СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ И МЯГКИХ ТКАНЕЙ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/496 A61K31/5383 A61K31/47 A61K31/167 A61K31/155 A61K47/30 A61P31/04 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и касается ранозаживляющего лекарственного средства местного применения для лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей различной этиологии, в том числе пролежней, ожогов, длительно незаживающих ран, трофических язв.

При лечении гнойно-воспалительных заболеваний кожи, мягких тканей и слизистых оболочек часто наряду с системным используют и местное лечение: в ряде случаев оно является не только необходимым, но и единственно возможным.

Существует целый арсенал лекарственных средств, используемых при местном лечении гнойных инфекций, тем не менее проблема повышения эффективности лечения и сокращения его сроков остается актуальной.

Особый интерес при лечении гнойно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей различной этиологии представляют антибактериальные вещества ряда фторхинолонов - пефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин и другие [Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: "Новая волна", 2005. - c.844].

Они активны в отношении большинства грамотрицательных бактерий (синегнойная, гемофильная и кишечная палочка, шигеллы, сальмонеллы, менингококки, некоторые разновидности пневмококков, гонококки), многих штаммов стафилококков, а также кампилобактера, легионелл, микоплазм, хламидий. В настоящее время в лечебной практике фторхинолоны назначают в основном перорально или парентерально, использование при местном лечении незначительно.

Известно использование фторхинолонов (офлоксацина, ципрофлоксацина, норфлоксацина) для местного лечения язвенных дефектов, в частности афтозных язв, возникающих на слизистой оболочке полости рта (патент США 5686095, МКИ A61K 31/496, 1997). Фторхинолоны применяют в форме раствора, пасты, мази или геля, предпочтительно нанося три-восемь раз в день до исчезновения язвенного дефекта. Местное применение фторхинолонов позволяет использовать более низкие дозы для достижения удовлетворительной концентрации фторхинолона в области язвы, таким образом минимизируя вероятность побочных эффектов, которые могут иметь место при системном введении.

Однако к недостаткам известного средства следует отнести узкий спектр использования и необходимость частого (до восьми раз в сутки) нанесении на пораженные участки вследствие недостаточной пенетрирующей активности средства.

Известно средство для местного применения при лечении прыщей и других бактериальных поражений кожи, включающее антибактериальное вещество ряда фторхинолонов (офлоксацин, ципрофлоксацин, норфлоксацин, эноксацин, циноксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, тосуфлоксацин, темафлоксацин, тровафлоксацин и дифлоксацин) в смеси с перекисью бензоила (патент США 5912255, МКИ А61К 31/47, 1999). Средство может быть использовано в форме крема, мази, лосьона, геля, суспензии, эмульсии, спрея и трансдермальной системы, при этом фторхинолоны с перекисью бензоила создают синергитическую пару, повышающую эффективность средства, Концентрация фторхинолонов в средстве составляет 5-10%, перекиси бензоила - 2-10%. Средство в различных формах выполнено на гидрофильной основе на базе гидроксипропилцеллюлозы, полиэтиленгиколя-400, пропиленгликоля и спирта.

Однако к недостаткам известного средства следует отнести узкий спектр использования средства. Кроме того, наличие достаточно большого количества спирта (согласно приведенным примерам) может привести к раздражению пораженных участков кожи и ее высушиванию.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является средство для местного лечения заболеваний кожи различной этиологии (включая инфицированные и воспалительные поражения), содержащее антибактериальное вещество ряда фторхинолонов (офлоксацин, ципрофлоксацин, норфлоксацин, эноксацин, циноксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, тосуфлоксацин, темафлоксацин, тровафлоксацин и дифлоксацин) в концентрации 5-10 масс.% на смешанной спиртово-ацетоновой гидрофильной основе, содержащей гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль-400 и пропиленгликоль (патент США 6017912, МКИ А61К 031/535, 2000) (прототип). Средство может быть использовано в форме крема, мази, лосьона, геля, суспензии, эмульсии, настойки, спрея и трансдермальной системы. Известное средство обладает повышенной транскутанной активностью за счет наличия в его составе трансдермального проводника - смеси спирта и ацетона.

Недостатком известного средства является использование в его составе смеси спирта и ацетона, что может привести к неблагоприятным последствиям из-за раздражения и высушивания кожи. Кроме того, ацетон может оказывать побочное отрицательное действие: вызывать зудящий дерматит, ухудшение функции печени и почек.

Таким образом, перед авторами стояла задача разработать средство с широким спектром действия для местного применения - ранозаживляющее, антимикробное, противовоспалительное, антиоксидантное, без побочных отрицательных эффектов, с минимальными противопоказаниями к применению.

Поставленная задача решена путем использования предлагаемого средства для лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей различной этиологии, содержащего антибактериальное вещество ряда фторхинолонов, гидрофильную основу и необязательно по крайней мере одно вспомогательное вещество, которое в качестве гидрофильной основы содержит кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(С₃Н₇O₃)₄·хС₃Н₈О₃·уН₂О, где 3≤x≤10, 20≤y≤40, при следующем соотношении компонентов, масс.%:

антибактериальное вещество ряда- 0,5÷1,0фторхинолонов вспомогательное вещество- 0,0÷7,0кремнийорганический глицерогидрогель  состава Si(С₃Н₇O₃)₄·хС₃Н₈О₃·уН₂O, где 3≤x≤10, 20≤y≤40- остальное до 100,

Предлагаемое средство может содержать в качестве антибактериального вещества ряда фторхинолонов пефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин и эноксацин.

Предлагаемое средство может содержать в качестве вспомогательного вещества хлоргексидин биглюконат, лидокаина гидрохлорид, масло облепихи, шиповника или их смесь.

В настоящее время в научно-технической и патентной литературе неизвестно средство для лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей, содержащее в качестве гидрофильной основы кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C₃H₇O₃)₄·хС₂Н₈О₃·уН₂O, где 3≤x≤10, 20≤y≤40, а также характеризуемое совокупностью предлагаемых компонентов в заявляемых пределах их содержания.

Используемые в предлагаемом средстве фторхинолоны являются коммерческими препаратами, широко применяемыми при лечении различных бактериальных инфекций. Фторхинолоны оказываются эффективными против Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, coagulese-negative staphylococci, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus epidermis, Pseudomonas aeruginosa, Eschcrichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia stuartii, Morganella morganii, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii и других микроорганизмов.

В предлагаемом средстве в качестве гидрофильной основы используют кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C₃H₇O₃)₄·xC₃Н₈О₃·yH₂O, где 3≤x≤10, 20≤y≤40 (патент РФ 2255939, МКИ C07F 7/04, 2005), который обладает комплексом положительных свойств: высокой транскутанной и противоотечной активностью, ранозаживляющим эффектом, благоприятно влияя на процессы эпителизации, не токсичен. Транскутанная активность геля приводит к существенному снижению концентрации активного вещества - фторхинолона - в средстве (по сравнению с прототипом).

Исследования, проведенные авторами, показали хорошую совместимость двух активных компонентов: фторхинолонов и кремнийорганического глицерогидрогеля и выявить пределы их количественного содержания в композиции, обеспечивающее проявление максимального лечебного эффекта. Так, при содержании фторхинолона менее чем 0,5 масс.% наблюдается замедление проявления терапевтического эффекта. При содержании фторхинолона более чем 1,0 масс.% эффективность действия средства практически не повышается (разница в показателях недостоверна).

В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы: хлоргексидин биглюконат (антисептик), лидокаина гидрохлорид (анестезирующее вещество), масло облепихи, шиповника (ранозаживляющие средства) или их смесь.

При этом содержание хлоргексидин биглюконата составляет 0,001-0,01 масс.%, содержание лидокаина гидрохлорида составляет 0,5-1,0 масс.%, содержание масла облепихи или шиповника составляет 5,0-7,0 масс.%.

Указанные пределы концентраций являются оптимальными. Ниже указанных пределов эффективность действия компонентов значительно снижается. Повышение концентрации вышеуказанного предела также нецелесообразно: в случае хлоргексидина возможно отрицательное влияние на морфологические показатели кожи (сказывающееся на формировании рубца); для масла облепихи или шиповника ухудшается совместимость с основой: более высокие концентрации лидокаина гидрохлорида используются уже для анестезии.

Предлагаемое средство может быть получено следующим образом. Берут кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C₃H₇O₃)₄·хС₃H₈О₃·yH₂О, где 3≤x≤10, 20≤y≤40 (патент РФ 2255939, МКИ С07F 7/04, 2005), представляющий собой прозрачный или полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении, легко смываемый водой. Добавляют порошок антибактериального вещества ряда фторхинолонов (перфлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин или эноксацин) с размером частиц 2-5 мкм при массовом соотношении кремнийорганический глицерогидрогель: фторхинолон, равном 99:1 или 99,5:0,5. В случае необходимости также добавляют хлоргексидин биглюконат, лидокаина гидрохлорид, масло облепихи, шиповника или их смесь в количестве, не превышающем 7,0 масс.% в композиции. Смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10-20 минут в смесителе роторною типа. Получают мазь желтого цвета различных оттенков, мягкой консистенции, аттестацию которой проводят химико-аналитическим методом.

Предлагаемое техническое решение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Берут кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(С₃Н₇O₃)₄·3С₃Н₈О₃·20H₂O, представляющий собой полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении. Добавляют порошок пефлоксацина с размером частиц 2-5 мкм при массовом соотношении кремнийорганический глицерогидрогель: пефлоксацин, равном 99:1. Смесь тщательно перемешивают в смесителе роторного типа при комнатной температуре в течение 10-15 минут. Получают готовую к употреблению мазь светло-желтого цвета при следующем соотношении компонентов, масс.%: пефлоксацин - 1,0; кремнийорганический глицерогидрогель - 99,0; которая соответствует требованиям к фармацевтическому средству местного применения.

Пример 2. Берут кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(С₃Н₇O₃)₄·10С₃Н₈О₃·40Н₂O, представляющий собой полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении. Добавляют порошок ципрофлоксацина с размером частиц 2-5 мкм при массовом соотношении кремнийорганический глицерогидрогель: ципрофлоксацин, равном 99,5:0,5. Смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре в смесителе роторного тина в течение 10-15 минут. Получают готовую к употреблению мазь светло-желтою цвета при следующем соотношении компонентов, масс.%: ципрофлоксацин - 0,5; кремнийорганический глицерогидрогель - 99,5; которая соответствует требованиям к фармацевтическому средству местного применения.

Пример 3. Берут кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(С₃Н₇O₃)₄·6С₃Н₈О₃·24Н₂O, представляющий собой полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении. Добавляют порошок офлоксацина с размером частиц 2-5 мкм при массовом соотношении кремнийорганический глицерогидрогель: офлоксацин равном 99:1. Смесь тщательно перемешивают в смесителе роторного типа при комнатной температуре в течение 10-15 минут. Получают готовую к употреблению мазь светло-желтого цвета при следующем соотношении компонентов, масс.%: офлоксацин - 1,0; кремнийорганический глицерогидрогель - 99,0; которая соответствует требованиям к фармацевтическому средству местного применения.

Пример 4. Берут кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(С₃Н₇O₃)₄·6С₃Н₈О₃·24H₂O, представляющий собой полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении. Добавляют порошок ципрофлоксацина с размером частиц 2-5 мкм и лидокаина гидрохлорид при массовом соотношении кремнийорганический глицерогидрогель: ципрофлоксацин: лидокаина гидрохлорид равном 98:1:1. Смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10-15 минут. Получают готовую к употреблению мазь светло-желтого цвета при следующем соотношении компонентой, масс.%: ципрофлоксацин - 1,0; лидокаина гидрохлорид - 1,0; кремнийорганический глицерогидрогель - 98,0; которая соответствует требованиям к фармацевтическому средству местного применения.

Пример 5. Берут кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(С₃Н₇O₃)₄·6С₃Н₈О₃·24Н₂O, представляющий собой полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении, Добавляют порошок пефлоксацина с размером частиц 2-5 мкм и хлоргексидин биглюконат при массовом соотношении кремнийорганический глицерогидрогель: пефлоксацин: хлоргексидин биглюконат равном 99,49:0,5:0,01. Смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре в смесителе роторного типа в течение 10-15 минут. Получают готовую к употреблению мазь светло-желтого цвета при следующем соотношении компонентов, масс.%: пефлоксацин - 0,5; хлоргексидин биглюконат - 0,01; кремнийорганический глицерогидрогель - 99,49; которая соответствует требованиям к фармацевтическому средству местного применения.

Пример 6. Берут кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(С₃Н₇O₃)₄·6С₃Н₇О₃·24Н₂O, представляющий собой полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении. Добавляют порошок пефлоксацина с размером частиц 2-5 мкм и смесь масла облепихи и масла шиповника, взятых в равных количествах, при массовом соотношении кремнийорганический глицерогидрогель: пефлоксацин: масло облепихи и масло шиповника равном 94,5:0,5:5,0. Смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 15-20 минут. Получают готовую к употреблению мазь янтарно-желтого цвета при следующем соотношении компонентов, масс.%: пефлоксацин - 0,5; смесь масла облепихи и масла шиповника - 5,0: кремнийорганический глицерогидрогель - 94,5; которая соответствует требованиям к фармацевтическому средству местного применения.

Проведена оценка антибактериальных и ранозаживляющих свойств полученного в форме мази средства.

Оценка антибактериальных свойств экспериментальных образцов предлагаемого средства

Исследования выполнены в Центре военно-технических проблем биологической защиты НИИ Микробиологии МО РФ.

С целью исследования антибактериальных свойств новых композиций, а также выбора оптимальной концентрации активной лекарственной добавки - фторхинолона - в кремнийорганическом глицерогидрогеле проведено исследование действия экспериментальных образцов 1%-ных мазей, содержащих в качестве антибактериального вещества пефлоксацин и ципрофлоксацин на кремнийорганической основе состава Si(С₃Н₇O₃)₄·6С₃Н₈О₃·24Н₂O в отношении 5 штаммов бактерий, являющихся возбудителями кишечных, урогенитальных, кожных и ряда других заболеваний человека.

Активность экспериментальных образцов испытывали в отношении тест-культур грамотрицательных и грамположительных бактерий и одного представителя из рода Candida, рекомендованных для оценки активности антибиотических препаратов: Staphylococcus aureus 209 Р АТСС 65, Pseudomonas aeruginosa АТСС 9026, Escherihia coli 25922, Salmonella typhimurium 55, Candida albicans ИМВ №690.

Культуры штаммов получены из музейной коллекции Государственного института стандартизации и контроля им. Л.А.Тарасевича.

Тест-культуры выращивали при температуре 37°С в течение 18-24 часов на скошенном мясопентонном агаре.

Экспериментальный образец мази, содержащей 1% пефлоксацина, ресуспендировали в воде для инъекций в определенных пропорциях, создавая 0,01; 0,05 и 0,1% концентрации. Экспериментальный образец мази, содержащей 1% ципрофлоксацина, исследовали в концентрациях: 0,005; 0,01; 0,05; 0,1 и 0,5%.

Антимикробную активность образцов определяли в соответствии с Методическими указаниями по изучению противомикробной активности фармакологических веществ и Методическими указаниями но изучению противогрибковой активности фармакологических веществ согласно Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ.

Оценку антибактериального действия экспериментальных образцов проводили двумя методами:

методом серийных разведений жидких бактериальных культур для определения минимальной ингибирующей концентрации - МИК, то есть минимальной концентрации препарата, задерживающей рост микроорганизмов (для мази, содержащей пефлоксацин);

диффузионным методом, основанном на способности антибиотических веществ диффундировать из лунок, вырезанных в толще агара (для мазей, содержащих пефлоксацин и ципрофлоксацин).

В первом случае создавали опытные системы, представляющие собой микробные суспензии тест-культур на среде Хоттингера, содержащие колониеобразующие клетки (кл.) в концентрации 1·10⁵ кл. см^-3, и ресуснендированные препараты экспериментального образца мази, содержащей пефлоксацин. Учетным признаком эффекта действия препарата на тест-штаммы являлось изменение мутности в пробирках после 18-20 часов инкубирования при температуре 37°С, свидетельствующее о наличии или отсутствии роста и размножения микроорганизмов. Для сравнения оценивали антибактериальную активность коммерческого препарата пефлоксацина в тех же концентрациях в воде для инъекций. В качестве контроля использовали системы, не содержащие действующего компонента.

Одновременно для подтверждения бактерицидного действия экспериментального образца в отношении тест-культур в опытных и контрольных пробирках подсчитывали концентрацию жизнеспособных клеток путем высева на чашки с агаром Хоттингера и определения количества колониеобразующих единиц (КОЕ). Результаты исследования мази, содержащей пефлоксацин, представлены в табл.1 и 2.

Исследование чувствительности тест-культур из опытных систем в жидкой среде методом последовательных разведений (табл.1) позволило установить количественные показатели бактерицидного действия мази, содержащей пефлоксацин.

Таблица 1
Влияние экспериментального образца мази, содержащей пефлоксацин, на выживаемость тест-культурТест-культураСодержание колониеобразующих единиц, КОН·см^-3 при воздействииэкспериментального образцапефлоксацинаконтроль0.01%0.05%0.1%0.01%0.05%0.1%Е.coli(1.2±0.3)10²единичные колониинет роста(0.7±0.1)10²нет ростанет роста(2.5±0.5)10⁸P.aerugenosa(1.4±0.4)10⁷(2.4±0.2)10³единичные колонии(7.0±0.5)10⁶(1.3±0.3)10³нет роста(1.5±0.3)10⁹S.aureus(2.1±0.2)10⁵(1.8±0.5)10³(2.0±0.4)10³(1.1±0.3)10⁵(1.3±0.4)10³(1.7±0.4)10²(8.4±2.1)10⁸S.typhimurium(4.5±0.8)10⁸(4.6±1.2)10⁵(1.4±0.2)10³(3.5±0.5)10⁸(3.1±0.8)10⁵(0.7±0.3)10³(1.8±10.3)10⁸C.albicans(2.0±0.3)10⁸(2.4±0.2)10⁸(2.1±0.3)10⁸(1.0±0.4)10⁸(1.6±0.2)10⁸(1.8±0.4)10⁸(2.3±0.2)10⁸

Проведенная оценка содержания микроорганизмов выявила факт угнетения роста чувствительности культур уже при концентрации действующего начала в геле 0.01%. Однако штамм C.albicans проявил высокую устойчивость к исследованному экспериментальному образцу при всех испытанных концентрациях.

При испытании эффективности экспериментального образца пефлоксациновой мази с помощью диффузионного метода упомянутые выше разведения гелевой композиции в воде для инъекций в количестве 0,1 см³ вносили в лунки диаметром 8 мм, заранее подготовленные в агаре Хоттингера, разлитом в чашки Петри. Вокруг лунки по радиусам агаровой пластины высевали штрихами тест-культуры и инкубировали 48 часов при 37°С. В табл.2 представлены результаты определения зон задержки роста тест-культур.

Согласно полученным данным анализируемая лекарственная форма обладает выраженным антибактериальным спектром действия, охватывая аэробные бактериальные формы грамположительных и грамотрицательных условно-патогенных микроорганизмов, но не затрагивает представителя рода Candida. Среди исследованных штаммов высокочувствительными являются тест-культуры S.aureus и Е.coli, к группе среднечувствительных штаммов можно отнести S.typhimurium и P.aerugenosa; культура C.albicans резистентна к действующему компоненту.

Таблица 2.
Величина зон угнетения роста тест-культур в зависимости от концентрации пефлоксацина в экспериментальном образцеТест-штаммыВеличина зоны угнетения, мм, при концентрациях0.01%0.05%0.1%Е.coli28.4±1.2>35>35P.aerugenosa05.0±0.313.0±1.1S.aureus10.2±2.116.0±2.828.5±1.4S.typhimurium11.0±0.513.2±0.815.3±1.8C.albicans000

Препарат при достаточно низких концентрациях пефлоксацина уже начиная с 0.01% проявляет выраженную активность в отношении кишечной палочки, сальмонеллы, а также тест-культуры P.aerugenosa, одновременно проявляя бактерицидное действие в отношении грамположительных кокков, в частности S.aureus. Отмечается лишь незначительное снижение антибактериальной активности пефлоксацина в составе экспериментального образца но сравнению с коммерческим пефлоксацином в водном растворе.

В табл.3 представлены данные по антимикробному действию мази, содержащей ципрофлоксацин.

Таблица 3
Величина зон угнетения роста тест-культур в зависимости от концентрации ципрофлоксацина в экспериментальном образцеБактериальные культурыЗона задержки роста при различном содержании ципрофлоксацина, мм0.5%0.1%0.05%0.01%0.005%Е.coliболее 35.0более 35.0более 35.028.024.0S.typhimurium23.218.012.410.58.3S.aureus34.228.023.118.215.2P.aerugenosa17.013.08.15.25.0C.albicans00000

В случае мази, содержащей ципрофлоксацин, можно отметить большую чувствительность к тест-культурам P.aerugenosa и S.aureus. При этом снижения антибактериальной активности ципрофлоксацича в составе экспериментального образца по сравнению с теми же концентрациями ципрофлоксацина в водных растворах, взятых для сравнения, не выявлено.

Таким образом, можно сделать вывод, что исследованные образцы фторхинолоновых мазей, содержащие пефлоксацин и ципрофлоксацин, обладают выраженной антимикробной активностью в отношении бактерий кишечной группы, а также грамположительных кокков, в частности S.aureus 209 Р АТСС 6538, имеющего высокий уровень резистентности к широкому спектру антибиотиков, Возбудитель кандидозов С.albicans ИМВ №690 резистентен к анализируемым лекарственным формам.

Сравнительная оценка ранозаживляющего эффекта предлагаемого средства

Исследования выполнены в Уральской государственной медицинской Академии

В представляемом исследовании проведена оценка влияния мази, содержащей 0,5% пефлоксацина, на заживление термического ожога и механической травмы в сравнительном аспекте с композицией, содержащей 0.025% хлоргексидин биглюконата в кремнийорганическом глицерогидрогеле состава Si(С₃H₇O₃)₄·6С₃Н₈О₃·24Н₂O. Эксперимент проводили на 90 белых крысах линии Vistar массой 220-350 г. Крысы были разделены на 6 групп по 15 особей в каждой. Двум группам под эфирным рауш-наркозом был нанесен термический ожог II-III степени площадью 40×60 мм с помощью металлической пластины, нагретой до 100°С, при 30-секундном контакте с кожей обработанного от шерсти левого бока. Двум следующим группам также на левый бок была нанесена механическая травма - был срезан лоскут кожи площадью 20×20 мм. Две группы с ожогом и механической травмой оставались контрольными (без лечения). Предварительно (за сутки до нанесения травм) у крыс регистрировали ориентировочно-исследовательские реакции в «открытом поле», повторные регистрации осуществляли через сутки после травм, на 6-е и 15-е сутки. Препараты использовали местно: на пораженные участки кожи на следующие сутки после нанесения травм двум группам с ожогом и механической травмой наносили аппликации мази, содержащей пефлоксацин; двум другим группам с ожогом и механической травмой - аппликации мази, содержащей хлоргексидин. Указанные композиции наносили на пораженные участки кожи ежедневно в утренние часы по 0,5 г. После завершения курса лечения у животных под эфирным рауш-наркозом брали кровь из полостей сердца, висцеральные органы (сердце, легкие, печень, селезенка, надпочечники, головной мозг) и лоскуты кожи с локальными ожогами и механическими травмами, которые помещали в 10% раствор формалина для их фиксации и оценки морфологии указанных тканей.

Динамика изменения массы белых крыс

Массу крыс контролировали до нанесения травмы и на 15-е сутки исследования перед взятием крови. У крыс всех групп масса имела тенденцию к повышению. В контрольных группах повышение массы было недостоверно и составляло 9% (ожог), 12% (механическая травма), 13% (интактные). Достоверное повышение массы наблюдали в группе "механическая травма + мазь, содержащая хлоргексидин" - на 19%, "механическая травма + мазь, содержащая пефлоксацин" - на 44%; "ожог + мазь, содержащая пефлоксацин" - на 54%.

Состояние ориентировочно-исследовательских реакций белых крыс

В исследовании "открытое поле" оценивалась вертикальная и горизонтальная активность животных по следующим показателям: время ухода с центрального круга, количество пройденных квадратов, число вставаний па задние лапы (вертикальных стоек), умываний и чистки (груминга), заглядываний в отверстия (обследование «нор») в течение 3 минут.

В контрольных группах наблюдали снижение горизонтальной и вертикальной активности, показателей груминга и обследования отверстий но сравнению с исходным уровнем на протяжении всего исследования (через 1, 6, 15 суток после травмы). Во всех группах в 1-е сутки также отмечали снижение активности по всем показателям, особенно выраженные в группах с механической травмой. На 6-й день появилась тенденция к восстановлению активности, но в большинстве групп она оставалась ниже исходного уровня. На 15-й день исследования активность животных большинства опытных групп приблизилась к исходному уровню. При этом на 15-е сутки наиболее активным оказался процесс груминга у опытных групп крыс с ожогом и механической травмой при лечении мазью, содержащей пефлоксацин, что подтверждает высокое "качество жизни" экспериментальных животных (фиг.1).

Таким образом, по динамике активности крыс можно сделать заключение, что исследуемые композиции на основе кремнийорганического геля ускоряют заживление травматических поражений кожи. Это подтверждено и при визуальной оценке (фиг.2 и 3).

Сроки заживления травматических повреждений в контрольных группах составляли от 15 до 21 суток; при лечении мазями, содержащими пефлоксацин и хлоргексидин, - 9-13 и 15-20 суток соответственно.

Показатели крови белых крыс

После окончания указанных исследований был проведен общий анализ крови. Наблюдали повышение уровня гемоглобина в группах "ожог + мазь, содержащая хлоргексидин", "ожог + мазь, содержащая пефлоксацин", "механическая травма + мазь, содержащая пефлоксацин"; снижение уровня лейкоцитов в группе "механическая травма + мазь, содержащая пефлоксацин". Выявленные изменения показателей форменных элементов крови отражены на фиг.4 и 5, что также свидетельствует о положительном лечебном эффекте заявляемого средства.

Морфологические исследования образцов кожи крыс после лечения ожогов и механических травм

В контрольных группах с моделью ожога (без лечения) выявлены дистрофические изменения эпидермиса, в дерме субэпителиальные полости на фоне выраженного отека с деструкцией коллагеновых волокон сосочкового слоя, инфильтрация СЯЛ (сегментоядерные лейкоциты), отек подкожно-жировой клетчатки.

В условиях терапии мазью, содержащей хлоргексидин, сохраняются деструктивно-воспалительные изменения, достигающие глубоких слоев дермы и затрагивающие подкожно-жировую клетчатку. Эпителизация в зоне повреждения неполная, эпидермис без признаков репаративной регенерации.

На фоне применения мази, содержащей пефлоксацин, эпидермис восстанавливается на всем протяжении очага повреждения, с признаками пролиферативной активности эпителиоцитов базального слоя. В дерме сохраняется отек, единичные субэпителиальные полости, умеренная диффузная лимфогистиоцитарная инфильтрация, глубина повреждения ограничена подкожно-жировой клетчаткой.

В контрольных группах с моделью механической травмы повреждение кожи характеризуется большей глубиной и степенью деструкции эпидермиса. В раневом канале определяется грануляционная ткань, с кровоизлияниями, выраженной инфильтрацией СЯЛ, в подкожно-жировой клетчатке и поперечно-полосатой мышечной ткани - выраженный интерстициальный склероз.

При лечении мазью, содержащей хлоргексидин, эпителизация раневого дефекта неполная, сохраняется отек и деструктивно-воспалительные изменения в дерме, ограниченные ее глубокими слоями.

Применение мази, содержащей пефлоксацин, приводит к полной эпителизации зоны повреждения. В дерме - раневой качал ограничен глубокими ее слоями, представлен грануляционной и зрелой соединительной тканью, характер воспалительной инфильтрации - лимфогистиоцитарный. Зафиксирована более выраженная пролиферативная активность клеток многослойного плоского ороговевшего эпителия над зоной повреждения.

Висцеральные органы - без изменений.

Таким образом, проведенные исследования на экспериментальных животных показывают, что использование мази, содержащей пефлоксацин в концентрациях 0,5%, приводит к существенному сокращению сроков лечения (с 21 до 9 суток) склонных к инфицированию термических ожогов и механических травм. При этом положительное действие отмечается и для мази, содержащей хлоргексидин, который можно использовать в заявляемом средстве в качестве вспомогательного компонента, оказывающего кратковременное антисептическое действие. Однако мазь, содержащая хлоргексидин, уступает мази, содержащей пефлоксацин, в сроках заживления и качеству лечения, что подтверждается данными морфологических исследований поврежденных тканей.

Данные клинических исследований но применению предлагаемого средства для лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей на пациентах-добровольцах хирургического отделения Свердловского областного психоневрологического госпиталя для ветеранов войн иллюстрируются следующими примерами, свидетельствующими о высокой эффективности заявляемого средства.

Пример 1. Больной С., 30 лет. с обширными пролежнями пояснично-крестовой области и тазобедренных суставов. Поступил в отделение гнойной хирургии 29.12.2005 г. На фоне общей антибактериальной и дезонтоксикационной терапии 1 раз в сутки проводили смазывание пролежней мазью состава, масс.%: пефлоксацин - 1,0; кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C₃H₇O₃)₄·6С₃H₈О₃·24Н₂O - 99,0. Полное очищение и эпителизация наступили на 7-8 сутки при использовании на последнем этапе лечения мази, содержащей пефлоксацин (0,5%) с маслом шиповника (7%), особенно в области ран больших вертелов и более длительно - на крестце.

Пример 2. Больная К., 60 лет. Диагноз: сахарный диабет, 2-й тип, тяжелая форма. Синдром диабетической стопы. Флегмона тыла правой стоны. Поступила в отделение гнойной хирургии 1.03.2005 г. В тот же день произведено вскрытие и дренирование флегмоны, некрэктомия. В послеоперационном периоде рана ежедневно перевязывалась с использованием мази состава, масс.%: пефлоксацин - 1,0; кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(С₃H₇O₃)₄·6С₃Н₈О₃·24H₂O - 99,0. Рана очистилась на 3-и сутки от начала лечения. Полное заживление наступило на 12-13-е сутки.

Пример 3. Больной И., 27 лет, прооперирован но поводу абсцесса предплечья. После оперативного вмешательства в течение 7 суток на раневую поверхность наносили мазь состава, масс.%: пефлоксацин - 1,0; кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C₃H₇O₃)₄·6С₃Н₈О₃·24H₂O - 99,0. На седьмые сутки произошло полное заживление раневой поверхности.

Пример 4. Больной С., 30 лет. Диагноз: карбункул межлопаточной области. Поступил в отделение гнойной хирургии на 6-е сутки от начала заболевания 20.06.2005. После предварительной предоперационной подготовки больному под внутривенным наркозом произведено иссечение карбункула спины, 8 первой фазе раневого процесса рана перевязывалась ежедневно мазью состава, масс.%: пефлоксацин - 0,5; хлоргексидин биглюконат - 0,001; кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(С₃Н₇O₃)₄·6С₃H₈О₃·24H₂O - 99,499. Полное очищение раны наступило на 2-3 сутки от начала лечения.

Пример 5. Больной С., 72 года, находился на стационарном лечении с диагнозом: трофическая язва нижней трети левой голени на фоне сахарною диабета. При местном применении мази состава, масс.%: ципрофлоксацин - 1,0: лидокаина гидрохлорид - 0,5; кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C₃H₇O₃)₄·6С₃H₈О₃·24Н₂O - 98,5; в течение трех дней уменьшилась отечность, появились свежие грануляции, уменьшилась болезненность. Произошла полная эпителизация раневой поверхности на 12-е сутки.

Таким образом, предлагаемое средство для лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей, в том числе пролежней, ожогов, трофических язв, обладает высоким лечебным эффектом вследствие широкого спектра антибактериального действия (фторхинолоны) и высокого уровня транскутанной и противоотечной активности (кремнийорганический глицерогидрогель), при этом не оказывает какого-либо побочного отрицательного действия. Кроме того, средство отличается стабильностью, удобством при хранении, хорошей смываемостью.

Средство содержит антибактериальное вещество ряда фторхинолонов, гидрофильную основу и необязательно, по крайней мере, одно вспомогательное вещество. В качестве гидрофильной основы средство содержит кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(С₃Н₇O₃)₄·хС₃Н₈О₃·уН₂O, где 3≤x≤10, 20≤у≤40. В качестве антибактериального вещества ряда фторхинолонов средство содержит пефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин или эноксацин. Средство может содержать в качестве вспомогательного вещества хлоргексидин биглюконат, лидокаина гидрохлорид, масло облепихи, масло шиповника или их смесь. Новое средство для лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей, в том числе пролежней, ожогов, трофических язв, обладает высоким лечебным эффектом вследствие широкого спектра антибактериального действия (фторхинолоны) и высокого уровня транскутанной и противоотечной активности (кремнийорганический глицерогидрогель), при этом не оказывает какого-либо побочного отрицательного действия. Кроме того, средство отличается стабильностью, удобством при хранении, хорошей смываемостью. 5 з.п. ф-лы, 5 ил., 3 табл.

1. Средство для лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей различной этиологии, содержащее антибактериальное вещество ряда фторхинолонов, гидрофильную основу и необязательно по крайней мере, одно вспомогательное вещество, отличающееся тем, что в качестве гидрофильной основы оно содержит кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(С₃Н₇O₃)₄·хС₃Н₈О₃·уН₂O, где 3≤x≤10, 20≤у≤40 при следующем соотношении компонентов, мас.%:

антибактериальное вещество ряда0,5÷1,0фторхинолонов вспомогательное вещество0,0÷7,0кремнийорганический глицерогидро-гель состава Si(С₃Н₇O₃)₄·xC₃Н₈О₃·уН₂O, где 3≤x≤10, 20≤у≤40остальное до 100