Средство для снижения патоморфологических изменений при гиперплазии предстательной железы Российский патент 2021 года по МПК A61K31/353 A61K31/10 A61K31/195 A61K31/721 A61P13/08 

Настоящее изобретение относится к экспериментальной фармакологии, экспериментальной медицине, в частности поиску способов снижения патоморфологических изменений при экспериментальной гиперплазии предстательной железы и может быть использовано для создания фармакологических средств лечения инфекционных и неинфекционных воспалительно-пролиферативных заболеваний предстательной железы, в частности гиперплазии предстательной железы.

В настоящее время гиперплазия предстательной железы и хронический простатит являются одними из наиболее часто встречаемых заболеваний в современной урологии и андрологии. Оба заболевания имеют общие патоморфологические симптомо-комплексы, при этом хронический простатит, как инфекционной, так и неинфекционной этиологии является одной из ведущих причин развития доброкачественной гиперплазии предстательной железы, а при гиперплазии предстательной железы весьма часто встречаются патоморфологические изменения воспалительного характера (отечность ткани железы, микрокровоизлияния, клеточно-воспалительные инфильтраты, изменения структуры ретикулиновых волокон соединительной ткани железы), характерные для простатита. В связи с этим терапевтические подходы в медикаментозном лечении хронического простатита и гиперплазии предстательной железы во многом носят общий характер. В частности, при хроническом простатите и гиперплазии предстательной железы используют препараты для подавления активности изоферментов 5α-редуктазы, которые отвечают за процесс превращения тестостерона в 5α-дигидротестостерон (финастерид, дутастерид), для снижения тонуса шейки мочевого пузыря и протоков предстательной железы широко применяются селективные конкурентные блокаторы постсинаптических α1-адренорецепторов (доксазазин, тамсулозин, альфазозин и др.), при этом антибиотикотерапия, преимущественно антибиотиками широкого спектра действия, например производными фторхинолона, часто применяется при лечении гиперплазии предстательной железы, сопровождающейся инфекционно-воспалительными симптомами. В последнее время для лечения хронического простатита и гиперплазии предстательной железы весьма часто стали использовать растительные экстракты, в частности экстракт плодов пальмы ползучей Serenoa repens. В ряду фармакологических препаратов, содержащих экстракт пальмы ползучей, наиболее известны такие препараты как «Простамол Уно», «Палпростес», «Пермиксон». Все перечисленные препараты по фармакологическому действию относятся к неконкурентным ингибиторам 5-альфа-редуктазы 1-го типа и нарушают превращение тестостерона в дигидротестостерон, стимулирующий пролиферацию клеток предстательной железы. Препараты на основе экстракта пальмы ползучей обладают антиандрогенными свойствами, которые избирательно проявляются на уровне предстательной железы, не вызывают изменений гормонального баланса в крови, не влияют на гипоталамо-гипофизарную систему и оказывают противовоспалительное действие, уменьшая синтез простагландинов за счет ингибирования активности фосфолипазы А-2 и высвобождения арахидоновой кислоты, уменьшают проницаемость сосудов и отек ткани железы, обладают антиэстрогенной активностью, способствуют уменьшению интенсивности симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы и уменьшению ее размеров. Несмотря на столь обширный арсенал фармакологических средств, лечение простатита и гиперплазии предстательной железы до настоящего времени остается весьма сложной задачей и даже при длительном лечении этих заболеваний с трудом удается достичь стойкой ремиссии, поэтому оба заболевания носят характер хронического заболевания и поиск новых терапевтических подходов к снижению патоморфологических проявлений в предстательной железе при этих заболеваниях является одной из актуальных задач современной андрологии.

В патенте WO 2019133022 (А1), 04.07.2019, для лечения гиперплазии предстательной железы предложено использовать ингибитор мультикиназ, например, сунитиниб или панатиниб, которые используют в качестве противоопухолевых средств. Недостатком заявленной группы противоопухолевых средств является их высокая токсичность, которая выражается в большом количестве побочных эффектов, в частности тромбозов и поражения сердечно-сосудистой и нервной системы. В последнее время для лечения пролиферативных заболеваний предстательной железы стали появляться сообщения о применении ингибиторов диметилазы-1 (LSD-1) и ингибиторов гистон диметилазы, которые используют в качестве противоопухолевого средства [патент US 10597376, 24.03.2020 и патент US 10597379, 24.03.2020 соответственно]. Близким к ним техническим решением является использование модуляторов апоптоза для лечения гиперплазии предстательной железы [патент US 8618155, 31.12.2013]. Все перечисленные технические решения не являются селективными для лечения заболеваний предстательной железы и их эффективность недостаточно высока при большом количестве побочных эффектов, характерных для всех противоопухолевых препаратов.

Имеются единичные сообщения об использовании пептидов с антиандрогенной активностью [патент US 5389613, 14.02.1995], недостатком которых является необходимость преимущественно инъекционного способа введения в системный кровоток и влияние на баланс половых гормонов, который может сопровождаться значительными побочными эффектами. Также для лечения заболеваний предстательной железы используют смесь каротиноидов, основное терапевтическое действие которых направленно на снятие воспалительных реакций [патент US 10561696, 18.02.2020], поверхностно-активных соединений с изотиоцианатными группами по механизму действия близкому к противоопухолевым средствам и имеющему высокую токсичность [патент US 10583107, 10.03.2020], ингибитора инсулиноподобного фактора роста совместно с андрогеном [патент US 10377828, 13.08.2019], который обладает побочными эффектами, связанными с гормональным дисбалансом; ингибиторы фосфодиэстеразы-9, которые применяются при лечении болезни Альцгеймера [патент US 10513524, 24.12.2019], неспецифичны для лечения заболеваний предстательной железы с точки зрения их патогенеза и не обладают достаточно высокой терапевтической эффективностью.

В основном для лечения заболеваний предстательной железы используют препараты, содержащие ингибиторы 5-альфа-редуктазы, которые ингибируют переход тестостерона в дигидротестостерон, который считается основным фактором гиперплазии ткани предстательной железы: патент US 7744935, 29.06.2010, патент US 8513422, 20.08.2013, патент US 7776921, 17.08.2010. Основным недостатком всех подобных препаратов является то, что они вызывают гормональный дисбаланс и повышение уровня печеночных трансаминаз (гепатотоксичное действие). Помимо ингибиторов 5-альфа редуктазы для лечения гиперплазии предстательной железы широко используют альфа-адреноблокаторы, например, представленные в патенте US 9737517, 22.08.2017 и патенте RU 2538615, опубл. 10.01.2015, Бюл. №1. Все ингибиторы альфа-адренорецепторов, типа тамсулозина и доксазозина, вызывают тахикардию, сильно снижают артериальное давление и противопоказаны при атеросклерозе. Их применяют длительными периодами, свыше 6 месяцев и терапевтический эффект недостаточно выражен.

В патенте RU 2160114, опубл. 10.12.2000, Бюл. №34 описано ректальное средство для лечения хронических простатитов. В качестве основных действующих веществ оно содержит экстракт предстательной железы крупного рогатого скота и α-интерферон. Недостатком представленного лекарственного средства является его невысокая терапевтическая эффективность и длительность лечения. Близкие технические решения описаны в патенте RU 2408378, опубл. 10.01.2011, Бюл. №1, в котором лечение хронического простатита включает сочетание антибактериальной терапии и применение α-интерферона в виде мазей или суппозиториев, и в патенте RU 2408399, опубл. 10.01.2011, Бюл. №1, в котором для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы используют препарат «Витапрост форте» в виде суппосториев, в основе которого использован экстракт предстательной железы животных. В патенте RU 2525182, опубл. 10.08.2014, Бюл. №22 приводятся средства лечения больных хроническим простатитом с парциальным андрогенодефицитом. Согласно патенту лечение проводят посредством заместительной терапии андрогенами под контролем уровня тестостерона. Основным недостатком этого средства являются осложнения, характерные для заместительной гормональной терапии андрогенами, которые в ряде случаев могут приобретать выраженный и необратимый характер. В патенте RU 2453347, опубл. 20.06.12, Бюл. №17 для лечения хронического инфекционного уретрита, осложненного простатитом, принимают по 1,0 г азитромицина (сумамеда) однократно в сутки в 1-й, 7-й, 14-й дни в сочетании с комплексной терапией. Комплексная терапия включает ректальные свечи даларгекс по 1 свече ежедневно на ночь №10, массаж простаты, ректальную лазеротерапию и ежедневное применение фторхинолона-гемифлоксацина (фактива) по 1 табл. (320 мг) в сутки в течение 14 дней. Указанные средства позволяют продлить сроки ремиссии заболевания, повышают качество жизни пациентов, восстанавливает репродуктивную функцию за счет повышения эрадикации условно-патогенной флоры в содержимом секрета предстательной железы. Недостатком указанных средств лечения является их симптоматический характер и относительно невысокая эффективность, особенно при лечении гиперплазии предстательной железы. В патенте RU 2568369, опубл. 20.11.2015, Бюл. №32 описаны средства лечения аденомы предстательной железы в сочетании с хроническим абактериальным простатитом. Согласно патенту проводят медикаментозную терапию ингибитором 5α-редуктазы и α1-адреноблокатором. Проводимая терапия носит преимущественно симптоматический характер и мало отражается на компенсации патоморфологических изменений в предстательной железе при указанных заболеваниях. Кроме того, медикаментозная терапия ингибиторами 5α-редуктазы и α1-адреноблокаторами носит длительный характер (от нескольких месяцев и более) и преимущественно направлена на увеличение периода ремиссии. В патенте RU 2331434, опубл. 20.08.2008, Бюл. №23 описан лекарственный препарат, получаемый из плодов королевской пальмы (roystonea regia), и способ его применения для лечения и профилактики простатической гиперплазии и простатита. Основным недостатком лекарственного препарата является его невысокая эффективность, симптоматический характер лечения и высокая его длительность. В патенте RU 2612268, опубл. 03.03.2017, Бюл. №7 описано средство для профилактики и лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В качестве основного действующего вещества использовано производное терпеноида борнеола, в частности 4-гидроксиметил-2,6-диизоборнилфенола, в дозе 10 мг/кг массы тела. Использование заявленного средства лечения доброкачественной гиперплазии позволяет повысить эффективность профилактики и лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Недостатком представленного средства является его невысокая терапевтическая эффективность. Кроме того, известно, что терпеноиды, содержащиеся в скипидаре, в том числе и борнеол, при повышенных дозах сами могут провоцировать пролиферацию железистого эпителия предстательной железы и вызывать в ней хроническое воспаление. В патенте RU 2306145, опубл. 20.09.2007, Бюл. №26 предложено применение лекарственной смеси, включающей 50 мг ферментного препарата «Карипазима», содержащего комплекс протеолитических ферментов, 5 мг гидрокортизона и 2 мл 20% водного раствора димексида для лечения хронического калькулезного простатита. В патенте RU 2534857, опубл. 10.12.2014, Бюл. №34 описан способ лечения хронического калькулезеного простатита. Согласно описанного способа осуществляют курс из 5-7 процедур трансректального ультразвукового воздействия в импульсном режиме, интенсивностью 0,2-0,4 /см2 Вт.по 5-7 минут ежедневно. Также проводят ферментотерапию препаратом Лонгидаза в дозе 3000 Ед 2 раза в неделю в течение 1 месяца. Кроме того, пациенту вводят ректальные суппозитории, содержащие 1000 мг Трилона Б и 200 мг димексида ежедневно на ночь в течение 3-х месяцев. При этом после выявления бактерий путем микробиологического исследования эякулята проводят антибактериальную терапию в течение 4-6 недель, вводя антибактериальный препарат согласно чувствительности к нему микрофлоры. Использование указанных средств лечения обеспечивает исчезновение камней в предстательной железе или уменьшение их количества, сокращение вероятности рецидивирования воспалительного процесса в предстательной железе, дифференцированный подход к лечению за счет выявления группы больных, которым показана антибактериальная терапия.

Для терапии хронического простатита, особенно при ректальном введении, используют различные фармацевтические композиции в виде растворов, содержащие диметилсульфоксид (ДМСО) в качестве противовоспалительного средства: патент RU 2128052, опубл. 27.03.1999, патент RU 2140265, опубл. 27.10.1999, патент RU 2271203, опубл. 10.03.2006, Бюл. №7, петент RU 2306145, опубл. 20.09.2007, Бюл. №26. Основным недостатком заявленных средств является их низкая терапевтическая эффективность при гиперплазии предстательной железы.

В патенте RU 2534853, опубл. 10.12.2014, Бюл. №34 приводится новый способ лечения хронического калькулезного простатита. Для этого осуществляют курс из 5-7 процедур трансректального ультразвукового воздействия в импульсном режиме, интенсивностью 0,2-0,4 Вт/см2 по 5-7 минут ежедневно. В качестве основного фармакологического средства используют препарат «Лонгидаза» (действующее вещество - бовгиалуронидаза азоксимер) в дозе 3000 Ед 2 раза в неделю в течение 1 месяца. Кроме того, пациенту вводят ректальные суппозитории, содержащие 1000 мг Трилона Б и 200 мг димексида ежедневно на ночь в течение 3-х месяцев. При этом после выявления бактерий путем микроскопического и микробиологического исследования эякулята проводят антибактериальную терапию в течение 4-6 недель, вводя антибактериальный препарат согласно чувствительности к нему микрофлоры. Такое выполнение способа обеспечивает исчезновение камней в предстательной железе или уменьшение их количества, сокращение вероятности рецидива воспалительного процесса в предстательной железе. Недостатком представленного способа лечения является его сравнительно невысокая эффективность, направленная преимущественно на удлинение периода ремиссии, симптоматический характер лечения и его длительность.

В последнее время для терапии при гиперплазии предстательной железы широко используют антиоксиданты. В частности, с этой целью в патенте RU 2612268, опубл. 03.03.2017, Бюл. №7 в качестве антиоксиданта предложен 4-гидрометил-2,6-диизоборнилфенол, а в патенте RU 2122422, опубл. 27.11.1998 - традиционные антиоксиданты типа кверцетина и дигидрокверцетина. Основным недостатком средств, содержащих антиоксиданты является низкая эффективность, так как в основном терапевтический эффект реализуется преимущественно через противовоспалительное действие.

В патенте RU 2671488, опубл. 01.11.2018, Бюл. №31, взятом в качестве прототипа, описана фармацевтическая комбинация, содержащая метроформин и дигидрокверценин, и ее применение для лечения рака, в том числе предраковых заболеваний, к которым относится гиперплазия предстательной железы. В композиции метформин выступает в качестве основного средства профилактики рака, а дигидрокверцетин выступает в качестве гепатопротектора, снижающего токсичность метформина, а также в качестве дополнительного компонента, обладающего антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, который усиливает терапевтический эффект фармацевтической композиции в целом. Фармацевтическая композиция может применяться в качестве ректальных свечей. Основным недостатком фармацевтической композиции (прототипа) является ее низкая эффективность при гиперплазии предстательной железы и ее эффект в основном направлен на профилактику рака и мало отражается на компенсации патоморфологических изменений в предстательной железе.

Задачей настоящего изобретения является повышение эффективности снижения патоморфологических проявлений гиперплазии предстательной железы.

Решение поставленной задачи достигается тем, что для снижения патоморфологических проявлений гиперплазии предстательной железы используют средство следующего состава:

Окисленный декстран - 1,25 масс. % Димексид - 5,0 масс. % ЭДТА - 2,5 масс. % Дигидрокверцетин - 2,5 масс. % Полиэтиленоксид 6000 - 88,75 масс. %

Основные фармакологические характеристики компонентов заявленного средства

1. Окисленный декстран - обладает антифибротическим, противовоспалительным действием, активирует макрофаги, за счет чего в них экспрессируется синтез металлопротеиназ и противовоспалительных цитокинов, стимулируется интерфероногенез и фагоцитоз, увеличивается частота фагососмно-лизосомальных слияний и повышается микробицидный потенциал, что особенно важно для эффективного лечения урогенитальных инфекций с внутриклеточной персистенцией возбудителя (кандидоз, микоплазмоз, трихомониаз, уреаплазмоз, хламидиоз), которые наиболее часто встречаются при хронических простатитах и гиперплазии предстательной железы.

2. Димексид - является растворителем для окисленного декстрана, кроме того он обладает умеренным антимикробным действием и способствует проникновению фармакологических препаратов через клеточные мембраны.

3. ЭДТА - является универсальным комплексообразователем для ионов кальция, растворяет кальциевые конкременты и улучшает гемореологические показатели в ткани предстательной железы, препятствует развитию микротромбозов.

4. Дигидрокверцетин - флавоноид, обеспечивающий защиту мембран клеток (мембрано стабилизирующий эффект) в условиях ишемии и окислительного стресса при хронических воспалительных процессах, обладает венотонизирующим и противовоспалительным действием.

5. Полиэтиленоксид 6000 - формообразующий компонент для ректальных суппозиториев, способствует улучшению тканевой гемодинамики на уровне микроциркуляторного русла, снижает риск микротромбозов.

Как показали исследования, все компоненты средства в отдельности обладают весьма слабым терапевтическим эффектом при лечении экспериментальной гиперплазии предстательной железы (сульпиридная модель) у мышей, в то время как комбинация компонентов, подобранная экспериментально, за счет их синергизма обладает выраженным терапевтическим эффектом и отчетливо снижает патоморфологические изменения в предстательной железе в условиях эксперимента, что доказывает неочевидность заявляемого технического решения. Состав средства экспериментально подобран с учетом, максимального возможного количества вводимых компонентов и при увеличении какого-либо компонента, свыше указанного значения снижается механическая прочность и повышается неоднородность суппозиториев. При снижении количества вводимых компонентов, снижается терапевтическая эффективности комбинации в целом. По терапевтическому эффекту заявляемое средство с использованием комбинации вышеуказанных компонентов и его ректальном введении существенно превосходит средство, используемое в прототипе.

Данные сравнительного исследования терапевтической эффективности отдельных фармакологических компонентов, их комбинации в соответствии с заявляемым средством и комбинации фармакологических компонентов, указанных в прототипе, приведены в таблице. Для создания модели гиперплазии предстательной железы мышам линии BALB/c со средней массой тела 30-35 г ежедневно в течение 20 дней подкожно вводили раствор сульпирида с концентрацией 25 мг/мл исходя из дозы 40 мг на 1 кг массы тела. Затем тестируемые образцы заявленного средства, его отдельных компонентов и средства по прототипу, указанные в таблице, в течение 7 дней вводили ректально мышам в виде растворов с концентрациями 100 мг/мл в количестве 50 мкл. Как видно из таблицы, заявленное средство наиболее эффективно снижает патоморфологические изменения в предстательной железе в условиях эксперимента по таким показателям, как толщина мышечного слоя мочевого пузыря, толщина предстательной железы, ядерно-цитоплазматический коэффициент эпителия предстательной железы.

Примеры конкретного выполнения:

Пример 1. 2,5 г ЭДТА (динатриевая соль этилендиамин тетрауксусной кислоты), 2,5 г дигидрокверцетина, 5 мл 25% раствора в димексиде окисленного декстрана (со средней м.М. 60 кДа) и 100 г полиэтиленоксида 6000 помещают в стеклянный стакан емкостью 200 мл, перемешивают. Затем стакан помещают в кипящую водяную баню до полного расплавления полиэтиленоксида 6000, смесь тщательно перемешивают и разливают в форму для ректальных свечей со средней массой 1 свечи 2 г. Содержание активных компонентов в 1 ректальной свече: ЭДТА (динатриевая соль этилендиамин тетрауксусной кислоты) - 50 мг, дигидрокверцетин - 50 мг, димексид - 100 мг, окисленный декстран - 25 мг, полиэтиленоксид 6000 - до 2 г. После 7 дневного ректального введения заявленного средства в виде раствора с концентрациями 100 мг/мл в количестве 50 мкл мышам линии BALB/c со средней массой тела 30-35 г получено улучшение следующих патоморфологических проявлений гиперплазии предстательной железы: толщина эпителия предстательной железы у мышей, на сульпиридной модели гиперплазии предстательной железы у мышей уменьшилась до 15,0±1,4 мкм.

Пример 2. 2,5 г ЭДТА (динатриевая соль этилендиамин тетрауксусной кислоты), 2,5 г дигидрокверцетина, 5 мл 25% раствора в димексиде окисленного декстрана (со средней м.М. 40 кДа) и 100 г полиэтиленоксида 1500 помещают в стеклянный стакан емкостью 200 мл, перемешивают. Затем стакан помещают в кипящую водяную баню до полного расплавления полиэтиленоксида 1500, смесь тщательно перемешивают и разливают в форму для ректальных свечей со средней массой 1 свечи 2 г. Содержание активных компонентов в 1 ректальной свече: ЭДТА (динатриевая соль этилендиамин тетрауксусной кислоты) - 50 мг, дигидрокверцетин - 50 мг, димексид - 100 мг, окисленный декстран - 25 мг, полиэтиленоксид 1500 - до 2 г. После 7 дневного ректального введения заявленного средства в виде растворов с концентрациями 100 мг/мл в количестве 50 мкл толщина эпителия предстательной железы у мышей на сульпиридной модели гиперплазии предстательной железы у мышей уменьшилась до 14,9±0,9 мкм.

Пример 3. 2,5 г ЭДТА (динатриевая соль этилендиамин тетрауксусной кислоты), 2,5 г дигидрокверцетина, 5 мл 25% раствора в димексиде окисленного декстрана (со средней м.М. 40 кДа) и 100 г полиэтиленоксида 6000 помещают в стеклянный стакан емкостью 200 мл, перемешивают. Затем стакан помещают в кипящую водяную баню до полного расплавления полиэтиленоксида 1500, смесь тщательно перемешивают и разливают в форму для ректальных свечей со средней массой 1 свечи 2 г. Содержание активных компонентов в 1 ректальной свече: ЭДТА (динатриевая соль этилендиамин тетрауксусной кислоты) - 50 мг, дигидрокверцетин - 50 мг, димексид - 100 мг, окисленный декстран - 25 мг, полиэтиленоксид 6000 - до 2 г. После 7 дневного ректального введения заявленного средства в виде растворов с концентрациями 100 мг/мл в количестве 50 мкл толщина эпителия предстательной железы у мышей на сульпиридной модели гиперплазии предстательной железы толщина эпителия предстательной железы уменьшилась до 16,1±1,7 мкм.

Пример 4. 2,5 г ЭДТА (динатриевая соль этилендиамин тетрауксусной кислоты), 2,5 г дигидрокверцетина, 5 мл 25% раствора в димексиде окисленного декстрана (со средней м.М. 60 кДа) и 100 г полиэтиленоксида 1500 помещают в стеклянный стакан емкостью 200 мл, перемешивают. Затем стакан помещают в кипящую водяную баню до полного расплавления полиэтиленоксида 1500, смесь тщательно перемешивают и разливают в форму для ректальных свечей со средней массой 1 свечи 2 г. Содержание активных компонентов в 1 ректальной свече: ЭДТА (динатриевая соль этилендиамин тетрауксусной кислоты) - 50 мг, дигидрокверцетин - 50 мг, димексид - 100 мг, окисленный декстран - 25 мг, полиэтиленоксид 1500 - до 2 г. Толщина эпителия предстательной железы у мышей, мкм (после 7 дневного ректального введения в виде растворов с концентрациями 100 мг/мл в количестве 50 мкл) на сульпиридной модели гиперплазии предстательной железы у мышей - 15,4±0,8.

Изобретение относится к средству для снижения патоморфологических изменений при гиперплазии предстательной железы, включающее дигидрокверцетин, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит окисленный декстран, димексид, ЭДТА, полиэтиленоксид в следующих пропорциях: окисленный декстран - 1,25 масс. %; димексид - 5,0 масс. %; ЭДТА - 2,5 масс. %; дигидрокверцетин - 2,5 масс. %; полиэтиленоксид 6000 - 88,75 масс. %. Технический результат: полученное средство повышает эффективность снижения патоморфологических проявлений гиперплазии предстательной железы. 1 табл., 4 пр.

Средство для снижения патоморфологических изменений при гиперплазии предстательной железы, включающее дигидрокверцетин, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит окисленный декстран, димексид, ЭДТА, полиэтиленоксид в следующих пропорциях:

Окисленный декстран 1,25 масс. % Димексид 5,0 масс. % ЭДТА 2,5 масс. % Дигидрокверцетин 2,5 масс. % Полиэтиленоксид 6000 88,75 масс. %