СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ГАЛОГЕН-4,5-ДИГИДРО-1Н-ПИРАЗОЛОВ Российский патент 2008 года по МПК C07D401/04 C07D231/06 C07D231/14 

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Существует потребность в дополнительных способах получения 3-галоген-4,5-дигидро-1Н-пиразолов. Такие соединения включают промежуточные соединения, пригодные для получения средств защиты сельскохозяйственных культур, фармацевтических средств и других соединений, продуктов тонкой химической технологии.

Было сообщено о нескольких способах получения 3-галоген-4,5-дигидро-1Н-пиразолов. Например, J.P. Chupp, J. Heterocyclic Chem. 1994, 31, 1377-1380, сообщает о получении 3-хлор-4,5-дигидро-1Н-пиразола путем взаимодействия соответствующего оксопиразолидина с оксихлоридом фосфора. M.V. Gorelic et al., Journal of Organic Chemistry USSR, 1985, 21, 773-781 (Перевод на английский язык из Журнала органической химии 1985, 21(4), 851-859) описывают получение 3-хлор-4,5-дигидро-1Н-пиразолов через промежуточные соединения, соли диазония, полученные из соответствующих 3-амино-4,5-дигидро-1Н-пиразолов. K.K. Bach et al., Tetrahedron 1994, 50(25), 7543-7556, описывают получение 3-хлор-4,5-дигидро-1Н-пиразола путем биполярного циклоприсоединения акрилатного сложного эфира к промежуточному соединению - гидразидоилхлориду, полученному в результате декарбоксилирующего хлорирования гидразона глиоксиловой кислоты с использованием N-хлорсукцинимида. Остается потребность в альтернативных методах, особенно с общей применимостью в отношении широкого круга химических структур, и при которых используются реагенты с относительно низкой стоимостью, доступных для приобретения в промышленном количестве.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к способу получения 3-галоген-4,5-дигидро-1Н-пиразольного соединения формулы I

где L является возможно замещенной углеродной группой;

каждый R независимо выбран из возможно замещенных углеродных групп;

k является целым числом от 0 до 4;

и Х¹ является галогеном.

Способ включает взаимодействие 4,5-дигидро-1Н-пиразольного соединения формулы II

где Х² представляет OS(О)_mR¹, ОР(О)_р(OR²)₂ или галоген, отличный от Х¹;

m равно 1 или 2;

р равно 0 или 1;

R¹ выбран из алкила и галогеналкила; и фенил возможно замещен от 1 до 3 заместителями, выбранными из алкила и галогена; и

каждый R² независимо выбран из алкила и галогеналкила; и фенил возможно замещен от 1 до 3 заместителями, выбранными из алкила и галогена, с соединением формулы НХ¹ в присутствии подходящего растворителя.

Данное изобретение относится также к способу получения соединения формулы III,

где

Х¹ является галогеном,

каждый R³ независимо представляет С₁-С₄ алкил, С₂-С₄ алкенил, С₂-С₄ алкинил, С₃-С₆ циклоалкил, С₁-С₄ галогеналкил, С₂-С₄ галогеналкенил, С₂-С₄ галогеналкинил, С₃-С₆ галогенциклоалкил, галоген, CN, NO₂, С₁-С₄ алкокси, С₁-С₄ галогеналкокси, С₁-С₄ алкилтио, С₁-С₄ алкилсульфинил, С₁-С₄ алкилсульфонил, С₁-С₄ алкиламино, С₂-С₈ диалкиламино, С₃-С₆ циклоалкиламино, (С₁-С₄ алкил)(С₃-С₆ циклоалкил)амино, С₂-С₄ алкилкарбонил, С₂-С₆ алкоксикарбонил, С₂-С₆ алкиламинокарбонил, С₃-С₈ диалкиламинокарбонил или С₃-С₆ триалкилсилил;

Z представляет N или CR⁵;

R⁵ представляет Н или R³;

R⁶ представляет СН₃, F, Cl или Br;

R⁷ представляет F, Cl, Br, I или CF₃;

R^8а представляет С₁-С₄ алкил;

R^8b представляет Н или СН₃; и

n является целым числом от 0 до 3

с использованием соединения формулы Ia

где R⁴ является Н или возможно замещенной углеродной группой.

Данный способ отличается получением соединения формулы Ia (т.е. подвида формулы I) методом, который представлен выше.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Здесь в описании термин «углеродная группа» относится к радикалу, в котором атом углерода соединен с основной структурой 4,5-дигидро-1Н-пиразольного кольца. В качестве углеродных групп L и R (включая R⁴) являются заместителями, отделенными от реакционного центра, они могут охватывать большой ряд групп на основе углерода, получаемых современными методами химии органического синтеза. Способ данного изобретения обычно применим к широкому ряду исходных соединений формулы I и соединений продукта формулы II. Специалист в данной области поймет, что определенные группы являются чувствительными к галогенидам водорода и могут быть трансформированы в определенных условиях реакции. Специалист в данной области также поймет, что некоторые группы являются основными и могут образовывать соли с галогенидами водорода и, таким образом, при способе данного изобретения может дополнительно потребоваться галогенид водорода.

«Углеродная группа», таким образом, включает алкил, алкенил и алкинил, которые могут быть с прямой или разветвленной цепью. «Углеродная группа» включает также карбоциклическое и гетероциклическое кольца, которые могут быть насыщенными, частично насыщенными или полностью ненасыщенными. Кроме того, ненасыщенные кольца могут быть ароматическими, если удовлетворяют правилу Хюккеля. Карбоциклические и гетероциклические кольца углеродной группы могут образовывать полициклические кольцевые системы, состоящие из множества колец, соединенных друг с другом. Термин «карбоциклическое кольцо» означает кольцо, в котором атомы, образующие основную кольцевую структуру, выбраны только из углерода. Термин «гетероциклическое кольцо» обозначает кольцо, в котором, по меньшей мере, один из атомов основной кольцевой структуры является отличным от атома углерода. «Насыщенное карбоциклическое» относится к кольцу, имеющему основную цепь, состоящую из атомов углерода, связанных друг с другом одинарными связями; если не указано иначе, остальные валентности углерода заняты атомами водорода. Термин «ароматическая кольцевая система» означает полностью ненасыщенные карбоциклы и гетероциклы, в которых, по меньшей мере, одно кольцо в полициклической кольцевой системе является ароматическим. Термин «ароматическое» указывает на то, что каждый из атомов в кольце находится по существу в одной и той же плоскости и имеет р-орбитальный перпендикуляр по отношению к плоскости кольца, и в котором (4n+2)π электронов, когда n равно 0 или положительному целому числу, объединены в кольцо в соответствии с правилом Хюккеля. Термин "ароматическая карбоциклическая кольцевая система" включает полностью ароматические карбоциклы и карбоциклы, в которых, по меньшей мере, один цикл из полициклической кольцевой системы является ароматическим. Термин «неароматическая карбоциклическая кольцевая система» означает полностью насыщенные карбоциклы, а также частично или полностью ненасыщенные карбоциклы, в которых ни одно из колец в системе колец не является ароматическим. Термины «ароматическая гетероциклическая кольцевая система» и «гетероароматическое кольцо» включают полностью ароматические гетероциклы и гетероциклы, в которых, по меньшей мере, одно кольцо полициклической кольцевой системы является ароматическим. Термин «неароматическая гетероциклическая кольцевая система» обозначает полностью насыщенные гетероциклы, а также частично или полностью насыщенные гетероциклы, в которых ни одно из колец в системе колец не является ароматическим. Термин «арил» обозначает карбоциклическое(ую) или гетероциклическое(ую) кольцо или систему колец, в которых, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим, а ароматическое кольцо обеспечивает соединение с остальной частью молекулы.

Углеродные группы, описанные для L, R и R⁴, являются возможно замещенными. Термин «возможно замещенный» в отношении этих углеродных групп относится к углеродным группам, которые являются незамещенными или имеют, по меньшей мере, один неводородный заместитель. Иллюстративные необязательные заместители включают алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гидроксикарбонил, формил, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкинилкарбонил, алкоксикарбонил, гидрокси, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкилокси, арилокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, циклоалкилтио, арилтио, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, циклоалкилсульфинил, арилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, циклоалкилсульфонил, арилсульфонил, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкиниламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкиниламинокарбонил, ариламинокарбонилокси, алкоксикарбониламино, алкенилоксикарбониламино, алкинилоксикарбониламино и арилоксикарбониламино, каждый из которых, кроме того, является возможно замещенным; и галоген, циано и нитро. Необязательные дополнительные заместители независимо выбирают из групп, подобных тем, которые представлены выше в отношении самих заместителей с получением дополнительных замещающих групп для L, R и R⁴, таких как галогеналкил, галогеналкенил и галогеналкокси. В качестве дополнительного примера алкиламино может быть дополнительно замещенным алкилом, давая диалкиламино. Заместители могут быть также связанными вместе путем удаления одного или двух атомов водорода от каждого из двух заместителей или заместителя и поддержания молекулярной структуры и соединения радикалов с получением циклических и полициклических структур, сконденсированных с молекулярной структурой или присоединенных к молекулярной структуре, несущей заместители. Например, связывание вместе соседних гидрокси- и метоксигрупп, присоединенных к, например, фенильному кольцу, дает конденсированную диоксолановую структуру, содержащую связывающую группу -О-СН₂-О-. Связывание вместе гидроксильной группы и молекулярной структуры, с которой она соединена, может дать циклические простые эфиры, включая эпоксиды. Иллюстративные заместители включают также кислород, который, когда он присоединен к углероду, образует карбонильную группу. Подобным же образом сера, когда она соединена с углеродом, образует тиокарбонильную группу. В углеродной группе L или R связывание заместителей вместе может давать циклические и полициклические структуры. Также иллюстративными для углеродных групп L и R являются воплощения, в которых, по меньшей мере, две группы R или группа L и, по меньшей мере, одна группа R включены в один и тот же радикал (т.е. образуется кольцевая система). При образовании 4,5-дигидропиразольной группой одного кольца две расположенные по соседству группы R или группы L и R, заключенные в одном и том же радикале, дали бы в результате конденсированную бициклическую или полициклическую кольцевую систему. Две парно размещенные группы R, заключенные в одном и том же радикале, дали бы в результате спирокольцевую систему.

В соответствии с описанием «алкил», использованный отдельно или в сложных словах, таких как «алкилтио» или «галогеналкил», включает алкил с прямой или разветвленной цепью, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил или различные изомеры бутила, пентила или гексила. Термин «1-2 алкил» указывает на то, что одно или два из возможных положений для этого заместителя могут быть алкилами, которые выбраны независимо. «Алкенил» включает алкены с прямой или разветвленной цепью, такие как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил и различные изомеры бутенила, пентенила и гексенила. «Алкенил» включает также полиены, такие как 1,2-пропадиенил и 2,4-гексадиенил. «Алкинил» включает алкины с прямой или разветвленной цепью, такие как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и различные изомеры бутинила, пентенила и гексинила. «Алкинил» может также включать группы, содержащие множественные тройные связи, такие как 2,5-гексадиинил. «Алкокси» включает, например, метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси и различные изомеры бутокси, пентокси и гексилокси. «Алкенилокси» включает алкенилоксигруппы с прямой и разветвленной цепью. Примеры «алкенилокси» включают Н₂С=СНСН₂О, (СН₃)₂С=СНСН₂О, (СН₃)СН=СНСН₂О, (СН₃)СН=С(СН₃)СН₂О и СН₂=СНСН₂СН₂О. «Алкинилокси» включает группы с прямой или разветвленной цепью. Примеры «алкинилокси» включают НС≡ССН₂О, СН₃С≡ССН₂О и СН₃С≡ССН₂СН₂О. «Алкилтио» включает алкилтиогруппы с прямой или разветвленной цепью, такие как метилтио, этилтио и разные изомеры пропилтио, бутилтио, пентилтио и гексилтио. «Алкилсульфинил» включает оба энантиомера алкилсульфинильной группы. Примеры «алкилсульфинила» включают СН₃S(О), СН₃СН₂S(О), СН₃СН₂СН₂S(О), (СН₃)₂CHS(О) и различные изомеры бутилсульфинила, пентилсульфинила и гексилсульфинила. Примеры «алкилсульфонила» включают СН₃S(О)₂, СН₃СН₂S(О)₂, СН₃СН₂СН₂S(О)₂, (СН₃)₂CHS(О)₂ и различные изомеры бутилсульфонила, пентилсульфонила и гексилсульфонила. «Алкиламино», «алкенилтио», «алкенилсульфинил», «алкенилсульфонил», «алкинилтио», «алкинилсульфинил» и «алкинилсульфонил» и тому подобное имеют определения, аналогичные представленным выше примерам. Примеры «алкилкарбонила» включают С(О)СН₃, С(О)СН₂СН₂СН₃ и С(О)СН(СН₃)₂. Примеры алкоксикарбонила включают СН₃ОС(=О), СН₃СН₂ОС(=О), СН₃СН₂СН₂ОС(=О), (СН₃)₂СНОС(=О) и разные изомеры бутокси- или пентоксикарбонила. «Циклоалкил» включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Термин «циклоалкокси» включает те же группы, связанные через атом кислорода, такие как циклопентилокси и циклогексилокси. «Циклоалкиламино» означает атом азота аминогруппы, который связан с циклоалкильным радикалом и атомом водорода и включает такие группы, как циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино и циклогексиламино. «(Алкил)(циклоалкил)амино» означает циклоалкиламиногруппу, где атом водорода заменен алкильным радикалом; примеры включают такие группы, как (метил)(циклопропил)амино, (бутил)(циклобутил)амино, (пропил)циклопентиламино, (метил)циклогексиламино и тому подобное. «Циклоалкенил» включает такие группы, как циклопентенил и циклогексенил, а также группы с более чем одной двойной связью, такие как 1,3- и 1,4-циклогексадиенил.

Термин «галоген», или отдельно, или в сложных словах, таких как «галогеналкил», включает фтор, хлор, бром или йод. Термин «1-2 галоген» означает, что в одном или двух из возможных положений для этого заместителем может быть галоген, который выбран независимо. Кроме того, когда он использован в сложных словах, таких как «галогеналкил», указанный алкил может быть частично или полностью замещен атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или разными. Примеры «галогеналкила» включают F₃С, ClCH₂, CF₃СН₂ и CF₃CCl₂.

Общее число атомов углерода в группе заместителя показано префиксом «С_i-С_j», где i и j являются, например, числами от 1 до 3; например, С₁-С₃ алкил означает радикал с метила по пропил.

Хотя не существует определенного ограничения размеров формул I и II, подходящих для способов данного изобретения, обычно формула II включает 4-100, более обычно 4-50, и наиболее обычно, 4-25 атомов углерода, и 3-25, более обычно 3-15 и наиболее обычно, 3-10 гетероатома(ов). Гетероатомы обычно выбраны из галогена, серы, азота и фосфора. Двумя гетероатомами в формулах I и II являются атомы азота дигидропиразольного кольца; Х¹ является галогеном, и Х² будет содержать, по меньшей мере, один гетероатом.

Хотя не существует точного ограничения размера L и R (включая R⁴), возможно замещенные алкильные группы в L и R (включая R⁴) обычно содержат от 1 до 6 атомов углерода, более обычно от 1 до 4 атомов углерода и наиболее обычно от 1 до 2 атомов углерода в алкильной цепи. Возможно замещенные алкенильные и алкинильные группы в L и R (включая R⁴) обычно содержат от 2 до 6 атомов углерода, более обычно от 2 до 4 атомов углерода и наиболее обычно от 2 до 3 атомов углерода в алкенильной или алкинильной цепи.

Также не существует точного ограничения размера групп, перечисленных в отношении R¹ и R², но алкил, включая такие производные, как алкокси и галогеналкил, обычно представляет С₁-С₆, более обычно С₁-С₄ и наиболее обычно С₁-С₂.

Как указано выше, углеродные группы L, R и R⁴ могут быть (среди прочего) ароматическим циклом или кольцевой системой. Примеры ароматических циклов или систем циклов включают фенильное кольцо, 5- или 6-членные гетероароматические циклы, 8-, 9- или 10-членные конденсированные карбоциклические кольцевые системы и ароматические 8-, 9- или 10-членные конденсированные гетеробициклические кольцевые системы, в которых каждый цикл или система циклов является возможно замещенной. Термин «возможно замещенный» в связи с данными L и R углеродными группами относится к углеродным группам, которые являются незамещенными или имеют, по меньшей мере, один неводородный заместитель. Эти углеродные группы могут быть замещены возможно столькими заместителями, сколько может быть размещено путем замены атома водорода неводородным заместителем у любого доступного атома углерода или атома азота. Обычно число возможных заместителей (когда они присутствуют) находится в интервале от одного до четырех. Примером фенила, возможно замещенного от одного до четырех заместителями, является кольцо, показанное как U-1 в перечне 1, где R^v является любым неводородным заместителем, а r является целым числом от 0 до 4. Примеры 8-, 9- или 10-членных конденсированных карбоциклических кольцевых систем, возможно замещенных от одного до четырех заместителями, включают нафтильную группу, возможно замещенную от одного до четырех заместителями, представленную как U-85, и 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу, возможно замещенную от одного до четырех заместителями, представленными как U-86 в перечне заместителей 1, где R^v является любым заместителем, а r является целым числом от 0 до 4. Примеры 5- или 6-членных гетероароматических циклов, возможно замещенных от одного до четырех заместителями, включают циклы с U-2 по U-53, представленные в перечне 1, где R^v является любым заместителем, а r является целым числом от 0 до 4. Примеры ароматических 8-, 9- или 10-членных конденсированных гетеробициклических кольцевых систем, возможно замещенных от одного до четырех заместителями, включают с U-54 по U-84, представленные в перечне 1, где R^v является любым заместителем, а r является целым числом от 0 до 4. Другие примеры L и R включают бензильную группу, возможно замещенную от одного до четырех заместителями, представленную как U-87, и бензоильную группу, возможно замещенную от одного до четырех заместителями, представленную как U-88 в перечне 1, где R^v является любым заместителем, а r является целым числом от 0 до 4.

Хотя R^v группы представлены в структурах с U-1 по U-85, отмечают, что нет необходимости в их присутствии, так как они являются необязательными заместителями. Атомы азота, которые требуют замещения для заполнения их валентности, замещены Н или R^v. Следует отметить, что некоторые U группы могут быть замещенными только менее чем 4 группами R^v (например, U-14, U-15, с U-18 по U-21 и с U-32 по U-34 могут быть замещенными только одной R^v). Следует отметить, что когда место соединения между (R^v)_r и U группой показано как изменчивое, (R^v)_r может быть присоединена к любому доступному атому углерода или атому азота группы U. Когда место соединения на группе U показано как изменчивое, группа U может быть присоединена к остальной структуре формул I и II через любой доступный атом углерода группы U путем замены атома водорода.

Как указано выше, углеродные группы L, R и R⁴ могут быть (наряду с другими) насыщенными или частично насыщенными карбоциклическими и гетероциклическими кольцами, дополнительно возможно замещенными. Термин «возможно замещенные» в связи с этими L и R углеродными группами относится к углеродным группам, которые являются незамещенными или имеют, по меньшей мере, один неводородный заместитель. Эти углеродные группы могут быть замещенными возможно столькими заместителями, сколько может быть размещено путем замены атома водорода неводородным заместителем у любого доступного атома углерода или азота. Обычно число заместителей возможно (когда они присутствуют) колеблется от одного до четырех. Примеры насыщенных или частично насыщенных карбоциклических колец включают возможно замещенный С₃-С₈ циклоалкил и возможно замещенный С₃-С₈ циклоалкил. Примеры насыщенных или частично насыщенных гетероциклических колец включают 5- или 6-членные неароматические гетероциклические кольца, возможно включающие одно или два кольцевых остатка, выбранных из группы, состоящей из С(=О), SO или S(О)₂, возможно замещенные. Примеры таких L и R углеродных групп включают группы, представленные в виде с G-1 по G-35 в перечне 2. Следует отметить, что когда место присоединения этих G групп показано как изменчивое, группа G может быть соединена с остальной частью структур формул I и II через любой возможный атом углерода или азота группы G путем замены атома водорода. Возможные заместители могут быть соединены с любым возможным атомом углерода или азота путем замены атома водорода (указанные заместители не показаны в перечне 2, так как они являются необязательными заместителями). Следует отметить, что когда G состоит из кольца, выбранного из групп с G-24 по G31, G-34 и G-35, Q² может быть выбран из О, S, NH или замещенного N.

Отмечено, что углеродные группы L, R и R⁴ могут быть возможно замещенными. Как отмечено выше, углеродные группы L и R могут обычно включать, среди других групп, группу U или группу G, дополнительно возможно замещенные от одного до четырех заместителями. Таким образом, углеродные группы L и R могут состоять из группы U или группы G, выбранной из с U-1 по U-88 или с G-1 по G-35, и, кроме того, замещенных дополнительными заместителями, включая от одной до четырех групп U или G (которые могут быть одинаковыми или разными), причем как главная группа U или G, так и замещающие группы U или G возможно дополнительно замещены. Особо следует отметить углеродные группы L, содержащие группу U, возможно замещенную от одного до трех дополнительными заместителями. Например, L может быть группой U-41.

Как показано на схеме 1, в соответствии со способом данного изобретения 4,5-дигидро-1Н-пиразол формулы II приводят во взаимодействие с НХ¹ с образованием другого 3-галоген-4,5-дигидро-1Н-пиразольного соединения формулы I.

Схема 1

где L, R, Х¹, Х² и k имеют значения, указанные в разделе «Краткое изложение изобретения».

Реакцию проводят в подходящем растворителе. Для наилучших результатов растворитель должен быть ненуклеофильным, относительно инертным для НХ¹ и способным растворять соединения формулы II. Подходящие растворители включают дибромметан, дихлорметан, уксусную кислоту, этилацетат и ацетонитрил. Реакцию можно проводить при атмосферном давлении или близком к нему или при давлении выше атмосферного в сосуде высокого давления. Исходное вещество НХ¹ можно добавлять в виде газа в реакционную смесь, содержащую соединение формулы II и растворитель. Когда Х² в соединении формулы II является галогеном, таким как Cl, реакцию, предпочтительно, проводят таким путем, что НХ², генерируемый при реакции, удаляют путем барботажа или другими подходящими средствами. Альтернативно, исходное вещество НХ¹ может быть сначала растворено в инертном растворителе, в котором оно обладает высокой растворимостью (таком как уксусная кислота) перед взаимодействием с соединением формулы II или в чистом виде или в растворе. А также, когда Х² в соединении формулы II является галогеном, таким как CL, обычно необходимо по существу более одного эквивалента НХ¹ (например, от 4 до 10 эквивалентов) в зависимости от уровня желаемого превращения. Один эквивалент НХ¹ может обеспечить высокое превращение, когда Х² является OS(О)_mR¹ или ОР(О)_р(OR²)₂, но когда соединение формулы II содержит, по меньшей мере, одну щелочную функциональную группу (т.е. содержащий азот гетероцикл), обычно необходимо более одного эквивалента НХ¹. Реакцию можно провести при температуре между примерно 0 и 100°С, наиболее удобно при примерно температуре окружающей среды (например, примерно 10-40°С) и наиболее предпочтительно между примерно 20 и 30°С. Добавление катализатора, льюисовой кислоты (например, бромида алюминия, для получения соединения формулы I, где Х¹ является Br), может облегчить проведение реакции. Продукт формулы I выделяют обычными методами, известными специалистам, включая экстрагирование, дистилляцию и кристаллизацию.

Для способа данного изобретения предпочтительные исходные соединения включают соединения формулы II, причем m равно 2 и р равно 1. Также предпочтительными являются исходные соединения формулы II, где Х² является галогеном или OS(О)_mR¹ (особенно, когда m равно 2). Кроме того, предпочтительными являются исходные соединения формулы II, где Х² представляет Cl или OS(О)_mR¹, m равно 2, и R¹ представляет собой С₁-С₆ алкил, CF₃ или фенил, возможно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из С₁-С₄ алкила, и более предпочтительно, когда R¹ представляет С₁-С₂ алкил, фенил или 4-метилфенил. Особенно предпочтительные способы данного изобретения включают те, при которых используют исходное вещество формулы II, где Х² представляет Cl или OS(О)₂R¹ и R¹ представляет метил, фенил или 4-метилфенил. Особенно предпочтительно, когда в способе данного изобретения используют исходное вещество формулы II, где Х² представляет Cl или OS(О)₂R¹ и R¹ представляет фенил или 4-метилфенил.

Для способа данного изобретения предпочтительные соединения продукта включают соединения формулы I, где Х¹ является Cl, Br или I. Более предпочтительные соединения продукта включают соединения формулы I, где Х¹ является Cl или Br. Наиболее предпочтительные соединения продукта включают соединения формулы I, где Х¹ является Br. Особенно успешные воплощения способа данного изобретения включают получение соединения формулы I, где Х¹ является Cl или Br, из соединения формулы II, где Х² является OS(О)₂R¹, где R¹ представляет, например, метил, фенил или 4-метилфенил, более предпочтительно, фенил или 4-метилфенил.

Предпочтительные способы данного изобретения включают способ, при котором исходное соединение формулы II является соединением формулы IIa и продукт, соединение формулы I, является соединением формулы Ia, как показано на схеме 2, ниже.

Схема 2

где Х¹ и Х² имеют значения, указанные для формул I и II;

каждый R³, независимо, представляет С₁-С₄ алкил, С₂-С₄ алкенил, С₂-С₄ алкинил, С₃-С₆ циклоалкил, С₁-С₄ галогеналкил, С₂-С₄ галогеналкенил, С₂-С₄ галогеналкинил, С₃-С₆ галогенциклоалкил, галоген, CN, NO₂, С₁-С₄ алкокси, С₁-С₄ галогеналкокси, С₁-С₄ алкилтио, С₁-С₄ алкилсульфинил, С₁-С₄ алкилсульфонил, С₁-С₄ алкиламино, С₂-С₈ диалкиламино, С₃-С₆ циклоалкиламино, (С₁-С₄ алкил)(С₃-С₆ циклоалкил)амино, С₂-С₄ алкилкарбонил, С₂-С₆ алкоксикарбонил, С₂-С₆ алкиламинокарбонил, С₃-С₈ диалкиламинокарбонил или С₃-С₆ триалкилсилил;

R⁴ представляет Н или возможно замещенный углеродный остаток;

Z представляет N или CR⁵;

R⁵ представляет Н или R³; и

n является целым числом от 0 до 3.

Специалист поймет, что формула Ia является подвидом формулы I и формула IIa является подвидом формулы II.

Хотя широкий круг возможно замещенных углеродных групп, которые уже описаны, пригоден в качестве R⁴ в сложных эфирах формулы Ia для способа согласно схеме 2, обычно R⁴ является радикалом, содержащим до 18 углеродных атомов и выбранным из алкила, алкенила и алкинила; и бензила и фенила, каждый из которых возможно замещен алкилом и галогеном. Наиболее предпочтительно, когда R⁴ является С₁-С₄ алкилом.

Следует отметить способ, представленный на схеме 2, где Z является N, n равно 1 и R³ является Cl или Br и находится в 3 положении. Также следует отметить способ, представленный на схеме 2, при котором Х² является галогеном или OS(О)₂R¹, особенно, когда R¹ является метилом, фенилом или 4-метилфенилом. Также достоин внимания способ, показанный на схеме 2, когда Х¹ является Br или Cl, и особенно, когда Х¹ является Br. Особенно достоин внимания способ, представленный на схеме 2, когда Х¹ является Br, Х² является Cl или OS(О)_mR¹, m равно 2, и R¹ является фенилом или 4-метилфенилом.

Когда присутствует основная функциональная группа в соединении формулы IIa (например, Z является N, и/или R³ является алкиламино, диалкиламино, циклоалкиламино или (алкил)(циклоалкил)амино), обычно необходимо более одного эквивалента НХ¹ для удовлетворительного превращения, даже когда Х² представляет собой OS(О)_mR¹ или ОР(О)_р(OR²)₂. Когда Z является N, R³ является другой группой, а не алкиламино, диалкиламино, циклоалкиламино и (алкил)(циклоалкил)амино), и Х² является S(О)₂R¹ в формуле IIa, высокую степень превращения достигают, используя такое небольшое количество НХ¹, как от 1,5 до 2 эквивалентов.

Исходные соединения формулы II, где Х² является галогеном, могут быть получены из соответствующих соединений формулы I, как показано на схеме 3.

Схема 3

где Х² является галогеном, и L, R и k имеют значения, указанные ранее.

Обработка соединения формулы I галогенирующим реагентом, обычно в присутствии растворителя, дает соответствующее галогеносоединение формулы II. Галогенирующие реагенты, которые можно использовать, включают оксигалогениды фосфора, тригалогениды фосфора, пентагалогениды фосфора, тионилхлорид, дигалогентриалкилфосфораны, дигалогендифенилфосфораны, оксалилхлорид, фосген, тетрафторид серы и трифторид (диэтиламино)серы. Предпочтительными являются оксигалогениды фосфора и пентагалогениды фосфора. Чтобы получить полное превращение, нужно использовать, по меньшей мере, 0,33 эквивалента оксигалогенида фосфора по отношению к соединению формулы I (т.е. мольное отношение оксигалогенида фосфора формулы I равно, по меньшей мере, 0,33), предпочтительно от примерно 0,33 до 1,2 эквивалента. Чтобы получить полное превращение, по меньшей мере, 0,20 эквивалента пентагалогенида фосфора по отношению к соединению формулы I, нужно использовать, предпочтительно, примерно от 0,20 до 1,0 эквивалента. Типичные растворители для этого галогенирования включают галогенированные алканы, такие как дихлорметан, хлороформ, хлорбутан и тому подобное, ароматические растворители, такие как бензол, ксилол, хлорбензол и тому подобное, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, п-диоксан, диэтиловый эфир и тому подобное, и полярные апротонные растворители, такие как ацетонитрил, N,N-диметилформамид и тому подобное. По желанию может быть добавлено органическое основание, такое как триэтиламин, пиридин, N,N-диметиланилин или тому подобное. Также предметом выбора является добавление катализатора, такого как N,N-диметилформамид. Предпочтительным является способ, при котором растворителем является ацетонитрил, а основание отсутствует. Обычно когда используют растворитель ацетонитрил, не нужно ни основание, ни катализатор. Предпочтительный процесс проводится путем перемешивания соединения формулы I в ацетонитриле. Затем добавляют галогенирующий реагент в течение подходящего времени, и затем смесь выдерживают при желаемой температуре до тех пор, пока реакция не завершится. Температура реакции обычно находится между примерно 20°С и температурой кипения ацетонитрила, и время реакции составляет примерно менее 2 часов. Реакционную массу затем нейтрализуют неорганическим основанием, таким как бикарбонат натрия, гидроксид натрия и тому подобное, или органическим основанием, таким как ацетат натрия. Желаемый продукт, соединение формулы II, может быть выделено методами, известными специалистам, включая экстрагирование, кристаллизацию и дистилляцию.

Как показано на схеме 4, исходные соединения формулы II, где R¹ является OS(О)_mR¹ или ОР(О)_р(OR²)₂, также могут быть получены из соответствующих соединений формулы I путем взаимодействия с Х³S(О)_mR¹ (2) или Х³Р(О)_р(OR²)₂ (3), соответственно, где Х³ является нуклеофильной реакционной удаляемой группой. Галогены, такие как Cl, особенно пригодны для Х³. Также пригодным для Х³S(О)_mR¹ является Х³, представляющий собой Х³S(О)_mR¹ (т.е. формула 2 представляет собой R¹S(О)_mOS(О)_mR¹); Х³, представляющий собой OS(О)_mR¹, особенно пригоден, когда R¹ является CF₃. Ввиду легкости синтеза и относительно низкой цены особенно предпочтительно, когда Х³ является Cl.

Схема 4

где Х² представляет собой OS(О)_mR¹ или ОР(О)_р(OR²)₂, Х³ является удаляемой группой, и L, R, R¹, k, m и р имеют значения, указанные ранее.

При данном способе соединение формулы I приводят во взаимодействие с соединением формулы 2 (для Х², являющегося OS(О)_mR¹) или формулы 3 (для Х², являющегося ОР(О)_р(OR²)₂), обычно в присутствии растворителя и основания. Подходящие растворители включают дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил и тому подобное. Подходящие основания включают третичные амины (например, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин) и ионные основания, такие как карбонат калия и тому подобное. Третичный амин является предпочтительным в качестве основания. Обычно используют, по меньшей мере, один эквивалент (предпочтительно, небольшой избыток, например 5-10%) соединения формулы 2 или формулы 3 и основания по отношению к соединению формулы I для достижения полного превращения. Реакцию обычно проводят при температуре между примерно -50°С и температурой кипения растворителя, более обычно между примерно 0°С и температурой окружающей среды (т.е. примерно от 15 до 30°С). Реакция обычно завершается в пределах от пары часов до нескольких дней; ход реакции можно контролировать с помощью таких методик, известных специалистам, как тонкослойная хроматография и анализ ¹Н ЯМР спектра. Реакционную смесь затем обрабатывают таким образом, как промывание водой, осушивание органической фазы и выпаривание растворителя. Желаемый продукт, соединение формулы II, может быть выделен методами, известными специалистам, включая экстрагирование, кристаллизацию и дистилляцию.

Так как формула IIa является подвидом формулы II, соединения формулы IIa могут быть получены из соответствующих соединений формулы Ia, которая является подвидом формулы I, методами, уже описанными для схем 3 и 4.

где R³, R⁴, Z и n имеют значения, указанные для формулы IIa.

Соединения формулы I могут быть получены посредством большого ряда современных методологий синтеза, известных специалистам. Например, соединения формулы Ia могут быть получены из соединений формул 4 и 5, как представлено на схеме 5.

Схема 5

где R³, R⁴, Z и n имеют значения, указанные для формулы IIa.

При этом способе гидразиновое соединение формулы 4 приводят во взаимодействие с соединением формулы 5 (можно использовать фумаратный сложный эфир или малеатный сложный эфир) в присутствии основания и растворителя. Основание обычно является алкоксидной солью металла, такой как метоксид натрия, метоксид калия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия, трет-бутоксид лития и тому подобное. Нужно использовать более 0,5 эквивалента основания по отношению к соединению формулы 4, предпочтительно от 0,9 до 1,3 эквивалента. Нужно использовать более 1,0 эквивалента соединения формулы 5, предпочтительно от 1,0 до 1,3 эквивалента. Можно использовать полярный протонный и полярный апротонный растворители, такие как спирты, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и тому подобное. Предпочтительными растворителями являются спирты, такие как метанол и этанол. Особенно предпочтительно, чтобы спирт был тем же самым, что и при приготовлении фумаратного и малеатного сложных эфиров и алкоксидного основания. Реакцию обычно проводят путем перемешивания соединения формулы 4 и основания в растворителе. Смесь может быть нагрета или охлаждена до желаемой температуры, а соединение формулы 5 может быть добавлено за какой-то период времени. Обычно температура реакции находится между 0°С и температурой кипения используемого растворителя. Реакцию можно проводить при давлении выше атмосферного, чтобы повысить температуру кипения растворителя. Обычно предпочтительна температура примерно между 30 и 90°С. Время добавления должно быть таким коротким, как позволяет теплоотдача. Обычно время добавления составляет от 1 минуты до 2 часов. Оптимальные температура реакции и время добавления меняются в зависимости от особенностей соединений формулы 4 и формулы 5. После добавления реакционную смесь выдерживают в течение некоторого срока при температуре реакции. В зависимости от температуры реакции необходимое время выдерживания может составлять от 0 до 2 часов. Обычное время выдерживания составляет от 10 до 60 минут. Реакционную массу можно затем подкислить добавлением органической кислоты, такой как уксусная кислота и тому подобное, или неорганической кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота и тому подобное. В зависимости от условий реакции и средств выделения функциональная группа

-СО₂R⁴ у соединения формулы Ia может быть гидролизована до -СО₂Н, например, наличие воды в реакционной смеси может вызвать такой гидролиз. Если образуется карбоновая кислота (-СО₂Н), ее можно превратить обратно в -СО₂R⁴, где R⁴ является, например, С₁-С₄ алкилом, применяя методы этерификации, хорошо известные специалистам. Желаемый продукт, соединение формулы Ia, может быть выделено способами, известными специалистам, такими как кристаллизация, экстрагирование или дистилляция.

Полагают, что специалист в данной области, используя предшествующее описание, может применить данное изобретение в его самом полном объеме. Поэтому следующие примеры должны истолковываться как просто иллюстративные и не ограничивающие его раскрытие каким бы то ни было образом. Стадии в следующих примерах иллюстрируют методику для каждой стадии при общем превращении при синтезе, и исходное вещество для каждой стадии необязательно может быть получено путем специальной препаративной наработки, методика которой описана в других примерах или стадиях. Проценты являются весовыми, за исключением смесей растворителя для хроматографии или где указано иначе. Части и проценты для смесей растворителей для хроматографии представлены по объему, если не указано иначе. Спектры ¹Н ЯМР представлены в м.д. по падению поля от тетраметилсилана; «с» означает синглет, «д» означает дуплет, «т» означает триплет, «кр» означает квартет, «м» означает мультиплет, «дд» означает дуплет дуплетов, «дт» означает дуплет триплетов и «шир. с» означает широкий синглет.

ПРИМЕР 1

Получение этил-3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата путем замены хлора бромом

Стадия А: Получение этил-2-(3-хлор-2-пиридинил)-5-оксо-3-пиразолидинкарбоксилата

В 2-литровую четырехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой, дефлегматором и вводом для азота, загружали абсолютный этанол (250 мл) и этанольный раствор этоксида натрия (21%, 190 мл, 0,504 моль). Смесь нагревали до дефлегмации при примерно 83°С. Затем ее обрабатывали 3-хлор-2-(1Н)-пиридинонгидразоном (68,0 г, 0,474 моль). Смесь снова нагревали до дефлегмации в течение периода в 5 минут. Желтую густую смесь затем обрабатывали, добавляя по каплям, диэтилмалеат (88,0 мл, 0,544 моль) в течение периода в 5 минут. Скорость дефлегмации заметно увеличивалась во время добавления. К концу добавления все исходное вещество растворялось. Полученный оранжево-красный раствор выдерживали при дефлегмации в течение 10 минут. После охлаждения до 65°С реакционную смесь обрабатывали ледяной уксусной кислотой (50,0 мл, 0,873 моль). Образовывался осадок. Смесь разбавляли водой (650 мл), заставляя осадок раствориться. Оранжевый раствор охлаждали на ледяной бане. Продукт начинал осаждаться при 28°С. Густую суспензию выдерживали при примерно 2°С в течение 2 часов. Продукт выделяли фильтрованием, промывали водным раствором этанола (40%, 3×50 мл) и затем сушили на воздухе на фильтре в течение примерно 1 часа. Продукт, соединение, названное в заголовке, получали в виде высококристаллического светло-оранжевого порошка (70,3 г, 55% выход). Никаких значительных примесей не наблюдалось при ¹Н ЯМР.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,22 (т, 3H), 2,35 (д, 1H), 2,91 (дд, 1H), 4,20 (кв., 2H), 4,84 (д, 1H), 7,20 (дд, 1H), 7,92 (д, 1H), 8,27 (д, 1H), 10,18 (с, 1H)

Стадия В: Получение этил-3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата

В 2-литровую четырехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром, дефлегматором и вводом для азота, загружали ацетонитрил (1000 мл), этил-2-(3-хлор-2-пиридинил)-5-оксо-3-пиразолидинкарбоксилат (т.е. продукт со стадии А) (91,0 г, 0,337 моль) и оксихлорид фосфора (35,0 мл, 0,375 моль). По добавлении оксихлорида фосфора смесь самопроизвольно нагревалась с 22 до 25°С и образовывался осадок. Светло-желтую густую суспензию нагревали до дефлегмации при 83°С в течение периода, равного 35 минутам, после чего осадок растворялся. Полученный оранжевый раствор выдерживали при дефлегмации в течение 45 минут, после чего он становился черно-зеленым. Дефлегматор заменяли дистилляционной насадкой и 650 мл растворителя удаляли дистилляцией. Во вторую 2-литровую четырехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, загружали бикарбонат натрия (130 г, 1,55 моль) и воду (400 мл). Концентрированную реакционную смесь добавляли к густой взвеси бикарбоната натрия в течение 15 минут. Полученную двухфазную смесь энергично перемешивали в течение 20 минут, в это время образование газа прекращалось. Смесь разбавляли дихлорметаном (250 мл) и затем перемешивали в течение 50 минут. Смесь обрабатывали целитом® (celite®) 545, диатомовой землей, ускорителем фильтрования (11 г) и затем фильтровали для удаления черного смолистого вещества, которое мешало разделению фаз. Так как фильтрат медленно разделялся на отдельные фазы, его разбавляли дихлорметаном (200 мл) и водой (200 мл) и снова обрабатывали целитом® 545 (15 г). Смесь фильтровали и фильтрат переносили в разделительную колонку. Более тяжелый темно-зеленый органический слой отделяли. Крупнозернистый слой (50 мл) повторно фильтровали и затем добавляли к органическому слою. Органический раствор (800 мл) обрабатывали сульфатом магния (30 г) и силикагелем (12 г) и густую взвесь перемешивали магнитной мешалкой в течение 30 минут. Густую взвесь фильтровали для удаления сульфата магния и силикагеля, который стал темно-сине-зеленым. Слой на фильтре промывали дихлорметаном (100 мл). Фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Продукт состоял из темно-янтарного масла (92,0 г, 93%). Единственными существенными примесями, наблюдаемыми при ¹Н ЯМР, были 1% исходного вещества и 0,7% ацетонитрила.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,15 (т, 3H), 3,26 (дд, 1H), 3,58 (дд, 1H), 4,11 (кв., 2H), 5,25 (дд, 1H), 7,00 (дд, 1H), 7,84 (д, 1H), 8,12 (д, 1H)

Стадия С: Получение этил-3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Бромистый водород пропускали через раствор этил-3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата (т.е. продукта со стадии В) (8,45 г, 29,3 ммоль) в дихлорметане (85 мл). Через 90 минут пропускание газа прекращали и реакционную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органическую фазу сушили и выпаривали при пониженном давлении с получением продукта, названного в заголовке, в виде масла (9,7 г, 99% выход), которое кристаллизовалось при стоянии.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,19 (т, 3H), 3,24 (1/2 AB в конфигурации ABX, J=9,3, 17,3 Гц, 1H), 3,44 (1/2 AB в конфигурации ABX, J=11,7, 17,3 Гц, 1H), 4,18 (кв., 2H), 5,25 (X в ABX, 1H, J=9,3, 11,9 Гц), 6,85 (дд, J=4,7, 7,7 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=1,6, 7,8 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=1,6, 4,8 Гц, 1H)

ПРИМЕР 2

Получение этил-3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата путем замены тозилата бромом

Стадия А: Получение этил-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-3-[[(4-метилфенил)сульфонил]окси]-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Триэтиламин (3,75 г, 37,1 ммоль) по каплям добавляли к смеси этил-2-(3-хлор-2-пиридинил)-5-оксо-3-пиразолидинкарбоксилата (т.е. продукта из примера 1, стадия А) (10,0 г, 37,1 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорида (7,07 г, 37,1 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0°С. Добавляли дополнительные порции п-толуолсульфонилхлорида (0,35 г, 1,83 ммоль) и триэтиламина (0,19 г, 1,88 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь затем разбавляли дихлорметаном (200 мл) и промывали водой (3×70 мл). Органическую фазу сушили и выпаривали, причем оставался продукт, названный в заголовке, в виде масла (13,7 г, 87% выход), из которого медленно образовывались кристаллы. Продукт, перекристаллизованный из этилацетата/гексанов, плавился при 99,5-100°С. ИК (очищенное вазелиновое масло): 1740, 1638, 1576, 1446, 1343, 1296, 1228, 1191, 1178, 1084, 1027, 948, 969, 868, 845 см^-1.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,19 (т, 3H), 2,45 (с, 3H), 3,12 (1/2 AB в конфигурации ABX, J=17,3, 9 Гц, 1H), 3,33 (1/2 AB в конфигурации ABX, J=17,5, 11,8 Гц, 1H), 4,16 (кв., 2H), 5,72 (X в ABX, J=9, 11,8 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=4,6, 7,7 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,56 (дд, J=1,6, 7,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,01 (дд, J=1,4, 4,6 Гц, 1H)

Стадия В: Получение этил-3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Бромистый водород пропускали через раствор этил-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-3-[[(4-метилфенил)сульфонил]окси]-1Н-пиразол-5-карбоксилата (т.е. продукта со стадии А) (5 г, 11,8 ммоль) в дибромметане (50 мл). Через 60 минут пропускание газа прекращали и реакционную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органическую фазу сушили и выпаривали при пониженном давлении с получением продукта, названного в заголовке, в виде масла (3,92 г, 100% выход), которое кристаллизовалось при стоянии. Спектр ¹Н ЯМР данного продукта был таким же, как представленный для продукта из примера 1, стадия С.

ПРИМЕР 3

Получение этил-3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата путем замены бензолсульфоната бромом

Стадия А: Получение 1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-3-[(фенилсульфонил)окси]-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Триэтиламин (1,85 г, 18,5 ммоль) по каплям в течение 1 часа добавляли к смеси этил-2-(3-хлор-2-пиридинил)-5-оксо-3-пиразолидинкарбоксилата (т.е. продукта из примера 1, стадия А) (5,0 г, 18,5 ммоль) и бензолсульфонилхлорида (3,27 г, 18,5 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С. Температуре не давали повышаться так, чтобы она превысила 1°С. После перемешивания реакционной смеси дополнительно в течение 2 часов добавляли еще порцию бензолсульфонилхлорида (0,5 г, 1,85 ммоль). Затем к смеси по каплям добавляли еще порцию триэтиламина (0,187 г, 1,85 ммоль). После перемешивания в течение еще 0,5 часа смесь распределяли между водой (100 мл) и дихлорметаном (100 мл). Органический слой сушили (MgSO₄) и выпаривали с получением продукта, названного в заголовке, в виде оранжевого твердого вещества (7,18 г, 94% выход). Продукт, перекристаллизованный из этилацетата/гексанов, плавился при 84-85°С.

ИК (очищенное вазелиновое масло; nujol): 1737, 1639, 1576, 1448, 1385, 1346, 1302, 1233, 1211, 1188, 1176, 1088, 1032, 944, 910, 868, 846 см^-1.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (т, 3H), 3,15 (1/2 AB в конфигурации ABX, J=8,8, 17,3 Гц, 1H), 3,36 (1/2 AB в конфигурации ABX, J=11,8, 17,3 Гц, 1H), 4,17 (кв., 2H), 5,23 (X в ABX, J=8,8, 11,8 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=2,8, 4,8 Гц, 1H), 7,71-7,55 (м, 4H), 8,01 (дд, J=1,6, 4,6 Гц, 2H), 8,08 (дд, J=1,0, 2,6 Гц, 2H)

Стадия В: Получение этил-3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Раствор 1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-3-[(фенилсульфонил)окси]-1Н-пиразол-5-карбоксилата (т.е. продукта со стадии А) (1,0 г, 2,44 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) добавляли к раствору бромистого водорода в уксусной кислоте (33%, 1,2 г, 4,89 ммоль). Через примерно 1 час реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия (100 мл). Смесь затем экстрагировали этилацетатом (2×50 мл) и объединенные экстракты сушили (MgSO₄) и выпаривали с получением продукта, названного в заголовке, в виде масла (0,69 г, 85%), которое медленно кристаллизовалось. ¹Н ЯМР спектр был таким же, который представлен для продукта из примера 1, стадия С.

С помощью процедур, описанных здесь, и методов, известных специалистам, соединения формулы II можно превратить в соединения формулы I, как показано в отношении формул Ia и IIa в таблице 1. В таблице использованы следующие аббревиатуры: t представляет третичный, s представляет вторичный, n представляет нормальный, i представляет изо, Ме представляет метил, Et представляет этил, Pr представляет пропил, i-Pr представляет изопропил, t-Bu представляет третичный бутил и Ph представляет фенил.

Способ получения 3-галоген-4,5-дигидро-1Н-пиразолов данного изобретения можно использовать для получения ряда соединений формулы I, которые пригодны в качестве промежуточных соединений для получения средств защиты сельскохозяйственных культур, фармацевтических препаратов и других продуктов тонкой химической технологии. В перечне 3 перечислены примеры 3-галоген-4,5-дигидро-1Н-пиразолов, которые могут быть получены по способу данного изобретения из соответствующих 4,5-дигидро-1Н-пиразолов, имеющих OS(О)_mR¹ (например, OS(О)₂СН₃ или OS(О)₂Ph), ОР(О)_р(OR²)₂ (например, ОР(О)(ОМе)₂) или другой галогеновый заместитель (например, Cl, заменяющий Br, или Br, заменяющий Cl), включая 3-галоген-4,5-дигидро-1Н-пиразолы, которые пригодны для получения продуктов, имеющих применение в качестве фунгицидов, гербицидов или для регуляции роста растений. Эти примеры следует рассматривать как иллюстративные, но не ограничивающие, разной области применения способа данного изобретения. Другие соединения, которые можно получить способом данного изобретения, могут быть пригодны для получения фармацевтических продуктов, таких как противовоспалительные средства, средства, подавляющие аллергию, противосудорожные, седативные средства и т.д.

Перечень 3 примеров 3-галоген-4,5-дигидро-1H-пиразолов

Среди соединений, получаемых по способу данного изобретения, особенно пригодны для получения соединений формулы III соединения формулы Ia

где Z, Х¹, R³ и n являются такими, как определено выше; R⁶ представляет СН₃, F, Cl или Br; R⁷ представляет F, Cl, Br, I или CF₃; R^8а представляет С₁-С₄ алкил; и R^8b представляет Н или СН₃. Предпочтительно, Z является N, n равно 1, и R³ является Cl или Br и находится в 3-ем положении.

Соединения формулы III пригодны в качестве инсектицидов, которые описаны, например, в публикации РСТ № WO 01/70671, опубликованной 27 сентября 2001 г., а также в патентной заявке США 60/324173, зарегистрированной 21 сентября 2001 г., патентной заявке США 60/323941, зарегистрированной 21 сентября 2001 г. и патентной заявке США 60/369661, зарегистрированной 2 апреля 2002 г. Получение соединений формулы 8 и формулы III описано в патентной заявке США 60/400352, зарегистрированной 31 июля 2002 г. [ВА9308 US PRV], и патентной заявке США 60/446438, зарегистрированной 11 февраля 2003 г. [ВА9308 US PRV1], и включенных сюда во всей полноте в виде ссылки; а также в патентной заявке США 60/369660, зарегистрированной 2 апреля 2002 г.

Соединения формулы III могут быть получены из соответствующих соединений формулы Ia способами, описанными на схемах 6-9.

Как показано на схеме 6, соединение формулы Ia обрабатывают окисляющим средством, возможно в присутствии кислоты.

Схема 6

где R³, R⁴, Z, Х¹ и n являются такими, как определено ранее для формулы Ia.

Соединение формулы Ia, где R⁴ представляет С₁-С₄ алкил, является предпочтительным в качестве исходного вещества для этой стадии. Окисляющим средством может быть перекись водорода, органические пероксиды, персульфат калия, персульфат натрия, персульфат аммония, моноперсульфат калия (например, Oxone®) или перманганат калия. Чтобы получить полное превращение, нужно использовать, по меньшей мере, один эквивалент окисляющего вещества по отношению к соединению формулы Ia, предпочтительно от примерно одного эквивалента до двух эквивалентов. Такое окисление обычно осуществляют в присутствии растворителя. Растворитель может быть эфиром, таким как тетрагидрофуран, п-диоксан и тому подобное, органическим сложным эфиром, таким как этилацетат, диметилкарбонат и тому подобное, или полярным апротонным органическим растворителем, таким как N,N-диметилформамид, ацетонитрил и тому подобное. Кислоты, пригодные для использования на стадии окисления, включают неорганические кислоты, такие как серная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и органические кислоты, такие как уксусная кислота, бензойная кислота и тому подобное. Данную кислоту, когда она применяется, нужно использовать в количестве более 0,1 эквивалента по отношению к соединению формулы Ia. Чтобы достичь полного превращения, можно использовать от одного до пяти эквивалентов кислоты. Для соединений формулы Ia, где Z представляет CR⁵, предпочтительным окисляющим веществом является перекись водорода, и окисление, предпочтительно, проводится в отсутствие кислоты. Для соединений формулы Ia, где Z является N, предпочтительным окислителем является персульфат калия, и окисление, предпочтительно, проводится в присутствии серной кислоты. Реакцию можно проводить путем смешивания соединения формулы Ia в желаемом растворителе и, если применяется, кислоты. Затем можно добавлять окислитель с подходящей скоростью. Температура реакции обычно колеблется от такой низкой, как примерно 0°С, до температуры кипения растворителя для получения рационального времени реакции до завершения реакции, предпочтительно, менее 8 часов. Желаемый продукт, соединение формулы 6, может быть выделено способами, известными специалистам, включая экстрагирование, хроматографию, кристаллизацию и дистилляцию.

Соединения карбоновой кислоты формулы 6, где R⁴ является Н, могут быть получены гидролизом соответствующих сложноэфирных соединений формулы 6, где, например, R⁴ является С₁-С₄ алкилом. Карбоксильные сложноэфирные соединения могут быть превращены в соединения, карбоновые кислоты, многими методами, включая нуклеофильное расщепление в безводных условиях или гидролитические методы, включающие использование или кислот, или оснований (см. T.W. Green and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, pp. 224-269, в отношении обзора методов). Что касается соединений формулы 6, предпочтительны методы гидролиза, катализируемого основанием. Подходящие основания включают гидроксиды щелочного металла (такого как литий, натрий или калий). Например, сложный эфир может быть растворен в смеси воды и спирта, такого как этанол. При обработке гидроксидом натрия или гидроксидом калия сложный эфир омыляется с получением натриевой или калиевой соли карбоновой кислоты. Подкисление сильной кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота, дает карбоновую кислоту формулы 6, где R⁴ является Н. Карбоновая кислота может быть выделена известными специалистам методами, включая экстрагирование, дистилляцию и кристаллизацию.

Соединение пиразолкарбоновой кислоты формулы 6, где R⁴ является Н, с антраниловой кислотой формулы 7 дает бензоксазинон формулы 8. На схеме 7 бензоксазинон формулы 8 получают непосредственно путем последовательного добавления метансульфонилхлорида в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин или пиридин, к пиразолкарбоновой кислоте формулы 6, где R⁴ является Н, с последующим добавлением антраниловой кислоты формулы 7, с последующим вторым добавлением третичного амина и метансульфонилхлорида.

где R³, R⁶, R⁷, X¹, Z и n имеют значения, как определено выше для формулы III.

Эта методика обычно дает хороший выход бензоксазинона. Получение соединения 8 из соединения 6 описано в примере 3 стадия Е документа US 2004/0198984 A1, 07.10.2004.

На схеме 8 описано альтернативное получение бензоксазинонов формулы 8, включающее соединение хлорангидрида пиразольной кислоты формулы 10 с изатоевым ангидридом формулы 9 с получением непосредственно бензоксазинона формулы 8.

где R³, R⁶, R⁷, X¹, Z и n имеют значения, как определено выше для формулы III.

Для этой реакции пригодны такие растворители, как пиридин или пиридин/ацетонитрил. Хлорангидриды кислоты формулы 10 можно получить из соответствующих кислот формулы 6, где R⁴ представляет Н, известными методами, такими как хлорирование тионилхлоридом или оксалилхлоридом.

Пример альтернативного получение бензоксазинонов формулы 8 представлен ниже в примере 4.

Соединения формулы III могут быть получены по реакции бензоксазинонов формулы 8 с C₁-C₄алкиламинами и (C₁-C₄алкил)(метил)аминами формулы II, как описано на схеме 9.

где R³, R⁶, R⁷, R^8a, R^8b, X¹, Z и n имеют значения, как определено ранее.

Реакция может осуществляться в чистом виде или в ряде подходящих растворителей, включая ацетонитрил, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, дихлорметан или хлороформ, при оптимальной температуре в интервале от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя. Общая реакция бензоксазинонов с аминами с получением антраниламидов хорошо известна из химической литературы.

Получение соединения III из соединения 8 описано в примере 3 стадия F документа US 2004/0198984 A1, 07.10.2004.

ПРИМЕР 4

Получение 6, 8-дихлор-2-[1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-бром-1H-пиразол-5-ил]-4Н-3,1-бензоксазин-4-она

Стадия А: Получение 6,8-дихлор-2H-3,1-бензоксазин-2,4(1H)-диона

К суспензии 2-амино-З,5-дихлорбензойной кислоты (104 г, 500 ммоль) в сухом диоксане при перемешивании при комнатной температуре по каплям добавили трихлорметиловый эфир хлормуравьиной кислоты (70 г, 350 ммоль). Реакционную смесь медленно подогревали до 30°С, и твердые частицы почти полностью растворились до образования густой суспензии. Затем суспензию перемешивали при температуре внешней среды всю ночь, полученное соединение отфильтровали, промыли этиловым эфиром и получили 82 г белых частиц.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.88 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 11.6 (s, 1H)

Стадия В: Получение 6,8-дихлор-2-[1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-бром-1H-пиразол-5-ил]-4H-3,1-бензоксазин-4-она

К суспензии 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-бром-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (118 г, 390 ммоль) в дихлорметане (1 л) добавили N/N-диметилформамида (8 капель). Оксалил хлорид по каплям добавляли в течение 1,5 часов. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре всю ночь и затем концентрировали в вакууме. Выделенный хлорангидрид растворили в сухом ацетонитриле (200 мл) и добавили при перемешивании к суспензии 6,8-дихлор-2H-3,1-бензоксазин-2,4(1H)-диона (продукт стадии 1) (82 г, 350 ммоль) в сухом ацетонитриле (200 мл). Добавили пиридин (175 мл) и раствор грели в течение 4 часов с конденсатором. После охлаждали с использованием ледяной бани, выделили 152 г белых частиц.

¹H NMR (COCl₃) δ 7.27 (d, 1Н), 7.38 (t, 1Н), 7.72 (s, 1Н), 7.9 (d, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 8.55 (d, 1Н)

В отношении обзора по химии бензоксазинонов смотрите Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal chemistry 2000, 8, 2095-2103 и источники, процитированные в нем. Смотрите также Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588.

Данное изобретение относится к способу получения 3-галоген-4,5-дигидро-1Н-пиразольного соединения формулы (Ia), включающему взаимодействие с НХ¹ другого 4,5-дигидро-1Н-пиразольного соединения формулы (IIa), где X¹ является галогеном и R³, R⁴, Z, n и X² имеют значения, представленные в описании. В данном изобретении описано также получение соединений формулы III, где Х¹, R³, R⁶, R⁷, R^8a R^8b и n имеют значения, которые даны в описании, исходя из соединения формулы (Ia), полученного способом по п.1 формулы изобретения. Технический результат - разработка альтернативного способа получения 3-галоген-4,5-дигидро-1Н-пиразольных соединений, который применим в отношении широкого круга химических структур и в котором используются реагенты с относительно низкой стоимостью, доступные в промышленном количестве. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения 3-галоген-4,5-дигидро-1Н-пиразольного соединения формулы Ia

где R³ независимо представляет С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₄галогеналкил, С₂-С₄галогеналкенил, С₂-С₄галогеналкинил, С₃-С₆галогенциклоалкил, галоген, CN, NO₂, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄галогеналкокси, С₁-С₄алкилтио, С₁-С₄алкилсульфинил, С₁-С₄алкилсульфонил, С₁-С₄алкиламино, С₂-С₈диалкиламино, С₃-С₆циклоалкиламино, (С₁-С₄алкил)(С₃-С₆циклоалкил)амино, С₂-С₄алкилкарбонил, С₂-С₆алкоксикарбонил, С₂-С₆алкиламинокарбонил, С₃-С₈диалкиламинокарбонил или С₃-С₆триалкилсилил;

R⁴ представляет Н или С₁-С₄алкил;

Z представляет N или CR⁵;

R⁵ представляет Н или R³;

n является целым числом от 0 до 3

X¹ является галогеном,

отличающийся тем, что 4,5-дигидро-1Н-пиразол формулы IIa

где X² представляет OS(O)_mR¹, OP(O)_p(OR²)₂ или галоген, отличный от X¹;

m равно 1 или 2;

р равно 0 или 1;

R¹ выбран из алкила, галогеналкила и фенила, возможно замещенного от 1 до 3 заместителей, выбранными из алкила и галогена; и

каждый R² независимо выбирают из алкила, галогеналкила и фенила, возможно замещенного от 1 до 3 заместителей, выбранных из алкила и галогена;

R⁴, Z, R⁵ и n имеют вышеуказанные значения;

подвергают взаимодействию с соединением формулы НХ¹ в присутствии подходящего растворителя.

где X¹ является галогеном,

каждый R³ независимо представляет С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₄галогеналкил, С₂-С₄галогеналкенил, С₂-С₄галогеналкинил, С₃-С₆галогенциклоалкил, галоген, CN, NO₂, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄галогеналкокси, С₁-С₄алкилтио, С₁-С₄алкилсульфинил, С₁-С₄алкилсульфонил, С₁-С₄алкиламино, С₂-С₈диалкиламино, С₃-С₆циклоалкиламино, (С₁-С₄алкил)(С₃-С₆циклоалкил)амино, С₂-С₄алкилкарбонил, С₂-С₆алкоксикарбонил, С₂-С₆алкиламинокарбонил, С₃-С₈диалкиламинокарбонил или С₃-С₆триалкилсилил;

Z представляет N или CR⁵;

R⁵ представляет Н или R³;

R⁶ представляет СН₃, F, Cl или Br;

R⁷ представляет F, Cl, Br, I или CF₃;

R^8a представляет С₁-С₄алкил;

R^8b представляет Н или СН₃; и

n является целым числом от 0 до 3

с использованием соединения формулы Ia, полученного согласно способу по п.1,

где R⁴ является Н или С₁-С₄алкилом, включающий стадии

(1) получение соединения формулы 6, где R⁴ является Н

a) обработкой окисляющим агентом соединения формулы Ia с получением соединения формулы 6:

b) если R⁴ в соединении формулы 6, полученном на стадии а), является С₁-С₄алкилом, то соединение формулы 6, полученное на стадии а), подвергают гидролизу;

(2) получение соединения формулы 8:

или

с) взаимодействием вышеуказанного соединения формулы 6, где R⁴ является Н, полученного на стадии (1), с соединением формулы 7:

или

(d1) хлорированием вышеуказанного соединения формулы 6, где R⁴ является Н, полученного на стадии (1), с образованием соединения формулы 10

и

(d2) взаимодействие вышеуказанного соединения формулы 10 с соединением формулы 9

и

(3) взаимодействие вышеуказанного соединения формулы 8, полученного

на стадии (2), с соединением формулы 11