СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ФОРМИРОВАНИЯ ОККЛЮЗИОННОЙ ПОСТГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ГИДРОЦЕФАЛИИ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ С ЭКСТРЕМАЛЬНО НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА ПРИ РОЖДЕНИИ Российский патент 2015 года по МПК G01N33/535 

Область применения: предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к неонатологии и педиатрии.

Уровень техники

Невынашивание беременности и преждевременное рождение детей представляет в настоящее время одну из важнейших проблем здравоохранения во всем мире. Несмотря на впечатляющие успехи перинатологии, частота поражений ЦНС у детей снижается незначительно. Поэтому основной задачей акушерской службы является предупреждение и своевременное устранение гипоксических состояний плода и новорожденного [1].

Внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) являются наиболее тяжелым и частым поражением головного мозга у недоношенных новорожденных. Они приводят к летальным исходам и развитию широкого спектра психоневрологических расстройств в детском возрасте. У половины недоношенных детей развиваются внутричерепные кровоизлияния III-IV степени, которые в 50-60% случаев осложняются гидроцефалией, с последующим вторичным поражением головного мозга.

У новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении кровоизлияния в желудочки мозга и герминативный матрикс регистрируются в 42-90% наблюдений. Эти виды кровоизлияний до 50% случаев происходят в первые сутки жизни.

Постгеморрагическая гидроцефалия у недоношенных детей манифестирует на третьей неделе жизни. В этом возрасте из-за тяжелых витальных нарушений, низкой массы тела и большого количества крови в ликворе проведение шунтирующих вмешательств невозможно. Поэтому на этом этапе широко используются методы временного купирования гидроцефалии: консервативная (дегидратационная) терапия, пункции (вентрикулярные и/или люмбальные), наружное дренирование, установка подкожных резервуаров, вентрикуло-субгалеальное дренирование. И частота, и серьезность ВЖК обратно пропорциональны гестационному возрасту. По данным литературы частота неблагоприятного неврологического исхода при тяжелых геморрагиях и перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ) у выживших детей составляет от 38 до 74% [2]. Катамнестически неблагоприятными поражениями нервной системы являются внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) 3-4 степени и кистозная форма перивентрикулярной лейкомаляции (при ВЖК 3 степени частота инвалидизации составляет 45%, при ВЖК-4 - 86%, при сочетании ВЖК и ПВЛ - 78%) [3]. Причины столь частой инвалидизации при массивных ВЖК включают ишемическое повреждение перивентрикулярной ткани стенками резко расширенного желудочка с развитием отека мозговой ткани и острой внутричерепной гипертензией; с другой стороны, длительно сохраняющаяся постгеморрагическая вентрикуломегалия пролонгирует дальнейшую ишемизацию мозговой паренхимы [4]. Однако даже легкая степень поражения головного мозга у недоношенных детей может привести к различным отклонениям в развитии ЦНС.

Уровень техники

Аналогом данного изобретения является способ диагностики окклюзионной постгемморагической гидроцефалии по результатам нейросонографии (НСГ) и компьютерной томографии (КТ) головного мозга [Hydrocephalus, Eugenia-Daniela Hord, MD. WebMD Health, Emedicine journal. April 10, 2006], а именно по определению размеров желудочков головного мозга, проходимости ликворных путей.

Недостаток способа: невозможность проводить ежедневно НСГ и/или КТ головного мозга вследствие высокой стоимости оборудования и исследования, в результате чего возрастает вероятность поздней диагностики и позднего проведения операции с последующими неблагоприятными неврологическими исходами, связанными с атрофией коры больших полушарий головного мозга.

Прототипом данного изобретения является «Способ диагностики окклюзионной постгемморагической гидроцефалии у недоношенных детей с пери-интравентрикулярными кровоизлияниями» (патент №2327163), заключающийся в определении у ребенка на 7-14 сутки жизни количества белка в спинномозговой жидкости, и при его количестве, равном или большем 3,5 г/л, диагностируют окклюзионную постгемморагическую гидроцефалию [5]. Способ позволяет к 14 суткам жизни диагностировать у ребенка окклюзионную постгемморагическую гидроцефалию.

Несмотря на очевидные достоинства метода (наличие диагностического порогового уровня) имеются и некоторые недостатки:

- повышение количества белка в спинномозговой жидкости не является специфическим показателем для верификации окклюзионной постгемморагической гидроцефалии и может наблюдаться при других патологиях [6];

- использование одного параметра и отсутствие математического моделирования снижает эффективность данного способа прогноза.

Сущность изобретения

Целью изобретения является разработка способа прогнозирования формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии у недоношенных новорожденных с ЭНМТ и наличием внутрижелудочковых кровоизлияний III степени на основании лабораторного исследования сыворотки пуповинной и периферической крови, заключающегося в определении концентрации нейронспецифической енолазы (NSE) и мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в пуповинной крови, а также концентрации васкулоэндотелиального фактора (VEGF) в пуповинной и периферической крови (на 7 сутки жизни).

Способ осуществляют следующим образом: забор крови у недоношенного ребенка производят при рождении из вены пуповины в количестве 1,0 мл и на 7-е сутки жизни из любой доступной периферической вены в количестве 500 мкл и далее в сыворотке крови проводят определение концентрации BDNF, VEGF и NSE методом иммуноферментного анализа согласно инструкции фирмы-производителя. Измерение оптической плотности образцов выполняют на анализаторе «VICTOR 2» фирмы «PerkinElmer» («Wallac Oy», Финляндия).

На основании математической обработки результатов исследования методом дискриминантного анализа получены информативные признаки и сформирован способ прогнозирования формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии у недоношенных новорожденных с ЭНМТ и наличием внутрижелудочковых кровоизлияний III степени, который заключается в определении прогностического индекса (PI) по формуле:

PI=-0,007×X₁+0,006×Х₂-0,05×Х₃+0,0004×X₄-3,9, где

X₁ - концентрация VEGF в пуповинной крови при рождении (нг/мл);

X₂ - концентрация VEGF в периферической крови на 7 сутки жизни (нг/мл);

Х₃ - концентрация NSE в пуповинной крови (мкг/л);

Х₄ - концентрация BDNF в пуповинной крови (нг/мл);

Const=-3,9.

При PI более 0 делают заключение об отсутствии риска формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии, а при PI менее 0 прогнозируют высокий риск развития данной патологии.

Специфичность предлагаемого способа составляет 72,7%, чувствительность - 75%. Эффективность способа - 73%.

Для верификации диагноза ВЖК использовался метод нейросонографии (НСГ), который отражает морфологический субстрат и может быть использован только для постановки диагноза, а не прогноза.

Пример 1. Новорожденный Г-ин (история болезни №51054), родился от второй беременности, вторых родов. Беременность осложнилась преэклампсией тяжелой степени, хронической фетоплацентарной недостаточностью. Ребенок родился в сроке гестации 27 недель в очень тяжелом состоянии, массой 560 г, длиной 32 см, с оценкой по шкале Апгар 1/5 баллов.

По данным лабораторного исследования концентрация VEGF в пуповинной крови составила 1085 нг/мл, в периферической крови на 7 сутки - 1989 нг/мл. Концентрация NSE и BDNF в пуповинной крови составила 61,1 мкг/л и 4930 нг/мл соответственно.

По формуле определили значение прогностического индекса:

PI=-0,007×1085+0,006×1989-0,05×61,1+0,0004×4930-3,9=-0,64,

что меньше 0 и свидетельствует о высоком риске формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии.

Состояние ребенка с рождения оценивалось как очень тяжелое за счет течения респираторного дистресс-синдрома и внутриутробного инфицирования на фоне глубокой незрелости, в связи с чем новорожденный находился на высокочастотной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в течение 10 суток. Общая продолжительность ИВЛ составила 42 суток. По данным нейросонографии на 1-е сутки жизни диагностировано ВЖК III степени. Результаты НСГ на 30-е сутки жизни: постгеморрагическая окклюзионная гидроцефалия. Прогноз по заявляемому способу подтвердился.

Пример 2. Новорожденная П-на (история болезни №20243), родилась от третьей беременности, преждевременных родов, второй ребенок из бихориальной биамниотической двойни. Беременность протекала на фоне хронической фетоплацентарной недостаточности субкомпенсированной формы, преэклампсии тяжелой степени (12 баллов), нарушения маточно-плацентарного кровотока II степени. Ребенок родился в сроке гестации 25 недель в очень тяжелом состоянии, массой 750 г, длиной 32 см, оценкой по шкале Ангар на первой минуте - 2 балла, на 5 минуте - 4 балла.

Концентрация VEGF в пуповинной крови составила 225,8 нг/мл, в периферической крови на 7 сутки - 662,4 нг/мл. Концентрация NSE и BDNF в пуповинной крови составила 1,56 мкг/л и 5530 нг/мл соответственно.

По формуле определили значение прогностического индекса:

PI=-0,007×225,8+0,006×662,4-0,05×1,56+0,0004×5530-3,9-0,63, что больше 0 и свидетельствует об отсутствии риска формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии.

Состояние ребенка с рождения было очень тяжелое за счет дыхательных, неврологических нарушений на фоне глубокой незрелости. Находилась на высокочастотной искусственной вентиляции легких в течение 3 суток с последующим переводом на традиционную ИВЛ. С первых суток по данным НСГ выявлено ВЖК II степени с прогрессированием до ВЖК III степени к 3 суткам жизни. К возрасту 1 месяца жизни данных за окклюзионную гидроцефалию по данным нейросонографии не получено. Прогноз по заявляемому способу подтвердился.

Таким образом, заявляемый способ прогнозирования формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии у недоношенных детей имеет следующие преимущества:

1. Способ позволяет к концу раннего неонатального периода диагностировать формирование окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии как исход тяжелого внутрижелудочкового кровоизлияния III степени у новорожденного с экстремально низкой массой тела при рождении.

2. Не требует специальной подготовки ребенка к исследованию.

3. Предлагаемый способ позволяет выделить новорожденных в группы высокого риска, своевременно назначить адекватную терапию и скорректировать тактику и наблюдения.

Источники информации

1.Барашнев Ю.И. Клинико-морфологическая характеристика и исходы церебральных расстройств при гипоксически-ишемических энцефалопатиях. Акуш. и гин., 2000; 5: 39-42.

2. Kaija Mikkola et al. Neurodevelopmental Outcome at 5 Years of Age of a National Cohort of Extremely Low Birth Weight Infants Who Were Born in 1996-1997 Pediatrics. December 2005. - V. - 116. - P.1391-1400.

3. Шимонович В. Перивентрикулярное кровоизлияние и ишемия у недоношенных детей. Из книги «Недоношенность». Москва: Медицина, 1991.

4. Федорова Л.А. Неврологические исходы критических состояний раннего неонатального периода у недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении Автореф... дисс. канд. мед. наук. - СПб. - 2003. - 21 с.

5. Аронскинд Е.В., Шершнев В.Н. «Способ диагностики окклюзионной постгемморагической гидроцефалии у недоношенных детей с пери-интравентрикулярными кровоизлияниями». Патент №2327163 от 20.06.2008.

6. Марданлы С.Г., Первушин Ю.В., Иванова В.Н. Спинномозговая жидкость, лабораторные методы исследования и их клинико-диагностическое значение: учебное пособие для специалистов по клинической лабораторной диагностике. Электрогорск: ЗАО «ЭКОлаб», 2011. - 72 с.

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и может быть использовано для прогнозирования формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела при рождении. Недоношенному ребенку на основании иммуноферментного исследования сыворотки пуповинной и периферической крови определяют концентрацию нейронспецифической енолазы (NSE), концентрацию мозгового нейротрофического фактора (BDNF), концентрацию васкулоэндотелиального фактора (VEGF) в пуповинной крови и концентрацию васкулоэндотелиального фактора (VEGF) в периферической крови на 7-е сутки жизни, вычисляют прогностический индекс (PI) по формуле: PI=-0,007×X₁+0,006×X₂-0,05×Х₃+0,0004×Х₄-3,9, где X₁ - содержание VEGF в пуповинной крови при рождении (нг/мл); Х₂ - содержание VEGF в периферической крови на 7 сутки жизни (нг/мл); Х₃ - содержание NSE в пуповинной крови (мкг/л); Х₄ - содержание BDNF в пуповинной крови (нг/мл); Const=-3,9. При PI более 0 делают заключение об отсутствии риска формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии, а при PI менее 0 прогнозируют высокий риск развития данной патологии. Изобретение позволяет повысить эффективность прогноза формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела при рождении до 73%. 2 пр.

Способ прогнозирования формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела при рождении, отличающийся тем, что недоношенному ребенку на основании иммуноферментного исследования сыворотки пуповинной и периферической крови определяют концентрацию нейронспецифической енолазы (NSE), концентрацию мозгового нейротрофического фактора (BDNF), концентрацию васкулоэндотелиального фактора (VEGF) в пуповинной крови и концентрацию васкулоэндотелиального фактора (VEGF) в периферической крови на 7-е сутки жизни, вычисляют прогностический индекс (PI) по формуле:
PI=-0,007×X₁+0,006×X₂-0,05×Х₃+0,0004×Х₄-3,9, где
X₁ - содержание VEGF в пуповинной крови при рождении (нг/мл);
Х₂ - содержание VEGF в периферической крови на 7 сутки жизни (нг/мл);
Х₃ - содержание NSE в пуповинной крови (мкг/л);
Х₄ - содержание BDNF в пуповинной крови (нг/мл);
Const=-3,9;
и при PI более 0 делают заключение об отсутствии риска формирования окклюзионной постгеморрагической гидроцефалии, а при PI менее 0 прогнозируют высокий риск развития данной патологии.