СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ПЕРИВЕНТРИКУЛЯРНОЙ ЛЕЙКОМАЛЯЦИИ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ С ИШЕМИЧЕСКИМИ ПОРАЖЕНИЯМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА Российский патент 2008 года по МПК A61B5/00 G01N33/48 G01N33/50 

Изобретение относится к медицине, в частности к неонатологии, и может быть использовано в качестве средства для диагностики перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ) у недоношенных детей.

Перивентрикулярная лейкомаляция представляет собой локальный или распространенный асептический некроз белого вещества больших полушарий головного мозга, расположенного вдоль наружно-верхних отделов боковых желудочков.

Актуальность заявляемого способа определяется высокой частотой ПВЛ и вероятностью формирования грубых двигательных нарушений у недоношенных детей. Так, частота ПВЛ у выживших детей, рожденных преждевременно, колеблется в пределах от 5% до 25%, составляя в среднем 8%, но может достигать и 40-50%. (Pierrat V, Duquennoy С, van Haastert IC, et al. Ultrasound diagnosis and neurodevelopmental outcome of localised and extensive cystic periventricular leucomalacia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001; 84:F151-6.)

Считается, что кистозная перивентрикулярная лейкомаляция является одной из главных причин ДЦП, особенно у недоношенных. (D В Bartels, L Kreienbrock, О Dammann, P Wenzlaff and С F Poets. Population based study on the outcome of small for gestational age newborns Archives of Disease in Childhood Fetal and Neonatal Edition 2005; 90:F53-F59.).

Следовательно, раннее объективное разделение больных по степени тяжести патоморфологических изменений ЦНС (дистрофические процессы - перивентрикулярная ишемия (ПВИ) или дегенеративные процессы - перивентрикулярная лейкомаляция) важнейшая классификационная задача неонаталогии. Она давно привлекает внимание исследователей, так как является основой индивидуализации раннего подхода к терапии, позволяет выявить наиболее информативные факторы перинатального риска формирования ПВЛ и, следовательно, способствовать профилактике указанного состояния.

Отмечено, что способ диагностики ПВЛ, прежде всего, должен обладать высокой информативностью, точностью, быстротой получения результата.

Известен способ диагностики ПВЛ по результатам нейросонографии (НСГ) [Казьмина Л.В. Психоневрологические исходы и возможности их раннего прогнозирования у детей, перенесших ПВЛ в периоде новорожденности// Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Москва, 1992], а именно по определению размеров и формы боковых желудочков, эхогенности и наличии псевдокист в перивентрикулярной области.

Недостатки способа:

1. Позволяет установить диагноз ПВЛ поздно, только на 2 стадии дегенеративного процесса (стадии образования псевдокист в перивентрикулярной области), что связано со сложностью ультразвуковой диагностики острой фазы ПВЛ, которая заключается в том, что у недоношенных детей до 34 недели гестации в норме, также как и при ПВЛ, определяется ореол повышенной эхогенности вокруг боковых желудочков. Известно, что 2 стадия ПВЛ развивается, в среднем, на 10-40 сутки жизни (Гаврюшов В.В., Мачинская Е.А, Ефимов М.С. и др. Ультразвуковая диагностика ПВЛ у новорожденных детей. Вопросы охраны материнства, 1988, №6, стр.35-37).

2. Требует дорогостоящего оборудования.

3. Точность способа не известна.

Наиболее близким к заявляемому способу диагностики перивентрикулярной лейкомаляции у недоношенных детей с ишемическими поражениями головного мозга является способ, который учитывает концентрацию гипоксантина плазмы крови, определенную методом высокоточной жидкостной хроматографии, одновременно с учетом массы тела и срока гестации при рождении (GA Russell, G Jeffers and RW Cooke. Plasma hypoxanthine: a marker for hypoxic-ischaemic induced periventricular leucomalacia? Archives of Disease in Childhood, Vol 67, 388-392, Copyright © 1992 by Archives of Disease in Childhood.) - прототип

Недостатки способа:

1. Требует дорогостоящего оборудования и реактивов для определения гипоксантина плазмы крови.

2. Точность способа не известна.

Задача, на которую направлено изобретение, состоит в ранней, в первые 10 суток жизни, диагностике ПВЛ, с целью снижения числа детей, имеющих неблагоприятные для отдаленного неврологического прогноза патоморфологические изменения ЦНС.

Технический результат, который достигается при использовании изобретения, состоит в комплексном, достоверном и более упрощенном по сравнению с прототипом диагностировании ПВЛ.

Это достигается тем, что у недоношенных детей, имеющих ишемическое поражение головного мозга, дополнительно оценивают длительность безводного периода, длительность продленной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), усредненный показатель сатурации кислорода в капиллярной крови (в первые 3 суток жизни), концентрацию калия сыворотки крови и относительное количество моноцитов в гемограмме (в первые 5 суток жизни), концентрацию иммуноглобулинов А и М (в первые 10 суток жизни). При этом каждому показателю установлен диагностический коэффициент (ДК) в порядке убывания информативности.

После чего определяют сумму диагностических коэффициентов, начиная с поправки, и решение принимают о диагностировании ДЦП, если сумма диагностических коэффициентов в порядке убывания информативности на определенном шаге анализа превышает верхний порог, равный 0.68, и об отсутствии ДЦП, если сумма диагностических коэффициентов меньше нижнего порога, равного -1.2.

При таком выполнении способа, за счет расширения учитываемых показателей и их последующей обработки, обеспечивается комплексность, многофакторность оценки, становится возможной ранняя и более упрощенная диагностика ПВЛ с чувствительностью способа, равной 95% и специфичностью 80%.

Патентуемый способ диагностики был определен следующим образом.

С целью выявить наиболее информативные признаки, позволяющие с высокой точностью диагностировать ПВЛ в первые 10 суток жизни, было проведено проспективное исследование 66 недоношенных детей.

Для решения задачи произведено разделение на 2 группы (методом копи-пар)

1 группа: дети, перенесшие ПВЛ, не имевшие ПИВК II - III - IV степени (n=22)

2 группа: дети, перенесшие ПВИ, не имевшие ПИВК II - III - IV степени (n=44).

При формировании групп учитывали сопоставимость детей по основным, конкурирующим и сопутствующим заболеваниям. Нейросонографию проводили через большой родничок секторальными датчиками 5 и 7,5 МГц с помощью аппаратов фирмы "Siemens", "Aloca-500", "SIM 5000 plus", путем последовательного получения 10 стандартных сечений в коронарной и сагиттальной плоскостях по общепринятой методике (156 исследований).

Диагноз ПВЛ был выставлен детям на 2 стадии патологического процесса, в возрасте 7 суток жизни (1 ребенок), 7-14 суток жизни (2 ребенка), 15-21 суток жизни (2 ребенка), 22-28 суток жизни (1 ребенок), после 1 месяца жизни (16 детей).

Для построения диагностической модели использовали вероятностную модель диагностики, основанную на теореме Байеса. Для каждого признака вычисляли диагностические коэффициенты (ДК) и диагностика проводилась методом последовательного анализа Вальда (Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. - Л.: Медицина, 1973. - 141 с.).

Все исследуемые признаки ранжировались по убыванию информативности, которая вычислялась по информационной мере Кульбака. Для дифференциальной диагностики ПВЛ и ПВИ использовались 40 наиболее информативных признаков, из которых было отобрано 8 признаков.

Диагностика производилась на основе суммы ДК и решение принималось при достижении суммой верхнего (ВП) для ПВЛ или нижнего порогов (НП) для ПВИ. Значения ВП и НП определялись уровнем допустимой вероятности диагностических ошибок.

Ошибка при пропуске ПВЛ считалась наиболее опасной и ее вероятность принималась равной 5% (чувствительность метода прогноза - 95%). Ошибка гипердиагностики (диагноз ПВИ) считалась менее опасной и ее вероятность принималась равной 20% (специфичность метода прогноза - 80%). Способ определения ВП и НП описан в (Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. - Л.: Медицина., 1973. - 141 с.). Полученные значения порогов: ВП=0.68 и НП=-1.20. Априорная вероятность появления ПВЛ для данной популяции равна 31.8%, а ПВИ - 68.2%. Отношения априорных вероятностей для ПВЛ и ПВИ учитывается при построении прогноза.

Прогноз возможного развития ПВЛ строится по следующему правилу:

1. К поправке, учитывающей отношение априорных вероятностей, равной -0.33, последовательно (в порядке убывания информативности) добавляются значения ДК, соответствующие градации признака, обнаруженной у пациента. Если значение параметра неизвестно, то он в прогноз не включается.

2. Если сумма ДК в порядке убывания информативности на определенном шаге анализа равна или превышала ВП, то принимается решение об отнесении пациента к группе ПВЛ.

3. Если сумма ДК в порядке убывания информативности на определенном шаге анализа равна или меньше НП, то принимается решение об отнесении пациента к группе не ПВЛ.

4. Если сумма ДК оставалась в интервале между НП и ВП, то суммирование ДК продолжается до тех пор, пока не будут достигнуты либо один из порогов, либо не исчерпан список информативных признаков. В последнем случае прогноз не определен, так как имеющейся информации недостаточно для принятия решения с заданным уровнем надежности.

Приводим клинические примеры реализации анализа информативности признаков и ранней диагностики ПВЛ.

Пример 1. Т., мальчик, номер истории болезни - №7910.

Ребенок от IV беременности, I родов. Роды в сроке 30 недели беременности, естественные, в головном предлежании, с длительным безводным периодом (68 ч). С рождения находился на ИВЛ, длительность ИВЛ составила 2 суток.

Используя выявленные наиболее информативные признаки, были составлены следующие равенства:

Поправка=-0.33+0.48(безводный период=68 ч>10 ч)=0.15+0.88 (IgA=0.2 г/л>0.1 г/л)=1.03>ВП=0.68, следовательно, уже при определении суммы ДК двух информативных признаков получено значение, превышающее ВП.

Заключение: данные за ПВЛ - есть, что подтверждается данными НСГ только на 39 сутки жизни.

Пример 2. А., девочка, номер истории болезни - №7765.

Ребенок от I беременности, I родов. Роды в сроке 31 недели беременности, оперативные, плановые. С рождения находилась на ИВЛ, длительность ИВЛ составила 5 суток.

Используя выявленные наиболее информативные признаки, были составлены следующие равенства:

Поправка=-0.33 - 0.44(безводный период=0 ч<10 ч)=-0.77-0.18 (концентрация Ig А=0 г/л<0.1 г/л)=-0.95-0.20 (длительность ИВЛ=5<10 суток)=-1.15-0.15 (концентрация калия=4.9 ммоль/л<5.5 ммоль/л)=-1.3<НП=-1.2, следовательно, уже при определении суммы ДК четырех информативных признаков получено значение меньшее, чем НП.

Заключение: данные за ПВЛ - нет, что подтверждается данными НСГ, свидетельствующими о сохранении ПВИ в течение 6 недель жизни без формирования ПВЛ.

Пример 3. Р., мальчик, номер истории болезни - №4510.

Ребенок от I беременности, I родов. Роды в сроке 28 недели беременности, естественные, в головном предлежании, с безводным периодом (8 ч). С рождения находился на ИВЛ, длительность ИВЛ составила 8 суток.

Используя выявленные наиболее информативные признаки, были составлены следующие равенства:

Поправка=-0.33 - 0.44(безводный период=8 ч<10 ч)=-0.77+0 (так как концентрацию IgA не определяли)=-0.77-0.20 (длительность ИВЛ=8 суток<10 суток)=-0.97+0.57(т.к. концентрация калия=5.9 ммоль/л>5.5 ммоль/л)=-0.40+0.62 (относительное количество моноцитов=21%>20%)=0.22+0.36 (усредненная сатурация кислорода=72%<75%)=0.58+0 (так как концентрацию IgM не определяли)=0.58+0.41 (масса тела=1.100<1770)=0.99>ВП=0.68, следовательно, при определении суммы ДК всех информативных признаков получено значение, превышающее ВП (пропуская два признака, которые были не определены у ребенка).

Заключение: данные за ПВЛ - есть, что подтверждается данными НСГ на 34 сутки жизни.

Пример 4. С., мальчик, номер истории болезни - №1110.

Ребенок от I беременности, I родов. Роды в сроке 27 недели беременности, естественные, в головном предлежании, с безводным периодом (12 ч). С рождения находился на ИВЛ, длительность ИВЛ составила 5 суток.

Используя выявленные наиболее информативные признаки, были составлены следующие равенства:

Поправка=-0.33+0.48 (безводный период=12 ч>10 ч)=0.15-0.18 (концентрация IgA=0<0.1)=-0.03-0.20 (длительность ИВЛ=5 суток<10 суток)=-0.23-0.15(концентрация калия=5.0 ммоль/л<5.5 ммоль/л)=-0.38-0.12(относительное количество моноцитов=7%<20%)=-0.5+0.36 (усредненная сатурация кислорода=69%<75%)=-0.14+0.41 (концентрация IgM=0.67>0.4)=0.27+0.41 (масса тела=980<1770)=0.68=ВП=0.68, следовательно, при определении суммы ДК всех информативных признаков получено значение, равное ВП.

Заключение: данные за ПВЛ - есть, что подтверждается данными НСГ на 29 сутки жизни.

Изобретение относится к медицине, в частности к неонатологии, и может быть использовано в качестве средства для диагностики перивентрикулярной лейкомаляции у недоношенных детей с ишемическими поражениями головного мозга. Определяют длительность безводного периода, длительность искусственной вентиляции легких, усредненный показатель сатурации кислорода в первые 3 суток жизни; концентрацию калия и относительное количество моноцитов в первые 5 суток жизни; концентрацию иммуноглобулинов А и М в первые 10 суток жизни, массу тела при рождении, при этом каждому учитываемому показателю устанавливают диагностический коэффициент по мере убывания информативности. После чего определяют сумму диагностических коэффициентов, начиная с поправки, и решение принимают о диагностировании перивентрикулярной лейкомаляции, если сумма диагностических коэффициентов в порядке убывания информативности на определенном шаге анализа превышает верхний порог, равный 0.68, и об отсутствии перивентрикулярной лейкомаляции, если сумма диагностических коэффициентов меньше нижнего порога, равного -1.2. Способ позволяет на 10 сутки жизни диагностировать перивентрикулярную лейкомаляцию, что уменьшает вероятность неблагоприятных неврологических исходов, вследствие раннего изменения тактики лечения. 1 табл.

Способ диагностики перивентрикулярной лейкомаляции у недоношенных детей с ишемическими поражениями головного мозга путем определения массы тела при рождении, отличающийся тем, что дополнительно оценивают длительность безводного периода, длительность искусственной вентиляции легких, усредненный показатель сатурации кислорода в первые 3 сут жизни, концентрацию калия и относительное количество моноцитов в первые 5 сут жизни, концентрацию иммуноглобулинов А и М в первые 10 сут жизни, при этом каждому учитываемому показателю устанавливают диагностический коэффициент (ДК) по мере убывания информативности, а именно при длительности безводного периода >10 ч устанавливают диагностический коэффициент 0,48, а при длительности ≤10 ч диагностический коэффициент (-)0,44; при концентрации иммуноглобулина А>0,1 г/л устанавливают диагностический коэффициент 0,88, а при концентрации иммуноглобулина А≤0,1 г/л диагностический коэффициент (-)0,18; при длительности искусственной вентиляции легких >10 сут устанавливают диагностический коэффициент 0,57, при длительности ≤10 сут диагностический коэффициент (-)0,20; при концентрации калия >5,5 ммоль/л устанавливают диагностический коэффициент 0,57, при концентрации ≤5,5 ммоль/л диагностический коэффициент (-)0,15; при относительном количестве моноцитов >20% устанавливают диагностический коэффициент 0,62, при относительном количестве ≤20% диагностический коэффициент (-)0,12; при усредненном показателе сатурации кислорода ≤75% устанавливают диагностический коэффициент 0,36, при усредненном показателе >75% диагностический коэффициент (-)0,18; при концентрации иммуноглобулина М>0,4 г/л устанавливают диагностический коэффициент 0,41, при концентрации ≤0,4 г/л диагностический коэффициент (-)0,11; при массе тела при рождении ≤1770 устанавливают диагностический коэффициент 0,41, при массе тела >1770 диагностический коэффициент (-)0,09; при этом поправка составляет (-)0,33; после чего определяют сумму диагностических коэффициентов, начиная с поправки, и принимают решение о наличии перивентрикулярной лейкомаляции, если сумма диагностических коэффициентов в порядке убывания информативности на определенном шаге анализа не менее 0,68, и об отсутствии перивентрикулярной лейкомаляции, если сумма диагностических коэффициентов равна или меньше (-)1,2.