИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХОЗОВ 2004
  • Альберати-Джиани Даниела
  • Холидон Синесе
  • Наркизян Робер
  • Неттековен Маттиас Генрих
  • Норкросс Роджер Дейвид
  • Пинар Эмманьюэль
  • Штадлер Хенри
RU2355683C2
БИФЕНИЛСУЛЬФОНИЛЦИАНАМИДЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 1999
  • Клееманн Хайнц-Вернер
  • Ланг Ханс-Йохен
  • Шварк Ян-Роберт
  • Вайхерт Андреас
  • Фабер Сабине
  • Янсен Ханс-Вилли
  • Петри Штефан
RU2247111C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 1-АМИНОБУТАН-3-ОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО 2001
  • Бушманн Хельмут
  • Мауль Коринна
  • Зундерманн Бернд
  • Ягуш Утц-Петер
  • Хауранд Михаель
  • Хиж Борис
RU2288219C2
СПИРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСАНА 2003
  • Хинце Клаудиа
  • Ауленбахер Отто
  • Зундерманн Бернд
  • Обербёрш Штефан
  • Фридерихс Эльмар
  • Энгльбергер Вернер
  • Кёгель Бабетте-Ивонне
  • Линц Клаус
  • Шикк Ханс
  • Зонненшайн Хельмут
  • Хенкель Биргитта
  • Роуз Валери Сэра
  • Липкин Майкл Джонатан
RU2354656C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСИЛМЕТИЛА 2006
  • Обербёрш Штефан
  • Мерла Беатрикс
  • Зундерманн Бернд
  • Энгльбергер Вернер
  • Хеннис Хаген-Генрих
  • Клесс Ахим
  • Бломс-Функе Петра
  • Кёгель Бабетте-Ивонн
  • Граубаум Хайнц
RU2451009C2
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МОДУЛЯТОРОВ МЕТАБОТРОПНОГО ГЛУТАМАТНОГО РЕЦЕПТОРА 2 (РЕЦЕПТОРА MGLU2) 2008
  • Женест Эрве
  • Сауер Дэрил
  • Брайе Вильфрид
  • Амберг Вильхельм
  • Мецлер Марио
  • Баккер Маргарета Хенрика Мария
RU2479577C2

Реферат патента 2008 года ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ПИРРОЛИДИН-2-ИЛ-[1,3,4]ОКСАДИАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТИДЕПРЕССАНТОВ

Изобретение относится к новым производным 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I

в которой R1 обозначает арил или гетероарил, при этом арил представляет собой фенил, незамещенный либо замещенный F, Cl, O-алкилом или фенилом, а гетероарил представляет собой пиридинил или тиенил, R2 обозначает Н, SO2R3 или COR4, где R3 и R4 независимо друг от друга обозначают C110алкил, С310циклоалкил, (С16алкил)-С310циклоалкил, арил, (C16алкил)арил, гетероциклил, карбоксилатные остатки с 3-10 С-атомами, диметиламид или NR5R6, при этом C110алкил представляет собой метил, пропил, бутил, бутенил, изобутил, пентил, пент-3-ил, гепт-3-ил, гепт-4-ил, 2,2-диметилпропил, СН2ОСН3, СН2O(СН2)2OCH3 или СН(бензил)NSO2С6Н4СН3, С310циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, адамантан-1-ил, 2-фенилциклопропил или 4,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он-1-ил, (С16алкил)-С310циклоалкил представляет собой СН2-циклопентил, (СН2)2-циклопентил или 7,7-диметил-1-метилбицикло[2.2.1]гептан-2-он, арил представляет собой фенил, бензил или нафтил, незамещенный, однозамещенный либо многозамещенный идентичными или различными заместителями, а именно: фенилом, NO2, C16алкилом, O-алкилом, CO2-алкилом, С(=O)С16алкилом, СН2OC(=O)С6Н5, F, Cl, Br, N(СН3)2, OCF3, CF3 или (С=O)СН3, (С16алкил)арил представляет собой 3,4-диметоксифенил-СН2, 4-хлорфенокси-СН2, фенил-СН=СН, бензил-ОСН2, фенил-(СН2)2, 2-бромфенил-СН2, 1-фенилпропил, 2-хлорфенил-СН=СН, 3-трифторметилфенил-СН=СН, фенокси-СН2, фенокси-(СН2)3 или фенокси-СН(СН3), гетероциклил представляет собой пиридинил, изоксазол, тиенил, фуранил, триазол, бензооксадиазол, тиадиазол, пиразол или изохинолин, незамещенный, однозамещенный либо многозамещенный идентичными или различными заместителями, а именно: Cl, C16алкилом, фенилом, в свою очередь незамещенным либо одно- или многозамещенным идентичными либо различными заместителями, а именно: Cl или C16алкилом, CF3, карбоксилатные остатки с 3-10 С-атомами представляют собой СН3ОС(=O)СН2, СН3ОС(=O)(СН2)3, СН3СН2OC(=O)СН2, СН3СН2OC(=O)(СН2)2, СН3С(=O)ОСН2, СН3С(=O)ОС(СН3)2 или СН3С(=O)ОСН(С6Н5), и R5 и R6 независимо друг от друга обозначают Н или арил, при этом арил представляет собой бензил или фенил, соответственно одно- либо многозамещенный идентичными или различными заместителями, а именно: F, Cl, O-алкилом, CN, CF3. Изобретение также относится к способу получения, к лекарственному средству, и к применению соединений общей формулы I. Технический результат - получение новых биологически активных соединений и лекарственных средств на их основе, обладающих антидепрессивным и анальгетическим действием. 6 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Формула изобретения RU 2 324 694 C2

1. Замещенные производные 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I

в которой R1 обозначает арил или гетероарил, при этом арил представляет собой фенил, незамещенный либо замещенный F, Cl, O-алкилом или фенилом, а гетероарил представляет собой пиридинил или тиенил,

R2 обозначает Н, SO2R3 или COR4, где

R3 и R4 независимо друг от друга обозначают C110алкил, С310циклоалкил, (С16алкил)-С310циклоалкил, арил, (С16алкил)арил, гетероциклил, карбоксилатные остатки с 3-10 С-атомами, диметиламид или NR5R6, при этом

C110алкил представляет собой метил, пропил, бутил, бутенил, изобутил, пентил, пент-3-ил, гепт-3-ил, гепт-4-ил, 2,2-диметилпропил, СН2ОСН3, CH2O(CH2)2OCH3 или СН(бензил)NSO2С6Н4СН3,

С310циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, адамантан-1-ил, 2-фенилциклопропил или 4,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он-1-ил,

16алкил)-С310циклоалкил представляет собой СН2-циклопентил, (СН2)2-циклопентил или 7,7-диметил-1-метилбицикло[2.2.1]гептан-2-он, арил представляет собой фенил, бензил или нафтил, незамещенный, однозамещенный либо многозамещенный идентичными или различными заместителями, а именно фенилом, NO2, С16алкилом, O-алкилом, СО2-алкилом, С(=O)С16алкилом, СН2OC(=O)С6Н5, F, Cl, Br, N(CH3)2, OCF3, CF3 или (С=О)СН3,

16алкил)арил представляет собой 3,4-диметоксифенил-СН2, 4-хлорфенокси-СН2, фенил-СН=СН, бензил-ОСН2, фенил-(СН2)2, 2-бромфенил-СН2, 1-фенилпропил, 2-хлорфенил-СН=СН, 3-трифторметилфенил-СН=СН, фенокси-СН2, фенокси-(СН2)3 или фенокси-СН(СН3),

гетероциклил представляет собой пиридинил, изоксазол, тиенил, фуранил, триазол, бензооксадиазол, тиадиазол, пиразол или изохинолин, незамещенный, однозамещенный либо многозамещенный идентичными или различными заместителями, а именно Cl, C16алкилом, фенилом, в свою очередь незамещенным либо одно- или многозамещенным идентичными либо различными заместителями, а именно Cl или C16алкилом, CF3,

карбоксилатные остатки с 3-10 С-атомами представляют собой СН3ОС(=O)СН2, СН3ОС(=O)(СН2)3, СН3СН2OC(=O)СН2, СН3СН2OC(=O)(СН2)2, СН3С(=O)OCH2, СН3С(=O)ОС(СН3)2 или СН3С(=O)ОСН(С6Н5), и

R5 и R6 независимо друг от друга обозначают Н или арил, при этом арил представляет собой бензил или фенил, соответственно одно- либо многозамещенный идентичными или различными заместителями, а именно F, Cl, O-алкилом, CN, CF3.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что

R1 обозначает фенил, бисфенил-4-ил, 3-метоксифенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил или тиофен-2-ил,

R2 обозначает Н, SO2R3 или COR4, где

R3 и R4 независимо друг от друга обозначают СН3СН2OCO(СН2)2-, 2,4-диметоксифенил, 2-хлорпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-4-ил, 7,7-диметил-1-метилбицикло[2.2.1]гептан-2-он, 3-диметиламинофенил, 3,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 4-хлорфенил,

-СН(бензил)NSO2С6Н4СН3, 4,5-дихлортиофен-2-ил, 2,4,6-триметилфенил, 4-хлорфеноксиметил, С6Н5СН=СН-, 5-метил-2-фенил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 4-бромфенил, 4-этоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 2,5-бистрифторметилфенил, 1-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-4-ил, 3-метоксифенил, 2-метил-6-трифторметилпиридин-3-ил, 4-трифторметилсульфанилфенил, 2,2,2-трифтор-1-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-илэтанон или NR5R6, где

R5 и R6 независимо друг от друга обозначают Н или 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-этоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2,5-дихлорфенил, 2,5-дифторфенил, 4-фторбензил, 4-хлор-3-трифторметилфенил, 4-трифторметоксифенил или 3-цианофенил.

3. Замещенное производное 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола из группы, включающей

этиловый эфир 4-оксо-4-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]масляной кислоты,

(2,4-диметоксифенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

(2-хлорпиридин-3-ил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

7,7-диметил-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-сульфонилметил]бицикло[2.2.1]гептан-2-он,

(3-диметиламинофенил)-[2-(5-пиридин-3-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

2-(3,4-диметоксифенил)-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этанон,

[2-(5-бифенил-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(4-хлорфенил)метанон,

N-{1-бензил-2-оксо-2-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}-4-метилбензилсульфонамид,

4-{5-[1-(4,5-дихлортиофен-2-сульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин,

3-{5-[1-(2,5-диметоксибензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин,

2-(2-фторфенил)-5-[1-(2,4,6-триметилбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол,

2-(4-хлорфенокси)-1-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этанон,

3-фенил-1-[2-(5-фенил-[1,3,4] оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]пропенон,

(5-метил-2-фенил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

3-{5-[1-(2,4-дифторбензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин,

(4-бромфенил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2ил]пирролидин-1-ил}метанон,

(2-хлорпиридин-4-ил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон,

(2,6-дифторфенил)-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

(4-этоксифенил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

3-{5-[1-(4-трифторметоксибензилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин,

(2,5-бистрифторметилфенил)-{2-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}метанон,

(2,5-бистрифторметилфенил)-[2-(5-тиофен-2-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

(1-фенил-5-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-[2-(5-пиридин-3-ил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

(2,3-дифторфенил)-{2-[5-(3-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил)метанон,

(2-метил-6-трифторметилпиридин-3-ил)-[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]метанон,

[2-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-(4-трифторметилсульфанилфенил)метанон,

2,2,2-трифтор-1-{7-[2-(5-пиридин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пирролидин-1-сульфонил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}этанон,

1-{2-[5-(3-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-циклопентилпропан-1-он,

1-{2-[5-(3-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}пентан-1-он.

4. Способ получения замещенных производных 2-пирролидин-2-ил-[1,3,4]оксадиазола общей формулы I

где R1 и R2 имеют значения, определенные в п.1, включающий взаимодействие соединения формулы II

с этилформиатом и гидразином в соответствующем растворителе, с получением соединения формулы III

соединение формулы III подвергают взаимодействию с соответствующим хлорангидридом кислоты в растворителе, с получением диацилгидразида формулы IV

соединение формулы IV для замыкания кольца смешивают с соответствующей кислотой и обезвоживающим реагентом с получением соединения формулы V

где R1 имеет значения, определенные в п.1,

затем отщепляют защитную группу с получением соединения формулы VI

и соединение формулы VI подвергают взаимодействию с соответствующим хлорангидридом кислоты или изоцианатом с получением соединения формулы I.

5. Лекарственное средство, обладающее антидепрессивным и анальгетическим действием, содержащее в качестве действующего вещества по меньшей мере одно соединение общей формулы I по одному из пп.1-3 и при необходимости физиологически совместимые вспомогательные вещества.6. Лекарственное средство по п.5 для борьбы с болью.7. Лекарственное средство по п.5 для лечения или профилактики депрессий.8. Применение по меньшей мере одного соединения общей формулы I по одному из пп.1-3 для получения лекарственного средства, предназначенного для борьбы с болью.9. Применение по меньшей мере одного соединения общей формулы I по одному из пп.1-3 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики депрессий.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2008 года RU2324694C2

Перекатываемый затвор для водоемов 1922
  • Гебель В.Г.
SU2001A1
Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
US 4784998, 15.11.1988
US 3912747, 14.10.1975
ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАДИАЗОЛА 1997
  • Брэннер Михаэль
  • Майер Роланд
  • Винрих Марион
  • Вайзер Томас
  • Паллук Райнер
  • Бехтель Вольф-Дитрих
  • Саграда Анжело
  • Энзингер Хельмут
  • Пшорн Уве
  • Чезана Раффаэле
RU2182905C2

RU 2 324 694 C2

Авторы

Хаген-Генрих Хенниз

Коринна Зундерманн

Хельмут Бушманн

Бернд Зундерманн

Даты

2008-05-20Публикация

2003-08-25Подача