СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ДЕТСКОГО ЦЕРЕБРАЛЬНОГО ПАРАЛИЧА У НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ С ЭКСТРЕМАЛЬНО НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА ПРИ РОЖДЕНИИ Российский патент 2015 года по МПК G01N33/50 

Область применения: предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к неонатологии и педиатрии.

Уровень техники

Многие исследования, проведенные у глубоко недоношенных детей с очень низким весом, показали, что самое частое нарушение нервной системы у таких детей - детский церебральный паралич (ДЦП). Частота встречаемости 14% (19% у детей, рожденных до 27 недели беременности).

ДЦП встречается в 25 раз чаще у недоношенных детей, чем у детей, которые родились в нормальный срок. Причиной этого является незрелость кровеносных сосудов мозга. В результате кислородного голодания легче повреждается головной мозг. Повреждение нервной системы, вызванное нарушением кровоснабжения мозга или кислородным голоданием в период внутриутробного развития или в момент рождения. Риск развития ДЦП у детей с низкой массой тела при рождении в 6 раз больше, чем у детей с нормальной массой тела. Показано, что риск ДЦП у преждевременно родившихся детей с низкой массой тела обратно пропорционален весу при родах. Церебральные повреждения проявляются при ишемиях в виде кровоизлияний в бассейнах различных артерий, преимущественно в теменно-височных зонах (речевых и связанных с навыком чтения) или в латеральных префронтальных и парасагиттальных областях, что становится причиной церебрального паралича или орально-моторных дисфункций [1]. По данным литературы частота неблагоприятного неврологического исхода при тяжелых геморрагиях и перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ) у выживших детей составляет от 38% до 74% [2]. Катамнестически неблагоприятными поражениями нервной системы являются внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) 3-4 степени и кистозная форма перивентрикулярной лейкомаляции (при ВЖК 3 степени частота инвалидизации составляет 45%, при ВЖК-4 - 86%, при сочетании ВЖК и ПВЛ - 78%) [3].

В настоящее время ведется поиск ранних маркеров повреждения головного мозга, исследуются возможные пути защиты от повреждающих агентов, а также способы активации репаративных процессов. Нейротрофические факторы играют ключевую роль в развитии и сохранении структур центральной и периферической нервной системы. Среди многих функций нейротрофинов описывается их роль в широком спектре явлений, характеризующих деятельность ЦНС в норме и патологии. Главным можно считать их участие в контроле процессов физиологического развития нейронов, фенотипической деафферентации и сохранения структурной и функциональной целостности нервных или глиальных клеток. Существенна роль нейротрофинов в апоптических процессах, связанных нейродеструкцией [4].

Расширение возможностей лабораторно-инструментальных исследований объясняет возрастающий научный интерес к факторам роста нервной ткани. Настоящий период изучения нейротрофических факторов требует детального анализа и осмысления накопленных экспериментальных данных для обоснования возможности применения этих факторов роста для лечения заболеваний и повреждений ЦНС в клинической практике [5].

Аналогом данного изобретения является способ прогнозирования ДЦП с помощью программно-аппаратного комплекса «Микромоторика-2000», позволяющий регистрировать и анализировать микродвижения тела при разных патологических состояниях опорно-двигательной и нервной систем [6].

Недостатки способа:

1. Не применим к недоношенным детям, вследствие особенностей их нервно-мышечного созревания, двигательной активности до момента достижения ими скорректированного возраста 40 недель [7].

2. Требует дорогостоящего оборудования.

Прототипом данного изобретения является «Способ прогнозирования спастических форм детского церебрального паралича у недоношенных детей (патент РФ №2325840), заключающийся в определении гестационного возраста, длительности безводного периода, искусственной вентиляции легких и частичного парентерального питания, а также наличия пери-интравентрикулярного кровоизлияния III-IV степени, перивентрикулярной лейкомаляции, отека мозга, величины размеров задних рогов боковых желудочков. Способ позволяет на 21 сутки жизни прогнозировать формирование спастических форм ДЦП [8].

Недостатком данного способа является наличие большого количества переменных в математической модели (8 параметров). Данный способ позволяет прогнозировать формирование спастических форм ДЦП только на 21 сутки жизни.

Сущность изобретения

Целью изобретения является разработка способа раннего, доклинического прогнозирования развития детского церебрального паралича у недоношенных новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении на основании лабораторного исследования сыворотки пуповинной и периферической крови, заключающегося в определении концентрации васкулоэндотелиального фактора (VEGF) и нейронспецифической енолазы (NSE) в пуповинной крови, а также концентрации мозгового нейротрофического фактора (BDNF), васкулоэндотелиального фактора и нейронспецифической енолазы в периферической крови на 7 сутки жизни.

Способ осуществляют следующим образом: забор крови у недоношенного ребенка производят при рождении из вены пуповины в количестве 1,0 мл и на 7-е сутки жизни из любой доступной периферической вены в количестве 500 мкл и далее в сыворотке крови проводят определение концентрации BDNF, VEGF и NSE методом иммуноферментного анализа согласно инструкции фирмы-производителя.

Измерение оптической плотности образцов выполняют на анализаторе «VICTOR 2» фирмы «PerkinElmer» («Wallac Oy», Финляндия).

На основании математической обработки результатов исследования методом дискриминантного анализа получены информативные признаки и сформирован способ прогнозирования развития детского церебрального паралича у недоношенных новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении, который заключается в определении концентрации васкулоэндотелиального фактора (VEGF) и нейронспецифической енолазы (NSE) в сыворотке пуповинной крови, а также концентрации мозгового нейротрофического фактора (BDNF), васкулоэндотелиального фактора и нейронспецифической енолазы в сыворотке периферической крови на 7 сутки жизни, с последующим вычислением прогностического индекса (PI) по формуле:

PI=0,033×X₁+0,016×X₂-0,36×X₃+0,002×X₄+0,00054×X₅-4,0, где

X₁ - концентрация NSE в сыворотке пуповинной крови (мкг/л);

X₂ - концентрация VEGF в сыворотке пуповинной крови (нг/мл);

X₃ - концентрация NSE в сыворотке периферической крови на 7 сутки жизни (мкг/л);

X₄ - концентрация VEGF в сыворотке периферической крови на 7 сутки жизни (нг/мл);

X₅ - концентрация BDNF в сыворотке периферической крови на 7 сутки жизни (нг/мл);

Const=-4,0.

При PI менее 0 делают заключение о низком риске развития ДЦП, а при PI более 0 прогнозируют высокий риск развития данной патологии.

Специфичность предлагаемого способа составляет 90%, чувствительность 87%. Эффективность способа - 85%.

Пример 1. Новорожденная Н-ва (истор. болезни №50579) родилась от второй беременности, первых родов. Беременность протекала на фоне хронической фетоплацентарной недостаточности субкомпенсированной формы, преэклампсии тяжелой степени (12 баллов), нарушения маточно-плацентарного кровотока 2 степени. Ребенок родился в сроке гестации 29 недель в тяжелом состоянии, массой 810 г, длиной 32 см, оценкой по шкале Апгар на 1 минуте - 4 балла, на 5 минуте - 6 баллов.

При исследовании сыворотки пуповинной крови концентрация NSE составляла 21,3 мкг/л, VEGF - 43,7 нг/мл.

На 7 сутки жизни концентрация NSE в сыворотке периферической крови составила 15,4 мкг/л, VEGF - 663,4 нг/мл, BDNF - 5240 нг/мл.

По формуле определили значение прогностического индекса:

PI=0,033×21,3+0,016×43,7-0,36×15,4+0,002×663,4+0,00054×5240-4,0=-3,99, что меньше 0 и свидетельствует о низком риске развития ДЦП. Ребенку дан благоприятный прогноз - низкий риск формирования детского церебрального паралича к скорригированному возрасту одного года.

Состояние ребенка с рождения оценивалось тяжелым за счет перенесенной гипоксии, течения респираторного дистресс-синдрома на фоне глубокой незрелости, в связи с чем новорожденный находился на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) с рождения. Продолжительность ИВЛ составила одни сутки, BNCPAP - трое суток. По результатам нейросонографии (НСГ) на первые сутки диагностирована церебральная ишемия тяжелой (III) степени жизни. Данных за наличие у ребенка ВЖК получено не было. К постконцептуальному возрасту 38 недель по НСГ: церебральная ишемия II степени.

В возрасте 1 месяца 27 дней ребенок в удовлетворительном состоянии был выписан домой с массой тела 2207 г.

В скорригированном возрасте 12 месяцев жизни ребенок осмотрен неврологом. Диагноз: Резидуальная церебральная органическая недостаточность (РЦОН). Отсутствие формирования детского церебрального паралича. Прогноз по заявляемому способу подтвердился.

Пример 2. Новорожденная К-ва (история болезни №53067) родилась от третьей беременности, вторых родов. Беременность осложнилась преэклампсией средней тяжести, хронической фетоплацентарной недостаточностью, артериальной гипертензией. Ребенок родился в сроке гестации 28 недель в тяжелом состоянии, массой 660 г, длиной 32 см, с оценкой по шкале Апгар на 1 минуте - 5 баллов, на 5 минуте - 6 баллов.

По данным лабораторного исследования сыворотки пуповинной крови: концентрация NSE - 151,7 мкг/л, VEGF - 0,4 нг/мл.

Результаты исследования сыворотки периферической крови на 7 сутки жизни: концентрация NSE - 15,9 мкг/л, VEGF - 1027,4 нг/мл, BDNF - 9918 нг/мл.

По формуле определили значение прогностического индекса:

PI=0,033×151,7+0,016×0,4-0,36×15,9+0,002×1027,4+0,00054×9918-4,0=2,69, что больше 0 и свидетельствует о высоком риске формирования детского церебрального паралича к скорригированному возрасту одного года.

Состояние ребенка с рождения оценивалось как тяжелое за счет течения респираторного дистресс-синдрома и течения внутриутробного инфекционного процесса на фоне глубокой незрелости. Новорожденный находился на ИВЛ в течение 2 суток. По данным НСГ на первые сутки жизни у ребенка диагностирована тяжелая перивентрикулярная и субкортикальная ишемия. К постконцептуальному возрасту 38 недель осмотрен неврологом. Диагноз: спастический тетрапарез, легкая бижелудочковая компенсированная гидроцефалия.

При неврологическом обследовании ребенка в скорригированном возрасте 12 месяцев жизни отмечалось повышение мышечного тонуса по пирамидному типу, задержка редукции спинальных двигательных и позотонических автоматизмов, задержка становления статических навыков - не переворачивался, не сидел, не стоял, начало лепета. По данным НСГ выявлено расширение боковых желудочков. Выставлен диагноз: детский церебральный паралич, спастический тетрапарез. Прогноз по заявляемому способу подтвердился.

Таким образом, заявляемый способ доклинического прогнозирования развития детского церебрального паралича у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела при рождении имеет следующие преимущества:

1. Способ позволяет к концу раннего неонатального периода (7 сутки) на доклинической стадии прогнозировать высокий риск формирования ДЦП у недоношенных новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении;

2. Не требует специальной подготовки ребенка к исследованию;

3. Предлагаемый способ позволяет выделить новорожденных в группы высокого риска по инвалидизации, своевременно назначить адекватную терапию и скорректировать тактику лечения и наблюдения.

Источники информации

1. Барашнев Ю.И. Неонатальная неврология: действительность, иллюзии и надежды. Акуш. и гин. - 1993 - №1 - С.14-18.

2. Kaija Mikkola et al. Neurodevelopmental Outcome at 5 Years of Age of a National Cohort of Extremely Low Birth Weight Infants Who Were Born in 1996-1997 Pediatrics. December 2005. - V. - 116. - P.1391-1400.

3. Шимонович В. Перивентрикулярное кровоизлияние и ишемия у недоношенных детей. Из книги «Недоношенность». Москва: Медицина, 1991.

4. Грудень М.А., Шерстнев В.В. Антитела к специфичным антигенам нервной ткани в биологических жидкостях детей как маркеры перинатальных нарушений функций мозга. Моноклональные антитела в нейробиологии. Новосибирск 1995; 183-198.

5. Одинак М.М., Цыган Н.В. Факторы роста нервной ткани в центральной нервной системе. Санкт-Петербург 2005; 9.

6. Ефимов А.П. Системное представление о комплексном лечении и реабилитации детей с последствиями родовых травм. Второй Международный конгресс "Восстановительная медицина и реабилитация 2005". 20-21 сентября. Сборник тезисов, Москва, 2005. С.24-25.

7. Amiel-Tison С, Stewart A. Follow up studies during the first five years of life: a pervasive assessment of neurological function. Arch Dis. Child 1989; 64:496-502.

8. Аронскинд E.B., Шершнев B.H. «Способ прогнозирования спастических форм детского церебрального паралича у недоношенных детей (патент РФ №2325840) от 10.06.2008.

Изобретение относится к области медицины, а именно к неонатологии и педиатрии, и может быть использовано для прогнозирования развития детского церебрального паралича у недоношенных новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении. Сущность способа заключается в определении концентрации нейронспецифической енолазы (NSE) и васкулоэндотелиального фактора (VEGF) в сыворотке пуповинной крови и сыворотке периферической крови, концентрации мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в сыворотке периферической крови на 7 сутки жизни с последующим вычислением прогностического индекса (PI) по формуле: PI=0,033×X1+0,016×X2-0,36×X3+0,002×X4+0,00054×X5-4,0, где X1 - концентрация NSE в пуповинной крови (мкг/л); X2 - концентрация VEGF в пуповинной крови (нг/мл); X3 - концентрация NSE в периферической крови на 7 сутки жизни (мкг/л); X4 - содержание VEGF в периферической крови на 7 сутки жизни (нг/мл); X5 - концентрация BDNF в периферической крови на 7 сутки жизни (нг/мл); Const=-4,0. Если PI менее 0, делают заключение о низком риске развития ДЦП. Если PI более 0, прогнозируют высокий риск развития данной патологии. Предлагаемый способ позволяет повысить эффективность развития детского церебрального паралича у недоношенных новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении до 85%. 2 пр.

Способ прогнозирования развития детского церебрального паралича у недоношенных новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении, отличающийся тем, что у недоношенного ребенка на основании иммуноферментного исследования определяют концентрацию васкулоэндотелиального фактора (VEGF) и нейронспецифической енолазы (NSE) в сыворотке пуповинной крови, а также концентрацию мозгового нейротрофического фактора (BDNF), васкулоэндотелиального фактора и нейронспецифической енолазы в сыворотке периферической крови на 7 сутки жизни, вычисляют прогностический индекс (PI) по формуле:
PI=0,033×X1+0,016×X2-0,36×X3+0,002×X4+0,00054×X5-4,0, где
X1 - концентрация NSE в пуповинной крови (мкг/л);
X2 - концентрация VEGF в пуповинной крови (нг/мл);
X3 - концентрация NSE в периферической крови на 7 сутки жизни (мкг/л);
X4 - содержание VEGF в периферической крови на 7 сутки жизни (нг/мл);
X5 - концентрация BDNF в периферической крови на 7 сутки жизни (нг/мл);
Const=-4,0;
и при PI менее 0 делают заключение о низком риске развития ДЦП, а при PI более 0 прогнозируют высокий риск развития данной патологии.