КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИМИКРОБНОЙ, АНТИГРИБКОВОЙ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2008 года по МПК A61K36/66 A61K36/61 A61K31/685 A61P31/00 

Изобретение относится к области биофармакологии природных соединений, в частности к лекарственным средствам, обладающим антимикробной, противогрибковой и противовоспалительной активностью. Предложена новая композиция, обладающая противоинфекционной активностью широкого спектра действия, при этом в качестве смеси активных веществ, заключенных в оболочку из соединений липидного происхождения, используют активные соединения, получаемые из растений маклейи и эвкалипта.

Известен препарат сангвиритрин, получаемый из травы маклейи сердцевидной (Macleaya cordata Will L.) или маклейи мелкоплодной (М. microcarpas), обладающий антимикробной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также мицелиальных и дрожжеподобных грибов (Машковский М.Д., Лекарственные средства, т.2, 1993 г.).

Известен также препарат эвкалимин, получаемый из листьев и побегов эвкалипта прутовидного (Eucalyptus viminalis Labill.), обладающий противовоспалительным и иммуностимулирующим действием и оказывающий бактериостатический эффект на стрептококки, стафиллококки, возбудителя дифтерии, микобактерии туберкулеза и спорообразующие бактерии, включая антибиотикорезистентные штаммы (Машковский М.Д., Лекарственные средства, т.2, 1993 г.).

Перечисленные препараты выпускаются в виде таблеток, а также мазей и спиртовых растворов для наружного применения.

Основным недостатком данных препаратов является их низкая растворимость в биологических жидкостях и вследствие этого пониженная биодоступность.

Известно средство, обладающее сперматоцидным действием в отношении инфекций, передаваемых половым путем и включающее лютенурин, эвкалимин, гипорамин, флакодиз и сангвиритрин (патент РФ №2200570).

Авторами другого изобретения (пат. РФ №2220724) предложен препарат, содержащий коллаген, метилурацил, метронидазол и сангвиритрин, обладающий антимикробным и ранозаживляющим действием.

К недостаткам препаратов, предлагаемых вышеописанными изобретениями, относится низкая биодоступность входящих в их состав сангвиритрина и эвкалимина, снижающая эффективность их действия. Кроме того, большое количество компонентов, составляющих вышеперечисленные препараты, значительно увеличивает риск возникновения кумулятивных побочных эффектов.

Наиболее близким по технической сущности является антимикробная композиция, содержащая сангвиритрин, являющийся смесью бисульфатов хелетрина с сангвинарином, и вспомогательное вещество-носитель коллаген (пат. РФ 2014089).

Задачей изобретения является создание противоинфекционной композиции с широким спектром действия, а также повышенной биодоступностью и эффективностью действия.

Поставленная задача решается за счет использования композиции, обладающей антимикробной, антигрибковой и противовоспалительной активностью, состоящей из смеси бисульфатов хелетрина и сангвинарина в качестве активных соединений, получаемой из травы маклейи сердцевидной (Macleaya cordata Will L.) или маклейи мелкоплодной (М. microcarpas), и вспомогательных веществ. Композиция дополнительно содержит очищенную смесь терпеноидных фенолальдегидов и тритерпеноидов из листьев и побегов эвкалипта прутовидного (Eucalyptus viminalis Labill.) и в качестве вспомогательных веществ используют фосфолипиды, выбранные из группы: соевые лецитины, яичный лецитин, фосфолипиды из бычьего или свиного мозга или кожи, фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, содержащие одинаковые или различные ацильные группы при следующем соотношении компонентов, мас.%:

смесь хелетрина и сангвинарина5-60смесь терпеноидных фенолальдегидов и тритерпеноидов0,5-60фосфолипидыостальное до 100%

Использование активных начал сангвиритрина и эвкалимина в виде комплексов с липидами может значительно увеличить эффективность их действия за счет повышения водорастворимости и биодоступности. Липидный компонент добавляет препаратам новую активность, а именно способность к облегченному проникновению через плазматическую мембрану внутрь клетки.

Заявляемая композиция отличается простотой и технологичностью получения, хорошо растворима в воде, что повышает ее биодоступность.

Композиция может быть получена методами ультразвуковой обработки, экструзии, инжекции эфирных или спиртовых растворов смесей, содержащих компоненты в заявляемых соотношениях. В рамках настоящего изобретения предлагается фармкомпозиция, дополнительно включающая фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, витамины и микроэлементы. Фармацевтическая композиция может быть выполнена в форме твердых или мягких желатиновых капсул, таблеток, растворов для инъекций или инфузий, кремов и мазей.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Состав предлагаемой композиции (смесь бисульфатов сангвинарина и хелетрина - вещество А; смесь терпеноидных фенолальдегидов и тритерпеноидов из листьев и побегов эвкалипта - вещество Б).

Таблица 1№№Активное веществоСоотношение компонентов, мас.%ФосфолипидРастворимость в воде, мг/мл1Вещество А50Фосфатидилхолин35Вещество Б15Фосфолипид352Вещество А5Фосфолипид из свиного мозга39Вещество Б45Фосфолипид503Вещество А15Фосфатидилсерин38Вещество Б60Фосфолипид254Вещество А45Фосфолипид из бычьего мозга43Вещество Б5Фосфолипид505Вещество А20Фосфатидилэтаноламин35Вещество Б40Фосфолипид406Вещество А60Соевый лецитин37Вещество Б0,5Фосфолипид39,57Вещество А50Фосфолипид из кожи39Вещество Б15Фосфолипид358Вещество А45Яичный лецитин40Вещество Б5Фосфолипид50

Растворимость вещества А в воде составляет около 5 мг/мл. Вещество Б практически нерастворимо в воде. Как видно из таблицы 1, при применении в совокупности всех компонентов в составе предлагаемой композиции достигается существенное повышение их растворимости и соответственно биодоступности.

Пример 2. Противовоспалительное действие композиции.

1. Исследование на модели формалинового отека лапы у крыс.

Острую воспалительную реакцию (отек) вызывали субплантарным (подподошвенным) введением крысам 0,1 мл 2% раствора формалина. Дважды - за 2 часа 1 час до индукции воспаления - на кожу наносили препарат и накладывали марлевую повязку. Выраженность воспалительной реакции оценивали по изменению объема лапы животного через 3 часа после индукции. Противовоспалительный эффект оценивали по уменьшению отека. Результаты приведены в табл.2.

Таблица 2№№Группа животных / ВеществоОбъем лапы, % от контроля1Контроль (без обработки препаратом)1002Композиция по примеру 1543Композиция по примеру 2624Композиция по примеру 4365По прототипу пат. 201408968

2. Исследование на модели острого перитонита у крыс.

Перитонит вызывали внутрибрюшинным введением крысам 1% раствора уксусной кислоты. За 1 час до индукции внутрижелудочно вводили исследуемые композции. Через 3 часа после индукции животных забивали, вскрывали брюшную полость и собирали экссудат, по уменьшению объема которого оценивали противовоспалительный (антиэкссудативный) эффект. Результаты приведены в табл.3.

Таблица 3№№Группа животных / ВеществоОбъем экссудата, % от контроля1Контроль (без обработки препаратом)1002Композиция по примеру 1643Композиция по примеру 2624Композиция по примеру 3535По прототипу пат. 201408972

Аналогичные результаты получены по остальным примерам.

Пример 3. Антигрибковая активность композиции.

Антигрибковую активность определяли на модели кандидамикотического сепсиса у мышей. Белых мышей инфицировали путем введения в хвостовую вену взвеси гриба Candida albicans (20 млн. микробных тел). Композицию вводили перорально одновременно с заражением. Эффективность действия препарата оценивали по увеличению продолжительности жизни леченных животных (УСПЖ). Результаты приведены в табл.4.

Таблица 4№№Группа животных / ВеществоУСПЖ, % от контроля1Контроль (без обработки препаратом)-2Композиция по примеру 1473Композиция по примеру 5444Композиция по примеру 6525По прототипу пат. 201408934

Аналогичные результаты получены по остальным примерам.

Пример 4. Антимикробная активность композиции.

1. Исследование на модели сальмонеллезной инфекции у мышей.

Белым мышам вводили внутрибрюшинно смыв суточной культуры сальмонелл в смеси с агаром. Одновременно внутривенно в растворе для инъекций вводили исследуемые препараты. Эффективность действия препарата оценивали по увеличению средней продолжительности жизни (УСПЖ) экспериментальных животных. Результаты приведены в табл.5.

Таблица 5№№Группа животных / ВеществоУСПЖ, % от контроля1Контроль (без обработки препаратом)-2Композиция по примеру 1693Композиция по примеру 2684Композиция по примеру 5765По прототипу пат. 201408958

2. Исследование на модели экспериментального перитонита у мышей.

Исследования проводили на беспородных белых мышах. Заражение проводили путем внутрибрюшинного введения 5-10% каловой взвеси в изотоническом растворе хлорида натрия. Исследуемые композиции вводили одновременно внутривенно в растворе для инъекций. Эффективность действия препарата оценивали по увеличению средней продолжительности жизни (УСПЖ) экспериментальных животных по сравнению с нелеченными животными (контроль). Результаты приведены в табл.6.

Таблица 6№№Группа животных / ВеществоУСПЖ, % от контроля1Контроль (без обработки препаратом)-2Композиция по примеру 21483Композиция по примеру 4984Композиция по примеру 61855По прототипу пат. 201408975

3. Исследование эффективности действия композиции в отношении штаммов Trichomonas vaginalis.

Исследования проводились на 10 штаммах Tr. vaginalis, выделенных от женщин, по методу серийных разведений на жидкой питательной среде. К экспериментальным культурам добавляли заявляемую композицию. Контролем служили те же штаммы, не обработанные препаратом. Культуры инкубировались 72 часа при температуре 37°С, образцы культур оценивались визуально через 48 и 72 часа. Критерием гибели трихомонад являлось прекращение их подвижности (подвижность оценивали по шкале от «+++» до «-», где «+++» - максимальная подвижность, наблюдаемая в контрольной культуре, «-» - полное отсутствие подвижности. Результаты эксперимента приведены в табл.7.

Таблица 7№№Группа животных / ВеществоЖизнеспособность культурычерез 48 часовчерез 72 часа1Контроль (без обработки препаратом)++++++2Композиция по примеру 2--3Композиция по примеру 4+-4Композиция по примеру 5+-5Композиция по примеру 6--6По прототипу пат. 2014089++

Аналогичные результаты получены по остальным примерам.

Таким образом, заявляемая композиция обладает широким спектром действия и проявляет антимикробную, антигрибковую и противовоспалительную активность.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к лекарственным средствам, обладающим антимикробной, противогрибковой и противовоспалительной активностью. Композиция, обладающая антимикробной, антигрибковой и противовоспалительной активностью, содержит смесь бисульфатов хелетрина и сангвинарина в качестве активных соединений, получаемую из травы маклейи сердцевидной (Macleaya cordata Will L.) или маклейи мелкоплодной (М. microcarpas), и вспомогательных веществ, а также дополнительно включает очищенную смесь терпеноидных фенолальдегидов и тритерпеноидов из листьев и побегов эвкалипта прутовидного (Eucalyptus viminalis Labill). В качестве вспомогательных веществ используют фосфолипиды, выбранные из группы: соевые лецитины, яичный лецитин, фосфолипиды из бычьего или свиного мозга или кожи, фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, содержащие одинаковые или различные ацильные группы. Противоинфекционная композиция обладает широким спектром действия, а также повышенной биодоступностью и эффективностью действия. 7 табл.

Композиция, обладающая антимикробной, антигрибковой и противовоспалительной активностью, состоящая из смеси хелетрина и сангвинарина в качестве активных соединений, получаемой из травы маклейи сердцевидной (Macleaya cordata Will L.) или маклейи мелкоплодной (М. microcarpas), и вспомогательных веществ, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит очищенную смесь терпеноидных фенолальдегидов и тритерпеноидов, полученной из листьев и побегов эвкалипта прутовидного (Eucalyptus viminalis Labill.), и в качестве вспомогательных веществ используют фосфолипиды, выбранные из группы: соевые лецитины, яичный лецитин, фосфолипиды из бычьего или свиного мозга или кожи, фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, содержащие одинаковые или различные ацильные группы при следующем соотношении компонентов, мас.%:

смесь хелетрина и сангвинарина5-60смесь терпеноидных фенолальдегидов и тритерпеноидов0,5-60фосфолипидыостальное до 100%