ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ АНАЛОГИ ЛАМЕЛЛАРИНА Российский патент 2008 года по МПК C07D491/52 C07D471/14 A61K31/435 A61P35/00 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к противоопухолевым соединениям и, в частности, к новым противоопухолевым аналогам ламелларинов, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к их применению для лечения рака.

Предпосылки изобретения

Ламелларины являются полиароматическими алкалоидами, впервые выделенными из морских источников, и включающие конденсированный полиароматический каркас. Семейство ламелларинов состоит из двух основных структур:

Обе структуры имеют пиррольное кольцо, замещенное арильными звеньями. Гексациклическая структура 1 представляет собой 14-фенил-6Н-[1]бензопиран[4',3',4,5]пирроло[2,1-а]изохинолин-6-он. В зависимости от заместителей и присутствия двойной связи между С8-С9 члены этого семейства обозначаются разными буквами.

 R₁R₂R₃R₄R₅R₆R₇R₈AOCH₃CH₃CH₃HCH₃CH₃HOHCOCH₃CH₃CH₃HCH₃CH₃HHEOHCH₃CH₃CH₃HCH₃HHFOHCH₃CH₃CH₃CH₃CH₃HHGHHCH₃CH₃HHCH₃HIOCH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃HHJHHCH₃CH₃CH₃CH₃HHKOHCH₃CH₃HCH₃CH₃HHLHHCH₃CH₃HCH₃HHSHHCH₃HHHHHTOCH₃CH₃CH₃CH₃HCH₃HHUHCH₃CH₃CH₃HCH₃HHVOCH₃CH₃CH₃CH₃HCH₃HOHYHCH₃HCH₃HCH₃SO₃NaHZHHCH₃HHHCH₃HβHHHCH₃HHHH

 R₁R₂R₃R₄R₅R₆R₇BOCH₃CH₃CH₃HCH₃CH₃HDHHCH₃HCH₃CH₃HHHHHHHHHMOHCH₃CH₃HCH₃CH₃HNHHCH₃CH₃HCH₃HWOCH₃CH₃CH₃CH₃HCH₃HXOHCH₃CH₃CH₃HCH₃HαHCH₃CH₃CH₃HCH₃SO₃Na

R.J. Anderson et al., J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 5492, описывает выделение и характеристики четырех полиароматических метаболитов, ламелларинов A-D, полученных из морского двустворчатого моллюска Lamellaria sp. Структура ламелларина А была определена в исследовании с использованием рентгеноструктурного анализа, а структуры ламелларинов B-D были соотнесены путем интерпретации спектральных данных.

N. Lindquist et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 4570, описывает выделение и характеристики четырех новых ламелларинов: Е-Н, выделенных из морской асцидии Didemnum chartaceum, которую добывали в Индийском океане. Структура ламелларина Е была определена в исследовании с использованием рентгеноструктурного анализа.

A.R. Carroll et al., Aust. J. Chem. 1993, 46, 489, выделили шесть новых ламелларинов: I, J, K, L, M и триацетат ламелларина N, и четыре известных ламелларина этого типа: А, В, С и триацетат ламелларина D, выделенные из морской асцидии Didemnum sp.

S. Urban et al., Aust. J. Chem. 1994, 47, 1919 и Aust. J. Chem. 1995, 48, 1419, описывают выделение и характеристики четырех новых ламелларинов, O, P, Q, R, с субструктурой типа 2, полученных из морской губки Dendrilla cactos. Позднее S. Urban et al., Aust. J. Chem. 1996, 49, 711, описали структуру ламелларина S из асцидии Didemnum sp.

M.V.R. Reddy et al., Tetrahedron 1997, 53, 3457, выделили пять новых ламелларинов: T, U, V, W и Х, и первый пример сульфированного ламелларина, Y, которые были выделены из морской асцидии Didemnum sp, добытой в Аравийском море.

R.A. Davis et al., J. Nat. Prod. 1999, 62, 419, описали один новый ламелларин, Z, и различные примеры сульфированных ламелларинов, которые были выделены из морской асцидии Didemnum chartaceum.

M.V.R. Reddy et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 1901, выделили новый ламелларин, α, который был выделен из морской асцидии Didemnum sp.

Наконец, J. Ham et al., Bull. Korean Chem. Soc. 2002, 23, 163, описали выделение и характеристики ламелларина β, который был получен из морской асцидии Didemnum sp.

Как было показано, ламелларины С и D вызывают ингибирование деления клеток в анализе оплодотворенного морского ежа, тогда как ламелларины I, K и L все демонстрируют сопоставимую цитотоксичность против клеточных линий Р388 и А549 в культуре клеток. Недавно было показано, что ламелларин N проявляет активность в клеточных линиях рака легкого, действуя как микротрубчатый токсин Типа IV.

Кроме того, J.L. Fernandez-Puentes et al., Международная заявка РСТ WO 97/01336, описали, что эти соединения также обладают цитотоксической активностью в отношении клеток, резистентных к множеству лекарственных средств, а также эффективны как нетоксичные модуляторы фенотипа, резистентного к множеству лекарственных средств, и поэтому представляют собой привлекательный потенциальный источник химиотерапевтических средств.

Ограниченная доступность природного материала явилась причиной поиска альтернативных синтетических способов, который предпринят с целью найти альтернативу природным соединениям и соответствующим аналогам. M.G. Bandwell et al., Международная патентная заявка WO 98/50365 и Международная патентная заявка WO 99/67250, описали синтез ламелларина К через 1,3-биполярное циклоприсоединение между алкином и N-илидом изохинолина.

Триметиловый эфир ламелларина G также был синтезирован S. Ruchirawat et al., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1250. Синтез включал образование ядра пирроло[2,1-а]изохинолина с последующим образованием лактонового кольца.

Ламелларины I и К (1) были получены L. Castedo et al., Synlett 2001, 7, 1164, с использованием нового подхода, основанного на 1,3-биполярном циклоприсоединении нитрона к алкину. Ключевое циклоприсоединение дает изоксазолин, в результате перегруппировки которого получают центральное пиррольное кольцо.

F. Albericio et al., Org. Lett 2003, 5, 2959, описали полный процесс твердофазного синтеза ламелларинов U и L.

Ishibashi F. et al., J. Natl. Prod., 2002, 65, 500-504 описывают синтез и взаимосвязь структуры и активности для некоторых производных ламелларинов.

Определение главной мишени для противоракового средства является основным элементом для лучшего понимания его механизма действия и для направления пути разработки клинически полезных аналогов. Для иллюстрации этого можно привести пример камптотецина (СРТ), открытого в начале 1960-х, но успешно разработанного только спустя четверть века, когда была определена его главная и, возможно, единственная молекулярная мишень: топоизомераза I. Данные наблюдений, полученные в 1985 году, что СРТ стабилизирует комплексы ДНК-топоизомераза I, обеспечили стартовую точку для рациональной разработки безопасных аналогов СРТ, кульминация которой произошла в середине 1990-х, когда были одобрены топотекан и иринотекан для лечения рака яичников и толстой кишки.

Поиск не-СРТ ингибиторов топоизомеразы I в последние десять лет был очень активным, но было найдено лишь очень ограниченное количество сильных ингибиторов топоизомеразы I.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было обнаружено, что ламелларины представляют собой новый и перспективный ряд ингибиторов топоизомеразы I. Взаимозависимость между способностью лекарственных средств стимулировать опосредованное топоизомеразой I расщепление ДНК и их цитотоксическим потенциалом делает их полезными противораковыми средствами.

Настоящее изобретение направлено на соединения общей формулы III:

где Х выбран из группы, включающей N, O и S;

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉, каждый независимо, выбран из группы, включающей Н, ОН, OR', SH, SR', SOR', SO₂R', NHR', N(R')₂, N=R', NHCOR', N(COR')₂, NHSO₂R', NO₂, PO(R')₂, PO₂R', C(=O)H, C(=O)R', CO₂H, CO₂R', OPO(R')₂,_{OPO2R', OC(=O)H, OC(=O)R', N=C(R')2, замещенный или незамещенный С1-С12 алкил, замещенный или незамещенный С1-С12 галогеналкил, замещенный или незамещенный С2-С12 алкенил, замещенный или незамещенный С2-С12 алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил и замещенную или незамещенную гетероароматическую группу;}

где каждая из R' групп независимо выбрана из группы, включающей Н, ОН, NO₂, NH₂, SH, CN, галоген, =О, С(=О)Н, С(=О)СН₃, СО₂Н, С(=О)R', замещенный или незамещенный С₁-С₁₈ алкил, замещенный или незамещенный С₂-С₁₈ алкенил, замещенный или незамещенный С₂-С₁₈ алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С₁-С₁₈ алкоксил, замещенный или незамещенный С₁-С₁₈ аминоалкил, замещенную или незамещенную С₁-С₁₈ аминокислоту, замещенный или незамещенный С₁-С₁₈ тиоалкил, замещенный или незамещенный С₁-С₁₈ алкилсульфинил, замещенный или незамещенный С₁-С₁₈ алкилсульфонил;

где пары групп R₁ и R₂, R₂ и R₃, R₃ и R₄, R₃ и R₉, R₄ и R₉, R₉ и R₅, R₉ и R₆ или R₆ и R₇, R₇ и R₈ могут объединяться с образованием карбоциклической или гетероциклической кольцевой системы;

и пунктирная линия представляет простую или двойную связь;

или их фармацевтически приемлемые соли, производные, пролекарства или стереоизомеры.

Исключаются соединения, которые являются известными ламелларинами, особенно известными ламелларинами, описанными в литературе, которые указаны во вступительной части настоящего описания, и более конкретно, ламелларины A-N и S-Z или ламелларины α или β, а также ламелларины D, K, L, M или N триацетат, триметиловый эфир ламелларина G и соединения, описанные в WO 9850365. В этой связи, каждый из документов предшествующего уровня техники ясно и недвусмысленно включен в настоящую заявку посредством ссылки, особенно в том, что касается какого-либо раскрытия известного соединения, которое должно быть исключено из притязаний по настоящей заявке.

Предпочтительные варианты воплощения изобретения

Предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы IV:

где R₁-R₈ определены выше и R'₂-R'₆ и пунктирная линия имеют те же значения, которые определены выше для R₁-R₈. В этой связи, соответствующие пары R'₂-R'₆ могут объединяться с образованием карбоциклической или гетероциклической кольцевой системы.

В формулах III или IV Х предпочтительно представляет собой О или N, наиболее предпочтительно О.

Предпочтительными соединениями являются те, которые имеют двойную связь между С-8 и С-9 (пунктирная линия), они показали самую сильную противоопухолевую активность.

В предпочтительном аспекте настоящего изобретения каждый из R₁-R₈ независимо выбран из Н, OR', ОС(=О)R'.

R₃ предпочтительно выбран из группы, включающей Н, ОН, алкокси, наиболее предпочтительно метокси.

R₄, R₅, R₆ и R₈, каждый независимо предпочтительно выбран из группы, включающей Н или алкокси, наиболее предпочтительно Н. Подходяще, когда, по меньшей мере, 2, 3 или предпочтительно все 4, из групп R₄, R₅, R₆ и R₈ являются одинаковыми, и R₃ предпочтительно является такой группой.

R₁, R₂ и R₇, предпочтительно, каждый независимо выбран из группы, включающей Н, ОН, алкокси, ОС(=О)R', SO₂R', PO(R')₂, алкил, NO₂, NH₂.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R₁, R₂ и R₇ представляют собой OC(=O)R', где R' представляет собой замещенную или незамещенную аминокислоту или цепь аминокислот, предпочтительно с катионной группой. Подходяще, когда, по меньшей мере, 2, или предпочтительно все 3, из групп R₁, R₂ и R₇ являются одинаковыми.

В формуле IV R'₂, R'₃ и R'₆, предпочтительно, каждый независимо, выбран из группы, включающей Н или алкокси, наиболее предпочтительно Н; и R'₅ предпочтительно выбран из группы, включающей Н или алкокси, наиболее предпочтительно метокси.

R'₄ предпочтительно выбран из группы, включающей Н, ОН, алкокси, ОС(=О)R', SO₂R', PO(R')₂, алкил, NO₂, NH₂. Наиболее предпочтительно R'₄ представляет собой C(=O)R', где R' представляет собой замещенную или незамещенную аминокислоту или цепь аминокислот, предпочтительно с катионной группой.

Часто R'₄, R₇ и любой из R₁ или R₂ являются одинаковыми.

Любая из групп с гидрокси или аминозаместителем, который может быть защищен, может быть в защищенной форме при использовании доступных защитных групп.

Подходящие защитные группы для фенолов и гидроксигрупп включают простые и сложные эфиры, такие как алкиловый, алкоксиалкиловый, арилоксиалкиловый, алкоксиалкоксиалкиловый, алкилсилилалкоксиалкиловый, алкилтиоалкиловый, арилтиоалкиловый, азидоалкиловый, цианоалкиловый, хлоралкиловый, гетероциклический, арилациловый, галогенарилациловый, циклоалкилалкиловый, алкениловый, циклоалкиловый, алкиларилалкиловый, алкоксиарилалкиловый, нитроарилалкиловый, галогенарилалкиловый, алкиламинокарбониларилалкиловый, алкилсульфиниларилалкиловый, алкилсилиловый и другие простые эфиры, и арилацил, арилалкилкарбонат, алифатический карбонат, алкилсульфиниларилалкилкарбонат, алкилкарбонат, арилгалогеналкилкарбонат, арилалкенилкарбонат, арилкарбамат, алкилфосфинил, алкилфосфинотиоил, арилфосфинотиоил, арилалкилсульфонат и другие сложные эфиры. Такие группы могут необязательно быть замещены указанными выше группами в R¹.

Подходящие защитные группы для аминов включают карбаматы, амиды и другие защитные группы, такие как алкил, арилалкил, сульфо- и галогенарилалкил, галогеналкил, алкилсилилалкил, арилалкил, циклоалкилалкил, алкиларилалкил, гетероциклилалкил, нитроарилалкил, ациламиноалкил, нитроарилдитиоарилалкил, дициклоалкилкарбоксамидоалкил, циклоалкил, алкенил, арилалкенил, нитроарилалкенил, гетероциклилалкенил, гетероциклил, гидроксигетероциклил, алкилдитио, алкокси-, или галоген-, или алкилсульфиниларилалкил, гетероциклилацил и другие карбаматы, и алканоил, галогеналканоил, арилалканоил, алкеноил, гетероциклилацил, ароил, арилароил, галогенароил, нитроароил и другие амиды, а также алкил, алкенил, алкилсилилалкоксиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, гетероциклил, алкоксиарилалкил, циклоалкил, нитроарил, арилалкил, алкокси- или гидроксиарилалкил и многие другие группы. Такие группы могут необязательно быть замещены указанными выше группами в R¹.

Примеры таких защитных групп представлены в следующих таблицах.

Защита для -ОН группыПростые эфирыСокращенное наименованиеметил метоксиметилМОМбензилоксиметилBOMметоксиэтоксиметилMEM2-(триметилсилил)этоксиметилSEMметилтиометилMTMфенилтиометилPTMазидометил цианометил 2,2-дихлор-1,1-дифторэтил 2-хлорэтил 2-бромэтил тетрагидропиранилTHP1-этоксиэтилEEФенацил 4-бромфенацил Циклопропилметил Аллил Пропаргил Изопропил Циклогексил трет-бутил Бензил 2,6-диметилбензил 4-метоксибензил MPM или PMBО-нитробензил 2,6-дихлорбензил 3,4-дихлорбензил 4-(диметиламино)карбонилбензил 4-метилсульфинилбензилMsib9-антрилметил 4-пиколил Гептафтор-п-толил Тетрафтор-4-пиридил ТриметилсилилTMSтрет-бутилдиметилсилилTBDMSтрет-бутилдифенилсилилTBDPSТриизопропилсилилTIPSСложные эфиры Арилформиат Арилацетат Ариллевулинат АрилпивалоатArOPvАрилбензоат
Арил 9-фторкарбоксилат Арилметилкарбонат 1-адамантилкарбонат трет-бутилкарбонатBOC-OAr4-метилсульфинилбензилкарбонатMsz-Oar2,4-диметилпент-3-илкарбонатDoc-OarАрил 2,2,2-трихлорэтилкарбонат Арилвинилкарбонат Арилбензилкарбонат Арилкарбамат ДиметилфосфинилDmp-OArДиметилфосфинотиоилMpt-OArДифенилфосфинотиоилDpt-OarАрилметансульфонат Арилтолуолсульфонат Арил 2-формилбензолсульфонат Защита для -NH₂ группыкарбаматыСокращенное наименованиеМетил Этил 9-флуоренилметилFmoc9-(2-сульфо)флуоренилметил 9-(2,7-дибром)флуоренилметил 17-тетрабензо[a,c,g,i]флуоренилметилTbfmoc2-хлор-3-инденилметилClimocБенз[f]инден-3-илметилBimoc2,7-ди-трет-бутил[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксантил)]метилDBD-Tmoc2,2,2-трихлорэтилTroc2-триметилсилилэтилTeoc2-фенилэтилhZ1-(1-адамантил)-1-метилэтилAdpoc2-хлорэтил 1,1-диметил-2-хлорэтил 1,1-диметил-2-бромэтил 1,1-диметил-2,2-дибромэтилDB-t-BOC1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтилTCBOC1-метил-1-(4-бифенил)этилBpoc1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-1-метилэтилt-Burmeoc2-(2'- и 4'-пиридил)этилPyoc2,2-бис(4'-нитрофенил)этилBnpeocн-(2-пивалоиламино)-1,1-диметилэтил 2-[(2-нитрофенил)дитио]-1-фенилэтилNpSSPeoc2-(н,н-дициклогексилкарбоксамидо)этил трет-бутилBOC1-адамантил1-Adoc2-адамантил2-AdocВинилVocАллилAloc или Alloc1-изопропилаллилIpaocЦиннамилCoc4-нитроциннамилNoc3-(3'-пиридил)проп-2-енилPaloc8-хинолил Н-гидроксипиперидинил Алкилдитио БензилCbz или Zп-метоксибензилMozп-нитробензилPNZп-бромбензил п-хлорбензил 2,4-дихлорбензил 4-метилсульфинилбензилMsz9-антрилметил Дифенилметил Фенотиазинил-(10)-карбонил н'-п-толуолсульфониламинокарбонил н'-фениламинотиокарбонил Амиды Формамид Ацетамид Хлорацетамид ТрифторацетамидTFAФенилацетамид 3-фенилпропанамид Пент-4-енамид Пиколинамид 3-пиридилкарбоксамид Бензамид п-фенилбензамид н-фталимид н-тетрахлорфталимидTCP4-нитро-н-фталимид н-дитиасукцинимидDtsн-2,3-дифенилмалеимид н-2,5-диметилпиррол н-2,5-бис(триизопропилсилокси)пирролBIPSOPн-1,1,4,4-тетраметилдисилиазациклопентановый аддуктSTABASE1,1,3,3-тетраметил-1,3-дисилаизоиндолинBSBСпециальные -NH защитные группы н-метиламин н-трет-бутиламин н-аллиламин н-[2-триметилсилил)этокси]метиламинSEMн-3-ацетоксипропиламин н-цианометиламин н-цианометиламин н-(1-изопропил-4-нитро-2-оксо-3-пирролин-3-ил)амин н-2,4-диметоксибензиламинDmb2-азанорборнены н-2,4-динитрофениламин н-бензиламинBnн-4-метоксибензиламинMPMн-2,4-диметоксибензиламинDMPMн-2-гидроксибензиламинHbnн-(дифенилметил)аминоDPMн-бис(4-метоксифенил)метиламин н-5-дибензосубериламинDBSн-трифенилметиламинTrн-[(4-метоксифенил)дифенилметил]амин MMTrн-9-фенилфлурениламинPfн-ферроценилметиламинFcmн-2-пиколиламин н'-оксид н-1,1-диметилтиометиленамин н-бензилиденамин н-п-метоксибензилиденамин н-дифенилметиленамин н-(5,5-диметил-3-оксо-1-циклогексенил)амин н-нитроамин н-нитрозоамин ДифенилфосфинамидDppдиметилтиофосфинамидMptДифенилтиофосфинамидPptДибензилфосфорамидат 2-нитробензолсульфенамидNpsн-1-(2,2,2-трифтор-1,1-дифенил)этилсульфенамидTDE3-нитро-2-пиридинсульфенамидNpysп-толуолсульфонамидTsбензолсульфонамид 

Предпочтительно, когда, по меньшей мере, один из R₁-R₈ и R'₂-R'₆ не является Н, ОН, ОСН₃, SO₃Na, наиболее предпочтительно, когда, по меньшей мере, два из них не являются Н, ОН, ОСН₃, SO₃Na. Также предпочтительно, когда, по меньшей мере, один из этих заместителей имеет, по меньшей мере, 2, более предпочтительно 3, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 4 атома углерода. В частности, предпочтительно, когда R'₄ и R₇, а возможно также и R₁, имеют такое минимальное количество атомов углерода.

Противоопухолевая активность этих соединений включает лейкозы, рак легкого, рак толстой кишки, рак почки, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, рак яичников, рак молочной железы, саркомы и меланомы.

В другом аспекте настоящее изобретение направлено на фармацевтические композиции, полезные в качестве противоопухолевых средств, которые содержат в качестве активного ингредиента соединение или соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, производные, пролекарства или стереоизомеры и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также направлено на применение соединений формулы III, указанной выше, или их фармацевтически приемлемых солей, производных, пролекарств или стереоизомеров при лечении рака или для получения лекарственного средства для лечения рака.

В следующем аспекте настоящее изобретение также направлено на применение соединений формулы III, указанной выше, или их фармацевтически приемлемых солей, производных, пролекарств или стереоизомеров в качестве ингибиторов топоизомеразы I.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пятнадцать лет, в течение которых предпринимались попытки нацеливания на топоизомеразу I для открытия противораковых средств, привели к идентификации некоторых семейств соединений, способных стабилизировать ковалентные комплексы ДНК-топоизомераза I. В первом ряду, без сомнения, находится семейство камптотецина, где два лекарственных средства, топотекан и иринотекан, были одобрены для лечения рака, и несколько аналогов камптотецина второго (например, луртотекан, эксатекан) и третьего (например, дифломотекан) поколения в настоящее время проходят клинические испытания. Однако, помимо камптотецина, лишь немногие ингибиторы топоизомеразы I достигли фазы I клинических испытаний. Были сообщения об обещающих результатах, полученных для гликозилиндолкарбазолов, но до сих пор ни один ингибитор топоизомеразы I, не относящийся к ряду СРТ, не прошел успешно клинические испытания. Остается насущная потребность в новых сериях ингибиторов топоизомеразы I.

В настоящее время, к удивлению, было обнаружено, что природные ламелларины и их аналоги являются сильными ингибиторами топоизомеразы I и что они демонстрируют профили специфичности в отношении последовательности, отличные от камптотецина, являющегося широко известным ингибитором топоизомеразы I и химиотерапевтическим средством, что дает основание предполагать, что происходит иное распознавание на поверхности раздела топоизомераза I-ДНК.

Поэтому настоящее изобретение направлено на соединения формулы III, указанной выше, их применение в качестве противоопухолевых средств и на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения.

Далее представлены указания в отношении заместителей в формулах III и IV:

Предпочтительные группы R' присутствуют в группах R', COR' или OCOR' и включают алкил или алкенил, который может быть замещен по одному или нескольким доступным положениям одной или несколькими подходящими группами, такими как галоген, например фтор, хлор, бром или иод, в частности ω-хлор или перхлор; аминоалкильные группы, такие как группы, содержащие один или несколько N атомов и от 1 до 12 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода, и, в частности, включающие замещенные или незамещенные аминокислоты или аминокислотные цепи, например глицин, аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновая кислота, цистеин, глутамин, глутаминовая кислота, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин или валин, в частности защищенные формы таких аминокислот; карбоциклический арил, содержащий 6 или более атомов углерода, в частности фенил; и аралкил, такой как бензил; гетероциклические группы, включая гетероалициклические и гетероароматические группы, в частности с 5-10 кольцевыми атомами, из которых 1-4 являются гетероатомами, более предпочтительно гетероциклические группы с 5 или 6 кольцевыми атомами и 1 или 2 гетероатомами или с 10 кольцевыми атомами и 1-3 гетероатомами, при этом гетероциклические группы необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, которые возможны для группы R', и, в частности, амино, например диметиламино или кето.

Подходящие галогенные заместители в соединениях по настоящему изобретению включают F, Cl, Br и I.

Алкильные группы предпочтительно содержат от 1 до 24 атомов углерода. Один более предпочтительный класс алкильных групп содержит от 1 до около 12 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода, и еще предпочтительнее от 1 до около 6 атомов углерода, и наиболее предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Другой более предпочтительный класс алкильных групп содержит от 12 до около 24 атомов углерода, еще более предпочтительно от 12 до около 18 атомов углерода, и наиболее предпочтительно 13, 15 или 17 атомов углерода. Особенно предпочтительными алкильными группами в соединениях по настоящему изобретению являются метил, этил и пропил, включая изопропил. Как используется в настоящем описании, термин алкил, если не указаны какие-либо изменения, относится как к циклическим, так и нециклическим группам, хотя циклические группы должны включать, по меньшей мере, три кольцевых атома углерода.

Предпочтительные алкенильные и алкинильные группы в соединениях по настоящему изобретению имеют одну или несколько ненасыщенных связей и от 2 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до около 8 атомов углерода, еще более предпочтительно от 2 до около 6 атомов углерода и даже более предпочтительно 2, 3 или 4 атома углерода. Термины алкенил и алкинил, как они используются в настоящем описании, относятся как к циклическим, так и нециклическим группам, хотя линейные или разветвленные нециклические группы, как правило, являются более предпочтительными.

Алкилиденовые группы могут быть разветвленными или неразветвленными и, предпочтительно, содержат от 1 до 12 атомов углерода. Один более предпочтительный класс алкилиденовых групп содержит от 1 до около 8 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до около 6 атомов углерода и наиболее предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Особенно предпочтительными алкилиденовыми группами в соединениях по настоящему изобретению являются метилиден, этилиден и пропилиден, включая изопропилиден.

Предпочтительные алкилсульфинильные группы в соединениях по настоящему изобретению включают такие группы, которые содержат одну или несколько сульфоксидных (SO) групп и от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода, и еще более предпочтительно от 1 до около 6 атомов углерода. Особенно предпочтительными являются алкилсульфинильные группы, содержащие 1, 2, 3 или 4 атомов углерода.

Предпочтительные алкилсульфонильные группы в соединениях по настоящему изобретению включают такие группы, которые содержат одну или несколько сульфонильных (SO₂) групп и от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода, и еще более предпочтительно от 1 до около 6 атомов углерода. Особенно предпочтительными являются алкилсульфонильные группы, содержащие 1, 2, 3 или 4 атома углерода.

Предпочтительные аминоалкильные группы в соединениях по настоящему изобретению включают такие группы, которые содержат одну или несколько первичных, вторичных и/или третичных аминовых групп и от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода, и еще более предпочтительно от 1 до около 6 атомов углерода, и даже более предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Вторичные и третичные аминовые группы, как правило, являются более предпочтительными, чем первичные аминовые группы.

Подходящие гетероциклические группы включают гетероароматические и гетероалициклические группы. Подходящие гетероароматические группы в соединениях по настоящему изобретению содержат один, два или три гетероатома, выбранных из атомов N, О или S, и включают, например, кумаринил, включая 8-кумаринил, хинолинил, включая 8-хинолинил, пиридил, пиразинил, пиримидил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, индолил, бензофуранил и бензотиазол. Подходящие гетероциклические группы в соединениях по настоящему изобретению содержат один, два или три гетероатома, выбранных из атомов N, О или S, и включают, например, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолино и пирролидинильную группы.

Подходящие карбоциклические арильные группы в соединениях по настоящему изобретению включают соединения, состоящие из одного или нескольких колец, включая соединения из нескольких колец, содержащие отдельные и/или конденсированные арильные группы. Типичные карбоциклические арильные группы содержат 1-3 отдельных или конденсированных кольца и от 6 до около 18 кольцевых атомов углерода. Особо предпочтительные карбоциклические арильные группы включают фенил, включая замещенный фенил, такой как 2-замещенный фенил, 3-замещенный фенил, 2,3-замещенный фенил, 2,5-замещенный фенил, 2,3,5-замещенный и 2,4,5-замещенный фенил, включая случаи, когда один или несколько заместителей фенила представляют собой электроноакцепторную группу, такую как галоген, циано, нитро, алканоил, сульфинил, сульфонил и т.п.; нафтил, включая 1-нафтил и 2-нафтил; бифенил; фенантрил; и антрацил.

При ссылке в данном описании на замещенные R' группы в соединениях по настоящему изобретению, имеется в виду определенная группа, обычно, алкил или алкенил, которая может быть замещена по одному или нескольким доступным положениям одной или несколькими подходящими группами, такой как галоген, например фтор, хлор, бром и иод; циано; гидроксил; нитро; азидо; алканоил, например С1-6 алканоильная группа, такая как ацил и т.п.; карбоксамидо; алкильные группы, включающие группы, содержащие от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода, и более предпочтительно 1-3 атома углерода; алкенильные и алкинильные группы, включающие группы, имеющие одну или несколько ненасыщенных связей и от 2 до около 12 атомов углерода или от 2 до около 6 атомов углерода; алкоксигруппы, включающие группы, имеющие одну или несколько кислородных связей и от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода; арилокси, например фенокси; алкилтиогруппы, включающие группы, имеющие одну или несколько тиоэфирных связей и от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода; алкилсульфинильные группы, включающие группы, имеющие одну или несколько сульфинильных связей и от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода; алкилсульфонильные группы, включающие группы, имеющие одну или несколько сульфонильных связей и от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода; аминоалкильные группы, включающие группы, содержащие один или несколько N атомов и от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода; карбоциклический арил, содержащий 6 или более атомов углерода, в частности, фенил (например, когда R представляет собой замещенную или незамещенную бифенильную группу); и аралкил, такой как бензил; гетероциклические группы, включающие гетероалициклические и гетероароматические группы, в частности с 5-10 кольцевыми атомами, из которых 1-4 являются гетероатомами, более предпочтительно гетероциклические группы с 5 или 6 кольцевыми атомами, из которых 1 или 2 являются гетероатомами, или с 10 кольцевыми атомами и 1-3 гетероатомами.

Далее указаны предпочтительные заместители для R₁-R₉ и R'₂-R'₆:

аминокислоты и пептиды

(L)-Val-OH; (L)-N-Boc-Val-OH

(D)-Val-OH; (D)-N-Boc-Val-OH

(L)-Ala-OH; (L)-N-Boc-Ala-OH;

(L)-N-Alloc-Ala-OH; (L)-N-Fmoc-Ala-OH

(L)-Phe-OH; (L)-N-Boc-Phe-OH

(L)-N-Boc-Lys(Cbz)-OH

(L)-Leu-OH; (L)-N-Boc-Leu-OH

(L)-Pro-OH; (L)-N-Boc-Pro-OH

(L)-Trp-OH; (L)-N-Boc-Trp-OH

(L)-Ile-OH; (L)-N-Boc-Ile-OH

(L)-Ser(Bn)-OH; (L)-N-Boc-Ser(Bn)-OH

(L)-Cys(Fm)-OH; (L)-N-Boc-Cys(Fm)-OH

(L)-N-Boc-β-Leu-OH

(L)-N-Boc-Lys(Boc)Gly-OH

(L)-AlaAla-OH; (L)-N-Boc-AlaAla-OH

Сложные эфиры

Гидроксициннамоил

Циклогексилпропил

Метансульфонил (Ms)

Трифторметансульфонил (Tf)

Октаноил

Биотин

Ацетил

Кумарин 3-карбоксил

2-[(4-фторфенил)тио]ацетил

4-флуоренкарбоксил

9Н-флуорен-4-карбоксил

2,3,4,5-тетрафторбензоил

4-пентиноил

4-метилциннамоил

3,5-дибромбензоил

5-(2-фенилэт-1-инил)никотинил

6-(Вос-амино)капроил

6-аминокапроил

3-(Вос-амино)пропил

3-аминопропил

Простые эфиры

Метил

Изопропил

Бензил

4-Метоксибензил

Метоксиметил

Метилендиокси

трет-бутилдифенилсилил

Азотсодержащие соединения

Нитро

Амино

Метиламино

Диметиламино

Бензофенонимин

Фосфаты

Диэтилфосфат

Галогены

Cl, Br, I

Цианиды

CN

Термин "фармацевтически приемлемые соли, производные, пролекарства" относится к любой фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, сольвату, гидрату или любому другому соединению, которое при введении реципиенту способно обеспечивать (прямо или косвенно) соединение, описанное в настоящей заявке. Однако должно быть понятно, что соли, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, также охватываются настоящим изобретением, поскольку они могут быть полезны для получения фармацевтически приемлемых солей. Получение солей, пролекарств и производных можно осуществлять способами, известными из уровня техники.

Например, фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению синтезируют из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, традиционными химическими методами. Как правило, такие соли получают, например, взаимодействием этих соединений в форме свободной кислоты или основания со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Обычно предпочтительной является неводная среда, такая как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Примеры кислотно-аддитивных солей включают соли добавления минеральной кислоты, такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, нитрат, фосфат, и соли добавления органической кислоты, такие как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. Примеры основно-аддитивных солей включают неорганические соли, такие как, например, соли натрия, калия, кальция и аммония, и соли органических оснований, такие как, например, соли этилендиамина, этаноламина, N,N-диалкиленэтаноламина, триэтаноламина и соли с аминокислотами, имеющими основный характер.

Соединения по настоящему изобретению могут быть в кристаллической форме, также как и в виде свободных соединений или в виде сольватов (например, гидратов), и все эти формы охватываются настоящим изобретением. Способы получения сольватов, в основном, известны из уровня техники.

Любое соединение, являющееся пролекарством соединения формулы III, входит в объем и суть настоящего изобретения. Термин "пролекарство" используется в его самом широком смысле и охватывает те производные, которые in vivo превращаются в соединения по настоящему изобретению. Такие производные очевидны для специалистов в данной области, и они включают, например, соединения, в которых свободная гидроксильная группа преобразована в сложноэфирное производное.

Соединения по настоящему изобретению, представленные указанной выше формулой III, могут включать энантиомеры, в зависимости от их асимметрии, или диастереоизомеры. Отдельные изомеры и смеси изомеров входят в объем настоящего изобретения.

Соединение по настоящему изобретению можно получить синтетическим путем из промежуточного соединения Va, описанного в Международной заявке РСТ WO 98 50365. Исходя из этого соединения, были получены различные активные противоопухолевые соединения, и полагают, что в соответствии с раскрытием настоящего изобретения можно получить намного больше соединений.

Соединения формулы III можно получить из простых исходных веществ на основе следующего обратного синтеза.

В зависимости от выбора заместителей R в исходных веществах или химических преобразований в различные значения этого заместителя R, представленная методика может обеспечить доступ к широкому ряду аналогов ламелларина, представленных в данном описании.

Получение соединений общей формулы III проиллюстрировано ниже для R₉, имеющего значение Н, галоген, замещенный или незамещенный арил или замещенная или незамещенная гетероароматическая группа.

Получение соединений общей формулы IV проиллюстрировано ниже:

Более подробно изобретение описывается при помощи экспериментальных процедур и физико-химических характеристик соединений, приведенных в примерах.

Другим, особенно предпочтительным воплощением настоящего изобретения, являются фармацевтические композиции, полезные в качестве противоопухолевых средств, которые содержат в качестве активного ингредиента соединение или соединения по настоящему изобретению, а также способы их получения.

Важным отличительным признаком описанных выше соединений формулы III является их биоактивность и, в частности, их цитотоксическая активность. Настоящее изобретение обеспечивает новые фармацевтические композиции соединений общей формулы III, которые обладают цитотоксической активностью, и их применение в качестве противоопухолевых средств. Таким образом, настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, их фармацевтически приемлемые соли, производные, пролекарства или стереоизомеры с фармацевтически приемлемым носителем.

Примеры фармацевтических композиций включают любую твердую (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы и т.д.) или жидкую (растворы, суспензии или эмульсии) композицию, подходящую для перорального, местного или парентерального введения.

Введение соединений или композиций по настоящему изобретению можно осуществлять любым подходящим способом, таким как внутривенное вливание, применение перорального препарата, интраперитонеального и внутривенного препарата. Предпочтительным является введение путем инфузии в течение вплоть до 24 часов, более предпочтительно 2-12 часов, наиболее предпочтительно 2-6 часов. Особенно желательными являются инфузии в течение короткого периода времени, которые позволяют осуществлять лечение, не оставляя пациента на ночь в больнице. Однако инфузия может быть продолжительностью 12-24 часа или даже больше. Инфузии можно осуществлять с подходящими интервалами, например 1-4 недели. Фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, могут доставляться при помощи липосом или быть инкапсулированными в наносферы, в композициях замедленного высвобождения или другими стандартными способами доставки.

Точная доза соединений варьирует в зависимости от композиции, способа применения и конкретной ситуации, субъекта и опухоли, подлежащей лечению. Другие факторы, такие как возраст, вес тела, пол субъекта, режим питания, время введения, скорость выведения из организма, состояние реципиента, комбинации лекарственных средств, чувствительность к лекарственному средству и тяжесть заболевания, также должны учитываться. Введение можно осуществлять непрерывно или периодически в пределах максимально переносимой дозы.

Соединения и композиции по настоящему изобретению можно использовать с другими лекарственными средствами для обеспечения комбинированной терапии. Другие лекарственные средства могут составлять часть этой же композиции или их можно обеспечивать в виде отдельной композиции для введения одновременно или в разное время.

Противоопухолевая активность этих соединений включает, среди прочего, активность против группы заболеваний, включающей лейкозы, рак легкого, рак толстой кишки, рак почки, рак предстательной железы, рак яичников, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, саркомы и меланомы.

Настоящее изобретение далее объясняется при помощи представленных ниже примеров. Эти примеры являются иллюстрацией настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие его.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Синтез соединений 1-240

Общая процедура А

0,15 М суспензию соответствующего изопропоксилированного ламелларина (1 экв.) и AlCl₃ (1,3 экв. на изопропоксигруппу) в безводном дихлорметане перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре до завершения реакции (2-6 ч). Добавляли метанол, растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением соответствующего ламелларина.

Общая процедура В

Раствор безводного дихлорметана/TFA (3:1) добавляли к соответствующему Вос-аминокислота-ламелларину (0,01 М) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и смесь обрабатывали дихлорметаном для удаления остатков TFA. После окончательного упаривания досуха соответствующий ламелларин собирали путем растирания с этиловым эфиром и фильтрации.

Общая процедура С

Раствор соответствующего Вос-аминокислота-ламелларина в 3,0 М растворе HCl в этилацетате перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную суспензию фильтровали, и твердое вещество промывали этилацетатом и гексаном с получением соответствующего ламелларина.

Общая процедура D

К 0,01 М суспензии ламелларина (1 экв.) в безводном дихлорметане добавляли соответствующую карбоновую кислоту (2 экв. на гидроксигруппу), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2 экв. на гидроксигруппу) и диметиламинопиридин (0,2 экв. на гидроксигруппу). Смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 6 часов. Полученный раствор разбавляли дихлорметаном, промывали водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением соответствующего ламелларина.

Общая процедура Е

0,02 М раствор соответствующего ламелларина (1 экв.) и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона (1,3 экв.) в хлороформе нагревали при 65°С до завершения реакции. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением соответствующего ламелларина.

Общая процедура F

К 0,01 М раствору ламелларина (1 экв.) в дихлорметане добавляли в атмосфере аргона пиридин (1,1 экв. на гидроксигруппу) и соответствующий хлорангидирид кислоты (1,1 экв. на гидроксигруппу) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением соответствующего ламелларина.

Общая процедура G

5-Изопропокси-2-(4-изопропокси-3-метоксифенилэтинил)-4-метоксифениловый эфир иодоуксусной кислоты (1 экв.) добавляли одной порцией в 0,1 М раствор соответствующего дигидроизохинолина или изохинолина (1,1 экв.) в безводном диметилацетамиде в атмосфере аргона. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов, затем добавляли триэтиламин (1,1 экв.), и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 19 часов. Смесь охлаждали, добавляли соль Фреми (1,1 экв.), и насыщенный раствор карбоната натрия и суспензию перемешивали в течение 1 часа. Смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением соответствующего ламелларина.

Общая процедура Н

5-Изопропокси-2-(4-изопропокси-3-метоксифенилэтинил)-4-метоксифениловый эфир иодоуксусной кислоты (1 экв.) добавляли одной порцией в 0,1 М раствор соответствующего дигидроизохинолина или изохинолина (1,1 экв.) в безводном 1,2-дихлорэтане в атмосфере аргона. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов, затем добавляли диизопропилэтиламин (1,1 экв.), и реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 32 часов. Полученную смесь охлаждали, добавляли силикагель (1 г на ммоль), и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (последовательное элюирование 5:5:1 до 5:5:2 смесью гексан-дихлорметан-простой эфир) с получением соответствующего ламелларина.

Общая процедура I

К 0,015 М суспензии ламелларина (1 экв.) в безводном дихлорметане при 0°С добавляли N-фенилтрифторметансульфонамид (4 экв.), триэтиламин (7 экв.) и диметиламинопиридин (0,2 экв.), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением соответствующего ламелларина.

Общая процедура J

К 0,005 М раствору ламелларина (1 экв.) в метаноле добавляли 10% палладий/С (1 экв., масс/масс), и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода. Смесь фильтровали на целите и промывали дихлорметаном. После выпаривания растворителя получали соответствующий ламелларин.

Общая процедура К

К 0,01 М суспензии ламелларина (1 экв.) в безводном дихлорметане добавляли соответствующую карбоновую кислоту (2 экв. на гидроксигруппу), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (2 экв. на гидроксигруппу) и диметиламинопиридин (0,2 экв. на гидроксигруппу). Смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 6 часов. Полученный раствор разбавляли дихлорметаном, промывали водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением соответствующего ламелларина.

Общая процедура L

0,01 М смесь соответствующего ламелларина в уксусном ангидриде/пиридине (1:2) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением ацилированного ламелларина.

Общая процедура М

К 0,03 М раствору соединения 189 (1 экв.) в толуоле/этаноле (10:1) в атмосфере аргона добавляли соответствующую бороновую кислоту (2 экв.), тетракис-трифенилфосфинпалладий (0) (0,05 экв.) и 2 М раствор карбоната натрия (6 экв.). Полученную смесь нагревали при 90°С в течение 16 часов, затем добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1 М раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над сульфатом натрия и выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением соответствующего ламелларина.

Соединение 1

Использовали общую процедуру А (исходя из соединения 104) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, от 20:1 до 15:1) с получением соединения 1 (2,27 г, 95%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,13 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 6,98 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,02 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 5,82 (с, 1H), 5,00-4,80 (м, 1H), 4,70-4,50 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,20-3,00 (м, 2H).

¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,6, 150,3, 147,2, 146,3, 146,1, 145,5, 145,4, 143,3, 135,4, 135,3, 128,1, 127,3, 124,2, 123,2, 115,5, 115,1, 113,8, 113,4, 113,0, 110,1, 103,9, 103,3, 101,8, 61,0, 56,2, 55,6, 55,5, 42,0, 21,4.

МС (ESI) m/z: 532 (М+1)⁺.

Rf: 0,30 (CH₂Cl₂:MeOH, 20:1).

Соединение 2

Использовали общую процедуру А (исходя из соединения 27) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, от 20:1 до 10:1) с получением соединения 2 (8 мг, 80%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,18 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,40 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,20-7,16 (м, 2H), 7,10 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,20 (ушир. с, 1H), 5,80 (ушир. с, 2H), 5,80 (ушир. с, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 3,46 (с, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,5, 151,9, 147,3, 147,0, 146,3, 145,7, 144,5, 143,3, 134,8, 133,7, 129,3, 127,5, 124,7, 122,3, 121,4, 119,7, 115,2, 113,9, 113,8, 111,9, 109,8, 106,9, 104,6, 103,5, 98,3, 61,2, 56,3, 55,6, 55,1.

МС (ESI) m/z: 529 (М+1)⁺.

Rf: 0,30 (CH₂Cl₂:MeOH, 20:1).

Соединение 3

Использовали общую процедуру А (исходя из соединения 107) и хроматографию на силикагеле (EtOAc, 100%) с получением соединения 3 (92 мг, 43%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,92 (с, 1H), 9,81 (с, 1H), 9,32 (с, 1H), 8,98 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,22-6,98 (м, 6H), 6,85 (с, 1H), 6,70 (с, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,36 (с, 6H).

¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 154,3, 148,7, 148,5, 148,3, 147,8, 146,8, 146,3, 144,6, 134,1, 129,2, 128,9, 125,5, 124,7, 123,9, 117,6, 116,4, 115,1, 113,9, 112,3, 111,5, 110,8, 106,4, 105,7, 105,4, 103,7, 56,0, 55,1, 54,5.

МС (APCI) m/z: 500 (М+1)⁺.

Rf: 0,60 (EtOAc).

Соединение 4

Использовали общую процедуру А (исходя из соединения 50) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 10:1) с получением соединения 4 (9,1 мг, 76%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,07-7,05 (м, 2H), 6,99-6,97 (м, 1H), 6,80 (ушир. с, 2H), 6,75 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 4,75 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,02 (ушир. т, 2H).

МС (ESI) m/z: 501 (М+1)⁺.

Rf: 0,32 (CH₂Cl₂:MeOH, 10:1).

Соединение 5

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 6) с получением соединения 5 (30 мг, колич.).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,07 (ушир. с, 1H), 7,60-7,10 (м, 5H), 6,90-6,60 (м, 2H), 4,85-4,60 (м, 3H), 4,10-3,90 (м, 3H), 3,84 (с, 6H), 3,50 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 1,80-1,50 (м, 18H).

МС (ESI) m/z: 956 (М+1)⁺.

Соединение 6

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 2 и Boc-Ala-Ala-OH) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 20:1) с получением соединения 6 (56 мг, 87%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,02 (ушир. с, 1H), 7,40-7,10 (м, 4H), 7,10-6,90 (м, 3H), 6,90-6,60 (м, 3H), 5,30-5,00 (м, 3H), 5,00-4,75 (м, 3H), 4,26 (ушир. с, 3H), 3,85 (с, 6H), 3,47 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 1,80-1,30 (м, 45H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 173,1, 172,6, 171,3, 171,2, 171,1, 171,0, 170,9, 155,8, 154,8, 153,4, 153,3, 153,2, 152,4, 152,3, 147,6, 146,8, 145,5, 143,9, 141,8, 140,2, 140,0, 139,5, 138,9, 135,2, 134,8, 133,3, 133,2, 128,3, 128,2, 124,1, 123,8, 123,6, 121,1, 118,4, 115,9, 115,7, 115,5, 112,2, 111,9, 111,4, 109,1, 106,8, 106,4, 106,1, 104,5, 103,7, 80,5, 61,1, 56,6, 55,9, 55,8, 53,6, 50,2, 48,6, 48,4, 48,3, 28,5, 18,6, 18,3.

МС (ESI) m/z: 1279 (М+23)⁺.

Rf: 0,24 (CH₂Cl₂:MeOH, 20:1).

Соединение 7

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 109 и Boc-Ala-Ala-OH) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 20:1) с получением соединения 7 (46 мг, 75%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,26-6,50 (м, 10H), 5,13-5,11 (м, 3H), 4,87-4,65 (м, 5H), 4,23 (ушир. с, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 3,32 (с, 3H), 3,06 (ушир. т, 2H), 1,63-1,53 (м, 9H), 1,44-1,35 (м, 36H).

МС (ESI) m/z: 1250 (М+23)⁺.

Rf: 0,40 (CH₂Cl₂:MeOH, 20:1).

Соединение 8

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 11, время реакции 21 час) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 100:1) с получением соединения 8 (16 мг, 70%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,23 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,39-7,20 (м, 20H), 7,08-7,03 (м, 2H), 6,80 (с, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,42 (с, 6H), 3,16-3,06 (м, 6H), 3,00-2,90 (м, 6H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 170,8, 170,7, 170,6, 155,1, 152,4, 151,0, 147,7, 145,4, 140,9, 140,2, 140,1 (2C), 139,7, 134,2, 133,5, 128,5 (6C), 128,4 (2C), 128,4 (4C), 128,2, 126,4, 126,4 (2C), 124,0, 123,8, 123,6, 123,6, 123,1, 120,7, 115,6, 115,0, 112,8, 112,3, 112,1, 109,0, 106,4, 106,1, 56,2, 55,7, 55,6, 35,4 (3C), 30,9, 30,8 (2C).

МС (APCI) m/z: 896 (М+1)⁺.

Rf: 0,25 (CH₂Cl₂:MeOH, 200:1).

Соединение 9

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 10) с получением соединения 9 (12 мг, колич.).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,15 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,60-7,50 (м, 2H), 7,30-7,35 (м, 2H), 7,29 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 4,73 (ушир. т, 1H), 4,54 (ушир. т, 1H), 4,44 (ушир. т, 1H), 4,30-4,10 (м, 6H), 3,89 (с, 6H), 3,54 (с, 3H), 3,47 (с, 3H).

МС (ESI) m/z: 791 (М+1)⁺.

Соединение 10

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 60, время реакции 22 ч) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 20:1) с получением соединения 10 (17 мг, 61%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,05 (ушир. с, 1H), 7,40-7,00 (м, 6H), 6,72 (д, J=12,4 Гц, 1H), 5,70 (ушир. с, 1H), 5,55 (ушир. с, 2H), 4,90-4,60 (м, 3H), 4,32 (ушир. с, 2H), 4,20-3,80 (м, 9H), 3,49 (с, 3H), 3,46 (с, 3H), 3,00-2,50 (м, 3H), 1,51 (с, 18H), 1,47 (с, 9H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 169,6, 169,2, 155,6, 154,5, 153,0, 151,7, 146,8, 145,5, 141,3, 139,8, 139,2, 138,7, 134,7, 133,0, 127,9, 124,0, 123,4, 120,9, 118,2, 115,8, 115,3, 112,1, 111,8, 108,9, 106,9, 106,2, 104,3, 80,6, 64,0, 63,7, 61,1, 56,5, 56,1, 55,8, 55,6, 28,3.

МС (ESI) m/z: 1113 (М+23)⁺, 1091 (М+1)⁺.

Rf: 0,30 (CH₂Cl₂:MeOH, 20:1).

Соединение 11

Использовали общую процедуру F (исходя из соединения 109 и гидроциннамоилхлорида) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, от 200:1 до 100:1) с получением соединения 11 (31 мг, 69%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,37-7,21 (м, 15H), 7,13-7,02 (м, 4H), 6,87 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 4,92-4,83 (м, 1H), 4,79-4,70 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 3,32 (с, 3H), 3,13-3,04 (м, 8H), 2,97-2,87 (м, 6H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 171,0, 170,7, 170,6, 155,1, 152,2, 149,8, 147,7, 144,9, 140,1 (3C), 140,0, 139,4, 138,9, 135,0, 133,9, 128,5 (6C), 128,4 (6C), 127,1, 126,4, 126,4, 126,4, 125,9, 125,6, 123,8, 123,1, 122,6, 116,0, 115,9, 114,9, 114,6, 111,9, 109,7, 105,4, 56,1, 55,7, 55,5, 42,4, 35,5 (3C), 30,9, 30,9, 30,8, 28,0.

МС (ESI) m/z: 898 (М+1)⁺.

Rf: 0,25 (CH₂Cl₂:MeOH, 200:1).

Соединение 12

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 106, время реакции 17 ч) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 50:1) с получением соединения 12 (21 мг, колич.).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,23 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,29-7,13 (м, 5H), 7,06 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,45 (с, 6H), 2,67-2,57 (м, 6H), 1,82 (м, 21H), 1,40-1,13 (м, 12H), 1,04-0,85 (м, 6H).

¹³C ЯМР NMR (75 МГц, CDCl₃) δ 172,0, 171,9 (2C), 155,1, 152,5, 151,1, 147,9, 145,5, 141,0, 140,4, 139,9, 134,1, 133,6, 128,3, 124,1, 123,8, 123,6, 123,1, 120,7, 115,6, 115,0, 112,8, 112,3, 112,2, 109,0, 106,4, 106,1, 56,2, 55,8, 55,7, 37,3 (3C), 37,1 (3C), 33,0 (6C), 32,3, 32,3, 32,2, 31,6 (3C), 26,5 (2C), 26,3 (2C), 26,3 (2C).

МС (ESI) m/z: 914 (М+1)⁺.

Rf: 0,17 (гексан:EtOAc, 4:1).

Соединение 13

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 58) с получением соединения 13 (10,5 мг, колич.).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 8,93 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,58 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,47-7,34 (м, 12H), 7,20 (с, 1H), 7,12 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,08 (с, 1Н), 7,05 (д, J=4,0 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 4,76 (ушир. т, J=6,8 Гц, 1H), 4,61 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,46-3,31 (м, 7H).

МС (ESI) m/z: 830,1 (М+23)⁺, 808 (М+1)⁺.

Соединение 14

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 15) с получением соединения 14 (11,6 мг, колич.).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,05 (м, 1H), 7,58-7,47 (м, 2H), 7,38-7,31 (м, 3H), 7,38-7,10 (м, 4H), 6,88 (ушир. д, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,25 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,47 (с, 6H), 2,50-2,48 (м, 2H), 1,27 (д, J=6,1 Гц, 6H), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 6H).

МС (ESI) m/z: 712 (М+1)⁺.

Соединение 15

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 65, время реакции 20 час) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 60:1) с получением соединения 15 (29,0 мг, 90%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,20 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,32-7,23 (м, 3H), 7,12-7,05 (м, 4H), 6,80 (д, J=9,2 Гц, 1H), 5,09 (ушир. д, 2H), 4,52 (ушир. с, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 2,43-2,37 (м, 2H), 1,49 (с, 9H), 1,46 (с, 9H), 1,14-0,99 (м, 12H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 170,4, 155,7 (2C), 154,9, 152,2, 150,3, 149,6, 147,5, 145,5, 139,9, 139,3, 134,8, 134,2, 128,3, 128,2, 124,7, 123,9 (2C), 123,1, 118,9, 116,0, 115,3, 113,0, 112,1, 110,9, 108,4, 107,4, 106,2, 105,1, 80,0 (2C), 58,6 (2C), 56,0, 55,9, 55,7, 55,6, 31,3, 31,2, 28,3 (9C), 19,2, 19,0, 17,1 (2C).

МС (ESI) m/z: 934,2 (М+23)⁺, 912 (М+1)⁺.

Rf: 0,54 (CH₂Cl₂:MeOH, 60:1).

Соединение 16

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 97) с получением соединения 16 (31 мг, колич.).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,11 (дд, J=7,5, 2,3 Гц, 1H), 7,60-7,50 (м, 2H), 7,35 (т, J=6,6 Гц, 1H), 7,25-7,20 (м, 3H), 6,86 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,66 (кв, J=7,3 Гц, 1H), 4,52 (кв, J=7,3 Гц, 1H), 4,38 (кв, J=7,1 Гц, 1Н), 3,90 (д, J=3,2 Гц, 3H), 3,89 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,53 (д, J=2,7 Гц, 3H), 3,47 (с, 3H), 1,85 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,80 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,69 (дд, J=7,1, 4,0 Гц, 3H).

МС (ESI) m/z: 743 (М+1)⁺.

Соединение 17

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 122) с получением соединения 17 (21 мг, колич.).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,13-9,09 (м, 1H), 7,63-7,52 (м, 3H), 7,44-7,22 (м, 4H), 6,89 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,36 (д, J=4,4 Гц, 1H), 4,32 (д, J=4,0 Гц, 1H), 4,25 (т, J=3,8 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,48 (с, 6H), 2,61-2,44 (м, 3H), 1,29-1,19 (м, 18H).

МС (ESI) m/z: 797 (М+1)⁺.

Соединение 18

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 84) с получением соединения 18 (21,6 мг, колич.).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,44-7,37 (м, 11H), 7,23-7,20 (м, 2H), 7,03 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,78 (м, 1H), 6,67 (с, 1H), 4,72-4,60 (м, 4H), 3,90 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,39-3,30 (м, 4H), 3,11 (ушир. т, 2H).

МС (ESI) m/z: 810 (М+1)⁺.

Соединение 19

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 65) с получением соединения 19 (43,3 мг, колич.).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,43-7,40 (м, 2H), 7,25-7,17 (м, 3H), 6,94 (ушир. с, 1H), 6,80 (д, J=13,4 Гц, 1H), 6,69 (д, J=9,03 Гц, 1H), 4,90 (м, 2H), 4,32 (м, 1H), 4,22 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,13 (ушир. т, 2H), 2,58-2,40 (м, 2H), 1,25 (ушир. д, 6H), 1,17 (ушир. д, 6H).

МС (ESI) m/z: 736 (М+23)⁺, 714 (М+1)⁺.

Соединение 20

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 77) с получением соединения 20 (11,7 мг, колич.).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,03 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,57-7,48 (м, 2H), 7,37-7,32 (м, 1H), 7,26-7,25 (м, 1H), 7,21-7,20 (м, 2H), 7,11 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,52 (ушир. кв, J=6,8 Гц, 1H), 4,42 (ушир. кв, J=6,8 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,48 (с, 6H), 1,85 (д, J=7,3 Гц, 1H), 1,71 (д, J=7,1 Гц, 1H).

МС (ESI) m/z: 678 (М+23)⁺, 656 (М+1)⁺.

Соединение 21

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 95 и Boc-Ala-OH) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 60:1) с получением соединения 21 (83,2 мг, 100%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,23 (ушир. с, 1H), 7,16-7,10 (м, 3H), 6,76 (с, 1H), 6,71-6,56 (м, 2H), 5,10 (м, 1H), 4,92-4,70 (м, 2H), 4,60-4,58 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,41 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,13 (т, J=7,1 Гц, 2H), 1,63-1,46 (м, 24H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 171,3, 154,9, 151,9, 149,1, 147,6, 147,3, 144,8, 139,6, 138,4, 135,8, 134,4, 127,0, 126,4, 123,6, 123,3, 119,5, 116,2, 114,8, 114,6, 114,3, 111,6, 110,9, 108,4, 105,4, 79,9 (2C), 56,1, 55,8, 55,7, 55,3, 49,3 (2C), 42,4, 28,4, 28,2 (6C), 18,5 (2C).

МС (ESI) m/z: 880 (М+23)⁺, 857 (М+1)⁺.

Rf: 0,15 (CH₂Cl₂:MeOH, 60:1).

Соединение 22

К суспензии соединения 109 (50 мг, 0,097 ммоль) в безводном СН₂Cl₂ (2 мл) в атмосфере аргона при 0°С добавляли Et₃N (83 мкл, 0,5982 ммоль) и метансульфонилхлорид (47 мкл, 0,5982 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 23°С в течение 6 часов, затем гасили Н₂О и экстрагировали при помощи СН₂Cl₂ (3×20 мл).

Объединенные органические слои промывали водным раствором NaHCO₃, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 80:1) с получением соединения 22 в виде бледно-желтого твердого вещества (47 мг, 64%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,52 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,23-7,20 (м, 2H), 7,17 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,65 (с, 1H), 4,99-4,90 (м, 1Н), 4,71-4,61 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,46 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,34 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 3,14 (т, J=6,0 Гц, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 154,5, 152,8, 150,1, 148,0, 144,6, 138,0, 137,7, 136,9, 135,4, 134,4, 126,5, 126,4, 126,3, 125,6, 124,4, 123,3, 117,0, 115,8, 115,4, 115,2, 113,5, 109,9, 105,6.

МС (ESI) m/z: 736 (М+1)⁺.

Rf: 0,33 (CH₂Cl₂:MeOH, 80:1).

Соединение 23

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 114) с получением соединения 23 (20 мг, колич.).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,90-7,60 (м, 12H), 7,45-7,20 (м, 16H), 6,80-6,70 (м, 2H), 4,80-4,40 (м, 5H), 4,35-4,20 (м, 3H), 3,74 (д, J=2,9 Гц, 3H), 3,71 (д, J=2,3 Гц, 3H), 3,55-3,30 (м, 12H) 3,35-3,00 (м, 6H), 2,91 (ушир.с, 2H).

МС (ESI) m/z: 1375 (М)⁺.

Соединение 24

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 29) с получением соединения 24 (27 мг, колич.).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,68 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,42 (с, 3H), 7,34 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,21-7,16 (м, 5H), 7,12-7,09 (м, 3H), 6,98 (с, 1H), 6,85 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,77-6,76 (м, 2H), 4,73-4,69 (м, 3H), 4,60 (ушир. т, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,77-3,34 (м, 6H), 3,43 (с, 3H), 3,34 (с, 3H).

МС (ESI) m/z: 1060 (М+1)⁺.

Соединение 25

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 113) с получением соединения 25 (20 мг, колич.).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,08 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,60 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,49-7,36 (м, 17H), 7,30 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,08 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,87 (д, J=4,2 Гц, 1H), 4,76 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,70 (т, J=6,9 Гц, 1H), 4,63 (т, J=6,2 Гц, 1Н), 3,95 (с, 3H), 3,47 (с, 6H), 3,61-3,36 (м, 6H).

МС (ESI) m/z: 941 (М+1)⁺.

Соединение 26

Использовали общую процедуру А (исходя из соединения 111) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 20:1) с получением соединения 26 (116 мг, 82%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,19 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,19-6,98 (м, 7H), 6,71 (с, 1H), 5,86-5,85 (ушир. с, 2H), 3,97 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 3,48 (с, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 154,2, 149,7, 148,7, 148,6, 147,7, 146,8, 146,3, 144,4, 133,5, 128,7, 125,5, 124,2, 124,0, 121,9, 118,2, 116,2, 115,2, 112,2, 110,8, 108,3, 107,7, 106,5, 105,6, 104,8, 103,6, 56,0, 55,4, 55,0, 54,4.

МС (ESI) m/z: 536 (М+23)⁺, 514 (М+1)⁺.

Rf: 0,45 (CH₂Cl₂:MeOH, 20:1).

Соединение 27

Использовали общую процедуру G (исходя из 6,7-диметокси-5-изопропоксиизохинолина) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, от 3:1 до 2:1) с получением соединения 27 (15 мг, 7%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,20 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,43 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,20-7,15 (м, 3H), 7,01 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,72 (с, 1Н), 4,75-4,50 (м, 3H), 4,65-4,50 (м, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 1,50-1,35 (м, 18H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 159,3, 155,6, 153,2, 151,4, 147,8, 147,2, 146,6, 146,5, 146,4, 142,5, 133,8, 129,3, 128,7, 123,8, 122,6, 121,3, 120,8, 116,9, 114,9, 111,9, 109,9, 107,7, 105,4, 103,4, 101,4, 76,4, 71,8, 71,4, 60,7, 56,2, 55,4, 55,1, 22,7, 21,9, 21,8.

МС (ESI) m/z: 656 (М+1)⁺.

Rf: 0,20 (гексан:EtOAc, 2:1).

Соединение 28

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 109 и н-октановой кислоты) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 100:1) с получением соединения 28 (42 мг, 95%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,21-7,07 (м, 4H), 6,94 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,70 (с, 1H), 4,93-4,84 (м, 1H), 4,79-4,70 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,35 (с, 3H), 3,11 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,63-2,53 (м, 6H), 1,83-1,69 (м, 6H), 1,41-1,30 (м, 24H), 0,93-0,87 (м, 9H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 171,9, 171,6, 171,5, 155,1, 152,3, 149,9, 147,7, 144,9, 140,1, 139,5, 139,1, 135,1, 133,8, 127,1, 125,9, 125,5, 123,9, 123,1, 122,6, 115,9, 114,9, 114,6, 111,9, 109,7, 105,4, 56,1, 55,7, 55,5, 42,4, 34,0 (3C), 31,7 (3C), 29,0 (2C), 28,9 (4C), 28,0, 25,0 (2C), 24,9, 22,6 (3C), 14,0 (3C).

МС (ESI) m/z: 902 (М+23)⁺, 880 (М+1)⁺.

Rf: 0,31 (CH₂Cl₂:MeOH, 100:1).

Соединение 29

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 109 и Boc-L-Trp-OH) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, от 30:1 до 15:1) с получением соединения 29 (115 мг, 85%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,35 (с, 1H), 8,28 (с, 2H), 7,68-7,62 (м, 3H), 7,39-7,36 (м, 3H), 7,26-7,07 (м, 12H), 6,90 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,65 (ушир. с, 2H), 5,15-5,12 (м, 2H), 5,00-4,59 (м, 6H), 3,75 (с, 3H), 3,52-3,28 (м, 12H), 3,00 (ушир. т, 2H), 1,43 (с, 27H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 170,7, 170,4, 170,4, 155,3 (2C), 154,9, 152,0, 149,6, 147,5, 144,6, 139,6, 139,0, 138,4, 136,1 (3C), 134,9, 134,0, 127,7 (3C), 126,8, 125,9, 125,5, 123,8, 123,1 (3C), 122,5, 122,0 (3C), 119,5 (3C), 118,6 (3C), 116,0, 115,8, 114,7, 111,7, 111,3 (3C), 109,5 (3C), 105,3, 80,0 (3C), 56,0 (2C), 55,6, 55,4, 54,4 (2C), 42,3, 28,2 (12C), 27,7.

МС (ESI) m/z: 1382 (М+23)⁺.

Rf: 0,13 (CH₂Cl₂:MeOH, 30:1).

Соединение 30

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 117) с получением соединения 30 (11 мг, колич.).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,15 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,65-7,55 (м, 2H), 7,50-7,20 (м, 4H), 6,87 (д, J=12,3 Гц, 1H), 4,90-4,70 (м, 3H), 3,90 (с, 6H), 3,85-3,40 (м, 12H), 2,90-2,00 (м, 12H).

МС (ESI) m/z: 821 (М+1)⁺.

Соединение 31

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 120) с получением соединения 31 (31 мг, колич.).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,09 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,80-7,40 (м, 18H), 7,30-7,00 (м, 3H), 6,87 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4,80-4,60 (м, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,80-3,40 (м, 12H).

МС (ESI) m/z: 971 (М)⁺.

Соединение 32

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 34) с получением соединения 32 (19 мг, колич.).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,46-7,44 (м, 2H), 7,29-7,25 (м, 1H), 7,17-7,14 (м, 2H), 6,90-6,78 (м, 2H), 4,76 (ушир. т, 2H), 4,33-4,21 (м, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,16 (ушир. т, 2H), 2,59-2,43 (м, 3H), 1,27-1,10 (м, 18H).

МС (ESI) m/z: 799 (М+1)⁺.

Соединение 33

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 127) с получением соединения 33 (19 мг, колич.).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 8,96-8,90 (м, 1H), 7,67-7,52 (м, 3H), 7,40-7,24 (м, 2H), 7,13-7,08 (м, 2H), 6,84-6,80 (м, 1H), 4,86-4,67 (м, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,55-3,43 (м, 12H), 2,66-2,35 (м, 6H), 2,27-2,14 (м, 6H).

МС (ESI) m/z: 791 (М+1)⁺.

Соединение 34

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 109 и Boc-D-Val-OH) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 50:1) с получением соединения 34 (100 мг, 91%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,26-7,08 (м, 4H), 6,97 (с, 1H), 6,77 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,69 (д, J=9,3 Гц, 1H), 5,07-5,05 (м, 3H), 4,96-4,90 (м, 1H), 4,75-4,70 (м, 1H), 4,55-4,47 (м, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,33 (с, 3H), 3,21 (ушир. т, 2H), 2,45-2,30 (м, 3H), 1,49 (с, 9H), 1,47 (с, 18H), 1,12-0,99 (м, 18H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 170,5, 170,3 (2C), 155,6, 154,9, 152,0, 149,7, 147,5, 144,8, 139,6, 139,1, 138,5, 134,9, 134,2, 126,9, 125,9, 125,7, 123,8, 123,1, 122,5, 116,1, 115,8, 114,9, 114,6, 111,8, 109,6, 105,4, 79,9 (3C), 58,5, 55,9, 55,5, 55,5, 55,3, 55,2, 42,3, 31,5, 31,2, 31,1, 28,2 (9C), 27,9, 19,0 (2C), 17,1 (4C).

МС (ESI) m/z: 1099 (М+1)⁺.

Rf: 0,35 (CH₂Cl₂:MeOH 50:1).

Соединение 35

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 129) с получением соединения 35 (13 мг, 98%).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,14 (дд, J=7,5, 3,0 Гц, 1H), 7,60-7,50 (м, 2H), 7,50-7,20 (м, 4H), 6,87 (д, J=11,1 Гц, 1H), 4,60-4,50 (м, 1H), 4,40-4,30 (м, 1Н), 4,25-4,20 (м, 1Н), 3,89 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 2,80-2,40 (м, 3H), 1,40-1,10 (м, 18H).

МС (ESI) m/z: 827 (М+1)⁺.

Соединение 36

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 38) с получением соединения 36 (21 мг, колич.).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,09-9,04 (м, 1H), 7,62-7,51 (м, 3H), 7,41-7,32 (м, 2H), 7,23-7,18 (м, 2H), 6,88 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,36 (д, J=4,4 Гц, 1H), 4,31 (д, J=4,4 Гц, 1H), 4,24 (т, J=4,4 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,48 (с, 6H), 2,62-2,43 (м, 3H), 1,29-1,19 (м, 18H).

МС (APCI) m/z: 797 (М+1)⁺.

Соединение 37

Использовали общую процедуру С (исходя из соединения 144) с получением соединения 37 в виде белого твердого вещества (654 мг, 83%).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,46-7,43 (м, 2H), 7,26-7,16 (м, 3H), 6,89-6,78 (м, 2H), 4,80 (ушир. т, 2H), 4,33 (с, 1H), 4,24 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 3,18 (ушир. т, 2H), 2,60-2,40 (м, 3H), 1,27-1,17 (м, 18H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CD₃OD) δ 168,7, 168,3 (2C), 156,2, 153,5, 150,8, 148,8, 146,1, 140,6, 140,0, 139,3, 136,6, 136,4, 128,4, 128,0, 127,5, 125,2, 124,7, 123,7, 117,9, 117,6, 116,5, 116,2, 112,8, 110,9, 106,7, 59,5, 59,4, 56,9, 56,4, 56,2, 56,0, 43,7, 31,3 (3C), 28,8, 18,3 (2C), 18,2 (4C).

МС (ESI) m/z: 799 (М+1)⁺.

Соединение 38

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 144, реакция проходила в течение ночи) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, от 100:1 до 50:1) с получением соединения 38 (43 мг, 88%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,20 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,30-7,13 (м, 5H), 7,04 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,79 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,10-5,06 (м, 3H), 4,56-4,48 (м, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,43 (с, 6H), 2,45-2,32 (м, 3H), 1,49 (с, 9H), 1,47 (с, 18H), 1,14-1,00 (м, 18H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 170,4 (3C), 155,7, 155,0, 152,3, 150,9, 147,6, 145,4, 140,6, 140,0, 139,4, 134,5, 133,5, 130,9, 128,8, 128,2, 128,1, 124,1, 123,8, 123,6, 123,2, 120,8, 115,9, 115,1, 112,8, 112,3, 112,2, 109,1, 106,4, 106,2, 80,0 (3C), 58,5, 56,0, 55,6, 55,6, 55,5, 55,5, 31,3 (2C), 31,2, 28,3 (9C), 19,2, 19,1, 17,2 (2C), 17,1 (2C).

МС (ESI) m/z: 1119 (М+23)⁺, 1097 (М+1)⁺.

Rf: 0,33 (CH₂Cl₂:MeOH, 100:1).

Соединение 39

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 146) с получением соединения 39 (19 мг, колич.).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,15-9,12 (м, 1H), 7,64 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,58-7,52 (м, 2H), 7,40-7,29 (м, 2H), 7,26-7,22 (м, 2H), 6,89 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,45-4,31 (м, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 2,11-1,79 (м, 9H), 1,13-1,06 (м, 18H).

МС (ESI) m/z: 839 (М+1)⁺.

Соединение 40

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 41) с получением соединения 40 (16 мг, колич.).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,03-8,99 (м, 1H), 7,63-7,60 (м, 2H), 7,52 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,39-7,27 (м, 2H), 7,18-7,15 (м, 2H), 6,85 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,53-4,36 (м, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,48 (с, 6H), 1,80 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,74 (д, J=7,3 Гц, 3H), 1,71-1,68 (м, 3H).

МС (ESI) m/z: 713 (М+1)⁺.

Соединение 41

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 156, время реакции - 2 дня) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 1:1) с получением соединения 41 (58 мг, 92%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,24 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,44-7,32 (м, 2H), 7,25-7,18 (м, 4H), 7,07 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,79 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,11-5,09 (м, 3H), 4,64-4,60 (м, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,44 (с, 6H), 1,63-1,55 (м, 9H), 1,49 (с, 9H), 1,47 (с, 18H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 171,5, 171,3, 171,1, 155,0, 154,8, 152,2, 150,8, 147,6, 145,3, 140,6, 140,0, 139,4, 134,4, 133,3, 128,0, 127,9, 123,9, 123,7, 123,7, 123,7, 123,6, 123,0, 120,6, 115,7, 115,1, 112,7, 112,2, 112,0, 108,9, 106,3, 106,1, 80,0 (3C), 56,2 (2C), 55,8, 55,7, 55,7, 55,5, 28,3 (9C), 18,6 (3C).

МС (ESI) m/z: 1035 (М+23)⁺, 1013 (М+1)⁺.

Rf: 0,43 (гексан:EtOAc, 50:50).

Соединение 42

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 156) с получением соединения 42 (17 мг, колич.).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,46-7,44 (м, 2H), 7,28-7,27 (м, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,78 (д, J=10,0 Гц, 1H), 4,75 (т, J=6,2 Гц, 2H), 4,77-4,37 (м, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,16 (т, J=6,2 Гц, 2H), 1,77 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,71-1,67 (м, 6H).

МС (ESI) m/z: 715 (М+1)⁺.

Соединение 43

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 160) с получением соединения 43 (13,0 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,18 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,56-7,52 (м, 2H), 7,40-7,22 (м, 4H), 6,90 (д, J=10,7 Гц, 1Н), 4,60-4,59 (м, 1H), 4,37-4,35 (м, 1H), 4,26-4,24 (м, 1H), 3,90 (ушир. с, 6H), 3,54 (ушир. с, 3H), 3,47 (с, 3H); 2,62-2,47 (с, 3H), 1,32-1,19 (с, 18H).

МС (ESI) m/z: 827 (М+1)⁺.

Соединение 44

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 158) с получением соединения 44 (12,3 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,20 (д, J=8,1 Гц, 1H); 7,55-7,47 (м, 2H), 7,27-7,18 (м, 19H), 6,87 (д, J=9,3 Гц, 1H), 5,03 (с, 6H), 4,65 (ушир. т, 1H), 4,49 (ушир. т, 1H), 4,36 (ушир. т, 1H), 3,88 (ушир. с, 3H), 3,85 (ушир. с, 3H), 3,51 (ушир. с, 3H), 3,46 (ушир. с, 3H), 3,22-3,18 (м, 6H), 2,40-2,00 (м, 6H), 1,65-1,50 (м, 12H).

МС (ESI) m/z: 1339 (М+23)⁺, 1316 (М+1)⁺.

Соединение 45

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 159) с получением соединения 45 (27,3 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,20 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,56-7,51 (м, 2H), 7,40-7,22 (м, 4H), 6,89 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,64 (т, J=6,0 Гц, 1H), 4,44 (т, J=6,3 Гц, 1H), 4,34 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,89 (ушир. с, 6H), 3,54 (ушир. с, 3H), 3,48 (ушир. с, 3H), 2,19-1,79 (м, 9H), 1,15-1,07 (м, 18H).

МС (ESI) m/z: 869 (М+1)⁺.

Соединение 46

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 1 и Boc-Ala-OH) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 50:50) с получением соединения 46 (80 мг, 80%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,28-7,20 (м, 1H), 7,20-7,05 (м, 3H), 6,67 (д, J=3,7 Гц, 1H), 6,65 (д, J=4,0 Гц, 1H), 5,15-5,05 (м, 2H), 4,70-4,50 (м, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,01 (ушир. т, 2H), 1,70-1,50 (м, 9H), 1,48 (с, 9H), 1,47 (с, 9H), 1,46 (с, 9H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 171,8, 171,4, 155,0, 152,1, 151,8, 147,5, 144,9, 144,8, 141,3, 141,0, 139,8, 138,7, 134,8, 134,7, 134,3, 127,1, 127,0, 123,7, 123,2, 122,7, 119,7, 119,4, 116,2, 115,7, 114,9, 114,7, 111,8, 107,6, 105,5, 80,2, 80,1 (2C), 60,8, 56,2, 55,7, 55,5, 49,5, 49,3 (2C), 41,9, 28,3 (9C), 22,1, 18,7, 18,6, 18,3.

МС (ESI) m/z: 1067 (М+23)⁺, 1045 (М+1)⁺.

Rf: 0,70 (гексан:EtOAc, 1:2).

Соединение 47

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 95 и (+)-биотина) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 10:1) с получением соединения 47 (5 мг, 10%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,30-7,10 (м, 4H), 6,80-6,60 (м, 3H), 6,40 (ушир. с, 1H), 6,30 (ушир. с, 1Н), 6,20 (ушир. с, 1H), 6,10 (ушир. с, 1H), 4,90-4,70 (м, 2H), 4,60-4,45 (м, 2H), 4,40-4,25 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 3,20-3,10 (м, 4H), 3,00-2,50 (м, 8H), 2,00-1,50 (м, 12H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 171,6, 171,3, 163,8, 155,2, 152,1, 149,1, 147,6, 144,9, 139,8, 139,0, 135,7, 134,2, 127,4, 126,5, 123,8, 123,5, 123,3, 119,7, 116,0, 114,8, 114,4, 111,8, 111,0, 108,5, 105,4, 62,3, 62,2, 61,4, 60,3, 59,9, 56,2, 56,1, 55,9, 55,8, 55,5, 55,3, 55,2, 42,5, 40,6, 40,5, 33,8, 33,1, 29,7, 28,6, 28,2, 28,1, 27,8, 27,4, 25,1, 24,7, 21,0, 14,2.

МС (ESI) m/z: 990 (М+23)⁺, 968 (М+1)⁺.

Rf: 0,20 (CH₂Cl₂:MeOH, 10:1).

Соединение 48

Использовали общую процедуру А (исходя из соединения 49) и очистку хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 10:1) с получением соединения 48 (9,9 мг, 84%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,60 (ушир. с, 1H), 7,15-7,07 (м, 2 H), 7,00 (ушир. с, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,02 (ушир. с, 1H), 5,80 (ушир. с, 2 2H), 5,16-5,08 (м, 1H), 4,85-4,78 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,18-3,10 (м, 2H).

МС (ESI) m/z: 531 (М+1)⁺.

Rf: 0,25 (CH₂Cl₂:MeOH, 10:1)

Соединение 49

Использовали общую процедуру G (исходя из 6,7-диметокси-5-изопропокси-3,4-дигидроизохинолина и 2-бром-N-[5-изопропокси-2-(4-изопропокси-3-метоксифенилэтинил)-4-метоксифенил]ацетамида) и очистку хроматографией на силикагеле (EtOAc:гексан, 4:1) с получением соединения 49 (55,7 мг, 21%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,10-7,08 (м, 3H), 7,00 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 4,99 (ушир. т, 2H), 4,63-4,53 (м, 3H), 3,83 (с, 6H), 3,41 (с, 3H), 3,35 (с, 3H), 3,16 (ушир. т, 2H), 1,42 (д, J=5,4 Гц, 6H), 1,40 (д, 5,4 Гц, 6H), 1,32 (д, 6,1 Гц, 6H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 156,7, 151,7, 151,3, 148,5, 146,8, 145,9, 142,0, 133,3, 129,8, 129,7, 127,3, 123,7, 123,6, 121,0, 118,9, 117,0, 115,4, 114,9, 111,2, 105,3, 104,9, 102,6, 75,7, 71,8, 71,6, 60,5, 56,2, 55,3, 55,1, 42,3, 23,0, 22,7 (2C), 22,0 (2C), 21,9 (2C).

МС (ESI) m/z: 657 (М+1)⁺.

Rf: 0,34 (EtOAc:hexane, 4:1).

Соединение 50

Использовали общую процедуру G (исходя из 6-изопропокси-7-метокси-3,4-дигидроизохинолина и 2-бром-N-[5-изопропокси-2-(4-изопропокси-3-метоксифенилэтинил)-4-метоксифенил]ацетамида) и очистку хроматографией на силикагеле (EtOAc) с получением соединения 50 (51,7 г, 18%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,09-7,08 (м, 3H), 6,95 (ушир. с, 1H), 6,80-6,76 (м, 3H), 5,03-5,00 (м, 2H), 4,62-4,52 (м, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,41 (с, 3H), 3,34 (с, 3H), 3,11 (т, J=6,3 Гц, 2H), 1,42-1,34 (м, 18H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 156,1, 151,1, 148,4, 146,5, 145,8, 134,0, 129,6, 129,3, 127,4, 126,3, 123,5, 120,7, 118,4, 116,9, 114,7, 114,4, 111,1, 109,0, 105,0, 102,3, 71,8, 71,4, 71,3, 55,9, 55,0, 54,9, 42,3, 28,7, 21,7 (6C).

МС (ESI) m/z: 627 (М+1)⁺.

Rf: 0,42 (EtOAc).

Соединение 51

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 52) и очистку хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 20:1) с получением соединения 51 (7 мг, 64%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,24 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,63 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,37 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,23-7,15 (м, 3H), 7,08 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 4,38-4,22 (м, 12H), 3,88 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 1,45 (т, J=7,0 Гц, 6H), 1,38 (т, J=7,0 Гц, 12H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,1, 152,0 (д, J_C-P=4,5 Гц), 150,6 (д, J_C-P=5,5 Гц), 147,4 (д, J_C-P=5,0 Гц), 145,5, 140,9 (д, J_C-P=7,1 Гц), 140,2 (д, J_C-P=7,1 Гц), 139,9 (д, J_C-P=7,1 Гц), 133,5, 133,3, 128,2, 123,9, 123,7, 123,3, 122,8 (д, J_C-P=3,0 Гц), 122,6, 118,8, 115,4, 114,6, 112,8, 111,9, 110,8, 108,9, 106,5, 106,3, 64,9, 64,8 (2C), 64,7 (2C), 64,6, 56,3, 55,8, 55,6, 16,2, 16,1 (3C), 16,0.

МС (ESI) m/z: 908 (М+1)⁺.

Rf: 0,29 (CH₂Cl₂:MeOH, 20:1).

Соединение 52

К суспензии соединения 109 (15 мг, 0,030 ммоль) в безводном СН₂Cl₂ в атмосфере аргона добавляли Et₃N (17 мкл, 0,120 ммоль) и диэтилхлорфосфат (18 мкл, 0,120 ммоль), и смесь перемешивали при 23°С. Через 4,5 ч добавляли еще два эквивалента Et₃N (9 мкл, 0,060 ммоль) и диэтилхлорфосфата (9 мкл, 0,060 ммоль) и смесь перемешивали при 23°С в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, от 30:1 до 15:1) с получением соединения 52 в виде белого твердого вещества (20 мг, 74%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,45 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,29 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,10 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 4,94-4,86 (м, 1H), 4,72-4,63 (м, 1H), 4,34-4,18 (м, 12H), 3,84 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,09 (ушир. т, 2H), 1,44-1,31 (м, 18H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,1, 151,7 (д, J_C-P=4,5 Гц), 149,3 (д, J_C-P=5,5 Гц), 147,4 (д, J_C-P=5,0 Гц), 144,9, 139,9 (д, J_C-P=7,1 Гц), 139,6 (д, J_C-P=6,5 Гц), 139,1 (д, J_C-P=7,6 Гц), 135,0, 133,0, 127,0, 126,2, 124,4, 123,2, 122,6, 122,6, 121,1, 115,5, 114,9, 114,8, 110,5, 109,8, 105,6, 64,7, 64,7, 64,7 (3C), 64,6, 56,2, 55,8, 55,5, 42,4, 28,1, 16,2, 16,1 (3C), 16,0, 16,0.

МС (ESI) m/z: 910 (М+1)⁺.

Rf: 0,23 (СН₂С1₂:МеОН, 30:1).

Соединение 53

Использовали общую процедуру А (исходя из соединения 54) и очистку хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, от 20:1 до 10:1) с получением соединения 53 (70 мг, 51%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,30 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,20 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,70-7,50 (м, 2H), 7,20-7,10 (м, 2H), 7,00 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 5,69 (с, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,40 (с, 3H).

МС (ESI) m/z: 499 (М+1)⁺.

Rf: 0,61 (CH₂Cl₂:MeOH, 10:1).

Соединение 54

Использовали общую процедуру Н (исходя из 5-нитроизохинолина) и очистку хроматографией на силикагеле (гексан:СН₂Cl₂:Et₂O, от 5:5:1 до 5:5:2) с получением соединения 54 (190 мг, 33%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,41 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,12 (дд, J=7,8, 1,1 Гц, 1H), 8,06 (дт, J=8,0, 0,9 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=7,8, 0,7 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,05 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 4,71 (гп, J=6,0 Гц, 1H), 4,58 (гп, J=6,0 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 1,51 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,44 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,40 (д, J=7,8 Гц, 6H).

МС (ESI) m/z: 583 (М+1)⁺.

Rf: 0,50 (гексан:CH₂Cl₂:Et₂О, 5:5:2).

Соединение 55

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 28, время реакции 15 ч) и очистку хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 100:1) с получением соединения 55 (17 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,23 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,30-7,13 (м, 5H), 7,05 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,45 (с, 6H), 2,65-2,55 (м, 6H), 1,82-1,73 (м, 6H), 1,42-1,25 (м, 24H), 0,91-0,85 (м, 9H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 171,7, 171,6, 171,6, 155,1, 152,4, 151,1, 147,8, 145,5, 141,0, 140,4, 139,9, 134,1, 133,6, 128,3, 124,1, 123,8, 123,6, 123,6, 123,1, 120,7, 115,6, 115,0, 112,8, 112,3, 112,2, 109,0, 106,4, 106,1, 56,2, 55,8, 55,6, 34,0 (3C), 31,7 (3C), 29,7, 29,0 (2C), 28,9 (3C), 25,0, 25,0, 24,9, 22,6 (3C), 14,1 (3C).

МС (ESI) m/z: 878 (М+1)⁺.

Rf: 0,31 (CH₂Cl₂:MeOH, 100:1).

Соединение 56

Суспензию соединения 86 (0,2248 г, 0,288 ммоль), Pd(OAc)₂ (3,8 мг, 0,017 ммоль), BINAP (16,2 мг, 0,026 ммоль) и Cs₂СО₃ (0,263 г, 0,807 ммоль) в безводном толуоле_{(5 мл) перемешивали при 23°С в атмосфере аргона в течение 5 мин. Затем добавляли бензофенонимин (116 мл, 0,692 ммоль) и смесь нагревали при 110°С в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждали до 23°С, добавляли СН2Cl2 (20 мл) и промывали Н2О (20 мл).}

Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали досуха. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:EtOAc, 50:50) с получением LL-MA-трифлат-NPh₂ (56,2 мг, 24%) и соединения 56 (0,102 г, 42%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,16-7,70 (м, 4H), 7,48-7,37 (м, 7H), 7,32-7,20 (м, 7H), 7,14-7,10 (м, 2H), 6,98 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,77 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,59 (с, 1H), 4,89-4,81 (м, 1H), 4,68-4,59 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,68 (с, 3H), 3,35 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 3,05 (м, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 170,2, 169,2, 155,4, 150,1, 148,8, 147,4, 146,3, 145,4, 140,9, 140,7, 139,3, 138,9, 136,8, 136,3, 135,6, 130,8, 130,7, 130,6, 129,4, 129,3, 128,7, 128,6, 128,5, 128,4, 128,0, 127,7, 127,6, 126,6, 123,3, 120,9, 119,9, 115,1, 114,0, 113,9, 113,4, 110,8, 109,0, 108,9, 104,6, 55,8, 55,6, 55,5, 55,4, 42,2, 28,6.

МС (ESI) m/z: 842 (М+1)⁺.

Rf: 0,33 (гексан:EtOAc, 50:50).

Соединение 57

К раствору соединения 56 (91,0 мг, 0,108 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 23°С добавляли 1,5 н. раствор HCl (1,5 мл). Через 10 минут желтый раствор становился бесцветным. Растворитель выпаривали досуха и добавляли Н₂О (20 мл).

Суспензию подщелачивали водным 32% раствором аммиака (0,5 мл) и экстрагировали СН₂Cl₂ (3×20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и растворитель выпаривали с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (гексан:EtOAc, 1:4) с получением соединения 57 в виде белого твердого вещества (55 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 6,95-6,85 (м, 3H), 6,78 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,69 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 4,84-4,78 (м, 1Н), 4,71-4,65 (м, 1Н), 3,98 (ушир. с, 4H), 3,86 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,08 (ушир.т, J=7,3 Гц, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,8, 148,6, 147,7, 147,2, 146,6, 143,7, 136,4, 135,8, 135,7, 128,9, 126,4, 124,9, 123,7, 120,3, 115,0, 113,1, 112,9, 110,8, 108,7, 108,3, 103,9, 102,1, 55,8, 55,6, 55,1 (2C), 42,2, 29,2, 28,6.

МС (ESI) m/z: 514 (М+1)⁺.

Rf: 0,32 (гексан:EtOAc, 1:4).

Соединение 58

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 84, время реакции 20 ч) и очистку хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 60:1) с получением соединения 58 (30,7 мг, 96%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,22 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,39-7,25 (м, 11H), 7,10-7,05 (м, 6H), 6,82 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 5,03 (м, 2H), 4,91 (м, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,37-3,23 (м, 4H), 1,45 (с,9H), 1,42 (с, 9H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 170,0, 154,9, 152,1, 150,3, 149,5, 147,5, 145,4, 139,8, 139,2, 135,7 (2C), 134,8, 134,2 (2C), 129,5, 128,6, 128,1 (2C), 124,7, 123,8, 123,0, 119,0, 116,0, 115,4, 113,0, 112,0, 110,8, 108,4, 107,4, 106,2, 105,1, 80,1 (2C), 56,1, 55,9, 55,6 (2C), 54,4 (2C), 38,1 (2C), 28,2 (6C).

МС (ESI) m/z: 1008 (М+1)⁺.

Rf: 0,60 (CH₂Cl₂:MeOH, 60:1).

Соединение 59

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 60) с получением соединения 59 (15 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,50-7,35 (м, 2H), 7,30-7,20 (м, 2H), 6,85-6,75 (м, 2H), 4,80-4,65 (м, 2H), 4,60 (ушир. с, 1H), 4,53 (т, J=3,8 Гц, 1H), 4,42 (ушир. т, 1H), 4,30-4,05 (м, 6H), 3,87 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,06 (ушир. с, 2H).

МС (ESI) m/z: 793 (М+1)⁺.

Соединение 60

Использовали общую процедуру J (исходя из соединения 68, реакция проходила в течение ночи) и очистку хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 10:1) с получением соединения 60 (23 мг, 82%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,00 (м, 4H), 6,75-6,60 (м, 2H), 5,70-5,40 (м, 3H), 4,90-4,50 (м, 4H), 4,40-4,20 (м, 3H), 4,10-3,80 (м, 10H), 3,43 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 3,00 (ушир. с, 2H), 2,80-2,50 (м, 3H), 1,49 (с, 9H), 1,46 (с, 9H), 1,45 (с, 9H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 169,4, 169,1, 155,6, 154,7, 151,5, 151,4, 147,4, 146,7, 146,4, 145,7, 145,1, 143,5, 141,1, 140,4, 139,6, 139,4, 138,4, 135,0, 134,7, 134,6, 126,9, 126,7, 126,5, 123,9, 123,8, 123,7, 122,9, 119,5, 116,3, 115,6, 114,9, 114,8, 114,3, 113,1, 112,1, 109,7, 107,8, 105,5, 103,5, 80,5, 64,0, 63,7, 61,0, 56,5, 56,3, 56,1, 55,8, 55,6, 55,5, 55,3, 41,9, 28,3, 22,1.

МС (ESI) m/z: 1115 (М+23)⁺, 1093 (М+1)⁺.

Rf: 0,45 (CH₂Cl₂:MeOH, 10:1).

Соединение 61

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 108, время реакции 24 ч) и очистку хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 40:1) с получением соединения 61 (12 мг, 60%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,22 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1H), 7,30 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,25-7,22 (м, 3H), 7,14 (с, 1H), 7,05 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,45 (с, 6H), 2,37 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,32 (с, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 168,9, 168,7, 168,7, 155,0, 152,4, 151,0, 147,8, 145,4, 140,9, 140,3, 139,7, 134,2, 133,5, 128,2, 124,1, 123,8, 123,7, 123,6, 123,1, 120,7, 115,7, 115,0, 112,8, 112,3, 112,2, 109,1, 106,4, 106,1, 56,2, 55,7, 55,6, 20,6 (3C).

МС (ESI) m/z: 626 (М+1)⁺.

Rf: 0,40 (CH₂Cl₂:MeOH, 100:1).

Соединение 62

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 109 и кумарин-3-карбоновой кислоты) и очистку хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, от 50:1 до 40:1) с получением соединения 62 (41 мг, 80%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,80 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 7,72-7,65 (м, 6H), 7,42-7,34 (м, 7H), 7,26-7,21 (м, 3H), 7,23 (с, 1Н), 6,85 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 4,93-4,86 (м, 1H), 4,78-4,69 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,15 (ушир. т, 2H).

МС (ESI) m/z: 1040 (М+23)⁺.

Rf: 0,24 (CH₂Cl₂:MeOH, 50:1).

Соединение 63

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 21) с получением соединения 63 (31,9 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,44-7,38 (м, 2H), 7,24-7,20 (м, 2H), 6,94 (ушир. с, 1H), 6,82-6,78 (м, 1H), 6,71-6,68 (м, 1H), 4,72 (м, 1H), 4,49-4,38 (м, 2H), 3,44 (с, 3H), 3,35 (с, 6H), 3,30 (с, 3H), 3,13 (ушир. т, 2H), 1,77 (ушир. д, 3H), 1,70 (ушир. д, 3H).

МС (ESI) m/z: 658 (М+1)⁺.

Соединение 64

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 22, время реакции 77 ч) и очистку хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 80:1) с получением соединения 64 (17 мг, 68%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,16 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1H), 7,60 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,33-7,30 (м, 3H), 7,18 (с, 1H), 7,06 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,49 (с, 6H), 3,37 (с, 3H), 3,24 (с, 3H), 3,21 (с, 3H).

МС (APCI) m/z: 734 (М+1)⁺.

Rf: 0,33 (CH₂Cl₂:MeOH, 80:1).

Соединение 65

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 95 и (L)-N-Вос-валина) и очистку хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 60:1) с получением соединения 65 (83,6 мг, 94%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,25-7,09 (м, 4H), 6,76 (ушир. с, 1H), 6,71-6,66 (м, 2H), 5,06 (ушир. д, J=9,3 Гц, 1H), 4,91-4,71 (м, 2H), 4,53-4,50 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,40 (с, 6H), 3,13 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,41-2,37 (м, 2H), 1,47 (д, J=6,1 Гц, 18H), 1,12-0,99 (м, 12H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 170,3, 155,6 (2C), 154,9, 151,9, 149,1, 147,6, 147,4, 144,8, 139,5, 138,4, 135,7, 134,4, 127,1, 127,0, 126,4, 123,7, 123,3, 119,5, 116,2, 114,8, 114,6, 114,4, 111,7, 110,9, 108,5, 105,4, 79,9 (2C), 58,5 (2C), 55,9, 55,8, 55,5, 55,4, 42,4, 31,2, 31,1, 28,5, 28,2 (6C), 19,1, 18,9, 17,1, 17,0.

МС (ESI) m/z: 936 (М+23)⁺, 914 (М+1)⁺.

Rf: 0,22 (CH₂Cl₂:MeOH, 60:1).

Соединение 66

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 68) с получением соединения 66 (18 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,50-7,20 (м, 17H), 7,16-7,12 (м, 2H), 6,80-6,75 (м, 2H), 4,80-4,60 (м, 11H), 4,35-3,95 (м, 6H), 3,78 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,39 (д, J=2,1 Гц, 3H), 3,36 (д, J=2,1 Гц, 3H), 2,91 (ушир. с, 2H).

МС (ESI) m/z: 1063 (М)⁺.

Соединение 67

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 114, время реакции 70 ч) и очистку хроматографией на силикагеле (гексан:EtOAc, 1:1) с получением соединения 67 (52 мг, 81%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,06 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,10-8,00 (м, 3H), 7,80-7,65 (м, 6H), 7,60-7,50 (м, 3H), 7,50-7,10 (м, 21H), 6,74 (с, 1H), 5,80-5,50 (м, 3H), 5,20-5,00 (м, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,80-3,60 (м, 6H), 3,50-3,40 (м, 6H), 1,49 (с, 18H), 1,45 (с, 9H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 168,8, 168,4, 168,3, 168,2, 155,1, 154,9, 154,6, 153,1, 153,0, 152,0, 147,3, 145,3, 141,5, 140,2, 140,1, 140,0, 139,6, 139,0, 138,5, 138,1, 138,0, 136,7, 134,8, 132,9, 132,7, 132,5, 128,0, 127,9, 127,8, 127,7, 127,5, 127,3, 127,2, 127,1, 127,0, 126,9, 126,8, 126,7, 125,9, 125,3, 125,2, 123,8, 123,6, 123,5, 120,8, 119,9, 119,8, 119,7, 119,4, 119,2, 119,1, 117,9, 116,0, 115,1, 112,0, 111,9, 109,0, 106,6, 106,1, 104,4, 80,9, 80,8, 80,7, 61,0, 56,2, 55,8, 55,7, 55,6, 54,3, 54,1, 38,8, 29,7, 28,3, 28,2, 27,3.

МС (ESI) m/z: 1689 (М+23)⁺.

Rf: 0,19 (гексан:EtOAc, 2:1).

Соединение 68

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 1 и (L)-N-Boc-Ser(Bzl)) и очистку хроматографией на силикагеле (гексан:EtOAc, 50:50) с получением соединения 68 (153 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,25 (м, 15H), 7,20-7,05 (м, 4H), 6,70-6,65 (м, 2H), 5,60-5,45 (м, 3H), 4,80-4,50 (м, 11H), 4,20-4,00 (м, 3H), 3,90-3,80 (м, 3H), 3,74 (с, 6H), 3,36 (т, J=4,7 Гц, 6H), 2,89 (ушир. с, 2H), 1,48 (с, 18H), 1,46 (с, 9H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 169,0, 168,8, 155,4, 155,3, 154,9, 152,1, 151,8, 147,5, 144,8, 141,3, 141,1, 139,7, 138,6, 137,4, 137,0, 134,7, 134,3, 128,6, 128,5, 128,4, 128,2, 127,8, 127,6, 127,5, 126,9, 123,8, 123,1, 122,8, 119,4, 116,1, 115,6, 114,7, 111,8, 107,6, 105,5, 80,2, 80,1, 80,0, 73,7, 73,4, 70,0, 69,9, 60,8, 60,3, 56,1, 55,7, 55,5, 54,2, 54,1, 54,0, 41,8, 28,2, 22,0.

МС (ESI) m/z: 1385 (М+23)⁺.

Rf: 0,59 (гексан:EtOAc, 50:50).

Соединение 69

Использовали общую процедуру G (исходя из 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина и 2-бром-N-[5-изопропокси-2-(4-изопропокси-3-метоксифенилэтинил)-4-метоксифенил]ацетамида) и очистку хроматографией на силикагеле (EtOAc) с получением соединения 69 (4,2 мг, 9%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,71 (ушир. с, 1H), 7,10 (ушир. с, 2H), 7,07 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,76 (м, 2H), 5,03-4,94 (м, 2H), 4,61-4,55 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,41 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 3,12 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,40 (д, J=5,9 Гц, 12H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 156,6, 151,2, 148,3, 147,3, 146,6, 145,8, 133,6, 129,7, 127,3, 126,3, 123,5, 120,7, 118,6, 116,9, 114,8, 114,5, 111,1, 110,9, 108,5, 105,1, 102,5, 71,7, 71,4, 56,0, 55,8, 55,1, 55,0, 42,3, 29,0, 21,9 (2C), 20,9 (2C).

МС (ESI) m/z: 599 (М+1)⁺.

Rf: 0,21 (EtOAc).

Соединение 70

Использовали общую процедуру А (исходя из соединения 69) и очистку хроматографией на силикагеле (EtOAc) с получением соединения 70 (2,4 мг, 94%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,26 (ушир. с, 1H), 7,12-7,07 (м, 2H), 7,00 (с, 1H), 6,79-6,73 (м, 4H), 5,75 (с, 2H), 5,15-5,11 (м, 1H), 4,81 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 3,13-3,11 (м, 2H).

МС (ESI) m/z: 515 (М+1)⁺.

Rf: 0,41 (CH₂Cl₂:MeOH, 10:1).

Соединение 71

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 74) с получением соединения 71 (14,0 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,45-7,22 (м, 19H), 6,80-6,74 (м, 2H), 5,08 (м, 1H), 5,03 (с, 6H), 4,78 (м, 1H), 4,51 (ушир. т, 1H), 4,42 (ушир. т, 1H), 4,35 (ушир. т, 1H), 3,79 (с,,6H), 3,42 (с, 3H), 3,41 (с, 3H), 3,21 (ушир. с, 6H), 3,05 (м, 2H), 2,15 (м, 6H), 1,65 (м, 12H).

МС (ESI) m/z: 1340 (М+23)⁺, 1318 (М+1)⁺.

Соединение 72

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 75) с получением соединения 72 (14,1 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,48-7,42 (м, 2H), 7,28-7,20 (м, 2H), 6,83-6,77 (м, 2H), 4,76 (м, 2H), 4,45 (дд, J=4,4, 2,0 Гц, 1H), 4,33 (дд, J=4,4, 2,0 Гц, 1H), 4,23 (дд, J=4,4, 2,0 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 3,05 (м, 2H), 2,59-2,44 (м, 3H), 1,38-1,20 (м, 18H).

МС (ESI) m/z: 829 (М+1)⁺.

Rf: 0,28 (CH₂Cl₂:MeOH, 10:1).

Соединение 73

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 76) с получением соединения 73 (13,80 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,47-7,41 (м, 2H), 7,31-7,21 (м, 2H), 6,81-6,77 (м, 2H), 4,90-4,76 (м, 2H), 4,48 (т, J=7,3 Гц, 1H), 4,40 (т, J=7,1 Гц, 1H), 4,42 (т, J=6,6 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,17-3,06 (м, 2H), 2,14-1,77 (м, 9H), 1,12-1,00 (м, 18H).

МС (ESI) m/z: 871 (М+1)⁺.

Rf: 0,30 (CH₂Cl₂:MeOH, 10:1).

Соединение 74

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 1 и (L)-N-Вос-лизин-CBz) и очистку хроматографией на силикагеле (гексан:EtOAc, 2:3) с получением соединения 74 (114,6 мг, 75%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,34-7,31 (м, 15H), 7,15-7,07 (м, 4H), 6,67-6,63 (м, 2H), 5,08 (ушир. с, 6H), 4,92 (м, 3H), 4,55 (м, 2H), 3,77 (с, 6H), 3,39 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 3,26-3,17 (м, 6H), 3,00 (ушир. т, 2H), 2,04-1,76 (м, 6H), 1,58-1,29 (м, 38H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 171,0, 170,7 (2C), 156,5, 156,4, 155,5, 155,3 (2C), 154,8, 152,0, 151,7, 147,4 (2C), 144,8, 144,7, 141,2 (2C), 140,9 (2C), 139,6, 138,4 (2C), 136,5, 136,4, 134,7, 134,6, 134,2, 128,4, 128,0, 126,9, 126,8, 123,7, 123,2, 122,6, 119,4 (2C), 116,0, 115,6, 114,7 (2C), 111,7, 110,8, 105,4 (2C).

МС (ESI) m/z: 1640 (М+23)⁺.

Rf: 0,30 (гексан:EtOAc, 2:3).

Соединение 75

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 1 и (D)-N-Вос-валина) и очистку хроматографией на силикагеле (гексан:EtOAc, 2:1) с получением соединения 75 (96,5 мг, 91%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,23 (с, 1H), 7,17-7,15 (м, 1H), 7,10-7,09 (м, 2H), 6,69-6,40 (м, 2H), 5,05 (ушир. т, J=8,1 Гц, 2H), 4,53-4,51 (м, 3H), 3,78 (с, 6H), 3,40 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,01 (ушир. т, 2H), 2,40-2,38 (м, 3H), 1,49 (ушир. с, 27H), 1,15-0,99 (м, 18H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 170,5, 170,3, 155,7, 155,6 (2C), 154,9, 152,0, 151,8, 147,5, 144,8, 141,2, 141,0, 139,6, 138,5, 134,8, 134,3, 127,0, 126,9, 123,8, 123,2, 122,6, 119,4, 116,1, 115,6, 114,8, 114,7, 111,8, 107,6, 105,4, 80,1, 79,9 (2C), 58,9, 58,5 (2C), 56,0 (2C), 55,5 (2C), 41,8, 31,2, 31,1, 30,8, 28,2 (9C), 22,2, 19,2, 19,1, 18,9, 17,4, 17,1, 17,0.

МС (ESI) m/z: 1129 (М+1)⁺.

Rf: 0,23 (гексан:EtOAc, 2:1).

Соединение 76

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 1 и (L)-N-Вос-лейцина) и очистку хроматографией на силикагеле (гексан:EtOAc, 2:1) с получением соединения 76 (100,1 мг, 91%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,24-7,08 (м, 4H), 6,68-6,64 (м, 2H), 4,92 (м, 2H), 4,57 (м, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 3,02 (ушир. т, 2H), 1,87-1,85 (м, 2H), 1,87-1,85 (м, 3H), 1,70-1,61 (м, 3H), 1,58 (ушир. с, 27H), 1,05-0,98 (м, 18H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 171,4 (2C), 155,5, 155,4, 155,3, 155,0, 152,1, 151,8, 147,5, 144,8, 141,4, 141,0, 139,8, 138,7, 134,8, 134,2, 127,1, 123,8, 123,2, 122,7, 119,5, 116,1, 115,7, 114,7 (2C), 111,8, 107,6, 105,4 (2C), 80,2, 80,0 (2C), 60,7, 56,1, 55,7, 55,5, 52,3 (3C), 41,9, 41,6, 41,5, 41,2, 29,6, 28,3 (9C), 24,7 (3C), 22,9 (2C), 22,8 (2C), 22,7, 21,8.

МС (ESI) m/z: 1193 (М+23)⁺, 1171 (М+1)⁺.

Rf: 0,29 (гексан:EtOAc, 2:1).

Соединение 77

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 26 и (L)-N-Вос-аланина) и очистку хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 60:1) с получением соединения 77 (12,4 мг, 62%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,24 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,34-7,08 (м, 7H), 6,74 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,30-5,12 (м, 2H), 4,62-4,60 (м, 2H), 4,00 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,51 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 1,64-1,44 (м, 24H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 171,5, 155,0, 152,2, 150,3, 149,6, 147,5, 145,5, 140,0, 139,4, 134,8, 134,2 (2C), 128,3 (2C), 124,7, 123,8, 123,2, 119,0, 116,0, 115,3, 113,0, 112,0, 110,9, 108,4, 107,5, 106,2, 105,1, 80,1, 56,2, 56,0, 55,8, 55,7, 49,3, 28,3, 18,7.

МС (ESI) m/z: 878 (М+23)⁺, 856 (М+1)⁺.

Rf: 0,13 (CH₂Cl₂:MeOH, 60:1).

Соединение 78

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 26 и (D)-N-Вос-валина) и очистку хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 60:1) с получением соединения 78 (15,4 мг, 86%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,23 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,32-7,22 (м, 3H), 7,14-7,07 (м, 4H), 6,68 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,09-5,06 (м, 2H), 4,57-4,52 (м, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,51 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 2,46-2,38 (м, 2H), 1,49-1,45 (м, 18H), 1,27-1,00 (м, 12H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 170,4, 155,7, 155,0, 152,2, 150,3, 149,6, 147,5, 145,5, 139,9, 139,3, 134,9, 130,3, 134,8, 134,2, 128,2, 124,7, 123,7, 123,8, 123,1, 119,0, 116,0, 115,3, 113,0, 112,1, 110,9, 108,4, 107,5, 106,2, 105,1, 80,0 (2C), 58,6, 58,5, 56,0, 55,7, 55,6, 55,5, 31,3, 31,2, 28,3 (6C), 19,2, 19,1, 17,2, 17,1.

МС (ESI) m/z: 934 (М+23)⁺, 912 (М+1)⁺.

Rf: 0,32 (CH₂Cl₂:MeOH, 60:1).

Соединение 79

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 26 и 9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты) и очистку хроматографией на силикагеле (гексан:EtOAc, 1:1) с получением соединения 79 (8,6 мг, 41%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,31 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,53-8,45 (м, 2H), 8,21 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (т, J=7,1 Гц, 2H), 7,61-7,53 (м, 3H), 7,47-7,32 (м, 10H), 7,16-7,13 (м, 2H), 7,05 (с, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,99 (с, 2H), 3,96 (с, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 3,61 (с, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 166,0, 165,9, 155,2, 152,6, 150,4, 149,6, 148,0, 145,7, 145,2, 145,1, 144,3, 144,2, 141,6, 141,4, 140,5, 140,0, 139,9 (2C), 134,8, 134,3, 129,6, 129,4, 129,1 (2C), 128,5, 127,8, 127,7, 126,9, 126,7, 126,1, 126,0, 125,4, 125,1, 125,0, 124,9, 124,8 (2C), 124,6, 124,2, 124,0, 123,2, 119,1, 116,1, 115,4, 113,0, 112,4, 111,2, 108,5, 107,5, 106,4, 105,2, 56,3, 56,0, 55,9, 55,9, 37,0 (2C).

МС (ESI) m/z: 898 (М+1)⁺.

Rf: 0,50 (гексан:EtOAc, 50:50).

Соединение 80

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 26 и 3[(4-фторфенил)тио]уксусной кислоты) и очистку хроматографией на силикагеле (гексан:EtOAc, 2:1) с получением соединения 80 (20,4 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,23 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,58-7,50 (м, 4H), 7,26-7,20 (м, 4H), 7,11-7,01 (м, 8H), 6,78 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,87 (с, 2H), 3,81 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,37 (с, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 167,5, 164,2, 161,0, 154,9, 152,1, 150,3, 149,5, 147,5, 145,4, 139,9, 139,3, 134,9, 134,2, 133,9, 133,8, 133,8, 133,7, 129,3, 128,1, 125,0, 124,7, 123,8, 123,6, 123,1, 118,9, 116,4, 116,1, 115,4, 113,0, 111,9, 110,8, 108,4, 107,5, 106,2, 105,0, 56,2, 56,0, 55,6, 55,5, 37,5, 37,4.

МС (ESI) m/z: 872 (М+23)⁺, 850 (М+1)⁺.

Rf: 0,52 (гексан:EtOAc, 2:1).

Соединение 81

Использовали общую процедуру К (исходя из соединения 95 и 9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 200:1) с получением соединения 81 в виде желтого твердого вещества (20,0 мг, 95%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,53-8,43 (м, 2H), 8,17 (м, 2H), 7,78-7,41 (м, 2H), 7,30-7,10 (м, 12H), 6,94 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 4,96-4,80 (м, 2H), 3,98 (с, 2H), 3,96 (с, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,19 (т, J=6,1 Гц, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 8 165,9, 155,2, 152,5, 149,2, 147,9, 147,8, 145,2, 145,1, 144,3, 144,1, 141,5, 141,3, 140,3, 139,9, 139,1, 136,0, 134,5, 129,5, 129,3, 129,0, 127,7, 127,6, 127,4, 127,3, 127,2, 126,8, 126,7, 126,6, 126,5, 126,1, 126,0, 125,9, 125,4, 125,2, 125,1, 125,0, 124,7, 124,5, 124,0, 123,5, 121,5, 119,7, 116,3, 115,0, 114,5, 112,1, 111,0, 108,6, 105,7, 56,2, 55,9, 55,9, 55,6, 42,6, 37,0 (2C), 28,6.

МС (ESI) m/z: 922 (М+23)⁺, 900 (М+1)⁺.

Rf: 0,44 (CH₂Cl₂:MeOH, 200:1).

Соединение 82

Использовали общую процедуру К (исходя из соединения 95 и 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислоты) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 200:1) с получением соединения 82 в виде желтого твердого вещества (20,7 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,81-7,76 (м, 2H), 7,35 (д, J_H-F=7,8 Гц, 1H), 7,25-7,20 (м, 3H), 6,79 (ушир. с, 2H), 6,71 (с, 1H), 4,92-4,79 (м, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,46 (с, 3H), 3,16 (т, J=7,3 Гц, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 159,7 (2C), 155,0, 152,0, 150,2 (м), 149,3, 148,2 (м), 147,7, 147,4, 146,7 (м), 145,8 (м), 145,0 (м), 144,9, 143,4 (м), 142,3 (м), 140,0 (м), 139,4, 138,2, 136,0, 135,0, 127,0, 126,6, 123,6, 123,5, 119,5, 116,7, 115,1, 114,7, 114,6, 113,6 (м), 111,8, 111,0, 108,5, 105,6, 56,3, 55,9, 55,8, 55,5, 42,5, 28,6.

МС (ESI) m/z: 889 (М+23)⁺, 867 (М+1)⁺.

Rf: 0,25 (CH₂Cl₂:MeOH, 200:1).

Соединение 83

Использовали общую процедуру К (исходя из соединения 95 и (L)-N-Вос-триптофана) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 25:1) с получением соединения 83 в виде желтого твердого вещества (13,0 мг, 98%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,25-8,23 (ушир. д, 2H), 7,68-7,63 (м, 2H), 7,40-7,34 (м, 2H), 7,26-7,05 (м, 7H), 6,93 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,67 (ушир. с, 2H), 4,95-4,74 (м, 4H), 3,90 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,57-3,50 (м, 4H), 3,82 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,13 (ушир. т, J=6,6 Гц, 2H), 1,43 (ушир. д, 18H).

МС (ESI) m/z: 1110 (М+23)⁺.

Rf: 0,11 (CH₂Cl₂:MeOH, 30:1).

Соединение 84

Использовали общую процедуру К (исходя из соединения 95 и (L)-N-Вос-фенилаланина) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 60:1) с получением соединения 84 в виде желтого твердого вещества (13,0 мг, 96%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,36-7,20 (м, 9H), 7,17-7,04 (м, 5H), 6,77 (с, 1H), 6,79-6,66 (м, 2H), 5,02-4,74 (м, 4H), 3,90 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 3,34-3,12 (м, 6H), 1,44-1,38 (м, 18H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 169,9, 154,9, 151,9, 149,1, 147,6, 147,4, 144,7, 139,4, 138,3, 135,8, 134,4, 129,4, 129,2, 128,5, 127,1, 126,4, 126,3, 123,6, 123,3, 119,5, 116,3, 114,9, 114,6, 114,4, 111,7, 110,9, 108,4, 105,4, 79,9 (2C), 56,0, 55,8, 55,6, 55,4, 54,3 (2C), 42,4, 38,0 (2C), 28,4, 28,2 (6C).

МС (ESI) m/z: 1032 (М+23)⁺.

Rf: 0,76 (CH₂Cl₂:MeOH, 60:1).

Соединение 85

Использовали общую процедуру К (исходя из соединения 95 и 4-пентиновой кислоты) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 60:1) с получением соединения 85 в виде желтого твердого вещества (9,0 мг, 99%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,26-7,21 (м, 2H), 7,15-7,10 (м, 2H), 6,76 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 4,89-4,30 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,23 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,89-2,80 (м, 4H), 2,69-2,59 (м, 4H), 2,05-2,03 (м, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 169,7, 169,5, 155,1, 152,1, 149,1, 147,7, 147,6, 144,9, 139,8, 138,7, 135,9, 134,4, 130,9, 128,8, 127,2, 126,4, 123,8, 123,3, 119,6, 116,2, 114,8, 114,5, 111,9, 111,0, 108,5, 105,5, 82,1, 82,0, 69,3 (2C), 56,2, 55,9, 55,7, 55,4, 42,5, 33,1 (2C), 28,6.

МС (ESI) m/z: 698 (М+23)⁺, 676 (М+1)⁺.

Rf: 0,65 (CH₂Cl₂:MeOH, 60:1).

Соединение 86

Использовали общую процедуру I (исходя из соединения 95) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂) с получением соединения 86 в виде желтого твердого вещества (13,4 мг, 89%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,45 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,24-7,20 (м, 2H), 6,79 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 4,93-4,86 (м, 1H), 4,77-4,70 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,15 (ушир. т, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 154,4, 152,5, 149,6, 147,8 (2C), 144,4, 138,5, 137,0 (3C), 136,2, 129,7, 126,8, 126,1, 123,6, 123,5, 118,6 (кв, J_C-F=136,7 Гц), 118,6 (кв, J_C-F=132,2 Гц), 115,7, 114,9, 114,0, 111,9, 111,2, 108,3, 105,7, 56,6, 56,0, 55,8, 55,2, 42,6, 28,5.

МС (ESI) m/z: 780 (М+1)⁺.

Rf: 0,43 (CH₂Cl₂).

Соединение 87

Использовали общую процедуру К (исходя из соединения 167 и 4-метилкоричной кислоты) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 1:1) с получением соединения 87 в виде белого твердого вещества (5,5 мг, 86%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,85 (д, J=16,4 Гц, 1H), 7,79 (д, J=16,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=15,8 Гц, 1H), 7,52-7,47 (м, 4H), 7,43-7,40 (м, 2H), 7,28-7,10 (м, 10H), 6,91 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,60 (д, J=16,1 Гц, 1H), 6,58 (д, J=16,1 Гц, 1H), 6,57 (д, J=16,1 Гц, 1H), 4,96-4,90 (м, 1H), 4,82-4,78 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,21 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,39 (с, 9H).

МС (ESI) m/z: 956 (М+23)⁺, 934 (М+1)⁺.

Rf: 0,45 (гексан:EtOAc, 1:1).

Соединение 88

Использовали общую процедуру К (исходя из соединения 167 и циклогексилпропионовой кислоты) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 1:1) с получением соединения 88 в виде желтого масла (4,5 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,19-7,15 (м, 1H), 7,08-7,03 (м, 3H), 6,86 (с, 1H), 6,72-6,69 (м, 2H), 4,93-4,87 (м, 1H), 4,76-4,71 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 3,17 (ушир. т, 2H), 2,64-2,55 (м, 6H), 1,77-1,40 (м, 21H), 1,36-1,02 (м, 12H), 0,98-0,88 (м, 6H).

МС (ESI) m/z: 938 (М+23)⁺, 916 (М+1)⁺.

Rf: 0,63 (гексан:EtOAc, 1:1).

Соединение 89

Использовали общую процедуру К (исходя из соединения 167 и кумарин-3-карбоновой кислоты), хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 20:1) и желтое твердое вещество растирали с МеОН с получением соединения 89 в виде светло-желтого твердого вещества (9,2 мг, 86%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,78 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 7,77-7,62 (м, 6H), 7,37-7,33 (м, 6H), 7,24-7,13 (м, 4H), 6,93 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 4,92 (м, 1H), 4,84 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,23 (ушир. т, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 160,8, 160,4 (2C), 156,5 (2C), 155,5, 155,4, 155,1, 152,1, 151,2, 150,3 (2C), 147,7, 144,9, 139,7, 138,6, 138,2, 134,9 (4C), 134,7, 133,9, 133,3, 130,2, 129,8 (2C), 127,1, 125,0, 124,9, 124,1, 123,2, 120,3, 120,1, 117,9, 117,8, 117,1, 116,9 (2C), 116,7, 116,5, 115,5, 114,8, 112,3, 112,1, 105,6, 56,3, 56,2 (2C), 42,2, 29,3.

МС (ESI) m/z: 1017 (М)⁺.

Rf: 0,24 (CH₂Cl₂:MeOH, 40:1).

Соединение 90

Использовали общую процедуру К (исходя из соединения 167 и н-октановой кислоты) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 2:1) с получением соединения 90 в виде желтого масла (7,8 мг, 90%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,18-7,15 (м, 1H), 7,08-7,02 (м, 3H), 6,86 (с, 1H), 6,72-6,69 (м, 2H), 4,93-4,89 (м, 1H), 4,76-4,72 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 3,17 (ушир. т, 2H), 2,63-2,47 (м, 6H), 1,78-1,69 (м, 6H), 1,32-1,25 (м, 18H), 0,90-0,88 (м, 15H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 171,9, 171,7, 171,4, 155,2, 152,2, 151,2, 147,8, 144,9, 142,6, 140,0, 139,0, 138,5, 133,3, 132,7, 127,3, 123,9, 123,1, 123,0, 120,3, 116,0, 115,4, 114,6, 113,3, 112,1, 111,9, 105,5, 56,1, 55,9, 55,8, 42,2, 34,0, 33,9, 33,8, 31,7 (2C), 31,6, 29,2, 29,0, 28,9 (5C), 25,1, 24,9 (2C), 22,6 (3C), 14,1 (3C).

МС (ESI) m/z: 902 (М+23)⁺, 880 (М+1)⁺.

Rf: 0,38 (гексан: EtOAc, 2:1).

Соединение 91

Раствор соединения 162 (6,0 мг, 0,01 ммоль) добавляли к суспензии NaBH₄ (1,0 мг, 0,02 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 3 часов, затем медленно добавляли Н₂О (5 мл) при 0°С. Смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (3×10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением соединения 91 в виде белого твердого вещества (6,0 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 6,84 (с, 1Н), 6,80 (ушир. с, 2H), 6,80 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,42 (с, 1H), 4,59 (с, 2H), 4,49-4,44 (м, 2H), 4,28-4,00 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,58 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,07 (м, 2H), 1,36 (д, J=6,1 Гц, 6H), 1,31 (д, J=6,1 Гц, 6H).

МС (ESI) m/z: 626 (М+23)⁺.

Rf: 0,10 (CH₂Cl₂:MeOH, 20:1).

Соединение 92

Суспензию соединения 95 (7,0 мг, 0,0135 ммоль), метансульфонилхлорида (6 мл, 0,077 ммоль), пиридина (6 мл, 0,077 ммоль) и DMAP (1 мг, 0,008 ммоль) в безводном СН₂Cl₂ (2 мл) перемешивали при 23°С в течение 48 часов в атмосфере аргона. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 20:1) с получением соединения 92 в виде желтого твердого вещества (7,5 мг, 83%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,50 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,32 (ушир. с, 1H), 7,21 (ушир. д, J=8,1 Гц, 1H), 7,14 (ушир. с, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,68 (с, 1Н), 6,61 (с, 1H), 4,99-4,94 (м, 1H), 4,70-4,66 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,46 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 3,31 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 3,12 (ушир. т, J=6,3 Гц, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 154,7, 152,6, 149,4, 148,0, 147,7, 144,8, 138,0, 137,0, 135,9 (2C), 126,7, 125,5, 123,7, 119,3, 117,3, 115,5, 113,7, 111,1, 108,4, 105,7, 56,4, 56,0, 55,8, 55,3, 42,5, 39,1, 38,6, 29,7.

МС (ESI) m/z: 694 (М+23)⁺, 672 (М+1)⁺.

Rf: 0,50 (CH₂Cl₂:MeOH, 20:1).

Соединение 93

Использовали общую процедуру F (исходя из соединения 95 и гидроциннамоилхлорида) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 1:1) с получением соединения 93 в виде белого твердого вещества (4,9 мг, 43%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,36-7,22 (м, 9 H), 7,15-7,02 (м, 3H), 6,76 (с, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 4,90-4,74 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,16-2,89 (м, 10H).

МС (ESI) m/z: 802 (М+23)⁺, 780 (М+1)⁺.

Rf: 0,38 (гексан:EtOAc, 1:1).

Соединение 94

Использовали общую процедуру L (исходя из соединения 167 и Ас₂О) с получением соединения 94 в виде коричневого твердого вещества (11,0 мг, 91%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,20 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,09-7,04 (м, 3H), 6,87 (с, 1H), 6,70 (ушир. с, 2H), 4,92-4,86 (м, 1H), 4,79-4,72 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 3,17 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,23 (с, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 169,0, 168,8, 168,5, 155,1, 152,1, 151,1, 147,7, 144,8, 139,9, 138,8, 138,4, 134,9, 133,4, 132,9, 127,2, 123,9, 123,1, 120,3, 120,0, 116,1, 115,4, 114,6, 112,1, 111,9, 105,5, 56,1, 56,0, 55,8, 42,1, 29,2, 20,6 (2C), 20,5.

МС (ESI) m/z: 650 (М+23)⁺, 628 (М+1)⁺.

Rf: 0,28 (гексан:EtOAc, 1:1).

Соединение 95

Использовали общую процедуру А (исходя из соединения 162) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 20:1) с получением соединения 95 в виде желтого твердого вещества (170 мг, 61%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,14-7,07 (м, 2H), 6,07-6,96 (м, 2H), 6,76 (с, 1Н), 6,71 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 5,75 (с, 1H), 5,72 (с, 1H), 4,98-4,89 (м, 1H), 4,69-4,59 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,15-3,09 (м, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 154,3, 148,8, 148,5, 147,0, 146,9, 146,6, 145,7, 144,5, 135,5, 127,7, 126,8, 125,4, 123,4, 119,4, 116,3, 114,7, 112,5, 111,7, 108,7, 105,0, 103,6, 56,0, 55,5, 55,1, 54,5, 42,0, 27,7.

МС (ESI) m/z: 516 (М+1)⁺.

Rf: 0,33 (CH₂Cl₂:MeOH, 20:1).

Соединение 96

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 46) с получением соединения 96.

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,60-7,40 (м, 2H), 7,40-7,20 (м, 2H), 7,00-6,80 (м, 2H), 4,77 (ушир. с, 2H), 4,75-4,40 (м, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,05 (ушир. с, 2H), 2,00-1,70 (м, 9H).

МС (ESI) m/z: 745 (М+1)⁺.

Соединение 97

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 46, время реакции 30 часов) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 1:1) с получением соединения 97 в виде желтого твердого вещества (16 мг, 88%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,23 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,40-7,05 (м, 6H), 6,78 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,20-5,00 (м, 3H), 4,80-4,50 (м, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 1,68 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,62 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,55 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,49 (с, 18H), 1,46 (с, 9H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 171,9, 171,6, 171,3, 155,3, 155,0, 154,9, 153,1, 152,2, 147,6, 145,5, 145,4, 141,6, 140,0, 139,5, 138,8, 134,5, 133,2, 128,3, 128,2, 123,9, 123,6, 123,5, 121,0, 118,3, 115,8, 115,1, 112,1, 109,0, 106,8, 106,2, 104,2, 80,3, 80,1 (2C), 60,8, 56,2, 55,8, 55,6, 49,6, 49,3 (2C), 28,3 (9C), 18,6 (2C), 18,3.

МС (ESI) m/z: 1043 (М)⁺.

Rf: 0,42 (гексан:EtOAc, 1:1).

Соединение 98

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 141, время реакции 18 часов) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂) с получением соединения 98 в виде белого твердого вещества (4 мг, 66%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,25 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,39 (д, J=1,8 Гц, 2H), 8,32 (д, J=1,8 Гц, 2H), 8,27 (д, J=1,8 Гц, 2H), 8,01 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,97 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,94 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40-7,25 (м, 3H), 7,19 (с, 1H), 7,09 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,52 (с, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 162,3, 162,1, 162,0, 154,9, 153,3, 152,4, 147,7, 145,5, 141,9, 140,1, 139,5, 139,4, 139,0, 138,8, 134,8, 133,2, 132,2, 132,1, 132,0, 131,9, 131,8, 130,9, 128,8, 128,3, 124,0, 123,7, 123,6, 123,5, 123,3, 123,2, 121,0, 118,1, 116,1, 115,2, 112,2, 109,1, 106,5, 106,3, 104,5, 61,0, 56,3, 55,9, 55,8.

МС (APCI) m/z: 1315 (М)⁺.

Rf: 0,73 (CH₂Cl₂).

Соединение 99

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 1, 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислоты) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 200:1) с получением соединения 99 в виде белого твердого вещества (35 мг, 71%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,90-7,70 (м, 3H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,30-7,15 (м, 3H), 6,76 (с, 2H), 5,00-4,80 (ушир. с, 1H), 4,80-4,60 (ушир. с, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 3,05 (ушир. с, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 159,9, 155,2, 152,3, 152,2, 147,7, 145,2, 141,4, 141,3, 139,7, 138,6, 135,0, 127,2, 124,0, 123,6, 123,0, 119,2, 116,7, 116,0, 115,3, 115,1, 114,2, 113,9, 112,1, 108,3, 105,8, 61,2, 56,6, 56,1, 55,9, 42,1, 22,6.

МС (ESI) m/z: 1059 (М)⁺.

Rf: 0,46 (CH₂Cl₂).

Соединение 100

Использовали общую процедуру I (исходя из соединения 1) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂) с получением соединения 100 в виде белого твердого вещества (30 мг, 85%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,49 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,30-7,20 (м, 3H), 6,63 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 5,00-4,90 (м, 1Н), 4,80-4,60 (м, 1Н), 3,96 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 3,25-3,15 (м, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 154,2, 152,7, 152,0, 147,9, 144,4, 141,7, 140,3, 138,7, 137,2, 136,5, 134,1, 126,1, 123,7, 123,4, 122,4, 120,7, 119,3, 117,8, 116,4, 115,4, 112,1, 109,0, 105,7, 61,4, 56,7, 55,8, 55,5, 41,8, 22,6.

МС (ESI) m/z: 927 (М)⁺.

Rf: 0,57 (CH₂Cl₂).

Соединение 101

Использовали общую процедуру G (исходя из 5-изопропокси-6,7-диметоксиизохинолин-8-илметилового эфира метансульфоновой кислоты) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, от 3:1 до 1:1) с получением соединения 101 в виде белого твердого вещества (4 мг, 19%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,22 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,05 (с, 2H), 7,00-6,90 (м, 2H), 4,80-4,50 (м, 3H), 3,95 (с, 5H), 3,85 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,54 (с, 2H), 2,92 (с, 3H), 1,50-1,30 (м, 18H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,4, 154,3, 151,0, 147,8, 146,8, 146,6, 146,4, 146,2, 140,7, 140,2, 134,7, 128,9, 128,8, 124,3, 124,0, 123,7, 123,1, 120,2, 116,5, 116,2, 115,4, 109,8, 107,7, 105,7, 103,4, 77,2, 71,7, 71,4, 68,6, 61,6, 60,6, 57,6, 56,0, 55,8, 22,8, 22,0, 21,8.

МС (ESI) m/z: 722 (М-ⁱPr)⁺.

Rf: 0,50 (гексан:EtOAc, 1:1).

Соединение 102

Использовали общую процедуру L (исходя из соединения 2 и Ас₂О) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 1:1) с получением соединения 102 в виде белого твердого вещества (5,4 мг, 96%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,24 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,40-7,00 (м, 6H), 6,81 (с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 2,49 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 2,32 (с, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 168,8, 168,7, 155,0, 153,2, 152,4, 147,8, 145,5, 141,9, 140,3, 139,8, 139,0, 134,3, 133,3, 128,4, 124,1, 123,6, 123,4, 121,0, 118,2, 115,7, 115,1, 112,2, 112,1, 109,0, 106,6, 106,1, 104,1, 60,8, 56,2, 55,7, 55,6, 20,6 (3C).

МС (ESI) m/z: 678 (М+23)⁺.

Rf: 0,38 (гексан:EtOAc, 1:1).

Соединение 103

Использовали общую процедуру L (исходя из соединения 1 и Ас₂О) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 1:2) с получением соединения 103 в виде белого твердого вещества (12 мг, 99%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,30-7,05 (м, 4H), 6,68 (с, 2H), 4,95-4,80 (м, 1H), 4,80-4,60 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,00-2,95 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,31 (с, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 168,9, 168,8, 168,7, 155,1, 152,2, 151,8, 147,7, 144,9, 141,6, 141,2, 140,0, 138,9, 134,9, 134,1, 127,2, 123,9, 123,2, 122,6, 119,1, 116,0, 115,8, 114,8, 114,7, 111,9, 107,5, 105,4, 60,8, 56,2, 55,7, 55,4, 41,9, 22,2, 20,6 (2C), 20,5.

МС (ESI) m/z: 680 (М+23)⁺.

Rf: 0,32 (гексан:EtOAc, 1:1).

Соединение 104

Использовали общую процедуру Н (исходя из 6,7-диметокси-5-изопропокси-3,4-дигидроизохинолина) и хроматографию на силикагеле (гексан:СН₂Cl₂:Et₂O, от 5:5:1 до 5:5:2) с получением соединения 104 в виде белого твердого вещества (1,58 г, 56%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,15-7,00 (м, 3H), 6,91 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,59 (с, 1H), 4,73 (т, J=7,0 Гц, 2H), 4,65-4,50 (м, 3H), 3,82 (с, 6H), 3,41 (с, 3H), 3,33 (с, 3H), 3,14 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,39 (т, J=6,3 Гц, 12H), 1,31 (д, J=6,1 Гц, 6H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,6, 151,7, 151,3, 148,6, 147,0, 146,9, 146,5, 145,9, 142,5, 135,5, 128,6, 128,1, 123,4, 123,0, 121,1, 116,9, 115,6, 114,6, 113,8, 110,3, 104,9, 104,8, 103,5, 75,7, 71,8, 71,4, 60,5, 56,2, 55,4, 55,1, 42,3, 22,7, 21,9, 21,8.

МС (ESI) m/z: 658 (М+1)⁺.

Rf: 0,56 (гексан:EtOAc, 1:1).

Соединение 105

Использовали общую процедуру J (исходя из соединения 163, время реакции 22 часа) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 1:1) с получением соединения 105 (10 мг, 56%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,12-7,03 (м, 3H), 6,92 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 4,85-4,69 (м, 2H), 4,64-4,40 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 3,08 (т, J=6,6 Гц, 2H), 1,42-1,37 (м, 12H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,6, 151,3, 147,0, 146,9, 146,5, 146,0, 145,8, 145,1, 136,0, 129,3, 128,7, 128,2, 127,5, 125,0, 123,4, 119,7, 116,9, 114,6, 114,2, 110,4, 108,3, 104,9, 103,5, 71,8, 71,4, 56,2, 55,5, 55,3, 42,4, 28,5, 21,9 (2C), 21,8 (2C).

МС (ESI) m/z: 608 (М+23)⁺, 586 (М+1)⁺.

Rf: 0,30 (гексан:EtOAc, 1:1).

Соединение 106

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 109 и циклогексанпропионовой кислоты) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, от 100:1 до 50:1) с получением соединения 106 в виде белого твердого вещества (33 мг, 72%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,20 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,14-7,07 (м, 3H), 6,94 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,70 (с, 1H), 4,92-4,84 (м, 1H), 4,79-4,70 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,35 (с, 3H), 3,11 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,64-2,54 (м, 6H), 1,81-1,60 (м, 21H), 1,39-1,12 (м, 12H), 0,98-0,91 (м, 6H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 172,1, 171,9, 171,8, 155,1, 152,3, 149,9, 147,7, 144,9, 140,1, 139,5, 139,0, 135,1, 133,8, 127,1, 125,9, 125,5, 123,9, 123,1, 122,6, 115,9 (2C), 114,8, 114,6, 111,9, 109,7, 105,4, 56,2, 55,7, 55,5, 42,4, 37,2 (3C), 37,1 (3C), 32,9 (6C), 32,2 (3C), 31,6 (3C), 28,0, 26,5 (3C), 26,2 (3C).

МС (APCI) m/z: 916 (М+1)⁺.

Rf: 0,17 (гексан:EtOAc, 4:1).

Соединение 107

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 110, время реакции 2 часа) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 2:1) с получением соединения 107 (283 мг, 94%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,24 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,29-7,17 (м, 2H), 7,12-7,10 (м, 2H), 7,04-7,02 (м, 2H), 6,98 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 4,70-4,56 (м, 3H), 3,84 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 1,44-1,39 (м, 18H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,3, 151,2, 150,0, 148,3, 147,7, 147,0, 146,4, 146,3, 134,2, 129,2, 128,6, 124,6, 123,8, 122,9, 118,8, 116,7, 114,9, 112,1, 110,8, 110,2, 109,8, 107,6, 105,5, 105,3, 103,2, 71,6, 71,3, 71,0, 56,0, 55,3, 55,0, 21,8 (3С), 21,7, 21,7, 21,6.

МС (ESI) m/z: 648 (М+23)⁺, 626 (М+1)⁺.

Rf: 0,35 (гексан:EtOAc, 2:1).

Соединение 108

Использовали общую процедуру L (исходя из соединения 109 и Ас₂О) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, от 50:1 до 40:1) с получением соединения 108 в виде белого твердого вещества (38 мг, 76%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,22 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,15-7,09 (м, 3H), 6,95 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 4,92-4,71 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 3,35 (с, 3H), 3,12 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,30 (с, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 169,0, 168,8, 168,6, 155,1, 152,2, 149,9, 147,7, 144,9, 140,0, 139,4, 138,9, 135,0, 134,0, 127,1, 125,9, 125,7, 123,9, 123,2, 122,6, 116,0, 115,9, 114,9, 114,6, 112,0, 109,7, 105,4, 56,2, 55,7, 55,5, 42,5, 28,1, 20,6 (3C).

МС (ESI) m/z: 628 (М+1)⁺.

Rf: 0,32 (CH₂Cl₂:MeOH, 100:1).

Соединение 109

Использовали общую процедуру А (исходя из соединения 110) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, от 20:1 до 10:1 до 5:1) с получением соединения 109 в виде бледно-коричневого твердого вещества (1,11 г, 97%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,64 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,99 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,59 (с, 1H), 4,58 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,34 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), 2,99 (т, J=6,4 Гц, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 154,3, 148,5, 147,1, 146,9, 146,5, 146,0, 145,7, 144,4, 135,9, 127,7, 127,1, 125,5, 123,4, 118,1, 116,3, 115,3, 114,7, 114,3, 112,2, 109,2, 108,8, 105,1, 103,6, 56,0, 55,0, 54,7, 42,0, 27,5.

МС (ESI) m/z: 524 (М+23)⁺.

Rf: 0,55 (CH₂Cl₂:MeOH, 10:1).

Соединение 110

Использовали общую процедуру Н (исходя из 6-изопропокси-7-метокси-3,4-дигидроизохинолина) и хроматографию на силикагеле (гексан:СН₂Cl₂:Et₂O, 5:5:2) с получением соединения 110 в виде бледно-желтого твердого вещества (1,27 г, 47%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,08-7,04 (м, 3H), 6,92 (с, 1H), 6,76-6,74 (м, 2H), 6,67 (с, 1H), 4,87-4,71 (м, 2H), 4,65-4,48 (м, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,33 (с, 3H), 3,09 (т, J=6,6 Гц, 2H), 1,41-1,36 (м, 18H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,5, 151,2, 148,5, 147,2, 146,9, 146,8, 146,4, 145,8, 135,9, 128,5, 128,1, 126,3, 123,3, 120,1, 116,8, 114,8, 114,6, 114,5, 113,6, 110,3, 109,1, 104,8, 103,4, 71,7, 71,3, 71,2, 56,1, 55,4, 55,0, 42,3, 28,5, 22,0 (2C), 21,8, 21,8, 21,7 (2С).

МС (ESI) m/z: 628 (М+1)⁺.

Rf: 0,28 (гексан:CH₂Cl₂:Et₂О, 5:5:2).

Соединение 111

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 162, время реакции 3 часа) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 1:1) с получением соединения 111 в виде белого твердого вещества (176,3 мг, 94%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,25 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,19-7,04 (м, 6H), 6,97 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 4,66-4,56 (м, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 1,44-1,40 (м, 12H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,5, 151,3, 150,0, 149,1, 147,8, 147,1, 146,6, 146,5, 134,3, 129,4, 128,6, 124,7, 123,9, 123,3, 119,1, 116,8, 115,0, 112,2, 111,0, 109,9, 107,8, 107,3, 105,4, 105,3, 103,4, 71,7, 71,4, 56,1, 55,9, 55,9, 55,4, 55,1, 21,9, 21,8.

МС (ESI) m/z: 598 (М+1)⁺.

Rf: 0,50 (гексан:EtOAc, 1:1).

Соединение 112

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 116, время реакции 23 часа) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, от 2:1 до 1:1) с получением соединения 112 (17 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,11 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,50-7,00 (м, 20H), 6,78 (с, 1H), 6,71 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,20-2,80 (м, 12H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 170,8, 170,7, 155,0, 153,1, 152,3, 147,7, 145,4, 141,8, 140,2, 140,1, 140,0, 139,9, 139,7, 138,9, 134,2, 133,2, 128,7, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3, 126,7, 126,5, 126,4, 124,0, 123,3, 123,2, 120,9, 118,2, 115,6, 115,0, 112,1, 108,9, 106,5, 106,1, 104,1, 60,8, 56,2, 55,7, 55,6, 35,5 (3C), 31,0, 30,9, 30,8.

МС (ESI) m/z: 948 (М+23)⁺, 926 (М+1)⁺.

Rf: 0,39 (гексан:EtOAc, 2:1).

Соединение 113

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 121, время реакции 22 часа) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 80:1) с получением соединения 113 (43 мг, 86%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,37-7,20 (м, 20H), 7,08-7,03 (м, 2H), 6,80 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,29-5,02 (м, 3H), 4,90-4,88 (м, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,44 (с, 6H), 3,41-3,23 (м, 6H), 1,46 (с, 9H), 1,43 (с, 18H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 170,1, 170,0, 169,9, 155,1 (2C), 154,9, 152,3, 150,9, 147,6, 145,3, 140,5, 139,9, 139,3, 135,8 (2C), 134,5, 133,4, 125,0 (9C), 128,6 (6C), 128,1, 128,0, 127,1 (2C), 124,0, 123,7, 123,6, 123,1, 120,7, 115,8, 115,1, 112,8, 112,3, 112,1, 109,1, 106,4, 106,1, 80,1 (3C), 56,2 (2C), 55,7, 55,6, 55,5, 54,4, 38,1 (3C), 28,2 (9C).

МС (ESI) m/z: 1263 (М+23)⁺, 1241 (М+1)⁺.

Rf: 0,56 (CH₂Cl₂:MeOH, 50:1).

Соединение 114

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 1 и (L)-N-Boc-Cys(Fm)) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 1:1) с получением соединения 114 в виде белого твердого вещества (140 мг, 88%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,85-7,65 (м, 12H), 7,45-7,25 (м, 12H), 7,25-7,05 (м, 4H), 6,64 (т, J=2,9 Гц, 2H), 5,50-5,30 (м, 3H), 4,90-4,70 (м, 4H), 4,60 (ушир. с, 1H), 4,25-4,10 (м, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 3,35 (с, 3H), 3,33 (с, 3H), 3,30-3,10 (м, 12H), 2,95 (м, 2H), 1,48 (с, 18H), 1,46 (с, 9H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 169,3, 169,1, 155,1, 154,9, 151,9, 151,7, 147,4, 145,7, 145,5, 144,8, 141,1, 141,0, 140,9, 139,5, 138,4, 134,7, 134,4, 127,7, 127,6, 127,5, 127,0, 126,9, 124,8, 124,7, 124,6, 123,7, 123,2, 122,6, 120,0, 119,9, 119,8, 119,3, 116,2, 115,6, 114,8, 114,7, 111,9, 107,7, 105,4, 80,5, 80,4, 80,3, 60,8, 56,1, 55,6, 55,5, 53,6, 53,4, 46,9, 41,9, 37,3, 37,2, 37,1, 35,6, 35,2, 31,9, 29,6, 28,3, 22,2.

МС (ESI) m/z: 1698 (М+23)⁺, 1676 (М+1)⁺.

Rf: 0,19 (гексан:EtOAc, 2:1).

Соединение 115

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 121) с получением соединения 115 в виде белого твердого вещества (17 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,44-7,35 (м, 17H), 7,26 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,10 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,88 (д, J=3,5 Гц, 1H), 6,78 (д, J=3,5 Гц, 1H), 4,79-4,70 (м, 3H), 4,63 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,53-3,26 (м, 6H), 3,44 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,16 (т, J=6,7 Гц, 2H).

МС (ESI) m/z: 965 (М+23)⁺, 943 (М+1)⁺.

Соединение 116

Использовали общую процедуру F (исходя из соединения 1 и гидроксициннамоилхлорида) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, от 2:1 до 1:1) с получением соединения 116 в виде белого твердого вещества (32 мг, 74%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,20 (м, 15H), 7,15-7,05 (м, 3H), 7,02 (с, 1H), 6,66 (с, 2H), 4,80-4,70 (м, 1H), 4,70-4,50 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,20-2,80 (м, 12H), 2,71 (т, J=6,4 Гц, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 170,8, 170,7, 170,6, 155,0, 152,2, 151,8, 147,6, 144,9, 141,5, 141,1, 140,2, 140,1, 140,0, 139,9, 138,9, 134,8, 134,0, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3, 128,3, 128,2, 127,1, 126,6, 126,4, 126,3, 123,8, 123,2, 122,5, 119,1, 115,9, 115,7, 114,7, 114,6, 111,8, 107,5, 105,4, 60,7, 56,2, 55,7, 55,5, 41,8, 35,5, 35,4, 35,3, 30,9, 30,8, 30,8, 21,9.

МС (ESI) m/z: 950 (М+23)⁺, 928 (М+1)⁺.

Rf: 0,37 (гексан:EtOAc, 2:1).

Соединение 117

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 124, время реакции 31 час) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, от 50:1 до 30:1) с получением соединения 117 в виде коричневатого твердого вещества (40 мг, 67%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,21 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,50-7,00 (м, 6H), 6,85-6,70 (м, 1H), 4,80-4,40 (м, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,75-3,50 (м, 6H), 3,47 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 2,50-2,20 (м, 6H), 2,20-1,85 (м, 6H), 1,52 (с, 9H), 1,49 (с, 9H), 1,47 (с, 9H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 171,5, 170,9, 170,8, 155,0, 154,6, 154,4, 154,3, 153,8, 153,7, 152,4, 147,7, 145,5, 141,6, 140,1, 139,7, 134,4, 133,2, 124,2, 123,6, 123,4, 123,2, 121,0, 118,7, 115,7, 115,2, 112,3, 111,9, 107,5, 106,6, 106,1, 104,1, 80,2, 80,1, 79,9, 60,7, 59,0, 58,9, 56,1, 55,8, 55,7, 55,5, 46,6, 46,5, 46,4, 28,5, 28,4, 28,2, 24,5, 24,4, 24,3, 23,6, 23,5, 23,4.

МС (ESI) m/z: 1143 (М+23)⁺.

Rf: 0,32 (CH₂Cl₂:MeOH, 50:1).

Соединение 118

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 124) с получением соединения 118 в виде белого твердого вещества (25 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,49 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,30-7,20 (м, 2H), 6,81 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,76 (д, J=9,7 Гц, 1H), 4,90-4,70 (м, 5H), 3,87 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,60-3,40 (м, 12H), 3,08 (ушир. т, 2H), 2,70-2,30 (м, 6H), 2,30-2,00 (м, 6H).

МС (ESI) m/z: 823 (М+1)⁺.

Соединение 119

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 125) с получением соединения 119 в виде белого твердого вещества (28 мг, 99%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,50-7,35 (м, 16H), 7,30-7,20 (м, 2H), 7,15-7,10 (м, 1Н), 6,82-6,75 (м, 2H), 4,85-4,55 (м, 5H), 3,88 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,60-3,40 (м, 12H), 2,94 (ушир. с, 2H).

МС (ESI) m/z: 973 (М)⁺.

Соединение 120

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 125, время реакции 31 час) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 50:1) с получением соединения 120 в виде желтого твердого вещества (54 мг, 80%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,12 (дд, J=7,5, 2,5 Гц, 1H), 7,40-7,20 (м, 19H), 7,10-7,00 (м, 2H), 6,79 (д, J=4,0 Гц, 1H), 5,20-4,80 (м, 6H), 3,86 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,40-3,20 (м, 6H), 1,46 (с, 18H), 1,43 (с, 9H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 170,6, 170,0, 169,8, 155,3, 155,1, 155,0, 154,8, 153,1, 152,2, 147,5, 145,3 (2C), 141,7, 139,8, 139,2 (2C), 138,8, 135,8, 135,7, 135,6, 134,6, 133,1 (2C), 129,5 (3C), 129,4 (3C), 128,8 (2C), 128,6 (2C), 128,1, 127,3, 127,2, 123,9, 123,6, 123,3, 120,9, 118,2, 115,8, 115,1, 112,0, 108,9, 106,9, 106,1, 104,2, 80,4, 80,2, 80,0, 60,8, 56,2, 56,1, 55,7, 54,7, 54,3 (2C), 38,1 (2C), 37,8, 28,2 (9C).

МС (ESI) m/z: 1293 (М+23)⁺.

Rf: 0,32 (CH₂Cl₂:MeOH, 60:1).

Соединение 121

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 109 и Boc-L-Phe-OH) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 100:1) с получением соединения 121 в виде белого твердого вещества (87 мг, 68%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,34-7,26 (м, 15H), 7,16 (ушир. с, 2H), 7,10 (с, 1H), 7,05 (с, 1Н), 6,91 (с, 1H), 6,78-6,68 (м, 2H), 4,99 (т, J=8,6 Гц, 2H), 4,88-4,72 (м, 6H), 3,81 (с, 3H), 3,41 (с, 3H), 3,34 (с, 3H), 3,30-3,12 (м, 8H), 1,44 (с, 9H), 1,43 (с, 18H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 170,1, 169,9 (2C), 155,0, 154,9, 152,0, 149,7, 147,5, 144,7, 139,6, 139,0, 138,4, 135,8 (2C), 134,8, 134,2, 129,4 (9C), 129,2, 128,5 (6C), 127,1 (2C), 126,9, 125,9, 125,7, 123,8, 123,1, 122,5, 116,1, 115,8, 114,9, 114,7, 111,8, 109,7, 105,4, 80,0 (3C), 56,1, 55,6, 55,4, 54,3 (3C), 42,3, 38,0 (3C), 28,2 (9C), 27,9.

МС (ESI) m/z: 1265 (М+23)⁺.

Rf: 0,65 (CH₂Cl₂:MeOH, 30:1).

Соединение 122

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 134, время реакции 22 часа) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 50:1) с получением соединения 122 (47 мг, 94%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,26 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,31-7,26 (м, 2H), 7,23-7,18 (м, 3H), 7,09 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,80 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,09-5,06 (м, 3H), 4,57-4,50 (м, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,43 (с, 6H), 2,45-2,34 (м, 3H), 1,50 (с, 9H), 1,47 (с, 18H), 1,14-1,00 (м, 18H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 170,4 (b), 155,7, 154,9, 152,3, 150,9, 147,6, 145,4, 140,6, 140,0, 139,4, 134,5, 133,4, 128,1, 124,0, 123,8, 123,6, 123,1, 120,8, 115,8, 115,1, 112,8, 112,2, 112,2, 109,1, 106,4, 106,1, 80,0 (3C), 58,5 (2C), 56,0, 55,6, 55,5, 55,4, 30,0 (3C), 28,3 (9C), 19,2, 19,1 (2C), 17,2, 17,1 (2C).

МС (ESI) m/z: 1119 (М+23)⁺, 1097 (М+1)⁺.

Rf: 0,33 (CH₂Cl₂:MeOH, 100:1).

Соединение 123

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 139, время реакции 7 часов) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 100:1) с получением соединения 123 (15 мг, 75%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,24 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,84-7,75 (м, 3H), 7,54 (с, 1H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,37-7,35 (м, 2H), 7,30 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,08 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 3,52 (с, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 159,7 (3C), 154,8, 152,3, 150,8, 148,2, 147,6, 145,4, 140,3, 139,8, 139,2, 135,0, 133,4, 128,0, 124,0, 123,9, 123,8, 123,7, 123,2, 120,7, 116,2, 115,3, 113,8, 113,6, 112,8, 112,4, 112,1, 109,2, 106,6, 106,3, 56,4, 55,9, 55,8.

МС (ESI) m/z: 1050 (М+23)⁺, 1028 (М+1)⁺.

Rf: 0,63 (CH₂Cl₂).

Соединение 124

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 1 и (L)-N-Boc-Pro) и хроматографию на силикагеле ((СН₂Cl₂:МеОН, от 50:1 до 20:1) с получением соединения 124 в виде белого твердого вещества (105 мг, 99%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,20-7,10 (м, 2H), 7,10-7,00 (м, 2H), 6,70-6,60 (м, 2H), 4,90 (ушир. с, 1H), 4,70-4,40 (м, 4H), 3,78 (с, 6H), 3,70-3,40 (м, 6H), 3,39 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,20-2,95 (м, 2H), 2,50-2,20 (м, 6H), 2,15-1,85 (м, 6H), 1,48 (с, 18H), 1,46 (с, 9H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 171,3, 170,9, 170,7, 155,0, 154,4, 153,8, 152,2, 151,7, 147,6, 144,8, 141,4, 141,0, 139,8, 138,7, 134,3, 127,1, 124,0, 123,4, 123,2, 122,6, 119,9, 119,0, 116,0, 115,7, 114,7, 112,1, 111,6, 107,5, 105,4, 80,2, 80,0, 79,9, 60,6, 58,9, 58,8, 56,1, 55,7, 55,6, 55,5, 46,6, 46,5, 46,4, 42,0, 28,3, 24,4, 24,3, 23,6, 23,5, 23,4, 23,3, 22,0.

МС (ESI) m/z: 1145 (М+23)⁺, 1124 (М+1)⁺.

Rf: 0,64 (CH₂Cl₂:MeOH, 20:1).

Соединение 125

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 1 и (L)-Boc-Phe) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, от 50:1 до 30:1) с получением соединения 125 в виде коричневого твердого вещества (119 мг, 99%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,50-7,25 (м, 15H), 7,20-7,10 (м, 3H), 7,03 (с, 1Н), 5,10-5,00 (м, 3H), 5,00-4,80 (м, 3H), 4,75-4,50 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,78 (с, 6H), 3,40 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 3,35-3,00 (м, 6H), 2,95-2,85 (м, 2H), 1,44 (с, 9H), 1,43 (с, 9H), 1,42 (с, 9H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 170,4, 169,9 (2C), 155,2, 154,9, 152,1, 151,8, 147,5, 144,8, 141,3, 141,0, 139,6, 138,4, 135,8, 135,6, 134,7, 134,3, 129,5 (3C), 129,4 (2C), 129,2 (2C), 128,7 (2C), 128,5 (2C), 128,4 (2C), 127,2, 127,1, 126,9, 123,7, 123,2, 122,6, 119,4, 116,2, 115,6, 114,8, 114,7, 111,8, 107,6, 105,4, 80,3, 80,1, 80,0, 60,7, 56,1, 55,6, 55,5, 54,3, 53,4, 52,1, 41,8, 38,1 (2C), 37,8, 28,2 (9C), 22,0.

МС (ESI) m/z: 1295 (М+23)⁺, 1273 (М+1)⁺.

Rf: 0,21 (CH₂Cl₂:MeOH, 50:1).

Соединение 126

Использовали общую процедуру I (исходя из соединения 26) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂) с получением соединения 126 в виде бледно-желтого твердого вещества (24,2 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,40-7,25 (м, 2H), 7,20 (с, 1H), 7,11 (ушир. с, 2H), 6,98 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,46 (с, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 154,4, 152,6, 150,7, 149,8, 147,9, 144,9, 138,8, 137,7, 137,4, 134,3, 129,6, 127,5, 127,2, 125,0, 124,1, 123,7, 122,9, 118,6 (2C, т, JC-F=172,7, 164,5 Гц), 116,3, 113,7, 112,0, 110,2, 107,7, 106,5, 104,7, 56,7, 56,0, 55,8, 55,2.

МС (ESI) m/z: 778 (М+1)⁺.

Rf: 0,36 (CH₂Cl₂).

Соединение 127

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 140, время реакции 17 ч) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 30:1) с получением соединения 127 (30 мг, 67%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,27-9,23 (м, 1H), 7,47-7,36 (м, 1H), 7,26-7,08 (м, 6H), 6,84-6,78 (м, 1H), 4,56-4,49 (м, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,66-3,47 (м, 6H), 3,43 (с, 6H), 2,40-2,29 (м, 6H), 2,04-1,98 (м, 6H), 1,49 (с, 27H).

МС (ESI) m/z: 1091 (М+1)⁺.

Rf: 0,31 (CH₂Cl₂:MeOH, 30:1).

Соединение 128

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 131) с получением соединения 128 в виде белого твердого вещества (25 мг, 99%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,50-7,40 (м, 2H), 7,30-7,20 (м, 2H), 6,82 (д, J=5,4 Гц, 1H), 6,79 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,90-4,70 (м, 2H), 4,44 (д, J=3,4 Гц, 1H), 4,32 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 4,24 (д, J=4,3 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 3,15-3,00 (м, 2H), 2,65-2,40 (м, 3H), 1,30-1,15 (м, 18H).

МС (ESI) m/z: 851 (М+23)⁺, 829 (М+1)⁺.

Соединение 129

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 131, время реакции 24 часа) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, от 50:1 до 30:1) с получением соединения 129 в виде желтого твердого вещества (53 мг, 79%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,21 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,40-7,05 (м, 6H), 6,78 (д, J=9,1 Гц, 1H), 5,15-5,05 (м, 3H), 4,65-4,50 (м, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 2,50-2,30 (м, 3H), 1,49 (с, 18H), 1,46 (с, 9H), 1,25-0,95 (м, 18H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 170,2 (3C), 155,9, 155,7, 154,9, 153,1, 152,2, 147,6, 145,4, 145,3, 141,7, 139,9, 139,4, 138,7, 134,5, 133,1, 128,3 (2C), 124,0, 123,6, 123,5, 121,0, 118,3, 115,8, 115,1, 112,1, 109,0, 106,9, 106,1, 104,2, 80,3, 80,0 (2C), 60,7, 59,0, 58,6 (2C), 56,0, 55,7, 55,6, 31,3, 31,1, 30,9, 28,3 (9C), 19,3, 19,2, 19,0, 17,5, 17,2, 17,1.

МС (ESI) m/z: 1149 (М+23)⁺.

Rf: 0,19 (CH₂Cl₂:MeOH, 50:1).

Соединение 130

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 136, время реакции 3 дня) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, от 50:1 до 30:1) с получением соединения 130 в виде коричневатого твердого вещества (105 мг, 99%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,15 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,35-7,25 (м, 3H), 7,08 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 3,99 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 3,19 (с, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 154,3, 153,1, 152,9, 148,0, 145,1, 142,6, 138,3, 138,2, 137,7, 135,7, 132,6, 127,6, 125,8, 123,8, 123,6, 121,0, 119,8, 116,6, 115,7, 113,7, 111,8, 109,1, 107,7, 106,4, 104,9, 61,5, 56,6, 55,8, 55,6, 39,7, 39,3, 38,6.

МС (ESI) m/z: 764 (М+1)⁺.

Rf: 0,54 (CH₂Cl₂:MeOH, 50:1).

Соединение 131

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 1 и (L)-Boc-валина) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, от 50:1 до 30:1) с получением соединения 131 в виде желтого твердого вещества (105 мг, 99%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,30-7,10 (м, 2H), 7,08 (с, 2H), 6,63 (т, J=8,9 Гц, 2H), 5,30-5,10 (м, 3H), 4,70 (ушир. с, 1H), 4,66 (ушир. с, 1H), 4,60-4,45 (м, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 3,00 (ушир. т, 2H), 2,45-2,30 (м, 3H), 1,48 (с, 9H), 1,47 (с, 9H), 1,45 (с, 9H), 1,15-0,95 (м, 18H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 170,6, 170,4 (2C), 155,7, 155,6, 154,9, 152,0, 151,8, 147,4, 144,8, 141,2, 141,0, 139,6, 138,5, 134,7, 134,3, 127,0, 126,9, 123,8, 123,2, 122,6, 119,4, 116,1, 115,6, 114,8, 114,7, 111,8, 107,6, 105,4, 80,1, 80,0, 79,9, 60,6, 58,8, 58,5, 58,4, 56,0, 55,6, 55,4, 41,8, 31,3, 31,1, 30,8, 28,3 (9C), 22,2, 19,2, 19,1, 19,0, 17,4, 17,1, 17,0.

МС (ESI) m/z: 1151,7 (М+23)⁺, 1129,8 (М+1)⁺.

Rf: 0,70 (CH₂Cl₂:MeOH, 20:1).

Соединение 132

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 131) с получением соединения 132 в виде коричневатого твердого вещества (50 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,90-7,40 (м, 19H), 6,80-6,70 (м, 2H), 4,90-4,50 (м, 5H), 3,90 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,60-3,30 (м, 12H), 2,72 (ушир. с, 2H).

МС (ESI) m/z: 1090 (М)⁺.

Соединение 133

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 109 и 3,5-дибромбензойной кислоты) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, от 200:1 до 100:1) с получением соединения 133 в виде белого твердого вещества (43 мг, 67%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,28 (д, J=1,8 Гц, 2H), 8,26 (д, J=1,8 Гц, 2H), 8,24 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,95-7,92 (м, 3H), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,24-7,20 (м, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 4,94-4,89 (м, 1H), 4,81-4,77 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 3,17 (т, J=6,7 Гц, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 169,9, 154,9, 151,9, 149,1, 147,6, 147,4, 144,7, 139,4, 138,3, 135,8, 134,4, 129,4, 129,2, 128,5, 127,1, 126,4, 126,3, 123,6, 123,3, 119,5, 116,3, 114,9, 114,6, 114,4, 111,7, 110,9, 108,4, 105,4, 79,9, 79,9 (2C), 56,0, 55,8, 55,6, 55,4, 54,3 (2C), 42,4, 38,0 (2C), 28,4, 28,2 (6C).

МС (APCI) m/z: 1288 (М+1)⁺.

Rf: 0,72 (CH₂Cl₂).

Соединение 134

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 140) с получением соединения 134 в виде белого твердого вещества (17 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,49-7,44 (м, 2H), 7,29-7,17 (м, 3H), 6,88-6,75 (м, 2H), 4,79-4,68 (м, 3H), 3,89 (с, 3H), 3,52-3,38 (м, 12H), 3,15 (ушир.т, 2H), 2,63-2,35 (м, 6H), 2,25-2,15 (м, 6H).

МС (ESI) m/z: 793 (М+1)⁺.

Соединение 135

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 144) с получением соединения 135 в виде белого твердого вещества (16 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,47-7,44 (м, 2H), 7,28 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,15 (с, 1Н), 6,90-6,78 (м, 2H), 4,77 (ушир. т, 2H), 4,32 (с, 1H), 4,24 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 3,17 (ушир. т, 2H), 2,54-2,46 (м, 3H), 1,26-1,17 (м, 18H).

МС (ESI) m/z: 799 (М+1)⁺.

Соединение 136

К раствору соединения 1 (25 мг, 0,047 ммоль) в безводном СН₂Cl₂ (2 мл) в атмосфере аргона при 0°С добавляли Et₃N (39 мкл, 0,28 ммоль) и метансульфонилхлорид (22 мкл, 0,28 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 23°С в течение 2 часов, затем гасили Н₂О и экстрагировали СН₂Cl₂ (3×20 мл).

Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 50:1) с получением соединения 136 в виде коричневатого твердого вещества (35 мг, 97%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,51 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,30-7,15 (м, 3H), 6,66 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 5,00-4,90 (м, 1H), 4,75-4,50 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 3,35 (с, 3H), 3,32 (с, 3H), 3,30-3,20 (м, 2H), 3,17 (с, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 154,5, 152,8, 151,9, 148,0, 144,7, 141,8, 141,0, 138,0, 137,0, 135,6, 134,4, 126,3, 125,6, 123,5, 123,1, 121,7, 117,0, 115,5, 115,3, 113,6, 108,2, 105,7, 61,3, 56,5, 55,8, 55,5, 42,0, 39,4, 39,2, 38,6, 23,3.

МС (APCI) m/z: 766 (М+1)⁺.

Rf: 0,54 (CH₂Cl₂:MeOH, 50:1).

Соединение 137

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 1 и (L)-N-Boc-Trp) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, от 30:1 до 20:1) с получением соединения 137 в виде коричневого твердого вещества (130 мг, 99%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,51 (с, 2H), 8,42 (ушир. с, 1H), 7,70-7,60 (м, 3H), 7,45-7,30 (м, 3H), 7,30-6,95 (м, 9H), 6,87 (с, 1H), 6,70-6,55 (м, 2H), 5,30-5,15 (м, 2H), 5,10-4,90 (м, 3H), 4,80-4,40 (м, 2H), 3,76 (с, 6H), 3,60-3,30 (м, 12H), 2,70 (ушир. с, 2H), 1,45 (с, 27H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 170,8, 170,4 (2C), 155,2, 154,9, 152,0, 151,7, 147,5, 144,6, 141,4, 141,0, 139,6, 138,5, 136,1 (2C), 134,7, 134,1, 127,7, 127,6, 126,8, 123,8, 123,4, 123,1 (2C), 122,6, 122,2, 119,7, 119,6 (2C), 118,7, 118,6, 116,0, 115,6, 114,6, 111,7, 111,3 (2C), 109,8, 109,4, 107,6, 105,4, 80,2, 80,0 (2C), 60,8, 56,1, 55,6, 55,5, 54,4 (2C), 53,4, 41,7, 28,2 (9C+3C), 21,7.

МС (ESI) m/z: 1412 (М+23)⁺, 1391 (М+1)⁺.

Rf: 0,22 (CH₂Cl₂:MeOH, 30:1).

Соединение 138

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 149, время реакции 2 дня) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, от 100:1 до 50:1) с получением соединения 138 в виде белого твердого вещества (29 мг, 83%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,17 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,85 (д, J=4,5 Гц, 2H), 8,78 (с, 1H), 7,80-7,60 (м, 6H), 7,55-7,20 (м, 11H), 7,18 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,53 (с, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 161,2, 160,6, 160,3, 156,4, 156,2, 155,5, 155,4, 155,3, 154,8, 153,3, 152,4, 150,5, 150,4, 150,1, 147,7, 145,4, 141,8, 139,9, 139,4, 138,7, 135,1, 135,0, 134,9, 134,7, 133,2, 129,9, 129,8, 129,7, 128,2, 125,1, 125,0, 124,9, 124,1, 123,7, 123,4, 120,9, 118,2, 117,8, 117,7, 117,7, 116,9, 116,7, 116,5, 115,9, 115,4, 112,3, 112,1, 109,0, 106,9, 106,3, 104,4, 61,0, 56,4, 56,1, 55,9.

МС (ESI) m/z: 1046 (М+1)⁺.

Rf: 0,50 (CH₂Cl₂:MeOH, 50:1).

Соединение 139

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 1 и 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислоты) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 200:1) с получением соединения 139 в виде белого твердого вещества (33 мг, 64%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,81-7,74 (м, 3H), 7,36 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,86 (с, 1Н), 6,78 (с, 1H), 4,97-4,91 (м, 1H), 4,82-4,77 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,41 (с, 3H), 3,17 (т, J=6,5 Гц, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 159,6 (3C), 154,9, 152,1, 149,7, 147,5, 144,9, 139,5, 138,9, 138,3, 134,9, 134,7, 126,9, 126,2, 126,1, 123,7, 123,3, 122,5, 116,5, 115,9, 115,2, 114,9, 113,8, 113,5, 111,9, 109,9, 105,6, 56,3, 55,9, 55,7, 42,5, 28,1.

МС (APCI) m/z: 1030 (М+1)⁺.

Rf: 0,50 (CH₂Cl₂:MeOH, 200:1).

Соединение 140

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 109 и Boc-L-Pro-OH) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, от 100:1 до 50:1) с получением соединения 140 в виде белого твердого вещества (74 мг, 68%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,16-7,13 (м, 2H), 7,06-7,03 (м, 2H), 6,90 (с, 1H), 6,78-6,63 (м, 2H), 4,95-4,62 (м, 2H), 4,56-4,46 (м, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,69-3,43 (м, 6H), 3,40 (с, 3H), 3,33 (с, 3H), 3,11 (ушир. т, 2H), 2,40-2,26 (м, 6H), 2,08-1,90 (м, 6H), 1,47 (с, 27H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 171,0, 170,8, 170,7, 155,0, 154,3, 153,7, 153,7 (2C), 152,1, 149,7, 147,6, 144,8, 139,8, 139,3, 138,7, 134,1, 125,9, 125,6, 124,0, 123,4, 123,1 (2C), 122,7, 122,2, 116,0, 114,7, 111,6, 109,6, 105,3, 80,1, 80,0, 79,8, 58,9 (2C), 56,1, 55,7, 55,6, 55,5, 46,5, 46,3 (2C), 42,4, 31,5, 30,9, 29,9, 28,3 (9C), 28,0, 24,2, 23,4, 22,5.

МС (ESI) m/z: 1115 (М+23)⁺, 1093 (М+1)⁺.

Rf: 0,18 (CH₂Cl₂:MeOH, 50:1).

Соединение 141

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 1 и 3,5-дибромбензойной кислоты) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 200:1) с получением соединения 141 в виде белого твердого вещества (61 мг, 98%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,32 (д, J=1,7 Гц, 2H), 8,30 (д, J=1,8 Гц, 2H), 8,26 (д, J=1,7 Гц, 2H), 7,98 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 7,96 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 7,93 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,25-7,19 (м, 3H), 6,78 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 5,00-4,60 (ушир. с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,48 (с, 6H), 3,10-3,00 (м, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 162,3, 152,5, 152,2, 147,9, 145,2, 141,6, 140,0, 139,5, 139,2, 138,9, 135,1, 134,8, 132,5, 132,2, 129,1, 127,3, 124,0, 123,7, 123,6, 123,5, 123,4, 123,0, 119,3, 116,7, 116,0, 115,1, 112,2, 108,1, 105,8, 61,2, 56,5, 56,1, 55,9, 42,2, 22,6.

МС (APCI) m/z: 1319 (М+1)⁺.

Rf: 0,58 (CH₂Cl₂).

Соединение 142

Использовали общую процедуру К (исходя из соединения 1 и 4-флуоренкарбоновой кислоты) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, от 200:1 до 100:1) с получением соединения 142 в виде белого твердого вещества (36 мг, 69%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,60-8,40 (м, 3H), 8,30-8,10 (м, 3H), 7,90-7,70 (м, 3H), 7,65-7,55 (м, 3H), 7,55-7,25 (м, 13H), 6,92 (с, 1H), 6,91 (с, 1Н), 5,10-4,70 (ушир. с, 2H), 4,00 (с, 2H), 3,99 (с, 2H), 3,96 (с, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,58 (с, 3H), 3,18 (ушир. с, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 166,0, 165,9, 155,1, 152,6, 152,1, 148,0, 145,4, 145,2, 145,1, 145,0, 144,3, 144,2, 144,1, 141,9, 141,8, 141,5, 141,3, 140,4, 140,0, 139,9, 139,8, 139,2, 135,0, 134,3, 129,5, 129,4, 129,3, 129,0, 127,8, 127,7, 127,6, 127,3, 127,0, 126,8, 126,7, 126,2, 126,1, 126,0, 125,4, 125,3, 125,1, 125,0, 124,7, 124,5, 124,1, 123,5, 122,9, 119,6, 116,2, 116,0, 114,9, 112,1, 107,7, 105,6, 61,0, 56,3, 55,8, 55,7, 42,0, 37,0 (3C), 22,5.

МС (APCI) m/z: 1108 (М)⁺.

Rf: 0,34 (CH₂Cl₂).

Соединение 143

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 99, время реакции 63 ч) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 200:1) с получением соединения 143 в виде белого твердого вещества (27 мг, 93%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,22 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,95-7,70 (м, 3H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,40-7,35 (м, 2H), 7,25 (с, 1Н), 7,18 (с, 1H), 7,11 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,58 (с, 3H), 3,51 (с, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 154,7, 153,3, 152,3, 147,6, 145,4, 143,1, 141,7, 139,7, 139,2, 138,5, 135,0, 133,1, 128,2, 123,9, 123,7, 123,6, 120,9, 117,9, 116,1, 115,3, 113,8, 112,1, 109,1, 106,4, 106,3, 104,6, 61,0, 56,4, 55,9, 55,7.

МС (APCI) m/z: 1058 (М+1)⁺.

Rf: 0,54 (CH₂Cl₂).

Соединение 144

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 109 и Boc-L-Val-OH) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, от 100:1 до 50:1) с получением соединения 144 в виде белого твердого вещества (87 мг, 79%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,26-7,13 (м, 2H), 7,09 (с, 2H), 6,96 (с, 1H), 6,76 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 6,68 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 5,08-5,05 (м, 3H), 4,91-4,69 (м, 2H), 4,52-4,46 (м, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,32 (с, 3H), 3,18 (ушир. т, 2H), 2,42-2,38 (м, 3H), 1,48 (с, 9H), 1,45 (с, 18H), 1,11-0,98 (м, 18H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 170,3 (3C), 155,6, 154,9, 152,1, 149,7, 147,5, 144,8, 139,7, 139,1, 138,5, 134,9, 134,2, 126,9, 126,0, 125,7, 123,8, 123,1, 122,5, 116,1, 115,8, 115,0, 114,6, 111,9, 109,6, 105,4, 79,9 (3C), 58,5, 56,0, 55,6, 55,3, 55,3, 53,4, 42,4, 31,2 (3C), 28,3 (9C), 28,0, 19,1 (2C), 17,1 (4C).

МС (ESI) m/z: 1121 (М+23)⁺, 1099 (М+1)⁺.

Rf: 0,35 (CH₂Cl₂:MeOH, 50:1).

Соединение 145

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 148, время реакции 24 часа) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 200:1) с получением соединения 145 в виде белого твердого вещества (27 мг, 87%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,22 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,35-7,00 (м, 6H), 6,81 (с, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 2,76 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,70-2,55 (м, 4H), 1,90-1,60 (м, 18H), 1,50-1,10 (м, 15H), 1,05-0,80 (м, 6H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 172,0, 171,9, 171,8, 155,0, 153,2, 152,4, 147,8, 145,5, 141,8, 140,4, 139,9, 139,1, 134,1, 133,3, 128,4, 124,1, 123,6, 123,3, 121,0, 118,3, 116,5, 115,5, 115,0, 112,2, 108,9, 106,6, 106,1, 104,0, 60,8, 56,2, 55,7, 55,6, 37,2, 37,1, 37,0, 33,0 (4C), 32,9 (4C), 32,4, 32,3, 32,2, 31,6, 31,5, 26,5, 26,2 (6C).

МС (ESI) m/z: 944 (М)⁺.

Rf: 0,35 (CH₂Cl₂).

Соединение 146

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 153, время реакции 35 ч) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 100:1) с получением соединения 146 (38 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,32 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,25-7,17 (м, 4H), 7,05 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,79 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,98-4,96 (м, 3H), 4,62-4,56 (м, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 1,87-1,64 (м, 9H), 1,49 (с, 9H), 1,46 (с, 18H), 1,06-0,99 (м, 18H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 171,4 (4C), 155,3, 155,0, 152,3, 150,9, 147,7, 145,4, 140,7, 140,1, 139,6, 134,4, 128,1, 124,0, 123,8, 123,6, 123,2, 120,7, 115,8, 115,1, 112,8, 112,3, 112,2, 109,1, 106,4, 106,2, 80,0 (3C), 56,2 (2C), 55,8 (2C), 55,7, 52,2, 41,7 (2C), 41,5, 28,3 (9C), 24,8 (3C), 23,0, 22,9 (3C), 21,9.

МС (ESI) m/z: 1161 (М+23)⁺, 1139 (М+1)⁺.

Rf: 0,45 (CH₂Cl₂:MeOH, 50:1).

Соединение 147

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 152, время реакции 40 ч) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, от 200:1 до 100:1) с получением соединения 147 (17 мг, 65%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,21 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,58-7,50 (м, 6H), 7,31 (с, 1H), 7,21-7,16 (м, 4H), 7,10-7,01 (м, 8H), 6,75 (с, 1H), 3,87 (с, 2H), 3,84 (с, 2H), 3,81 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,37 (с, 6H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 167,6, 167,5 (2C), 162,6 (д, J_C-F=248,3, 3C), 154,9, 152,3, 150,8, 147,6, 145,4, 140,6, 140,0, 139,5, 134,6, 133,9, 133,8, 133,8, 133,7, 133,6, 133,4, 129,5, 129,3, 128,1, 123,8, 123,6, 123,2, 120,5, 116,4 (6C), 116,1 (6C), 115,9, 115,1, 112,8, 112,3, 112,0, 109,1, 106,4, 106,2.

МС (ESI) m/z: 1026 (М+23)⁺, 1004 (М+1)⁺.

Rf: 0,35 (CH₂Cl₂).

Соединение 148

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 1 и 3-циклогексилпропионовой кислоты) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 100:1) с получением соединения 148 в виде белого твердого вещества (43 мг, 95%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,30-7,05 (м, 4H), 6,68 (с, 2H), 5,00-4,80 (м, 1H), 4,80-4,70 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 3,00-2,90 (м, 2H), 2,70-2,50 (м, 6H), 1,90-1,60 (м, 21H), 1,50-1,10 (м, 12H), 1,05-0,90 (м, 6H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 171,9, 171,9, 171,8, 155,1, 152,3, 151,8, 147,7, 144,9, 141,6, 141,2, 140,1, 139,1, 134,9, 133,9, 127,2, 123,9, 123,2, 122,6, 119,2, 115,9, 115,8, 114,7, 114,6, 111,9, 107,4, 105,4, 60,7, 56,2, 55,7, 55,5, 41,9, 37,2, 37,1, 37,0, 33,0 (4C), 32,9 (4C), 32,4, 32,3, 32,2, 31,6, 31,5, 31,4, 26,5, 26,3 (2C), 26,2 (2C), 26,1 (2С), 22,2.

МС (APCI) m/z: 946 (М)⁺.

Rf: 0,37 (CH₂Cl₂:MeOH, 100:1).

Соединение 149

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 1 и кумарин-3-карбоновой кислоты) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 50:1) с получением соединения 149 в виде белого твердого вещества (49 мг, 99%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,82 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 7,80-7,60 (м, 6H), 7,25-7,15 (м, 7H), 7,15-7,05 (м, 3H), 6,78 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 5,00-4,80 (ушир. с, 1Н), 4,80-4,60 (ушир. с, 1Н), 3,86 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,20-3,05 (ушир. с, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 161,2, 160,5, 160,4, 156,4, 156,3, 156,2, 155,5, 155,4, 154,9, 152,2, 151,9, 150,5, 150,4, 150,0, 149,1, 147,7, 144,9, 141,4, 141,1, 139,7, 138,6, 135,1, 135,0, 134,9, 134,8, 134,5, 129,9, 129,8, 129,7, 129,5, 127,0, 125,1, 125,0, 124,9, 123,9, 123,3, 122,7, 119,3, 117,8, 116,9, 116,8, 116,6, 116,3, 115,7, 114,9, 112,0, 107,9, 105,6, 61,0, 56,4, 56,0, 55,8, 41,9, 22,3.

МС (ESI) m/z: 1048 (М+1)⁺.

Rf: 0,50 (CH₂Cl₂:MeOH, 50:1).

Соединение 150

Использовали общую процедуру В (исходя из соединения 153) с получением соединения 150 в виде белого твердого вещества (14 мг, 88%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,47-7,41 (м, 2H), 7,29-7,24 (м, 2H), 7,16 (с, 1H), 6,87 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,80 (д, J=10,1 Гц, 1H), 4,42-4,29 (м, 3H), 3,92-3,87 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 3,18 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,14-1,61 (м, 9H), 1,12-0,98 (м, 18H).

МС (ESI) m/z: 841 (М+1)⁺.

Соединение 151

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 109 и 9Н-флуорен-4-карбоновой кислоты) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 200:1) с получением соединения 151 в виде белого твердого вещества (26 мг, 48%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,56-8,52 (м, 2H), 8,46-8,43 (м, 1H), 8,18-8,11 (м, 3H), 7,77-7,74 (м, 3H), 7,58-7,56 (м, 3H), 7,50-7,30 (м, 13H), 7,21 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 5,04-4,95 (м, 1H), 4,92-4,83 (м, 1H), 3,96 (с, 6H), 3,93 (с, 3H), 3,62 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,25 (т, J=6,5 Гц, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 166,1, 166,0, 166,0, 155,2, 152,6, 150,2, 148,0, 145,2, 145,2, 145,1, 144,2, 144,2, 144,2, 141,5, 141,3, 140,4, 139,9, 139,8, 139,2, 135,2, 134,3, 129,5, 129,3, 129,1, 129,0, 127,7, 127,3, 126,9, 126,8, 126,1, 126,1, 126,0, 125,9, 125,4, 125,1, 125,1, 125,0, 124,7, 124,6, 124,1, 123,4, 122,8, 116,3, 116,1, 115,1, 114,8, 112,2, 109,9, 105,7, 56,3, 55,9, 55,7, 42,6, 37,0 (3C), 28,2.

МС (ESI) m/z: 1100 (М+23)⁺.

Rf: 0,47 (CH₂Cl₂).

Соединение 152

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 109 и фторфенилсульфанилуксусной кислоты) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 60:40) с получением соединения 152 в виде белого твердого вещества (47 мг, 94%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,57-7,49 (м, 6H), 7,16-7,00 (м, 10H), 6,86 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 4,89-4,85 (м, 1H), 4,75-4,70 (м, 1H), 3,85 (с, 2H), 3,79 (с, 4H), 3,75 (с, 3H), 3,34 (с, 3H), 3,28 (с, 3H), 3,09 (т, J=6,6 Гц, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 167,7, 167,5, 167,4, 164,2, 160,9, 154,9, 152,1, 149,7, 147,5, 144,8, 139,7, 139,2, 138,6, 134,9, 134,3, 133,8, 133,7, 133,6, 133,6, 129,3, 129,3, 126,9, 125,9, 125,8, 123,6, 123,1, 122,3, 116,4 (6C), 116,2, 116,1 (6C), 115,8, 115,0, 114,7, 111,7, 109,7, 105,5, 56,1, 55,6, 55,4, 42,4, 37,5 (3C), 27,8.

МС (ESI) m/z: 1006 (М+1)⁺.

Rf: 0,40 (гексан:EtOAc, 60:40).

Соединение 153

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 109 и Boc-L-Leu-OH.Н₂О) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 2:1) с получением соединения 153 в виде белого твердого вещества (77 мг, 68%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,24-7,08 (м, 4H), 6,99 (с, 1H), 6,76 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,94-4,86 (м, 3H), 4,78-4,68 (м, 1H), 4,63-4,50 (м, 2H), 4,37-4,26 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,41 (с, 3H), 3,34 (с, 3H), 3,12 (ушир. т, 2H), 1,90-1,60 (м, 9H), 1,45 (с, 27H), 1,05-0,95 (м, 18H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,6 (2C), 171,4, 155,6, 155,4, 155,1, 152,1, 149,7, 147,6, 144,8, 139,8, 139,2, 138,7, 135,0, 134,1, 127,0, 127,0, 126,0, 125,7, 123,8, 123,1, 122,5, 116,1, 115,8, 114,9, 114,7, 111,9, 109,7, 105,5, 80,0 (3C), 56,1, 55,7, 55,5, 53,1, 52,2 (2C), 42,4, 41,5 (3C), 28,3 (9C), 28,0, 24,7 (2C), 22,9, 22,8 (4C), 21,8 (2C).

МС (ESI) m/z: 1163 (М+23)⁺, 1141 (М+1)⁺.

Rf: 0,26 (гексан:EtOAc, 2:1).

Соединение 154

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 26 и 5-(2-фенилэт-1-инил)никотиновой кислоты) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:EtOAc, 4:1) с получением соединения 154 в виде бледно-желтого твердого вещества (31,0 мг, 88%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,34-9,28 (м, 3H), 9,00-8,97 (м, 2H), 8,63-8,57 (м, 2H), 7,60-7,55 (м, 5H), 7,47-7,31 (м, 9H), 7,28 (с, 1H), 7,15-7,12 (м, 2H), 6,96 (с, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,54 (с, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 162,8, 162,6, 156,0, 154,9, 152,3, 150,4, 149,9, 149,6, 147,6, 145,5, 139,9 (3C), 139,3, 135,1, 134,2, 131,8, 129,2, 129,1, 128,5 (2C), 128,2, 124,7, 124,7, 123,9 (2C), 123,1, 122,0 (2C), 120,8, 118,9, 116,3, 115,5, 113,1, 112,1, 110,9, 108,4, 107,5, 106,3, 105,1, 94,1 (2C), 84,7 (2C), 56,3, 56,0, 55,9, 55,7.

МС (ESI) m/z: 946 (М+23)⁺, 924 (М+1)⁺

Rf: 0,48 (CH₂Cl₂:EtOAc, 4:1).

Соединение 155

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 95 и 5-(2-фенилэт-1-инил)никотиновой кислоты) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:EtOAc, 4:1) с получением соединения 155 в виде бледно-желтого твердого вещества (37,0 мг, 98%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,32 (ушир. д, J=1,9 Гц, 1H), 9,28 (ушир. д, J=1,9 Гц, 1H), 8,99-8,97 (м, 2H), 8,60 (т, J=1,9 Гц, 1H), 8,6 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,59-7,55 (м, 4H), 7,40-7,36 (м, 7H), 7,26-7,21 (м, 3H), 6,84 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 4,95-4,75 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,51 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,16 (т, J=6,6 Гц, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 162,7, 156,0, 155,0, 152,1, 149,8, 149,2, 147,7, 147,6, 144,9, 139,9, 139,8, 139,6, 138,4, 135,9, 134,8, 131,7, 129,2, 129,1, 128,5, 128,5, 127,4, 126,5, 124,8 (2C), 123,7, 123,5, 122,0 (2C), 120,7, 119,6, 116,5, 115,0, 114,7, 114,5, 111,9, 111,0, 108,5, 105,6, 94,0, 93,9, 84,7 (2C), 56,2, 55,9, 55,8, 55,5, 42,5, 28,6.

МС (ESI) m/z: 926 (М+1)⁺.

Rf: 0,48 (СН₂Cl₂:EtOAc, 4:1).

Соединение 156

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 109 и Boc-L-Ala-OH) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, от 2:1 до 1:1) с получением соединения 156 в виде белого твердого вещества (81 мг, 80%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,25-7,09 (м, 4H), 6,97 (с, 1H), 6,75 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,67 (д, J=10,1 Гц, 1H), 5,12 (ушир. с, 2H), 4,89-4,85 (м, 1H), 4,70-4,55 (м, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,33 (с, 3H), 2,03 (ушир. т, 2H), 1,58 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,52 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,47 (с, 9H), 1,45 (с, 18H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 171,4, 155,0, 152,0, 149,7, 147,4, 144,8, 139,7, 139,1, 138,6, 135,0, 134,1, 126,9, 126,8, 126,0, 125,9, 125,7, 123,7, 123,1, 122,4, 116,1, 115,8, 114,9, 114,7, 111,7, 109,6, 105,4, 79,9, 60,3, 56,1, 55,7, 55,7, 55,5, 55,4, 49,2, 42,3, 28,2, 27,9, 21,0, 18,5, 14,1.

МС (ESI) m/z: 1037 (М+23)⁺, 1015 (М+1)⁺.

Rf: 0,44 (гексан:EtOAc, 1:1)

Соединение 157

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 161, время реакции 24 часа) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 3:2) с получением соединения 157 в виде желтого твердого вещества (27,1 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,16 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,60-7,50 (м, 6H), 7,22-7,20 (м, 1H), 7,10-7,00 (м, 10H), 6,75 (с, 2H), 3,93 (с, 2H), 3,87 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,80 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 3,37 (с, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 167,8, 167,7, 167,7, 164,6, 164,5, 161,3, 161,2, 155,1, 153,4, 152,5, 147,8, 145,6, 142,1, 140,3, 139,8, 138,9, 134,8, 134,1, 134,0, 133,4, 128,5, 124,0, 123,9, 123,7, 121,2, 118,3, 116,9, 116,6, 116,5, 116,4, 116,1, 115,4, 115,4, 112,3, 112,2, 112,1, 109,2, 106,7, 106,5, 104,5, 61,2, 56,5, 55,9, 55,8, 37,8.

МС (APCI) m/z: 1034 (М+1)⁺.

Rf: 0,63 (гексан:EtOAc, 3:2).

Соединение 158

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 74, время реакции 6 ч) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 2:3) с получением соединения 158 в виде желтого твердого вещества (48,3 мг, 68%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,20 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,33-7,06 (м, 21H), 6,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,09 (с, 6H), 4,94-4,91 (м, 3H), 4,56 (м, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,41 (с, 3H), 3,25-3,24 (м, 6H), 2,19-1,82 (м, 6H), 1,62-1,50 (м, 12H), 1,46-1,45 (м, 27H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 171,5, 170,9 (2C), 156,8 (3C), 156,0, 155,7, 155,1, 153,3 (2C), 152,5, 147,8, 145,6 (2C), 141,9, 140,2, 139,6 (2C), 139,1 (2C), 136,8, 136,7, 136,2, 134,8, 133,5 (2C), 128,8, 128,3, 124,3, 123,9, 123,7, 121,2, 118,5, 116,1, 115,4, 112,3, 109,2, 107,1, 106,4, 104,6, 80,6, 80,4 (2C), 66,9 (3C), 61,1, 56,5, 56,0 (2C), 54,0, 53,7 (2C), 40,8, 40,7 (2C), 32,3, 32,0 (2C), 29,8 (3C), 28,6 (9C), 22,6, 22,5 (2C).

МС (ESI) m/z: 1638 (М+23)⁺.

Rf: 0,44 (гексан:EtOAc, 2:3).

Соединение 159

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 76, время реакции 6 дней) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 2:1) с получением соединения 159 в виде желтого твердого вещества (27,9 мг, 69%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,22 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,32-7,08 (м, 6Н), 6,80-6,77 (м, 1H), 5,01-4,98 (м, 3H), 6,60 (м, 3H), 3,84 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 1,91-1,62 (м, 9H), 1,50-1,46 (м, 27H), 1,06-0,99 (м, 18H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 171,9, 171,4, 155,6, 155,5, 155,3, 155,0, 153,2, 152,3, 147,6, 145,5, 145,4, 141,7, 140,1, 139,6, 139,0, 134,5, 133,2 (2C), 128,3, 124,0, 123,6, 123,5, 121,0, 118,4, 115,8, 115,1, 112,1, 109,0, 107,0, 106,2, 104,2, 80,4, 80,1 (2C), 56,2, 55,8, 55,7, 55,6, 52,6, 52,2 (2C), 41,7, 41,5, 41,3, 28,3 (9C), 24,8 (3C), 23,0, 22,9 (3C), 21,9, 21,8.

МС (ESI) m/z: 1191 (М+23)⁺.

Rf: 0,55 (гексан:EtOAc, 2:1).

Соединение 160

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 75, время реакции 3 дня) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 2:1) с получением соединения 160 в виде желтого твердого вещества (37,8 мг, 77%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,22 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,33-7,09 (м, 6H), 6,78 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,12-5,06 (м, 3H), 4,63-4,53 (м, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 2,46-2,35 (м, 3H), 1,49-1,44 (м, 27H), 1,31-1,01 (м, 18H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 170,4 (3C), 155,9, 155,7, 154,9, 153,1 (2C), 152,2, 147,6, 145,4 (2C), 141,7, 139,9, 138,7, 134,6, 133,2 (2C), 124,0, 123,6, 123,5, 121,0, 118,3, 115,8, 115,1, 112,1 (2C), 109,0, 106,9, 106,1, 104,2, 80,3, 79,9 (2C), 60,7, 59,0, 58,5 (2C), 56,0, 55,7, 55,6, 31,3, 31,1, 30,9, 28,3 (9C), 19,3, 19,2, 19,0, 17,5, 17,2, 17,1.

МС (ESI) m/z: 1149 (М+23)⁺, 1127 (М+1)⁺.

Rf: 0,42 (гексан:EtOAc, 2:1).

Соединение 161

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 1 и 2-[(4-фторфенил)тио]уксусной кислоты) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 3:2) с получением желтого твердого вещества, содержащего 2-[(4-фторфенил)тио]уксусную кислоту. Полученное твердое вещество растворяли в СН₂Cl₂ (20 мл) и промывали NaOH 1 М (20 мл) с получением соединения 161 в виде бледно-желтого твердого вещества (52,3 мг, 54%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,57-7,49 (м, 6H), 7,16-7,00 (м, 10H), 6,64 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 4,80-4,76 (м, 1H), 4,70-4,55 (м, 1H), 3,87 (с, 2H), 3,85 (с, 2H), 3,79 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 3,35 (с, 3H), 3,34 (с, 3H), 2,90 (ушир. т, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 167,6, 167,5, 167,4, 164,2, 160,9, 154,8, 152,1, 151,8, 147,5, 144,8, 141,3, 141,1, 139,7, 138,6, 134,7, 134,3, 133,7 (2C), 133,6, 133,5, 133,4, 129,3 (2C), 126,9, 123,5, 123,2, 122,6, 119,0, 116,5, 116,3, 116,2, 116,1, 116,0, 115,6, 114,7, 111,6, 107,6, 105,5, 60,8, 56,2, 55,6, 55,4, 41,8, 37,5, 37,4, 37,3, 29,6.

МС (ESI) m/z: 1057 (М+23)⁺, 1035 (М+1)⁺.

Rf: 0,71 (гексан:EtOAc, 1:1).

Соединение 162

Использовали общую процедуру G (исходя из 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 2:1) с получением соединения 162 в виде бледно-желтого твердого вещества (274,8 мг, 47%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,11-7,03 (м, 3H), 6,91 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,73 (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 4,83-4,61 (м, 2H), 4,59-4,51 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,42, 3,36 (с, 3H), 3,12 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,39-1,36 (м, 12H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,2, 152,0, 148,6, 147,1, 146,6, 146,1, 145,5, 135,5, 128,2, 127,8, 126,3, 123,1, 119,7, 116,6, 114,5, 114,4, 113,3, 110,7, 110,0, 108,3, 104,5, 103,0, 71,4, 71,0, 55,9, 55,6, 55,1, 54,7, 42,0, 28,3, 21,6, 21,5, 21,5, 21,4.

МС (ESI) m/z: 600 (М+1)⁺.

Rf: 0,17 (гексан:EtOAc, 2:1).

Соединение 163

Использовали общую процедуру G (исходя из 6-бензилокси-7-метокси-3,4-дигидроизохинолина) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 2:1) с получением соединения 163 в виде бледно-желтого твердого вещества (42,5 мг, 34%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,43-7,29 (м, 5H), 7,09-7,03 (м, 3H), 6,90 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 5,14 (с, 2H), 4,79-4,50 (м, 4H), 3,82 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 3,04 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,39-1,36 (м, 12H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,6, 151,2, 148,0, 148,0, 147,0, 146,9, 146,5, 145,9, 136,6, 135,8, 128,6, 128,5, 128,2, 128,0, 127,1, 126,4, 125,4, 123,4, 120,5, 116,9, 114,9, 114,5, 113,7, 113,3, 110,3, 109,0, 108,5, 104,8, 103,4, 71,7, 71,4, 70,9, 56,1, 55,4, 55,1, 42,3, 28,6, 21,8 (4C).

МС (ESI) m/z: 676 (М)⁺.

Rf: 0,30 (гексан:EtOAc, 2:1).

Соединение 164

Использовали общую процедуру L (исходя из соединения 95) с получением соединения 164 в виде коричневого твердого вещества (7 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,23-7,09 (м, 4H), 6,76 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 4,90-4,74 (м, 2H), 4,30 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 3,16 (с, 3H), 3,14 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,31 (с, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 168,7, 152,1, 149,1, 147,7 (2C), 139,9, 138,8, 134,3, 130,9, 128,8, 126,4, 126,3, 123,8, 123,3, 119,7, 116,2, 114,8 (2C), 111,9, 111,0, 108,5, 105,5, 56,2, 55,9, 55,7, 55,4, 42,5, 29,7 (2C), 29,4.

МС (ESI) m/z: 600 (М+1)⁺.

Rf: 0,27 (EtOAc:гексан, 2:1).

Соединение 165

Использовали общую процедуру G (исходя из 7-изопропокси-6-метокси-3,4-дигидроизохинолина) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 50:50) с получением соединения 165 в виде бледно-желтого твердого вещества (84,6 мг, 23%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,08-7,00 (м, 3H), 6,86 (с, 1H), 6,74 (с, 2H), 6,60 (с, 1H), 4,78-4,71 (м, 2H), 4,60-4,41 (м, 2H), 3,88-3,77 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,08 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,40 (д, J=6,1 Гц, 6H), 1,33 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,10 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,07 (д, J=6,1 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,5, 151,1, 149,9, 147,0, 146,8, 146,4, 145,8, 145,7, 135,8, 128,3, 128,2, 126,4, 123,2, 119,9, 116,2, 114,7, 114,3, 113,5, 111,9, 111,4, 110,3, 104,8, 103,3, 71,5, 71,3, 70,7, 55,9, 55,8, 55,3, 42,3, 28,6, 21,9, 21,8, 21,7, 21,5 (2C), 20,9.

МС (ESI) m/z: 650 (М+23)⁺, 628 (М+1)⁺.

Rf: 0,41 (гексан:EtOAc, 50:50).

Соединение 166

Использовали общую процедуру L (исходя из соединения 26) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 20:1) с получением соединения 166 (7 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,30 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,31-7,26 (м, 5H), 7,23-7,10 (м, 2H), 6,84 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,51 (с, 3H), 3,46 (с, 3H), 2,37 (с, 2H), 2,32 (с, 2H).

МС (ESI) m/z: 620 (М+23)⁺, 598 (М+1)⁺.

Rf: 0,60 (CH₂Cl₂:MeOH, 10:1).

Соединение 167

Использовали общую процедуру А (исходя из соединения 165) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 20:1) с получением соединения 167 в виде твердого вещества бежевого цвета (35,3 мг, 55%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,66 (ушир. с, 1H), 9,26 (ушир. с, 1H), 8,85 (ушир. с, 1H), 6,99-6,94 (м, 3H), 6,83 (дд, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,66 (с 1H), 6,46 (с, 1H), 4,62 (ушир. т, J=5,9 Гц, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 3,33 (с, 3H), 3,06 (ушир. т, J=5,9 Гц, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 154,3, 148,4, 148,0, 146,8, 146,5, 145,6, 144,8, 144,4, 135,4, 127,9, 125,5, 125,3, 123,3, 119,7, 116,4, 114,8, 114,5, 112,8, 112,4, 111,9, 108,8, 105,0, 103,5, 55,9, 55,6, 55,0, 42,0, 28,0.

МС (ESI) m/z: 524 (М+23)⁺, 502 (М+1)⁺.

Rf: 0,25 (CH₂Cl₂:MeOH, 20:1).

Соединение 168

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 3 и 6-(ВОС-амино)капроновой кислоты) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 40:1) с получением соединения 168 в виде белого твердого вещества (608 мг, 89%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,24 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,29-7,13 (м, 5H), 7,07 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 4,56 (ушир. с, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,44 (с, 6H), 3,20-3,13 (м, 6H), 2,66-2,56 (м, 6H), 1,84-1,75 (м, 6H), 1,60-1,44 (м, 39H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 171,4, 171,2, 155,9, 155,0, 152,4, 151,0, 147,7, 145,4, 140,9, 140,3, 139,8, 134,1, 133,5, 128,2, 124,0, 123,8, 123,6, 123,5, 123,0, 120,6, 115,5, 115,0, 112,7, 112,2, 112,1, 108,9, 106,3, 106,1, 79,0(3C), 56,2, 55,7, 55,6, 40,3(3C), 33,8(2C), 33,7, 29,7(3C), 28,4(9C), 26,2, 26,1(2C), 24,5(2C), 24,5.

МС (ESI) m/z: 1162 (М+23)⁺.

Rf: 0,30 (CH₂Cl₂:MeOH, 40:1).

Соединение 169

Использовали общую процедуру С (исходя из соединения 168) с получением соединения 169 в виде белого твердого вещества (389 мг, 93%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,07 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,49 (с, 2H), 7,39 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,31-7,28 (м, 2H), 7,16-7,11 (м, 2H), 6,86 (с, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,46 (с, 6H), 3,02-2,94 (м, 6H), 2,73-2,60 (м, 6H), 1,88-1,75 (м, 12H), 1,54-1,52 (м, 6H).

МС (ESI) m/z: 839 (М+1)⁺.

Соединение 170

К суспензии соединения 57 (7,0 мг, 0,0136 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли Me₃SiCl (12 мл, 0,095 ммоль). Раствор перемешивали при 23^оС в течение 1 часа. Растворитель выпаривали досуха и добавляли СН₂Cl₂ (2×1 мл) для полного удаления растворителя с получением соединения 170 в виде светло-оранжевого твердого вещества (8 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,70 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,47 (с, 1Н), 7,42 (с, 1H), 7,32 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,56 (с, 1Н), 4,90-4,79 (м, 4H), 3,98 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,57 (с 3H), 3,34 (с, 3H)

Соединение 171

Использовали общую процедуру G (исходя из 4-бромизохинолина) и хроматографию на силикагеле (гексан:CH₂Cl₂:Et₂О, 6:4:1) с получением соединения 171 в виде желтого твердого вещества (41 мг, 16%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,61 (с, 1H), 8,11 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,34 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,12-7,05 (м, 2H), 6,96 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 4,70 (гп, J=6,0 Гц, 1H), 4,57 (гп, J=6,0 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 1,51 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,44 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,40 (д, J=7,8 Гц, 6H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,4, 151,5, 148,1, 147,5, 146,7, 146,6, 133,3, 129,8, 128,8, 128,4, 127,6, 127,0, 125,5, 125,0, 124,6, 123,2, 116,6, 114,8, 114,2, 113,5, 109,5, 108,8, 108,4, 105,4, 103,2, 71,5, 56,1, 55,4, 22,3, 21,9, 21,8, 21,7.

Rf: 0,46 (гексан:CH₂Cl₂:Et₂О, 6:4:1).

Соединение 172

Использовали общую процедуру А (исходя из соединения 171) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, от 30:1 до 10:1) с получением соединения 172 в виде желтого твердого вещества (20 мг, 74%).

¹Н ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO₂, 40°C) δ 9,85 (с, 1H), 9,38 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 8,03 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,70 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,20-7,05 (м, 2H), 6,96 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,55 (с, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,37 (с, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, (CD₃)₂SO₂, 60°C) δ 154,1, 148,8, 148,1, 147,1, 146,2, 144,7, 132,2, 129,4, 129,1, 128,6, 127,2, 126,2, 124,4, 123,9, 123,0, 116,7, 114,5, 113,5, 107,7, 107,3, 105,8, 103,6, 72,0, 55,9, 55,0.

МС (APCI) m/z: 534 (М+2)⁺, 532 (М)⁺.

Rf: 0,50 (CH₂Cl₂:MeOH, 20:1).

Соединение 173

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 3 и Boc-Lys(Boc)Gly-OH) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 30:1) с получением соединения 173 в виде бледно-желтого твердого вещества (98 мг, 74%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,62 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,70-7,40 (м, 3H), 7,30-7,00 (м, 6H), 6,80-6,60 (м, 2H), 6,40 (д, J=7,1 Гц, 1H), 5,67 (ушир. с, 2H), 5,41 (ушир. с, 1H), 4,91 (ушир. с, 1H), 4,82 (ушир. с, 2H), 4,50-4,20 (м, 9H), 3,90 (с, 3H), 3,42 (с, 6H), 3,05 (ушир. с, 6H), 1,90-1,60 (м, 6H), 1,50-1,30 (м, 66H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 173,2, 172,8, 167,8, 167,7, 156,3, 156,1, 155,9, 154,1, 152,1, 150,6, 147,5, 144,7, 140,0, 139,6, 138,9, 134,4, 132,9, 127,4, 123,7, 123,4, 123,3, 121,9, 121,0, 115,4, 112,2, 111,9, 108,2, 106,0, 105,7, 79,9, 78,9, 56,4, 55,7, 55,5, 54,3, 53,4, 40,9, 39,8, 31,9, 29,6, 28,4, 28,3, 28,2, 27,7, 22,5.

МС (APCI) m/z: 1678 (М+23)⁺.

Rf: 0,21 (CH₂Cl₂:MeOH, 30:1).

Соединение 174

Использовали общую процедуру Н (исходя из 6,7-диметокси-5-изопропокси-3,4-дигидроизохинолина) и хроматографию на силикагеле Merck Si60 (230-400 меш) (СН₂Cl₂:МеОН, 100:1) с получением соединения 174 в виде прозрачного масла (150 мг, 43%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,16 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 4,70-4,50 (м, 4H), 3,95 (с, 6H), 3,88 (с, 3H), 3,10 (т, J=6,7 Гц, 2H), 1,41 (д, J=6,2 Гц, 6H), 1,31 (д, J=6,2 Гц, 6H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,4, 152,7, 148,9, 147,6, 147,2, 145,9, 143,2, 139,7, 130,9, 122,8, 120,4, 115,1, 109,9, 104,6, 103,6, 103,4, 96,0, 75,6, 71,5, 60,6, 56,4, 56,1, 42,0, 22,6, 22,5, 21,8.

МС (ESI) m/z: 494 (М+1)⁺.

Rf: 0,40 (CH₂Cl₂:MeOH, 100:1).

Соединение 175

Использовали общую процедуру А (исходя из соединения 174) и хроматографию на силикагеле Merck Si60 (230-400 меш) (СН₂Cl₂:МеОН, 50:1) с получением соединения 175 в виде коричневого твердого вещества (15 мг, 62%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,16 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 5,99 (с, 1H), 5,84 (с, 1H), 4,70 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,96 (с, 6H), 3,11 (т, J=6,9 Гц, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,4, 151,3, 146,6, 146,4, 146,0, 143,9, 139,6, 136,1, 130,9, 123,1, 115,3, 112,4, 109,9, 103,7, 103,4, 100,1, 96,0, 61,2, 56,4, 56,0, 41,9, 21,3.

МС (ESI) m/z: 410 (М+1)⁺.

Rf: 0,44 (CH₂Cl₂:MeOH, 20:1).

Соединение 176

Использовали общую процедуру Н (исходя из 5-Вос-аминоизохинолина) и хроматографию на силикагеле Merck Si60 (230-400 меш) (СН₂Cl₂:МеОН:Et₃N, 100:1:0,5) с получением соединения 176 в виде коричневого твердого вещества (120 мг, 10%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,61 (с, 1H), 8,11 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,34 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,12-7,05 (м, 2H), 6,96 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 4,70 (гп, J=6,0 Гц, 1H), 4,57 (гп, J=6,0 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 1,51 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,44 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,40 (д, J=7,8 Гц, 6H).

МС (ESI) m/z: 653 (М+1)⁺.

Rf: 0,33 (CH₂Cl₂:MeOH, 100:1).

Соединение 177

Использовали общую процедуру I (исходя из соединения 3) и хроматографию на силикагеле (CH₂Cl₂) и растирание с Et₂О (50 мл) с получением соединения 177 в виде белого твердого вещества (434,7 мг, 82%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,31 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,35-7,32 (м, 3H), 7,16 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 6,74 (с, 1Н), 3,97 (с, 3H), 3,50 (с, 6H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 154,3, 152,9, 150,9, 148,1, 145,0, 139,4, 139,0, 138,1, 136,7, 132,7, 127,3, 124,9, 124,0, 123,8, 123,7, 121,0, 120,8, 117,5, 116,5, 115,8, 113,2, 112,3, 109,9, 106,8, 106,4, 56,8, 55,9, 55,7.

МС (ESI) m/z: 896 (М+1)⁺.

Rf: 0,32 (гексан:EtOAc, 6:1).

Соединение 178

К раствору соединения 176 (20 мг, 0,030 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (2 мл) в атмосфере аргона добавляли AlCl₃ (12 мг, 0,092 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при 23°С. Смесь гасили Н₂О (10 мл, рН=4-5), экстрагировали СН₂Cl₂ (3×10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле Merck Si60 (230-400 меш) (СН₂Cl₂:МеОН, 30:1) с получением соединения 178 в виде белого твердого вещества (7 мг, 42%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,28 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,25-7,05 (м, 6H), 6,97 (с, 1H), 6,82 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 4,69 (гп, J=6,2 Гц, 1H), 4,57 (гп, J=6,2 Гц, 1H), 4,12 (ушир. с, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 1,49 (д, J=5,9 Гц, 3H), 1,43 (д, J=5,9 Гц, 3H), 1,40 (д, J=6,2 Гц, 6H).

МС (ESI) m/z: 553 (М+1)⁺.

Rf: 0,55 (CH₂Cl₂:MeOH, 30:1).

Соединение 179

Использовали общую процедуру Н (исходя из 7-изопропилизохинолина) и хроматографию с обращенной фазой на силикагеле RP-18 (СН₃CN:Н₂О, 4:1, затем СН₃CN) с получением соединения 179 в виде желтого масла (6 мг, 2%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,20 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,3 Гц, 1H),7,17-7,05 (м, 6H), 6,98 (с, 1H), 6,70 (с, 1H), 4,65-4,58 (м, 2H), 4,1-3,95 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 1,47 (д, J=6,1 Гц, 6H), 1,40 (д, J=6,1 Гц, 6H), 1,17-1,12 (м, 6H).

МС (ESI) m/z: 596 (М+1)⁺.

Rf: 0,31 (CH₃CN, RP-18).

Соединение 180

Использовали общую процедуру С (исходя из соединения 127) с получением соединения 180 в виде бледно-желтого твердого вещества (156 мг, 88%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,17 (дд, J=7,6, 2,6 Гц, 1H), 7,69 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,65-7,55 (м, 2H), 7,50-7,20 (м, 4H), 6,90 (д, J=10,6 Гц, 1Н), 4,80-4,60 (м, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,60-3,40 (м, 12H), 2,70-2,30 (м, 6H), 2,30-2,10 (м, 6H).

МС (ESI) m/z: 791 (М+1)⁺.

Соединение 181

Использовали общую процедуру С (исходя из соединения 146) с получением соединения 181 в виде белого твердого вещества (390 мг, 84%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,26 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,60-7,50 (м, 2H), 7,45-7,30 (м, 4H), 6,92 (д, J=6,6 Гц, 1H), 4,50-4,30 (м, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,48 (с, 6H), 2,20-1,70 (м, 6H), 1,20-1,00 (м, 18H).

МС (ESI) m/z: 840 (М+1)⁺.

Соединение 182

Использовали общую процедуру А (исходя из соединения 178) и хроматографию на силикагеле Merck Si60 (230-400 меш) (СН₂Cl₂:МеОН, 30:1) с получением соединения 182 в белого твердого вещества (3,8 мг, 76%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,15 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,20-7,15 (м, 2H), 7,10-6,95 (м, 4H), 6,89 (с, 1H), 6,82 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,44 (с, 3H).

МС (ESI) m/z: 469 (М+1)⁺.

Rf: 0,12 (CH₂Cl₂:MeOH, 40:1).

Соединение 183

Суспензию соединения 177 (0,33 г, 0,37 ммоль), Pd(ОАс)₂ (12,5 мг, 0,055 ммоль), BINAP (69,2 мг, 0,111 ммоль) в безводном толуоле (5 мл) перемешивали при 23°С в атмосфере аргона в течение 5 часов. Затем добавляли бензофенонимин (218 мл, 1,30 ммоль), и смесь перемешивали при 110°С в течение 7 дней. Реакционную смесь охлаждали до 23°С, добавляли Н₂О (20 мл) и экстрагировали СН₂Cl₂ (3×20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:EtOAc, 2:1) с получением соединения 183 (29,0 мг, 8%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,11 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,78-7,70 (м, 4H), 7,48-7,13 (м, 26H), 7,07-6,97 (м, 3H), 6,86-6,80 (м, 3H), 6,67 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,28 (с, 3H), 3,26 (с, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 170,4, 169,3, 155,5, 150,3, 150,0, 146,4, 146,0, 142,8, 141,9, 140,9, 139,4, 139,0, 137,0, 136,4, 134,2, 131,1, 130,9, 129,6, 129,4, 128,8, 128,6, 128,5, 128,2, 127,9, 127,9 (4C), 124,1, 123,8, 122,7, 121,7, 121,1, 117,5, 114,4, 113,1, 112,6, 111,9, 109,2, 105,4, 105,2, 55,7, 55,6, 55,3.

МС (ESI) m/z: 989 (М+1)⁺.

Rf: 0,50 (гексан:EtOAc, 2:1).

Соединение 184

Использовали общую процедуру G (исходя из 7-гидроксиизохинолина) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:EtOAc, 200:1) с получением соединения 184 в виде белого твердого вещества (112,5 мг, 9%).

¹Н ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 10,0 (ушир. с, 1H ), 8,84 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,09-7,01 (м, 3H), 6,71 (с, 2H), 6,6 (с, 1H), 6,5 (с, 1H), 4,64 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 3,33 (с, 3H), 3,31 (с, 3H), 1,27 (д, J=5,7 Гц, 6H), 1,13 (д, J=5,7 Гц, 6H).

¹³C ЯМР (75 МГц, (CD₃)₂SO) δ 158,9, 157,0, 155,4, 149,2, 147,6, 147,2, 147,1, 145,7, 133,8, 128,6, 124,5, 121,5, 121,3, 118,6, 114,6, 114,5, 113,9, 110,8, 110,0, 108,3, 106,9, 101,5, 92,8, 83,8, 70,5, 70,1, 55,9, 54,9, 54,8, 21,7 (2C).

МС (ESI) m/z: 575 (М+1)⁺.

Rf: 0,23 (CH₂Cl₂:EtOAc, 200:1).

Соединение 185

Использовали общую процедуру Н (исходя из 3,4-дигидроизохинолина) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂, а затем гексан:EtOAc, 2:1) с получением соединения 185 в виде бледно-желтого твердого вещества (243 мг, 21%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,28-7,00 (м, 7H), 6,91 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 4,80-4,78 (м, 2H), 4,64 (сеп, J=6,0 Гц, 1H), 4,53 (сеп, J=6,0 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,17 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,39-1,37 (м, 12H).

МС (ESI) m/z: 541 (М+1)⁺.

Rf: 0,50 (гексан:EtOAc, 2:1).

Соединение 186

Использовали общую процедуру Н (исходя из 6-изопропокси-7-метокси-3,4-дигидроизохинолина) и хроматографию на силикагеле Merck Si60 (230-400 меш) (СН₂Cl₂:МеОН, от 100:1 до 20:1) с получением соединения 186 в виде коричневого твердого вещества (861 мг, 29%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,17 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,77 (с, 1Н), 4,68 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,62-4,50 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,06 (т, J=6,7 Гц, 2H), 1,40 (д, J=6,0 Гц, 12H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,4, 149,6, 148,1, 147,6, 147,2, 145,9, 140,1, 131,1, 125,6, 120,0, 115,0, 114,9, 110,0, 108,1, 104,6, 103,6, 95,3, 71,5, 56,4, 56,2, 42,2, 28,2, 22,0, 21,8.

МС (ESI) m/z: 464 (М+1)⁺.

Rf: 0,44 (гексан:AcOEt, 1:1).

Соединение 187

К раствору соединения 186 (50 мг, 0,10 ммоль) в AcOEt (1 мл) в атмосфере аргона добавляли одной порцией N-бромсукцинимид (21 мг, 0,12 ммоль). Раствор перемешивали при 23°С в течение 15 минут, затем разбавляли AcOEt, гасили Н₂О и последовательно промывали 0,1 н. раствором HCl (2×10 мл) и 1 н. раствором NaOH (2×10 мл).

После сушки над Na₂SO₄ растворитель выпаривали в вакууме с получением соединения 187 в виде коричневого твердого вещества (56 мг, 96%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,19 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 4,73 (т, J=6,2 Гц, 2H), 4,65-4,50 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,02 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,41 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,40 (д, J=6,0 Гц, 6H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 154,7, 148,8, 148,0, 147,6, 146,5, 145,9, 135,2, 127,3, 127,0, 119,2, 114,6, 114,0, 109,6, 109,5, 104,7, 103,2, 86,5, 71,4, 56,3, 56,2, 42,5, 28,8, 22,0, 21,8.

МС (ESI) m/z: 564 (М+23)⁺.

Rf: 0,58 (гексан:AcOEt, 1:1).

Соединение 188

Использовали общую процедуру А (исходя из соединения 187) и хроматографию на силикагеле Merck Si60 (230-400 меш) (СН₂Cl₂:МеОН, от 100:1 до 40:1) с получением соединения 188 в виде коричневого твердого вещества (15 мг, 40%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,23 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 4,67 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 2,97 (т, J=6,6 Гц, 2H).

МС (ESI) m/z: 458 (М+1)⁺.

Rf: 0,14 (CH₂Cl₂:MeOH, 50:1).

Соединение 189

К раствору соединения 186 (100 мг, 0,21 ммоль) в СН₂Cl₂ (4 мл) в атмосфере аргона добавляли одной порцией N-иодсукцинимид (77 мг, 0,32 ммоль). Раствор перемешивали при 23°С в течение 30 минут, затем разбавляли AcOEt, гасили Н₂О и последовательно промывали 1 н. раствором NaOH (2×10 мл) и Н₂О (2×10 мл).

После сушки над Na₂SO₄ растворитель выпаривали в вакууме с получением соединения 189 в виде коричневого твердого вещества (120 мг, 95%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,48 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 4,74 (т, J=6,2 Гц, 2H), 4,65-4,50 (м, 2H), 3,97 (с, 3H), 3,94 (с, 3Н), 2,99 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,41 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,40 (д, J=6,0 Гц, 6H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 154,5, 148,4, 148,0, 147,5, 145,9, 137,5, 129,4, 127,7, 119,5, 115,7, 114,6, 110,0, 103,7, 103,2, 71,3, 56,3, 42,5, 29,0, 22,0, 21,8.

МС (ESI) m/z: 590 (М+1)⁺.

Rf: 0,49 (гексан:AcOEt, 1:1).

Соединение 190

Использовали общую процедуру С (исходя из соединения 129) с получением соединения 190 в виде белого твердого вещества (197 мг, 80%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,23 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,60-7,50 (м, 2H), 7,45-7,30 (м, 3H), 7,24 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=10,4 Гц, 1H), 4,60 (д, J=3,7 Гц, 1H), 4,36 (д, J=4,3 Гц, 1H), 4,27 (д, J=4,3 Гц, 1H), 3,90 (д, J=1,2 Гц, 3H), 3,89 (д, J=2,4 Гц, 3H), 3,54 (д, J=3,8 Гц, 3H), 3,48 (д, J=3,5 Гц, 3H), 2,70-2,40 (м, 3H), 1,35-1,15 (м, 18H).

МС (ESI) m/z: 827 (М+1)⁺.

Соединение 191

Использовали общую процедуру С (исходя из соединения 97) с получением соединения 191 в виде белого твердого вещества (1,15 мг, 94%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,16 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,60-7,50 (м, 2H), 7,40-7,25 (м, 3H), 7,22 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,88 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,60-4,50 (м, 1H), 4,50-4,35 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,54 (д, J=2,1 Гц, 3H), 3,48 (д, J=2,1 Гц, 3H), 1,90-1,70 (м, 9H).

МС (ESI) m/z: 743 (М+1)⁺.

Соединение 192

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 2 и 6-(Boc-амино)капроновой кислоты) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 50:50) с получением соединения 192 в виде белого твердого вещества (2,02 мг, 92%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,17 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,30-7,20 (м, 3H), 7,09 (с, 1Н), 7,08 (с, 1H), 7,02 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 4,61 (ушир. с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 3,20-3,10 (м, 6H), 2,74 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,63 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,56 (т, J=7,3 Гц, 2H), 1,90-1,70 (м, 6H), 1,60-1,40 (м, 39H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 171,4, 171,3, 171,2, 155,9, 154,9, 153,2, 152,4, 147,7, 145,4, 141,7, 140,3, 139,8, 139,0, 134,1, 133,2, 128,3, 124,0, 123,5, 123,3, 120,9, 118,2, 115,5, 115,0, 112,1, 108,8, 106,5, 106,1, 104,0, 79,0, 60,7, 56,2, 55,7, 55,6, 40,3, 33,8, 33,7, 29,7, 28,4, 26,2, 26,0, 24,7, 24,5, 24,4.

МС (ESI) m/z: 1191 (М+23)⁺.

Rf: 0,19 (гексан:AcOEt, 1:1).

Соединение 193

Использовали общую процедуру С (исходя из соединения 192) с получением соединения 193 в виде белого твердого вещества (1,45 мг, 90%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,08 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,44 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 7,20-7,10 (м, 3H), 6,85 (с, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,84 (с, 6H), 3,50 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,05-2,90 (м, 6H), 2,83 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,71 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,61 (т, J=7,3 Гц, 2H), 1,90-1,50 (м, 18H).

МС (ESI) m/z: 869 (М+1)⁺.

Соединение 194

Использовали общую процедуру G (исходя из 7-гидрокси-8-бромизохинолина) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:EtOAc, 10:1) с получением соединения 194 в виде бледно-желтого твердого вещества (9 мг, 2%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,21 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,63 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,18-7,05 (м, 5H), 6,96 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 4,72-4,55 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 1,5-1,40 (м, 12H).

Rf: 0,51 (CH₂Cl₂:EtOAc, 10:1).

Соединение 195

Использовали общую процедуру С (исходя из соединения 38) с получением соединения 195 в виде бледно-желтого твердого вещества (654 мг, 83%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,20-9,15 (м, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,65-7,55 (м, 2H), 7,50-7,20 (м, 4H), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,40-4,25 (м, 3H), 3,91 (д, J=3,8 Гц, 3H), 3,49 (с, 6H), 2,70-2,40 (м, 3H), 1,40-1,20 (м, 18H).

МС (ESI) m/z: 797 (М+1)⁺.

Соединение 196

Использовали общую процедуру А (исходя из соединения 186) и хроматографию на силикагеле Merck Si60 (230-400 меш) (СН₂Cl₂:МеОН, 40:1) с получением соединения 196 в виде коричневого твердого вещества (25 мг, 62%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,17 (с, 2H), 7,00 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 5,83 (ушир. с, 1H), 5,78 (ушир. с, 1H), 4,70 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,07 (т, J=6,7 Гц, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 156,7, 147,9, 147,6, 146,6, 145,9, 141,7, 132,7, 132,6, 126,9, 119,4, 115,5, 114,7, 110,1, 108,3, 104,8, 104,2, 95,6, 56,6, 56,4, 42,7, 28,4.

МС (ESI) m/z: 380 (М+1)⁺.

Rf: 0,22 (CH₂Cl₂:MeOH, 40:1).

Соединение 197

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 186, время реакции 16 ч) и хроматографию на силикагеле Merck Si60 (230-400 меш) (СН₂Cl₂:МеОН, от 50:1 до 10:1) с получением соединения 197 в виде бежевого твердого вещества (52 мг, 66%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 8,77 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,28 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 4,75-4,55 (м, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 1,50-1,40 (м, 6H), 1,35-1,25 (м, 6H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CD₃OD+CDCl₃) δ 155,3, 154,0, 151,7, 148,3, 147,0, 146,4, 146,2, 143,7, 142,9, 133,1, 129,3, 129,2, 129,0, 126,8, 122,9, 121,8, 120,4, 119,3, 116,3, 114,0, 111,4, 108,3, 107,1, 104,9, 104,6, 103,1, 100,0, 99,7, 97,9, 76,4, 71,5, 60,5, 55,4, 22,4, 21,5, 21,3.

МС (ESI) m/z: 740 (М+23)⁺, 718 (М+1)⁺.

Rf: 0,14 (CH₂Cl₂:MeOH, 10:1).

Соединение 198

Использовали общую процедуру А (исходя из соединения 197) и хроматографию на силикагеле Merck Si60 (230-400 меш) (СН₂Cl₂:МеОН, 5:1) с получением соединения 198 в виде коричневого твердого вещества (15 мг, 42%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,81 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,70 (с, 1Н), 3,88 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 3,60 (с, 3H).

МС (ESI) m/z: 634 (М+1)⁺.

Rf: 0,22 (CH₂Cl₂:MeOH, 5:1).

Соединение 199

Использовали общую процедуру С (исходя из соединения 41) с получением соединения 199 в виде бледно-желтого твердого вещества (537 мг, 80%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,18 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,60-7,50 (м, 2H), 7,45-7,35 (м, 1H), 7,35-7,25 (м, 3H), 6,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,60-4,40 (м, 3H), 3,90 (д, J=2,5 Гц, 3H), 3,49 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 1,85-1,60 (м, 9H).

МС (ESI) m/z: 713 (М+1)⁺.

Соединение 200

Суспензию соединения 2 (100 мг, 0,18 ммоль), Cs₂СО₃ (246 мг, 0,75 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) перемешивали при 23°С в течение 10 минут в атмосфере аргона, затем добавляли 3-(ВОС-амино)пропилбромид (180 мг, 0,75 ммоль), и смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Полученный раствор охлаждали до 23°С, гасили Н₂О, разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали Н₂О (2×20 мл).

Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 30:1) с получением соединения 200 в виде белого твердого вещества (180 мг, 95%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,21 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,20-7,10 (м, 3H), 6,97 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,70 (с, 1H), 5,50-5,40 (м, 2H), 4,97 (ушир. с, 1H), 4,18 (т, J=6,4 Гц, 4H), 4,12 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,44-3,10 (м, 6H), 2,15-2,00 (м, 6H), 1,48 (с, 9H), 1,45 (с, 9H), 1,44 (с, 9H).

МС (ESI) m/z: 1023 (М+1)⁺.

Rf: 0,15 (гексан:AcOEt, 1:1).

Соединение 201

Использовали общую процедуру С (исходя из соединения 200) с получением соединения 201 в виде белого твердого вещества (110 мг, 85%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,18 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,47 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,0, 1,8 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 4,28 (т, J=5,7 Гц, 4H), 4,21 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,88 (с, 6H), 3,47 (с, 3H), 3,46 (с, 3H), 3,30-2,25 (м, 4H), 3,19 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,30-2,15 (м, 6H).

МС (ESI) m/z: 701 (М+1)⁺.

Соединение 202

Использовали общую процедуру С (исходя из соединения 203) с получением соединения 202 в виде ярко-розового твердого вещества (80 мг, 80%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,02 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,40-7,30 (м, 3H), 7,30-7,15 (м, 3H), 6,96 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 4,27 (т, J=5,7 Гц, 4H), 4,35-4-15 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 3,46 (с, 3H), 3,40-3,20 (м, 6H), 2,20-2,10 (м, 6H), 1,58 (с, 9H), 1,48 (с, 9H), 1,44 (с, 9H).

МС (ESI) m/z: 671 (М+1)⁺.

Соединение 203

Суспензию соединения 3 (100 мг, 0,20 ммоль), Cs₂CO₃ (293 мг, 0,90 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) перемешивали при 23°С в течение 30 минут в атмосфере аргона, затем добавляли 3-(ВОС-амино)пропилбромид (214 мг, 0,90 ммоль), и смесь нагревали при 40°С в течение 4 часов. Полученный раствор охлаждали до 23°С, гасили Н₂О, разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали Н₂О (2×20 мл).

Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 30:1) с получением соединения 203 в виде белого твердого вещества (144 мг, 74%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,24 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,25-7,10 (м, 4H), 7,08 (с, 1H), 7,04 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 5,50-5,40 (м, 3H), 4,30-4,10 (м, 6H), 3,87 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 3,46 (с, 3H), 3,30-2,10 (м, 6H), 2,30-2,15 (м, 6H).

МС (ESI) m/z: 971 (М+1)⁺.

Rf: 0,73 (CH₂Cl₂:MeOH, 30:1).

Соединение 204

Использовали общую процедуру С (исходя из соединения 113) с получением соединения 204 в виде бледно-желтого твердого вещества (781 мг, 81%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,60-7,25 (м, 21H), 7,17 (д, J=3,1 Гц, 1H), 6,89 (д, J=3,1 Гц, 1H), 4,80-4,60 (м, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,60-3,40 (м, 12H).

МС (ESI) m/z: 941 (М+1)⁺.

Соединение 205

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 3 и Boc-L-Leu-OH) и хроматографию на силикагеле (гексан: EtOAc, 3:2) с получением соединения 205 в виде желтого масла (100 мг, 88%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,24 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,33 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,25-7,15 (м, 4H), 7,06 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,79 (д, J=7,1 Гц, 1H), 5,10-4,90 (м, 3H), 4,10-3,90 (м, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,44 (с, 6H), 2,90-2,70 (м, 6H), 2,00-1,90 (м, 3H), 1,45 (с, 27H), 1,10-0,90 (м, 18H).

МС (ESI) m/z: 1161 (М+23)⁺.

Rf: 0,17 (гексан:EtOAc, 2:1).

Соединение 206

Использовали общую процедуру С (исходя из соединения 205) с получением соединения 206 в виде белого твердого вещества (66 мг, 85%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,23 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1H), 7,55-7,45 (м, 2H), 7,40-7,30 (м, 4H), 6,91 (с, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,70-3,50 (м, 3H), 3,46 (с, 6H), 3,20-2,90 (м, 6H), 2,20-2,05 (м, 3H), 1,20-1,05 (м, 18H).

МС (ESI) m/z: 839 (М+1)⁺.

Соединение 207

Использовали общую процедуру С (исходя из соединения 120) с получением соединения 207 в виде белого твердого вещества (225 мг, 80%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,09 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,60-7,30 (м, 18H), 7,20 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,87 (д, J=2,9 Гц, 1H), 4,76 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,62 (д, J=6,6 Гц, 1H), 4,00-3,85 (м, 6H), 3,70-3,35 (м, 12H).

МС (ESI) m/z: 971 (М+1)⁺.

Соединение 208

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 3 и Boc-L-Ile-OH) и хроматографию на силикагеле (гексан: EtOAc, 2:1) с получением соединения 208 в виде белого твердого вещества (537 мг, 94%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,26 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,35-7,15 (м, 5H), 7,09 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,79 (д, J=7,0 Гц, 1H), 5,10-5,05 (м, 3H), 4,60-4,55 (м, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,43 (с, 6H), 2,20-2,05 (м, 3H), 1,70-1,60 (м, 3H), 1,49 (с, 9H), 1,47 (с, 9H), 1,45 (с, 9H), 1,40-1,20 (с, 6H), 1,15-0,90 (м, 18H).

МС (ESI) m/z: 1162 (М+23)⁺.

Rf: 0,45 (гексан:EtOAc, 2:1).

Соединение 209

Использовали общую процедуру С (исходя из соединения 208) с получением соединения 209 в виде белого твердого вещества (362 мг, 91%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,24 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,60-7,50 (м, 2H), 7,45-7,30 (м, 4H), 6,92 (д, J=9,8 Гц, 1H), 4,40 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 4,37 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 4,33 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 3,48 (с, 6H), 2,30-2,10 (м, 3H), 1,90-1,70 (м, 3H), 1,60-1,40 (м, 3H), 1,30-1,00 (м, 18H).

МС (ESI) m/z: 839 (М+1)⁺.

Соединение 210

Использовали общую процедуру D (исходя из соединения 3 и Alloc-Ala-OH) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 80:1) с получением соединения 210 в виде белого твердого вещества (29 мг, 74%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,15-9,05 (м, 1Н), 7,40-7,20 (м, 4H), 7,17 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,95-6,85 (м, 1Н), 6,77 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 6,00-5,80 (м, 3H), 5,50-5,20 (м, 9H), 4,80-4,50 (м, 9H), 3,84 (д, J=2,9 Гц, 3H), 3,44 (с, 6H), 1,70-1,50 (м, 9H).

Rf: 0,14 (CH₂Cl₂:MeOH, 80:1).

Соединение 211

К суспензии соединения 3 (20 мг, 0,04 ммоль), Fmoc-Ala-OH (93 мг, 0,30 ммоль) в безводном СН₂Cl₂ (2 мл) в атмосфере аргона при 0°С добавляли HATU (114 мг, 0,30 ммоль) и N-метилморфолин (0,053 мл, 0,48 ммоль).

Смесь перемешивали при 23°С в течение ночи. Полученный бледно-коричневый раствор разбавляли СН₂Cl₂ (20 мл), промывали 10% раствором КНСО₃ (20 мл), насыщенным водным раствором Na₂SO₄ (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл).

Органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 100:1) с получением соединения 211 в виде белого твердого вещества (32 мг, 84%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,26 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,80-7,70 (м, 6H), 7,65-7,55 (м, 6H), 7,50-7,25 (м, 15H), 7,25-7,15 (м, 3H), 7,19 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,80-6,75 (м, 1H), 5,45-5,35 (м, 3H), 4,80-4,65 (м, 3H), 4,50-4,40 (м, 6H), 4,30-4,20 (м, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,43 (с, 6H), 1,75-1,55 (м, 9H).

МС (ESI) m/z: 1401 (М+23)⁺.

Rf: 0,15 (CH₂Cl₂:MeOH, 100:1).

Соединение 212

Использовали общую процедуру Н (исходя из 6,7-метилендиокси-3,4-дигидроизохинолина) и хроматографию на силикагеле Merck-60 (230-400 меш) (гексан-DCM-Et₂O, 5:5:2) с получением соединения 212 в виде желтого твердого вещества (144 мг, 66%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,10-6,95 (м, 3H), 6,90 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 5,89 (с, 2H), 4,80-4,50 (м, 4H), 3,82 (с, 3H), 3,41 (с, 3H), 3,08 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,50-1,25 (м, 12H).

МС (ESI) m/z: 588,2 (М+5)⁺.

Rf: 0,27 (гексан:EtOAc, 1:1).

Соединение 213

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 212, время реакции 3 часа) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 1:1) с получением соединения 213 (19 мг, 33%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,23 (д, J=6,5 Гц, 1H), 7,20-6,90 (м, 7H), 6,63 (с, 1H), 6,00-5,95 (м, 2H), 4,80-4,50 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 1,50-1,20 (м, 12H).

МС (ESI) m/z: 582,2 (М+1)⁺.

Rf: 0,48 (гексан:EtOAc, 1:1).

Соединение 214

Использовали общую процедуру М (исходя из 4-диметиламинофенилбороновой кислоты) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, от 3:1 до 2:1) с получением соединения 214 (13 мг, 28%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,35 (м, 2H), 6,89 (м, 3H), 6,76 (м, 3H), 4,78 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,54 (м, 2H), 3,44 (с, 3H), 3,33 (с, 3H), 3,08 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,98 (с, 6H), 1,37 (д, J=6,2 Гц, 6H), 1,36 (д, J=6,2 Гц, 6H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,8, 150,5, 148,6, 147,2, 146,9, 146,6, 145,9, 136,2, 131,9, 128,5, 126,3, 123,0, 120,6, 115,5, 114,7, 113,7, 113,4, 110,8, 109,4, 105,2, 103,6, 71,5, 71,4, 55,6, 55,2, 42,4, 40,8, 29,3, 28,7, 22,1, 21,9.

МС (ESI) m/z: 583,5 (М+1)⁺.

Rf: 0,50 (гексан:EtOAc, 1:1).

Соединение 215

Использовали общую процедуру Н (исходя из 6-изопропокси-7-метокси-3,4-дигидроизохинолина) и хроматографию на силикагеле (гексан:СН₂Cl₂:Et₂О, 5:5:2) с получением соединения 215 в виде белого твердого вещества (21 мг, 21%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,73 (м, 4H), 7,44-7,35 (м, 6H), 7,20 (с, 1H), 6,94-6,80 (м, 3H), 6,75 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 5,23 (с, 2H), 4,84 (м, 1H), 4,68 (м, 1H), 4,56 (гп, J=6,0 Гц, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,31 (с, 3H), 3,06 (м, 2H), 1,37 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,13 (с, 9H).

МС (ESI) m/z: 826,3 (М+1)⁺.

Rf: 0,40 (гексан/CH₂Cl₂/Et₂О 5:5:2).

Соединение 216

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 214, время реакции 6 ч) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 1:1) с получением соединения 216 (8 мг, 80%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,21 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,39 (м, 2H), 7,30 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,00 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,84 (м, 3H), 4,69 (гп, J=6,2 Гц, 1Н), 4,57 (гп, J=6,2 Гц, 1Н), 3,48 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 2,92 (с, 3H), 1,43 (д, J=6,2 Гц, 6H), 1,40 (д, J=6,2 Гц, 6H).

МС (ESI) m/z: 867,4 (М+1)⁺.

Rf: 0,25 (Гексан:EtOAc 1:1).

Соединение 217

Использовали общую процедуру М (исходя из 3-нитрофенилбороновой кислоты) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 2:1) с получением соединения 217 (33 мг, 67%) и LLSA-3,4-ди(OiPr)-14(I) (10 мг, 20%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,45 (с, 1Н), 8,35 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=7,7, 8,1 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 4,80 (дт, J=6,5, 6,3 Гц, 2H), 4,55 (м, 2H), 3,37 (с, 3H), 3,24 (с, 3H), 3,10 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,37 (д, J=6,1 Гц, 6H), 1,36 (д, J=6,1 Гц, 6H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,4, 148,9, 148,6, 148,0, 147,6, 146,7, 146,2, 138,2, 137,9, 136,1, 130,1, 127,8, 127,1, 126,4, 122,7, 119,3, 115,0, 114,3, 112,0, 109,7, 109,2, 104,6, 103,9, 71,6, 71,5, 55,6, 55,2, 42,5, 29,7, 22,0, 21,8.

МС (ESI) m/z: 585,4 (М+1)⁺.

Rf: 0,60 (Гексан:EtOAc 1:1).

Соединение 218

Использовали общую процедуру М (исходя из 3-тиофенбороновой кислоты) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 2:1) с получением соединения 218 (18 мг, 39%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,60 (дд, J=3,1, 5,0 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=1,3, 3,1 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=1,3, 5,0 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,76 (с, 1Н), 6,71 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 4,77 (м, 2H), 4,54 (м, 2H), 3,50 (с, 3H), 3,41 (с, 3H), 3,09 (т, J=6,6 Гц, 2H), 1,38 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,37 (д, J=6,0 Гц, 6H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,6, 148,7, 147,4, 147,0, 146,6, 145,9, 136,5, 135,5, 130,3, 128,8, 126,9, 126,3, 125,2, 120,0, 114,5, 113,9, 110,3, 108,9, 108,7, 104,4, 103,4, 71,4, 71,3, 55,4, 55,1, 42,4, 29,7, 28,6, 22,0, 21,8.

МС (ESI) m/z: 546,5 (М+1)⁺.

Rf: 0,65 (Гексан:EtOAc 1:1).

Соединение 219

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 217, время реакции 5 ч) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 2:1) с получением соединения 219 (26 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,27 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,56 (м, 1H), 8,43 (м, 1H), 8,07 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=7,7, 8,0 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,07 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,45 (с, 1H), 4,70 (гп, J=6,1 Гц, 1H), 4,57 (гп, J=6,1 Гц, 1H), 3,37 (с, 3H), 3,34 (с, 3H), 1,42 (д, J=6,1 Гц, 6H), 1,39 (д, J=6,1 Гц, 6H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,3, 150,5, 149,0, 148,4, 148,9, 146,8, 146,7, 138,7, 138,5, 134,1, 130,3, 129,2, 127,0, 125,1, 123,2, 123,1, 118,3, 112,9, 110,8, 109,2, 108,5, 108,0, 105,1, 103,8, 71,6, 71,4, 55,5, 55,1, 29,7, 21,9, 21,8.

МС (ESI) m/z: 583,2 (М+1)⁺.

Rf: 0,60 (Гексан:EtOAc 1:1).

Соединение 220

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 218, время реакции 5 ч) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 2:1) с получением соединения 220 (13 мг, 99%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,20 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=3,0, 4,8 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=1,3, 3,0 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=1,3, 4,8 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,02 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 4,70 (гп, J=6,2 Гц, 1H), 4,57 (д, J=6,2 Гц, 1H), 3,52 (с, 6H), 1,43 (д, J=6,2 Гц, 6H), 1,40 (д, J=6,2 Гц, 6H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,5, 150,2, 148,5, 147,9, 146,6, 135,8, 134,8, 130,8, 130,0, 127,2, 125,9, 124,7, 123,2, 118,9, 112,4, 110,3, 109,8, 108,1, 105,2, 104,9, 103,3, 71,4, 71,2, 55,4, 55,1, 29,7, 21,9, 21,8.

МС (ESI) m/z: 544,2 (М+1)⁺.

Rf: 0,65 (Гексан:EtOAc 1:1).

Соединение 221

Использовали общую процедуру А (исходя из соединения 219) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, 50:1) с получением соединения 221 (14 мг, 88%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃/CD₃OD) δ 9,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,52 (м, 1H), 8,46 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,08 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=7,9, 8,4 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,06 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,42 (с, 1H), 3,37 (с, 3H), 3,36 (с, 3H).

МС (ESI) m/z: 499,4 (М+1)⁺.

Rf: 0,15 (CH₂Cl₂:MeOH, 50:1).

Соединение 222

Суспензию соединения 3 (50 мг, 0,10 ммоль) и Cs₂CO₃ (34 мг, 0,105 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) в атмосфере аргона нагревали до 40°С в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли по каплям через шприц изопропилмагнийбромид (0,014 мл, 0,15 ммоль). Полученную желтую суспензию перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 23°С и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в СН₂Cl₂, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:EtOAc, 2:1 до 1:1) с получением соединения 222 (30 мг, 51%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,21 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,28-7,08 (м, 5H), 7,01 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 5,89 (с, 1H), 4,69 (гп, J=6,0 Гц, 1H), 4,57 (гп, J=6,2 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,46 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 1,43 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,40 (д, J=6,2 Гц, 6H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,6, 150,2, 148,5, 147,9, 147,3, 146,6, 145,7, 134,4, 129,5, 124,7, 123,1, 119,0, 115,2, 113,9, 112,3, 111,1, 110,5, 110,0, 107,8, 105,7, 105,6, 103,5, 71,4, 71,2, 56,2, 55,5, 55,2, 29,7, 21,9, 21,8.

МС (ESI) m/z: 584,2 (М+1).

Rf: 0,40 (гексан:EtOAc 1:1).

Соединение 223

Использовали общую процедуру А (исходя из соединения 220) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 1:1) с получением соединения 223 (1,5 мг, 38%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃/CD₃OD) δ 9,06 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=3,0, 4,8 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=1,3, 3,0 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=1,3, 4,8 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,98 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 3,52 (с, 3H), 3,51 (с, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃/CD₃OD) δ 156,4, 148,6, 148,1, 147,5, 147,0, 144,9, 136,1, 135,8, 130,9, 130,8, 127,6, 126,2, 125,7, 123,1, 118,7, 112,7, 111,4, 109,6, 107,9, 105,2, 105,0, 102,9, 102,8, 55,5, 55,2.

МС (ESI) m/z: 460,0 (М+1)⁺.

Rf: 0,20 (CH₂Cl₂:MeOH, 50:1).

Соединение 224

Использовали общую процедуру А (исходя из соединения 214) и хроматографию на силикагеле (СН₂Cl₂:МеОН, от 50:1 до 20:1) с получением соединения 224 (11 мг, 50%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃/CD₃OD) δ 7,43 (с, 1H), 7,31 (м, 2H), 6,91 (м, 2H), 6,81 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,70 (с, 1H), 4,67 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,43 (с, 3H), 3,33 (с, 3H), 3,02 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,96 (с, 6H).

¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃/CD₃OD) δ 156,9, 151,1, 146,8, 146,6, 146,5, 146,4, 145,0, 137,5, 132,3, 129,7, 127,6, 123,6, 119,8, 115,4, 115,1, 114,0, 113,4, 110,5, 109,6, 105,3, 103,9, 55,7, 55,4, 42,8, 41,1, 28,7.

МС (ESI) m/z: 499,2 (М+1)⁺.

Rf: 0,15 (CH₂Cl₂:MeOH, 40:1).

Соединение 225

Суспензию соединения 227 (63 мг, 0,080 ммоль) и Cs₂СО₃ (29 мг, 0,088 ммоль) нагревали в безводном ДМФА в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли по каплям через шприц 4-метоксибензилхлорид (0,088 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции отслеживали методом ТСХ (СН₂Cl₂/EtOAc, 10:1). Реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂/EtOAc, 10:1) с получением соединения 225 (9 мг, 12%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,73 (м, 4H), 7,46-7,35 (м, 8H), 7,34 (с, 1H), 6,93-6,80 (м, 5H), 6,76 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 5,65 (с, 1Н), 5,22 (с, 2H), 5,08 (с, 2H), 4,82 (м, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 3,81 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,32 (с, 3H), 3,04 (м, 2H), 1,13 (с, 9H).

МС (ESI) m/z: 904,0 (М+1)⁺.

Rf: 0,65 (CH₂Cl₃/EtOAc 10:1).

Соединение 226

Суспензию соединения 227 (63 мг, 0,080 ммоль) и Cs₂СО₃ (29 мг, 0,088 ммоль) перемешивали в безводном ДМФА в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли по каплям через шприц 4-метоксибензилхлорид (0,088 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции отслеживали методом ТСХ (СН₂Cl₂/EtOAc, 10:1). Реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂/EtOAc, 10:1) с получением соединения 226 (33 мг, 48%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,33 (м, 8H), 7,25 (с, 1Н), 7,21-7,00 (м, 3H), 6,92-6,88 (м, 4H), 6,77 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 5,22 (с, 2H), 5,19 (с, 2H), 5,07 (с, 2H), 4,82 (м, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 3,85 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 3,05 (м, 2H).

МС (ESI) m/z: 786,0 (М+1)⁺.

Rf: 0,50 (CH₂Cl₂/EtOAc, 10:1).

Соединение 227

Использовали общую процедуру G (исходя из 6-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидроизохинолина и 2-[4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-3-метоксифенилэтинил]-4-метокси-5-метоксиметоксифенилового эфира иодоуксусной кислоты) и хроматографию на силикагеле (гексан:СН₂Cl₂:Et₂О, 5:5:2) с получением соединения 227, содержащего небольшое количество примесей (103 мг, 20%). Для получения чистого продукта, это соединение подвергали хроматографической очистке на LiChroprep® NH₂ (EtOAc) (24 мг, 5%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,74 (м, 4H), 7,47-7,35 (м, 6H), 7,20 (с, 1H), 6,94-6,70 (м, 4H), 6,67 (м, 2H), 5,65 (с, 1H), 5,23 (с, 2H), 4,84 (м, 1H), 4,63 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,05 (м, 2H), 1,14 (с, 9H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,4, 151,1, 146,1, 145,9, 145,8, 145,7, 145,1, 144,9, 135,9, 135,1, 133,5, 133,4, 129,9, 128,3, 127,6, 127,4, 123,3, 120,3, 119,6, 115,1, 114,8, 114,1, 113,8, 111,9, 108,4, 105,3, 105,0, 95,5, 56,2, 55,7, 55,4, 55,3, 42,3, 29,6, 28,4, 26,7, 19,8.

МС (APCI)m/z: 784,1 (М+1)⁺.

Rf: 0,25 (CH₂Cl₂/MeOH, 100:1).

Соединение 228

Суспензию соединения 227 (25 мг, 0,031 ммоль), Boc-L-Ala-OH (12 мг, 0,063 ммоль), EDC·HCl (12 мг, 0,063 ммоль) и DMAP (0,8 мг, 0,0063 ммоль) в безводном СН₂Cl₂ (2 мл) перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученный раствор разбавляли СН₂Cl₂ (20 мл), промывали водой (20 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл).

Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 228 в виде белого твердого вещества (30 мг, колич.).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,73 (м, 4H), 7,44-7,35 (м, 6H), 7,20 (с, 1H), 6,96-6,80 (м, 5H), 6,65 (с, 1H), 5,22 (с, 2H), 5,09 (м, 1H), 4,90 (м, 1H), 4,63 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 3,07 (м, 2H), 1,55 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,47 (с, 9H), 1,13 (с, 9H).

МС (ESI) m/z: 955,2 (М+1)⁺.

Rf: 0,65 (гексан:EtOAc 1:1).

Соединение 229

Суспензию соединения 222 (25 мг, 0,043 ммоль) и Cs₂СО₃ (21 мг, 0,064 ммоль) нагревали в безводном ДМФА в атмосфере аргона при 40°С в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли по каплям через шприц MeI (0,215 ммоль). Полученную желтую суспензию перемешивали при 40°С в течение 3 часов. Ход реакции отслеживали методом ТСХ (СН₂Cl₂/МеОН, 8:0,2).

Реакционную смесь охлаждали до 23°С и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в СН₂Cl₂, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 229 (22 мг, 85%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,07 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,33 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,70 (с, 1H), 4,76 (гп, J=6,1 Гц, 1H), 4,69 (гп, J=6,1 Гц, 1H), 3,86 (с,3H), 3,75 (с, 3H), 3,34 (с, 3H), 3,32 (с, 3H), 1,31 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,30 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,27 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,26 (д, J=6,1 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃) δ 155,6, 150,1, 149,8, 149,0, 148,5, 147,9, 146,6, 146,5, 134,4, 129,5, 128,3, 124,7, 124,1, 123,2, 118,9, 114,3, 112,3, 111,9, 110,9, 110,3, 109,9, 107,8, 105,6, 105,4, 103,4, 71,4, 71,1, 56,3, 56,1, 55,5, 55,2, 29,7, 21,9, 21,8.

МС (ESI) m/z: 598,4 (М+1)⁺.

Rf: 0,65 (CH₂Cl₂/MeOH, 8:0,2).

Соединение 230

Это соединение является побочным продуктом синтеза соединения 222.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,26 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,28-7,11 (м, 4H), 7,10 (с, 1H), 7,07 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 3,99 (с, 6H), 3,92 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 3,46 (с, 3H).

МС (APCI) m/z: 842,2 (М+1)⁺.

Rf: 0,35 (СН₂Cl₂/МеОН, 9:0,2).

Соединение 231

Суспензию соединения 222 (22 мг, 0,037 ммоль) и AlCl₃ (12 мг, 0,092 ммоль) в безводном СН₂Cl₂ (1 мл) перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Добавляли СН₂Cl₂ и МеОН и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной ТСХ (СН₂Cl₂/МеОН, 9:0,5) с получением соединения 231 (3 мг, 15%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,98 (с, 1H), 9,03 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,16 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 4,69 (гп, J=6,1 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 3,35 (с, 3H), 1,27 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,26 (д, J=6,1 Гц, 3H).

¹³С ЯМР (125 МГц, ДМСО-d₆) δ 154,3, 149,9, 149,0, 148,6, 148,4, 147,5, 146,2, 146,1, 134,0, 128,6, 127,1, 124,7, 123,6, 122,0, 117,5, 114,6, 113,0, 112,6, 111,6, 110,7, 109,2, 106,7, 105,2, 103,2, 70,5, 56,0, 55,8, 54,8, 54,5, 29,0, 21,7, 21,6.

МС (APCI) m/z: 556,1 (М+1)⁺.

Rf: 0,30 (CH₂Cl₂/MeOH, 9:0,2).

Соединение 232

Суспензию соединения 222 (22 мг, 0,037 ммоль) и AlCl₃ (12 мг, 0,092 ммоль) в безводном СН₂Cl₂ (1 мл) перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Добавляли СН₂Cl₂ и МеОН и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной ТСХ (СН₂Cl₂/МеОН, 9:0,5) с получением соединения 232 (1 мг, 5%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,88 (с, 1H), 9,06 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1H), 7,30 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,29 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 4,76 (гп, J=6,1 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,32 (с, 3H), 1,31 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,30 (д, J=6,1 Гц, 3H).

МС (APCI) m/z: 556,1 (М+1)⁺.

Rf: 0,25 (CH₂Cl₂/MeOH, 9:0,2).

Соединение 233

Суспензию соединения 222 (22 мг, 0,037 ммоль) и AlCl₃ (12 мг, 0,092 ммоль) в безводном СН₂Cl₂ (1 мл) перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Добавляли СН₂Cl₂ и МеОН и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной ТСХ (СН₂Cl₂/МеОН, 9:0,5) с получением соединения 233 (5 мг, 26%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,97 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 9,02 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,16 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,35 (с, 3H).

¹³С ЯМР (125 МГц, ДМСО-d₆) δ 154,3, 149,9, 149,0, 148,5, 148,3, 147,8, 146,3, 144,6, 134,0, 128,9, 127,3, 124,7, 123,6, 122,0, 117,4, 114,6, 113,1, 112,4, 111,5, 110,4, 108,2, 106,4, 105,6, 105,3, 103,7, 56,0, 55,8, 55,0, 54,5.

МС (APCI) m/z: 514,1 (М+1)⁺.

Rf: 0,15 (CH₂Cl₂/MeOH, 9:0,2).

Соединение 234

Использовали общую процедуру Е (исходя из соединения 228, время реакции 28 ч) и хроматографию на силикагеле (гексан:EtOAc, 2:1) с получением соединения 234 в виде белого твердого вещества (24 мг, 81%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,20 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=6,7 Гц, 4H), 7,48-7,37 (м, 6H), 7,25 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 7,00 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,92 (с, 2H), 6,73 (с, 1H), 5,24 (с, 2H), 5,12 (м, 1H), 4,62 (м, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 1,58 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,25 (с, 9H), 1,15 (с, 9H).

МС (APCI) m/z: 953,2 (М+1)⁺.

Rf: 0,25 (гексан:EtAcO, 2:1).

Соединение 235

Суспензию соединения 227 (63 мг, 0,080 ммоль) и Cs₂СО₃ (29 мг, 0,088 ммоль) нагревали в безводном ДМФА в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли по каплям через шприц 4-метоксибензилхлорид (0,088 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции отслеживали методом ТСХ (СН₂Cl₂/EtOAc, 10:1).

Реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂/EtOAc, 10:1) с получением соединения 235 (15 мг, 26%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,35 (м, 2H), 7,22 (с, 1H), 7,14-7,06 (м, 2H), 6,98-6,88 (м, 3H), 6,78 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 5,76 (с, 1H), 5,22 (с, 2H), 5,09 (с, 2H), 4,82 (м, 1H), 4,64 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 3,05 (м, 2H).

МС (ESI) m/z: 664,4 (М+1)⁺.

Rf: 0,30 (CH₂Cl₃/EtOAc, 10:1).

Соединение 236

К перемешиваемому раствору соединения 189 (80 мг, 0,135 ммоль), PdCl₂(PPh₃)₂ (5 мг, 0,006 ммоль) и CuI (8 мг, 0,04 ммоль) в 5:1 ДМФА-Et₃N (1,2 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли через шприц триметилсилилацетилен (0,04 мл, 0,27 ммоль). Реакционную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 90°С в течение 5 часов, затем смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (10 мл). Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (2×10 мл) и насыщенным солевым раствором (2×10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.

К раствору полученного масла в метаноле/дихлорметане (3:2, 5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли по порциям карбонат калия (20 мг, 0,142 ммоль). Через 2 часа добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl. Водную фазу экстрагировали СН₂Cl₂ (два раза, 20 мл), и органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:EtOAc, 2:1) с получением соединения 236 (20 мг, 26%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,24 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 4,71 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,60 (м, 2H), 3,92 (с, 6H), 3,64 (с, 1Н), 3,06 (т, J=6,6 Гц, 2H), 1,41 (д, J=6,0 Гц, 12H).

¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,3, 149,4, 148,6, 148,2, 147,2, 146,3, 141,7, 131,5, 126,7, 119,8, 114,8, 114,0, 110,4, 109,6, 105,3, 103,4, 82,9, 79,9, 71,7, 56,5, 56,3, 42,7, 28,5, 22,3, 22,1.

МС (ESI) m/z: 488,5 (М+1)⁺.

Rf: 0,45 (гексан:EtOAc 2:1).

Соединение 237

Использовали общую процедуру Н (исходя из 2-[4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-3-метоксифенилэтинил]-4-метокси-5-метоксиметоксифенилового эфира иодоуксусной кислоты и 6-бензилокси-7-метокси-3,4-дигидроизохинолина) и хроматографию на силикагеле (гексан:дихлорметан-диэтиловый эфир, 5:5:2) с получением соединения 237 в виде белого твердого вещества (237 мг, 20%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,74 (м, 4H), 7,45-7,30 (м, 14H), 7,20 (с, 1Н), 6,94 (м, 1Н), 6,84 (м, 1Н), 6,74 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 5,23 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 4,82 (м, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 3,61 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,41 (с, 3H), 3,35 (с, 3H), 3,03 (м, 2H), 1,14 (с, 9H).

¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,5, 151,1, 148,1, 146,1, 145,9, 145,7, 145,0, 136,7, 135,7, 135,4, 135,1, 133,4, 129,9, 129,6, 128,6, 128,2, 128,0, 127,8, 127,7, 127,5, 127,2, 126,4, 123,3, 120,6, 120,3, 115,2, 115,1, 113,4, 112,0, 109,2, 105,4, 105,0, 95,6, 71,0, 56,2, 55,7, 55,4, 55,2, 42,4, 28,6, 26,7, 19,8.

МС (ESI) m/z: 875 (М+1)⁺.

Rf: 0,45 (гексан:дихлорметан:Et₂O, 5:5:2).

Соединение 238

Использовали общую процедуру С (исходя из соответствующего защищенного ламелларина) с получением соединения 238 в виде желтого твердого вещества (5 мг, 15%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,10 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,43 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,40 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=7,3, 1,9 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,14-7,12 (м, 2H), 6,86 (с, 1H), 6,73 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,61 (ушир. с, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,49 (с, 6H), 1,63 (д, J=7,3 Гц, 1H).

МС (ESI) m/z: 572 (М+1)⁺.

Соединение 239

К раствору соединения 234 (10 мг, 0,016 ммоль) в безводном ТГФ (1 мл) при -78°С добавляли 0,03 мл 1 М раствора TBAF в ТГФ и 0,7 М раствор уксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 15 мин при -78°С. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (5 капель), смесь разбавляли дихлорметаном (2 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. К полученному остатку добавляли холодный 3,0 М раствор HCl в этилацетате (1 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и остаток промывали гексаном и дихлорметаном с получением соединения 239 в виде белого твердого вещества (4 мг, выход 63%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 8,99 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=2,0, 7,8 Гц, 1H), 7,15-7,00 (м, 3H), 6,77 (с, 1H), 6,68 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,52 (кв, J=7,3 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 1,81 (д, J=7,3 Гц, 3H).

МС (ESI) m/z: 571 (М+1)⁺.

Соединение 240

К раствору соответствующего защищенного ламелларина (47 мг, 0,047 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) при -78°С добавляли 0,14 мл 1М раствора TBAF в ТГФ и 0,7М раствор уксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 15 мин при -78°С. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (5 капель), смесь разбавляли дихлорметаном (2 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. К полученному остатку добавляли холодный 3,0 М раствор HCl в этилацетате (1,3 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и остаток промывали гексаном и дихлорметаном с получением соединения 240 в виде белого твердого вещества (4 мг, 14%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,10 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,15 (м, 3H), 6,85 (с, 1H), 6,71 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,51 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 1,80 (д, J=7,3 Гц, 1H).

МС (ESI) m/z: 572 (М+1)⁺.

Пример 2: Биоанализы противоопухолевой активности

Целью этих анализов является прекращение роста "in vitro" культуры опухолевых клеток посредством постоянного воздействия на клетки испытываемым образцом.

Линии клеток

Наименование№ АТССВидТканьХарактеристикиК-562CCL-243человеклейкозЭритромиелоз (выпот в плевру)А-549CCL-185человеклегкоеКарцинома легкого "NSCL"SK-MEL-28НТВ-72человекмеланомаЗлокачественная меланомаНТ-29НТВ-38человекТолстая кишкаАденокарцинома толстой кишкиLoVoCCL-229человекТолстая кишкаАденокарцинома толстой кишкиLoVo-Dox человекТолстая кишкаАденокарцинома толстой кишки (MDR)DU-145НТВ-81человекПредстательная железаКарцинома предстательной железы, не адрогенорецепторнаяLNCaPCRL-1740человекПредстательная железаАденокарцинома предстательной железы, с рецепторами андрогенаSK-BR-3HTB-30человекМолочная железаАденокарцинома молочной железы, Her2/neu+, (выпот в плевру)IGROV человекяичникиАденокарцинома яичниковIGROV-ЕТ человекяичникиАденокарцинома яичников, характеризующаяся ЕТ-743 резистентными клеткамиHeLaCCL-2человекШейка маткиЦервикальная эпителоидная карциномаHeLa-APLCCL-3человекШейка маткиЦервикальная эпителоидная карцинома, характеризующаяся аплидин-резистентными клеткамиPANC-1CRL-1469человекПоджелудочная железаЭпителоидная карцинома поджелудочной железы

Колориметрический анализ определения ингибирования роста клеток.

Колориметрический анализ с использованием реакции сульфородамина В (SRB) адаптировали для количественного определения роста и жизнеспособности клеток (следуя методу, описанному P.A. Skehan, et al., J.Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112).

В этом анализе использовали 96-луночные микропланшеты для культуры ткани диаметром 9 мм (T. Mosmann et al., J. of Immunological Methods 1983, 65, 55-63; G.T. Faircloth et al., J. of Tissue and Culture Methods 1988, 11, 201-205).

Большую часть клеточных линий, выделенных из различных типов злокачественных новообразований человека, получали от American Type Culture Collection (ATCC).

Данные, полученные для лунок от трех повторов, выражали как среднее значение +/- стандартное отклонение (SD). Некоторые параметры для клеточных ответов, которые можно рассчитать, следующие: GI = ингибирование роста, TGI = общее ингибирование роста (цитостатический эффект) и LC = лизис клеток (цитотоксический эффект).

В Таблице 1 представлены данные биологической активности соединений по настоящему изобретению.

Таблица 1

Данные активности (молярн.)

Пример 3: ингибирование топоизомеразы I

Морской алкалоид ламелларин D (LAM-D, 3) в недавнее время был охарактеризован как сильный ингибитор топоизомеразы I человека, обладающий замечательной цитотоксической активностью против опухолевых клеток. В данном описании приводятся данные исследования взаимозависимости структуры-активности для ряда LAM-D.

В качестве ингибиторов топоизомеразы I испытывали две группы триэфирных соединений, включающих различные заместители на трех фенольных группах ОН в положениях 8, 14 и 20 пентациклического планарного хромофора 6Н-[1]бензопирано[4',3':4,5]пирроло[2,1-a]изохинолин-6-она, типичного для исходного алкалоида.

Соединения, включающие аминокислотные остатки, сильно промотировали расщепление ДНК под действием топоизомеразы I человека. Производные LAM-D, три-замещенные остатками лейцина, валина, пролина, фенилаланина или аланина или соответствующей аминовой боковой цепью, стабилизируют комплексы топоизомераза I-ДНК. Сайты расщепления ДНК, определенные как T↓G или C↓G динуклеотиды, с этими молекулами были идентичны тем, что и с LAM-D (3), но несколько отличались от тех, которые наблюдали с камптотецином, который стимулирует опосредованное топоизомеразой I расщепление только на T↓G.

В случае клеток рака предстательной железы (DU-145 и LN-CaP), яичников (IGROV и IGROV-ET, резистетных к эктеинасцидину-743) и толстой кишки (LoVo и LoVo-Dox клетки, резистентные к доксорубицину) (но не в случае клеток карциномы толстой кишки НТ29), наиболее цитотоксичные соединения соответствуют наиболее сильным ингибиторам топоизомеразы I. Наблюдаемая взаимосвязь между цитотоксичностью и ингибированием топоизомеразы I строго свидетельствует о том, что анализы опосредованного топоизомеразой I расщепления ДНК можно использовать в качестве критерия для развития более эффективных аналогов этого ряда.

Два анализа на основе релаксации ДНК и расщепления ДНК (Bailly, C. DNA relaxation and cleavage assays to study topoisomerase I inhibitors. Methods Enzymol. 2001, 340, 610-623) использовали для оценки эффектов аналогов ламелларина на каталитическую активность топоизомеразы I человека.

В первом анализе осуществляли релаксацию сверхспиральной плазмидной ДНК под действием топоизомеразы I в отсутствие и в присутствии испытываемых соединений, каждое из которых испытывали при концентрации 1 мкМ. Затем продукты релаксации ДНК разделяли методом гель-электрофореза на агарозных гелях, содержащих этидийбромид для окрашивания ДНК. Алкалоид камптотецин, который использовали в качестве положительного контроля, сильно активировал расщепление ДНК топоизомеразой I. Подобным образом, интенсивность полосы, соответствующей ник-ДНК, существенно увеличивалась в присутствии LAM-D (3), указывая на то, что этот натуральный продукт также стабилизирует ковалентные комплексы ДНК-топоизомераза I. Такой функциональный анализ является полезным для идентификации ингибиторов топоизомеразы I среди различных синтезированных аналогов. Аналогичные соединения с 5-6 насыщенной связью (11, 22, 108, 109, 139) оказались неактивными в этом анализе.

В три положения феноксигрупп LAM-D включали различные катионные группы, в основном аминокислотные остатки. Заметное ингибирование топоизомеразы I наблюдали с положительно заряженными молекулами 40 (Ala), 39 (Leu), 36 (Val), 33 (Pro) и 25 (Phe), но не с соответствующими NH-Вос производными и не с непланарными С5-С6 аналогами. Phe-производное является значительно менее активным по сравнению с другими аминокислотными производными, которые все являются более или менее одинаково эффективными в ингибировании топоизомеразы I. Стереоспецифичность исследовали с использованием Val-производных, для которых сравнивали активность (L) (36, 38, 135, 144 ) и (D) (17, 32, 34, 122) изомеров, но между этими двумя группами производных не было никакой разницы. Соединения 17 и 36 оба стимулировали расщепление ДНК под действием фермента. Не наблюдали никакого эффекта с Вос-защищенными аналогами в С5-С6 двухцепочечной (38, 122) или С5-С6 одноцепочечной (32, 34, 135, 144) сериях. Аминосоединения 24 и 169, как было определено, также ингибировали топоизомеразу I.

Зависимость от концентрации измеряли с использованием каждого из соединений, идентифицированных как положительные, и нескольких репрезентативных гелей, сравнивая активность LAM-D (3) против топоизомеразы I, используя три аналога - Val(D) (17), Pro (33) и аминосоединение 169. Это последнее соединение было таким же эффективным, как и (3) в том, что касается расщепления ДНК топоизомеразой I. Во всех случаях анализ доза-ответ подтвердил, что катионные аналоги LAM-D являются сильными ингибиторами фермента.

Понятно, что введение аминокислотной функциональной группы в положения 8, 14 и 20 фенольных ОН групп соединения LAM-D (3) не препятствует ингибированию топоизомеразы I. Степень расщепления ДНК, опосредованного топоизомеразой I, полностью сохраняется при введении в основной каркас LAM-D остатков Leu, Val, Ala или Pro, тогда как незаряженная группа делает невозможной активность против топоизомеразы I. Фенилаланиновый остаток значительно менее предпочтителен, чем, например, пролиновый или аланиновый остаток. Наблюдение, что введение катионной группы промотирует ингибирование топоизомеразы I, дает основание предположить, что лучшее ингибирование фермента зависит от повышенной способности лекарственных средств связываться с ДНК.

Второй анализ, основанный на расщеплении под действием топоизомеразы I меченного радиоактивным изотопом ДНК-субстрата, использовали для подтверждения того, что катионные производные ламелларина действительно являются эффективными ингибиторами топоизомеразы I. Фрагмент рестрикции ДНК 117 п.о., специфически меченный по 3'-концу, подвергали расщеплению топоизомеразой I в присутствии различных соединений, и полученные продукты расщепления ДНК разделяли на полиакриламидных гелях для секвенирования. Преимуществом этого анализа является установление сайтов расщепления и соотнесение их положений с разделением нуклеотидов, обеспечивая, таким образом, информацию по сайт-селективности расщепления.

Стандартное лекарственное средство СРТ, используемое в качестве контроля, образует три сайта в положениях нуклеотидов 26, 48 и 81, все три из которых соответствуют сайтам T↓G. Расщепление по сайтам TG в присутствии СРТ, как полагают, происходит в результате взаимодействия топоизомеразы I с Т-остатком в сочетании со стекингом молекулы СРТ со смежным остатком G. Четвертый слабый сайт может быть обнаружен на поверхности гелей (T↓G107).

Профили селективности в отношении последовательностей слегка отличаются у аналогов ламелларина. LAM-D менее эффективен, чем СРТ для опосредованного топоизомеразой I расщепления ДНК по сайтам T↓G48 и T↓G81, но он индуцирует дополнительный сайт расщепления по С↓G73. Это, по-видимому, отражает различные способы взаимодействия с ковалентными комплексами топоизомераза I-ДНК.

Профили расщепления, идентичные профилю соединения 3, были получены с использованием катионных производных, таких как 39 (Leu), 36 (Val), 33 (Pro) и 25 (Phe), но не с соответствующими NH-Вос производными или непланарным С5-С6 аналогом. Было обнаружено, что аминосоединения 169 и 7 также стимулируют расщепление ДНК под действием фермента, и здесь также не обнаружено никакой разницы между изомерами Val (L) (36) и (D) (17). Таким образом, результаты полностью согласуются с теми, которые были получены в анализе релаксации и, поэтому, подтверждают вывод о том, что катионные производные ламелларина являются сильными ингибиторами топоизомеразы I.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы III:

где, когда Х выбран из группы, включающей NH и S,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉, каждый независимо, выбран из группы, включающей Н, ОН, OR', незамещенный или замещенный арил, где заместители независимо представляют собой Н, ОН, C₁-C₁₂ алкокси;

где, когда Х означает О,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и R₈, каждый независимо, выбран из группы, включающей Н, ОН, OR', SH, SR', SOR', SO₂R', OSO₂R', NHR', N(R')₂, CO₂R, OC(=O)R';

и R₉ независимо выбран из группы, включающей Н, OR', незамещенный или замещенный аминогруппой или галогеном С₂-С₁₂ алкенил, незамещенный С₂-С₁₂ алкинил, незамещенный тиенил и галоген;

где каждая из R' групп независимо выбрана из группы, включающей Н, замещенный или незамещенный C₁-C₁₈ алкил, замещенный или незамещенный арил;

где заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, ОН, CN, C₁-C₁₂ алкокси, фенил;

и пунктирная линия представляет простую или двойную связь;

или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир. Описаны и другие новые аналоги ламелларина. Соединения проявляют противоопухолевую активность, являются ингибиторами топоизомеразы I, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции и в качестве лекарственного средства. 7 н. и 17 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Соединение общей формулы III

где, когда Х выбран из группы, включающей NH и S,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉, каждый независимо, выбран из группы, включающей Н, ОН, OR', незамещенный или замещенный арил, где заместители независимо представляют собой Н, ОН, С₁-С₁₂ алкокси;

где, когда Х означает О,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и R₈, каждый независимо, выбран из группы, включающей Н, ОН, OR', SH, SR', SOR', SO₂R', OSO₂R', NHR', N(R')₂, CO₂R, OC(=O)R';

и R₉ независимо выбран из группы, включающей Н, OR', незамещенный или замещенный аминогруппой или галогеном C₂-C₁₂ алкенил, незамещенный C₂-C₁₂ алкинил, незамещенный тиенил и галоген;

где каждая из R' групп независимо выбрана из группы, включающей Н, замещенный или незамещенный C₁-C₁₈ алкил, замещенный или незамещенный арил;

где заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, ОН, CN, C₁-C₁₂ алкокси, фенил;

и пунктирная линия представляет простую или двойную связь,

или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.

где Х представляет О;

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и R₈, каждый независимо, выбран из группы, включающей Н, ОН, OR', SH, SR', SOR', SO₂R', OSO₂R', NHR', N(R')₂, NO₂, CO₂R, OC(=O)R', N=C(R')₂;

R₉ независимо выбран из группы, включающей Н, OR', незамещенный или замещенный аминогруппой или галогеном C₂-C₁₂ алкенил, незамещенный C₂-C₁₂ алкинил, незамещенный тиенил и галоген;

где каждая из R' групп независимо выбрана из группы, включающей Н, насыщенный C₁-C₁₈ алкил, который необязательно замещен NH₂, ОН, фенилом или C₁-C₁₂ алкокси; незамещенный С₂-C₁₈ алкенил, незамещенный C₂-C₁₈ алкинил, незамещенный или замещенный галогеном арил, незамещенный C₁-C₁₈ алкоксил, незамещенный C₁-C₁₈ аминоалкил, незамещенную или замещенную защитной группой C₁-C₁₈ аминокислоту или цепь аминокислот, незамещенный C₁-C₁₈ тиоалкил, незамещенный C₁-C₁₈ алкилсульфинил, незамещенный С₁-С₁₈алкилсульфонил;

где пары групп R₂ и R₃ могут быть объединены с образованием метилендиоксигруппы;

и пунктирная линия представляет простую или двойную связь,

или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.

где Х выбран из группы, включающей NH и О;

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₈, R'₂, R'₃, R'₄, R'₅ и R'₆, каждый независимо, выбран из группы, включающей Н, ОН, OR', SH, SR', SOR', SO₂R', OSO₂R', NHR', N(R')₂, NO₂, CO₂R', OC(=O)R', N=C(R')₂;

где R₇ независимо выбран из группы, включающей ОН, OR', SH, SR', SOR', SO₂R', OSO₂R', NHR', N(R')₂, NO₂, CO₂R', ОС(=O)R', N=C(R')₂;

где каждая из R' групп независимо выбрана из группы, включающей Н, замещенный или незамещенный C₁-C₁₈ алкил, незамещенный C₂-C₁₈ алкенил, незамещенный C₂-C₁₈ алкинил, замещенный или незамещенный арил, незамещенный C₁-C₁₈ алкокси, незамещенный C₁-C₁₈ аминоалкил, незамещенную или замещенную защитной группой C₁-C₁₈ аминокислоту или цепь аминокислот, незамещенный C₁-C₁₈ тиоалкил, незамещенный C₁-C₁₈ алкилсульфинил, незамещенный C₁-C₁₈ алкилсульфонил, где заместители выбраны из группы, включающей ОН, фенил, C₁-C₁₂ алкокси и галоген;

где пары групп R₂ и R₃ могут быть объединены с образованием метилендиоксигруппы;

и пунктирная линия представляет простую или двойную связь,

или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир;

при условии, что R₇ не означает ОН, ОМе, ОАс, OⁱPr или OBn, когда Х означает О.