ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2006 года по МПК C07D401/14 C07D413/14 C07D417/14 C07D403/14 C07D405/14 C07D401/12 A61K31/47 A61P31/18 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям и их применению. В частности, настоящее изобретение касается новых гетероциклических соединений, которые связываются с хемокиновыми рецепторами, включающими CXCR4 и CCR5, и проявляют защитное действие против поражения клеток-мишеней вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ, HIV).

Предпосылки создания изобретения

Известно примерно 40 хемокинов человека, которые действуют, по крайней мере частично модулируя сложный перекрывающийся набор биологических активностей, важных для передвижения лимфоидных клеток и экстравазации и тканевой инфильтрации лейкоцитов в ответ на действие стимулирующих веществ (см., например, Р.Ponath, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7:1-18, 1998; Baggiolini M. Nature 392, 565-568 (1998); Locati et al. Annu. Rev. Med. 50, 425-40 (1999)). Указанные хемотаксические цитокины, или хемокины, образуют семейство белков размером приблизительно 8-10 кДа. Хемокины, видимо, составляют часть общей структурной цепи, состоящей из 4 сохраненных цистеинов, участвующих в поддержании третичной структуры. Существуют два основных подсемейства хемокинов: «СС», или β-хемокины, и «СХС», или α-хемокины. Рецепторы указанных хемокинов классифицируют по хемокину, составляющему естественный лиганд рецептора. Рецепторы β-хемокинов имеют обозначение «CCR», а рецепторы α-хемокинов «CXCR».

Считается, что хемокины являются основными медиаторами в инициировании и поддержании воспаления (см. Chemokines in Disease published by Humana Press (1999), Edited by C. Herbert; Murdoch et al. Blood 95, 3032-3043 (2000)). В частности, обнаружено, что хемокины играют важную роль в регуляции функции эндотелиальных клеток, включая пролиферацию, миграцию и дифференцировку при ангиогенезе и повторной эндотелиализации после повреждения (Gupta et al. J. Biol. Chem., 7:4282-4287 (1998); Volin et al. Biochem. Biophys Res. Commun. 242, 46-53 (1998)). Два специфических хемокина причастны к этиологии заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

В большинстве случаев ВИЧ сначала связывается через белок своей оболочки gp120 с CD4 рецептором клетки-мишени. По-видимому, в gp120 происходит конформационное изменение, которое приводит к последующему связыванию оболочки с хемокиновым рецептором, таким как CCR5 (Wyatt et al. Science, 280:1884-1888 (1998); Rizzuto et al. Science, 280:1949-1953 (1998); Berger et al. Annu. Rev. Immunol. 17: 657-700 (1999)). Изоляты ВИЧ-1, появляющиеся при последующем инфицировании, связываются с хемокиновым рецептором CXCR4.

После начального связывания ВИЧ с CD4 происходит слияние вируса с клеткой, опосредованное членами семейства хемокиновых рецепторов, причем в качестве кофакторов связывания для тропных к макрофагу (М-тропных) и тропных к Т-клеточной линии (Т-тропных) изолятов ВИЧ-1 служат разные члены (Carroll et al. Science, 276: 273-276 1997; Feng et al. Science 272, 872-877 (1996); Bleul et al. Nature 382, 829-833 (1996); Oberlin et al. Nature 382, 833-835 (1996); Cocchi et al. Science 270, 1811-1815 (1995); Dragic et al. Nature 381, 667-673 (1996); Deng et al. Nature 381, 661-666 (1996); Alkhatib et al. Science 272, 1955-1958, 1996). В ходе инфицирования организма больного, по-видимому, происходит сдвиг большинства ВИЧ-частиц от М-тропного до более патогенного, Т-тропного, вирусного фенотипа (Blaak et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 97, 1269-1274 (2000); Miedema et al. Immune. Rev., 140:35 (1994); Simmonds et al. J. Virol. 70, 8355-8360 (1996); Tersmette et al. J. Virol. 62, 2026-2032 (1988); Connor R. I., Ho D. D. J. Virol. 68, 4400-4408 (1994); Schuitemaker et al. J. Virol. 66, 1354-1360 (1992)). М-тропный вирусный фенотип находится в соответствии со способностью вируса проникать в клетку после связывания с CCR5 рецептором, а Т-тропный вирусный фенотип находится в соответствии с проникновением вируса в клетку после связывания и мембранного слияния с CХCR5 рецептором. Клинические наблюдения заставляют думать, что пациенты, обладающие генетическими мутациями в CCR5, являются стойкими к ВИЧ-инфекции и менее подвержены ей (Liu et al. Cell 86, 367-377 (1996); Samson et al. Nature 382, 722-725 (1996); Michael et al. Nature Med. 3, 338-340 (1997); Michael et al. J. Virol. 72, 6040-6047 (1998); Obrien et al. Lancet 349, 1219 (1997); Zhang et al. AIDS Res. Hum. Retroviruses 13, 1357-1366 (1997); Rana et al. J. Virol. 71, 3219-3227 (1997); Theodorou et al. Lancet 349, 1219-1220 (1997). Несмотря на большое число хемокиновых рецепторов, которые уже описаны как посредники проникновения ВИЧ в клетки, CCR5 и CXCR4, по-видимому, являются лишь физиологически приемлемыми корецепторами, используемыми в самых разнообразных первичных клинических штаммах ВИЧ-1 (Zhang et al. J. Virol. 72, 9307-9312 (1998); Zhang et al. J. Virol. 73, 3443-3448 (1999); Simmonds et al. J. Virol. 72, 8453-8457 (1988)). Слияние и проникновение Т-тропных вирусов, которые используют CXCR4, ингибирует натуральный СХС-хемокиновый фактор-1, произведенный от стромальной клетки, а слияние и проникновение М-тропных вирусов, которые используют CCR5, ингибируют естественные СС-хемокины, а именно белки, отрегулированные при активации естественной Т-клетки, экспрессированные и секретированные (Regulated on Activation Normal T-cell Expressed and Secreted (RANTES)), и белки макрофага воспалительного (Macrophage Inflammatory proteins) (MIP-1 альфа и бета).

Кроме действия как кофактора для проникновения ВИЧ, уже было описано недавно непосредственное взаимодействие gp120 вируса с CXCR4 как возможной причины апоптоза Т-клеток CD8⁺ и связанной со СПИД деменции вследствие индукции апоптоза нервных клеток (Hesselgesser et al. Curr. Biol. 8, 595-598 (1998); Hesselgesser et al. Curr. Biol. 7, 112-121 (1997); Hesselgesser et al. "Chemokines and Chemokine receptors in the Brain" in Cheniokines in Disease published by Humana Press (1999), Edited by C. Herbert; Herbein et al. Nature 395, 189-194 (1998); Buttini et al. Nature Med. 4, 441-446 (1998); Ohagen et al. J. Virol. 73, 897-906 (1999); Biard-Piechaczyk et al. Virology 268, 329-344 (2000); Sanders et al. J. Neuroscience Res. 59, 671-679 (2000); Bajetto et al. J. Neurochem. 73, 2348-2357 (1999); Zheng et al. J. Virol. 73, 8256-8267 (1999)).

Однако связывание хемокиновых рецепторов с их естественными лигандами, по-видимому, играет более эволюционную и важную роль, чем опосредование ВИЧ-инфекции. Связывание естественного лиганда, пре-В-клетки ростстимулирующий фактор/стромальной клетки производный фактор (PBSF/SDF-1), с CXCR4 хемокиновым рецептором создает важный сигнальный механизм: мыши, лишенные CXCR4 или SDF-1, имеют нарушения в головном мозге, сердце и желудочно-кишечном тракте и умирают in utero (Zou et al. Nature, 393:591-594 (1998); Tachibana et al. Nature, 393:591-594 (1998); Nagasawa et al. Nature 382, 635-638 (1996)). У мышей, лишенных CXCR4, проявляются также гемопоэтические дефекты (Nagasawa et al. Nature 382, 635-638 (1996)); миграция CXCR4 экспрессирующих лейкоцитов и гемопоэтических прародителей к SDF-1, по-видимому, является важной для поддержания последовательности поколений В-клеток и локализации CD34⁺ прародительских клеток в костном мозге (Bleul et al. J. Exp. Med. 187, 753-762 (1998); Viardot et al. Ann. Hematol. 77, 195-197 (1998); Auiti et al. J. Exp. Med. 185, 111-120 (1997); Peled et al. Science 283, 845-848 (1999); Qing et al. Immunity 10, 463-471 (1999); Lataillade et al. Blood 95, 756-768 (1999); Ishii et al. J. Immunol 163, 3612-3620 (1999); Maekawa et al. Internal Medicine 39, 90-100 (2000); Fedyk et al. J. Leukocyte Biol. 66, 667-673 (1999); Peled et al. Blood 95, 3289-3296 (2000)).

Сигнал, вырабатываемый SDF-1 при связывании с CXCR4, может также играть важную роль в пролиферации опухолевых клеток и регуляции ангиогенеза, связанного с ростом опухоли (см. "Chemokines and Cancer" published by Humana Press (1999); Edited by B. J. Rollins; Arenburg et al. J. Leukocyte Biol. 62, 554-562 (1997); Moore et al. J. Invest. Med. 46, 113-120 (1998); Moore et al. Trends cardiovasc. Med. 8, 51-58 (1998); Seghal et al. J. Surg. Oncol. 69, 99-104 (1998)); известные ангиогенные факторы роста VEG-F и bFGF регулируют вверхние уровни CXCR4 в эндотелиальных клетках, и SDF-1 может вызывать реваскуляризацию in vivo (Salcedo et al. Am. J. Pathol. 154, 1125-1135 (1999)); лейкозные клетки, которые экспрессируют CXCR4, мигрируют и прикрепляются к стромальным клеткам лимфатических узлов и костного мозга, экспрессирующим SDF-1 (Burger et al. Blood 94, 3658-3667 (1999); Arai et al. Eur. J. Haematol. 64, 323-332 (2000); Bradstock et al. Leukemia 14, 882-888 (2000)).

Связывание SDF-1 с CXCR4 причастно также к патогенезу атеросклероза (Abi-Younes et al. Circ. Res. 86, 131-138 (2000)), отторжению почечного аллотрансплантата (Eitner et al. Transplantation 66, 1551-1557 (1998)), астме и аллергическому воспалению дыхательных путей (Yssel et al. Clinical and Experimental Allergy 28, 104-109 (1998); J. Immunol. 164, 5935-5943 (2000); Gonzalo et al. J. Immunol. 165, 499-508 (2000)), болезни Альцгеймера (Xia et al. J. Neurovirology 5, 32-41 (1999)) и артриту (Nanki et al. J. Immunol. 164, 5010-5014 (2000)).

В попытке лучше понять взаимозависимость между хемокинами и их рецепторами недавно были проведены эксперименты по блокированию слияния, проникновения и репликации ВИЧ через CXCR4 хемокиновый рецептор путем применения моноклональных антител или малых молекул, что, видимо, считается обычной терапевтической стратегией (Schols et al. J. Exp. Med. 186: 1383-1388 (1997); Schols et al. Antiviral Research 35:147-156 (1997); Bridger et al. J. Med. Chem. 42, 3971-3981 (1999); Bridger et al. "Bicyclam Derivatives as HIV Inhibitors" in Advances in Antiviral Drug Design Volume 3, p161-229; Published by JAI press (1999); Edited by E. De Clercq). Малые молекулы, такие как бицикламы, по-видимому, специфически связываются с CXCR4 и не связываются с CCR5 (Donzella et al. Nature Medicine, 4:72-77 (1998)). Указанные эксперименты показали наличие препятствия мембранному слиянию и проникновению ВИЧ в клетку-мишень in vitro. Позже было также показано, что бицикламы ингибируют слияние и репликацию вируса иммунодефицита кошки (ВИК, FIV), который использует для проникновения CXCR4 (Egberink et al. J. Virol. 73, 6346-6352 (1999)).

Дополнительные эксперименты показали, что бициклам в зависимости от дозы ингибирует связывание ¹²⁵I-меченого SDF-1 c CXCR4 и передачу сигнала (на что показывает увеличение содержания внутриклеточного кальция) в ответ на SDF-1. Таким образом, бициклам также действует как антагонист передачи сигнала, происходящей в результате связывания естественного хемокина в виде стромального производного фактора, SDF-1α, с CXCR4. Бицикламы ингибируют также апоптоз, вызванный ВИЧ gp120 (оболочка) в не-ВИЧ-инфицированных клетках (Blanco et al. Antimicrobial Agents and Chemother. 44, 51-56 (2000)).

В патентах США №№ 5583131, 5698546, 5817807, 5021409 и 6001826, которые полностью включены в данное описание путем ссылки, раскрыты циклические соединения, которые проявили активность против ВИЧ-1 и ВИЧ-2 при испытаниях in vitro. Затем было открыто и дополнительно описано в одновременно рассматриваемых заявках №09/111895 и №60/172153 на патент США, что указанные соединения проявляют активность против ВИЧ, связываясь с хемокиновым рецептором CXCR4, выявленном на поверхности некоторых клеток иммунной системы. Таким образом, данное конкурентное связывание защищает указанные клетки-мишени от поражения ВИЧ, который использует для проникновения рецептор CXCR4. Кроме того, указанные соединения являются антагонистами связывания, сигнализации и хемотаксических эффектов естественного лиганда для CXCR4, производного от стромальных клеток хемокинового фактора 1α (SDF-1). Создатели настоящего изобретения дополнительно раскрыли, что указанные новые соединения проявляют защитные эффекты против ВИЧ-заражения клеток-мишеней, связываясь in vitro с рецептором CCR5.

Кроме того, данными заявителями в заявке №09/495298 на патент США было раскрыто, что указанные циклические полиаминные противовирусные средства, описанные в указанных выше патентах, обладают эффектом повышения продуцирования лейкоцитов, а также противовирусными свойствами. Поэтому указанные средства полезны для борьбы с побочными эффектами химиотерапии, повышения возможности удачной трансплантации костного мозга, повышения возможности излечения ран и лечения ожогов и борьбы с бактериальными инфекциями при лейкозе.

Позже данными заявителями был раскрыт в заявке № 09/535314 на патент США ряд гетероциклических соединений, которые проявляют активность против ВИЧ, связываясь с хемокиновыми рецепторами CXCR4 и CCR5, выявленными на поверхности некоторых клеток иммунной системы. Таким образом, данное конкурентное связывание защищает указанные клетки-мишени от заражения ВИЧ, который использует для проникновения рецепторы CXCR4 или CCR5. Кроме того, указанные соединения являются антагонистами связывания, сигнализации и хемотаксических эффектов естественного лиганда для CXCR4, производного от стромальных клеток хемокинового фактора 1α (SDF-1), и/или естественного лиганда для CCR5, хемокина RANTES.

В настоящем изобретении заявителями раскрыты новые соединения, которые проявляют защитные эффекты против ВИЧ-инфекции клеток-мишеней, связываясь с хемокиновым рецептором CXCR4 или CCR5 подобно ранее описанным макроциклическим соединениям. Кроме того, указанные соединения являются антагонистами связывания, сигнализации и хемотаксических эффектов естественного лиганда для CXCR4, производного от стромальных клеток хемокинового фактора 1α (SDF-1), и/или естественного лиганда для CCR5, хемокина RANTES.

Цитирование указанных выше документов не следует считать как признание, что любой из них является относящимся к предмету заявки. Все указания, касающиеся даты или представления указанных документов, основаны на информации, доступной заявителям, и не являются признанием, касающимся правильности дат или содержания указанных документов. Кроме того, все приведенные публикации включены в данное описание в качестве ссылки во всей своей полноте.

Краткое изложение сущности изобретения

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются новые соединения, которые связываются с хемокиновыми рецепторами и препятствуют связыванию с указанными рецепторами естественного лиганда. Соединения по настоящему изобретению полезны как средства защиты клеток-мишеней от ВИЧ-инфекции. Другими вариантами настоящего изобретения являются соединения, действующие как антагонисты или агонисты хемокиновых рецепторов, а также обладающие другими биологическими активностями, связанными со способностью указанных соединений ингибировать связывание хемокинов с их рецепторами.

Соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формул 1-4, включая их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Соединения формулы (1) являются соединениями формулы

где кольцо А необязательно содержит гетероатом, выбранный из N, O или S;

пунктирные линии представляют необязательную ненасыщенность;

R¹, R² и R³ представляют заместители, не создающие препятствий;

k равно 0-4;

m равно 0-2;

L¹ представляет связующее звено 1,5-10 Å;

Х представляет незамещенный или замещенный С или N или представляет О или S;

Ar представляет остаток ароматического фрагмента;

каждый n независимо равен 0-2;

каждый R независимо представляет Н или алкил (1-6С) и

Y представляет ароматическую или гетероароматическую или другую гетероциклическую группу.

Предпочтительно набор соединений формулы 1 исключает следующие соединения:

AMD7186: N-(5-этилтиофен-2-илметил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD7208: N-(1-метилпиррол-2-илметил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD7222: N-(1-метилбензимидазол-2-илметил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8780: N-(2-пиридинилметил)-N'-(транс-2-аминоциклогексил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (гидробромидная соль),

AMD8931: N-(2-пиридинилметил)-N-(4-фенил-1Н-имидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8821: N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-фуранилметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8828: N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-[(2-фуранилметил)амино]этил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8835: N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-[(1Н-имидазол-2-илметил)амино]этил]-N'-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8836: N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-тиофенилметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8839: N-(2-пиридинилметил)-N'-(транс-2-аминоциклопентил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8841: N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-тиазолилметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8751: N-(2-пиридинилметил)-N'-(1Н-имидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8887: N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-[(1Н-имидазол-2-илметил)амино]этил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8728: N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-пирролилметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8907: N-(2-пиридинилметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8926: N-(2-пиридинилметил)-N'-(5-нитро-1Н-бензимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8927: N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6-диметил-1Н-бензимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8929: N-(2-пиридинилметил)-N'-[(1Н)-5-азабензимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин и

AMD8764: N-(2-пиридинилметил)-N'-(2-бензоксазолил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

которые раскрыты в первичной заявке РСТ/СА00/00321.

Соединения формулы 2 являются соединениями формулы

где R, m, n, Ar и каждый Y, такой, как определено для формулы 1;

каждый Z независимо представляет CR₂, NR, О или S, при условии, что только два Z могут быть отличными от CR₂, и

L² представляет связующее звено 1,5-8 Å.

Соединения формулы 3 являются соединениями формулы

где W¹ представляет моноциклическую (5-6-членную) или конденсированную бициклическую (8-12-членную) незамещенную или замещенную кольцевую систему, содержащую по крайней мере один гетероатом, выбранный из N, O и S;

W² представляет Н или выбран из группы, состоящей из необязательно замещенной С_1-6 алкильной группы; С_0-6 алкильной группы, замещенной необязательно замещенной ароматической или гетероциклической группы; необязательно замещенной С_0-6 алкиламино- или С_3-7 циклоалкиламиногруппы и необязательно замещенной карбонильной или сульфонильной группы;

Ar, R и n, такие, как определено для формулы 1, и

представляет насыщенное или ненасыщенное 5-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N, O или S.

Соединения формулы 4 являются соединениями формулы

где W¹ и W², такие, как определено для формулы 3,

Ar, R и n, такие, как определенные для формулы 1, и

представляет конденсированную кольцевую систему из 10 членов, необязательно содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S.

Необязательные заместители определены ниже.

Одним из объектов настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формул 1-4. Другим его объектом является способ лечения человека или других млекопитающих, включающий введение указанной фармацевтической композиции. Еще одним объектом является способ воспрепятствования связыванию хемокинового рецептора с его естественным лигандом, включающий осуществление контактирования указанного хемокинового рецептора с эффективным количеством соединения формул 1-4.

И еще одним объектом является применение соединения формул 1-4 для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, при котором целесообразно воспрепятствование связыванию хемокинового рецептора с его естественным лигандом, включающее, например, составление композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формул 1-4. Настоящее изобретение охватывает способ защиты клеток-мишеней, обладающих хемокиновыми рецепторами, связывание с которыми патогенного агента приводит к заболеванию или патологии, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формул 1-4.

Настоящее изобретение включает также «пролекарственные» формы, то есть защищенные формы соединений, которые высвобождают соединение после введения пациенту. Например, соединение может иметь защитные группы, которые отщепляются в результате гидролиза в жидкостях организма, например в кровотоке, высвобождая тем самым активное соединение, или окисляются или восстанавливаются в жидкостях организма с высвобождением соединения. Описание пролекарств можно найти в «Smith and Williams` Introduction to the Principles of Drug Design», H. J. Smith, Wright, Second Edition, London 1988.

Настоящее изобретение охватывает также фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, такие как соль с неорганическим основанием, соль с органическим основанием, соль с неорганической кислотой, соль с органической кислотой, соль с основной или кислотной аминокислотой и т.д. Примеры соли с неорганическим основанием включают соль с щелочным металлом (например, натрием, калием и т.д.), щелочноземельным металлом (например, кальцием, магнием и т.д.), алюминием, аммонием и т.д. Примеры соли с органическим основанием включают соль с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином и т.д. Примеры соли с неорганической кислотой включают соль с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.д. Примеры соли с органической кислотой включают соль с муравьиной кислотой, щавелевой кислотой, уксусной кислотой, винной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.д. Примеры солей с основными аминокислотами включают соль с аргинином, лизином, орнитином и т.д. Примеры солей с кислотной аминокислотой включают соль с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.д. Нетоксичность в данном контексте следует рассматривать по отношению к прогнозу для инфицированного пациента без лечения.

Способы осуществления изобретения

Настоящее изобретение касается соединений формул 1-4, которые могут действовать как средства, модулирующие активность хемокиновых рецепторов. Такие хемокиновые рецепторы включают (но не ограничиваются ими) CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 и CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 и CXCR5.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются новые соединения формул 1-4, которые обеспечивают защиту клеток-мишеней от ВИЧ-инфекции, специфически связываясь с хемокиновым рецептором, и влияют на связывание естественного лиганда или хемокина с рецептором клетки-мишени, таким как CXCR4 и/или CCR5.

В другом варианте соединения формул 1-4 могут быть полезны как средства, которые влияют на хемокиновые рецепторы, такие как CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 и CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 и CXCR5, когда такие хемокиновые рецепторы являются важными медиаторами многих воспалительных заболеваний человека, а также иммунорегуляторных заболеваний и рака, и соединение, модулирующее активность таких хемокиновых рецепторов, было бы полезным для лечения или профилактики таких заболеваний.

Термин «модуляторы» при использовании в данном описании охватывает антагонисты, агонисты, частичные антагонисты и/или частичные агонисты, ингибиторы и активаторы. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формул 1-4 проявляют защитные эффекты против ВИЧ-инфекции, ингибируя связывание ВИЧ с хемокиновым рецептором, таким как CXCR4 и/или CCR5, клетки-мишени, при контактировании клетки-мишени с количеством соединения, эффективным в ингибировании связывания вируса с хемокиновым рецептором.

Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество предлагаемого соединения, которое вызывает биологический или медицинский ответ в клетке, ткани, органе, системе, животном или человеке при обследовании исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом. Ответ может быть профилактическим и/или терапевтическим.

Термин «введение» предлагаемого соединения следует понимать как означающий доставку соединения по настоящему изобретению или лекарства-предшественника соединения по настоящему изобретению в организм субъекта, нуждающегося в лечении.

Соединения, ингибирующие хемокиновые рецепторы, можно применять для лечения заболеваний, связанных с кроветворением, включая, но не ограничиваясь этим, борьбу с побочными эффектами химиотерапии, повышение возможности удачной трансплантации костного мозга, повышение возможности излечения ран и успешного лечения ожогов, а также борьбу с бактериальными инфекциями при лейкозе.

Соединения, ингибирующие активность и функцию хемокиновых рецепторов, можно применять для лечения заболеваний, связанных с воспалением, включая, но не ограничиваясь этим, воспалительные или аллергические заболевания, такие как астма, аллергический ринит, аллергические заболевания легких, аллергическая пневмония, эозинофильные пневмонии, аллергическая реакция замедленного типа, интерстициальная болезнь легких (ILD) (например, идиопатический фиброз легких или ILD, связанная с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, анкилозирующим спонидитом, системным склерозом, синдромом Шегрена, полимиозитом или дерматомиозитом); системную анафилаксию или аллергические реакции, лекарственные аллергии, аллергические реакции на укус насекомых; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, псориатический артрит, системная красная волчанка, миастения тяжелая, ювенильный диабет; гломерулонефрит, аутоиммунный троидит, отторжение трансплантата, включая отторжение аллотрансплантата или болезнь «трансплантат против хозяина»; воспалительные болезни кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит; спондилоартропатии; склеродермию; псориаз (включая псориаз, опосредованный Т-клетками) и воспалительные дерматозы, такие как дерматит, экзема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, крапивница, васкулит (например, некротизирующий, кожный и аллергический васкулиты); эозинофильный миотит; эозинофильный фасцит и рак.

Соединения, которые активируют функцию хемокиновых рецепторов или способствуют ей, можно применять для лечения заболеваний, связанных с иммуносупрессией, например, у больных, подвергающихся химиотерапии, радиационной терапии, усиленному лечению ран и ожогов, терапии аутоиммунного заболевания или другой лекарственной терапии (например, лечению кортикостероидами) или при сочетании традиционных лекарств, применяемых для лечения аутоиммунных заболеваний и отторжения трансплантата, которое вызывает иммуносупрессию, лечения иммуносупрессии, обусловленной врожденной недостаточностью рецепторной функции или другими причинами, и лечения инфекционных заболеваний, таких как паразитарные болезни, включающие, но не ограничиваемые этим, гельминтные инвазии, такие как нематоды (круглые черви); трихиуриаз, энтеробиоз, аскаридоз, анкилостомоз, стронгилоидоз, трихинеллез, филяриоз; трематоды; висцеральные черви, висцеральный синдром «блуждающей личинки» (например, Toxocara), эозинофильный гастроэнтерит (например, Anisaki spp., Phocanema ssp.), кожный синдром «блуждающей личинки» (Ancylostoma braziliense, Ancylostoma caninum); вызывающее малярию простейшее Plasmodium vivax, цитомегаловирус человека, Herpesvirus saimiri и герпесвирус саркомы Капоши, известный также как герпесвирус 8 человека, и поксвирус Moluscum contagiosum.

Соединения формул 1-4 можно применять в комбинации с любой другой фармацевтической композицией, когда такая комбинированная терапия может быть полезной для модулирования активности хемокиновых рецепторов и тем самым предупреждения и терапевтического лечения заболеваний, связанных с кроветворением, воспаления, аутоиммунных заболеваний, воспалительных дерматозов, рака, воспалительных болезней кишечника и иммунорегуляторных нарушений.

Предполагается также, что настоящее изобретение можно применять в комбинациях с одним или несколькими средствами, пригодными для профилактики или лечения ВИЧ-инфекции. Примеры таких средств включают:

(1) нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, такой как зидовудин, диданозин, ламивудин, залцитабин, абакавир, ставудин, адефовир, дипивоксил, фозивудин, тодоксил и т.д.;

(2) ненуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы (включая средство, обладающее противоокислительной активностью, такое как иммунокал, олтипраз и т.д.), такой как невирапин, делавирдин, эфавиренз, ловиридин, иммунокал, олтипраз и т.д., и

(3) ингибиторы протеазы, такие как саквинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, палинавир, лазинавир и т.д.

Объем комбинаций соединений формул 1-4 по настоящему изобретению со средствами против ВИЧ не ограничивается (1), (2) и/или (3), а включает в принципе любую комбинацию с любой фармацевтической композицией, полезной для лечения ВИЧ-инфекции. Кроме того, в таких комбинациях соединения по настоящему изобретению и другие средства против ВИЧ могут быть введены раздельно или в сочетании. Причем введение одного элемента может быть осуществлено до, во время или после введения другого средства или средств.

Соединения формул 1-4 по настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально (например, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутривенно, внутрицистернальной инъекцией или вливанием, подкожной инъекцией или с помощью имплантата), путем аэрозольной ингаляции, назально, вагинально, ректально, подъязычно или местно и могут быть изготовлены, отдельно или вместе, в виде дозированных лекарственных форм, содержащих традиционные нетоксические фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и наполнители, соответствующие каждому способу введения.

Все соединения формул 1-4 активны и применяются для лечения животных, включая, но, не ограничиваясь ими, мышей, крыс, лошадей, крупного рогатого скота, овец, собак, кошек и обезьян. Соединения по настоящему изобретению эффективны также в применении к людям.

Соединения формул 1-4 по настоящему изобретению могут образовывать гидраты или сольваты, которые включены в объем формулы изобретения. Когда соединения формул 1-4 по настоящему изобретению существуют в виде региоизомеров, геометрических изомеров, конформеров или диастереоизомеров, все такие формы и различные их смеси включены в общие формулы. При необходимости можно выделить отдельные изомеры, пользуясь известными методами разделения и очистки. Например, когда соединение формул 1-4 по настоящему изобретению представляет собой рацемат, он может быть разделен на (S)-соединение и (R)-соединение путем оптического разделения. Отдельные оптические изомеры и их смеси включены в объем общей формулы.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и эффективное количество соединения формул 1-4. Соединение формул 1-4 может быть введено отдельно или в смеси с фармацевтически приемлемым носителем (например, в виде твердых лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, гранулы, порошки и т.д., или жидких лекарственных форм, таких как сиропы, инъекционные растворы и т.д.) перорально или неперорально. Примеры непероральных лекарственных средств включают инъекционные растворы, капли, суппозитории, вагинальные суппозитории.

При лечении или профилактике состояний, требующих модулирования хемокиновых рецепторов, подходящая доза обычно составляет примерно 0,01-500 мг на 1 кг массы тела пациента в сутки и может быть введена за один или несколько раз. Предпочтительно доза составляет примерно 0,1-250 мг/кг в сутки. Понятно, что конкретную дозу и частоту приема для каждого конкретного пациента можно изменять в зависимости от разных факторов, включающих активность конкретно применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия указанного соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость выведения, комбинацию лекарств, тяжесть состояния пациента и проводимое лечение пациента.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются новые соединения, связывающиеся с хемокиновыми рецепторами и препятствующие связыванию с ними естественного лиганда. Соединения по настоящему изобретению полезны как средства, оказывающие защитные эффекты на клетки-мишени от ВИЧ-инфекции. Соединения по настоящему изобретению полезны также в качестве антагонистов или агонистов хемокиновых рецепторов с другими биологическими активностями, связанными со способностью данных соединений ингибировать связывание хемокинов с их рецепторами.

В соединениях формул 1-4 алкил, представленный символом R, может быть неразветвленным или разветвленным, или циклическим и может быть необязательно замещенным 1-2 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси и алкокси. Предпочтительно каждый R представляет Н или низший неразветвленный алкил, предпочтительно метил.

Ar представляет ароматический или гетероароматический фрагмент в виде одного кольца или конденсированной кольцевой системы с 5-12 кольцевыми членами. Примеры Ar включают бензол, нафталин, дигидронафталин, тетрагидронафталин, пиридин, хинолин, изохинолин, имидазол, бензимидазол, азабензимидазол, бензотриазол, фуран, бензофуран, тиазол, бензотиазол, оксазол, бензоксазол, пиррол и индол. Предпочтительные примеры включают фенилен, пиридилен или пиридинилен, более предпочтительно п-формы и предпочтительно фенилен.

Когда соединения формул 1-4 содержат элементы, являющиеся «необязательно замещенными», то используют следующие заместители.

Необязательные заместители могут представлять собой галоген, нитро, циано, карбоновую кислоту, необязательно замещенную алкильную, алкенильную или циклоалкильную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную тиольную группу, необязательно замещенную амино- или ацильную группу, необязательно замещенную карбоксилатную, карбаматную, карбоксамидную или сульфонамидную группу, необязательно замещенную ароматическую или гетероциклическую группу.

Примеры галогена включают фтор, хлор, бром, иод и т.д., причем предпочтительными являются фтор и хлор.

Примеры алкила, который может быть необязательно замещенным, включают С_1-10 алкил, включающий метил, этил, пропил и т.д., примеры алкенильных групп, которые могут быть необязательно замещенными, включают С_2-10 алкенил, такой как аллил, кротил, 2-пентенил, 3-гексенил и т.д., и примеры циклоалкильных групп, которые могут быть необязательно замещенными, включают С_3-10 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д. В указанных случаях предпочтительными являются С_1-6 алкил, алкенил и циклоалкил. Необязательный заместитель может также представлять собой необязательно замещенный аралкил (например, фенил-С_1-4 алкил) или гетероалкил, например фенилметил (бензил), фенилэтил, пиридинилметил, пиридинилэтил и т.д. Гетероциклическая группа может представлять собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома.

Примеры необязательно замещенных гидроксильных и тиольных групп включают группы, в которых заместитель представляет собой необязательно замещенный алкил (например, С_1-10 алкил), такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и т.д., предпочтительно С_1-6 алкил; необязательно замещенный циклоалкил (например, С_3-7 циклоалкил и т.д., такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.); необязательно замещенный аралкил (например, фенил-С_1-4 алкил, например бензил, фенетил и т.д.). Когда имеются два соседних гидроксильных или тиольных заместителя, гетероатомы могут быть соединены через алкиленовую группу, такую как O(CH₂)_nО и S(CH₂)_nS (где n=1-5). Примеры включают метилендиокси, этилендиокси и т.д. Примеры охватывают также оксиды тиоэфирных групп, такие как сульфоксиды и сульфоны.

Другие примеры необязательно замещенной гидроксильной группы включают необязательно замещенный С_2-4 алканоил (например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и т.д.), С_1-4 алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил и т.д.) и необязательно замещенные ароматические и гетероциклические карбонильные группы, включающие бензоил, пиридинкарбонил и т.д.

Заместители необязательно замещенной аминогруппы могут быть связаны друг с другом с образованием циклической аминогруппы (например, 5-6-членный циклический амино и т.д., такой как тетрагидропиррол, пиперазин, пиперидин, пирролидин, морфолин, тиоморфолин, пиррол, имидазол и т.д.). Указанная циклическая аминогруппа может иметь заместитель, и примеры заместителей включают галоген (например, фтор, хлор, бром, иод и т.д.), нитро, циано, гидроксигруппу, тиольную группу, аминогруппу, карбоксильную группу, необязательно галогенированный С_1-4 алкил (например, трифторметил, метил, этил и т.д.), необязательно галогенированный С_1-4 алкокси (например, метокси, этокси, трифторметокси, трифторэтокси и т.д.), С_2-4 алканоил (например, ацетил, пропионил и т.д.), С_1-4 алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил и т.д.), причем число предпочтительных заместителей составляет 1-3.

Аминогруппа может быть также замещена один раз или два раза (с образованием вторичного или третичного амина) такой группой, как необязательно замещенная алкильная группа, включающая С_1-10 алкил (например, метил, этил, пропил и т.д.); необязательно замещенная алкенильная группа, такая как аллил, кротил, 2-пентенил, 3-гексенил и т.д., или необязательно замещенная циклоалкильная группа, такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д. В указанных случаях предпочтительными являются С_1-6 алкил, алкенил и циклоалкил. Аминогруппа может быть также необязательно замещена ароматической или гетероциклической группой, такой как аралкил (например, фенил-С_1-4 алкил) или гетероалкил, например фенил, пиридин, фенилметил (бензил), фенетил, пиридинилметил, пиридинилэтил и т.д. Гетероциклическая группа может представлять собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома. Необязательные заместители «необязательно замещенных аминогрупп» являются такими же, как определено выше для «необязательно замещенной циклической аминогруппы».

Аминогруппа может быть замещенной необязательно замещенным С_2-4 алканоилом, например ацетилом, пропионилом, бутирилом, изобутирилом и т.д., или С_1-4 алкилсульфонилом (например, метансульфонилом, этансульфонилом и т.д.), или замещенным карбонилом или сульфонилом ароматическим или гетероциклическим кольцом, например бензолсульфонилом, бензоилом, пиридинсульфонилом, пиридинкарбонилом и т.д. Гетероциклы являются такими же, как определено выше.

Примеры необязательно замещенных ацильных групп включают карбонильную группу или сульфинильную или сульфонильную группу, связанную с водородом или с необязательно замещенным алкилом (например, С_1-10 алкилом, таким как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.д., предпочтительно низшим (С_1-6) алкилом и т.д.), необязательно замещенным циклоалкилом (например, С_3-7 циклоалкилом и т.д., таким как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.), необязательно замещенным алкенилом (например, С_2-10 алкенилом, таким как аллил, кротил, 2-пентенил и т.д., предпочтительно низшим (С_2-6) алкенилом и т.д.), необязательно замещенным циклоалкенилом (например, С_3-7 циклоалкенилом и т.д., таким как 2-циклопентенил, 2-циклогексенил, 2-циклопентенилметил, 2-циклогексенилметил и т.д.), необязательно замещенной 5-6-членной моноциклической ароматической группой (например, фенилом, пиридилом и т.д.).

Примеры необязательно замещенной карбоксилатной группы (сложноэфирные группы) включают необязательно замещенный алкил (например, С_1-10 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.д., предпочтительно низший (С_1-6) алкил и т.д.), необязательно замещенный циклоалкил (например, С_3-7 циклоалкил и т.д., такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.), необязательно замещенный алкенил (например, С_2-10 алкенил, такой как аллил, кротил, 2-пентенил, 3-гексенил и т.д., предпочтительно низший (С_2-6) алкенил и т.д.), необязательно замещенный циклоалкенил (например, С_3-7 циклоалкенил и т.д., такой как 2-циклогексенилметил и т.д.), необязательно замещенный арил (например, фенил, нафтил и т.д.) и С_1-4 арил, например бензил, фенетил и т.д. Примеры охватывают также такие группы, как метоксиметил, метоксиэтил и т.д.

Примеры необязательно замещенных карбоксамидной и сульфонамидной групп - такие же, как в определении амина как «необязательно замещенной аминогруппы», определенной выше.

Примерами необязательно замещенных ароматических или гетероциклических групп являются фенил, нафтил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома. Необязательные заместители по существу идентичны заместителям, указанным выше.

В приведенных выше формулах 1 и 2 Y представляет необязательно замещенную 5-11-членную циклическую или бициклическую группу с, например, шестичленную гетероароматическую группу, такую как гетероциклическая группа или ароматическая группа, включая гетероароматические группы. Примеры необязательно замещенных ароматических групп включают бензол и нафталин или дигидронафталин и тетрагидронафталин. Примеры необязательно замещенных гетероциклических групп включают 5-6-членные насыщенные, частично насыщенные или ароматические гетероциклические кольца, содержащие 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. Гетероциклы могут представлять собой пиридин, хинолин, изохинолин, имидазол, бензимидазол, азабензимидазол, бензотриазол, фуран, бензофуран, тиазол, бензотиазол, оксазол, бензоксазол, пиррол, индол, индолин, индазол, пирролидин, пирролин, пиперидин, пиперазин, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, пиразол, тиофен, изоксазол, изотиазол, триазол, тетразол, оксадиазол, тиадиазол, морфолин, тиаморфолин, пиразолидин, имидазолидин, имидазолин, тетрагидропиран, дигидропиран, бензопиран, диоксан, дитиан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, дигидрофуран, дигидротиофен и т.д. Оксиды азот- и серосодержащих гетероциклов также включены в настоящее изобретение. Необязательные заместители для конденсированных или неконденсированных ароматических или гетероциклических колец идентичны заместителям, описанным выше.

В приведенной выше формуле 1 примерами необязательно замещенной кольцевой системы, содержащей кольцо А, являются дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пиранопиридин, дигидропиранопиридин, тиапиранопиридин, дигидротиапиранопиридин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин. Оксиды серосодержащих гетероциклов также включены в настоящее изобретение. В указанной выше кольцевой системе, содержащей кольцо А, необязательный атом азота может быть замещен водородом, замещенной алкильной, алкенильной, циклоалкильной или арильной группой или может быть атомом азота карбоксамида, карбамата или сульфонамида. Предпочтительным m является m=1, а кольцо А предпочтительно должно быть насыщенным. Наиболее предпочтительным является тетрагидрохинолин.

В приведенной выше формуле 1 Х может представлять СН (пиррол), О (оксазол), S (тиазол), NH или NR (имидазол), где R представляет С_1-6 алкильную группу, или ацильную, сульфонильную группу. В формуле 1 два соседних R¹ и/или R² и R³ могут быть объединены с образованием необязательно замещенного конденсированного 5-7-членного кольца. Примеры конденсированной кольцевой системы включают (но не ограничиваются ими) индол, тетрагидроиндол, бензимидазол, тетрагидробензимидазол, азабензимидазол, бензоксазол, тетрагидробензоксазол, бензотиазол, тетрагидробензотиазол. Предпочтительные кольцевые системы, полученные из R² и R³, включают бензотиазол и бензоимидазол.

Допустимое число заместителей в конденсированной кольцевой системе, содержащей кольцо А, в формуле 1 составляет 0-4, предпочтительно 0-2. Заместители (R¹), такие как описано выше. Предпочтительными заместителями являются галоген (фтор, хлор и т.д.), нитро, циано, гидроксигруппа, тиольная группа, аминогруппа, карбоксильная группа, карбоксилатная группа, сульфонатная группа, сульфонамидная группа, карбоксамидная группа, необязательно галогенированный С_1-4 алкил, необязательно галогенированный С_1-4 алкокси (например, трифторметокси и т.д.), С_2-4 алканоил (например, ацетил, пропионил и т.д.) или ароил, С_1-4 алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил и т.д.), необязательно замещенная арильная или гетероциклическая группа. Число заместителей (перечисленных выше в качестве необязательных заместителей) в указанных группах составляет предпочтительно 0-3, более предпочтительно 0-1.

Необязательные заместители, перечисленные выше, являются также примерами заместителей R² и R³, причем предпочтительные варианты включают те, которые являются предпочтительными вариантами для R¹. Каждый из R² и R³ независимо может также представлять водород. Предпочтительным вариантом для R² и R³ является тот, в котором заместители ковалентно связаны с образованием бензольного кольца. Так, предпочтительные варианты кольцевой системы, связанной с L¹, включают бензимидазол, индол, бензоксазол и бензотиазол.

В формуле 1 L¹ представляет связующее звено, которое относит присоединительный атом 5-членного кольца, содержащего Х, на расстояние 1,5-10 Å от N. Присоединительный атом предпочтительно находится в положении 2, но, как показано в формуле, могут быть использованы также альтернативные положения присоединения, предпочтительно положение 4 или 5, и в этом случае один из заместителей R² или R³, когда он есть, будет находиться в положении 2. Типичные связующие звенья L¹ включают ковалентную связь, алкиленовые или гетероалкиленовые цепи из 1-6 членов, предпочтительно 1-4, а более предпочтительно 1-2. Гетероатомом в гетероалкилене может быть N, O или S, предпочтительно N. Предпочтительным вариантом L¹ является -СН₂-.

В формуле 2 L² относит присоединительный атом кольца А¹ к N на расстояние 1,5-8 Å. Типичные связующие звенья аналогичны описанным для L¹.

Что касается кольца А¹ в формуле 2, в предпочтительных вариантах только один Z отличен от CR₂ и предпочтительно представляет NR. Предпочтительными вариантами для R в данном контексте являются Н и низший алкил, в частности метил. Особенно предпочтительным m является m=1.

Предпочтительными вариантами для Y, связанного с L², являются моноциклические ароматические и гетероароматические кольца, такие как фенил, пиридил, пиримидил, имидазолил или конденсированные кольца, например, с бензофрагментом и тому подобное.

В соединениях формул 3 и 4 предпочтительными вариантами для W¹ являются фенил, пиридил, пиримидил, имидазолил, тиофенилил и конденсированные кольцевые системы, предпочтительно содержащие гетероатомы, включая такие системы, которые являются частично насыщенными, причем все указанные варианты могут быть замещенными так, как описано выше. Предпочтительное число заместителей составляет 0-2 для моноциклических вариантов и 0-4, более предпочтительно 0-3, для конденсированных кольцевых вариантов. Особенно предпочтительными являются конденсированная кольцевая система, содержащая кольцо А в формуле 1, и моноциклическое кольцо А¹ из формулы 2.

В формулах 3 и 4 предпочтительными формами W² являются Н, заместители, которые включают ароматический или гетероароматический заместитель. Также предпочтительными являются алкильные заместители, как в формуле 2. Особенно предпочтительными являются те, которые включают (характеризующий кольцо) заместитель из формулы 1.

В формуле 3 кольцо В предпочтительно представляет собой имидазол, тиазол, пиррол, которые могут быть замещены 1-2 заместителями, обычно низшим алкилом, трифторметилом, низшим алкокси, фенилом, необязательно присоединенными через сульфонил или карбонил и необязательно замещенными, и галогеном.

В формуле 4 кольцевая система CD предпочтительно представляет собой 9-членную систему, содержащую по крайней мере один гетероатом. Обычно гетероатомом является S или N. Система CD предпочтительно является замещенной 0-2, предпочтительно 0-1, заместителями, предпочтительно теми, которые указаны выше для кольца В.

L¹ представляет связующее звено, которое отделяет атомы С группы

от N на расстояние 1,5-10 Å. Типичные связующие звенья включают ковалентную связь, алкиленовые или гетероалкиленовые цепи из 1-6, предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1-2 атомов. Гетероатом может представлять собой O, S или N, предпочтительно N.

В приведенной выше формуле 2 примеры необязательно замещенного циклоалкила или гетероциклического кольца, представленного символом А¹, включают (но не ограничиваются ими) циклопентил, циклогексил, циклогептил, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен (тиолан), тетрагидропиран, тетрагидротиапиран (пентаметиленсульфид), оксепин, тиепин, пирролидин, пиперидин и т.д., причем предпочтительным является циклогексил.

Новые соединения формул 1-4 по настоящему изобретению могут быть изготовлены в виде фармацевтических композиций, которые можно вводить млекопитающим местно, чрескожно (в том числе внутривенно), перорально и другими стандартными способами фармацевтического введения в соответствии с обычной клинической практикой.

Настоящее изобретение, в основном уже описанное выше, будет легче понять с использованием ссылки на следующие примеры, которые даны для иллюстрации и не должны считаться ограничивающими настоящее изобретение, если это не указано конкретно. В первоначальной заявке РСТ/СА00/00321 раскрыты следующие соединения:

AMD7186: N-(5-этилтиофен-2-илметил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD7208: N-(1-метилпиррол-2-илметил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD7222: N-(1-метилбензимидазол-2-илметил)-N'-(2-пиридинилметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8780: N-(2-пиридинилметил)-N'-(транс-2-аминоциклогексил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (гидробромидная соль),

AMD8931: N-(2-пиридинилметил)-N-(4-фенил-1Н-имидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8821: N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-фуранилметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8828: N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-[(2-фуранилметил)амино]этил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8835: N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-[(1Н-имидазол-2-илметил)амино]этил]-N'-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8836: N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-тиофенилметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8839: N-(2-пиридинилметил)-N'-(транс-2-аминоциклопентил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8841: N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-тиазолилметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8751: N-(2-пиридинилметил)-N'-(1Н-имидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8887: N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-[(1Н-имидазол-2-илметил)амино]этил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8728: N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-пирролилметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8907: N-(2-пиридинилметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8926: N-(2-пиридинилметил)-N'-(5-нитро-1Н-бензимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8927: N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6-диметил-1Н-бензимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин,

AMD8929: N-(2-пиридинилметил)-N'-[(1Н)-5-азабензимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин и

AMD8764: N-(2-пиридинилметил)-N'-(2-бензоксазолил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин.

В предпочтительных вариантах соединения формул 1-4 описаны в определенных выше терминах, но с условием, что группа соединений не включает соединения, перечисленные выше. Раскрытые в данном описании соединения являются дополнительными соединениями формул 1-4, такими как тетрагидрофуран, что описаны в следующих примерах.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Промежуточные соединения - 8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин, 8-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолин, N-(2-нитробензолсульфонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин и N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин - были получены в соответствии с методиками, описанными в международной заявке РСТ/СА00/00321 (Bridger et al.).

Общие методики

Производные хлорметилбензимидазола, использованные для синтеза в описанных ниже примерах, получали взаимодействием замещенных орто-фенилендиаминов с хлоруксусной кислотой по методикам, описанным в литературе (Phillips M.A. J. Chem. Soc. 1928, 2393; Goker H., Kus C. Arch. Pharm. (Weinheim) 1995, 328, 425-430).

Общая методика получения производных 2-хлорметилбензимидазола из о-фенилендиаминов

Подходящим образом замещенный о-фенилендиамин (1,0 ммоль) и хлоруксусную кислоту (3,0-5,0 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 4 н. HCl (10 мл) в течение 3-16 часов. После охлаждения смесь нейтрализовали до рН˜6 насыщенным водным раствором карбоната натрия. Затем выпавший в осадок продукт выделяли фильтрованием или экстракцией подходящим органическим растворителем, таким как этилацетат. Выделенный замещенный 2-хлорметилбензимидазол можно было затем использовать в следующей реакции без дополнительной очистки или очистить методом флэш-хроматографии.

В случаях, когда требуемый замещенный орто-фенилендиамин не был коммерчески доступен, получали промежуточный диамин двустадийным нуклеофильным аминированием подходящим образом замещенного производного нитробензола с последующим восстановлением.

Общая методика нуклеофильного аминирования нитробензолов с образованием 2-аминонитробензолов

Используя описанные методики (Seko S., Kawamura N. J. Org. Chem. 1996, 61, 442-443), замещенный нитробензол (10 ммоль) и О-метилгидроксиамингидрохлорид (1,04 г, 12,5 ммоль) в ДМФ (6 мл) медленно добавляли к раствору (0°С) трет-бутоксида калия (3,36 г, 30 ммоль) и хлорида меди(I) (200 мг, 2,0 ммоль) в ДМФ (20 мл). Полученный темно-зеленый раствор затем перемешивали, постепенно доводили до комнатной температуры в течение 5-16 часов (контролирование аналитической ТСХ). Затем реакционный раствор гасили насыщенным NH₄Cl и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фракции сушили над безводным MGSO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (20-50% этилацетат в гексанах) с получением смеси изомерных аминонитробензолов, включающей требуемый 1-нитро-2-аминоизомер.

Общая методика восстановления 2-аминонитробензолов до о-фенилендиаминов

К раствору замещенного 2-аминонитробензола (5 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли 10% палладий на углероде (100 мг). Затем полученную суспензию помещали в атмосферу газообразного водорода под давлением 1 атм и перемешивали 3 часа при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли целит и содержимое фильтровали через подушку целита. Фильтраты концентрировали с получением требуемого замещенного о-фенилендиамина с выходами, близкими к количественному.

Чтобы получить требуемые производные хлорметилбензоксалата и хлорметилбензотиазола использовали следующую методику.

Общая методика получения 2-хлорметилбензотиазолов или 2-хлорметилбензоксазолов из 2-аминотиофенолов или 2-аминофенолов соответственно

Используя описанные методики (Addison A.W., Nageswara Rao T., Wahlgren C.G. J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 1481-1484), замещенный 2-аминофенол (или 2-аминотиофенол) (5 ммоль) смешивали с хлоруксусной кислотой (940 мг, 10 ммоль) в полифосфорной кислоте (5 мл), затем вязкую смесь нагревали до 120°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (˜20 мл) и затем нейтрализовали карбонатом калия до рН ˜7. Далее смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фракции сушили над MGSO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (50% этилацетат в гексанах) с получением требуемого 2-хлорметилбензоксазола (или 2-хлорметилбензотиазола).

Общая методика алкилирования N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина производными 2-хлорметилбензимидазола

Получение N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(1-Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина.

К раствору насыщенного 2-хлорметилбензимидазола (1,0 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавляли N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (572 мг, 1,25 ммоль) и затем диизопропилэтиламин (1,5 ммоль, 0,27 мл). Полученную смесь нагревали до 80°С в течение 3-16 часов (контролирование аналитической тонкослойной хроматографией). После охлаждения реакционный раствор промывали насыщенным раствором хлорида аммония и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фракции сушили над MGSO₄ и концентрировали в вакууме с получением масла, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле (2-10% МеОН в СН₂Cl₂), получая в результате требуемый алкилированный продукт.

Общая методика А: Прямое восстановительное аминирование посредством NaBH₃CN

К перемешиваемому раствору амина (1 эквивалент) в безводном метаноле (концентрация ˜0,1 М) при комнатной температуре добавляли карбонильное соединение (˜1-2 эквивалента) одной порцией. После растворения карбонила (˜5 минут) добавляли одной порцией NaBH₃CN (˜2-4 эквивалента) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре. Удаляли при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли СН₂Cl₂ (20 мл/ммоль амина) и насыщенный раствор соли или 1,0 М водный NaOH (10 мл/ммоль амина). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали СН₂Cl₂ (3х10 мл/ммоль амина). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией.

Общая методика В: Прямое восстановительное аминирование посредством NaBH(ОАс)₃

К перемешиваемому раствору амина (1 эквивалент) в СН₂Cl₂ (концентрация ˜0,2 М) при комнатной температуре добавляли карбонильное соединение (˜1-2 эквивалента), ледяную уксусную кислоту (0-2 эквивалента) и NaBH(ОАс)₃ (˜1,5-3 эквивалента) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали либо в насыщенный водный раствор NaHCO₃, либо в 1,0 М водный раствор NaOH (10 мл/ммоль амина). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали СН₂Cl₂ (3х10 мл/ммоль амина). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией.

Общая методика С: Удаление защитной 2-нитробензолсульфонильной группы (нозила)

К перемешиваемому раствору нозил-защищенного амина (1 эквивалент) в безводном СН₃CN (или ДМФ) (концентрация ˜0,05 М) при комнатной температуре добавляли тиофенол (˜4-8 эквивалентов), а затем порошкообразный К₂СО₃ (8-12 эквивалентов). Полученный светло-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре (или 50°С) в течение 1-24 часов. Удаляли при пониженном давлении растворитель и к остатку добавляли СН₂Cl₂ (10 мл/ммоль амина) и воду (2 мл/ммоль амина). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали СН₂Cl₂ (3х5 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очистка неочищенного вещества хроматографией давала свободное основание.

Альтернативная обработка: реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением желтого масла, которое очищали хроматографией на основном оксиде алюминия (элюент СН₂Cl₂, затем 20:1 СН₂Cl₂-СН₃ОН) и в результате получали свободное основание в виде бесцветного масла.

Общая методика D: Получение соли с использованием насыщенного HBr (газ) в уксусной кислоте

К раствору свободного основания в ледяной уксусной кислоте (или диоксане) (2 мл) добавляли насыщенный раствор HBr (газ) в уксусной кислоте (или диоксане) (2 мл). Затем добавляли большой объем эфира (25 мл) для осаждения твердого вещества, которому давали возможность осесть на дно колбы, затем декантировали супернатант. Твердое вещество промывали декантацией с использованием эфира (3 х 25 мл) и оставшиеся следы растворителя удаляли в вакууме. Для дополнительной очистки (когда нужно) твердое вещество растворяли в метаноле и переосаждали большим объемом эфира. Промывка твердого вещества эфиром путем декантации с последующим высушиванием твердого вещества в вакууме (0,1 мм рт. ст.) давали требуемое соединение.

Общая методика Е: Взаимодействие спиртов с метансульфонилхлоридом

К перемешиваемому раствору спирта (1 эквивалент) и Et₃N (1,5-2 эквивалента) в СН₂Cl₂ (или ТГФ) (концентрация ˜0,1 М) при комнатной температуре (или 0°С) добавляли метансульфонилхлорид (˜1,5 эквивалента) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5-1 часа. Реакционную смесь вливали либо в насыщенный водный раствор NaHCO₃, либо в насыщенный раствор NH₄Cl (10 мл/ммоль спирта). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали СН₂Cl₂ (3 х 10 мл/ммоль амина). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество либо очищали хроматографией, либо использовали без дальнейшей очистки на стадии N-алкилирования.

Общая методика F: Удаление SEM-защитной группы

К перемешиваемому раствору SEM-защищенного соединения (1 эквивалент) добавляли 6 н. HCl (30 мл/ммоль) и полученный раствор перемешивали при 50°С в течение указанного времени. Раствор разбавляли водой (50 мл/ммоль) и нейтрализовали добавлением NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc (3 х 100 мл/ммоль). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией.

ПРИМЕР 1

AMD8936: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(5-трифторметил-1-Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Смесь 4-трифторметил-1,2-фенилендиамина (880 мг, 5,0 ммоль) и хлоруксусной кислоты (940 мг, 10 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 4 н. HCl (10 мл) в течение 16 часов с получением, после обработки и хроматографии, 5-трифторметил-2-хлорметилбензимидазола (380 мг, 32%) в виде пурпурного порошка.

¹H ЯМР (CDCl₃): 4,86 (с, 2H), 7,52 (дд, 1H, J=8,5, 1,0 Гц), 7,67 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,90 (ш.с, 1H), 10,0 (ш.с, 1H).

Раствор 5-трифторметил-2-хлорметилбензимидазола (200 мг, 0,865 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (440 мг, 0,96 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,25 мл, 1,44 ммоль) перемешивали при 80°С в ДМФ (8 мл) в течение 16 часов с получением, после обработки и хроматографии, требуемого N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5-трифторметил-1-Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина в виде бледно-желтой пены (128 мг, 23%).

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,40 (с, 9H), 2,04 (м, 2H), 2,27 (м, 1H), 2,71 (м, 1H), 2,82-2,88 (м, 2H), 3,72 (с, 2H), 3,95 (д, 1H, J=16,3 Гц), 4,04 (дд, 1H, J= 5,8, 6,3 Гц), 4,07 (д, 1H, J=16,3 Гц), 4,37 (ш.с, 2H), 4,44 (м, 2H), 7,06 (ш.с, 2H), 7,14-7,26 (м, 5H), 7,24 (м, 2H), 7,45 (д, 2H, J=6 Гц), 7,62 (дд, 1H, J=5,4, 6,1 Гц), 8,44 (д, 1H, J=5,4 Гц), 8,80 (м, 1H).

Использование общей методики D: полученную выше пену превращали в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы, получая в результате AMD8936 (110 мг) в виде бежевого твердого вещества.

¹H ЯМР (D₂O): 1,71-1,79 (м, 1H), 2,08-2,19 (м, 2H), 2,29-2,35 (м, 1H), 2,41-3,45 (м, 1H), 3,01-3,03 (м, 2H), 3,68 (дд, 2H, J=14,1, 13,2 Гц), 3,82 (дд, 2H, J=17,4, 8,1 Гц), 4,04 (с, 2H), 4,47 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,65 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,73 (м, 1H); 7,00 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,20 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,39 (д, 2H, 7=8,1 Гц), 7,48 (дд, 1H, J=6,3, 4,8 Гц), 7,70 (с, 2H), 7,88-7,94 (м, 3H), 8,39 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,54 (д, 1H, J=5,4 Гц), 8,75 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O): 20,99, 27,84, 49,07, 50,11, 50,32, 56,69, 63,35, 66,47, 113,4 (м), 115,09, 123,59, 126,23 (2C), 126,36, 128,53, 130,06 (2C), 130,23, 130,99, 132,38, 138,24, 139,69, 141,08, 142,58, 147,45, 148,01, 148,36, 150,79, 154,64, 161,19. ES-МС: m/z 557 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₁N₆F₃•4,3HBr•4,3H₂O: C 39,22; H 4,51; N 8,58; Br 34,92. Найдено: C 38,93; H 4,32; N 8,49; Br 35,21.

ПРИМЕР 2

AMD8927: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6-диметил-1-Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Смесь 4,5-диметил-1,2-фенилендиамина (680 мг, 5,0 ммоль) и хлоруксусной кислоты (940 мг, 10 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 4 н. HCl (10 мл) в течение 16 часов с получением, после обработки и хроматографии, 5,6-диметил-2-хлорметилбензимидазола (530 мг, 54%) в виде бежевого порошка.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,25 (ш.с), 2,39 (с, 6H), 4,83 (с, 2H), 7,36 (ш.с, 2H).

Раствор 5,6-диметил-2-хлорметилбензимидазола (195 мг, 1,0 ммоль), N-(2-нитробензолсульфонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (543 мг, 1,0 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,26 мл, 1,50 ммоль) перемешивали при 80°С в ДМФ (8 мл) в течение 16 часов с получением, после обработки и хроматографии, требуемого N-(2-нитробензолсульфонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6-диметил-1-Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина в виде бледно-желтой пены (280 мг, 39%).

Использование общей методики С: N-(2-нитробензолсульфонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6-диметил-1-Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (280 мг, 0,39 ммоль) обрабатывали тиофенолом (0,160 мл, 1,56 ммоль) и карбонатом калия (270 мг, 1,95 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) с получением, после обработки и хроматографии, N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6-диметил-1-Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (181 мг, 90%).

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,53 (м, 1H), 1,92 (м, 1H), 2,16 (м, 1H), 2,25 (с, 6H), 2,89-3,01 (м, 2H), 3,36 (ш.с, 4H), 3,53 (дд, 2H, J=16,8, 11,4 Гц), 3,66 (с, 1H), 3,81 (с, 2H), 3,88 (м, 1H), 7,08-7,30 (м, 10H), 7,68 (т, 1H, J=6,4 Гц), 8,48 (д, 1H, J=5,4 Гц), 8,52 (д, 1H, J=5,9 Гц).

Использование общей методики D: полученное выше вещество превращали в гидробромидную соль с получением AMD8927 (188 мг) в виде бежевого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂O): 1,89 (м, 1H), 2,20 (с, 6H), 2,28 (м, 2H), 2,41 (м, 1H), 3,02 (м, 2H), 3,54 (с, 2H), 3,79 (м, 2H), 3,87 (с, 2H), 4,36 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,57 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,71 (м, 1H), 7,04 (д, 2H, 7=7,5 Гц), 7,21 (д, 2H, 7=7,5 Гц), 7,29 (с, 2H), 7,63 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,72 (т, 1H, J=6,4 Гц), 7,93 (т, 1H, J=6,8 Гц), 8,19 (t, 1H, J=7,8 Гц), 8,39 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,67 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,74 (д, 1H, J=5,1 Гц). ¹³С ЯМР (D₂O): 14,52, 19,81 (2C), 20,44, 27,85, 44,66, 50,14, 56,76, 63,31, 66,46, 113,43 (2C), 116,12, 126,49, 129,00 (2C), 129,71, 130,11 (2C), 130,61, 138,86 (2C), 136,74 (2C), 138,23, 139,68, 141,03, 142,83, 147,42, 147,93, 148,29, 150,33, 150,81. ES-МС: m/z 517 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₃H₃₆N₆•4,1HBr•1,6H₂O•1,1HOAc: C 44,82; H 5,10; N 8,91; Br 34,73. Найдено: C 44,67; H 5,08; N 8,88; Br 34,89.

ПРИМЕР 3

AMD8937: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(5-фтор-1-Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Смесь 4-фтор-1,2-фенилендиамина (630 мг, 5,0 ммоль) и хлоруксусной кислоты (940 мг, 10 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 4 н. HCl (10 мл) в течение 16 часов с получением, после обработки и хроматографии, 5-фтор-2-хлорметилбензимидазола (330 мг, 36%) в виде пурпурного порошка.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 4,80 (с, 2H), 7,00 (дд, 1H, J=8,2, 1,9 Гц), 7,24 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,50 (дд, 1H, J=2,9, 1,9 Гц), 10,0 (ш.с, 1H).

Раствор 5-фтор-2-хлорметилбензимидазола (158 мг, 0,86 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (440 мг, 0,96 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,25 мл, 1,44 ммоль) перемешивали при 80°С в ДМФ (8 мл) в течение 16 часов с получением, после обработки и хроматографии, требуемого N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5-фтор-1-Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина в виде бледно-желтой пены (146 мг, 28%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,40 (с, 9H), 1,72 (м, 1H), 2,08 (м, 1H), 2,26 (м, 1H), 2,70-2,96 (м, 3H), 3,71 (с, 2H), 3,94 (д, 1H, J=16,9 Гц), 4,04 (м, 2H), 4,38-4,49 (м, 4H), 6,94 (м, 1H), 7,06-7,33 (м, 11H), 8,44 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,68 (д, 1H, J=5,1 Гц).

Использование общей методики D: полученную выше пену превращали в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы, получая в результате AMD8937 (171 мг) в виде бежевого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂O): 1,87 (м, 1H), 2,04 (м, 2H), 2,28 (м, 1H), 2,99 (м, 2H), 3,76 (дд, 2H, J=12,6, 8,1 Гц), 3,89 (с, 2H), 4,22 (с, 2H), 4,50 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,62 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,73 (м, 1H), 7,07 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,10 (дд, 1H, J=8,4, 2,4 Гц), 7,23 (д, 2H, J=16,5 Гц), 7,33 (дд, 1H, J=8,4, 2,4 Гц), 7,53 (дд, 1H, J=9,3, 4,5 Гц), 7,66 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,71 (дд, 1H, J=6,9, 5,7 Гц), 7,90 (дд, 1H, J=7,8, 6,9 Гц), 8,18 (дт, 1H, J=7,8, 1,8 Гц), 8,38 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,65 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,73 (д, 1H, J=5,1 Гц). ¹³С ЯМР (D₂O): 20,44, 20,92, 48,93, 50,20, 50,46, 57,31, 63,14, 115,52, 120,22, 126,12, 126,34, 126,49, 126,99, 130,02, 130,27 (2C), 130,94 (2C), 138,25, 139,14, 139,66, 141,03, 141,19, 142,98, 145,22, 147,15, 149,30, 151,91, 153,62, 160,48. ES-МС: m/z 507 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₁N₆F•4,1HBr•1,6H₂O•0,8HOAc: C 42,78; H 4,57; N 9,18; Br 35,79. Найдено: C 42,75; H 4,38; N 9,20; Br 35,74.

ПРИМЕР 4

AMD9365: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(4,5-диметил-1-Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Смесь 3,4-диметил-1,2-фенилендиамина (680 мг, 5,0 ммоль) и хлоруксусной кислоты (940 мг, 10 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 4 н. HCl (10 мл) в течение 16 часов с получением, после обработки и хроматографии, 4,5-диметил-2-хлорметилбензимидазола (760 мг, 78%) в виде бежевого порошка.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 2,39 (с, 3H), 2,49 (с, 3H), 4,81 (с, 2H), 7,09 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,35 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,49 (ш.с, 1H).

Раствор 4,5-диметил-2-хлорметилбензимидазола (146 мг, 0,75 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (458 мг, 1,0 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,26 мл, 1,5 ммоль) перемешивали при 70°С в ДМФ (8 мл) в течение 36 часов с получением, после обработки и хроматографии, требуемого N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(4,5-диметил-1-Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина в виде бледно-желтой пены (236 мг, 51%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,37 (с, 9H), 1,77 (м, 2H), 2,00 (м, 2H), 2,24 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,54 (с, 3H), 2,67 (м, 1H), 3,67 (с, 2H), 3,88 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,05 (м, 1H), 4,15 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,33-4,46 (м, 4H), 6,95-7,05 (м, 6H), 7,29-7,38 (м, 5H), 8,66 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,77 (д, 1H, J=5,1 Гц).

Использование общей методики D: полученную выше пену превращали в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы, получая в результате AMD9365 (201 мг) в виде бежевого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂O): 1,89 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,30с (с, 3H), 2,26-2,39 (м, 3H), 3,02 (м, 2H), 3,69 (с, 2H), 3,75 (д, 1H, J=6,9 Гц), 3,80 (д, 1H, J=6,9 Гц), 3,99 (с, 2H), 4,40 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,58 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,75 (м, 1H), 7,00 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,12-7,26 (м, 4H), 7,36 (м, 1H), 7,55 (дд, 1H, J=7,8, 5,6 Гц), 7,93 (дд, 1H, J=5,7, 4,8 Гц), 8,03 (м, 1H), 8,40 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,73 (д, 1H, J=4,1 Гц), 8,74 (д, 1H, J=4,6 Гц). ¹³С ЯМР (D₂O): 13,28, 18,87, 20,46, 20,85, 27,86, 47,35, 50,15, 50,64, 58,85, 63,35, 110,60, 122,31, 126,15, 127,86, 128,06, 128,50, 127,78, 129,34, 130,07 (2C), 130,78 (2C), 133,15, 135,09, 138,52, 139,65, 141,04, 144,73, 145,78, 146,67, 148,27, 150,62, 150,78. ES-МС: m/z 517 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₃H₃₆N4•4,2HBr•3,2H₂O: C 43,36; H 5,14; N 9,19; Br 36,71. Найдено: C 43,40; H 5,03; N 8,87; Br 36,71.

ПРИМЕР 5

AMD9344: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(4-трифторметил-1-Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Проводили реакцию между 3-нитробензотрифторидом (1,91 г, 10 ммоль) и О-метилгидроксилгидрохлоридом (1,04 г, 12,5 ммоль) в присутствии хлорида меди(I) (200 мг, 2 ммоль) и трет-бутоксида калия (3,36 г, 30 ммоль) в ДМФ (25 мл) с получением, после обработки и хроматографии, 2-амино-3-трифторметилнитробензола (330 мг, 16%) в виде оранжевого порошка.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 7,37 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,97 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,41 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,75 (ш.с, 2H).

2-Амино-3-трифторметилнитробензол (330 мг, 1,60 ммоль) гидрировали (1 атмосфера Н₂) в метаноле (20 мл) в присутствии 10% палладия на углероде (30 мг) с получением, после обработки, 3-трифторметил-1,2-фенилендиамина (282 мг, 100%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 3,38 (ш.с, 4Н), 6,35-6,73 (м, 3Н).

Смесь 3-трифторметил-1,2-фенилендиамина (282 мг, 1,60 ммоль) и хлоруксусной кислоты (450 мг, 4,8 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 4 н. HCl (8 мл) в течение 16 часов с получением, после обработки и хроматографии, 4-трифторметил-2-хлорметилбензимидазола (145 мг, 48%) в виде пурпурного порошка.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 4,88 (с, 2H), 7,37 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,55 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,84 (д, 1H, J=7,8 Гц).

Раствор 4-трифторметил-2-хлорметилбензимидазола (145 мг, 0,78 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (440 мг, 0,96 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,21 мл, 1,17 ммоль) перемешивали при 80°С в ДМФ (8 мл) в течение 16 часов с получением, после обработки и хроматографии, требуемого N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(4-трифторметил-1-Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина в виде бледно-желтой пены (81 мг, 16%).

Использование общей методики D: полученную выше пену превращали в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы, получая в результате AMD9344 (77 мг) в виде бежевого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂O): 1,90 (м, 1H), 2,20-2,35 (м, 2H), 2,43 (м, 1H), 3,03 (м, 2H), 3,73 (с, 2H), 3,78 (д, 1H, J=13,5 Гц), 3,85 (д, 1H, J=13,5 Гц), 4,06 (с, 2H), 4,50 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,67 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,70 (м, 1H), 7,00 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,21 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,42 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,53 (т, 2H, J=7,8 Гц), 7,92 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,97 (д, 1H, J=7,2 Гц), 8,40 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,58 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,75 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³С ЯМР (D₂O): 14,53, 20,93, 27,86, 30,68, 48,93, 50,27, 55,65, 63,33, 114,3 (м), 118,51, 124,41, 126,16, 126,28, 126,43, 126,60, 129,94, 130,21 (2C), 130,95 (2C), 131,77, 138,22, 139,67, 141,07, 142,83, 147,19, 147,98, 148,29, 150,70, 154,05. ES-МС: m/z 557 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₁N₆F₃•4,3HBr•1,5H₂O•1,25HOAc: C 42,18; H 4,41; N 8,55; Br 32,54. Найдено: C 42,13; H 4,38; N 8,50; Br 32,62.

ПРИМЕР 6

AMD9419: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(5-карбоксиметил-1-Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Смесь 4-карбоксиметил-1,2-фенилендиамина (833 мг, 5,0 ммоль) и хлоруксусной кислоты (940 мг, 10 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 0,5 н. HCl (10 мл) в течение 16 часов с получением, после обработки и хроматографии, 5-карбоксиметил-2-хлорметилбензимидазола (224 мг, 20%) в виде бежевого порошка.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 4,87 (с, 2H), 6,68 (д, 1H, J=7,1 Гц), 8,00 (д, 1H, J=7,1 Гц), 8,34 (с, 1H).

Раствор 5-карбоксиметил-2-хлорметилбензимидазола (224 мг, 1,0 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (458 мг, 1,0 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,26 мл, 1,5 ммоль) перемешивали при 70°С в ДМФ (8 мл) в течение 16 часов с получением, после обработки и хроматографии, требуемого N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5-карбоксиметил-1-Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина в виде бледно-желтой пены (116 мг, 22%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,40 (с, 9H), 1,77 (м, 1H), 2,04 (м, 2H), 2,22 (м, 1H), 2,75-2,90 (м, 2H), 3,71 (с, 2H), 3,88 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,93 (м, 2H), 3,98 (д, 1H, J=7,8 Гц), 4,01 (м, 1H), 4,19 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,21 (дд, 1H, J=5,8, 4,7 Гц), 7,21 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,33 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,45 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,57 (м, 2H), 7,90 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,55 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,71 (д, 1H, J=4,8 Гц).

Использование общей методики D: полученную выше пену превращали в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы, получая в результате AMD9419 (38 мг) в виде бежевого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂O): 1,91 (м, 1H), 2,30 (м, 2H), 2,43 (м, 1H), 3,04 (м, 2H), 3,74 (с, 2H), 3,78 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 4,51 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,69 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,71 (м, 1H), 7,07 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,27 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,40 (м, 1H), 7,64 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,94 (м, 3H), 8,19 (с, 1H), 8,40 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,61 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,78 (д, 1H, J=5,8 Гц). ¹³С ЯМР (D₂O): 20,42, 21,00, 27,84, 48,91, 50,16, 50,40, 53,30, 56,66, 63,38, 114,21, 116,01, 126,05, 126,23, 127,51, 127,95, 130,22 (2C), 130,49, 131,07, 133,70, 135,33, 138,19, 139,70, 141,09, 142,23, 146,21, 147,72, 148,36, 150,67, 151,69, 154,78, 168,21. ES-МС: m/z 547 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₃H₃₄N₆O₂•4,2HBr•2,1H₂O•1,2HOAc: C 42,67; H 4,77; N 8,43; Br 33,68. Найдено: C 42,57; H 4,93; N 8,39; Br 33,86.

ПРИМЕР 7

AMD9420: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(4-гидрокси-1-Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Смесь 3-гидрокси-1,2-фенилендиамина (620 мг, 5,0 ммоль) и хлоруксусной кислоты (2,35 мг, 25 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 0,5 н. HCl (10 мл) в течение 16 часов с получением, после обработки и хроматографии, 4-гидрокси-2-хлорметилбензимидазола (120 мг, 13%) в виде бежевого порошка.

¹Н ЯМР (CD₃OD): 4,82 (с, 2H), 6,76 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,99 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,15 (т, 1H, J=7,8 Гц).

Раствор 4-гидрокси-2-хлорметилбензимидазола (120 мг, 0,65 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (443 мг, 0,97 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,26 мл, 1,5 ммоль) перемешивали при 70°С в ДМФ (8 мл) в течение 16 часов с получением, после обработки и хроматографии, требуемого N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(4-гидрокси-1-Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина в виде вязкого желтого масла (108 мг, 28%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,40 (с, 9H), 1,64 (м, 1H), 2,00 (м, 3H), 2,22 (м, 2H), 3,61-3,77 (м, 4H), 3,85-3,91 (м, 3H), 3,91-4,40 (м, 4H), 6,99 (ш.с, 1H), 7,02 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,13 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,21-7,48 (м, 7H), 8,40 (ш.с, 1H), 8,55 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,67 (д, 1H, J=5,1 Гц).

Использование общей методики D: полученное выше вязкое масло превращали в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы, получая в результате AMD9420 (69 мг) в виде бежевого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂O): 1,85 (м, 1H), 2,19 (м, 2H), 2,42 (м, 2H), 3,02 (м, 2H), 3,86 (м, 4H), 4,08 (с, 2H), 4,41 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,61 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,71 (м, 1H), 6,72 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,01 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,05 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,15 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,22 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,49 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,60 (дд, 1H, J=7,8, 5,1 Гц), 7,91 (дд, 1H, J=6,8, 4,7 Гц), 8,03 (т, 1H, J=7,8 Гц), 8,39 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,61 (д, 1H, J=5,1 Гц), 8,74 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³С ЯМР (D₂O): 20,43, 20,84, 27,86, 40,09, 50,13, 60,62, 57,73, 63,24, 105,11, 110,87, 121,31, 126,12, 127,21, 127,71, 129,93, 130,19 (2C), 130,83 (2C), 132,35, 134,45, 138,33, 138,39, 139,69, 141,01, 144,57, 145,03, 145,89, 148,26, 150,84. ES-МС: m/z 505 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₂N₆O•4,1HBr•4,8H₂O: C 40,35; H 4,99; N 9,11; Br 35,50. Найдено: C 40,54; H 4,91; N 8,81; Br 35,30.

ПРИМЕР 8

AMD8938: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(бензоксазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Смесь 2-аминофенола (545 мг, 5,0 ммоль) и хлоруксусной кислоты (940 мг, 10 ммоль) нагревали до 120°С в течение 3 часов в полифосфорной кислоте (5 мл) с получением, после обработки и хроматографии, 2-хлорметилбензоксазола (260 мг, 31%) в виде бледно-желтых кристаллов.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 4,75 (с), 7,34 (м, 2H), 7,54 (м, 1H), 7,73 (м, 1H). ¹³С ЯМР (CDCl₃): 36,79, 111,30, 129,95, 125,23, 126,38, 141,22, 151,54, 161,21.

Раствор 2-хлорметилбензоксазола (182 мг, 1,09 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (400 мг, 0,873 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,225 мл, 1,3 ммоль) перемешивали при 80°С в ДМФ (8 мл) в течение 16 часов с получением, после обработки и хроматографии, требуемого N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(бензоксазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина в виде вязкого желтого масла (230 мг, 45%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,40 (с), 1,47 (с, суммарно 9H), 1,47 (м, 1H), 2,00-2,09 (м, 3H), 2,68-2,77 (м, 2H), 3,88 (д, 1H, J=12,4 Гц), 4,01-4,06 (м, 2H), 4,15 (дд, 1H, J=6,4, 5,1 Гц), 4,24 (д, 1H, J=12,4 Гц), 4,33-4,49 (м, 4H), 7,04 (м, 1H), 7,08-7,28 (м, 7H), 7,39 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,47 (м, 1H), 7,59 (м, 2H), 8,39 (д, 1H, J=5,4 Гц), 8,55 (д, 1H, J=4,9 Гц).

Использование общей методики D: полученное выше вязкое масло превращали в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы, получая в результате AMD8938 (220 мг) в виде бежевого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂O): 1,13 (м, 1H), 2,03 (м, 2H), 2,11 (м, 1H), 2,91 (ш.с, 2H), 3,92-3,97 (м, 4H), 4,04 (с, 2H), 4,58-4,72 (м, 3H), 7,22 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,33 (м, 2H), 7,45 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,46-7,50 (м, 2H), 7,63 (т, 1H, J=6,8 Гц), 7,91 (м, 1H), 8,13 (д, 1H,J=8,1 Гц), 8,41 (м, 1H), 8,51 (д, 1H, J=5,7 Гц), 8,75 (д, 1H, J=4,8 Гц). ¹³С ЯМР (D₂O): 21,01, 27,43, 47,30, 49,34, 51,78, 53,36, 55,19, 60,33, 116,85, 121,00, 124,54, 125,51, 125,67, 128,23, 128,75, 129,86, 129,97 (2C), 130,91 (2C), 131,08, 131,49, 138,33, 140,14, 143,95, 145,12, 145,30, 146,38, 147,63, 150,26, 171,28. ES-МС: m/z 491 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₁N₅O•4HBr•1H₂O•HOAc: C 44,47; H 4,64; N 7,86; Br 35,86. Найдено: C 44,63; H 4,77; N 7,87; Br 35,63.

ПРИМЕР 9

AMD8971: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(5-бензоил-1-Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Смесь 4-диаминобензофенона (2,26 г, 0,0106 моль) и хлоруксусной кислоты (2,05 г, 0,022 моль) в 4 М HCl перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли насыщенным водным раствором Na₂CO₃ (60 мл) и этилацетатом (60 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением 5-бензоил-2-хлорметилбензимидазола (1,58 г) в виде оранжевого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 4,88 (с, 2H), 7,46-7,51 (м, 2H), 7,57-7,62 (м, 2H), 7,80-7,85 (м, 3H), 8,08 (ш.с, 1H).

Раствор 5-бензоил-2-хлорметилбензимидазола (284 мг, 1,05 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (476 мг, 1,04 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,36 мл, 2,08 ммоль) перемешивали при 80°С в ДМФ (4 мл) в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждали, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли СН₂Cl₂ (35 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (40 мл). Фазы разделяли и водную фазу промывали СН₂Cl₂ (2×25 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (1×40 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка полученного масла флэш-хроматографией на силикагеле (96:4, СН₂Cl₂/МеОН) давала требуемый алкилированный продукт (468 мг, 65%) в виде оранжевого масла.

Использование общей методики D: превращение полученного выше масла в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы и последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давали AMD8971 (63 мг, 94%) в виде бежевого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂O): 1,80-1,96 (м, 1H), 2,19-2,31 (м, 2H), 2,41-2,46 (м, 1H), 3,01-3,04 (м, 2H), 3,77 (с, 2H), 3,79 (д, 1H, J=12,9 Гц), 3,87 (д, 1H, J=12,9 Гц), 4,12 (с, 2H), 4,50 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,69 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,78-4,80 (м, 1H, перекрывается HOD), 7,06 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,24 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,52-7,62 (м, 4H), 7,65-7,77 (м, 5H), 7,90-7,94 (м, 2H), 8,07 (тд, 1H, J=7,8, 1,2 Гц), 8,39 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,57 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,76 (д, 1H, J=5,3 Гц). ¹³С ЯМР (D₂O): 20,44, 21,01, 27,85, 48,96, 50,22, 50,42, 56,70, 63,37, 114,17, 116,73, 126,21 (2 углерода), 126,32, 128,48, 129,16 (2 углерода), 130,06, 130,21 (2 углерода), 130,26, 130,81 (2 углерода), 131,06 (2 углерода), 133,48, 134,40, 135,16, 136,48, 138,23, 139,71, 141,09, 142,50, 147,43, 147,96, 148,37, 150,67, 154,81, 199,02. ES-МС: m/z 593 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₈H₃₆N₆O•4,0HBr•2,0H₂O: C 47,92; H 4,66; N 8,82; Br 33,56. Найдено: C 47,98; H 4,58; N 8,55; Br 33,45.

ПРИМЕР 10

AMD8932: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-[(1Н)-4-азабензимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Использование общей методики В: взаимодействие 1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-(1Н)-4-азабензимидазол-2-карбоксальдегида (полученного, как описано у Whitten J.P.; Matthews D.P.; McCarthy J.R. J. Org. Chem. 1986, 51, 1891-1894) (0,206 г, 0,74 ммоль) и N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (0,427 г, 0,93 ммоль) с NaBH(ОАс)₃ (0,400 г, 1,89 ммоль) в СН₂Cl₂ (7,5 мл) в течение 19 часов с последующей очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, 40:1:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давали 0,570 г желтого масла. Масло растворяли в СН₂Cl₂ (4 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в СН₂Cl₂ (20 мл) и обрабатывали водным раствором NaOH (10 М, ˜20 мл), до тех пор пока водная фаза не становилась основной (рН 14). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали СН₂Cl₂ (3×20 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, 30:1:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала 0,100 г (28%) свободного основания указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.

Использование общей методики D: превращение не совсем белого твердого вещества в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давали AMD8932 (0,151 г) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂O): 1,76-1,90 (м, 1H), 2,16-2,27 (м, 2H), 2,38-2,44 (м, 1H), 2,96-2,99 (м, 2H), 3,85 (с, 2H), 4,01 (с, 2H), 4,35 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,36 (с, 2H), 4,52 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,65 (дд, 1H, J=6,3, 7,5 Гц), 7,11 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,28 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,63 (дд, 1H, J=5,7, 8,1 Гц), 7,73-7,77 (м, 2H), 7,83 (дд, 1H, J=7,8, 6,0 Гц), 8,24 (ддд, 1H, J=7,8, 7,8, 1,5 Гц), 8,30 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,37 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,46 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,67 (д, 2H, J=5,7 Гц). ¹³С ЯМР (D₂O): 20,49, 20,64, 27,76, 48,63, 50,81, 51,32, 56,21, 61,94, 120,15, 125,85, 126,75, 126,77, 128,44, 129,16, 129,79, 130,20 (2 углерода), 131,03 (2 углерода), 138,63, 138,88, 139,43, 140,71, 143,90, 145,94, 146,45, 147,45, 147,88, 151,34, 160,34. ES-МС: m/z 490 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₀H₃₁N₇O•4,4HBr•2,0H₂O: C 40,87; H 4,50; N 11,12; Br 39,88. Найдено: C 40,79; H 4,51; N 11,00; Br 39,95.

ПРИМЕР 11

AMD8933: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-[5-хлор-1Н-бензимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Общие методики защиты бензимидазолов посредством SEM-Cl и последующего формилирования посредством ДМФ описаны в международной заявке РСТ/СА00/00321 (Bridger et al.).

1-[[2-(Триметилсилил)этокси]метил]-5-хлор-1Н-бензимидазол-2-карбоксальдегид

Раствор 5-хлор-1Н-бензимидазола (0,345 г, 2,26 ммоль) в безводном ДМФ (11 мл) обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (0,60 мл, 3,44 ммоль) и 2-(триметилсилил)этоксиметилхлоридом (0,50 мл, 2,83 ммоль). Полученный раствор нагревали до 80°С в течение 75 минут. После водной обработки выделяли 0,631 г оранжевого масла, которое использовали без дополнительной очистки. Холодный (-40°С) раствор масла (0,631 г) в безводном ТГФ (22 мл) обрабатывали трет-бутиллитием (1,7 М в пентане, 2,00 мл). Раствор становился темно-красным. Через 20 минут в реакционную смесь добавляли ДМФ (0,50 мл, 6,46 ммоль) и полученному раствору давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Водная обработка с последующей очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (25:1, СН₂Cl₂-МеОН) давали 0,470 г (67%) 1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-5-хлор-1Н-бензимидазол-2-карбоксальдегида в виде желтого масла. ¹Н ЯМР-анализ данного вещества показал, что это смесь (1:1) региоизомеров.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 0,08-0,02 (м, 9H), 0,86-0,93 (м, 2H), 3,51-3,58 (м, 2H), 6,00 и 6,02 (с, с, 2H общая), 7,40-7,48 (м, 2H), 7,58-7,66 (м, 1H), 7,84-7,93 (м, 1H), 10,09 и 10,10 (с, с, 1H общая).

Использование общей методики В: взаимодействие 1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-4-бензимидазол-2-карбоксальдегида (0,448 г, 1,44 ммоль) и N-(2-нитробензолсульфонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (0,425 г, 0,78 ммоль) с NaBH(ОАс)₃ (0,515 г, 2,43 ммоль) в СН₂Cl₂ (7,5 мл) в течение 21 часа с последующей очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (20:1:1, СН₂Cl₂-МеОН, содержащий 2% NH₄ОН) давали 0,500 г желтого твердого вещества.

Использование общей методики С: полученное выше желтое твердое вещество (0,500 г) обрабатывали тиофенолом (0,37 мл, 3,60 ммоль) и К₂СО₃ (0,911 г, 6,59 ммоль) в СН₃CN (12 мл). Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (20:1, СН₂Cl₂-МеОН, затем 20:1:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала 0,322 г требуемого продукта в виде не совсем белой пены.

Использование общей методики D: полученную пену (0,322 г) растворяли в ледяной уксусной кислоте (4 мл) и обрабатывали насыщенной HBr уксусной кислотой (5 мл). Полученную гидробромидную соль отделяли и распределяли между СН₂Cl₂ (20 мл) и 10 н. NaOH (5 мл). Водную фазу экстрагировали СН₂Cl₂ (3 х 10 мл) и объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного свободного амина в виде белого твердого вещества.

Использование общей методики D: превращение свободного основания (0,113 г) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давали AMD8933 (0,160 г) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂O): 1,70-1,96 (м, 1H), 2,18-2,30 (м, 2H), 2,40-2,45 (м, 1H), 3,02 (ш.с, 2H), 3,76-3,89 (м, 4H), 4,17 (с, 2H), 4,44 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,62 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,73-4,79 (м, 1H, перекрывается HOD), 7,06 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,21 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,38 (дд, 1H, J=1,5, 8,7 Гц), 7,51 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,61-7,71 (м, 2H), 7,91 (дд, 1H, J=7,8, 6,0 Гц), 8,15 (ддд, 1H, J=8,1,7,8, 1,2 Гц), 8,39 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,66 (д, 1H, J=5,1 Гц), 8,67 (д, 2H, J=5,7 Гц). ¹³С ЯМР (D₂O): 20,43, 20,97, 27,84, 49,13, 50,28 (2 углерода), 56,68, 63,31, 113,92, 115,22, 126,21, 126,27, 126,33, 127,25, 129,29, 130,03, 130,22 (2 углерода), 130,94 (2 углерода), 131,20, 131,88, 138,21, 139,68, 141,06, 142,46, 147,61, 148,19, 148,33, 150,71, 153,08. ES-МС: m/z 523 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₁N₆Cl•4,0HBr•1,6H₂O: C 42,53; H 4,40; N 9,60; Cl 4,05; Br 36,50. Найдено: C 42,46; H 4,38; N 9,32; Cl 4,08; Br 36,77.

ПРИМЕР 12

AMD8968: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (свободное основание)

Смесь 4-метокси-1,2-фенилендиаминдигидрохлорида (1,125 г, 5,33 ммоль) и хлоруксусной кислоты (1,006 г, 10,65 ммоль) в 4 н. HCl (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 22 часов. После водной обработки выделяли 0,90 г оранжевого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

Раствор 2-хлорметил-5-метокси-1Н-бензимидазола (0,202 г, 1,03 ммоль), N-(2-нитробензолсульфонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (0,558 г, 1,03 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,60 мл, 3,44 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревали до 80°С в течение 20 часов. Смесь концентрировали и остаток распределяли между СН₂Cl₂ (30 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали СН₂Cl₂ (2 х 10 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) с получением требуемого третичного амина (0,315 г) в виде желтого масла.

Использование общей методики С: желтое масло обрабатывали тиофенолом (0,30 мл, 2,92 ммоль) и К₂СО₃ (0,638 г, 4,61 ммоль) в СН₃CN (9 мл). Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (20:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН), а затем радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, 50:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) давала 0,123 г (23%) указанного в заголовке соединения AMD8968 в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,61-1,74 (м, 1H), 1,96-2,29 (м, 3H), 2,71 (дт, 1H, J=16,5, 7,5 Гц), 2,85 (ддд, 1H, J=16,5, 10,5, 4,8 Гц), 3,72 (с, 2H), 3,75 (с, 2H), 3,84-3,95 (м, 6H), 4,04-4,14 (м, 2H), 6,83 (ш.с, 1H), 7,01 (ш.с, 1H), 7,10-7,28 (м, 5H), 7,34-7,43 (м, 3H), 7,51 (ш.д, 1H, J=8,4 Гц), 7,59 (тд, 1H, J=7,5, 1,8 Гц), 8,52 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,68 (д, 2H, J=3,9 Гц). ¹³С ЯМР (CDCl₃): 21,38, 23,28, 29,24, 48,47, 53,17, 53,71, 54,45, 55,89, 60,08, 121,87, 122,18, 122,32, 128,21, 128,63, 134,70, 136,37, 137,15, 138,07, 139,01, 146,95, 149,25, 155,67, 155,78, 157,53, 159,74. ES-МС: m/z 519 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₄N₆O•0,4CH₂Cl₂•0,4H₂O: C 69,51; H 6,41; N 15,01. Найдено: C 69,22; H 6,43; N 14,85.

ПРИМЕР 13

AMD9336: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-[4-метокси-1Н-бензимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

2-Хлорметил-4-метокси-1Н-бензимидазол

Суспензию 3-нитроанизола (1,550 г, 10,12 ммоль) и О-метилгидроксиламингидрохлорида (1,078 г, 12,91 ммоль) в ДМФ (15 мл) добавляли к холодному (0°С) раствору трет-бутоксида калия (5,870 г 52,30 ммоль) и хлорида меди(I) (0,200 г, 2,02 ммоль) в ДМФ (35 мл). Охлаждающую баню убирали и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl (50 мл) и смесь экстрагировали СН₂Cl₂ (4×50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (5:1, гексаны-этилацетат), а затем радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, 5:1, гексаны-этилацетат) давала 0,860 г (50%) 2-амино-3-метоксинитробензола в виде красного твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 3,92 (с, 3H), 6,44 (ш.с, 2H), 6,61 (дд, 1H, J=9,0, 9,0 Гц), 6,88 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,74 (д, 1H, J=9,0 Гц).

Раствор 2-амино-3-метоксинитробензола (0,860 г, 5,11 ммоль) в МеОН (50 мл) гидрировали (1 атм) над 10% палладием на активированном угле (0,163 г). Полученный неочищенный 3-метокси-1,2-фенилендиамин подвергали взаимодействию с хлоруксусной кислотой (0,953 г, 10,08 ммоль) в кипящей при температуре образования флегмы 4 н. HCl (10 мл) в течение ночи. После водной обработки выделяли 0,87 г 2-хлорметил-4-метокси-1Н-бензимидазола в виде красно-коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

Раствор неочищенного 2-хлорметил-4-метокси-1Н-бензимидазола (0,209 г), N-(2-нитробензолсульфонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (0,558 г, 1,08 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,56 мл, 3,21 ммоль) в ДМФ (11 мл) нагревали до 80°С в течение 19 часов. Смесь концентрировали и остаток распределяли между СН₂Cl₂ (20 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали СН₂Cl₂ (3×10 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) с получением требуемого третичного амина (0,359 г) в виде желтого масла.

Использование общих методик С и D: желтое масло обрабатывали тиофенолом (0,37 мл, 3,60 ммоль) и К₂СО₃ (0,742 г, 5,36 ммоль) в СН₃CN (10 мл). Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (20:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН), а затем радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, 50:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) давала 0,073 г (13%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Превращение свободного основания (0,073 г) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давали AMD9336 (0,098 г) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,81-1,95 (м, 1H), 2,18-2,27 (м, 2H), 2,41-2,45 (м, 1H), 3,02 (ш.с, 2H), 3,76-3,87 (м, 4H), 3,94 (с, 3H), 4,12 (с, 2H), 4,41 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,60 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,73-4,78 (м, 1H, перекрывается HOD), 6,87 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,04 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,09 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,20 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,29 (дд, 1H, J=8,1, 8,4 Гц), 7,62 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,69 (дд, м,J=6,0, 7,8 Гц), 7,91 (дд, 1H, J=6,0, 7,8 Гц), 8,16 (ддд, 1H, J=7,8, 7,8, 1,5 Гц), 8,38 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,66 (д, 1H, J=5,1 Гц), 8,74 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,45, 20,93, 27,85, 48,96, 50,17, 50,31, 56,67, 56,75, 63,34, 105,83, 107,01, 121,37, 126,12, 126,24, 126,35, 127,82, 129,92, 130,10 (2 углерода), 130,84 (2 углерода), 131,91, 138,27, 139,68, 141,03, 142,51, 147,22, 147,49, 148,26 (2 углерода), 150,79, 150,88. ES-МС: m/z 519 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₄N₆O•4,0HBr•3,0H₂O: C 42,88; H 4,95; N 9,38; Br 35,66. Найдено: C 42,94; H 4,90; N 9,22; Br 35,63.

ПРИМЕР 14

AMD9368: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-[4-фенил-1Н-бензимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

2-Хлорметил-4-фенил-1Н-бензимидазол

Суспензию 2-нитробифенила (2,061 г, 10,34 ммоль) и О-метилгидроксиламингидрохлорида (1,088 г, 13,02 ммоль) в ДМФ (15 мл) добавляли к холодному (0°С) раствору трет-бутоксида калия (5,993 г 53,40 ммоль) и хлорида меди(I) (0,246 г, 2,48 ммоль) в ДМФ (35 мл). Охлаждающую баню убирали и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl (50 мл) и смесь экстрагировали СН₂Cl₂ (4×50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (4:1, гексаны-этилацетат, а затем 2:1, гексаны-этилацетат) давала 0,600 г (27%) 2-амино-6-фенилнитробензола в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 4,99 (ш.с, 2H), 6,70 (дд, 1H, J=7,2, 1,2 Гц), 6,80 (дд, 1H, J=8,4, 1,2 Гц), 7,29-7,41 (м, 6H).

Раствор 2-амино-6-фенилнитробензола (0,600 г, 2,80 ммоль) в МеОН (28 мл) гидрировали (30 фунтов на кв. дюйм, 2,1 кг/см²) над 10% палладием на активированном угле (0,121 г). Полученный неочищенный 3-фенил-1,2-фенилендиамин подвергали взаимодействию с хлоруксусной кислотой (0,537 г, 5,68 ммоль) в кипящей при температуре образования флегмы 4 н. HCl (6 мл) в течение ночи. После водной обработки выделяли 0,63 г (92%) 2-хлорметил-4-фенил-1Н-бензимидазола в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

Раствор неочищенного 2-хлорметил-4-фенил-1Н-бензимидазола (0,249 г), N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (0,468 г, 1,02 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,55 мл, 3,15 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревали до 80°С в течение 17 часов. Смесь концентрировали и остаток распределяли между СН₂Cl₂ (30 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали СН₂Cl₂ (3×10 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали радиальной хроматографией на силикагеле (25:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН, содержащий 2% NH₄ОН) с получением 0,121 г (20%) требуемого третичного амина в виде желтого твердого вещества.

Использование общей методики D: превращение желтого твердого вещества в гидробромидную соль с одновременным удалением ВОС-защитной группы и последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давали AMD9368 (0,130 г) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,81-1,95 (м, 1H), 2,17-2,29 (м, 2H), 2,40-2,45 (м, 1H), 3,01 (ш.с, 2H), 3,73-3,83 (м, 4H), 4,12 (с, 2H), 4,43 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,63 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,74-4,79 (м, 1H, перекрывается HOD), 6,97 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,15 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,34 (д, 1H, J=6,6 Гц), 7,43-7,68 (м, 9H), 7,91 (дд, 1H, J=6,0, 7,8 Гц), 8,11 (ддд, 1H, J=7,8, 7,8, 1,5 Гц), 8,38 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,61 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,71 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,43, 20,91, 27,84, 48,97, 50,22, 50,23, 56,67, 63,44, 112,86, 126,12, 126,28, 126,36, 127,11, 128,79, 129,55, 129,85, 129,97, 130,81, 131,14, 135,71, 138,24, 139,67, 141,07, 142,36, 147,52, 148,24, 148,27, 150,76, 152,38. ES-МС: m/z 565 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₇H₃₆N₈•4,0HBr•2,7H₂O: C 47,43; H 4,88; N 8,97; Br 34,11. Найдено: C 47,42; H 4,89; N 8,77; Br 34,08.

ПРИМЕР 15

AMD9336: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-[4,7-диметокси-1Н-бензимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

3,6-Диметокси-1,2-фенилендиамин

Суспензию 2,5-диметоксинитробензола (1,831 г, 10,00 ммоль) и О-метилгидроксиламингидрохлорида (1,086 г, 13,01 ммоль) в ДМФ (15 мл) добавляли к холодному (0°С) раствору трет-бутоксида калия (5,84 г 52,04 ммоль) и хлорида меди(I) (0,198 г, 2,00 ммоль) в ДМФ (35 мл). Охладительную баню убирали и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl (50 мл) и смесь экстрагировали СН₂Cl₂ (4×50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны-этилацетат, 5:1, а затем гексаны-этилацетат, 3:1) давала 0,400 г оранжевого масла. Масло растворяли в МеОН (10 мл) и смесь гидрировали (1 атм) над 10% палладием на активированном угле (0,088 г). Смесь подвергали вакуумному фильтрованию через целит и отфильтрованный осадок промывали метанолом. Из фильтрата удаляли при пониженном давлении растворитель и полученное в результате этого масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (2:1, гексаны-этилацетат) с получением 0,179 г (11%) 3,6-диметокси-1,2-фенилендиамина в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 3,52 (ш.с, 4Н), 3,81 (с, 6Н), 6,31 (с, 2Н).

3,6-Диметокси-1,2-фенилендиамин подвергали взаимодействию с хлоруксусной кислотой (0,537 г, 5,68 ммоль) в кипящей при температуре образования флегмы 4 н. HCl (6 мл) в течение ночи. После водной обработки выделяли 0,371 г оранжевого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. Раствор неочищенного 2-хлорметил-4,7-диметокси-1Н-бензимидазола (0,371 г), N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (0,460 г, 1,00 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,55 мл, 3,15 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревали до 80°С в течение 23 часов. Смесь концентрировали и остаток распределяли между СН₂Cl₂ (40 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали СН₂Cl₂ (3×10 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (50:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН), а затем радиальной хроматографией на силикагеле (40:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) с получением 0,092 г (17%) требуемого третичного амина в виде желтого масла.

Использование общей методики D: превращение желтого масла в гидробромидную соль с одновременным удалением ВОС-защитной группы и последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давали AMD9387 (0,089 г) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,80-1,96 (м, 1H), 2,17-2,29 (м, 2H), 2,38-2,45 (м, 1H), 3,02 (ш.с, 2H), 3,75-3,82 (м, 4H), 3,88 (с, 6H), 4,06 (с, 2H), 4,38 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,59 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,73-4,79 (м, 1H, перекрывается HOD), 6,77 (с, 2H), 7,02 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,18 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,54 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,62 (дд, 1H, J=5,4, 7,2 Гц), 7,91 (дд, 1H, J=6,0, 7,8 Гц), 8,07 (ддд, 1H, J=7,8, 7,8, 1,5 Гц), 8,38 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,63 (д, 1H, J=4,5 Гц), 8,73 (д, 1H, J=5,1 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,44, 20,90, 27,85, 49,35, 50,11, 56,79, 56,99, 63,45, 107,44, 122,62, 125,77, 125,95, 126,11, 129,90, 129,99, 130,80, 138,27, 139,65, 141,07, 141,37, 148,23, 148,31, 148,91, 150,62, 150,77. ES-МС: m/z 549 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₃H₃₆N₆O₂•4,0HBr•3,6H₂O: C 42,29; H 5,08; N 8,97; Br 34,10. Найдено: C 42,37; H 5,03; N 8,82; Br 34,06.

ПРИМЕР 16

AMD8969: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(бензотиазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Смесь 2-аминотиофенола (630 мг, 5,0 ммоль) и хлоруксусной кислоты (945 мг, 10 ммоль) перемешивали в полифосфорной кислоте (5 мл) в течение 2 часов при 120°С с получением, после обработки и хроматографии, 2-хлорметилбензотиазола (260 мг, 28%) в виде бесцветных кристаллов.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 4,95 (с, 2H), 7,45 (т, 1H, J=6 Гц), 7,51 (т, 1H, J=6 Гц), 7,90 (д, 1H, J=9 Гц), 8,03 (д, 1H, J=6 Гц).

Раствор 2-хлорметилбензотиазола (260 мг, 1,4 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (713 мг, 1,56 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,38 мл, 2,1 ммоль) перемешивали при 80°С в ДМФ (12 мл) в течение 64 часов с получением, после обработки и хроматографии, требуемого N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(бензотиазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина в виде бледно-коричневой пены (400 мг, 47%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,45 (м, 9H), 1,65 (м, 1H), 1,87 (м, 1H), 1,94 (м, 1H), 2,26 (м, 1H), 2,74 (м, 2H), 3,83 (д, 1H, J=15 Гц), 3,98 (д, 1H, J=18 Гц), 4,09 (м, 1H), 4,24 (д, 1H, J=12 Гц), 4,43 (с, 2H), 4,54 (с, 2H), 4,59 (с, 1H), 7,05 (м, 3H), 7,21 (м, 3H), 7,31 (т, 3H, J=7,0 Гц), 7,35 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,53 (д, 2H, J=9 Гц), 7,57 (м, 1H), 7,89 (т, 1H, J=7,5 Гц), 8,51 (т, 1H, J=6,5 Гц).

Использование общей методики D: полученную выше пену превращали в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы, получая в результате AMD8969 (0,42 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,67-1,79 (м, 1H), 2,04-2,19 (м, 2H), 2,26-2,35 (м, 1H), 2,91 (д, 2H), 3,94 (м, 2H), 4,18 (с, 2H), 4,23 (т, 2H, J=8,7 Гц), 4,27 (с, 2H), 4,48 (дд, 1H, J=6,0, 10,2 Гц), 7,27 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,31 (т, 1H, J=7,2 Гц), 7,42 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,47 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,68 (м, 3H), 7,81 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,89 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,17 (м, 2H), 8,51 (д, 1H, J=5,1 Гц), 8,66 (д, 1H, J=5,5 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,38, 27,73, 47,41, 51,44, 53,35, 55,91, 59,91, 66,46, 120,85, 123,15, 125,73, 126,85, 127,97 (2 углерода), 128,27, 129,69, 130,65 (2 углерода), 131,02 (2 углерода), 133,58, 139,03, 139,53, 140,55, 144,45, 145,69, 146,93, 147,61, 148,37, 151,31, 174,26. ES-МС: m/z 506 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₁N₅S•4,0HBr•2,3H₂O: C 42,76; H 4,58; N 8,04; Br 36,71. Найдено: C 42,75; H 4,55; N 7,84; Br 36,70.

ПРИМЕР 17

AMD8970: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(6-метилбензоксазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Смесь 2-амино-5-метилфенола (616 мг, 5,0 ммоль) и хлоруксусной кислоты (945 мг, 10 ммоль) перемешивали в полифосфорной кислоте (5 мл) в течение 2 часов при 120°С с получением, после обработки и хроматографии, 2-хлорметил-5-метилбензоксазола (340 мг, 37%) в виде желтой жидкости.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 2,50 (с, 3H), 4,74 (с, 2H), 7,18 (д, 1H, J=6 Гц), 7,35 (с, 1H), 7,60 (д, 1H, J=9 Гц).

Раствор 2-хлорметил-5-метилбензоксазола (340 мг, 1,9 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (940 мг, 2,06 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,50 мл, 2,8 ммоль) перемешивали при 80°С в ДМФ (15 мл) в течение 16 часов с получением, после обработки и хроматографии, требуемого N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(6-метилбензоксазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина в виде бледно-коричневой пены (700 мг, 61%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,45 (м, 9H), 1,67 (м, 2H), 1,96 (м, 1H), 2,06 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,68 (м, 1H), 2,76 (м, 1H), 3,88 (д, 1H, J=15 Гц), 4,01 (д, 1H, J=15 Гц), 4,04 (д, 1H, J=15 Гц), 4,17 (м, 1H), 4,27 (д, 1H, J=15 Гц), 4,39 (с, 2H), 4,50 (с, 2H), 7,03 (м, 2H), 7,11 (м, 4H), 7,31 (с, 2H), 7,40 (д, 2H, J=9 Гц), 7,51 (д, 1H, J=6 Гц), 7,60 (т, 1H), 8,43 (д, 1H, J=4 Гц), 8,51 (д, 1H, J=5 Гц).

Использование общей методики D: полученную выше пену превращали в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы, получая в результате AMD8970 (0,77 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,67-1,81 (м, 1H), 2,09-2,19 (м, 2H), 2,22-2,30 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,89 (д, 2H, J=5,1 Гц), 3,97 (с, 1H), 4,02 (д, 2H), 4,08 (с, 1H), 4,17 (с, 2H), 4,38 (с, 2H), 4,49 (дд, 1H, J=6,0, 10,5 Гц), 7,06 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,25 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,30 (с, 1H), 7,33 (д, 1H 7=4,5 Гц), 7,46 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,61 (дд, 1H, J=6,0, 7,8 Гц), 7,81 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,83 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,12 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,32 (дт, 1H, J=1,8, 7,8 Гц), 8,49 (д, 1H, J=5,7 Гц), 8,72 (дд, 1H, J=2,0, 5,9 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,73, 27,43, 46,88, 47,48, 51,50, 53,31, 55,20, 60,43, 61,99, 117,13, 121,56, 124,08, 125,28, 128,11, 128,48, 129,86, 130,82 (2 углерода), 131,10, 138,40, 139,50, 140,13, 141,76, 144,40, 145,49, 146,26, 146,67, 147,15, 149,07, 149,98, 151,12, 175,37. ES-МС: m/z 504 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₃N₅О•4,5HBr•2,3H₂O: C 42,27; H 4,67; N 7,70; Br 39,55. Найдено: C 42,17; H 4,70; N 7,46; Br 39,70.

ПРИМЕР 18

AMD8969: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Смесь 2-амино-4-трифторметилтиофенола (1,25 г, 5,0 ммоль) и хлоруксусной кислоты (945 мг, 10 ммоль) кипятили с обратным холодильником в полифосфорной кислоте (5 мл) в течение 16 часов с получением, после обработки и хроматографии, 2-хлорметил-5-трифторметилбензотиазола (740 мг, 59%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 4,97 (с, 2H), 7,67 (д, 1H, J=9 Гц), 8,02 (д, 1H, J=9 Гц), 8,29 (д, 1H).

Раствор 2-хлорметил-5-трифторметилбензотиазола (740 мг, 2,94 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (1,48 г, 3,23 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,80 мл, 4,4 ммоль) перемешивали при 80°С в ДМФ (15 мл) в течение 16 часов с получением, после обработки и хроматографии, требуемого N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина в виде бледно-коричневой пены (550 мг, 28%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,44 (м, 9H), 1,67 (м, 1H), 1,87 (м, 1H), 1,94 (м, 1H), 2,28 (м, 1H), 2,75 (м, 2H), 3,84 (д, 1H, J=12 Гц), 4,00 (д, 1H, J=15 Гц), 4,09 (м, 1H), 4,24 (д, 1H, J=15 Гц), 4,43 (с, 2H), 4,54 (с, 2H), 4,60 (д, 1H, J=15 Гц), 7,08 (м, 3H), 7,22 (м, 3H), 7,33 (д, 1H, J=9 Гц), 7,52 (д, 2H, J=9 Гц), 7,57 (д, 1H, J=9 Гц), 7,97 (д, 1H, J=9 Гц), 8,14 (с, 1H), 8,52 (м, 2H).

Использование общей методики D: полученную выше пену превращали в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы, получая в результате AMD8988 (0,19 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,63-1,77 (м, 1H), 2,00-2,14 (м, 2H), 2,20-2,30 (м, 1H), 2,88 (ш.д, 2H), 3,81 (с, 2H), 4,07 (д, 2H, J=15,2 Гц), 4,20 (с, 2H), 4,39 (дд, 1H), 4,47 (с, 2H), 7,28 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,43 (д, 2H J=7,8 Гц), 7,50 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,68 (т, 1H, J=6,9 Гц), 7,91 (т, 2H, J=7,8 Гц), 7,96 (с, 2H), 8,17 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,42 (т, 1H, J=8,0 Гц), 8,52 (д, 1H, J=5,4 Гц), 8,73 (д, 1H, J=5,1 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 14,54, 20,35, 27,67, 47,41, 51,50, 53,78, 55,60, 59,14, 66,43, 119,09, 123,66, 125,64, 128,00 (2 углерода), 128,34 (2 углерода), 129,60, 130,65 (2 углерода), 130,86 (2 углерода), 138,45, 139,04, 139,53, 140,41, 144,35, 145,58, 147,03, 147,48, 151,15, 151,51, 174,82. ES-МС: m/z 575 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₀F₃N₅S•3,9HBr•1,8H₂O•0,4(CH₃CH₂)₂O: C 42,42; H 4,40; N 7,36; Br 32,76. Найдено: C 42,38; H 4,23; N 7,21; Br 32,73.

ПРИМЕР 19

AMD9337: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(индол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (свободное основание)

Раствор индол-2-карбоновой кислоты (514 мг, 3,2 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при 0°С обрабатывали литийалюминийгидридом (1,0 М в гексанах, 6,4 мл, 6,4 ммоль) по каплям в течение 5 минут. Это давало, после окончательной обработки, 2-гидроксиметилиндол (300 мг, 64%) в виде оранжевого порошка.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,90 (ш.с, 1H), 4,82 (с, 2H), 6,41 (с, 1H), 7,11 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,19 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,34 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,59 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,37 (ш.с, 1H).

Раствор 2-гидроксиметилиндола (135 мг, 0,91 ммоль) в дихлорметане (5 мл) обрабатывали (5 мкм) активированным диоксидом марганца (790 мг, 9,1 ммоль) в течение 5 часов при комнатной температуре. Это давало, после окончательной обработки, требуемый индол-2-карбоксальдегид (85 мг, 62%) в виде коричневого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,19 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,29 (с, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,75 (д, 1H, J=7,5 Гц), 9,04 (ш.с, 1H), 9,86 (с, 1H).

Использование общей методики В: индол-2-карбоксальдегид (85 мг, 0,58 ммоль), N-(2-нитробензолсульфонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (320 мг, 0,58 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (170 мг, 0,81 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в дихлорметане (6 мл) в течение 16 часов с получением, после окончательной обработки и хроматографии, требуемого N-(2-пиридинилметил)-N'-(индол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина в виде коричневой пены (300 мг, 77%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,65 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 2,02 (м, 1H), 2,18 (м, 1H), 2,70 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 3,57 (д, 1H, J=15 Гц), 3,70 (д, 1H, J=15 Гц), 3,80 (д, 2H, J=15 Гц), 4,00 (м, 1H), 4,52 (д, 2H, J=3 Гц), 4,59 (с, 2H), 6,25 (с, 1H), 6,95 (м, 1H), 7,05 (м, 3H), 7,09 (м, 2H), 7,18 (д, 1H, J=7,0 Гц), 7,27 (д, 4H, J=6 Гц), 7,33 (м, 3H), 7,45 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,50 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,81 (д, 1H, J=8,5 Гц), 8,33 (д, 1H, J=4,5 Гц), 8,68 (д, 1H, J=5,0 Гц).

Использование общей методики С: полученное выше твердое вещество (0,15 г, 0,22 ммоль) обрабатывали тиофенолом (0,1 мл, 0,9 ммоль), карбонатом калия (0,15 г, 1,1 ммоль) в безводном ацетонитриле (2 мл) с получением, после хроматографии, AMD9337 (55 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,63-1,72 (м, 1H), 1,85-1,95 (м, 1H), 1,97-2,09 (м, 1H), 2,12-2,22 (м, 1H), 2,68 (д, 1H, J=16,2 Гц), 2,77-2,90 (м, 1H), 3,65 (д, 1H, J=13,5 Гц), 3,78 (с, 2H), 3,80 (д, 1H, J=14,1 Гц), 3,85 (с, 2H), 3,90 (с, 2H), 4,05 (дд, 1H, J=5,7, 9,0 Гц), 6,24 (с, 1H), 7,02 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,11 (т, 2H, J=7,2 Гц), 7,13 (т, 2H, J=7,2 Гц), 7,27 (д, 3H, J=7,8 Гц), 7,37 (дд, 1H, J=12,3, 13,8 Гц), 7,41 (д, 3H, J=8,1 Гц), 7,45 (дд, 1H, J=8,1, 8,4 Гц), 7,61 (дт, 1H, J=1,8, 7,5 Гц), 8,55 (д, 1H, J=7,2), 8,63 (д, 1H, J=7,2 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃): 21,09, 23,69, 29,15, 47,41, 53,25, 53,82, 54,48, 59,15, 99,14, 110,98, 118,85, 119,65, 120,57, 121,89 (2 углерода), 122,35, 128,15 (2 углерода), 128,68 (2 углерода), 128,85, 134,44, 135,89, 136,40, 136,86, 138,77 (2 углерода), 139,11, 147,01, 149,25, 158,04, 159,78. ES-МС: m/z 488 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₃N₅: C 77,11; H 6,92; N 14,05. Найдено: C 77,02; H 6,82; N 13,75.

ПРИМЕР 20

AMD9338: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(4-метилбензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Смесь 2-амино-3-метиланилина (826 мг, 6,8 ммоль) и хлоруксусной кислоты (1,03 г, 10,9 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 4 н. хлористоводородной кислоте (6 мл) в течение 2 часов с получением, после окончательной обработки, 2-хлорметил-4-метилбензимидазола (781 мг, 64%) в виде коричневого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 2,59 (с, 3H), 4,85 (с, 2H), 7,07 (д, 1H, J=6 Гц), 7,17 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,42 (д, 1H, J=9 Гц).

Раствор 2-хлорметил-4-метилбензимидазола (150 мг, 0,83 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (480 мг, 1,00 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,22 мл, 1,25 ммоль) перемешивали при 80°С в ДМФ (5 мл) в течение 16 часов с получением, после окончательной обработки и хроматографии, требуемого N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(4-метилбензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина в виде бледно-коричневой пены (100 мг, 25%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,39 (ш.с, 9H), 1,74 (ш., 3H), 2,06 (м, 2H), 2,25 (м, 1H), 2,65 (д, 2H, J=15 Гц), 2,85 (м, 1H), 3,71 (с, 2H), 3,95 (д, 1H, J=15 Гц), 4,08 (м, 1 Гц), 4,21 (д, 1H, J=18 Гц), 4,44 (м, 4H), 6,99 (м, 1H, J=9 Гц), 7,02-7,18 (ш.м, 7H), 7,33 (д, 2H, J=9 Гц), 7,43 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,49 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,44 (д, 1H, J=4 Гц), 8,70 (д, 1H, J=3 Гц).

Использование общей методики D: остаток полученного выше продукта превращали в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы, получая в результате AMD9338 (0,10 г) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,82-1,95 (м, 1H), 2,17-2,31 (м, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,43 (м, 1H), 3,03 (ш.д, 2H), 3,72 (д, 2H, J=3,6 Гц), 3,81 (д, 2H, J=7,2 Гц), 3,98 (с, 2H), 4,42 (дд, 1H, J=16,2 Гц), 4,61 (д, 1H, J=17,5 Гц), 4,75 (м, 1H), 7,00 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,11 (д, 1H J=7,5 Гц), 7,19 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,24 (д, 1H J=7,5 Гц), 7,35 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,42 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,53 (дд, 1H, J=5,7, 7,2 Гц), 7,92 (дт, 1H, J=2,1, 6,6 Гц), 7,96 (дт, 1H, J=1,5, 7,8 Гц), 8,40 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,59 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,74 (д, 1H, J=7,2 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 16,33, 20,46, 20,90, 27,87, 48,25, 50,23, 50,49, 56,87, 63,42, 111,24, 124,69, 126,15, 126,75, 127,06 (3 углерода), 129,78, 130,06 (2 углерода), 130,23, 130,38, 130,83 (2 углерода), 138,44, 139,65, 141,05, 144,45, 146,12, 147,07, 148,29, 150,80, 151,16. ES-МС: m/z 503 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₄N₆•4,1HBr•3,1H₂O: C 43,17; H 5,02; N 9,44; Br 36,80. Найдено: C 43,36; H 4,97; N 9,33; Br 36,58.

ПРИМЕР 21

AMD9345: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(4-фторбензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Смесь 2-амино-3-фторанилина (130 мг, 1,0 ммоль) и хлоруксусной кислоты (190 мг, 2,0 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 4 н. хлористоводородной кислоте (1,5 мл) в течение 16 часов с получением, после окончательной обработки и хроматографии, 2-хлорметил-4-фторбензимидазола (89 мг, 47%) в виде коричневого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 4,86 (с, 2H), 7,00 (м, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,25 (д, 1H, J=9 Гц).

Раствор 2-хлорметил-4-фторбензимидазола (89 мг, 0,5 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (270 мг, 0,59 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,13 мл, 0,71 ммоль) перемешивали при 80°С в ДМФ (5 мл) в течение 16 часов с получением, после окончательной обработки и хроматографии, требуемого N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(4-фторбензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина в виде бледно-коричневой пены (25 мг, 9%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,41 (м, 9H), 1,69 (м, 1H), 2,05 (м, 2H), 2,25 (м, 1H), 2,72 (м, 1H), 2,83 (м, 1H), 3,73 (д, 2H, J=6 Гц), 4,00 (д, 1H, J=15 Гц), 4,07 (м, 1H), 4,17 (д, 1H, J=9 Гц), 4,24 (д, 1H, J=9 Гц), 4,38 (с, 2H), 4,47 (д, 1H, J=12 Гц), 6,90 (м, 1H), 7,07-7,15 (м, 7H), 7,26 (т, 2H, J=7 Гц), 7,44 (д, 1H, J=9 Гц), 7,50 (м, 1H), 8,44 (д, 1H, J=4,5 Гц), 8,69 (д, 1H, J=5,5 Гц).

Использование общей методики D: остаток полученного выше продукта превращали в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы, получая в результате AMD9345 (0,02 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,82-1,95 (м, 1H), 2,17-2,31 (м, 2H), 2,40-2,45 (м, 1H), 3,02 (ш.д, 2H), 3,81 (с, 2H), 3,82 (д, 2H, J=9,0 Гц), 4,03 (с, 2H), 4,45 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,63 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,79 (м, 1H), 7,05 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,12 (т, 1H J=9,3 Гц), 7,22 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,30 (м, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,39 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,48 (т, 1H, J=6,2 Гц), 7,91 (т, 2H, J=7,2 Гц), 8,38 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,56 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,72 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,44, 20,95, 27,85, 49,38, 50,27 (2 углерода), 56,65, 63,26, 110,12, 111,81, 112,17, 114,22, 125,81, 126,14 (2 углерода), 130,21 (3 углерода), 130,94 (2 углерода), 138,23, 139,65, 141,04, 141,79, 142,74, 147,94, 148,30, 148,63, 150,73, 152,82, 155,19. ES-МС: m/z 507 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₁N₆F•3,9HBr•3,5H₂O: C 42,06; Н 4,77; N 9,49; Br 35,20. Найдено: C 42,06; H 4,56; N 9,19; Br 35,16.

ПРИМЕР 22

AMD9383: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(4-бромбензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Смесь 3-бромнитробензола (6,06 г, 30 ммоль) и о-метилгидроксиламингидрохлорида (3,13 г, 37,5 ммоль) подвергали взаимодействию в присутствии хлорида меди(I) (0,59 г, 6 ммоль) и трет-бутоксида калия (10,1 г, 90 ммоль) в ДМФ (75 мл). Водная окончательная обработка и хроматография давали 2-амино-3-бромнитробензол (0,36 г, 6%) в виде оранжевого порошка.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 6,60 (т, 1H, J=9 Гц), 7,70 (д, 1H, J=9 Гц), 8,14 (д, 1H, J=9 Гц).

Полученный порошок (0,36 г, 1,66 ммоль) растворяли в метаноле (17 мл) и обрабатывали железным порошком (0,93 г, 16,6 ммоль) и концентрированной хлористоводородной кислотой (6,8 мл) при 0°С в течение 30 минут. Это давало, после окончательной обработки, 2-амино-3-броманилин (0,25 г, 79%) в виде темно-зеленого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 6,62 (д, 2Н, J=9 Гц), 6,97 (т, 1Н, J=9 Гц).

Смесь 2-амино-3-броманилина (245 мг, 1,3 ммоль) и хлоруксусной кислоты (250 мг, 2,6 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 4 н. хлористоводородной кислоте (1,5 мл) в течение 16 часов с получением, после окончательной обработки и хроматографии, 4-бром-2-хлорметилбензимидазола (160 мг, 50%) в виде коричневого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 4,89 (с, 2H), 7,15 (т, 1H, J=6 Гц), 7,44 (д, 1H, J=6 Гц), 7,69 (д, 1H, J=9 Гц), 8,53 (ш., 1H).

Раствор 4-бром-2-хлорметилбензимидазола (250 мг, 1,0 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (584 мг, 1,25 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,27 мл, 1,5 ммоль) перемешивали при 80°С в ДМФ (10 мл) в течение 16 часов с получением, после окончательной обработки и хроматографии, требуемого N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(4-бромбензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина в виде бледно-коричневой пены (50 мг, 7%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,45 (м, 9H), 1,65 (м, 1H), 2,05 (м, 2H), 2,26 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,86 (м, 1H), 3,72 (д, 2H, J=9 Гц), 3,95 (д, 1H, J=15 Гц), 4,08 (м, 1H), 4,26 (д, 1H, J=15 Гц), 4,37 (с, 2H), 4,48 (д, 2H, J=15 Гц), 7,00-7,30 (м, 6H), 7,31 (м, 3H), 7,45 (т, 2H, J=7,0 Гц), 7,5 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,41 (д, 1H, J=4,5 Гц), 8,88 (д, 1H, J=5,5 Гц).

Использование общей методики D: остаток полученного выше продукта превращали в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы, получая в результате AMD9383 (0,02 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,82-1,95 (м, 1H), 2,17-2,31 (м, 2H), 2,40-2,45 (м, 1H), 3,02 (ш.д, 2H), 3,77 (д, 2H, J=2,4 Гц), 3,81 (д, 2H, J=6,9 Гц), 4,13 (с, 2H), 4,44 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,63 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,79 (м, 1H), 7,02 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,18 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,30 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,55 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,56 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,61 (т, 1H, J=6,1 Гц), 7,92 (т, 1H, J=6,9 Гц), 8,06 (дт, 1H, J=1,5, 8,0 Гц), 8,39 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,62 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,74 (д, 1H, J=5,1 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,41, 20,91, 27,84, 49,44, 50,16 (2 углерода), 63,50 (2 углерода), 105,55, 113,34, 125,73, 125,96, 126,16, 127,83, 129,54, 130,15 (3 углерода), 138,80 (3 углерода), 131,24, 138,35, 139,63, 141,08, 141,54, 148,13, 148,28, 148,76, 150,75, 152,80. ES-МС: m/z 569 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₁N₆Br•4,4HBr•4,4H₂O: C 37,13; H 4,44; N 8,38; Br 43,03. Найдено: C 37,23; H 4,18; N 8,30; Br 42,84.

ПРИМЕР 23

AMD9333: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-(1Н-бензимидазол-2-ил)эт-1-ил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

2-(2-Хлорэтил)-1Н-бензимидазол

Смесь 1,2-фенилендиамина (1,3 г, 12,0 ммоль) и 3-хлорпропионовой кислоты (2,0 г, 18,5 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 4 н. HCl (13 мл) в течение 16 часов с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (700 мг, 32%).

¹Н ЯМР (CD₃OD): 3,35 (т, 2H, J=6,8 Гц), 4,00 (т, 2H, J=6,8 Гц), 7,18-7,25 (м, 2H), 7,49-7,55 (м, 2H). ES-МС: m/z 181,0 (М+H).

N-(трет-Бутоксикарбонил)-2-(2-хлорэтил)бензимидазол

К раствору 2-(2-хлорэтил)-1Н-бензимидазола (205 мг, 1,13 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,42 мл, 2,41 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (272 мг, 1,24 ммоль). Полученному раствору давали возможность перемешиваться в течение 16 часов при комнатной температуре в атмосфере N₂ и затем концентрировали. Остаток разбавляли 300 мл этилацетата и промывали раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли и сушили над Na₂SO₄. Выпаривание растворителя и очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле (50% этилацетат в СН₂Cl₂) давали указанное в заголовке соединение (183 мг, 57%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,73 (с, 9H), 3,69 (т, 2H, J=7,4 Гц), 4,05 (т, 2H, J=7,4 Гц), 7,30-7,36 (м, 2H), 7,68-7,74 (м, 1H), 7,90-7,95 (м, 1H). ES-МС: m/z 281,0 (М+H).

Смесь N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (143 мг, 0,31 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-2-(2-хлорэтил)бензимидазола (83 мг, 0,29 ммоль), NaI (2 мг) и диизопропилэтиламина (0,1 мл, 0,57 ммоль) кипятили с обратным холодильником в СН₃CN (2 мл) в течение 24 часов в атмосфере N₂. Реакционную смесь разбавляли 200 мл этилацетата, промывали насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли и сушили над Na₂SO₄. Выпаривание растворителя и очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле с последующей радиальной хроматографией на силикагеле (1-миллиметровая пластина), используя СН₃ОН-NH₃ Н₂О-СН₂Cl₂, 3:3:94, давали требуемое промежуточное соединение (88 мг, 43%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,44 (ш.д, 9H), 1,61 (с, 9H), 1,84-1,95 (м, 2H), 2,05-2,08 (м, 1H), 2,67-2,75 (м, 2H), 3,13-3,14 (м, 1H), 3,41-3,45 (м, 4H), 3,72 (д, 1H, J=15 Гц), 3,97 (д, 1H, J=15 Гц), 4,12-4,17 (м, 1H), 4,39 (д, 2H, J=6,0 Гц), 4,50 (д, 2H, J=12 Гц), 7,00-7,22 (м, 6H), 7,25-7,30 (м, 4H), 7,64-7,73 (м, 2H), 7,88-7,92 (м, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,52 (д, 1H). ES-МС: m/z 703,5 (М+H).

Использование общей методики D: полученное выше промежуточное соединение превращали в соответствующую гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы, получая в результате AMD9333 в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,77-1,84 (м, 1H), 1,99-2,14 (м, 2H), 2,32-2,34 (м, 1H), 2,93 (с, 2H), 3,07-3,13 (м, 1H), 3,36-3,48 (м, 3H), 3,73 (с, 2H), 4,02 (д, 1H, J=12,9 Гц), 4,10 (д, 1H, J=13,2 Гц), 4,42-4,44 (ш., 3H), 7,16 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,28 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,47-7,53 (м, 2H), 7,58-7,64 (м, 2H), 7,73-7,76 (м, 3H), 8,23 (д, 2H, J=7,8 Гц), 8,37 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,65 (д, 1H, J=4,5 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,50, 26,74, 27,80, 48,97, 49,32, 51,11, 54,56, 59,30, 114,08, 125,65, 126,56, 129,84, 130,59, 139,31, 139,52, 140,64, 143,10, 146,78, 147,49, 152,02. ES-МС: m/z 503,2 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₄N₆•4,0HBr•2,0H₂O: C 44,57; H 4,91; N 9,75; Br 37,06. Найдено: C 44,33; H 5,03; N 9,52; Br 37,35.

ПРИМЕР 24

AMD9334: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-[3-(1Н-бензимидазол-2-ил)проп-1-ил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

3-(1Н-Бензимидазол-2-ил)пропан-1-ол

Смесь 1,2-фенилендиамина (1,0 г, 12,0 ммоль) и 4-хлормасляной кислоты (1,5 мл, 15,17 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 4 н. HCl (13 мл) в течение 16 часов в атмосфере N₂ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (900 мг, 50%).

¹Н ЯМР (CD₃OD): 2,04-2,08 (м, 2H), 2,97 (т, 2H, J=7,8 Гц), 5,64 (т, 2H, J=6,6 Гц), 7,15-7,21 (м, 2H), 7,47-7,49 (м, 2H). ES-МС: m/z 177,1 (М+H).

N-(трет-Бутоксикарбонилбензимидазол-2-ил)пропан-1-ол

К раствору 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)пропан-1-ола (249 мг, 1,41 ммоль) в ДМФ (7 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,50 мл, 2,80 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (307 мг, 1,41 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре в атмосфере N₂ и затем концентрировали. Остаток разбавляли 300 мл этилацетата, промывали насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли и сушили над Na₂SO₄. Выпаривание растворителя и флэш-хроматография остатка на силикагеле (50% этилацетат в СН₂Cl₂) давали указанное в заголовке соединение (372 мг, 95%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,72 (с, 9H), 2,14-2,22 (м, 2H), 3,37 (т, 2H, J=6,9 Гц), 3,80 (т, 2H, J=5,7), 7,28-7,34 (м, 2H), 7,66-7,70 (м, 1H), 7,87-7,91 (м, 1H). ES-МС: m/z 277,1 (М+H).

3-(1-трет-Бутоксикарбонилбензимидазол-2-ил)пропиональдегид

К раствору 3-(1-трет-бутоксикарбонилбензимидазол-2-ил)пропан-1-ола (186 мг, 0,67 ммоль) в СН₂Cl₂ (4 мл) добавляли реактив Десса-Мартина (314 мг, 0,74 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 1 часа. Затем смесь разбавляли 300 мл этилацетата, промывали 1 н. раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли и сушили над Na₂SO₄. Выпаривание растворителя и флэш-хроматография остатка на силикагеле (20% этилацетат в СН₂Cl₂) давали указанное в заголовке соединение (141 мг, 76%) в виде чисто-белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,72 (с, 9H), 3,13 (т, 2H, J=6,8 Гц), 3,52 (т, 2H, J=6,8 Гц), 7,28-7,34 (м, 2H), 7,66-7,67 (м, 1H), 7,87-7,91 (м, 1H), 9,97 (с, 1H).

Использование общей методики В: взаимодействие 3-(1-трет-бутоксикарбонилбензимидазол-2-ил)пропиональдегида (141 мг, 0,51 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (235 мг, 0,512 ммоль), уксусной кислоты (0,05 мл) и триацетоксиборогидрида натрия (326 мг, 1,54 ммоль) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 40 минут и последующая очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, СН₃ОН-NH₃ Н₂О-СН₂Cl₂, 3:3:94) давали требуемое промежуточное соединение (320 мг, 87%) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,44 (д, 9H, J=23,1 Гц), 1,67 (с, 9H), 1,84-2,05 (м, 6H), 2,65-2,74 (м, 3H), 2,89-2,98 (м, 1H), 3,10-3,23 (м, 2H), 3,65 (д, 1H, J=14,4 Гц), 3,93 (д, 1H, J=14,4 Гц), 4,05-4,10 (м, 1H), 4,40 (ш.д, 2H), 4,50 (ш.д, 2H), 6,98 (дд, 1H, J=4,5, 7,8 Гц), 7,08-7,15 (м, 3H), 7,25-7,28 (м, 4H), 7,36 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,59-7,66 (м, 2H), 7,68-7,91 (м, 1H), 8,43 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,51 (д, 1H, J=4,2 Гц). ES-МС: m/z 717,6 (М+H).

Использование общей методики D: полученный выше N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-[3-[3-(трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-ил]проп-1-ил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин превращали в соответствующую гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы, получая в результате AMD9334 в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,71-1,81 (м, 1H), 2,06-2,13 (м, 3H), 2,21-2,41 (м, 2H), 2,81 (с, 2H), 2,88-2,97 (м, 1H), 3,15 (ддд, 2H, J=6,6, 7,2, 7,2 Гц), 3,23-3,29 (м, 1H), 4,07 (д, 1H, J=13,5 Гц), 4,16 (д, 1H, J=13,5 Гц), 4,31 (с, 2H), 3,63 (ш, 3H), 7,32-7,43 (м, 3H), 7,45-7,54 (м, 4H), 7,59-7,63 (м, 2H), 7,75 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,00 (ддд, 1H, J=0,9, 8,1, 5,7 Гц), 8,05 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,41 (д, 1H, J=5,1 Гц), 8,52 (ддд, 1H, J=1,5, 8,1, 8,1 Гц), 8,77-8,79 (м, 1H). ¹³C ЯМР (D₂О): 20,38, 20,84, 23,86, 23,96, 27,43, 47,58, 50,08, 51,58, 55,22, 61,36, 114,03, 124,98, 126,62, 128,06, 128,42, 130,62, 131,11, 131,48, 134,56, 137,35, 142,22, 144,35, 145,58, 147,14, 149,78, 152,20. ES-МС: m/z 517,3 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₃H₃₆N₆•4,8HBr•3,0H₂O•4C₄H₁₀O: C 42,03; H 5,18; N 8,50; Br 38,79. Найдено: C 41,98; H 5,08; N 8,34; Br 38,78.

ПРИМЕР 25

AMD8931: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(4-фенил-1Н-имидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (свободное основание)

Следующие общие методики были использованы для синтеза функционализированных производных имидазола.

Общая методика бромирования арилкетонов

К перемешиваемому раствору кетона (1 экв.), уксусной кислоты (1 экв.) в воде (˜4,2 М) при 79°С медленно (за два часа) добавляли бром (1,15 экв.) из капельной воронки. Полученный раствор перемешивали до обесцвечивания. Добавляли воду (˜0,12 мл/ммоль кетона). Смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали добавлением Na₂СО₃. От водного слоя отделяли масло и водный слой экстрагировали СН₂Cl₂ (3×10 мл/ммоль). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали перекристаллизацией или хроматографией на силикагеле.

Получение 2-бром-1-фенилэтанона

Взаимодействие ацетофенона (5,0 г, 42,00 ммоль), уксусной кислоты (2,4 мл, 42,00 ммоль) и брома (2,5 мл, 48 ммоль) и последующая перекристаллизация из холодной смеси EtOAc-гексан давали указанное в заголовке соединение (3,4 г, 41%) в виде белых кристаллов.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 4,47 (с, 1Н), 7,51 (д, 2Н, J=7,5 Гц), 7,63 (т, 1Н, J=7,5 Гц), 8,00 (д, 2Н, J=7,2 Гц).

Общая методика получения имидазолов из бромкетонов

К перемешиваемой суспензии бромкетона (1 экв.) при комнатной температуре добавляли формамид (˜7 экв.). Полученный раствор перемешивали при 170°С в течение указанного времени (˜4 ч). Добавляли CHCl₃ (10 мл/ммоль) и раствор промывали Н₂О. Водный слой экстрагировали CHCl₃ (3×5 мл/ммоль). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали перекристаллизацией или хроматографией на силикагеле.

Получение 4-фенилимидазола

Взаимодействие 2-бром-1-фенилэтанона (3,4 г, 17,09 ммоль) и формамида (4,3 мл, 107,64 ммоль) и последующая хроматография на силикагеле (EtOAc) давали указанное в заголовке соединение (902 мг, 37%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,29 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,40 (дд, 2Н, J=7,5, 7,5 Гц), 7,72-7,75 (м, 3Н).

Общая методика SEM-защиты имидазолов

К перемешиваемой суспензии NaH (1 экв.) при комнатной температуре добавляли раствор (˜0,6 М) имидазола (1,03 экв.) в безводном ДМФ. После перемешивания полученного раствора при комнатной температуре в течение указанного времени (˜1,5 ч), добавляли SEMCl (1,09 экв.). Раствор перемешивали в течение указанного времени (˜1 ч). Добавляли воду (˜2 мл/ммоль имидазола) и смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл/ммоль имидазола). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле.

Получение 4-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола

Взаимодействие 4-фенилимидазола (400 мг, 2,78 ммоль), NaH (60%, 108 мг, 2,70 ммоль) и SEMCl (520 мкл, 2,94 ммоль) с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-EtOAc, 1:1) давали указанное в заголовке соединение (50 мг, 67%) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,92 (т, 2H, J=9,0 Гц), 3,54 (т, 2H, J=9,0 Гц), 5,27 (с, 2H), 7,17 (с, 1H), 7,37-7,47 (м, 3H), 7,56 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,68 (с, 1H). ES-MC: m/z 275 (M+H).

Общая методика получения 2-карбоксальдегидных производных имидазола из SEM-защищенных имидазолов

К перемешиваемму раствору SEM-защищенного имидазола (1 экв.) в безводном ТГФ (˜0,2 М) при -40°С добавляли 2,5 М гексановый раствор н-BuLi (1,3 экв.). После перемешивания полученного раствора при -40°С в течение указанного времени (˜20 мин) добавляли ДМФ (3-4 экв.) и продолжали перемешивание в течение указанного времени (1-4 ч) при -40°С. Добавляли насыщенный раствор NH₄Cl (˜3 мл/ммоль имидазола) и смесь экстрагировали EtOAc (3×60 мл/ммоль имидазола). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией.

Получение 4-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегида

Взаимодействие 4-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола (380 мг, 1,39 ммоль), 2,5 М н-BuLi (720 мкл, 1,80 ммоль) и ДМФ (323 мкл, 4,17 ммоль) в течение 4 часов при -40°С давало указанное в заголовке соединение (411 мг, 98%) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,93 (т, 2H, J=9,0 Гц), 3,61 (т, 2H, J=9,0 Гц), 5,83 (с, 2H), 7,26-7,46 (m, 3H), 7,65 (с, 1H), 7,83 (д, 2H, J=9,0 Гц), 9,89 (с, 1H).

Использование общей методики В

Взаимодействие N-(2-нитробензолсульфонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (244 мг, 0,45 ммоль), 4-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегида (150 мг, 0,50 ммоль) и NaBH(ОАс)₃ (286 мг, 1,35 ммоль) в течение 1 часа при комнатной температуре и последующая колоночная хроматография на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 98:1:1) давали N-(2-нитробензолсульфонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-[4-фенил-1-[(2-триметилсилил)этокси]метил]имидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (266 мг, 71%) в виде желтой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,82 (дд, 2H, J=9,0, 9,0 Гц), 1,59-1,61 (м, 2H), 1,99-2,03 (м, 2H), 2,67-2,72 (м, 2H), 3,32-3,39 (м, 2H), 3,66 (д, 1H, J=15,0 Гц), 3,83-4,03 (м, 4H), 4,50 (с, 2H), 4,51 (с, 2H), 5,45 (д, 1H, J=12,0 Гц), 5,73 (д, 1Н, J=12,0 Гц), 6,97-7,35 (м, 12H), 7,49-7,71 (м, 6H), 7,90 (д, 1H, J=9,0 Гц), 8,30 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,50 (д, 1H, J=4,2 Гц). ES-MC: m/z 830 (M+H).

Общая методика Е: снятие SEM-защиты

К перемешиваемому раствору SEM-защищенного соединения (1 экв.) добавляли 6 н. HCl (30 мл/ммоль) и полученный раствор перемешивали при 50°С в течение указанного времени. Раствор разбавляли водой (50 мл/ммоль), нейтрализовали добавлением NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc (3×100 мл/ммоль). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией.

Получение N-(2-нитробензолсульфонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(4-фенил-1Н-имидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина

Использование общей методики Е: взаимодействие N-(2-нитробензолсульфонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-[4-фенил-1-[(2-триметилсилил)этокси]метил)имидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (190 мг, 0,23 ммоль) и 6 н. HCl (6,0 мл) в течение 3 часов при 50°С с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 98:1:1) давали указанное в заголовке соединение (141 мг, 88%) в виде желтой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 1,65-1,66 (м, 1H), 2,01-2,05 (м, 2H), 2,21-2,23 (м, 1H), 2,69-2,85 (м, 2H), 3,59 (ш.с, 2H), 3,64 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,06 (д, 2H, J=16,2 Гц), 4,44-4,49 (м, 2H), 4,56 (ш.с, 2H), 6,70-7,06 (м, 3H), 7,19-7,22 (м, 5H), 7,33-7,53 (м, 8H), 7,66-7,83 (м, 3H), 8,32 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,63 (д, 1H, J=4,2 Гц). ES-MC: m/z 700 (M+H).

Использование общей методики С:

Взаимодействие N-(2-нитробензолсульфонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(4-фенил-1Н-имидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (135 мг, 0,19 ммоль), тиофенола (57 мкл, 0,56 ммоль) и К₂СО₃ (128 мг, 0,93 ммоль) в течение 4 часов при комнатной температуре с последующей радиальной хроматографией (Chromatotron, 1 мм пластина, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 48:1:1) давали соединение AMD8931 (61 мг, 61%) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 1,50-1,71 (м, 1H), 1,75-2,03 (м, 2H), 2,22-2,23 (м, 2H), 2,68-2,89 (м, 2H), 3,68 (ш.с, 2H), 3,76 (ш.с, 2H), 3,82 (ш.с, 1H), 3,87 (ш.с, 2H), 4,06 (д, 2H, J=16,2 Гц), 7,10-7,42 (м, 13H), 7,59 (дд, 1H, J=7,5, 7,5 Гц), 7,72 (ш.с, 2H), 8,53 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,63 (ш.с, 1H). ¹³C ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): δ 21,29, 23,18, 29,26, 47,99, 53,19, 53,64, 54,48, 59,75, 121,85, 122,12, 122,32, 124,52, 126,12, 128,15, 128,57, 134,67, 136,36, 137,06, 138,29, 138,97, 147,09, 149,23, 157,71, 159,79. ES-МС: m/z 515 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₃H₃₄N₆•0,9H₂O: C 74,66; H 6,80; N 15,83. Найдено: C 74,53; H 6,61; N 15,86.

ПРИМЕР 26

AMD8939: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-[4-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (свободное основание)

Получение 4-(4-метоксифенил)-1Н-имидазола

Взаимодействие 2-бром-1-(4-метоксифенил)этанона (3,0 г, 13,00 ммоль) и формамида (3,63 мл, 92,00 ммоль) и последующая перекристаллизация из холодного EtOAc давали указанное в заголовке соединение (1,4 г, 62%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 3,81 (с, 3H), 6,93 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,29 (с, 1H), 7,61 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,68 (с, 1H).

Получение 4-(4-метоксифенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола

Взаимодействие 4-(4-метоксифенил)-1Н-имидазола (610 мг, 3,51 ммоль), NaH (60%, 136 мг, 3,40 ммоль) и SEMCl (656 мкл, 3,71 ммоль) с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-EtOAc, 1:1) давали указанное в заголовке соединение (654 мг, 64%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) основной изомер: δ 0,00 (с, 9H), 0,93 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,52 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,83 (с, 3H), 5,28 (с, 2H), 6,94 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,24 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,72 (д, 2H, J=9,0 Гц); второстепенный изомер: δ 0,00 (с, 9H), 0,92 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,54 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,85 (с, 3H), 5,23 (с, 2H), 6,98 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,09 (с, 1H), 7,47 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,65 (с, 1H). ES-МС: m/z 305 (М+H).

Получение 5-(4-метоксифенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегида

Взаимодействие 4-(4-метоксифенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола (400 мг, 1,32 ммоль), 2,5 М н-BuLi (684 мкл, 1,77 ммоль) и ДМФ (306 мкл, 3,95 ммоль) в течение 2 часов при -40°С и последующая колоночная хроматография на силикагеле (EtOAc-гексан, 9:1) давали указанное в заголовке соединение (337 мг, 77%) в виде масла розового цвета.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,94 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,61 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,85 (с, 3H), 5,81 (с, 2H), 6,97 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,56 (с, 1H), 7,75 (д, 2H, J=9,0 Гц), 9,87 (с, 1H).

Получение N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-[4-[4-метоксифенил]-1-[(2-триметилсилил)этокси]метилимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина

Взаимодействие N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (188 мг, 0,41 ммоль), 5-(4-метоксифенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегида (150 мг, 0,45 ммоль) и NaBH(ОАс)₃ (261 мг, 1,23 ммоль) в течение 1 часа при комнатной температуре и последующая колоночная хроматография на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 98:1:1) давали указанное в заголовке соединение (276 мг, 87%) в виде желтой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,81 (дд, 2H, J=9,0, 9,0 Гц), 1,25-1,40 (м, 1H), 1,57 (с, 9H), 1,96-1,98 (м, 2H), 1,99-2,02 (м, 1H), 2,52-2,70 (м, 2H), 3,34 (дд, 2H, J=12,0, 9,0 Гц), 3,78 (д, 1H, J=15,0 Гц), 3,81 (с, 3H), 3,88 (д, 1H, J=15,0 Гц), 3,96 (д, 2H, J=3 Гц), 4,01-4,05 (м, 1H), 4,39 (ш.с, 2H), 4,49 (ш.с, 2H), 5,48 (д, 1H, J=12,0 Гц), 5,77 (д, 1H, J=12,0 Гц), 6,88 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,05-7,15 (м, 6H), 7,30-7,33 (м, 3H), 7,61 (с, 1H), 7,63 (д, 2H, J=9,0 Гц), 8,51-8,55 (м, 2H). ES-МС: m/z 775 (М+H).

Использование общей методики Е: взаимодействие N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-[4-[4-метоксифенил]-1-[(2-триметилсилил)этокси]метилимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (120 мг, 0,16 ммоль) и 6 н. HCl (4,1 мл) в течение 3 часов при 50°С с последующей очисткой неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 98:1:1) давали соединение AMD8939 (69 мг, 84%) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 1,66-1,69 (м, 1H), 1,99-2,05 (м, 2H), 2,20-2,21 (м, 2H), 2,66-2,83 (м, 2H), 3,67 (ш.с, 2H), 3,75 (ш.с, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,87 (ш.с, 2H), 4,01 (ш.с, 1H), 4,07 (ш.с, 1H), 6,90 (д, 2H, J=6,3 Гц), 7,09-7,40 (м, 9H), 7,55-7,64 (м, 3H), 8,51 (д, 1H, J=4,5 Гц), 8,61 (д, 1H, J=4,5 Гц). ¹³C ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): δ 21,69, 23,57, 29,66, 48,41, 53,59, 54,06, 54,87, 55,68, 60,12, 114,45, 122,26, 122,50, 122,72, 126,04, 128,55, 128,98, 135,06, 136,77, 137,45, 138,73, 139,33, 147,47, 149,63, 149,85, 158,12, 158,61, 160,17. ES-МС: m/z 545 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₄H₃₆N₆O•1,1H₂O: C 72,34; H 6,82; N 14,89. Найдено: C 72,31; H 6,71; N 14,89.

ПРИМЕР 27

AMD8985: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-[4-(4-нитрофенил)-1Н-имидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (свободное основание)

Получение 4-(4-нитрофенил)-1Н-имидазола

Взаимодействие 2-бром-1-(4-нитрофенил)этанона (3,0 г, 12,30 ммоль) и формамида (3,1 мл, 77,40 ммоль) с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc-МеОН, 99:1) давали указанное в заголовке соединение (178 мг, 8%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,52 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,97 (д, 2H, J=9,0 Гц), 8,27 (д, 2H, J=9,0 Гц). ES-МС: m/z 190 (М+H).

Получение 5-(4-нитрофенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола

Взаимодействие 4-(4-нитрофенил)-1Н-имидазола (160 мг, 0,85 ммоль), NaH (60%, 33 мг, 0,82 ммоль) и SEMCl (158 мкл, 0,89 ммоль) с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-EtOAc, 3:2) давали указанное в заголовке соединение (170 мг, 65%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,94 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,55 (т, 2H, J=7,5 Гц), 5,33 (с, 2H), 7,50 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,94 (д, 2H, J=6,0 Гц), 8,26 (д, 2H, J=6,0 Гц).

Получение 4-(4-нитрофенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегида

Взаимодействие 4-(4-нитрофенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола (170 мг, 0,53 ммоль), 0,53 М LDA (1 мл, 0,53 ммоль) и ДМФ (232 мкл, 1,60 ммоль) в течение 4 часов при -40°С и последующая колоночная хроматография на силикагеле (EtOAc-гексан, 9:1) давали указанное в заголовке соединение (55 мг, 30%) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,95 (т, 2H, J=9,0 Гц), 3,63 (т, 2H, J=9,0 Гц), 5,82 (с, 2H), 7,79 (с, 1H), 7,98 (д, 2H, J=9,0 Гц), 8,27 (д, 2H, J=9 Гц), 9,89 (с, 1H).

Получение N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-[4-[4-нитрофенил]-1-[(2-триметилсилил)этокси]метилимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина

Взаимодействие N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (87 мг, 0,19 ммоль), 5-(4-нитрофенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегида (55 мг, 0,16 ммоль) и NaBH(ОАс)₃ (121 мг, 0,57 ммоль) в течение 2 часов при комнатной температуре и последующая очистка неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 98:1:1) давали указанное в заголовке соединение (57 мг, 45%) в виде желтой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,81-0,90 (м, 2H), 1,26-1,41 (м, 1H), 1,55 (с, 9H), 1,96-1,98 (м, 2H), 1,98-2,04 (м, 1H), 2,52-2,70 (м, 2H), 3,34-3,37 (м, 2H), 3,69 (д, 1H, J=15,0 Гц), 3,85 (д, 1H, J=12,0 Гц), 4,02 (ш.с, 2H), 4,04-4,06 (м, 1H), 4,37 (ш.с, 2H), 4,46 (ш.с, 2H), 5,53 (д, 1H, J=6,0 Гц), 5,76 (д, 1H, J=6,0 Гц), 6,92-7,27 (м, 9H), 7,61-7,63 (м, 1H), 7,84 (д, 2H, J=9,0 Гц), 8,19 (д, 2H, J=9,0 Гц), 8,51-8,53 (м, 2H). ES-МС: m/z 790 (М+H).

Использование общей методики Е: взаимодействие N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-[4-[4-нитрофенил]-1-[(2-триметилсилил)этокси]метилимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (57 мг, 0,07 ммоль) и 6 н. HCl (1,9 мл) в течение 3 часов при 50°С и последующая очистка неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 48:1:1) давали соединение AMD8985 (31 мг, 77%) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, ацетон-d₆): δ 1,68-1,72, (м, 1H), 2,25-2,28 (м, 2H), 2,69-2,93 (м, 4H), 3,70 (ш.с, 2H), 3,74 (ш.с, 2H), 3,78 (ш.с, 2H), 3,79-3,40 (м, 2H), 4,05 (дд, 1H, J=7,5, 7,5 Гц), 7,15 (дд, 1H, J=6,2, 6,2 Гц), 7,24 (д, 4H, J=7,8 Гц), 7,37 (д, 4H, J=8,1 Гц), 7,53 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,66 (м, 1H), 7,79 (ш.с, 1H), 7,99 (д, 2H, J=8,7 Гц), 8,17 (д, 1H, J=7,8 Гц ), 8,45 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,80 (ш.с, 1H). ¹³С ЯМР (300 МГц, ацетон-d₆): δ 19,90, 22,51, 25,68, 49,37, 53,92, 55,09, 55,43, 61,31, 116,22, 122,89, 123,03, 123,44, 125,12, 125,76, 129,15, 129,74, 136,11, 137,38, 138,48, 139,67, 140,96, 146,77, 148,24, 150,19, 151,35, 159,05, 161,87. ES-МС: m/z 560 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₃H₃₃N₇O₂•1,0H₂O: C 68,61; H 6,11; N 16,97. Найдено: C 68,65; H 5,99; N 16,66.

ПРИМЕР 28

AMD8989: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(4-метил-5-фенил-1Н-имидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (свободное основание)

Получение 4-метил-5-фенил-1Н-имидазола

Взаимодействие 2-бром-1-фенилпропан-1-она (3,0 г, 14,00 ммоль) и формамида (3,9 мл, 99,00 ммоль) с последующей перекристаллизацией из холодного EtOAc давали указанное в заголовке соединение (1,97 г, 88%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 2,40 (с, 3H), 7,28 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,42 (дд, 2H, J=7,5, 7,5 Гц), 7,55 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,76 (с, 1H). ES-МС: m/z 159 (М+H).

Получение 4-метил-5-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола

Взаимодействие 4-метил-5-фенил-1Н-имидазола (400 мг, 2,53 ммоль), NaH (60%, 98 мг, 2,46 ммоль) и SEMCl (474 мкл, 2,68 ммоль) с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-EtOAc, 3:2) давали указанное в заголовке соединение (323 мг, 46%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,92 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,47 (с, 3H), 3,52 (т, 2H, J=7,5 Гц), 5,26 (с, 2H), 7,26-7,27 (м, 1H), 7,41 (дд, 2H, J=7,5, 7,5 Гц), 7,57 (с, 1H), 7,68 (д, 2H, J=9,0 Гц).

Получение 4-метил-5-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегида

Взаимодействие 4-метил-5-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола (187 мг, 0,65 ммоль), 2,5 М н-BuLi (338 мкл, 0,84 ммоль) и ДМФ (151 мкл, 1,95 ммоль) в течение 2 часов при -40°С давало указанное в заголовке соединение (199 мг, 99%) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,94 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,54 (с, 3H), 3,61 (т, 2H, J=7,5 Гц), 5,88 (с, 2H), 7,33-7,38 (м, 1H), 7,46 (дд, 2H, J=7,5, 7,5 Гц), 7,68 (д, 2H, J=6,0 Гц), 9,82 (с, 1H).

Получение N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-[4-метил-5-фенил-1-[(2-триметилсилил)этокси]метилимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина

Использование общей методики В: взаимодействие N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (229 мг, 0,50 ммоль), 4-метил-5-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегида (190 мг, 0,60 ммоль) и NaBH(ОАс)₃ (31,8 мг, 1,50 ммоль) в течение 1 часа при комнатной температуре и последующая очистка неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 98:1:1) давали указанное в заголовке соединение (108 мг, 28%) в виде желтой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,77 (дд, 2H, J=7,5 Гц), 1,25-1,41 (м 1H), 1,58 (ш.с, 3H), 1,64 (ш.с, 3H), 1,68 (ш.с, 3H), 2,00-2,04 (м, 2H), 2,08-2,18 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,63-2,80 (м, 2H), 3,23 (м, 2H), 3,69 (д, 1H, J=15,0 Гц), 3,84 (д, 1H, J=15,0 Гц), 3,97 (м, 2H), 4,04-4,10 (м, 1H), 4,39 (с, 2H), 4,48 (с, 2H), 5,35 (д, 1H, J=9,0 Гц), 5,78 (д, 1H, J=12,0 Гц), 7,06-7,38 (м, 11H), 7,55-7,61 (м, 2H), 7,61-7,64 (м, 1H), 8,51 (д, 1H, J=5,1 Гц), 8,55 (д, 1H, J=3,9 Гц).

Использование общей методики Е: взаимодействие N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-[4-метил-5-фенил-1-[(2-триметилсилил)этокси]метилимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (108 мг, 0,14 ммоль) и 6 н. HCl (4,0 мл) в течение 3 часов при 50°С и последующая очистка неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 48:1:1) давали соединение AMD8989 (57 мг, 76%) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 1,66-1,70 (м, 1H), 2,00-2,04 (м, 2H), 2,20-2,21 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,65-2,83 (м, 2H), 3,67 (ш.с, 2H), 3,75 (ш.с, 2H), 3,81 (ш.с, 1H), 3,87 (ш.с, 2H), 3,92 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,09-4,14 (м, 1H), 7,10-7,13 (м, 2H), 7,20-7,28 (м, 4H), 7,32-7,39 (м, 6H), 7,58-7,63 (м, 3H), 8,51 (д, 1H, J=4,5 Гц), 8,61 (д, 1H, J=4,5 Гц). ¹³С ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): δ 21,75, 23,64, 29,68, 48,36, 53,60, 54,02, 54,89, 60,16, 122,26, 122,51, 122,72, 126,02, 126,38, 128,55, 128,95, 135,06, 136,76, 137,42, 138,77, 139,33, 147,40, 147,99, 149,63, 158,15, 160,19. ES-МС: m/z 529 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₄H₃₆N₆•1,4H₂O: C 73,72; H 7,06; N 15,17. Найдено: C 73,67; H 6,79; N 14,98.

ПРИМЕР 29

AMD8990: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(5-трет-бутил-1Н-имидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (свободное основание)

Получение 5-трет-бутил-1Н-имидазола

Взаимодействие 1-бром-3,3-диметилбутан-2-она (3,0 г, 16,80 ммоль) и формамида (4,7 мл, 117,20 ммоль) с последующей хроматографией (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 94:3:3) давали указанное в заголовке соединение (450 мг, 21%) в виде желтой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 1,29 (с, 9H), 6,77 (с, 1H), 7,57, (с, 1H). ES-МС: m/z 125 (М+H).

Получение 5-трет-бутил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола

Взаимодействие 5-трет-бутил-1Н-имидазола (423 мг, 3,41 ммоль), NaH (60%, 132 мг, 3,31 ммоль) и SEMCl (639 мкл, 3,61 ммоль) с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-EtOAc, 3:2) давали указанное в заголовке соединение (500 мг, 57%) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ основной изомер: 0,00 (с, 9H), 0,89 (т, 2H, J=7,5 Гц), 1,29 (с, 9H), 3,47 (т, 2H, J=7,5 Гц), 5,19 (с, 2H), 6,73 (с, 1H), 7,50 (с, 1H).

Получение 5-трет-бутил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегида

Взаимодействие 5-трет-бутил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола (276 мг, 1,09 ммоль), 2,5 М н-BuLi (567 мкл, 1,42 ммоль) и ДМФ (253 мкл, 3,27 ммоль) в течение 2 часов при -40°С давало указанное в заголовке соединение (304 мг, 99%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,91 (т, 2H, J=9,0 Гц), 1,33 (с, 9H), 3,57 (т, 2H, J=7,5 Гц), 5,72 (с, 2H), 7,10 (с, 1H), 9,80 (с, 1H).

Получение N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-[5-трет-бутил-1-[(2-триметилсилил)этокси]метилимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина

Использование общей методики В: взаимодействие N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (271 мг, 0,59 ммоль), 5-трет-бутил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегида (200 мг, 0,71 ммоль) и NaBH(ОАс)₃ (375 мг, 1,77 ммоль) в течение 1 часа при комнатной температуре и последующая очистка неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 98:1:1) давали указанное в заголовке соединение (265 мг, 62%) в виде желтой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,80 (дд, 2H, J=9,0, 9,0 Гц), 1,21 (ш.с, 5H), 1,25 (ш.с, 4H), 1,41 (ш.с, 5H), 1,49 (ш.с, 4H), 1,91-1,95 (м, 2H), 2,01-2,10 (м, 1H), 2,62-2,82 (м, 2H), 3,28-3,33 (м, 2H), 3,53 (д, 1H, J=14,4 Гц), 3,79-4,00 (м, 3H), 4,40 (с, 2H), 4,48 (с, 2H), 5,27 (с, 2H), 5,41 (д, 1H, J=10,8 Гц), 5,66 (д, 1H, J=10,8 Гц), 7,01-7,05 (м, 1H), 7,11-7,15 (м, 3H), 7,23-7,26 (м, 3H), 7,30-7,33 (м, 2H), 7,62 (дд, 1H, J=7,8, 7,8 Гц), 8,52 (ш.с, 2H).

Использование общей методики Е: взаимодействие N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-[5-трет-бутил-1-[(2-триметилсилил)этокси]метилимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (260 мг, 0,36 ммоль) и 6 н. HCl (10,0 мл) в течение 3 часов при 50°С и последующая очистка неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 98:1:1) давали соединение AMD8990 (97 мг, 55%) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 1,25 (с, 3H), 1,29 (с, 3H), 1,34 (с, 3H), 1,71 (ш.с, 1H), 1,97-2,00 (м, 3H), 2,17-2,21 (м, 1H), 2,73-2,83 (м, 2H), 3,33-3,69 (м, 3H), 3,77 (ш.с, 2H), 3,92 (ш.с, 2H), 3,94-4,04 (м, 2H), 6,59 (ш.с, 1H), 6,70 (ш.с, 1H), 7,11-7,15 (м, 2H), 7,19-7,22 (м, 2H), 7,30-7,34 (м, 4H), 7,58-7,62 (м, 1H), 8,54 (д, 1H, J=3,0 Гц), 8,59 (ш.с, 1H). ¹³С ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): δ 21,68, 23,51, 29,68, 30,68 (3C), 48,46, 53,65, 54,15, 54,93, 60,01, 122,26, 122,36, 122,72, 128,47, 128,94, 134,96, 136,76, 137,30, 138,94, 139,24, 147,55, 148,52, 149,65, 158,25, 160,20. ES-МС: m/z 495 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₈N₆•1,0H₂O: C 72,62; H 7,86; N 16,39. Найдено: C 72,78; H 7,77; N 16,10.

ПРИМЕР 30

AMD8999: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-[5-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (свободное основание)

Получение 2-бром-1-(3-метоксифенил)этанона

Взаимодействие 1-(3-метоксифенил)этанона (5,0 г, 33,30 ммоль), уксусной кислоты (1,9 мл, 33,30 ммоль) и брома (1,9 мл, 38,30 ммоль) с последующей перекристаллизацией из холодной смеси EtOAc-гексан давали указанное в заголовке соединение (2,5 г, 33%) в виде желтого порошка.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 3,87 (с, 3H), 4,46 (с, 2H), 7,16 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,63 (дд, 1H, J=8,1, 8,1 Гц), 7,52 (с, 1H), 7,56 (д, 1H, J=7,5 Гц).

Получение 5-(3-метоксифенил)-1Н-имидазола

Взаимодействие 2-бром-1-(3-метоксифенил)этанона (2,5 г, 10,90 ммоль) и формамида (3,1 мл, 76,40 ммоль) с последующей хроматографией (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 48:1:1) давало указанное в заголовке соединение (820 мг, 43%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 3,83 (с, 3H), 6,78-6,82 (м, 1H), 7,26-7,28 (м, 3H), 7,42 (с, 1H), 7,72 (с, 1H).

Получение 5-(3-метоксифенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола

Взаимодействие 5-(3-метоксифенил)-1Н-имидазола (500 мг, 2,87 ммоль), NaH (60%, 112 мг, 2,79 ммоль) и SEMCl (598 мкл, 3,35 ммоль) с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-EtOAc, 3:2) давало указанное в заголовке соединение (505 мг, 60%) в виде коричневого масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,93 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,52 (т, 2H, J=9,0 Гц), 3,87 (с, 3H), 5,30 (с, 2H), 6,80-6,83 (м, 1H), 7,26-7,39 (м, 3H), 7,40 (с, 1H), 7,63 (с, 1H).

Получение 5-(3-метоксифенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегида

Взаимодействие 5-(3-метоксифенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола (470 мг, 1,55 ммоль), 2,5 М н-BuLi (800 мкл, 2,00 ммоль) и ДМФ (479 мкл, 6,18 ммоль) в течение 2 часов при -40°С с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc-гексан, 9:1) давало указанное в заголовке соединение (111 мг, 22%) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,95 (т, 2H, J=9,0 Гц), 3,61 (т, 2H, J=9,0 Гц), 3,89 (с, 3H), 5,8 (с, 2H), 6,90 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,34-7,42 (м, 3H), 9,89 (с, 1H).

Получение N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-[5-[3-метоксифенил]-1-[(2-триметилсилил)этокси]метилимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина

Использование общей методики В: взаимодействие N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (166 мг, 0,36 ммоль), 5-(3-метоксифенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегида (100 мг, 0,30 ммоль) и NaBH(ОАс)₃ (191 мг, 0,90 ммоль) в течение 1 часа при комнатной температуре с последующей очисткой неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 198:1:1) давало указанное в заголовке соединение (156 мг, 67%) в виде желтой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,82 (дд, 2H, J=10,5, 7,5 Гц), 1,24-1,25 (м, 1H), 1,45 (д, 9H), 1,90-2,08 (м, 2H), 2,11-2,18 (м, 1H), 2,63-2,83 (м, 2H), 3,30-3,37 (м, 2H), 3,67 (д, 1H, J=14,4 Гц), 3,84 (с, 3H), 3,91-3,92 (м, 1H), 3,97 (ш.с, 5 2H), 4,02-4,04 (м, 1H), 4,39 (ш.с, 2H), 4,49 (ш.с, 2H), 5,49 (д, 1H, J=10,8 Гц), 5,78 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,74-6,78 (м, 1H), 7,05-7,34 (м, 12H), 7,61 (ддд, 1H, J=7,8, 7,8, 1,6 Гц), 8,45-8,56 (м, 2H).

Использование общей методики Е: взаимодействие N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-[5-[3-метоксифенил]-1-[(2-триметилсилил)этокси]метилимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (156 мг, 0,20 ммоль) и 6 н. HCl (5,7 мл) в течение 3 часов при 50°С с последующей очисткой неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 48:1:1) давало соединение AMD8999 (103 мг, 94%) в виде желтой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃COCD₃): δ 1,67-1,71 (м, 1H), 2,23-2,24 (м, 2H), 2,69-2,74 (м, 2H), 2,85-2,88 (м, 2H), 3,68-3,79 (м, 7H), 3,80 (с, 3H), 3,94 (д, 1H, J=15,0 Гц), 4,02-4,07 (м, 1H), 6,72 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,21-7,44 (м, 12H), 7,52 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,66 (ддд, 1H, J=7,5, 7,5, 1,5 Гц), 8,45 (д, 1H, J=4,5 Гц), 8,67 (ш.с, 1H). ¹³С ЯМР (75,5 МГц, CD₃COCD₃): δ 22,50, 25,44, 49,36, 53,98, 55,00, 55,50, 61,10, 110,92, 112,64, 117,91, 122,89, 123,04, 123,41, 129,14, 129,74, 130,62, 136,10, 137,39, 138,41, 139,81, 140,92, 148,28, 150,19, 159,16, 161,37, 161,90. ES-МС: m/z 545 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₄H₃₆N₆O•0,9H₂O: C 72,81; H 6,79; N 14,98. Найдено: C 71,81; H 6,79; N 14,83.

ПРИМЕР 31

AMD9321: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(4-(4-бифенил)-1Н-имидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (свободное основание)

Получение 4-(4-бифенил)-1Н-имидазола

Взаимодействие 1-(4-бифенил)-2-бромэтанона (3,0 г, 10,90 ммоль) и формамида (3,1 мл, 76,30 ммоль) с последующей перекристаллизацией из холодного EtOAc давало указанное в заголовке соединение (1,4 г, 59%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,32-7,34 (м, 1H), 7,41-7,47 (м, 3H), 7,62-7,65 (м, 4H), 7,76-7,79 (м, 3H). ES-МС: m/z 221 (М+H).

Получение 4-(4-бифенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола

Взаимодействие 4-(4-бифенил)-1Н-имидазола (400 мг, 1,82 ммоль), NaH (60%, 71 мг, 1,77 ммоль) и SEMCl (341 мкл, 1,92 ммоль) с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-EtOAc, 3:2) давало указанное в заголовке соединение (358 мг, 58%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃Cl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,94 (т, 2H, J=8,3 Гц), 3,54 (т, 2H, J=8,1 Гц), 5,31 (с, 2H), 7,26 (с, 1H), 7,27-7,38 (м, 2H), 7,45 (дд, 2H, J=7,5, 7,5 Гц), 7,64 (д, 4H, J=8,1 Гц), 7,87 (д, 2H, J=8,1 Гц).

Получение 5-(4-бифенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегида

Взаимодействие 5-(4-бифенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола (282 мг, 0,81 ммоль), 2,5 М н-BuLi (420 мкл, 1,05 ммоль) и ДМФ (249 мкл, 3,22 ммоль) в течение 2 часов при -40°С с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc-гексан, 9:1) давало указанное в заголовке соединение (192 мг, 63%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃Cl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,96 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,63 (т, 2H, J=7,5 Гц), 5,84 (с, 2H), 7,26-7,36 (м, 1H), 7,44-7,49 (м, 2H), 7,64-7,69 (м, 5H), 7,92 (д, 2H, J=9,0 Гц), 9,91 (с, 1H).

Получение N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-[5-(4-бифенил)-1-[(2-триметилсилил)этокси]метилимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина

Использование общей методики В: взаимодействие N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (194 мг, 0,42 ммоль), 5-(4-бифенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегида (192 мг, 0,51 ммоль) и NaBH(ОАс)₃ (267 мг, 1,26 ммоль) в течение 2 часов при комнатной температуре с последующей очисткой неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 198:1:1) давало указанное в заголовке соединение (267 мг, 77%) в виде желтой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃Cl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,82 (дд, 2H, J=7,5, 7,5 Гц), 1,22-1,25 (м, 1H), 1,44 (д, 9H), 1,93-2,00 (м, 2H), 2,14-2,18 (м, 1H), 3,32-3,39 (м, 2H), 3,69 (д, 1H, J=14,4 Гц), 3,99 (д, 1H, J=14,4 Гц), 3,99 (д, 2H, J=4,2 Гц), 4,03-4,09 (м, 1H), 4,39 (ш.с, 2H), 4,49 (ш.с, 2H), 5,51 (д, 1H, J=9,0 Гц), 5,80 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,04-7,34 (м, 10H), 7,43 (дд, 2H, J=7,5, 7,5 Гц), 7,57-7,63 (м, 5H), 7,78 (д, 2H, J=8,4 Гц), 8,51 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,55 (д, 1H, J=4,2 Гц). ES-МС: m/z 821 (М+H).

Использование общей методики Е: взаимодействие N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-[5-(4-бифенил)-1-[(2-триметилсилил)этокси]метилимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (250 мг, 0,31 ммоль) и 6 н. HCl (8,6 мл) в течение 3 часов при 50°С с последующей очисткой неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 48:1:1) давало соединение AMD9321 (89 мг, 49%) в виде желтой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃COCD₃): δ 1,60-1,69 (м, 1H), 2,04-2,22 (м, 1H), 2,68-2,91 (м, 4H), 3,71 (ш.с, 2H), 3,73 (ш.с, 2H), 3,81-3,85 (м, 4H), 3,93-4,06 (м, 2H), 7,17-7,88 (м, 20H), 8,50 (ш.с, 1H), 8,75 (ш.с, 1H). ¹³С ЯМР (75,5 МГц, CD₃COCD₃): δ 22,54, 25,67, 49,48, 54,04, 54,72, 55,13, 55,54, 61,10, 113,05, 122,90, 123,05, 123,36, 125,50, 126,13, 127,77, 127,98, 128,20, 128,70, 129,15, 129,76, 130,07, 136,03, 136,31, 137,40, 138,37, 139,84, 140,92, 141,77, 148,25, 150,20, 159,16, 161,92. ES-МС: m/z 591 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₉H₃₈N₆•0,9H₂O: C 77,17; H 6,61; N 13,85. Найдено: C 77,16; H 6,62; N 13,75.

ПРИМЕР 32

AMD9335: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-[5-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1Н-имидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (свободное основание)

Получение 2-бром-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этанона

Взаимодействие 1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этанона (5 г, 28,70 ммоль), уксусной кислоты (1,6 мл, 28,70 ммоль) и брома (1,7 мл, 33,00 ммоль) с последующей перекристаллизацией из холодной смеси EtOAc-гексан давало указанное в заголовке соединение (1,9 г, 26%) в виде желтого порошка.

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 1,84 (т, 4H, J=6,6 Гц), 2,80-2,85 (м, 4H), 4,61 (с, 2H), 7,19 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,70-7,78 (м, 2H). ES-МС: m/z 253 (М+H).

Получение 5-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1Н-имидазола

Взаимодействие 2-бром-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этанона (1,9 г, 7,6 ммоль) и формамида (2,1 мл, 53 ммоль) с последующей хроматографией (СН₂Cl₂-МеОН, 19:1) давало указанное в заголовке соединение (603 мг, 42%) в виде коричневой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 1,80-1,84 (м, 4H), 2,76-2,80 (м, 4H), 7,03 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,32 (с, 1H), 7,37 (ш.с, 2H), 7,68 (с, 1H).

Получение 5-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола

Взаимодействие 5-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1Н-имидазола (387 мг, 1,95 ммоль), NaH (60%, 76 мг, 1,89 ммоль) и SEMCl (474 мкл, 2,28 ммоль) с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-EtOAc, 3:2) давало указанное в заголовке соединение (321 мг, 52%) в виде коричневого масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,92 (т, 2H, J=9,0 Гц), 1,80-1,83 (м, 4H), 2,77-2,81 (м, 4H), 3,51 (т, 2H, J=9,0 Гц), 5,28 (с, 2H), 7,08 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,29 (с, 1H), 7,48 (д, 1H, J=6,0 Гц), 7,54 (с, 1H), 7,61 (с, 1H).

Получение 5-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегида

Взаимодействие 5-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола (268 мг, 0,82 ммоль), 2,5 М н-BuLi (424 мкл, 1,06 ммоль) и ДМФ (253 мкл, 3,27 ммоль) в течение 2 часов при -40°С с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc-гексан, 9:1) давало указанное в заголовке соединение (166 мг, 57%) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,94 (т, 2H, J=7,5 Гц), 1,80-1,85 (м, 4H), 2,80-2,83 (м, 4H), 3,60 (т, 2H, J=9,0 Гц), 5,81 (с, 2H), 7,13 (д, 1H, J=6,0 Гц), 7,51 (д, 1H, J=6,0 Гц), 7,57 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 9,88 (с, 1H).

Получение N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-[5-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1-[(2-триметилсилил)этокси]метилимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина

Взаимодействие N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (178 мг, 0,39 ммоль), 5-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегида (166 мг, 0,47 ммоль) и NaBH(ОАс)₃ (247 мг, 1,16 ммоль) в течение 1 часа при комнатной температуре с последующей очисткой неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 98:1:1) давало указанное в заголовке соединение (230 мг, 74%) в виде желтой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,81 (дд, 2H, J=7,5, 7,5 Гц), 1,25-1,30 (м, 1H), 1,41 (с, 3H), 1,48 (с, 3H), 1,57 (с, 3H), 1,60-1,78 (м, 4H), 1,95-1,98 (м, 3H), 2,68-2,78 (м, 6H), 3,29-3,33 (м, 2H), 3,67 (д, 1H, J=15,0 Гц), 3,89 (д, 1H, J=9,0 Гц), 3,96 (д, 2H, J=9,0 Гц), 3,97-4,01 (м, 1H), 4,39 (ш.с, 1H), 4,49 (ш.с, 2H), 5,48 (д, 1H, J=12,0 Гц), 5,80 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,00-7,15 (м, 7H), 7,30-7,34 (м, 4H), 7,46 (с, 1H), 7,61 (ддд, 1H, J=7,65, 7,65, 1,5 Гц), 8,51-8,54 (м, 2H). ES-МС: m/z 799 (М+H).

Использование общей методики Е: взаимодействие N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-[5-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1-[(2-триметилсилил)этокси]метилимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (230 мг, 0,29 ммоль) и 6 н. HCl (8,0 мл) в течение 3 часов при 50°С с последующей очисткой неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 48:1:1) давало соединение AMD9335 (144 мг, 87%) в виде желтой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃COCD₃): δ 1,62-1,75 (м, 1H), 1,95-1,99 (м, 5H), 2,03-2,07 (м, 2H), 2,69-2,74 (м, 7H), 3,71 (ш.с, 2H), 3,72-3,77 (м, 3H), 3,80 (ш.с, 2H), 3,94 (д, 1H, J=15,9 Гц), 4,02-4,06 (м, 1H), 6,99 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,19-7,21 (м, 1H), 7,24-7,39 (м, 3H), 7,44-7,50 (м, 8H), 7,64 (ддд, 1H, J=7,8, 7,8, 1,5 Гц), 8,45 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,67 (д, 1H, J=3 Гц). ¹³С ЯМР (75,5 МГц, CD₃COCD₃): δ 22,52, 24,51, 25,28, 49,40, 53,94, 55,00, 55,43, 61,08, 122,93, 123,07, 123,42, 125,98, 129,16, 129,75, 130,42, 132,67, 135,77, 136,12, 137,41, 138,00, 138,42, 139,85, 140,80, 148,29, 149,81, 150,20, 159,16, 161,81. ES-МС: m/z 569 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₇H₄₀N₆•1,0H₂O: C 75,74; H 7,21; N 14,32. Найдено: C 75,68; H 6,96; N 14,08.

ПРИМЕР 33

AMD9340: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-[5-(3-бром-2-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (свободное основание)

Получение 2-бром-1-(3-бром-2-метоксифенил)этанона

Взаимодействие 1-(2-метоксифенил)этанона (5 г, 33 ммоль) и брома (1,97 мл, 38 ммоль) с последующей перекристаллизацией из холодной смеси EtOAc-гексан давало указанное в заголовке соединение (1,5 г, 25%) в виде желтого порошка.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 3,95 (с, 3H), 4,56 (с, 2H), 6,90 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,60 (дд, 1H, J=6,6, 2,4 Гц), 7,93 (д, 1H, J=2,4 Гц).

Получение 5-(3-бром-2-метоксифенил)-1Н-имидазола

Взаимодействие 2-бром-1-(3-бром-2-метоксифенил)этанона (1,50 г, 4,87 ммоль) и формамида (1,35 мл, 3,41 ммоль) с последующей перекристаллизацией из холодной смеси EtOAc-гексана давало указанное в заголовке соединение (532 мг, 43%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 3,92 (с, 3H), 6,97 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,31 (дд, 1H, J=8,7, 2,4 Гц), 7,58 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 8,02 (д, 1H, 7=2,1 Гц).

Получение 5-(3-бром-2-метоксифенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола

Взаимодействие 5-(3-бром-2-метоксифенил)-1Н-имидазола (539 мг, 3,10 ммоль), NaH (60%, 120 мг, 3,00 ммоль) и SEMCl (751 мкл, 3,61 ммоль) с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-EtOAc, 3:2) давало указанное в заголовке соединение (485 мг, 60%) в виде коричневого масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,93 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,52 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,93 (с, 3H), 5,31 (с, 2H), 6,82 (д, 1H, J=6,0 Гц), 7,31 (дд, 1H, J=9,0, 3,0 Гц), 7,63 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 8,36 (д, 1H, J=2,1 Гц). ES-МС: m/z 385 (М+H).

Получение 5-(3-бром-2-метоксифенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегида

Взаимодействие 5-(3-бром-2-метоксифенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола (485 мг, 1,26 ммоль), 2,5 М н-BuLi (828 мкл, 2,07 ммоль) и ДМФ (494 мкл, 6,38 ммоль) в течение 2 часов при -40°С с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc-гексан, 9:1) давало указанное в заголовке соединение (240 мг, 47%) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,94 (т, 2H, J=9,0 Гц), 3,61 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,93 (с, 3H), 5,83 (с, 2H), 6,86 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,38 (дд, 1H, J=9,0, 3,0 Гц), 7,94 (с, 1H), 8,38 (д, 1H, J=3,0 Гц), 9,89 (с, 1H). ES-МС: m/z 413 (М+H).

Получение N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-[5-(3-бром-2-метоксифенил)-1-[(2-триметилсилил)этокси]метилимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина

Использование общей методики В: взаимодействие N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (193 мг, 0,42 ммоль), 5-(3-бром-2-метоксифенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегида (190 мг, 0,46 ммоль) и NaBH(ОАс)₃ (267 мг, 1,26 ммоль) в течение 1,5 часов при комнатной температуре с последующей очисткой неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 98:1:1) давало указанное в заголовке соединение (171 мг, 48%) в виде желтой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,81 (дд, 2H, J=10,5, 7,5 Гц), 1,45 (д, 9H), 1,61-1,76 (м, 1H), 1,89-2,13 (м, 3H), 2,63-2,83 (м, 2H), 3,30-3,34 (м, 2H), 3,68 (д, 1H, J=14,1 Гц), 3,87 (с, 3H), 3,90-3,92 (м, 1H), 3,96 (ш.с, 2H), 4,02 (дд, 1H, J=9,8, 6,5 Гц), 4,39 (ш.с, 2H), 4,49 (ш.с, 2H), 5,52 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,76 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,11-7,32 (м, 9H), 7,50 (с, 1H), 7,60 (ддд, 1H, J=7,5, 7,5, 1,8 Гц), 8,28 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,50 (д, 1H, J=4,5 Гц), 8,55 (д, 1H, J=5,7 Гц).

Использование общей методики Е: взаимодействие N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-[5-(3-бром-2-метоксифенил)-1-[(2-триметилсилил)этокси]метилимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (170 мг, 0,20 ммоль) и 6 н. HCl (6,0 мл) в течение 3 часов при 50°С с последующей очисткой неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 48:1:1) давало соединение AMD9340 (112 мг, 90%) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃COCD₃): δ 1,64-1,71 (м, 1H), 1,96-2,06 (м, 2H), 2,20-2,24 (м, 1H), 2,66-2,91 (м, 3H), 3,72 (ш.с, 2H), 3,78 (ш.с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,89 (ш.с, 1H), 3,94 (ш.с, 3H), 4,01 (дд, 1H, J=8,9, 6,5 Гц), 6,95 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,18-7,25 (м, 6H), 7,36-7,41 (м, 3H), 7,48 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,62-7,65 (м, 2H), 8,26 (ш.с, 1H), 8,45 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,66 (д, 1H, J=3,9 Гц). ¹³С ЯМР (75,5 МГц, CD₃COCD₃): δ 22,51, 25,38, 49,33, 53,98, 55,06, 55,48, 56,40, 61,06, 113,88, 114,19, 122,89, 123,05, 123,36, 129,15, 129,73, 136,04, 137,39, 138,38, 139,80, 140,89, 148,31, 149,26, 150,19, 156,19, 159,11, 161,88. ES-МС: m/z 625 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₄H₃₅N₆OBr•0,3H₂O: C 64,92; H 5,70; N 13,36; Br 12,70. Найдено: C 64,97; H 5,71; N 13,11, Br 12,61.

ПРИМЕР 34

AMD9360: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (свободное основание)

Получение 4,5-дифенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола

Взаимодействие 4,5-дифенил-1Н-имидазола (300 мг, 1,36 ммоль), NaH (60%, 55 мг, 1,36 ммоль) и SEMCl (289 мкл, 1,63 ммоль) с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-EtOAc, 3:2) давало указанное в заголовке соединение (304 мг, 64%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,88 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,46 (т, 2H, J=9,0 Гц), 5,12 (с, 2H), 7,27-7,38 (м, 3H), 7,40-1,52 (м, 7H), 7,75 (с, 1H).

Получение 4,5-дифенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегида

Взаимодействие 4,5-дифенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола (304 мг, 0,87 ммоль), 2,5 М н-BuLi (452 мкл, 1,13 ммоль) и ДМФ (269 мкл, 3,48 ммоль) в течение 1 часа при -40°С давало указанное в заголовке соединение (257 мг, 78%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,89 (т, 2H, J=9,0 Гц), 3,58 (т, 2H, J=7,5 Гц), 5,61 (с, 2H), 7,26 (ш.с, 5H), 7,47 (ш.с, 5H), 9,95 (с, 1H).

Получение N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-[4,5-дифенил-1-[(2-триметилсилил)этокси]метилимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина

Использование общей методики В: взаимодействие N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (257 мг, 0,56 ммоль), 4,5-дифенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегида (231 мг, 0,61 ммоль) и NaBH(ОАс)₃ (353 мг, 1,67 ммоль) в течение 1 часа при комнатной температуре с последующей очисткой неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 98:1:1) давало указанное в заголовке соединение (231 мг, 50%) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,00 (с, 9H), 0,67 (дд, 2H, J=7,5, 7,5 Гц), 1,43 (д, 9H), 1,60-1,70 (м, 1H), 2,03-2,09 (м, 3H), 2,65-2,73 (м, 2H), 3,09-3,72 (м, 2H), 3,79 (д, 1H, J=15,0 Гц), 4,00 (д, 1H, J=15,0 Гц), 4,05-4,19 (м, 3H), 4,37 (д, 2H, J=4,8 Гц), 4,46 (ш.с, 2H), 5,33 (д, 1H, J=12,0 Гц), 5,48 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,05-7,19 (м, 11H), 7,30-7,37 (м, 7H), 7,60 (тд, 1H, J=5,7, 1,8 Гц), 8,50-8,52 (м, 2H). ES-МС: m/z 821 (M+H).

Использование общей методики Е: взаимодействие N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-[4,5-дифенил-1-[(2-триметилсилил)этокси]метилимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (223 мг, 0,27 ммоль) и 6 н. HCl (9,0 мл) в течение 3 часов при 50°С с последующей очисткой неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 48:1:1) давало соединение AMD9360 (123 мг, 77%) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃COCD₃): δ 1,74-1,77 (м, 1H), 2,12-2,19 (м, 1H), 2,27 (ш.с, 1H), 2,70-2,90 (м, 4H), 3,69 (ш.с, 2H), 3,73 (ш.с, 2H), 3,79 (ш.с, 3H), 4,05 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,16 (т, 1H, J=7,2 Гц), 7,15-7,65 (м, 20H), 8,44 (ш.с, 1H), 8,57 (д, 1H, J=3,3 Гц). ¹³С ЯМР (75,5 МГц, CD₃COCD₃): δ 22,50, 24,94, 49,21, 53,93, 54,75, 55,48, 61,52, 122,87, 123,03, 123,60, 128,61, 129,16, 129,73, 136,30, 137,38, 138,58, 139,77, 141,00, 148,18, 149,86, 150,18, 159,10, 161,89. ES-МС: m/z 591 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₉H₃₈N₆•0,7H₂O: C 77,63; H 6,58; N 13,93. Найдено: C 77,52; H 6,49; N 14,01.

ПРИМЕР 35

AMD8998: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(4-трифторметил-1Н-имидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Получение 4-трифторметил-1Н-имидазола

3-Бром-1,1,1-трифторацетон (3,50 г, 18,3 ммоль) и формамид (4,40 мл, 111 ммоль) нагревали (в чистом виде) при 170°С в течение 3 часов. Смесь распределяли между водой (30 мл) и EtOAc (100 мл). Органическую фазу промывали водой (3×30 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл), затем сушили (MgSO₄) и концентрировали. Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого твердого вещества (308 мг, 12%) и использовали без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (CD₃OD): 7,58 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н).

4-Трифторметил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол

Взаимодействие 4-трифторметил-1Н-имидазола (301 мг, 2,21 ммоль), 95% NaH (61 мг, 2,4 ммоль) и SEMCl (406 мг, 2,44 ммоль) давало указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 0,00 (с, 9H), 0,93 (м, 2H), 3,51 (м, 2H), 5,30 (с, 2H), 7,39 (с, 1H), 7,64 (с, 1H).

4-Трифторметил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегид

Взаимодействие 4-трифторметил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола (590 мг, 2,2 ммоль), 2,3 М н-BuLi (1,3 мл, 3,0 ммоль) и ДМФ (0,51 мл, 6,6 ммоль) с последующей очисткой неочищенного вещества на силикагеле (10% EtOAc/гексаны) давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (92 мг, 14% за две стадии).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 0,02 (с, 9H), 0,95 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 5,79 (с, 2H), 7,28 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 9,86 (с, 1H).

Получение N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-[4-трифторметил-1-[(2-триметилсилил)этокси]метилимидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина

Взаимодействие 4-трифторметил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегида (87 мг, 0,30 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (145 мг, 0,316 ммоль), уксусной кислоты (0,017 мл, 0,30 ммоль) и NaBH(ОАс)₃ (188 мг, 0,887 ммоль) в течение 15 часов с последующей очисткой неочищенного вещества на силикагеле (100:3:0,2, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (168 мг, 77%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): -0,07 (с, 9H), 0,81 (м, 2H), 1,46 (м, 9H), 1,68 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 2,16 (м, 1H), 2,74 (м, 2H), 3,32 (м, 2H), 3,64 (д, 1H, J=14 Гц), 3,79 (д, 1H, J=14 Гц), 3,98 (м, 3H), 4,44 (м, 4H), 5,47 (д, 1H, J=11 Гц), 5,67 (д, 1H, J=11 Гц), 7,03-7,35 (м, 9H), 7,63 (м, 1H), 8,51 (м, 2H).

Полученное выше промежуточное соединение (162 мг, 0,220 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (4 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов и затем концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc (25 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (2×15 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл), затем раствор сушили (MgSO₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (100:3:0,2, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) с получением бесцветного масла (66 мг, 59%).

Использование общей методики D: полученное выше бесцветное масло (61 мг, 0,12 ммоль) превращали в гидробромидную соль с получением соединения AMD8998 (97 мг, 55%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂O): 1,83 (м, 1H), 2,20 (м, 2H), 2,34 (м, 1H), 2,97 (м, 2H), 3,80 (м, 2H), 4,26 (д, 1H, J=16 Гц), 4,29 (с, 2H), 4,40 (д, 1H, J=16 Гц), 4,56 (с, 2H), 4,63 (м, 1H), 7,24 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,32 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,67 (с, 1H), 7,85 (м, 2H), 7,92 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,32 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,39 (м, 1H), 8,62 (д, 1H, J=5,4 Гц), 8,74 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³С ЯМР (D₂O): 20,44, 20,64, 27,78, 48,19, 49,73, 51,33, 56,23, 62,31, 120,46, 125,98, 127,42, 127,55, 129,94, 130,81, 138,61, 139,48, 140,76, 145,38, 145,54, 146,55, 148,07, 148,65, 150,94. ES-МС: m/z 507 (М+H). Анализ. Вычислено для C₂₈H₂₉N₆F₃•4,0HBr•2,2H₂O: C 38,66; H 4,33; N 9,66; Br 36,74. Найдено: C 38,67; H 4,37; N 9,44; Br 36,75.

ПРИМЕР 36

AMD8991: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Получение 4-(4-фторфенил)-1Н-имидазола

2-Бром-4'-фторацетофенон (4,00 г, 18,4 ммоль) и формамид (4,40 мл, 111 ммоль) нагревали (в чистом виде) при 170°С в течение 3 часов. Смесь распределяли между водой (50 мл) и CHCl₃ (25 мл). Водную фазу экстрагировали CHCl₃ (3×15 мл) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтых кристаллов (581 мг, 19%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 7,06 (м, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,67 (м, 3Н).

4-(4-Фторфенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол

Взаимодействие 4-(4-фторфенил)-1Н-имидазола (573 мг, 3,53 ммоль), 95% NaH (100 мг, 4,0 ммоль) и SEMCl (650 мг, 3,90 ммоль) с последующей очисткой неочищенного вещества на силикагеле (50% EtOAc/гексаны) давало указанное в заголовке соединение в виде желтых кристаллов (695 мг, 67%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): -0,01 (с, 9H), 0,93 (м, 2H), 3,52 (м, 2H),5,29 (с, 2H), 7,07 (м, 2H), 7,28 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,75 (м,2H).

4-(4-Фторфенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегид

Взаимодействие 4-(4-фторфенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазола (688 мг, 2,35 ммоль), 1,5 М н-BuLi (2,0 мл, 3,0 ммоль) и ДМФ (0,55 мл, 7,1 ммоль) давало указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 0,00 (с, 9H), 0,95 (м, 2H), 3,61 (м, 2H), 5,82 (с, 2H), 7,12 (м, 2H), 7,28 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,80 (м, 2H), 9,88 (с, 1H).

Получение N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-[[4-(4-фторфенил)-1-[(2-триметилсилил)этокси]метил]имидазол-2-илметил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина

Использование общей методики В: взаимодействие 4-(4-фторфенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегида (285 мг, 0,889 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (315 мг, 0,687 ммоль), уксусной кислоты (0,04 мл, 0,70 ммоль) и NaBH(ОАс)₃ (420 мг, 1,98 ммоль) в течение 2 часов с последующей очисткой неочищенного вещества на силикагеле (100:3:0,2, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (334 мг, 64% за две стадии).

¹Н ЯМР (CDCl₃): -0,07 (с, 9H), 0,82 (м, 2H), 1,45 (м, 9H), 1,66 (м, 1H), 1,99 (м, 2H), 2,14 (м, 1H), 2,73 (м, 2H), 3,34 (м, 2H), 3,67 (д, 1H, J=14 Гц), 3,87 (д, 1H, J=14 Гц), 3,97 (м, 2H), 4,05 (м, 1H), 4,43 (м, 4H), 5,48 (д, 1H, J=11 Гц), 5,76 (д, 1H, J=11 Гц), 6,98-7,16 (м, 8H), 7,30 (м, 3H), 7,63 (м, 3H), 8,53 (м, 2H).

Раствор полученного выше масла (324 мг, 0,425 ммоль) в трифторуксусной кислоте (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 67 часов и затем концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (2×15 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл), затем сушили (MgSO₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (100:3:0,2, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) с получением желтой пены (142 мг, 63%).

Использование общей методики D: полученную выше желтую пену (135 мг, 0,253 ммоль) превращали в гидробромидную соль с получением соединения AMD8991 в виде бесцветного твердого вещества (190 мг, 84%).

¹Н ЯМР (D₂O): 1,87 (м, 1H), 2,21 (м, 2H), 2,41 (м, 1H), 3,00 (м, 2H), 3,76-3,98 (м, 4H), 4,25 (с, 2H), 4,27 (д, 1H, J=16 Гц), 4,44 (д, 1H, J=16 Гц), 4,71 (м, 1H), 7,17 (м, 6H), 7,40 (м, 3H), 7,66 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,75 (м, 1H), 7,89 (дд, 1H, J=7,8, 5,7 Гц), 8,22 (м, 1H), 8,36 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,66 (д, 1H, J=5,4 Гц), 8,71 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³С ЯМР (D₂O): 20,47, 20,75, 27,83, 48,08, 49,48, 50,86, 56,69, 62,98, 114,57, 116,64, 116,93, 122,70, 126,08, 127,31, 127,37, 127,99, 128,10, 129,50, 130,57, 130,65, 132,67, 138,95, 139,59, 140,92, 145,06, 145,52, 145,75, 146,59, 148,20, 150,88, 161,69, 164,98. ES-МС: m/z 533 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₃H₃₃N₇F•3,9HBr•2,4H₂O: C 44,46; H 4,71; N 9,43; Br 34,96. Найдено: C 44,44; H 4,77; N 9,25; Br 35,15.

ПРИМЕР 37

AMD9366: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-(бензимидазол-1-ил)эт-1-ил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Бензимидазол (590 мг, 5,0 ммоль) и 3-бром-1,2-пропандиол (0,52 мл, 6,0 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (50 мл) и добавляли безводный карбонат калия (2,07 г, 15 ммоль). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. После охлаждения смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением требуемого N-бензимидазолил-1,2-пропандиола (0,66 г, 69%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 3,60 (м, 2H), 3,78 (м, 2H), 4,17 (м, 1H), 4,27 (м, 2H), 7,25 (м, 2H), 7,42 (д, 1H, J=6 Гц), 7,67 (д, 1H, J=6 Гц), 7,87 (с, 1H).

Полученный выше промежуточный N-бензимидазолил-1,2-пропандиол (0,66 г, 3,4 ммоль) растворяли в воде (25 мл) и обрабатывали периодатом натрия (0,88 г, 4,1 ммоль) при перемешивании в течение 1,5 часов. Затем раствор экстрагировали дихлорметаном, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали с получением 2-(бензимидазол-1-ил)этаналя (0,22 г, 1,4 ммоль), который сразу же использовали без дополнительной очистки в следующей реакции.

Использование общей методики В: 2-(бензимидазол-1-ил)этаналь (0,22 г, 2,0 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (780 мг, 1,7 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (590 мг, 2,8 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в дихлорметане (20 мл) в течение 64 часов с получением, после окончательной обработки и хроматографии, требуемого N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-(бензимидазол-1-ил)эт-1-ил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (25 мг, 2,5%) в виде коричневой пены.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,45 (м, 9H), 1,63 (т, 2H, J=7,5 Гц), 1,88 (м, 1H), 1,98 (м, 1H), 2,64 (ш.д, 2H), 3,00 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 3,76 (д, 2H, J=12 Гц), 3,95 (м, 4H), 4,41 (с, 2H), 4,52 (с, 2H), 7,02 (м, 2H), 7,18 (м, 5H), 7,27 (м, 4H), 7,62 (т, 1H), 7,75 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,90 (с, 1H), 8,46 (д, 1H, J=3 Гц), 8,53 (д, 1H, J=4,5 Гц).

Использование общей методики D: полученный выше остаток превращали в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы, получая в результате AMD9366 (0,03 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂O): 1,66-1,75 (м, 1H), 1,98-2,07 (м, 2H), 2,23-2,28 (м, 1H), 2,89 (ш.д, 2H), 3,10-3,21 (м, 1H), 3,35 (д, 1H, J=14,4 Гц), 3,82 (д, 1H, J=13,2 Гц), 3,92 (д, 1H, J=13,2 Гц), 4,28 (с, 2H), 4,35 (т, 1H, J=8,4 Гц), 4,43 (д, 2H, J=7,2 Гц), 4,63 (ш., 2H), 7,31 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,38 (д, 2H J=7,5 Гц), 7,42 (с, 2H), 7,50-7,61 (м, 2H), 7,63-7,73 (м, 2H), 7,80 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,03-8,11 (ш., 1H), 8,15 (д, 2H, J=7,8 Гц), 8,62-8,67 (ш., 1H), 9,25 (с, 1H). ¹³С ЯМР (D₂O): 20,32, 20,45, 27,71, 46,15, 48,78, 48,91, 51,38, 54,89, 58,62, 112,90, 115,31, 125,46, 126,80, 127,56, 130,03, 130,59, 130,74, 130,98, 139,23 (2 углерода), 140,83, 143,93, 146,45, 147,30, 147,55, 151,37. ES-МС: m/z 503 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₄N₆•5,4HBr•4,7H₂O•1,1СН₃СО₂Н: C 37,68; H 4,92; N 7,71; Br 39,57. Найдено: C 37,70; H 4,85; N 7,74; Br 39,50.

ПРИМЕР 38

AMD9382: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-[3-(бензимидазол-1-ил)проп-1-ил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Раствор 3-бромпропанола (1,39 г, 10,0 ммоль), уксусного ангидрида (1,23 мл, 13,0 ммоль) и триэтиламина (2,09 мл, 15 ммоль) в дихлорметане (50 мл) обрабатывали 4-диметиламинопиридином (0,24 г, 2,0 ммоль) и смесь перемешивали 2,5 часа при комнатной температуре. Затем смесь подкисляли насыщенным раствором хлорида аммония (25 мл), экстрагировали дихлорметаном (2×25 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали с получением этил 3-бромпропаноата (1,29 г, 71%) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 2,05 (с, 3H), 2,15 (кв.н, 2H, J=6 Гц), 3,46 (т, 2H, J=6 Гц), 4,20 (т, 2H, J=6 Гц).

Этил-3-бромпропаноат (1,29 г, 7,1 ммоль), бензимидазол (0,70 г, 5,9 ммоль) и карбонат калия (2,44 г, 17,7 ммоль) объединяли в безводном ацетонитриле (60 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. Водная окончательная обработка давала этил-3-(бензимидазол-1-ил)пропаноат (1,17 г, 91%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 2,02 (с, 3H), 2,26 (м, 2H), 4,10 (т, 2H, J=6 Гц), 4,30 (т, 2H, J=6 Гц), 7,28 (ш., 2H), 7,33 (ш., 1H), 7,84 (ш., 1H), 7,94 (ш., 1H), 7,60 (ш., 1H).

Этил-3-(бензимидазол-1-ил)пропаноат (590 мг, 2,7 ммоль) растворяли в безводном метаноле (13 мл), обрабатывали карбонатом калия (0,75 г, 5,4 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение ночи. После окончательной обработки хлоридом аммония получали 3-(бензимидазол-1-ил)пропанол (0,22 г, 49%) в виде коричневой жидкости.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 2,11 (кв.н, 2H, J=6 Гц), 2,57 (ш., 1H), 3,61 (т, 2H, J=6 Гц), 4,38 (т, 2H, J=6 Гц), 7,27 (м, 2H), 7,45 (д, 1H, J=6 Гц), 7,80 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,93 (с, 1H).

3-(Бензимидазол-1-ил)пропан-1-ол (100 мг, 0,57 ммоль) растворяли в дихлорметане (6 мл) и обрабатывали периодинаном натрия (290 мг, 0,68 ммоль). После перемешивания в течение 5 часов смесь обрабатывали бикарбонатом натрия (10 мл), этилацетатом (10 мл), тиосульфатом натрия (2 г) и экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором соли (15 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали с получением требуемого 3-(бензимидазол-1-ил)пропанола (81 мг, 80%) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 3,09 (т, 2H, J=6 Гц), 4,54 (т, 2H, J=6 Гц), 7,32 (м, 2H), 7,38 (м, 1H), 7,80 (д, 1H, J=6 Гц), 8,00 (с, 1H), 9,81 (с, 1H).

Использование общей методики В: 3-(бензимидазол-1-ил)пропанол (75 мг, 0,43 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (200 мг, 0,43 ммоль) и цианоборогидрид натрия (38 мг, 0,60 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в метаноле (2,5 мл) в течение 16 часов с получением, после окончательной обработки и хроматографии, N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(N-(бензимидазол-2-ил)проп-1-ил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина в виде коричневой пены (25 мг, 10%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,39 (м, 9H), 1,70 (м, 1H), 1,89 (м, 4H), 2,08 (м, 1H), 2,70 (м, 3H), 2,81 (м, 1H), 3,60 (д, 1H, J=12 Гц), 3,82 (д, 1H, J=12 Гц), 4,05 (м, 2H), 4,26 (м, 1H), 4,44 (с, 2H), 4,54 (с, 2H), 7,03 (м, 1H), 7,20 (м, 6H), 7,33 (д, 2H, J=4,5 Гц), 7,40 (д, 2H, J=6 Гц), 7,63 (т, 1H, J=6 5 Гц), 7,69 (с, 1H), 7,75 (д, 1H, J=6 Гц), 8,51 (м, 2H).

Использование общей методики D: полученный выше остаток превращали в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы, получая в результате AMD9382 (0,04 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂O): 1,66-1,75 (м, 1H), 1,87-2,00 (м, 1H), 2,01-2,11 (м, 1H), 2,13-2,26 (м, 1H), 2,28-3,37 (ш., 2H), 2,70-2,81 (ш., 3H), 3,25 (дт, 1H, J=5,1, 12,0 Гц), 4,10 (д, 1H, J=13,5 Гц), 4,22 (д, 1H, J=13,2 Гц), 4,30 (с, 2H), 4,34 (с, 2H), 4,34-4,56 (м, 3H), 7,38 (д, 3H, J=7,8 Гц), 7,47 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,62-7,67 (м, 4H), 7,71-7,81 (м, 3H), 8,10 (т, 1H, J=7,8 Гц), 8,26 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,63 (д, 1H, J=5,1 Гц), 9,13 (с, 1H). ¹³С ЯМР (D₂O): 20,30, 20,78, 26,70, 27,37, 44,70, 48,60, 48,81, 51,27, 55,43, 61,69, 113,09, 115,34, 124,91, 126,89 (2 углерода), 127,37, 127,70, 130,83, 131,01 (3 углерода), 131,34 (3 углерода), 134,58, 137,26, 140,37, 142,12, 144,01, 144,22, 146,42, 147,45, 149,93. ES-МС: m/z 517 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₃H₃₆N₆•5,4HBr•3,9H₂O•0,2СН₃СО₂Н: C 38,73; H 4,86; N 8,11; Br 41,65. Найдено: C 38,91; H 5,05; N 8,12; Br 41,58.

ПРИМЕР 39

AMD9410: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридинил)-1,4-бензолдиметанамина

2-Бром-3-бут-3-енилоксипиридин

К раствору трифенилфосфина (903 мг, 3,44 ммоль), 3-бутен-1-ола (0,25 мл, 2,88 ммоль) и 2-бром-3-пиридинола (500 мг, 2,87 ммоль) в ТГФ (26 мл) при 0°С добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,50 мл, 3,14 ммоль). Баню со льдом убирали и давали смеси перемешиваться при 50°С в течение 18 часов в атмосфере N₂. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали насыщенным NaHCO₃, затем насыщенным раствором соли и сушили над Na₂SO₄. Выпаривание растворителя и очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10% этилацетата в гексанах давало указанное в заголовке соединение (514 мг, 78%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 2,58-2,66 (м, 2H), 4,08 (т, 2H, J=6,9 Гц), 5,13-5,24 (м, 2H), 5,87-5,98 (м, 1H), 7,10-7,14 (м, 1H), 7,18-7,22 (м, 1H), 7,97 (дд, 1H, J=1,5, 6,0 Гц).

4-Метилен-3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин

В реакционную пробирку загружали 2-бром-3-бут-3-енилоксипиридин (106 мг, 0,45 ммоль), трифенилфосфин (35 мг, 0,133 ммоль), ацетат палладия (10 мг, 0,044 ммоль), ацетат калия (223 мг, 2,27 ммоль), гидрат тетраэтиламмонийхлорида (151 мг, 0,91 ммоль) и дегазированный ДМФ (2 мл). Герметически закрывали пробирку резиновой мембраной и содержимое пробирки продували несколько раз аргоном, затем пробирку плотно закрывали колпачком. Смесь нагревали при 110°С в атмосфере аргона в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли 200 мл этилацетата. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO₃ и затем насыщенным раствором соли и сушили над Na₂SO₄. Выпаривание растворителя и очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 5% этилацетата в гексанах давали указанное в заголовке соединение (35 мг, 52%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 2,79-2,84 (м, 2H), 4,25 (т, 2H, J=5,7 Гц), 5,06-5,08 (м, 1H), 6,19 (д, 1H, J=1,6 Гц), 7,08-7,17 (м, 2H), 8,20 (дд, 1H, J=1,6, 4,7 Гц). ES-МС: m/z 148,0 (М+H).

4-Гидроксиметил-3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридинил-4-ол

К раствору 4-метилен-3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридина (247 мг, 1,69 ммоль) и N-оксида 4-метилморфолина (608 мг, 5,03 ммоль) в СН₂Cl₂ (4 мл) добавляли тетроксид осмия (2,5 мас.% раствор в 2-метил-2-пропаноле, 0,4 мл, 0,03 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 24 часов, разбавляли 200 мл этилацетата и затем фильтровали через слой целита. Выпаривание растворителя и очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 3:3:94 СН₃ОН-NH₃ Н₂О-СН₂Cl₂ давали указанное в заголовке соединение (276 мг, 90%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CD₃OD): 2,00 (ддд, 1H, J=3,0, 5,1, 14,1 Гц), 2,32 (ддд, 1H, J=5,1, 9,6, 14,4 Гц), 3,84 (д, 1H, J=11,1 Гц), 3,95 (д, 1H, J=11,1 Гц), 4,30-4,36 (м, 2H), 7,21-7,23 (м, 2H), 8,13 (дд, 1H, J=3,0, 3,0 Гц). ES-МС: m/z 182,0 (М+H).

2,3-Дигидропирано[3,2-b]пиридинил-4-он

К раствору 4-гидроксиметил-3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридинил-4-ола (276 мг, 1,52 ммоль) в Н₂О (2 мл) добавляли периодат натрия (649 мг, 3,04 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и разбавляли большим объемом этилацетата, затем сушили над Na₂SO₄. Выпаривание растворителя и очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 20% этилацетата в СН₂Cl₂ давали указанное в заголовке соединение (126 мг, 74%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 2,97 (т, 2H, J=6,6 Гц), 4,61 (т, 2H, J=6,6 Гц), 7,36-7,43 (м, 2H), 8,44 (дд, 1H, J=2,1, 12,6 Гц). ES-МС: m/z 150,1 (М+H).

N-(2-Нитробензолсульфонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридинил)-1,4-бензолдиметанамин

Использование общей методики В: взаимодействие 2,3-дигидропирано[3,2-b]пиридинил-4-она (45 мг, 0,30 ммоль), N-(2-нитробензолсульфонил)-N-(2-пиридинил)-1,4-бензолдиметанамина (137 мг, 0,33 ммоль), уксусной кислоты (0,05 мл) и триацетоксиборогидрида натрия (189 мг, 0,90 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 50°С в течение 40 минут с последующей очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, 3:3:94, СН₃ОН-NH₃ H₂О-СН₂Cl₂) давало указанное в заголовке соединение (107 мг, 66%) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,99-2,09 (м, 1H), 2,18-2,21 (м, 1H), 3,83-3,95 (м, 3H), 4,13-4,22 (м, 1H), 4,34-4,41 (м, 1H), 4,58 (с, 2H), 4,59 (с, 2H), 7,06-7,15 (м, 6H), 7,20-7,24 (м, 2H), 7,51-7,57 (м, 2H), 7,61-7,67 (м, 2H), 7,94 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,14 (дд, 1H, J=2,1, 3,9 Гц), 8,40 (д, 1H). ES-МС: m/z 546,1 (М+H).

Использование общей методики С: взаимодействие N-(2-нитробензолсульфонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридинил)-1,4-бензолдиметанамина (96 мг, 0,17 ммоль) с тиофенолом (0,037 мл, 0,36 ммоль) и К₂СО₃ (73 мг, 0,54 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 16 часов с последующей очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 3:3:94, СН₃ОН-NH₃ H₂О-СН₂Cl₂) давало соединение AMD9410 (55 мг, 87%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 2,01-2,22 (м, 2H), 2,34 (ш.с, 2H), 3,81(с, 2H), 3,88-3,99 (м, 5H), 4,14-4,20 (м, 1H), 4,33-4,38 (м, 1H), 7,03-7,16 (м, 3H), 7,26-7,37 (м, 5H), 7,62 (ддд, 1H, J=1,5, 7,5, 7,8 Гц), 8,13 (дд, 1H, J=1,8, 4,2 Гц), 8,53 (д, 1H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): 28,15, 51,85, 53,62, 53,93, 54,85, 63,94, 122,33, 122,75, 123,86, 124,47, 128,67, 128,78, 136,82, 139,20, 139,48, 141,79, 144,85, 149,71, 151,72, 160,11. ES-МС: m/z 361,2 (М+H). Анализ. Вычислено для (C₃₂H₂₄N₄О)•3(H₂O): C 72,22; H 6,78; N 15,31. Найдено: C 72,19; H 6,71; N 15,16.

ПРИМЕР 40

AMD9418: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(1-Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Получение N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридинил)-1,4-бензолдиметанамина

Использование общей методики В: взаимодействие 2,3-дигидропирано[3,2-b]пиридинил-4-она (126 мг, 0,84 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинил)-1,4-бензолдиметанамина (303 мг, 0,92 ммоль), уксусной кислоты (0,4 мл) и триацетоксиборогидрида натрия (534 мг, 2,50 ммоль) в ТГФ (8 мл) при при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 40 минут с последующей очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, 3:3:94 СН₃ОН-NH₃ H₂О-СН₂Cl₂) давало указанное в заголовке соединение (290 мг, 74%) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,44 (ш.д, 9H), 2,08 2,22 (м, 2H), 3,89 (д, 1H, J=13,2 Гц), 3,99 (д, 1H, J=13,2 Гц), 4,16-4,22 (м, 1H), 4,33-4,38 (м, 1H), 4,39-4,44 (м, 5H), 7,05-7,19 (м, 6H), 7,32 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,63 (ддд, 1H, J=1,8, 7,5, 7,8 Гц), 8,14 (дд, 1H, J=1,8,4,2 Гц), 8,51 (д, 1H, J=4,2 Гц). ES-МС: m/z 461,1 (М+H).

Получение N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-[[1-(2-триметилсилил)этокси]метилбензимидазол-2-илметил]-N'-(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридинил)-1,4-бензолдиметанамина

Использование общей методики В: взаимодействие N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридинил)-1,4-бензолдиметанамина (270 мг, 0,59 ммоль), 1-[(2-триметилсилил)этокси]метилбензимидазол-2-карбоксальдегида (174 мг, 0,63 ммоль), уксусной кислоты (0,2 мл) и триацетоксиборогидрида натрия (400 мг, 1,88 ммоль) в ТГФ (6,3 мл) при при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 40 минут с последующей очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, 3:3:94 СН₃ОН-NH₃ H₂О-СН₂Cl₂) давало указанное в заголовке соединение (209 мг, 78%) в виде бледно-желтой пены.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 0,15 (с, 6H), 0,74 (дд, 2H, J=8,1, 8,1Гц), 1,45 (ш.д, 9H), 2,17-2,22 (м, 1H), 2,35-2,40 (м, 1H), 3,26 (дд, 2H, J=8,1, 8,1 Гц), 3,64 (д, 1H, J=14,1 Гц), 3,86 (д, 1H, J=14,1 Гц), 4,03-4,18 (м, 3H), 4,27 (д, 1H, J=13,2 Гц), 4,33-4,38 (м, 3H), 4,44-4,47 (м, 2H), 5,64 (д, 1H, J=11,1 Гц), 5,96 (д, 1H, J=12,3 Гц), 7,06 (д, 2H, J=3,0 Гц), 7,11-7,15 (м, 3H), 7,17-7,22 (м, 3H), 7,29 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,38-7,42 (м, 1H), 7,61 (ддд, 1H, J=1,5, 7,8, 7,8 Гц), 7,66-7,71 (м, 1H), 8,29 (дд, 1H, J=3,0, 3,0 Гц), 8,50 (д, 1H). ES-МС: m/z 721,6 (М+H).

Использование общей методики Е: взаимодействие N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-{[1-(2-триметилсилил)этокси]метилбензимидазол-2-илметил}-N'-(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридинил)-1,4-бензолдиметанамина (209 мг, 0,29 ммоль) и 6 н. HCl (3 мл) при 50°С в течение 3 часов в атмосфере N₂ с последующей очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, 3:3:94 СН₃ОН-NH₃ H₂О-СН₂Cl₂) давало требуемое промежуточное соединение (130 мг, 93%) в виде бледно-желтого масла.

Использование общей методики D: полученное выше масло превращали в гидробромидную соль с получением соединения AMD9418.

¹Н ЯМР (D₂O): 2,55-2,70 (м, 2H), 3,80 (с, 2H), 3,86 (с, 2H), 4,11 (с, 2H), 4,41-4,71 (м, 4H), 4,95 (дд, 1H, J=6,6, 9,6 Гц), 7,04 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,22 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,33-7,36 (м, 2H), 7,51-7,54 (м, 2H), 7,59 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,67 (дд, 1H, J=5,7, 6,9 Гц), 7,88-7,93 (м, 1H), 8,04 (д, 1H, J=8,7 Гц), 8,14 (дд, 1H, J=6,9, 7,5 Гц), 8,53 (д, 1H, J=5,4 Гц), 8,64 (д, 1H, J=4,5 Гц). ¹³С ЯМР (D₂O): 20,31, 49,09, 49,78, 50,35, 56,54, 58,86, 67,40, 113,90, 126,15, 126,28, 126,67, 127,80, 130,24, 130,42, 130,91, 135,09, 135,45, 137,91, 138,38, 142,38, 147,54, 148,27, 151,66, 156,19. ES-МС: m/z 491,2 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₀H₃₀N₆O•3,8HBr•2,4H₂O: C 42,83; H 4,62; N 9,99; Br 36,09. Найдено: C 42,99; H 4,57; N 9,90; Br 35,95.

ПРИМЕР 41

AMD9361: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

6,7-Дигидро-5Н-хинолин-8-он

8-Гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин получали, как описано у Bridger et al. в международной заявке РСТ/СА00/00321. К перемешиваемому раствору 8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (1,37 г, 9,18 ммоль) в безводном СН₂Cl₂ (50 мл) добавляли одной порцией активированный диоксид марганца (чистота 85%, 7,51 г, 73,5 ммоль). Полученную гетерогенную смесь интенсивно перемешивали 4 дня, затем черную суспензию фильтровали через подушку целита и промывали СН₂Cl₂ (3×50 мл). Объединенные фильтраты концентрировали с получением 1,15 г (85%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Данное вещество использовали непосредственно на следующих стадиях без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 2,17-2,25 (м, 2H), 2,82 (т, 2H, J=6 Гц), 3,04 (т, 2H, J=6 Гц), 7,39 (дд, 1H, J=9, 5 Гц), 7,66 (дт, 1H, J=9, 1 Гц), 8,71 (дд, 1H, J=5, 1 Гц). ¹³С ЯМР (CDCl₃): 22,2, 28,6, 39,2, 126,6, 137,3, 140,4, 147,6, 148,6, 196,5.

8-Метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ол

К холодному (0°С) перемешиваемому раствору 6,7-дигидро-5Н-хинолин-8-она (2,00 г, 13,6 ммоль) в безводном СН₂Cl₂ (50 мл) добавляли по каплям 3,0 М раствор метилмагнийбромида в ТГФ (6,80 мл, 20,4 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 часа, затем медленно подогревали до комнатной температуры и перемешивали еще 1 час. Осторожно добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl (50 мл) и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали СН₂Cl₂ (3×50 мл), объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄) и концентрировали. Флэш-хроматография (силикагель, EtOAc) неочищенного вещества давала 0,80 г (регенерация 40%) исходного вещества и 1,06 г (48%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,53 (с, 3H), 1,67-1,83 (м, 1H), 1,85-2,06 (м, 3H), 2,78-2,83 (м, 2H), 3,77 (ш.с, 1H), 7,09 (дд, 1H, J=8, 4 Гц), 7,38 (дт, 1H, J=8, 1 Гц), 8,40 (дд, 1H, J=4, 1 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃): 19,7, 28,7, 30,3, 36,8, 70,6, 122,1, 130,5, 136,8, 146,9, 160,8.

8-Метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламин

К холодному (0°С) перемешиваемому раствору 8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ола (1,06 г, 6,49 ммоль) в безводном СН₂Cl₂ (30 мл) добавляли триэтиламин (2,0 мл, 14 ммоль) и затем метансульфонилхлорид (0,80 мл, 10,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, затем медленно подогревали до комнатной температуры и перемешивали еще 1 час. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ (30 мл) и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали СН₂Cl₂ (3 х 30 мл), объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄) и концентрировали (примечание: полученный мезилат относительно неустойчив и должен быть использован немедленно после получения). Полученное бледно-желтое масло растворяли в безводном ДМФ (15 мл) и к раствору добавляли твердый азид натрия (844 мг, 13,0 ммоль), затем суспензию нагревали до 60°С и энергично перемешивали в течение 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли СН₂Cl₂ (30 мл) и вливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (50 мл). Фазы разделяли и водный слой экстрагировали СН₂Cl₂ (3×30 мл), затем объединенные органические экстракты промывали один насыщенным раствором соли (20 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме (потребовалось пониженное давление ˜0,5 мм рт.ст. для удаления всех следов ДМФ). Флэш-хроматография (силикагель, 4:1, гексаны-EtOAc) неочищенного вещества давала 1 г бледно-желтого масла, которое, как показали анализы методами ¹Н ЯМР и МС, представляло собой смесь (59:20:21) 8-метил-5,6-дигидрохинолина, 8-метилен-5,6,7,8-тетрагидрохинолина и 8-азидо-8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина соответственно. Полученное вещество растворяли в безводном МеОН (20 мл), продували азотом и добавляли 10% палладий на углероде (100 мг), затем смесь гидрировали (50 фунтов на кв. дюйм, 345 кПа) в аппарате Парра со встряхиванием в течение 5 часов. Неочищенное вещество отфильтровывали через подушку целита и промывали МеОН (3×20 мл), затем объединенные промывные воды концентрировали. Флэш-хроматография (силикагель, 20:2:1, CHCl₃-МеОН-NH₄ОН) неочищенного вещества давала 180 мг (17%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,46 (с, 3H), 1,82-1,89 (м, 3H), 1,90-2,03 (м, 3H), 2,77-2,81 (м, 2H), 7,04 (дд, 1H, J=9, 5 Гц), 7,35 (дт, 1H, J=9, 1 Гц), 8,42 (дд, 1H, J=5, 1 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃): 19,6, 29,5, 30,9, 38,6, 52,3, 121,4, 130,3, 136,7, 147,1,163,1. ES-МС: m/z 163 (М+H).

Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (AMD9361)

Использование общей методики В: 8-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламин (44 мг, 0,30 ммоль) и 4-[[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)амино]метил]бензальдегид (97 мг, 0,30 ммоль) превращали в соответствующий аддукт восстановительного аминирования, используя следующие количества реагентов и растворителей: NaBH(ОАс)₃ (127 мг, 0,60 ммоль), СН₂Cl₂ (3 мл). Время реакции в данном случае составляло 18 часов. Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией (2 мм пластина, 20:2:1, CHCl₃-МеОН-NH₄ОН) давала 121 мг (89%) N-трет-бутоксикарбонил-N-(2-пиридинилметил)-N'-(8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина в виде бесцветного масла.

Использование общей методики D: полученное выше промежуточное соединение (121 мг, 0,26 ммоль) превращали в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной-ВОС- группы, получая в результате 89 мг (79%) соединения AMD9361 в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂O): 1,84 (с, 3H), 2,02-2,11 (м, 2H), 2,27-2,35 (м, 1H), 2,44-2,53 (м, 1H), 2,93-3,08 (м, 2H), 4,02 (д, 1H, J=12 Гц), 4,30 (д, 1H, J=12 Гц), 4,50 (с, 2H), 4,75 (с, 2H), 7,50-7,60 (м, 5H), 7,93 (дд, 1H, J=8,1 Гц), 8,05-8,10 (м, 1H), 8,15 (д, 1H, J=8 Гц), 8,57-8,63 (м, 2H), 8,87 (ш.д, 1H, J=6 Гц). ¹³С ЯМР (D₂O): 18,5, 25,7, 27,8, 31,2, 46,2, 47,7, 51,7, 62,6, 125,5, 128,1, 128,4, 131,3, 131,6, 133,1, 136,4, 142,2, 144,4, 145,6, 146,4, 147,1, 150,6. ES-МС: m/z 373 (М+H). Анализ. Вычислено для C₂₄H₂₈N₄•4,6HBr•1,8H₂O: C 37,09; H 4,69; N 7,21; Br 47,30. Найдено: C 36,99; H 4,68; N 6,99; Br 47,43.

ПРИМЕР 42

AMD9405: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (свободное основание)

2-Хлорметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол

К перемешиваемому раствору 2-хлорметилбензимидазола (1,89 г, 11,4 ммоль) в безводном ТГФ (57 мл) добавляли шприцем как N,N-диизопропилэтиламин (3,00 мл, 17,2 ммоль), так и 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (1,90 мл, 10,8 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Смесь перемешивали 3 дня, затем удаляли в вакууме растворитель. Остаток растворяли в СН₂Cl₂ (100 мл) и промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Очистка флэш-хроматографией (силикагель, 100:2:1, СН₂Cl₂-метанол-гидроксид аммония) давала 2,17 г (65%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое затвердевало при стоянии.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ -0,06 (с, 9H), 0,92 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,57 (т, 2H, J=7,5 Гц), 4,91 (с, 2H), 5,65 (с, 2H), 7,31-7,36 (м, 2H), 7,50 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,78 (д, 1H, J=7,5 Гц).

N-(2-Пиридинилметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (AMD9405)

Взаимодействие N-трет-бутоксикарбонил-N-(2-пиридинилметил)-N'-(8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (120 мг, 0,26 ммоль), 2-хлорметил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-1Н-бензимидазола (234 мг, 0,79 ммоль) и диизопропилэтиламина (229 мкл, 1,31 ммоль) в ДМФ (2,6 мл) в течение 18 часов при 90°С с последующей очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией (2 мм пластина, 20:2:1, CHCl₃-МеОН-NH₄ОН) давало 90 мг (48%) N-трет-бутоксикарбонил-N-(2-пиридинилметил)-N'-(1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина в виде бесцветного масла.

Полученное выше соединение забирали в безводый СН₂Cl₂ (1 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту, затем смесь перемешивали 18 часов. Затем удаляли в вакууме растворитель и остаток растворяли в безводном МеОН (3 мл) и добавляли безводный К₂СО₃ (87 мг, 0,63 ммоль). Полученную суспензию перемешивали 2 часа, затем удаляли в вакууме растворитель и остаток растворяли в CHCl₃ (5 мл). Полученное вещество фильтровали через подушку целита и промывали CHCl₃ (3×10 мл), затем объединенные промывные растворы концентрировали. Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией (1 мм пластина, 50:1:1, CHCl₃-МеОН-NH₄ОН) давала 36 мг (57%) соединения AMD9405 в виде не совсем белой пены.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,60 (с, 3H), 1,79-1,93 (м, 2H), 2,01-2,12 (м, 2H), 2,26 (тд, 1H, J=12, 3 Гц), 2,81-2,87 (м, 2H), 3,62 (д, 1H, J=15 Гц), 3,64 (с, 2H), 3,74 (с, 2H), 3,82 (д, 1H, J=15 Гц), 3,98 (д, 1H, J=18 Гц), 4,35 (д, 1H, J=18 Гц), 7,08-7,22 (м, 10H), 7,42-7,46 (м, 2H), 7,53 (ш.с, 1H), 7,62 (тд, 1H, J=8, 2 Гц), 8,54(ш.д, 1H, J=5 Гц), 8,61 (дд, 1H, J=5, 2 Гц). ¹³С ЯМР (CDCl₃): 20,7, 28,1, 29,6, 33,8, 47,1, 52,9, 54,2, 54,5, 62,8, 121,8, 122,0, 122,4, 127,9, 128,7, 133,8, 136,3, 137,7, 138,3, 138,6, 146,7, 149,2, 157,1, 159,8, 161,9. ES-МС: m/z 503 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₄N₆•0,6H₂O•1,4С₂Н₆O: C 72,32; H 7,60; N 14,54. Найдено: C 72,67; H 7,21; N 14,14.

ПРИМЕР 43

AMD9412: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

2-Бром-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ол получали по методике, описанной у Zimmerman et al. (Zimmerman S.C.; Zeng Z.; Wu W.; Reichert D.E. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 183-196).

К холодному (0°С) перемешиваемому раствору 2-бром-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ола (500 мг, 2,36 ммоль) в безводном СН₂Cl₂ (10 мл) добавляли триэтиламин (0,72 мл, 5,2 ммоль) и затем метансульфонилхлорид (0,35 мл, 3,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, затем медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще 1 час. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ (30 мл) и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали СН₂Cl₂ (3×30 мл), объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 605 мг (88%) 2-бром-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-илметансульфоната в виде оранжевого твердого вещества.

Полученное выше вещество (216 мг, 0,74 ммоль) забирали в безводный ДМСО (6 мл) и добавляли триэтиламин (0,40 мл, 3,7 ммоль) и N-трет-бутоксикарбонил-N-(2-пиридинилметил)-1,4-бензолдиметанамин (244 мг, 0,74 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 18 часов, затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли СН₂Cl₂ (150 мл) и полученный раствор промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очистка неочищенного вещества флэш-хроматографией (силикагель, 20:1:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала 175 мг (44%) N-трет-бутоксикарбонил-N-(2-пиридинилметил)-N'-(2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина в виде бледно-желтого масла.

Использование общей методики D: полученное выше промежуточное соединение (40 мг, 0,074 ммоль) превращали в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы, получая в результате 33 мг (57%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,81-1,89 (м, 1H), 1,99-2,11 (м, 2H), 2,44-2,50 (м, 1H), 2,82-2,85 (м, 2H), 4,44 (ш.с, 2H), 4,49 (с, 2H), 4,57 (дд, 1H), J=10, 6 Гц), 7,52 (д, 1H, J=8 Гц), 7,57 (д, 1H, J=8 Гц), 7,60 (д, 2H, J=10 Гц), 7,64 (д, 2H, J=10 Гц), 7,98 (дд, 1H, J=6, 7 Гц), 8,04 (д, 1H, J=8 Гц), 8,50 (тд, 1H, 7=8, 1 Гц), 8,82 (д, 1H, J=5 Гц). ¹³С ЯМР (D₂O): 22,2, 27,4, 29,5, 50,6 (2 пика), 54,1, 59,5, 130,2, 130,4, 131,3, 133,7, 133,8, 134,2, 135,7, 136,9, 141,1, 144,3, 147,6, 148,6, 148,9, 153,3. ES-МС: m/z 437 (М+H). Анализ. Вычислено для C₂₃H₂₅BrN₄•3,8HBr•2,1H₂O: C 35,30; H 4,25; N 7,16; Br 49,00. Найдено: C 35,50; H 4,44; N 6,90; Br 48,88.

ПРИМЕР 44

AMD9343: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-[1Н-бензимидазол-2-илметил]-N'-(4-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

8-Амино-4-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин

8-Амино-4-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин получали с выходом 68% из 8-гидрокси-4-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (получение и характеристика описаны Uchida M.; Morita S.; Chihiro M.; Kanbe T.; Yamasaki K.; Yabuuchi Y.; Nakagawa K. Chem. Pharm. Bull 1989, 37, 1517-1523) по аналогичной методике, которую использовали для получения 8-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (см. Bridger et al., международная заявка PCT/CA00/00321).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,59-2,15 (м, 6H), 2,60-2,65 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,95 (дд, 1H, J=6,0, 9,0 Гц), 6,61 (д, 1H, J=6,0 Гц), 8,32 (д, 1H, J=6,0 Гц). ¹³С ЯМР (CDCl₃): 19,53, 22,89, 31,94, 51,57, 55,62, 104,04, 120,94, 148,52, 160,42, 163,71. ES-МС: m/z 179 (М+H).

N-(2-Пиридинилметил)-N-(2-нитробензолсульфонил)-N'-(4-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин

Использование общей методики В: взаимодействие 8-амино-4-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (0,860 г, 4,83 ммоль) и N-[1-метилен-4-(карбоксальдегид)фенилен]-N-(2-нитробензолсульфонил)-2-(аминометил)пиридина (международная заявка РСТ/СА00/00321) (1,981 г, 4,82 ммоль) с NaBH(ОАс)₃ (1,555 г, 7,34 ммоль) в СН₂Cl₂ (24 мл) в течение 21 часа с последующей очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (20:1:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давало 1,68 г (61%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,64-1,80 (м, 2H), 1,97-2,23 (м, 2H), 2,56-2,73 (м, 2H), 3,75-3,93 (м, 6H), 4,57 (с, 2H), 4,60 (с, 2H), 6,62 (д, 1H, J=5,7 Гц), 7,07-7,12 (м, 3H), 7,21-7,27 (м, 3H), 7,52-7,57 (м, 2H), 7,60-7,65 (м, 2H), 7,93 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,31 (д, 1H, J=5,7 Гц), 8,42 (д, 1H, J=7,2 Гц).

Раствор N-(2-пиридинилметил)-N-(2-нитробензолсульфонил)-N'-(4-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (0,337 г, 0,621 ммоль), трет-бутоксикарбонил-2-(хлорметил)бензимидазола (0,302 г, 1,13 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,3 мл, 1,725 ммоль) в СН₃CN (6 мл) нагревали при 80°С в течение 5 дней. Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, 20:1:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала 0,360 г алкилированного вещества в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.

Использование общей методики С: полученное рыжевато-коричневое твердое вещество (0,360 г) обрабатывали тиофенолом (0,30 мл, 2,92 ммоль) и К₂СО₃ (0,664 г, 4,81 ммоль) в СН₃CN (9 мл). Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 20:1, а затем СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 20:1:1) давала 0,098 г (30%) свободного основания указанного в заголовке соединения и 0,052 г (14%) N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-(трет-бутоксикарбонил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]-N'-(4-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина.

Использование общей методики D: N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-(трет-бутоксикарбонил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]-N'-(4-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (0,052 г) превращали в соответствующую гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы. Соль очищали переосаждением из смеси метанол/эфир, получая в результате соединение AMD9343 в виде оранжево-коричневого твердого вещества (0,055 г).

¹Н ЯМР (D₂О): 1,75-1,84 (м, 1H), 2,09-2,21 (м, 2H), 2,34-2,39 (м, 1H), 2,58-2,69 (м, 1H), 2,88 (ш.д, 1H, J=16,5 Гц), 3,74-3,86 (м, 4H), 4,12 (с, 3H), 4,18 (с, 2H), 4,40 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,58 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,65 (дд, 1H, J=6,6, 9,9 Гц), 7,04 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,23 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,37 (дд, 2H, J=6,0, 3,0 Гц), 7,42 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,53 (дд, 2H, J=6,0, 3,0 Гц), 7,70 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,76 (дд, 1H, J=6,3, 6,3 Гц), 8,24 (ддд, 1H, J=7,8, 7,8, 1,2 Гц), 8,64 (д, 1H, J=6,9 Гц), 8,68 (д, 1H, J=5,1 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 19,77, 20,61, 21,83, 48,65, 50,03, 50,49, 56,65, 58,18, 62,92, 107,71, 113,89 (2 углерода), 126,61 (2 углерода), 126,70, 128,63, 129,93, 130,19 (2 углерода), 130,45, 130,90 (2 углерода), 138,41, 141,43 (2 углерода), 143,49 (2 углерода), 146,79, 147,64, 149,67, 151,86, 171,08. ES-МС: m/z 519 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₄N₆О•4,0HBr•4,2H₂O: C 41,87; H 5,09; N 9,15; Br 34,82. Найдено: C 41,84; H 4,79; N 9,02; Br 34,85.

ПРИМЕР 45

AMD9358: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(4-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

N-(2-Пиридинилметил)-N'-(4-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин

Использование общей методики С: N-(2-пиридинилметил)-N-(2-нитробензолсульфонил)-N'-(4-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (0,269 г, 0,50 ммоль) обрабатывали тиофенолом (0,35 мл, 3,41 ммоль) и К₂СО₃ (0,757 г, 5,48 ммоль) в СН₃CN (10 мл). Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, 20:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) давала 0,158 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,61-1,80 (м, 2H), 1,98-2,17 (м, 2H), 2,56-2,70 (м, 2H), 3,79-3,83 (м, 6H), 3,88-3,98 (м, 4H), 6,60 (д, 1H, J=5,7 Гц), 7,15 (дд, 1H, J=5,1, 6,9 Гц), 7,23-7,41 (м, 5H), 7,63 (ддд, 1H, J=7,8, 7,8, 1,8 Гц), 8,30 (д, 1H, J=5,7 Гц), 8,55 (д, 1H, J=3,9 Гц).

Использование общей методики D: превращение свободного основания (0,051 г, 0,13 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало AMD9358 в виде белого твердого вещества (0,078 г).

¹Н ЯМР (D₂О): 1,80-1,97 (м, 1H), 2,04-2,22 (м, 2H), 2,48-2,55 (м, 1H), 2,64-2,76 (м, 1H), 2,90-2,98 (м, 1H), 4,13 (с, 3H), 4,42 (с, 2H), 4,43 (д, 1H, J=12,9 Гц), 4,57 (с, 2H), 4,61 (д, 1H, J=12,9 Гц), 4,87 (дд, 1H, J=3,3, 3,6 Гц), 7,49 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,54-7,62 (м, 4H), 7,76-7,85 (м, 2H), 8,27 (ддд, 1H, J=7,8, 7,8, 1,8 Гц), 8,59 (д, 1H, J=6,9 Гц), 8,71 (дд, 1H, J=5,4, 0,9 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 15,03, 21,07, 23,35, 49,07, 50,18, 51,28, 53,53, 58,51, 109,11, 126,81 (2 углерода), 129,20, 131,30 (2 углерода), 131,48 (2 углерода), 131,99, 132,32, 141,80, 143,11, 143,80, 146,67, 147,63, 171,67. ES-МС: m/z 389 (М+H). Анализ. Вычислено для C₂₄H₂₈N₄О•4,0HBr•2,6H₂O: C 37,98; H 4,94; N 7,38; Br 42,11. Найдено: C 38,15; H 4,93; N 7,26; Br 41,97.

ПРИМЕР 46

AMD9359: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-1Н-хинол-4-он-8-ил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Использование модификации общей методики D: N-(2-пиридинилметил)-N'-(4-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (0,102 г, 0,26 ммоль) растворяли в ледяной уксусной кислоте (2 мл), обрабатывали насыщенной HBr уксусной кислотой (2 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 22 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Соли осаждали обычным образом с получением 0,166 г указанного в заголовке соединения AMD9359 в виде бежевого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,80-1,96 (м, 1H), 2,06-2,22 (м, 2H), 2,47-2,53 (м, 1H), 2,61-2,73 (м, 1H), 2,83-2,98 (м, 1H), 4,10-4,45 (м, 3H), 4,58-4,62 (м, 3H), 4,79-4,83 (м, 1H, перекрывается HOD), 7,20 (д, 1H, J=6,6 Гц), 7,55-7,62 (м, 4H), 7,79-7,88 (м, 2H), 8,28-8,36 (м, 2H), 8,72 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 15,15, 21,03, 23,47, 48,87, 50,13, 51,32, 53,61, 113,04, 126,98, 127,02, 128,07, 131,30 (2 углерода), 131,46 (2 углерода), 132,03, 132,24, 141,54, 142,25, 144,26, 146,34, 147,34, 172,04. ES-МС: m/z 375 (М+H). Анализ. Вычислено для C₂₃H₂₆N₄О•4,0HBr•2,4H₂O: C 37,26; H 4,73; N 7,56; Br 43,11. Найдено: C 37,47; H 4,71; N 7,56; Br 42,81.

ПРИМЕР 47

AMD9460: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-1Н-хинол-2-он-8-ил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

8-Амино-5,6,7,8-тетрагидро-2-хинолон

Использование модификации методики, описанной в патенте Германии DE 78-2840437 (Meidert et al.): к теплому (35°С) раствору 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(1Н)-хинолона (5,18 г, 34,3 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (52 мл) добавляли с помощью шприц-насоса (за 4 часа) раствор брома (15,61 г, 97,67 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (45 мл). По окончании добавления брома реакционную смесь подогревали до 60°С и выдерживали при этой температуре 10 минут для выделения газообразного бромистого водорода. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и продували струей газообразного азота над раствором в течение 1 часа. Смесь концентрировали и сушили в вакууме в течение ночи. Полученное оранжевое смолистое твердое вещество растворяли в СН₂Cl₂ (100 мл) и обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл) до основной (рН ˜8) среды по лакмусовой бумаге. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали СН₂Cl₂ (3×50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 10:1, а затем СН₂Cl₂-МеОН, 4:1), получая в результате 8,64 г не совсем белого твердого вещества.

Твердое вещество растворяли в ДМФ (135 мл), обрабатывали NaN₃ (5,07 г, 78,00 ммоль) и нагревали до 60°С в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (270 мл), насыщенным раствором соли (135 мл) и водой (85 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (4×50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (10:1, СН₂Cl₂-МеОН) давала 4,90 г коричневую пасту. Полученное вещество использовали без дополнительной очистки. Коричневую пасту растворяли в МеОН (100 мл) и гидрировали (30 фунтов на кв. дюйм, 207 кПа) над 10% палладием на активированном угле (0,503 г). Смесь подвергали вакуумному фильтрованию через целит и осадок на фильтре промывали метанолом. Объединенные фильтраты выпаривали при пониженном давлении и остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 10:1, а затем СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 10:1:1), получая в результате 0,731 г (10%) 8-амино-5,6,7,8-тетрагидро-2-хинолона в виде голубого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,53-1,71 (м, 2H), 1,83-1,90 (м, 1H), 2,03-2,09 (м, 1H), 2,38-2,65 (м, 2H), 3,79 (дд, 1H, J=5,7, 6,9 Гц), 6,39 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,17 (д, 1H, J=9,0 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃): 20,15, 26,27, 32,78, 47,49, 114,44, 118,30, 143,60, 144,99, 164,28. ES-МС: m/z 165 (М+H).

Использование общей методики В: взаимодействие 8-амино-5,6,7,8-тетрагидро-2-хинолона (0,600 г, 3,66 ммоль) и N-[1-метилен-4-(карбоксальдегид)фенилен]-N-(трет-бутоксикарбонил)-2-(аминометил)пиридина (1,062 г, 3,23 ммоль) с NaBH(ОАс)₃ (1,566 г, 7,38 ммоль) в СН₂Cl₂ (18 мл) в течение 16 часов с последующей очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 20:1, а затем СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 20:1:1) давало 1,09 г (71%) N-(2-пиридинилметил)-N-(трет-бутоксикарбонил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-1Н-хинол-2-он-8-ил)-1,4-бензолдиметанамина в виде белого твердого вещества.

Использование общей методики D: превращение полученного выше белого твердого вещества (0,101 г) в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы и последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9460 (0,113 г) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,86-1,92 (м, 2H), 2,11-2,21 (м, 1H), 2,27-2,35 (м, 1H), 2,54-2,74 (м, 2H), 4,38 (д, 1H, J=13,2 Гц), 4,41 (с, 2H), 4,48 (д, 1H, J=13,2 Гц), 4,52 (дд, 1H, J=4,5, 4,5 Гц), 4,57 (с, 2H), 6,60 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,51-7,64 (м, 5H), 7,77-7,85 (м, 2H), 8,26-8,31 (м, 1H), 8,72 (д, 1H, J=4,8 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 17,27, 23,93, 25,39, 48,90, 49,21, 51,27, 53,80, 120,35, 122,23, 126,87, 131,24, 131,28, 132,08, 132,51, 134,73, 144,04, 145,98, 146,48, 147,49, 164,26. ES-МС: m/z 375 (М+H). Анализ. Вычислено для C₂₃H₂₆N₄О•4,0HBr•2,0H₂O: C 37,63; H 4,67; N 7,63; Br 43,53. Найдено: C 37,73; H 4,74; N 7,53; Br 43,37.

ПРИМЕР 48

AMD9542: Получение (3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(4-{[(пиридин-2-илметил)амино]метил}бензил)амина (гидробромидная соль)

Получение (3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)спирта

Раствор 3-бромхинолина (22,54 г, 108 ммоль) в безводном ДМФ (110 мл) обрабатывали метоксидом натрия (11,70 г, 217 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Затем реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (60 мл). Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным раствором соли (2×60 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексан, 1:3) с получением 3-метоксихинолина (1,06 г, 6%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 3,95 (с, 3H), 7,38 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,54 (м, 2H), 7,72 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,04 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,67 (д, 1H, J=1,5 Гц).

К раствору 3-метоксихинолина (1,06 г, 6,7 ммоль) в TFA (22 мл) в атмосфере азота добавляли оксид платины (225 мг, 1,3 ммоль) и через суспензию барботировали газообразный водород 16 часов при 60°С. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, доводили рН до 12 добавлением 10 н. NaOH и экстрагировали СН₂Cl₂ (3 х 50 мл). Органические экстракты сушили (MgSO₄), фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексан, 1:2) с получением требуемого 3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (0,95 г, 87%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,77 (м, 2H), 1,85 (м, 2H), 2,75 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,85 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,81 (с, 3H), 6,88 (д, 1H, J=1,5 Гц), 8,07 (д, 1H, J=1,5 Гц).

К раствору 3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (0,95 г, 5,8 ммоль) в уксусной кислоте (12 мл) добавляли пероксид водорода (30%, 0,60 мл, 5,8 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 4 часов. Затем добавляли второй эквивалент пероксида водорода (30%, 0,60 мл, 5,8 ммоль) и раствор перемешивали еще 16 часов при 70°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением требуемой N-оксидной соли в виде желтого кристаллического твердого вещества, которое использовали без очистки в следующей реакции.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,77 (м, 2H), 1,85 (м, 2H), 2,75 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,90 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,80 (с, 3H), 6,76 (д, 1H, J=1,5 Гц), 8,12 (д, 1H, J=1,5 Гц).

Раствор полученного N-оксида в уксусном ангидриде (4,76 мл, 50,5 ммоль) нагревали до 90°С в течение 4,5 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученное неочищенное коричневое масло сразу же использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,83 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 2,11 (м, 2H), 2,80 (м, 3H), 3,84 (с, 3H), 5,95 (т, 1H, J=4,5 Гц), 6,95 (д, 1H, J=1,5 Гц), 8,22 (д, 1H, J=1,5 Гц).

Раствор 8-ацетил-3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолина в безводном МеОН (6 мл) обрабатывали К₂СО₃ и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли воду (15 мл) и смесь экстрагировали СН₂Cl₂ (2×20 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5% МеОН-СН₂Cl₂) с получением (3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)спирта в виде коричневого масла (0,68 г, 65% за 3 стадии).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,81 (м, 2H), 2,00 (м, 1H), 2,20 (м, 1H), 2,78 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,95 (с, 1H (OH)), 4,70 (т, 1H, J=7,5 Гц), 6,93 (д, 1H, J=3,0 Гц), 8,12 (д, 1H, J=3,0 Гц).

Использование общей методики Е: к раствору (3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)спирта (0,66 г, 3,7 ммоль) и триэтиламина (0,87 мл, 6,3 ммоль) в СН₂Cl₂ (12 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,45 мл, 3,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученный неочищенный мезилат (0,55 г) использовали без дополнительной очистки в следующей реакции.

К раствору полученного выше неочищенного вещества (0,55 г) в безводном ДМФ (10 мл) добавляли азид натрия (0,50 г, 7,4 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 16 часов. Затем реакционную смесь концентрировали и разбавляли насыщенным раствором соли (4 мл) и EtOAc (10 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (2×5 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (3% МеОН-СН₂Cl₂) с получением требуемого (3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)азида (0,33 г, 55%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,81 (м, 1H), 2,00 (м, 3H), 2,80 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 4,69 (т, 1H, J=4,5 Гц), 6,93 (д, 1H, J=1,5 Гц), 8,20 (д, 1H, J=1,5 Гц).

К раствору (3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)азида (0,33 г, 1,6 ммоль) в МеОН (16 мл) добавляли палладий на активированном угле (10%, 50 мг) и реакционную смесь перемешивали при давлении водорода 1 атм в течение 4 часов. Смесь фильтровали через целит, осадок на фильтре промывали метанолом и из элюента удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного (3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина в виде желтого масла (0,28 г, 96%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,75 (м, 2H), 1,97 (м, 1H), 2,17 (м, 1H), 2,77 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,98 (т, 1H, J=4,5 Гц), 6,88 (д, 1H, J=1,5 Гц), 8,12 (д, 1H, J=1,5 Гц).

Использование общей методики В: к раствору (3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (0,27 г, 1,5 ммоль) и 4-[[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)амино]метил]бензальдегида (полученного, как описано у Bridger et al., заявка на патент США USSN 09/535314) (0,57 г, 1,7 ммоль) в СН₂Cl₂ (15 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (0,48 г, 2,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температурев течение 16 часов. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (5% МеОН-СН₂Cl₂) давала трет-бутиловый эфир {4-[(3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензил}пиридин-2-илметилкарбаминовой кислоты (0,43 г, 58%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,45 (м, 9H), 1,77 (м, 2H), 2,00 (м, 1H), 2,12 (м, 1H), 2,77 (м, 2H), 3,80 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,85 (д, 1H, J=12,0 Гц), 3,95 (д, 1H, J=12,0 Гц), 4,44 (ш.с, 2H), 4,55 (ш.с, 2H), 6,88 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,15 (м, 2H), 7,23 (ш.с, 2H), 7,34 (д, 2H, J=6,0 Гц), 7,62 (т, 1H, J=7,5 Гц), 8,11 (д, 1H, J=1,5 Гц), 8,52 (д, 1H, J=6,0 Гц).

Использование общей методики D: превращение полученного выше вещества (60 мг) в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы давало соединение AMD9542 (0,069 г) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,86 (м, 1H), 1,97 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,87 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 4,40 (с, 4H), 4,52 (с, 2H), 4,55 (м, 1H), 7,39 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,55 (м, 4H), 7,71 (м, 2H), 8,19 (м, 2H), 8,67 (м, 1H, J=4,8 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 18,17, 24,89, 27,55, 48,67, 48,78, 51,37, 55,79, 56,66, 125,28, 127,09, 127,17, 131,19 (2C), 131,27 (2C), 131,92, 132,76, 134,36, 137,93, 139,19, 144,61, 146,07, 147,15, 156,80. ES-МС: m/z 389 (М+H). Анализ. Вычислено для C₂₄H₂₈N₄О•4,0HBr•2,6H₂O: C 38,06; H 4,95; N 7,40; Br 41,97. Найдено: C 38,13; H 5,04; N 7,14; Br 42,01.

ПРИМЕР 49

AMD9543: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(4-{[(пиридин-2-илметил)амино]метил}бензил)амина (гидробромидная соль)

К раствору трет-бутилового эфира {4-[(3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензил}пиридин-2-илметилкарбаминовой кислоты (81 мг, 0,17 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,05 мл, 0,18 ммоль) и иодида калия (10 мг, 0,04 ммоль) в безводном СН₃CN (2 мл) добавляли (N-трет-бутоксикарбонил)-2-хлорметилбензимидазол (50 мг, 0,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 часов. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (5% МеОН-СН₂Cl₂ давала требуемый трет-бутиловый эфир 2-{[{4-[(трет-бутоксикарбонилпиридин-2-илметиламино)метил]бензил}-(3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (69 мг, 58%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,45 (м, 9H), 1,67 (м, 9H), 1,70 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 2,17 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,78 (м, 1H), 3,78 (д, 1H, J=15,0 Гц), 3,80 (с, 3H), 4,28 (м, 4H), 4,40 (м, 1H), 4,60 (с, 2H), 6,79 (д, 1H, J=1,5 Гц), 6,90 (м, 2H), 7,13 (м, 2H), 7,18 (д, 4H, J=6,0 Гц), 7,59 (д, 2H, J=6,0 Гц), 7,68 (м, 1H), 8,16 (д, 1H, J=1,5 Гц), 8,51 (д, 1H, J=2,0 Гц).

Использование общей методики D: превращение полученного выше твердого вещества в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной Вос-группы давало соединение AMD9543 (0,064 г) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,85 (м, 1H), 2,18 (м, 2H), 2,38 (м, 1H), 2,99 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,79 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 4,01 (с, 2H), 4,41 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,59 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,66 (м, 1H), 7,02 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,20 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,33 (м, 2H), 7,45 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,51 (м, 2H), 7,55 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,99 (м, 2H), 8,42 (д, 1H, J=2,7 Гц), 8,60 (д, 1H, J=4,2 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,53, 21,10, 28,22, 49,24, 50,02, 50,30, 56,54, 57,47, 62,77, 113,86 (2C), 125,94, 126,13, 126,61 (2C), 127,00, 130,04, 130,17 (3C), 130,44, 130,83 (2C), 132,03, 138,35, 141,88, 141,96, 143,06, 147,83, 148,53, 151,53, 157,35. ES-МС: m/z 519 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₄N₆О•4,0HBr•2,9H₂O: C 42,94; H 4,93; N 9,39; Br 35,78. Найдено: C 42,96; H 4,79; N 9,39; Br 35,78.

ПРИМЕР 50

AMD9522: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-[2-(3-{[(пиридин-2-илметил)амино]метил}фенил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидная соль)

Получение 6,7-дигидро-5Н-хинолин-8-она

К перемешиваемому раствору 8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (13,96 г, 93,6 ммоль) в безводном СН₂Cl₂ (400 мл) добавляли активированный диоксид марганца (чистота 85%, 82,22 г, 804 ммоль). Полученную гетерогенную смесь перемешивали 18 часов, затем черную суспензию фильтровали через подушку целита и промывали СН₂Cl₂ (3×50 мл). Объединенные промывные воды концентрировали с получением 11,27 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 2,17-2,25 (м, 2H), 2,82 (т, 2H, J=7 Гц), 3,04 (т, 2H, J=6 Гц), 7,37 (дд, 1H, J=9, 6 Гц), 7,66 (дд, 1H, J=9, 1 Гц), 8,71 (дд, 1H, J=6, 1 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 22,2, 28,6, 39,2, 126,6, 137,3, 140,5, 147,6, 148,6, 196,5. ES-MS: m/z 148 (М+Н).

Получение 2-(3-{[(пиридин-2-илметил)-2-нитробензолсульфониламино]метил}фенил)этиламина

Получение 3-{[(пиридин-2-илметил)-N-(2-нитробензолсульфонил)амино]метил}бензилового спирта

К раствору 2-аминометилпиридина (2,05 мл, 20,0 ммоль) в СН₃CN (80 мл) добавляли К₂СО₃ (4,14 г, 30,0 ммоль), а затем 2-нитробензолсульфонилхлорид (4,88 г, 22,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли СН₂Cl₂ (40 мл) и насыщенным водным раствором NH₄Cl (40 мл). Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали СН₂Cl₂ (2×20 мл) и объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 19:1, затем 9:1) давала нозилзащищенный амин (5,07 г, 86%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 4,43 (д, 2H, J=6 Гц), 6,63 (ш.с, 1H), 7,14 (дд, 1H, J=9, 6 Гц), 7,25 (д, 1H, J=6 Гц), 7,61-7,69 (м, 3H), 7,87 (д, 1H, J=9 Гц), 8,07 (д, 1H, J=9 Гц), 8,39 (д, 1H, J=5,7 Гц).

К раствору полученного нозилзащищенного амина (1,47 г, 5,00 ммоль) в СН₃CN (60 мл) добавляли К₂СО₃ (1,38 г, 10,0 ммоль) и метил 3-бромметилбензоат (1,14 г, 5,00 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли СН₂Cl₂ (40 мл) и насыщенным водным раствором NH₄Cl (40 мл). Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали СН₂Cl₂ (2×20 мл) и объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 19:1) давала алкилированный продукт (2,18 г, 98%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 3,89 (с, 3H), 4,61 (с, 2H), 4,66 (с, 2H), 7,12 (дд, 1H, J=9, 6 Гц), 7,21-7,34 (м, 2H), 7,43 (д, 1H, J=9 Гц), 7,54-7,58 (м, 2H), 7,67 (д, 2H, J=3,9 Гц), 7,73 (с, 1H), 7,88 (д, 1H, J=9 Гц), 7,99 (д, 1H, J=9 Гц), 8,41 (д, 1H, J=5,7 Гц).

К раствору полученного выше сложного эфира (2,18 г, 4,94 ммоль) в СН₂Cl₂ (50 мл) при -78°С добавляли раствор DIBAL-H (15 мл, 1,0 М в СН₂Cl₂, 15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 часов. Смесь гасили насыщенным раствором тартрата калия-натрия (30 мл) и двухфазную смесь интенсивно перемешивали в течение ночи. Фазы разделяли и органический слой сушили (MgSO₄), фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 19:1) с получением требуемого указанного в заголовке спирта (1,90, 92%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 4,57 (с, 2H), 4,59 (с, 2H), 7,08-7,12 (м, 2H), 7,20-7,26 (м, 4H), 7,54-7,59 (м, 2Н), 7,68 (д, 2H, J=3 Гц), 7,98 (д, 1H, J=9 Гц), 8,39 (д, 1H, J=5,7 Гц).

К перемешиваемому раствору 3-{[(пиридин-2-илметил)-N-(2-нитробензолсульфонил)амино]метил}бензилового спирта (1,06 г, 2,57 ммоль) в СН₂Cl₂ (30 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,25 мл, 3,34 ммоль) и триэтиламин (0,54 мл, 3,85 ммоль) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь промывали водным раствором хлорида аммония (1×30 мл), органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Мезилат сразу же использовали в следующей реакции без дополнительной очистки в виде 1 М исходного раствора в ТГФ (2,5 мл).

К перемешиваемому раствору полученного выше мезилата (1,1 мл 1 М исходного раствора в ТГФ, 1,1 ммоль) в бензоле (15 мл) и воде (5 мл) добавляли цианид натрия (294 мг, 6 ммоль) и цетилтриметиламмонийбромид (91 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические фракции сушили (Na₂SO₄), концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 19:1) с получением требуемого нитрила (364 мг, 78%) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 3,64 (с, 2H), 4,59 (с, 4H), 7,20 (м, 6H), 7,57 (м, 2H), 7,67 (м, 2H), 7,97 (д, 2H, J=6,1 Гц), 8,48 (д, 1H, J=5,1 Гц).

К полученному нитрилу (364 мг, 0,863 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли боран (5 мл 1 М раствора в ТГФ, 5 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали, гасили добавлением МеОН (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли 1 н. HCl и нагревали при 50°С в течение 1 часа. Смесь охлаждали, разбавляли 15% NaOH (до рН ˜12) и экстрагировали СН₂Cl₂ (3×15 мл). Объединенные органические фракции сушили (Na₂SO₄), концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 19:1) с получением указанного в заголовке амина в виде желтой пены (160 мг, 38%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 2,84 (т, 2H, J=6,8 Гц), 3,02 (м, 2H), 3,67 (м, 2H (NH₂)), 4,57 (с, 4H), 6,99-7,16 (м, 6H), 7,57-7,71 (м, 4H), 8,01 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,48 (д, 1H, J=4,9 Гц).

Использование общей методики В: к раствору 2-(3-{[(пиридин-2-илметил)-2-нитробензолсульфониламино]метил}фенил)этиламина (225 мг, 0,6 ммоль) и 6,7-дигидро-5Н-хинолин-8-она (110 мг, 0,75 ммоль) в СН₂Cl₂ (10 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (190 мг, 0,9 ммоль). Очистка неочищенного остатка колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 19:1) давала N-алкилированный продукт (192 мг, 57%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,78-1,99 (м, 4H), 2,71-2,89 (м, 6H), 3,78 (т, 1H, J=5,8 10 Гц), 4,56 (с, 2H), 4,61 (с, 2H), 6,94-7,08 (м, 6H), 7,13 (с, 1H, J=5,8 Гц), 7,28 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,55 (м, 2H), 7,64 (м, 2H), 7,93 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,28 (д, 1H, J=5,2 Гц), 8,40 (д, 1H, J=4,9 Гц).

Полученное выше вещество (192 мг, 0,345 ммоль) подвергали взаимодействию с N-(трет-бутоксикарбонил)-2-хлорметилбензимидазолом (133 мг, 0,5 ммоль) в СН₂Cl₂ (4 мл) в присутствии N,N-диизопропиламина (0,09 мл, 0,5 ммоль) при 60°С в течение 16 часов. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 10:1) давала N-(трет-бутоксикарбонил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-[2-(3-{[(пиридин-2-илметил)-2-нитробензолсульфониламино]метил}фенил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин (160 мг, 59%) в виде бледной пены.

Использование общей методики С: к раствору полученного выше вещества (160 мг, 0,203 ммоль) в безводном СН₃CN (5 мл) добавляли тиофенол (0,08 мл, 0,8 ммоль) и карбонат калия (140 мг, 1,01 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Очистка неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 85:15) давала свободный амин (34 мг, 33%) в виде бледной пены.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,41 (с, 9H), 1,73 (м, 1H), 1,89 (дкв, 1H, J=12,6, 2,4 Гц), 2,02 (м, 1H), 2,21 (м, 1H), 2,68 (дд, 2H, J=13,8, 6,3 Гц), 2,83 (м, 2H), 2,92 (м, 2H), 3,71 (с, 2H), 3,86 (с, 2H), 4,08 (м, 1H), 4,11 (д, 2H, J=7,1 Гц), 6,89 (дт, 1H, J=3,9, 1,5 Гц), 7,01 (с, 1H), 7,10-7,20 (м, 6H), 7,25 (д, 1H, J=6,0 Гц), 7,39 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,58 (м, 2H), 7,61 (дт, J=7,5, 1,5 Гц), 8,45 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,53 (д, 1H, J=4,3 Гц).

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (34 мг) в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы и последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давали соединение AMD9522 в виде белого твердого вещества (28 мг).

¹Н ЯМР (D₂О): 1,83 (м, 1H), 2,14 (т, 1H, J=13,5 Гц), 2,36 (м), 2,78 (м, 3H), 2,87 (м, 1H), 2,99 (м, 2H), 3,19 (м, 1H), 3,84 (м, 2H), 4,33 (м, 3H), 4,54 (м, 2H), 6,82 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,14-7,34 (м, 3H), 7,58 (м, 4H), 7,70 (м, 2H), 7,85 (дд, 1H, J=6,9, 5,8 Гц), 8,06 (м, 1H), 8,33 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,49 (д, 1H, J=5,1 Гц), 8,60 (м, 1H). ¹³C ЯМР (D₂О): 20,44, 20,85, 27,70, 34,39, 48,86, 49,28, 51,08, 52,80, 62,01, 114,26, 125,89, 126,55, 126,96, 128,48, 129,94, 130,04, 130,43, 130,74, 130,89, 139,24, 140,49, 140,76, 143,25, 146,87, 147,82, 148,15, 150,90, 151,71. ES-МС: m/z 503 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₄N₆•4,0HBr•3,8H₂O: C 42,96; H 5,14; N 9,39; Br 35,72. Найдено: C 43,22; H 4,93; N 9,39; Br 35,38.

ПРИМЕР 51

AMD9611: Получение N-(бензоксазол-2-ил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Использование общей методики N-алкилирования: к перемешиваемому раствору N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (128 мг, 0,32 ммоль) и триэтиламина (100 мкл, 0,72 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли 2-хлорбензоксазол (50 мкл, 0,44 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 125:1:1) давала требуемый амин (83 мг, 37%) в виде желтой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (83 мг, 0,16 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давали соединение AMD9611 (105 мг, 82%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,79-1,96 (м, 1H), 2,14-2,32 (м, 2H), 2,36-2,48 (м, 1H), 2,98-3,06 (м, 2H), 3,73 (д, 1H, J=12,2 Гц), 3,82 (д, 1H, J=12,6 Гц), 4,20 (с, 2H), 4,43 (д, 1H, J=16,6 Гц), 4,60 (д, 1H, J=16,7 Гц), 7,02 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,10-7,20 (м, 4H), 7,31-7,46 (м, 5H), 7,53 (д, 1H, J=7,9 Гц), 7,90 (дд, 1H, J=7,9, 5,8 Гц), 8,37 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,74 (д, 1H, J=5,8 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 20,44, 20,91, 27,83, 45,70, 50,25, 56,67, 63,30, 111,27, 113,11, 113,53 (2 углерода), 124,83, 126,06, 126,21 (2 углерода), 126,64, 128,07 (2 углерода), 130,35, 130,65 (2 углерода), 135,63, 136,43, 139,62 (2 углерода), 140,98, 148,24 (2 углерода), 150,85, 151,87. ES-МС: m/z 515 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₀N₆О•3,0HBr•2,1H₂O: C 48,33; H 4,72; N 10,57; Br 30,15. Найдено: C 48,47; H 4,70; N 10,40; Br 30,05.

ПРИМЕР 52

AMD9718: Получение бис[N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)]-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

К перемешиваемому раствору 8-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (0,312 г, 2,1 ммоль) в безводном МеОН (10 мл) добавляли терефталевый альдегид (0,142 г, 1,05 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток анализировали методом ¹Н ЯМР на образование имина. К раствору остатка в безводной смеси МеОН-СН₂Cl₂ (1:1, 12 мл) добавляли борогидрид натрия (80 мг, 2,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре (см. общие методики ХХ). Требуемый димер (0,345 г, 83%) получали в виде желтого масла и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Использование общей методики алкилирования: к перемешиваемому раствору димера (0,193 г, 0,48 ммоль) в безводном СН₃CN (5 мл) добавляли 1-N-трет-бутоксикарбонил-2-хлорметилбензимидазол (0,260 г, 0,97 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,34 мл, 1,9 ммоль) и иодид калия (12 мг, 0,048 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 60°С в течение ночи. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 97:3, затем 96:4 и 93:7) давала алкилированный продукт (0,218 г, 53%).

Очищенное вещество растворяли в безводном СН₂Cl₂ (2,5 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Полученную смесь перемешивали 2,5 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли СН₂Cl₂ (20 мл) и затем концентрировали в вакууме для удаления избыточной трифторуксусной кислоты. Концентрат разбавляли СН₂Cl₂ (25 мл) и 2 н. NaOH (25 мл), водный слой экстрагировали СН₂Cl₂ (2×15 мл), фазы разделяли и объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией на 1 мм пластине с силикагелем для ТСХ (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 100:1:1) давала вещество со снятой защитой (56 мг, 34%).

Использование общей методики D: превращение полученного выше свободного амина (56 мг, 0,085 ммоль) в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной Вос-группы давало соединение AMD9718 (68 мг) в виде не совсем белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,70-1,91 (ш.м, 1H), 1,99-2,22 (ш.м, 2H), 2,23-2,38 (ш.м, 1H), 2,95-3,13 (ш.м, 3H), 3,34 (дд, 1H, J=12,9, 8,1 Гц), 4,16 (т, 1H, J=16,2 Гц), 4,41 (дд, 1H, J=16,5, 6,0 Гц), 4,56 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,69 (д, 2H, J=3,9 Гц), 7,18 (дд, 2H, J=7,8, 4,5 Гц), 7,33-7,50 (м, 2H), 7,95 (т, 1H, J=6,9 Гц), 8,42 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,72 (д, 1H, J=5,7 Гц. ¹³С ЯМР (D₂О): 19,04, 19,43, 26,53, 48,31, 48,52, 54,48, 60,99, 61,09, 112,48, 124,90, 125,06, 128,15, 129,22, 134,75, 134,84, 139,74, 147,02, 149,49, 149,56, 150,22, 150,29. ES-МС: m/z 659 (М+H). Анализ. Вычислено для C₄₂H₄₂N₈•4,0HBr•3,7H₂O: C 48,08; H 5,13; N 10,68; Br 30,46. Найдено: C 48,27; H 5,09; N 10,48; Br 30,29.

ПРИМЕР 53

AMD9381: Получение N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина

К перемешиваемому раствору 8-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (24,3 г, 164 ммоль) в дихлорметане (600 мл) при комнатной температуре добавляли 4-цианбензальдегид (21,5 г, 164 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (45 г, 210 ммоль). Через 42 часа реакционную смесь гасили добавлением 1 н. NaOH (250 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали один насыщенным раствором соли (200 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очистка неочищенного вещества флэш-хроматографией на силикагеле (5% СН₃ОН-СН₂Cl₂) давала 30,9 г, (72%) N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-4-цианбензиламина в виде бледно-желтого твердого вещества.

Полученное выше вещество (30,1 г, 114 ммоль) подвергали взаимодействию с N-(трет-бутоксикарбонил)-2-хлорметилбензимидазолом (30,5 г, 114 ммоль) в ДМФ в присутствии N,N-диизопропиламина и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (3% СН₃ОН-СН₂Cl₂) с получением 38,0 г (67%) N-(N-(трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-4-цианбензиламина в виде бледно-оранжевой пены.

Полученное выше промежуточное соединение (35 г, 70,9 ммоль) растворяли в метаноле, насыщенном NH₃, обрабатывали никелем Ренея и помещали в атмосферу Н₂ под давлением 50 фунтов на кв. дюйм (345 кПа) в аппарат Парра со встряхиванием в течение 16 часов. Смесь фильтровали через целит 521, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (5% СН₃ОН-СН₂Cl₂) с получением 25,1 г (90%) N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (AMD9381) в виде желтого порошка.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,63-1,74 (м, 1H), 1,98-2,06 (м, 2H), 2,24-2,30 (м, 1H), 2,67-2,91 (м, 2H), 3,69 (с, 2H), 3,75 (с, 2H), 3,91-4,17 (м, 3H), 7,14-7,19 (м, 5H), 7,33 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,43 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,54-7,58 (м, 2H), 8,69 (д, 1H, J=4,2 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 21,66, 23,57, 29,53, 44,85, 49,00, 54,06, 60,93, 115,15, 115,26, 122,09(2), 122,66, 128,46(2), 129,36(2), 135,21, 137,71, 137,78, 138,75, 138,95, 147,12, 155,90, 157,35. ES-МС: m/z 398 (М+H). Анализ. Вычислено для C₂₅H₂₇N₅•0,6H₂O•0,4CH₂Cl₂: C 68,98 H 6,61; N 15,83. Найдено: C 69,34; H 6,67; N 15,82.

ПРИМЕР 54

AMD9398: Получение N-(5-бутил-2-пиридинилметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Использование общей методики В: N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (0,1258 г, 0,316 ммоль) и 5-н-бутилпиридин-2-карбоксальдегид (0,0603 г, 0,294 ммоль) подвергали взаимодействию с NaBH(ОАс)₃ (0,0942 г, 0,444 ммоль) в СН₂Cl₂ (2,5 мл). Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией (2 мм пластина для ТСХ, 50:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) давала 0,0713 г (45%) соединения AMD9398 (свободное основание).

Использование общей методики D: свободное основание превращали в 0,1009 г (84%) соединения AMD9398.

¹Н ЯМР (D₂О): 0,86 (т, 3H, J=7,4 Гц), 1,28 (секстет, 2H, J=7,4 Гц), 1,59 (пентет, 2H, J=7,4 Гц), 1,80-1,98 (м, 1H), 2,15-2,33 (м, 2H), 2,36-2,50 (м, 1H), 2,74 (т, 2H, J=7,4 Гц), 2,99-3,08 (м, 2H), 3,74-3,90 (м, 4H), 4,18 (с, 2H), 4,63 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,44 (д, 1H, J=16,2 Гц), 7,02 (д, 2H, J=7,9 Гц), 7,21 (д, 2H, J=7,9 Гц), 7,36 (дд, 2H, J=6,4, 3,3 Гц), 7,54 (дд, 2H, J=6,1, 3,0 Гц), 7,64 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,92 (т, 1H, J=6,9 Гц), 8,14 (дд, 1H, J=3,8, 1,5 Гц), 8,39 (д, 1H, J=7,9 Гц), 8,54 (с, 1H), 8,76 (д, 1H, J=5,6 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 13,46, 20,44, 20,95, 21,84, 27,85, 31,94, 32,49, 48,08, 50,19, 50,51, 56,68, 63,24, 113,90 (2 углерода), 126,15, 126,60 (2 углерода), 126,77, 129,96, 130,18 (2 углерода), 130,46 (2 углерода), 130,90 (2 углерода), 138,19, 139,70, 141,04, 143,03, 144,12, 144,19, 145,66, 148,32, 150,78, 151,78. ES-МС: m/z 545 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₅H₄₀N₆•4,0НBr•2,9H₂O: C 45,66; H 5,45; N 9,13; Br 34,72. Найдено: C 45,58; H 5,43; N 9,00; Br 34,80.

ПРИМЕР 55

AMD9399: Получение N-(3-гидрокси-2-пиридинилметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Получение 3-гидроксипиридин-2-карбоксальдегида

К перемешиваемой суспензии 3-гидроксипиколиновой кислоты (5,0570 г, 36,35 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) при комнатной температуре добавляли ВН₃·ТГФ (1,0 М, 145 мл, 145 ммоль). Смесь нагревали до 70°С при перемешивании в течение 20 часов, затем раствору давали охладиться до комнатной температуры. Осторожно добавляли безводный СН₃ОН (40 мл) и затем смесь нагревали до 70°С в течение 6 часов. Смесь концентрировали и еще добавляли СН₃ОН (20 мл). Выпаривание растворителя во второй раз давало 5,82 г светло-желтой пены.

Полученную пену растворяли в СН₂Cl₂ (150 мл) и СН₃ОН (3 мл) при комнатной температуре и обрабатывали MnO₂ (˜85%, 40,59 г, 397 ммоль). Смесь перемешивали 64 часа и затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и остаток очищали флэш- хроматографией (50 г диоксида кремния, 5:1, гексаны-этилацетат) с получением 1,43 г (32%) 3-гидроксипиридин-2-карбоксальдегида в виде желтых кристаллов.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,38 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,46 (дд, 1H, J=8,7, 4,4 Гц), 8,37 (дд, 1H, J=3,8, 1,3 Гц), 10,08 (с, 1H), 10,74 (с, 1H).

Использование общей методики В: N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (0,1244 г, 0,313 ммоль) и 3-гидроксипиридин-2-карбоксальдегид (0,0342 г, 0,278 ммоль) подвергали взаимодействию с NaBH(ОАс)₃ (0,0854 г, 0,403 ммоль) в СН₂Cl₂ (2,5 мл). Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией (2 мм пластина для ТСХ, 50:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) давала 0,0811 г (58%) соединения AMD9399 (свободное основание).

Использование общей методики D: полученное выше свободное основание превращали в соответствующую гидробромидную соль с получением 0,1218 г (87%) соединения AMD9399 в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,80-1,98 (м, 1H), 2,15-2,33 (м, 2H), 2,36-2,50 (м, 1H), 2,99-3,07 (м, 2H), 3,74-3,89 (м, 4H), 3,93-4,05 (м, 2H), 4,63 (д, 1H, J=16,7 Гц), 4,45 (д, 1H, J=16,7 Гц), 7,04 (д, 2H, J=7,7 Гц), 7,22 (д, 2H, J=7,9 Гц), 7,31 (дд, 2H, J=6,1, 3,0 Гц), 7,52 (дд, 2H, J=6,2, 3,1 Гц), 7,65-7,82 (м, 2H), 7,92 (дд, 1H, J=7,9, 6,1 Гц), 8,18 (дд, 1H, J=4,8, 1,3), 8,39 (д, 1H, J=7,9 Гц), 8,76 (д, 1H, J=4,8 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,46, 20,98, 27,87, 44,33, 50,24, 50,41, 56,71, 63,32, 113,91 (2 углерода), 126,15, 126,52 (2 углерода), 128,60, 129,56, 130,04 (2 углерода), 130,33, 130,44 (2 углерода), 130,92 (2 углерода), 134,19, 136,59, 138,19, 139,71, 141,07, 148,34, 150,77, 151,88, 154,70. ES-МС: m/z 505 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₂N₆О•4,0НBr•2,4H₂O: C 42,72; H 4,72; N 9,64; Br 36,67. Найдено: C 42,75; H 4,74; N 9,39; Br 36,74.

ПРИМЕР 56

AMD9402: Получение N-(3-метил-2-пиридинилметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Получение 2-(гидроксиметил)-3-метилпиридина

К перемешиваемому раствору 2,3-лутидина (4,8363 г, 45,13 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (30 мл) при комнатной температуре добавляли 30% Н₂О₂ (4,6 мл) и полученный раствор нагревали до 70°С. Через 6 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, еще добавляли Н₂О₂ (4,6 мл) и раствор нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в CHCl₃ (100 мл) и обрабатывали твердым Na₂СО₃ (14,12 г). Через 1 час супернатант декантировали и остаток промывали теплым CHCl₃ (3×50 мл). Объединенные супернатанты фильтровали и концентрировали с получением 4,6951 г желтого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в уксусном ангидриде (38 мл) и нагревали при 90°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и неочищенный продукт фильтровали через пробку из диоксида кремния (33 г диоксида кремния, этилацетат) с получением 6,13 г 2-ацетоксиметил-3-метилпиридина в виде оранжевого масла.

К перемешиваемому раствору полученного масла (6,13 г, 37,1 ммоль) в безводном СН₃ОН (75 мл) добавляли К₂СО₃ (10,30 г, 74,5 ммоль). Смесь перемешивали 20 часов и затем добавляли дистиллированную воду (50 мл), чтобы растворить К₂СО₃. Смесь экстрагировали CHCl₃ (4 х 100 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 3,26 г (59%) 2-(гидроксиметил)-3-метилпиридина в виде коричневого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 2,21 (с, 3H), 4,68 (с, 2H), 7,15 (дд, 1H, J=7,4, 4,7 Гц), 7,46 (д, 1H, J=6,9 Гц), 8,40 (д, 1H, J=4,7 Гц).

Получение 3-метилпиридин-2-карбоксальдегида

К перемешиваемому раствору 2-(гидроксиметил)-3-метилпиридина (1,08 г, 8,77 ммоль) в безводном СН₂Cl₂ (45 мл) при комнатной температуре добавляли MnO₂ (8,09 г, 79,1 ммоль). Смесь перемешивали 21 час и затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением 0,68 г (64%) 3-метилпиридин-2-карбоксальдегида, который использовали без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 2,66 (с, 3H), 7,39 (дд, 1 H, J=8,3, 4,3 Гц), 7,63 (д, 1H, J=7,9 Гц), 8,66 (д, 1H, J=3,3 Гц), 10,19 (с, 1H).

Использование общей методики В: N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (0,1281 г, 0,322 ммоль) и 3-метилпиридин-2-карбоксальдегид (0,0376 г, 0,310 ммоль) подвергали взаимодействию с NaBH(ОАс)₃ (0,0877 г, 0,414 ммоль) в СН₂Cl₂ (2,5 мл). Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией (2 мм пластина для ТСХ, 50:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) и затем второй радиальной хроматографией (1 мм пластина для ТСХ, 75:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) давала 0,0791 г (51%) соединения AMD9402 (свободное основание).

Использование общей методики D: свободное основание превращали в соответствующую гидробромидную соль с получением 0,1541 г (98%) соединения AMD9402.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,82-1,98 (м, 1H), 2,16-2,35 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,39-2,51 (м, 1H), 3,00-3,08 (м, 2H), 3,77-3,91 (м, 4H), 4,17 (с, 2H), 4,44 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,63 (д, 1H, J=16,2 Гц), 7,07 (д, 2H, J=7,7 Гц), 7,24 (д, 2H, J=7,7 Гц), 7,39 (дд, 2H, J=6,2, 3,1 Гц), 7,55 (дд, 2H, J=6,2, 3,1 Гц), 7,60 (дд, 1H, J=8,0, 5,1 Гц), 7,92 (дд, 1H, J=7,9, 5,9 Гц), 8,39 (д, 1H, J=7,1 Гц), 8,49 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,76 (д, 1H, J=4,9 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 17,30, 20,44, 20,93, 27,85, 46,24, 50,15, 50,59, 56,68, 63,19, 113,88 (2 углерода), 126,16 (2 углерода), 126,64 (2 углерода), 130,12, 130,24 (2 углерода), 130,47, 130,90 (2 углерода), 135,86, 138,25, 139,69, 141,03, 144,17, 144,31, 145,91, 148,30, 150,80, 151,76. ES-МС: m/z 503 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₄N₆•4,0НBr•2,8H₂O: C 43,84; H 5,01; N 9,59; Br 36,45. Найдено: C 43,81; H 5,10; N 9,45; Br 36,58.

ПРИМЕР 57

AMD9411: Получение N-(6-бром-2-пиридинилметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Получение 6-бромпиридин-2-карбоксальдегида

К перемешиваемому раствору 6-бромпиколиновой кислоты (0,4998 г, 2,47 ммоль) в безводном ТГФ (13 мл) при комнатной температуре добавляли ВН₃·ТГФ (1,0 М, 10,0 мл, 10,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 19 часов, затем гасили добавлением безводного СН₃ОН (9 мл) с последующим нагреванием до 70°С в течение 20 часов. Прозрачный раствор концентрировали и добавляли метанол (20 мл), затем смесь опять выпаривали (повторяли три раза). Остаток очищали флэш-хроматографией (31 г диоксида кремния, 49:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН) с получением 0,2218 г в виде желтого масла.

Полученное желтое масло растворяли в СН₂Cl₂ (10 мл) и обрабатывали MnO₂ (˜85%, 0,9306 г, 10,7 ммоль). Суспензию перемешивали 63 часа при комнатной температуре и затем 3 часа при 40°С. Затем суспензию фильтровали через целит и концентрировали. Полученный оранжевый остаток очищали флэш-хроматографией (7 г диоксида кремния, 99:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН) с получением 0,0655 г (19%) 6-бромпиридин-2-карбоксальдегида в виде оранжевого кристаллического твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,74 (м, 2H), 7,93 (дд, J=3 Гц, 9 Гц, 1H), 10,01 (с, 1H).

Использование общей методики В: N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (0,0847 г, 0,213 ммоль) и 6-бромпиридин-2-карбоксальдегид (0,0379 г, 0,204 ммоль) подвергали взаимодействию с NaBH(ОАс)₃ (0,0637 г, 0,301 ммоль) в СН₂Cl₂ (5 мл). Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией (2 мм пластина для ТСХ, 100:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) давала 0,0666 г (58%) соединения AMD9411 (свободное основание).

Использование общей методики D: свободное основание превращали в соответствующую гидробромидную соль с получением 0,0835 г (82%) соединения AMD9411.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,82-1,97 (м, 1H), 2,16-2,33 (м, 2H), 2,39-2,49 (м, 1H), 2,99-3,09 (м, 2H), 3,70-3,88 (м, 4H), 3,96 (с, 2H), 4,44 (д, 1H, J=16,7 Гц), 4,63 (д, 1H, J=16,6 Гц), 7,03 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,22 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,30-7,36 (м, 3H), 7,54 (дд, 2H, J=6,1, 3,0 Гц), 7,62 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,72 (т, 1H, J=7,9 Гц), 7,92 (дд, 1H, J=7,9, 6,1 Гц), 8,39 (д, 1H, J=7,0 Гц), 8,76 (д, 1H, J=4,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 20,48, 20,93, 27,85, 49,62, 49,97, 50,21, 56,69, 63,27, 113,88 (2 углерода), 123,31, 126,13, 126,62 (2 углерода), 129,10, 130,19 (2 углерода), 130,28, 130,45, 130,81 (2 углерода), 138,06, 139,68, 141,06 (2 углерода), 141,65, 148,31 (2 углерода), 150,74, 151,75, 151,85. ES-МС: m/z 569 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₁N₆Br•3,4НBr•1,5H₂O: C 42,81; H 4,33; N 9,66; Br 40,43. Найдено: C 42,93; H 4,49; N 9,37; Br 40,30.

ПРИМЕР 58

AMD9421: Получение N-(6-гидрокси-2-пиридинилметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Получение 6-гидроксипиридин-2-карбоксальдегида

К перемешиваемому раствору 6-гидроксипиколиновой кислоты (0,5236 г, 3,76 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при комнатной температуре добавляли ВН₃·ТГФ (1,0 М, 19,0 мл, 19,0 ммоль). Смесь нагревали до 65°С при перемешивании в течение 17 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли безводный СН₃ОН (20 мл). Смесь нагревали при 65°С в течение еще 3,5 часов и концентрировали. Еще добавляли СН₃ОН (10 мл) и смесь опять концентрировали с получением 0,5465 г желтого твердого вещества. Полученное твердое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Полученное желтое твердое вещество (0,4451 г, 3,62 ммоль) растворяли в пиридине (30 мл) и обрабатывали MnO₂ (˜85%, 3,21 г, 31,4 ммоль). Смесь перемешивали 19 часов и затем фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали CHCl₃. Фильтрат концентрировали с получением желтого масла, которое очищали флэш-хроматографией (12 г диоксида кремния, 19:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН) с получением 0,1487 г (34%) 6-гидроксипиридин-2-карбоксальдегида в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 6,79 (дд, 1H, J=6,6, 1,3 Гц), 6,90 (дд, 1H, J=9,1, 1,4), 7,56 (дд, 1H, J=9,2, 6,6 Гц), 9,26 (ш.с, 1H), 9,55 (с, 1H).

Использование общей методики В: N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)]-1,4-бензолдиметанамин (0,1186 г, 0,298 ммоль) и 6-гидроксипиридин-2-карбоксальдегид (0,0333 г, 0,270 ммоль) подвергали взаимодействию с NaBH(ОАс)₃ (0,0881 г, 0,415 ммоль) в СН₂Cl₂ (5 мл). Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией (2 мм пластина для ТСХ, 50:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) и затем второй радиальной хроматографией (1 мм пластина для ТСХ, 75:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) давала 0,0522 г (38%) соединения AMD9421 (свободное основание).

Использование общей методики D: свободное основание превращали в соответствующую гидробромидную соль с получением 0,0715 г (80%) соединения AMD9421 в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,85-1,99 (м, 1H), 2,16-2,33 (м, 2H), 2,39-2,49 (м, 1H), 3,00-3,09 (м, 2H), 3,75-3,90 (м, 6H), 4,45 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,63 (д, 1H, J=16,7 Гц), 6,52 (д, 1H, J=6,6 Гц), 6,64 (д, 1H, J=9,1 Гц), 7,02 (д, 2H, J=7,9 Гц), 7,23 (д, 2H, J=7,9 Гц), 7,39 (дд, 2H, J=6,4, 3,3 Гц), 7,55 (дд, 2H, J=6,1, 3,1 Гц), 7,67 (дд, 1H, J=9,2, 7,0 Гц), 7,93 (дд, 1H, J=7,9, 6,1 Гц), 8,40 (д, 1H, J=7,9 Гц), 8,76 (д, 1H, J=4,8 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 20,43, 20,94, 27,84, 46,89, 50,15, 50,33, 56,68, 63,26, 111,50, 113,92 (2 углерода), 120,61, 126,13, 126,57 (2 углерода), 129,91, 130,18 (2 углерода), 130,46, 130,88 (2 углерода), 137,82, 138,23, 138,68, 141,06, 143,79 (2 углерода), 148,32, 150,77, 151,84, 165,35. ES-МС: m/z 505 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₁N₆О•3,8НBr•2,6H₂O: C 43,35; H 4,81; N 9,78; Br 35,35. Найдено: C 43,54; H 4,73; N 9,69; Br 35,05.

ПРИМЕР 59

AMD9422: Получение N-(3-пропокси-2-пиридинилметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Получение 3-н-пропоксипиридин-2-карбоксальдегида

К перемешиваемому раствору н-пропилового эфира 3-н-пропоксипиколиновой кислоты (0,1209 г, 0,541 ммоль) в безводном СН₂Cl₂ (5 мл) при -78°С добавляли DIBAL-H (1,0 М, 2,5 мл, 2,5 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь вливали в насыщенный водный раствор тартрата натрия-калия (15 мл), разбавляли СН₂Cl₂ (15 мл) и интенсивно перемешивали в течение 65 часов. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали СН₂Cl₂ (3×20 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением желтого масла. Желтое масло растворяли в СН₂Cl₂ (5 мл) и обрабатывали MnO₂ (˜85%, 0,4549 г, 4,45 ммоль). Смесь перемешивали 19 часов и затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением 0,1014 г 3-н-пропоксипиридин-2-карбоксальдегида в виде оранжевого масла.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,09 (т, 3H, J=7,4 Гц), 1,91 (секстет, 2H, J=7,1 Гц), 4,07 (т, 2H, J=6,6 Гц), 7,38-7,47 (м, 2H), 8,39 (дд, 2H, J=4,4, 1,4 Гц), 10,43 (с, 1H).

Использование общей методики В: N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (0,1211 г, 0,305 ммоль) и 3-н-пропоксипиридин-2-карбоксальдегид (0,0470 г, 0,285 ммоль) подвергали взаимодействию с NaBH(ОАс)₃ (0,0850 г, 0,401 ммоль) в СН₂Cl₂ (5 мл). Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией (2 мм пластина для ТСХ, 75:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) давала 0,0476 г (31%) соединения AMD9422 (свободное основание) в виде белого твердого вещества.

Использование общей методики D: свободное основание превращали в соответствующую гидробромидную соль с получением 0,0669 г (82%) соединения AMD9422 в виде белого порошка.

¹Н ЯМР (D₂О): 0,91 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,74 (секстет, 2H, J=7,1 Гц), 1,84-1,98 (м, 1H), 2,16-2,33 (м, 2H), 2,40-2,51 (м, 1H), 3,00-3,09 (м, 2H), 3,75-3,94 (м, 6H), 4,08 (т, 2H, J=6,6 Гц), 4,46 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,65 (д, 1H, J=17,1 Гц), 7,07 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,22-7,29 (м, 4H), 7,51 (дд, 2H, J=6,1, 3,0 Гц), 7,63 (дд, 1H, J=8,6, 4,9 Гц), 7,72 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,93 (дд, 1H, J=7,0, 7,0 Гц), 8,19 (д, 1H J=5,1 Гц), 8,41 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,77 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 14,96, 25,26, 25,79, 26,93, 32,68, 49,79, 55,02 (2 углерода), 61,65, 68,21, 76,28, 118,63 (2 углерода), 128,93, 130,97, 131,32 (2 углерода), 132,52 (2 углерода), 134,83 (2 углерода), 135,20, 135,72 (2 углерода), 142,40, 143,01, 143,48, 144,51, 145,91, 153,16, 155,56, 156,73, 159,68. ES-МС: m/z 547 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₄H₃₈N₆О•4,0НBr•3,4H₂O: C 43,84; H 5,28; N 9,02; Br 34,31. Найдено: C 43,71; H 5,19; N 8,91; Br 34,52.

ПРИМЕР 60

AMD9425: Получение N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Использование общей методики В: N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (0,1135 г, 0,286 ммоль) и 6,7-дигидро-5Н-хинолин-8-он (0,0415 г, 0,282 ммоль) подвергали взаимодействию с NaBH(ОАс)₃ (0,0858 г, 0,404 ммоль) в СН₂Cl₂ (5 мл). Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией (2 мм пластина для ТСХ, 75:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) давала 0,0716 г (48%) соединения AMD9425 (свободное основание) в виде бесцветной пленки.

Использование общей методики D: свободное основание превращали в соответствующую гидробромидную соль с получением 0,1090 г (85%) соединения AMD9425 в виде белого порошка.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,74-2,07 (м, 4H), 2,11-2,32 (м, 3H), 2,38-2,49 (м, 1H), 2,85-2,93 (м, 2H), 3,00-3,08 (м, 2H), 3,76-3,89 (м, 4H), 4,01-4,10 (м, 1H), 4,08 (т, 2H, J=6,6 Гц), 4,45 (дд, 1H, J=16,6, 4,0 Гц), 4,63 (д, 1H, J=16,6 Гц), 7,09 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,24 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,86-7,94 (м, 2H), 8,39 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,49 (ш.с, 1H), 8,76 (д, 1H, J=5,8 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 18,30, 20,43, 20,94, 24,28, 27,17, 27,84, 47,68, 50,21, 55,33, 56,68, 63,29, 113,78 (2 углерода), 125,65, 126,11, 126,55 (2 углерода), 130,04 (2 углерода), 130,41, 130,90 (2 углерода), 136,55, 136,58, 138,05, 139,67, 141,03, 141,99, 145,80, 145,87, 148,29, 150,78, 151,85. ES-МС: m/z 529 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₄H₃₆N₆•4,5НBr•2,7H₂O: C 43,38; H 4,91; N 8,93; Br 38,19. Найдено: C 43,39; H 5,06; N 8,89; Br 38,13.

ПРИМЕР 61

AMD9437: Получение N-(4,6-диметил-2-пиридинилметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Получение 2-ацетоксиметил-4,6-диметилпиридина и 4-ацетоксиметил-2,6-диметилпиридина

К перемешиваемому раствору 2,4,6-коллидина (3,22 г, 26,6 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (21 мл) при комнатной температуре добавляли 30% Н₂О₂ (3,0 мл) и полученный раствор нагревали до 70°С. Через 6 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, еще добавляли Н₂О₂ (3,0 мл) и раствор нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в CHCl₃ (50 мл) и обрабатывали твердым Na₂СО₃ (9,9 г). Через 1 час супернатант декантировали и остаток промывали теплым CHCl₃ (3×75 мл). Объединенные супернатанты фильтровали и концентрировали с получением 2,43 г желтого масла. Масло растворяли в уксусном ангидриде (22,5 мл) и нагревали при 90°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (40 г силикагеля, 2:1, гексаны/этилацетат) с получением 1,05 г (24%) 2-ацетоксиметил-4,6-диметилпиридина

(¹Н ЯМР (CDCl₃): 2,31 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 5,14 (с, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н))

и 0,35 г (8%) 4-ацетоксиметил-2,5-диметилпиридина

(¹Н ЯМР (CDCl₃): 2,15 (с, 3Н), 2,53 (с, 6Н), 5,04 (с, 2Н), 6,92 (с, 2Н)).

Получение 4,6-диметилпиридин-2-карбоксальдегида

К перемешиваемому раствору 2-ацетоксиметил-4,6-диметилпиридина (1,05 г, 6,28 ммоль) в безводном СН₃ОН (50 мл) при комнатной температуре добавляли К₂СО₃ (1,89 г, 13,7 ммоль). Смесь перемешивали 19 часов, затем вливали в дистиллированную воду (25 мл) и раствор экстрагировали CHCl₃ (4×30 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 0,45 г желтого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в СН₂Cl₂ (20 мл) и обрабатывали MnO₂ (˜85%, 2,94 г, 28,7 ммоль). После перемешивания в течение 21 часа смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением 0,28 г желтого масла, которое представляло собой смесь требуемого альдегида (74%) и промежуточного спирта (26%). Полный выход составлял 24%.

Для 4,6-диметилпиридин-2-карбоксальдегида

¹Н ЯМР (CDCl₃): 2,39 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 7,20 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 10,02 (с, 1Н).

Получение 2,6-диметилпиридин-4-карбоксальдегида

К перемешиваемому раствору 4-ацетоксиметил-2,5-диметилпиридина (0,35 г, 2,09 ммоль) в безводном СН₃ОН (25 мл) при комнатной температуре добавляли К₂СО₃ (0,77 г, 5,57 ммоль). Смесь перемешивали 19 часов, затем вливали в дистиллированную воду (20 мл). Смесь экстрагировали CHCl₃ (4 х 30 мл), объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 0,24 г белого твердого вещества. Тверддое вещество растворяли в СН₂Cl₂ (20 мл) и обрабатывали MnO₂ (˜85%, 1,56 г, 15,3 ммоль). После перемешивания в течение 21 часа смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением 0,150 г (53%) 2,6-диметилпиридин-4-карбоксальдегида в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 2,63 (с, 6Н), 7,36 (с, 2Н), 10,01 (с, 1Н).

Использование общей методики В: N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (0,1200 г, 0,302 ммоль) и 4,6-диметилпиридин-2-карбоксальдегид (0,0510 г, 0,282 ммоль) подвергали взаимодействию с NaBH(ОАс)₃ (0,0827 г, 0,390 ммоль) в СН₂Cl₂ (5 мл). Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией (2 мм пластина для ТСХ, 75:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) давала 0,0689 г (47%) соединения AMD9437 (свободное основание) в виде белой пены.

Использование общей методики D: свободное основание превращали в соответствующую гидробромидную соль с получением 0,1067 г (88%) соединения AMD9437 в виде белого порошка.

¹H ЯМР (D₂О): 1,83-1,99 (м, 1H), 2,18-2,35 (м, 2H), 2,40-2,60 (м, 4H), 2,67 (с, 3H), 3,01-3,11 (м, 2H), 3,79-3,93 (м, 4H), 4,30 (с, 2H), 4,46 (д, 1H, J=16,6 Гц), 4,65 (д, 1H, J=16,6 Гц), 7,07 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,26 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,45 (дд, 2H, J=6,4, 3,3 Гц), 7,55-7,68 (м, 4H), 7,95 (т, 1H, J=7,5 Гц), 8,32 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,78 (д, 1H, J=5,6 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 20,87, 21,76, 22,24, 23,16, 29,16, 48,07, 51,41, 52,15, 57,99, 64,48, 115,27 (2 углерода), 127,45, 127,66, 127,94 (2 углерода), 130,40, 131,06, 131,61 (2 углерода), 131,83, 132,23 (2 углерода), 139,72, 141,01, 142,36, 144,65, 149,63 (2 углерода), 152,09, 153,04, 156,68, 162,58. ES-МС: m/z 517 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₃H₃₆N₆•4,0НBr•3,6H₂O: C 43,49; H 5,26; N 9,28; Br 35,31. Найдено: C 43,88; H 5,01; N 9,21; Br 35,24.

ПРИМЕР 62

AMD9438: Получение N-(2,6-диметил-2-пиридинилметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Использование общей методики В: N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (0,1276 г, 0,321 ммоль) и 2,6-диметилпиридин-4-карбоксальдегид (0,0420 г, 0,311 ммоль) подвергали взаимодействию с NaBH(ОАс)₃ (0,0919 г, 0,434 ммоль) в СН₂Cl₂ (5 мл). Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией (2 мм пластина для ТСХ, 75:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) и затем второй радиальной хроматографией (1 мм пластина для ТСХ, 100:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) давала 0,0493 г (31%) соединения AMD9438 (свободное основание) в виде белого твердого вещества.

Использование общей методики D: свободное основание превращали в соответствующую гидробромидную соль с получением 0,0767 г (88%) соединения AMD9438 в виде желтого порошка.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,83-2,00 (м, 1H), 2,18-2,36 (м, 2H), 2,42-2,52 (м, 1H), 2,71 (с, 6H), 3,02-3,10 (м, 2H), 3,80-3,94 (м, 4H), 4,16 (с, 2H), 4,47 (д, 1H, J=16,7 Гц), 4,66 (д, 1Н J=16,4 Гц), 7,09 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,27 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,45 (дд, 2H, J=6,1, 3,0 Гц), 7,54-7,62 (м, 4H), 7,95 (дд, 1H, J=7,7, 6,1 Гц), 8,42 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,78 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 19,24 (2 углерода), 20,44, 20,93, 27,85, 48,62, 50,13, 50,77, 56,68, 63,18, 113,95 (2 углерода), 125,10 (2 углерода), 126,12, 126,62 (2 углерода), 129,78, 130,40 (2 углерода), 130,52 (2 углерода), 130,89, 138,36, 139,69, 141,04, 148,29 (2 углерода), 150,40, 150,79, 151,77, 154,54. ES-МС: m/z 517 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₃H₃₆N₆•4,0НBr•4,1H₂O: C 43,36; H 5,31; N 9,19; Br 34,96. Найдено: C 43,50; H 5,30; N 8,99; Br 34,74.

ПРИМЕР 63

AMD9439: Получение N-(3-изохинолинилметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Получение изохинолин-3-карбоксальдегида

К перемешиваемому раствору изохинолин-3-карбоновой кислоты (0,3179 г, 1,84 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) при комнатной температуре добавляли ВН₃·ТГФ (1,0 М, 7,5 мл, 7,5 ммоль). Смесь перемешивали 17 часов, добавляли безводный СН₃ОН (10 мл) и реакционную смесь нагревали до 75°С при перемешивании в течение 24 часов. Смесь концентрировали и остаток обрабатывали безводным СН₃ОН (3 х 10 мл), каждый раз удаляя растворитель путем выпаривания. Неочищенный продукт очищали колночной хроматографией (12 г силикагеля, 19:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН) с получением 0,0359 г 3-(гидроксиметил)изохинолина в виде белой пленки. Твердое вещество растворяли в безводном СН₂Cl₂ (5 мл), обрабатывали MnO₂ (˜85%, 0,2978 г, 2,91 ммоль) при перемешивании в течение 19 часов и затем раствор фильтровали через целит. Концентрирование фильтрата давало 0,0252 г (9%) изохинолин-3-карбоксальдегида в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,73-7,82 (м, 2H), 7,97-8,07 (м, 2H), 8,37 (c, 1H), 9,36 (c, 1H), 10,25 (c, 1H).

Использование общей методики В: N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (0,0666 г, 0,168 ммоль) и изохинолин-3-карбоксальдегид (0,0252 г, 0,159 ммоль) подвергали взаимодействию с NaBH(ОАс)₃ (0,0481 г, 0,227 ммоль) в СН₂Cl₂ (5 мл). Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией (2 мм пластина для ТСХ, 100:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) давала 0,0455 г (53%) соединения AMD9439 (свободное основание) в виде белого твердого вещества.

Использование общей методики D: свободное основание превращали в соответствующую гидробромидную соль с получением 0,0720 г (92%) соединения AMD9439 в виде белого порошка.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,80-1,96 (м, 1H), 2,14-2,31 (м, 2H), 2,37-2,47 (м, 1H), 3,65 (д, 1H, J=12,8 Гц), 3,78 (д, 1H, J=12,7 Гц), 3,84 (c, 2H), 4,28 (c, 2H), 4,41 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,60 (д, 1H, J=16,6 Гц), 4,70-4,75 (м, 1H), 7,02 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,15 (д, 2H, J=7,9 Гц), 7,29 (дд, 2H, J=6,3, 3,2 Гц), 7,52 (дд, 2Н, J=6,2, 3,1 Гц), 7,85, (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,93 (дд, 1H, J=8,2, 5,9 Гц), 7,98-8,08 (м, 3H), 8,27 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,40 (д, 1H, J=6,7 Гц), 8,75 (д, 1H, J=4,3 Гц), 9,43 (c, 1H). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,41, 20,91, 27,84, 48,89, 50,13, 50,32, 56,53, 63,09, 113,88 (2 углерода), 125,22, 126,15, 126,57 (2 углерода), 127,65, 127,87, 129,71 (2 углерода), 130,11, 130,44 (2 углерода), 130,75, 130,89, 135,37, 137,54, 138,07, 138,34, 139,68, 141,05, 148,32 (2 углерода), 150,77, 151,35 (2 углерода), 151,74. МС: m/z 539 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₅H₃₄N₆•4,0НBr•3,6H₂O: C 45,34; H 4,91; N 9,06; Br 34,47. Найдено: C 45,39; H 4,99; N 8,96; Br 34,35.

ПРИМЕР 64

AMD9440: Получение N-(4-метокси-2-хинолинилметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Получение 4-метоксихинолин-2-карбоксальдегида

К перемешиваемому раствору 4-метоксихинолин-2-карбоновой кислоты (0,3069 г, 1,78 ммоль) в безводном ТГФ (9 мл) при 0°С добавляли ВН₃·ТГФ. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали 6,5 часов. Добавляли безводный СН₃ОН (10 мл), смесь нагревали до 70°С в течение 17 часов и затем концентрировали. Полученный неочищенный остаток растворяли в метаноле (20 мл), концентрировали (3-кратное повторение) и остаточное масло очищали флэш-хроматографией (20 г диоксида кремния, 39:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН) с получением 0,23 г оранжевого масла.

Полученное выше масло растворяли в безводном СН₂Cl₂ (7 мл) и обрабатывали MnO₂ (˜85%, 1,0956 г, 12,6 ммоль) при комнатной температуре. Суспензию перемешивали 63 часа, затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением 0,17 г (51%) 4-метоксихинолин-2-карбоксальдегида в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 4,13 (с, 3H), 7,39 (с, 1H), 7,64 (дд, J=6 Гц, 9 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=6 Гц, 9 Гц, 1H), 8,18 (д, J=6 Гц, 1H), 8,26 (д, J=6 Гц, 1H), 10,16 (с, 1H).

Использование общей методики В: N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (0,1133 г, 0,285 ммоль) и 4-метоксихинолин-2-карбоксальдегид (0,0490 г, 0,262 ммоль) подвергали взаимодействию с NaBH(ОАс)₃ (0,0831 г, 0,392 ммоль) в СН₂Cl₂ (5 мл). Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией (2 мм пластина для ТСХ, 100:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) давала 0,0520 г (35%) соединения AMD9440 (свободное основание) в виде белой пены.

Использование общей методики D: свободное основание превращали в соответствующую гидробромидную соль с получением 0,0762 г (86%) соединения AMD9440 в виде белого порошка.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,80-1,94 (м, 1H), 2,12-2,27 (м, 2H), 2,99-3,07 (м, 1H), 3,48 (д, 1H, J=12,7 Гц), 0 3,68 (д, 1H, J=12,7 Гц), 3,94 (с, 2H), 4,20 (с, 3H), 4,35 (д, 1H, J=16,7 Гц), 4,50 (с, 2H), 4,56 (д, 1H, J=15,3 Гц), 4,64-4,72 (м, 1H), 7,02 (кв, 4H, J=7,5 Гц), 7,28 (с, 1H), 7,40 (дд, 2H, J=6,1, 3,1 Гц), 7,55 (дд, 2H, J=6,6, 3,1 Гц), 7,65, (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,88-7,98 (м, 3H), 8,22 (д, 1H, J=8,3 Гц), 8,40 (д, 1H, J=7,0 Гц), 8,72 (д, 1H, J=4,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 20,39, 20,83, 27,84, 48,10, 49,94, 51,08, 56,23, 58,70, 62,70, 102,55, 113,96 (2 углерода), 120,53, 121,18, 123,39, 126,19, 126,70 (2 углерода), 129,44, 129,71, 130,42 (2 углерода), 130,52 (2 углерода), 135,37, 138,29, 139,69, 140,20, 141,06, 148,34 (2 углерода), 149,99, 150,74, 151,52, 169,78. ES-МС: m/z 569 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₆H₃₆N₆O•4,0НBr•4,1H₂O: C 44,75; H 5,03; N 8,70; Br 33,08. Найдено: C 44,99; H 5,04; N 8,52; Br 32,82.

ПРИМЕР 65

AMD9455: Получение N-(3-метокси-2-пиридинилметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Получение 3-метоксипиридин-2-карбоксальдегида

К перемешиваемому раствору 3-гидроксипиколиновой кислоты (0,7122 г, 5,1 ммоль) в СН₃ОН (32 мл) при комнатной температуре добавляли концентрированную Н₂SO₄ (4 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов и затем концентрировали. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором Na₂СО₃ (45 мл) и экстрагировали СН₂Cl₂ (4×30 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 0,73 г метилового эфира 3-гидроксипиколиновой кислоты в виде белого порошка.

Порошок (0,55 г, 3,6 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (25 мл) и обрабатывали К₂СО₃ (0,6218 г, 4,4 ммоль), затем СН₃I (0,63 мл, 10,1 ммоль) и затем смесь перемешивали 2 часа и концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в СН₂Cl₂ (25 мл) и промывали насыщенным раствором соли (25 мл). Водную фазу экстрагировали СН₂Cl₂ (4×20 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного коричневого сиропа, который очищали флэш-хроматографией (20 г диоксида кремния, 39:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН) с получением 0,4547 г сложного метилового эфира 3-метоксипиколиновой кислоты в виде желтого масла.

К перемешиваемому раствору полученного масла (0,40 г, 2,4 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) при 0°С добавляли ВН₃·ТГФ (1,0 М, 9,6 мл, 9,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов, затем добавляли еще 4 эквивалента ВН₃·ТГФ. Полученную смесь перемешивали еще 4 часа и затем гасили безводным СН₃ОН (25 мл). Смесь концентрировали, разбавляли СН₃ОН (25 мл), кипятили с обратным холодильником в течение 17 часов и опять концентрировали. Остаток растворяли в метаноле (15 мл) и концентрировали (3-кратное повторение) с получением желтого масла. Масло очищали флэш-хроматографией (24 г диоксида кремния, 49:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН) с получением 0,0843 г смеси метилового эфира 3-метоксипиколиновой кислоты (17%) и 2-(гидроксиметил)-3-метоксипиридина (83% по данным ЯМР).

Полученную смесь растворяли в СН₂Cl₂ (6 мл) и обрабатывали MnO₂ (0,4743 г, 5,5 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 63 часов и затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением 0,0800 г бесцветного масла (50% 3-метоксипиридин-2-карбоксальдегида и 50% метилового эфира 3-метоксипиколиновой кислоты). Очистка смеси колоночной хроматографией на силикагеле давала требуемый 3-метоксипиридин-2-карбоксальдегид (10%-ный общий выход за 4 стадии).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 3,98 (с, 3H), 7,39 (м, 2H), 8,40 (д, 1H, J=3,6 Гц), 10,30 (с, 1H).

Использование общей методики В: N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (0,131 г, 0,330 ммоль) и 3-метоксипиридин-2-карбоксальдегид (0,0400 г, 0,292 ммоль) подвергали взаимодействию с NaBH(ОАс)₃ (0,0850 г, 0,401 ммоль) в СН₂Cl₂ (10 мл). Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией (2 мм пластина для ТСХ, 75:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) давала 0,0728 г (48%) соединения AMD9455 (свободное основание) в виде белой пены.

Использование общей методики D: свободное основание превращали в соответствующую гидробромидную соль с получением 0,1102 г (88%) соединения AMD9455 в виде белого порошка.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,85-1,99 (м, 1H), 2,18-2,35 (м, 2H), 2,41-2,52 (м, 1H), 3,02-3,09 (м, 2H), 3,78-3,98 (м, 9H), 4,47 (д, 1H, J=16,6 Гц), 4,66 (д, 1H, J=16,7 Гц), 7,06 (д, 2H, J=7,9 Гц), 7,23-7,31 (м, 4H), 7,53 (дд, 2H, J=6,1, 3,1 Гц), 7,69 (дд, 1H, J=8,8, 5,2 Гц), 7,77 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,94 (дд, 1H, J=7,8, 5,9 Гц), 8,21 (д, 1H, J=5,0 Гц), 8,41 (д, 1H, J=7,9 Гц), 8,78 (д, 1H, J=5,3 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 20,46, 20,99, 27,87, 45,09, 50,22 (2 углерода), 56,68 (2 углерода), 63,36, 113,84 (2 углерода), 123,81, 126,15, 126,51 (2 углерода), 127,98, 130,00 (2 углерода), 130,41, 130,88 (2 углерода), 137,28, 138,14, 138,41, 139,71 (2 углерода), 141,08, 148,35 (2 углерода), 150,75, 151,91, 155,54. ES-МС: m/z 519 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₄N₆O•4,0НBr•2,6H₂O: C 43,23; H 4,90; N 9,45; Br 35,95. Найдено: C 43,40; H 4,81; N 9,35; Br 35,76.

ПРИМЕР 66

AMD9481: Получение N-[1-(2-пиридинил)эт-1-ил]-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Использование общей методики В: 2-ацетилпиридин (46 мг, 0,4 ммоль) и N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (150 мг, 0,4 ммоль) подвергали взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия (120 мг, 0,57 ммоль) при комнатной температуре в дихлорметане (5 мл) в течение 16 часов с получением, после окончательной обработки и хроматографии, требуемого N-[1-(2-пиридинил)эт-1-ил]-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина в виде хлопьевидного твердого вещества (18 мг, 9,5%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,35 (м, 3H), 1,69 (м, 1H), 2,05 (м, 2H), 2,24 (м, 2H), 2,73 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 3,52 (д, 2H, J=15 Гц), 3,70 (с, 1H), 3,85 (кв, 1H, J=5 Гц), 3,95 (д, 1H, J=18 Гц), 4,06 (м, 1H), 4,15 (д, 1H, J=15 Гц), 7,12-7,21 (м, 6H), 7,31 (д, 1H, J=1 Гц), 7,34 (д, 3H, J=9 Гц), 7,41 (д, 1H, J=9 Гц), 7,53 (ш., 1H), 7,59 (м, 2H), 8,53 (д, 1H, J=4 Гц), 8,67 (д, 1H, J=5 Гц).

Использование общей методики D: полученное выше твердое вещество превращали в соответствующую гидробромидную соль с получением соединения AMD9481 (0,02 г) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,56 (м, 3H), 1,90 (м, 1H), 2,23 (м, 2H), 2,43 (м, 1H), 3,04 (ш.д, 2H), 3,43 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,83 (д, 2H, J=8,4 Гц), 4,31 (м, 1H), 4,42 (дд, 1H, J=5,7, 16,5 Гц), 4,62 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,79 (м, 1H), 6,95 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,18 (дд, 2H, J=2,7, 8,1 Гц), 7,37 (д, 1H, J=3 Гц), 7,40 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,47 (м, 1H), 7,50-7,60 (м, 3H), 7,94 (т, 1H, J=6,9 Гц), 8,01 (ш.т, 1H, J=7,8 Гц), 8,41 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,64 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,77 (д, 1H, J=7,8 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 18,31, 20,43, 20,92, 27,83, 48,58, 50,18, 56,65, 57,65, 63,22, 113,84 (3 углерода), 123,87, 125,45, 126,12, 126,59 (3 углерода), 129,88 (3 углерода), 130,47, 130,78, 137,94, 139,67, 140,28, 141,03, 148,29, 149,18, 150,80, 151,78, 153,86. ES-МС: m/z 503 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₄N₆•4,0НBr•3,5H₂O: C 43,22; H 5,10; N 9,45; Br 35,94. Найдено: C 43,36; H 4,98; N 9,07; Br 35,88.

ПРИМЕР 67

AMD9388: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-[2-[(1H-бензимидазол-2-илметил)амино]этил]-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Использование общей методики В: к перемешиваемому раствору N-(2-нитробензолсульфонил)-N-(2-пиридинилметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (1,55 г, 2,83 ммоль) и N-(трет-бутоксикарбонил)аминоацетальдегида (0,500 г, 3,14 ммоль) в СН₂Cl₂ (15 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (0,908 г, 4,28 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Водная окончательная обработка давала желтую пену (2,05 г), которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Полученную выше пену (2,05 г) растворяли в СН₂Cl₂ (4 мл), обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл) и затем смесь перемешивали 2 дня. Окончательная обработка давала амин в виде темной пены (1,65 г). К раствору неочищенного амина (0,830 г) и триэтиламина (0,34 мл, 2,5 ммоль) в СН₂Cl₂ (7,5 мл) при 0°С добавляли раствор 2-нитробензолсульфонилхлорида (0,380 г, 1,7 ммоль) в СН₂Cl₂ (7,5 мл) и смесь перемешивали 1,5 часа. Реакционную смесь разбавляли СН₂Cl₂ (10 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл) и фазы разделяли. Водную фазу промывали СН₂Cl₂ (2 х 10 мл) и объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка полученной коричневой пены колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 96:4) давала требуемый нозилзащищенный амин (0,890 мг, 81% за 3 стадии) в виде желтой пены.

К раствору полученной пены (0,890 мг, 1,15 ммоль) и 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(хлорметил)бензимидазола (0,462 г, 1,73 ммоль) в СН₃CN (7 мл) добавляли порошкообразный К₂СО₃ (0,409 г, 2,96 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем при 50°С в течение 23 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли СН₂Cl₂ (25 мл) и водой (25 мл). Фазы разделяли и водную фазу промывали СН₂Cl₂ (2×10 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученную органическую пену (1,36 г) использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Полученную выше пену (0,588 г) растворяли в СН₂Cl₂ (4 мл), обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл) и затем смесь перемешивали 2 часа. Полученное промежуточное соединение (0,521 г) подвергали удалению защитной нозильной группы, используя общую методику С:

Раствор полученной выше пены (0,521 г) подвергали взаимодействию с тиофенолом (0,6 мл, 5,84 ммоль) и К₂СО₃ (1,11 г, 8,04 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Очистка полученного оранжевого масла колоночной хроматографией на силикагеле (20:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) давала требуемое свободное основание (219 мг, 35% за 3 стадии) в виде желтой пены.

Использование общей методики D: свободное основание превращали в соответствующую гидробромидную соль с получением соединения AMD9388 (0,336 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,70-1,78 (м, 1H), 2,04-2,14 (м, 2H), 2,30-2,35 (м, 1H), 2,89-2,92 (м, 2H), 3,09-3,13 (м, 1H), 3,22-3,38 (м, 3H), 3,83 (с, 2H), 3,99 (д, 1H, J=13,2 Гц), 4,12 (д, 1H, J=13,2 Гц), 4,36 (с, 2H), 4,36-4,43 (м, 1H), 4,56 (д, 1H, J=15,3 Гц), 4,64 (д, 1H, J=15,3 Гц), 7,29 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,41 (д, 2H, J=8,1Гц, 7,52-7,56 (м, 2H), 7,61-7,75 (м, 5H), 8,10 (тд, 1H, J=7,8, 1,5 Гц), 8,14 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,47 (д, 1H, J=4,5 Гц), 8,62 (д, 1H, J=5,1 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 19,95, 20,48, 27,68, 41,90, 46,81, 48,33, 48,85, 51,30, 54,70, 59,83, 115,01 (2 углерода), 125,57, 127,23, 127,36, 127,51 (2 углерода), 130,06, 130,87 (4 углерода), 132,11 (2 углерода), 139,09, 139,60, 140,17, 142,34, 145,02, 145,75, 146,84, 147,24, 151,53. ES-МС: m/z 532 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₃H₃₇N₇•5,1НBr•3,3H₂O: C 39,49; H 4,89; N 9,77; Br 40,60. Найдено: C 39,44; H 4,68; N 9,46; Br 40,75.

ПРИМЕР 68

AMD9495: Получение N-(2-гидроксифенилметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Использование общей методики В: к перемешиваемому раствору N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (147 мг, 0,37 ммоль) и салицилальдегида (0,04 мл, 0,38 ммоль) в СН₂Cl₂ (5 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (100 мг, 0,47 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, 75:1:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала свободный амин (100 мг, 54%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (51 мг, 0,063 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9495 (75 мг, 95%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,80-1,97 (м, 1H), 2,19-2,33 (м, 2H), 2,41-2,44 (м, 1H), 3,01-3,04 (м, 2H), 3,59 (д, 1H, J=13,2 Гц), 3,65 (д, 1H, J=13,22 Гц), 3,70 (с, 2H), 3,78 (д, 1H, J=12,9 Гц), 3,86 (д, 1H, J=12,9 Гц), 4,46 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,65 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,69-4,79 (м, 1H, перекрывается HOD), 6,95 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,02 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,14 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,21-7,25 (м, 4H), 7,35 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,46-7,50 (м, 2H), 7,93 (т, 1H, J=6,6 Гц), 8,40 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,77 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 20,45, 21,00, 27,87, 46,32, 49,30, 50,33, 56,73, 63,42, 113,78 (2 углерода), 115,84, 117,50, 120,93, 126,14, 126,58 (2 углерода), 129,81 (2 углерода), 130,34, 130,56, 130,85 (2 углерода), 131,97, 132,17, 137,79, 139,70 (2 углерода), 141,05, 148,32, 150,77, 151,89, 155,37. ES-МС: m/z 504 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₃N₅O•3,0НBr•1,9H₂O: C 49,24; H 5,14; N 8,97; Br 30,71. Найдено: C 49,28; H 5,23; N 8,80; Br 30,71.

ПРИМЕР 69

AMD9507: Получение N-(3-этокси-2-пиридинилметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Получение 1-оксида 3-фторпиридина

К раствору 3-фторпиридина (2,2 мл, 25,6 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (18 мл) добавляли 30 мас.%-ный раствор пероксида водорода в воде (2,7 мл, 24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 часов. Затем добавляли еще порцию пероксида водорода (2,7 мл, 24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С еще 17 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт разбавляли CHCl₃ (35 мл) и твердым Na₂СО₃ (2,8 г). Смеси давали постоять в течение 1 часа, затем органический слой декантировали через фильтровальную бумагу. Оставшееся твердое вещество переносили в CHCl₃ (25 мл) и смесь нагревали до 60°С на водяной бане, затем органический слой декантировали через фильтровальную бумагу. Данный процесс экстракции повторяли 8 раз. Фильтраты объединяли и концентрировали, получая в результате указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (2,77 г, выход без очистки 96%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,06-7,12 (м, 1H), 7,26 (дд, 1H, J=15,3, 6,6 Гц), 8,09 (д, 1H, J=6,6 Гц), 8,14-8,23 (м, 1H).

Получение 3-фтор-2-пиридинкарбонитрила

К раствору 1-оксида 3-фторпиридина (1,21 г, 10,7 ммоль) в СН₃CN (10 мл) добавляли Et₃N (4,4 мл, 31,6 ммоль) и затем TMSCN (4,3 мл, 32,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6,5 часов. Смесь разбавляли СН₂Cl₂ (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл). Водный слой экстрагировали СН₂Cl₂ (3 х 40 мл) и объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного темно-красного масла. Очистка неочищенного веществаа колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 98:2) давала указанное в заголовке соединение (1,01 г, 77%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,58-7,67 (м, 2H), 8,54-8,57 (м, 1H).

Получение 3-этоксипиколиновой кислоты

К раствору 3-фтор-2-пиридинкарбонитрила (0,99 г, 8,1 ммоль) в Н₂О (3,1 мл) и EtOH (3,1 мл) добавляли таблетки твердого NaOH (3,24 г, 81 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Н₂О (30 мл) и промывали Et₂О (2×15 мл). Водную фазу подкисляли 1 н. HCl (81 мл, рН 3-4) и экстрагировали смесью (2:1) СН₂Cl₂-EtOAc (20×30 мл) с получением требуемой кислоты в виде желтого порошкообразного твердого вещества (0,58 г, 43%).

¹Н ЯМР (CDCl₃ + CD₃OD): δ 1,39 (т, 3H, J=7,0 Гц), 4,10 (кв, 2H, J=7,0 Гц), 7,42-7,53 (м, 2H), 8,20-8,21 (м, 1H).

Получение 3-этокси-2-гидроксиметилпиридина

К раствору 3-этоксипиколиновой кислоты (0,202 г, 1,21 ммоль) в безводном ТГФ (1 мл) добавляли ВН₃·ТГФ (1,0 М в ТГФ, 5,0 мл, 5,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Затем смесь гасили метанолом (20 мл), перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт разбавляли в метаноле (3×15 мл) и концентрировали с получением требуемого неочищенного спирта (0,231 г) в виде оранжевого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,46 (т, 3H, J=7,0 Гц), 4,07 (кв, 2H, J=7,0 Гц), 4,74 (с, 2H), 7,09-7,20 (м, 2H), 8,14 (д, 1H, J=4,5 Гц).

Получение 3-этокси-2-пиридинкарбоксальдегида

К раствору полученного выше неочищенного спирта (0,231 г) в СН₂Cl₂ (5,4 мл) добавляли активированный оксид марганца(IV) (0,963 г, 11,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Полученную черную суспензию фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали СН₂Cl₂. Объединенные фильтраты выпаривали при пониженном давлении с получением желтого сиропа (0,12 г). Очистка неочищенного масла колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 98:2) давала указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (0,063 г, 34% за 2 стадии).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,49 (т, 3H, J=7,0 Гц), 4,21 (кв, 2H, J=7,0 Гц), 7,38 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,43 (дд, 1H, J=8,6, 4,4 Гц), 8,35 (д, 1H, J=4,4 Гц), 10,39 (с, 1H).

Использование общей методики В: к перемешиваемому раствору N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (145 мг, 0,37 ммоль) и 3-этокси-2-пиридинкарбоксальдегида (54 мг, 0,36 ммоль) в СН₂Cl₂ (5 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (110 мг, 0,52 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 дней. Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, 75:1:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала свободный амин (87 мг, 44%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (77 мг, 0,14 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9507 (110 мг, 95%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,35 (т, 3H, J=6,9 Гц), 1,86-1,90 (м, 1H), 2,17-2,26 (м, 2H), 2,40-2,45 (м, 1H), 3,01-3,03 (м, 2H), 3,78 (д, 1H, J=12,6 Гц), 3,83 (д, 1H, J=12,6 Гц), 3,87 (д, 1H, J=13,8 Гц), 3,93 (д, 1H, J=13,8 Гц), 3,95 (д, 1H, J=14,1 Гц), 4,08 (д, 1H, J=14,1 Гц), 4,26 (кв, 2H, J=6,9 Гц), 4,45 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,64 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,77-4,79 (м, 1H, перекрывается HOD), 7,06 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,25 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,29 (дд, 2H, J=6, 3 Гц), 7,51 (дд, 2H, J=6, 3 Гц), 7,89-7,93 (м, 2H), 8,06 (д, 1H, J=9 Гц), 8,29 (д, 1H, J=5,4 Гц), 8,38 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,76 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 11,94, 18,27, 18,82, 25,70, 41,00, 48,03, 48,42, 54,61, 61,14, 64,96, 111,74 (2 углерода), 123,99, 124,31 (2 углерода), 126,61, 127,48, 127,85 (2 углерода), 128,21, 128,82 (2 углерода), 132,40, 133,11, 136,17, 137,54 (2 углерода), 138,88, 146,17 (2 углерода), 148,51, 149,70, 154,06. ES-МС: m/z 533 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₃H₃₆N₆O•4,0НBr•2,8H₂O: C 43,71; H 5,07; N 9,27; Br 35,25. Найдено: C 43,65; H 5,12; N 9,12; Br 35,41.

ПРИМЕР 70

AMD9508: Получение N-(1-оксо-2-пиридинилметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Получение 1-оксида 2-гидроксиметилпиридина

К раствору 3-пиридинкарбинола (1,3 мл, 13,5 ммоль) в уксусной кислоте (ледяная, 9 мл) добавляли 30%-ный раствор пероксида водорода в воде (1,4 мл, 12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 часов. Затем добавляли вторую порцию пероксида водорода и смесь перемешивали при 70°С еще 15 часов. Реакционную смесь концентрировали и полученный неочищенный продукт разбавляли CHCl₃ (20 мл) и твердым Na₂СО₃ (1,56 г) и перемешивали 1 час, затем органический слой декантировали через фильтровальную бумагу. Оставшееся твердое вещество разбавляли CHCl₃ (20 мл) и смесь нагревали до 60°С на водяной бане, затем органический слой опять декантировали через фильтровальную бумагу. Данный процесс экстракции повторяли 8 раз. Фильтраты объединяли и концентрировали, получая в результате оксид в виде белого порошкообразного твердого вещества. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 92:8) давала указанное в заголовке соединение (1,08 г, 64%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 4,84 (с, 2H), 7,35-7,50 (м, 3H), 8,32 (д, 1H, J=6 Гц).

Получение 1-оксида 2-пиридинкарбоксальдегида

К раствору 1-оксида 2-гидроксиметилпиридина (0,23 г, 1,84 ммоль) в CHCl₃ (8 мл) добавляли активированный оксид марганца(IV) (1,48 г, 17,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Полученную черную суспензию фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали CHCl₃ (100 мл). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла (0,22 г). Очистка неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 95:5) давала требуемый альдегид (0,046 г, 20%, а с учетом регенерированного исходного вещества 66%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,6-7,7 (м, 3H), 7,76 (дд, 1H, J=7,5, 1,8 Гц), 8,20 (д, 1H, J=6 Гц), 10,56 (с, 1H).

Использование общей методики А: к перемешиваемому раствору N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (155 мг, 0,39 ммоль) и 1-оксида 2-пиридинкарбоксальдегида (45 мг, 0,37 ммоль) в МеОН (4,5 мл) добавляли NaCNBH₃ (50 мг, 0,8 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, 75:1:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала свободный амин (71 мг, 38%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (71 мг, 0,14 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9508 (75 мг, 95%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,85-1,93 (м, 1H), 2,18-2,31 (м, 2H), 2,40-2,45 (м, 1H), 3,02-3,04 (м, 2H), 3,76 (д, 1H, J=12,6 Гц), 3,82 (с, 2H), 3,84 (д, 1H, J=12,6 Гц), 3,90 (с, 2H), 4,45 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,64 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,75-4,79 (м, 1H, перекрывается HOD), 7,04 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,21 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,27 (дд, 2H, J=6, 3 Гц), 7,51 (дд, 2H, J=6, 3 Гц), 7,56-7,68 (м, 3H), 7,93 (дд, 1H, J=7,5, 6 Гц), 8,28 (д, 1H, J=6 Гц), 8,40 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,77 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,44, 20,98, 27,86, 45,81, 49,95, 50,27, 56,68, 63,37, 113,84 (2 углерода), 126,15, 126,46 (2 углерода), 128,56, 129,45, 129,81 (2 углерода), 130,40, 130,90 (2 углерода), 132,02, 138,11, 139,71 (2 углерода), 140,03 (2 углерода), 141,06, 148,34 (2 углерода), 150,75, 151,92. ES-МС: m/z 505 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₂N₆O•4,0НBr•2,2H₂O: C 42,90; H 4,69; N 9,68; Br 36,83. Найдено: C 43,06; H 4,84; N 9,55; Br 36,73.

ПРИМЕР 71

AMD9540: Получение N-(3-бром-2-пиридинилметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Получение 3-бром-2-пиридинкарбоксальдегида

К раствору 3-бром-2-пиколина (полученного, как описано у Guthikonda R.N.; Cama L.D.; Quesada M.; Woods M.F.; Salzmann T.N.; Christensen B.G. J. Med. Chem. 1987, 30, 871-880) (249 мг, 1,45 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли оксид селена(IV) (212 мг, 1,91 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны-эфир, 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (78 мг, 29%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,38 (дд, 1H, J=9, 6 Гц), 8,05 (д, 1H, J=9 Гц), 8,76 (д, 1H, J=3 Гц), 10,25 (с, 1H).

Использование общей методики В: к перемешиваемому раствору N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (170 мг, 0,43 ммоль) и 3-бром-2-пиридинкарбоксальдегида (78 мг, 0,42 ммоль) в СН₂Cl₂ (7 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (152 мг, 0,72 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией (2 мм пластина, 75:1:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала свободный амин (143 мг, 44%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (106 мг, 0,19 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9540 (140 мг, 86%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,86-1,90 (м, 1H), 2,17-2,30 (м, 2H), 2,40-2,45 (м, 1H), 3,01-3,03 (ш.м, 2H), 3,77 (д, 1H, J=12,6 Гц), 3,83 (с, 2H), 3,85 (д, 1H, J=12,6 Гц), 4,07 (с, 2H), 4,44 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,63 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,66-4,79 (м, 1H, перекрывается HOD), 7,07 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,23 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,31 (дд, 2H, J=6,3, 3,3 Гц), 7,52 (дд, 2H, J=6,3, 3,3 Гц), 7,91 (дд, 2H, J=7,8, 6,3 Гц), 8,03 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,38 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,50 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,76 (д, 1H, J=7,8 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,46, 20,95, 27,86, 49,33, 50,08, 50,24, 56,69, 63,22, 113,86, 120,28, 125,83, 126,13, 126,61, 130,30, 130,32, 130,40, 130,86, 138,08, 139,71, 141,02, 141,91, 148,12, 148,31, 149,04, 150,77, 151,78. ES-МС: m/z 569 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₁N₆Br•3,3НBr•2,1H₂O: C 42,68; H 4,45; N 9,63; Br 39,39. Найдено: C 42,68; H 4,45; N 9,30; Br 39,44.

ПРИМЕР 72

AMD9565: Получение N-(3-циано-2-пиридинилметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Получение 3-циано-2-пиколина

К смеси 3-циано-2-хлорпиридина (422 мг, 3,05 ммоль), метилбороновой кислоты (209 мг, 3,49 ммоль) и К₂СО₃ (1,22 г, 8,33 ммоль) в дегазированном диоксане (5 мл) в атмосфере аргона добавляли Pd(PPh₃)₄ (222 мг, 0,19 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли СН₂Cl₂ (20 мл), фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали СН₂Cl₂ и МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны-этилацетат, 9:1, затем 4:1) с получением требуемого продукта (166 мг, 46%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 2,78 (с, 3H), 7,25 (дд, 1H, J=9, 6 Гц), 7,90 (дд, 1H, J=6, 3 Гц), 8,69 (д, 1H, J=3 Гц).

Получение 3-циано-2-пиридинкарбоксальдегида

К раствору 3-циано-2-пиколина (166 мг, 1,41 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли воду (0,2 мл) и оксид селена(IV) (228 мг, 2,05 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны-эфир, 3:1, затем 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 10%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,69 (дд, 1H, J=9, 6 Гц), 8,20 (д, 1H, J=9 Гц), 9,00 (д, 1H, J=3 Гц), 10,13 (с, 1H).

Использование общей методики В: к перемешиваемому раствору N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (60 мг, 0,15 ммоль) и 3-циано-2-пиридинкарбоксальдегида (18 мг, 0,14 ммоль) в СН₂Cl₂ (4 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (45 мг, 0,21 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией (1 мм пластина, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 75:1:1, и затем 50:1:1) давала свободный амин (29 мг, 45%) в виде желтой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (29 мг, 0,057 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9565 (46 мг, 92%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (D₂О): 1,86-1,90 (м, 1H), 2,17-2,28 (м, 2H), 2,35-2,41 (м, 1H), 3,01-3,03 (ш.м, 2H), 3,76 (д, 1H, J=12,6 Гц), 3,85 (д, 1H, J=12,6 Гц), 4,40 (с, 2H), 4,46 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,56 (с, 2H), 4,63 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,77-4,79 (м, 1H, перекрывается HOD), 7,02 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,07 (дд, 2H, J=6, 3 Гц), 7,23 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,44 (дд, 2H, J=6, 3 Гц), 7,75 (дд, 1H, J=7,8, 5,1 Гц), 7,92 (дд, 1H, J=7,2, 6,6 Гц), 8,39 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,44 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,76 (д, 1H, J=6 Гц), 8,90 (д, 1H, J=5,1 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,44, 20,98, 27,86, 48,70, 50,40, 56,76 (2 углерода), 63,50, 113,54, 123,64, 124,92, 126,12, 126,27, 128,39, 130,29, 130,97, 133,07, 133,55, 136,96, 139,67, 141,06, 148,31, 150,80, 152,08, 154,43, 160,94, 161,16. ES-МС: m/z 514 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₁N₇•3,7НBr•4,1H₂O: C 43,34; H 4,88; N 11,06; Br 33,34. Найдено: C 43,59; H 4,81; N 10,92; Br 33,09.

ПРИМЕР 73

AMD9604: Получение N-(3-трет-бутилтио-2-пиридинилметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Получение 2-(3-трет-бутилтио)пиридилметилацетата

К раствору 3-бром-2-пиколина (полученного, как описано у Guthikonda R.N.; Cama L.D.; Quesada M.; Woods M.F.; Salzmann T.N.; Christensen B.G. J. Med. Chem. 1987, 30, 871-880) (1,102 г, 6,41 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли 30%-ный по массе водный раствор пероксида водорода в воде (2 мл) и смесь нагревали до 70°С в течение ночи. Затем добавляли еще порцию пероксида водорода (1 мл) и смесь перемешивали при 70°С еще 4 часа, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт разбавляли CHCl₃ (25 мл) и твердым Na₂СО₃ (1,8 г) и смеси давали стоять в течение 1 часа при редком перемешивании. Затем раствор фильтровали и оставшийся твердый Na₂СО₃ экстрагировали CHCl₃ (4 х 20 мл). Объединенные CHCl₃-экстракты концентрировали с получением неочищенного N-оксида (1,29 г), который использовали без дополнительной очистки в следующей реакции.

К раствору полученного N-оксида (1,29 г, 6,4 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли натриевую соль 2-метил-2-пропантиола (2,10 г, 19,0 ммоль) и полученную суспензию перемешивали при 80°С в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (3 х 75 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное желтое масло (1,02 г) использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Раствор полученного неочищенного N-оксида (1,02 г) в уксусном ангидриде (5 мл) нагревали до 80°С в течение 2 дней. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли СН₂Cl₂ (15 мл) и МеОН (3 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли СН₂Cl₂ (40 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл), фазы разделяли и водный слой экстрагировали СН₂Cl₂ (2 х 25 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны-EtOAc, 4:1) давала указанное в заголовке соединение (0,66 г, 43% за три стадии).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,33 (с, 9H), 2,16 (с, 3H), 5,52 (с, 2H), 7,26 (дд, 1H, J=9, 6 Гц), 7,87 (д, 1H, J=9 Гц), 8,62 (д, 1 H, J=6 Гц).

Получение 3-(трет-бутилтио)пиридин-2-карбоксальдегида

К раствору полученного выше ацетата (0,284 г, 1,20 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли порошкообразный К₂СО₃ (0,335 г, 2,43 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли СН₂Cl₂ (40 мл) и водой (30 мл). Фазы разделяли и водный слой экстрагировали СН₂Cl₂ (2 х 20 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный спирт (0,22 г) использовали без дополнительной очистки в следующей реакции.

К раствору полученного спирта (0,22 г) в СН₂Cl₂ (10 мл) добавляли активированный MnO₂ (1,221 г, 14,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали СН₂Cl₂. Из фильтрата удаляли при пониженном давлении растворитель. Очистка полученного неочищенного желтого масла колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны-EtOAc, 3:1) давала требуемый альдегид (0,14 г, 60% за 2 стадии) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,34 (с, 9H), 7,48 (дд, 1H, J=9, 6 Гц), 8,00 (д, 1H, J=9 Гц), 8,83 (д, 1H, J=6 Гц), 10,78 (с, 1H).

Использование общей методики В: к перемешиваемому раствору N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (81 мг, 0,20 ммоль) и 3-(трет-бутилтио)пиридин-2-карбоксальдегида (40 мг, 0,21 ммоль) в СН₂Cl₂ (5 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (60 мг, 0,28 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией (1 мм пластина, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 75:1:1, и затем 50:1:1) давала требуемый амин (43 мг, 37%) в виде желтой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (25 мг, 0,043 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9604 (39 мг, 98%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,15 (с, 9H), 1,86-1,91 (м, 1H), 2,18-2,26 (м, 2H), 2,41-2,46 (м, 1H), 3,02-3,04 (ш.м, 2H), 3,77 (д, 1H, J=12,6 Гц), 3,79 (с, 2H), 3,85 (д, 1H, J=12,6 Гц), 4,35 (с, 2H), 4,41 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,61 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,70-4,79 (м, 1H, перекрывается HOD), 7,04 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,21 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,36-7,44 (м, 3H), 7,55 (дд, 2H, J=6, 3 Гц), 7,92 (дд, 1H, J=7,8, 6 Гц), 7,95 (дд, 1H, J=7,8, 1,5 Гц), 8,39 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,56 (дд, 1H, J=4,8, 1,5 Гц), 8,75 (д, 1H, J= 5,1 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,44, 20,85, 27,83, 30,32, 48,53, 49,39, 49,98 (2 углерода), 56,57, 62,94, 113,89, 124,82, 126,14, 126,67, 129,00, 130,25, 130,37, 130,49, 130,73, 138,08, 139,70, 141,04, 148,16, 148,32, 149,45, 150,79, 151,66, 154,45. ES-МС: m/z 577 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₅H₄₀N₆S•3,7НBr•2H₂O: C 46,08; H 5,27; N 9,21; Br 32,41. Найдено: C 46,16; H 5,15; N 8,99; Br 32,33.

ПРИМЕР 74

AMD9602: Получение N-(2-фторбензил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

2-Фторбензальдегид (0,05 мл, 0,5 ммоль) конденсировали с N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамином (200 мг, 0,529 ммоль) в МеОН (5 мл) в течение 1 часа при комнатной температуре и полученный имин восстанавливали борогидридом натрия (38 мг, 1,0 ммоль) в течение 2 часов (см. общие методики А и В). Очистка неочищенного остатка колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 95:5) давала алкилированный продукт (215 мг, 81%) в виде бледной пены.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,65 (м, 1H), 1,99 (м, 1H), 2,24 (м, 1H), 2,71 (м, 2H), 3,47 (с, 2H), 3,63 (д, 2H, J=5,1 Гц), 3,68 (с, 2H), 3,78 (с, 2H), 3,95 (д, 1H, J=16,1 Гц), 4,02 (м, 1H), 4,12 (д, 1H, J=16,1 Гц), 6,99 (т, 1H, J=9,0 Гц), 7,07 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,17 (м, 6H), 7,29 (д, 1H, J=7,4, 1,2 Гц), 7,35-7,42 (м, 3H), 7,55 (ш.с, 2H), 8,60 (д, 1H, J=5,8 Гц).

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (110 мг, 0,2 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9602 (115 мг) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,90 (м, 1H), 2,25 (м, 2H), 2,43 (м, 1H), 3,04 (м, 2H), 3,74 (с, 2H), 3,79 (д, 1H, J=12,3 Гц), 3,82 (с, 2H), 3,87 (д, 1H, J=12,3 Гц), 4,46 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,64 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,78 (м, 1H), 7,03 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,27 (м, 8H), 7,51 (м, 3H), 7,94 (дд, 1H, J=5,8, 8,1 Гц), 8,39 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,77 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,44, 21,08, 27,85, 44,01, 49,70, 50,27, 56,70, 63,36, 113,85 (2C), 116,21 (д, J_C-F=21,0 Гц), 118,04 (д, J_C-F=14,9 Гц), 125,48, 126,13, 126,59 (2C), 129,92 (2C), 130,39, 130,88 (2C), 132,56, 132,80 (д, J_C-F=8,2 Гц), 137,94, 139,69, 141,04, 148,31, 151,32 (д, J_C-F=83,6 Гц), 161,03 (д, J_C-F=247 Гц). ES-МС: m/z 506 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₂N₅F•2НBr•3H₂O: C 49,00; H 5,01; N 8,93; Br 30,56. Найдено: C 49,37; H 4,89; N 8,77; Br 30,21.

ПРИМЕР 75

AMD9621: Получение N-(2,6-дифторбензил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

2,6-Дифторбензальдегид (79 мг, 0,56 ммоль) конденсировали с N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамином (217 мг, 0,55 ммоль) в безводном МеОН (5 мл) в течение 1,5 часов при комнатной температуре и полученный имин восстанавливали борогидридом натрия (45 мг, 1,19 ммоль) в течение 1 часа (см. общие методики А и В). Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (4 мм пластина, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 100:1:1, затем 50:1:1) давала свободный амин (234 мг, 81%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (134 мг, 0,26 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9621 (165 мг, 81%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,86-1,91 (м, 1H), 2,18-2,27 (м, 2H), 2,41-2,46 (м, 1H), 3,01-3,03 (ш.м, 2H), 3,72 (д, 1H, J=12,3 Гц), 3,75 (с, 2H), 3,79 (с, 2H), 3,85 (д, 1H, J=12,3 Гц), 4,45 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,64 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,76-4,79 (м, 1H, перекрывается HOD), 7,02-7,10 (м, 4H), 7,24 (д, 2H, J=1,5 Гц), 7,31 (дд, 2H, J=6, 3 Гц), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,92 (дд, 1H, J=7,2, 6,6 Гц), 8,39 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,77 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,47, 21,01, 27,88, 37,55, 49,84, 50,28, 56,69, 63,33, 107,10 (т, ²J_C-F=19,1 Гц), 112,36 (д, ²J_C-F=23,6 Гц), 113,89, 126,15, 126,56, 129,88, 130,21, 130,40, 130,94, 133,42 (т, ³J_C-F= 10,6 Гц), 137,96, 139,72, 141,04, 148,33, 150,76, 151,89, 161,55 (дд, ¹J_C-F=248,2 Гц, ³J_C-F=26,4 Гц). ES-МС: m/z 524 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₁N₅F₂•3,0НBr•1,7H₂O: C 48,23; H 4,73; N 8,79; Br 30,08. Найдено: C 48,25; H 4,82; N 8,76; Br 30,02.

ПРИМЕР 76

AMD9674: Получение N-(3-метилсульфонамидопиридин-2-илметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Получение 3-метилсульфонамидо-2-пиридинкарбоксальдегида

К раствору 2-метил-3-нитропиридина (полученного, как описано у Liu M.-C.; Lin T.-S; Sartorelli A.C. Synthetic Comm. 1990, 20, 2965-2970) (5,21 г, 37,7 ммоль) в МеОН (20 мл) в склянке Парра добавляли 10% палладий на углероде (521 мг) и смесь гидрировали при давлении водорода 35 фунтов на кв. дюйм (241 кПа) в аппарате Парра для гидрирования в течение 1 часа. Полученную смесь фильтровали через целит и из фильтрата удаляли в вакууме растворитель с получением 2-метил-3-аминопиридина (4,00 г, 99%) в виде коричневого твердого вещества.

К раствору полученного выше твердого вещества (998 мг, 9,33 ммоль) в ТГФ (46 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (1,95 мл, 14,0 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,65 мл, 8,40 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли СН₂Cl₂ (50 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (25 мл) и водный слой экстрагировали СН₂Cl₂ (3×15 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка полученного коричневого масла колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc-МеОН, 196:1) давала требуемый 3-метилсульфонамидо-2-метилпиридин (310 мг, 18%) вместе с некоторым количеством бис-сульфонилированного продукта (484 мг, 20%).

Для 3-метилсульфонамидо-2-метилпиридина

¹Н ЯМР (CDCl₃): 2,58 (с, 3H), 3,05 (с, 3H), 6,37 (ш.с, 1H, NH), 7,20 (дд, 1H, J=9, 6 Гц), 7,81 (дд, 1H, J=9, 3 Гц), 8,38 (дд, 1H, J=6,3 Гц).

К раствору 3-метилсульфонамидо-2-метилпиридина (310 мг, 1,66 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли воду (0,8 мл) и оксид селена(IV) (241 мг, 2,17 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны-этилацетат, 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (278 мг, 83%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 3,14 (с, 3H), 7,53 (дд, 1H, J=9, 6 Гц), 8,16 (дд, 1H, J=9, 3 Гц), 8,53 (дд, 1H, J=6, 3 Гц), 10,09 (с, 1H), 10,41 (ш.с, 1H, NH).

3-Метилсульфонамидо-2-пиридинкарбоксальдегид (0,100 мл, 0,50 ммоль) конденсировали с N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамином (204 мг, 0,51 ммоль) в безводном МеОН (5 мл) в течение 17 часов при комнатной температуре и полученный имин восстанавливали борогидридом натрия (38 мг, 1,00 ммоль) в течение 1 часа (см. общие методики А и В). Очистка неочищенного продукта радиальной хроматографией (2 мм пластина для ТСХ, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН, 50:1:1) и затем флэш-хроматографией на основном оксиде алюминия (8 г оксида алюминия, СН₂Cl₂-СН₃ОН, 60:1) давала алкилированный амин (59 мг, 20%) в виде пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (59 мг) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9674 (74 мг, 78%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,81-1,96 (м, 15 1H), 2,14-2,34 (м, 2H), 2,37-2,48 (м, 1H), 2,99-3,06 (м, 2H), 3,08 (с, 3H), 3,74-3,87 (м, 4H), 4,17 (с, 2H), 4,43 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,61 (д, 1H, J=16,2 Гц), 7,03 (д, 2H, J=7,7 Гц), 7,21 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,36 (дд, 2H, J=6,3, 3,1 Гц), 7,46-7,57 (м, 3H), 7,79, (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,90 (т, 1H, J=6,8 Гц), 8,38 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,54 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,74 (д, 1H, J=5,8 Гц). ¹Н ЯМР (D₂О): 20,43, 20,86, 27,83, 39,32, 46,80, 50,08, 56,59, 63,06, 113,86 (2 углерода), 125,61, 126,10, 126,61 (2 углерода), 130,21 (2 углерода), 130,47, 130,77 (2 углерода), 136,73, 138,05, 139,66, 141,01, 148,28 (2 углерода), 148,73 (2 углерода), 149,49, 150,81, 151,74. ES-МС: m/z 582 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₅N₇SO₂•4,0НBr•2,1H₂O: C 40,75; H 4,62; N 10,39; S 3,40; Br 33,89. Найдено: C 40,81; H 4,56; N 10,31; S 3,33; Br 33,75.

ПРИМЕР 77

AMD9682: Получение N-((метилен-2,3-диокси)бензолметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина

3-(Метилендиокси)бензальдегид (0,100 мл, 0,50 ммоль) конденсировали с N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамином (226 мг, 0,59 ммоль) в безводном МеОН (2,5 мл) в течение 2 часов при комнатной температуре и полученный имин восстанавливали борогидридом натрия (43 мг, 1,14 ммоль) в течение 18 часов (см. общие методики А и В). Очистка неочищенного продукта коолоночной хроматографией на силикагеле давала указанное в заголовке соединение (57 мг, 19%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,97-2,08 (м, 2H), 2,23-2,29 (м, 1H), 2,69-2,86 (м, 2H), 3,07 (ш.с, 2H), 3,73 (с, 2H), 3,74 (с, 4H), 3,96 (д, 1H, J=17,1 Гц), 4,08 (дд, 1H, J=9,3, 6,3 Гц, 4,17 (д, 1H, J=16,8 Гц), 5,91 (с, 2H), 6,7-6,77 (м, 5H), 7,15-7,21 (м, 6H), 7,34 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,43 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,21-7,81 (м, 1H), 7,32-7,92 (м, 1H), 8,69 (д, 1H, J=4,5 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 21,79, 23,78, 29,63, 47,73, 48,90, 53,08, 54,12, 60,62, 101,12, 107,84, 121,85, 121,91 (2C), 122,64 (2C), 128,62 (2C), 129,04 (2C), 135,12, 137,60, 138,47, 139,18, 145,90, 147,31, 147,58, 156,70, 157,86. ES-МС: m/z 532 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₂N₆•0,9H₂O: C 72,35; H 6,40; N 12,78. Найдено: C 72,40; H 6,16; N 12,54.

ПРИМЕР 78

AMD9683: Получение N-бензил-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Бензальдегид (0,5 мл, 4,92 ммоль) конденсировали с N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамином (170 мг, 0,428 ммоль) в безводном МеОН (3 мл) в течение 17 часов при комнатной температуре и полученный имин восстанавливали борогидридом натрия (329 мг, 8,70 ммоль) в течение 1 часа (см. общие методики А и В). Очистка неочищенного продукта флэш-хроматографией (14 г диоксида кремния, 30:1:1, EtOAc-СН₃ОН-NH₄ОН) и затем радиальной хроматографией (2 мм пластина для ТСХ, 100:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) давала N-алкилированный продукт (54 мг, 26%) в виде пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (68 мг, 81%) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9683 (68 мг, 81%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,81-1,96 (м, 1H), 2,15-2,33 (м, 2H), 2,37-2,49 (м, 1H), 2,98-3,07 (м, 2H), 3,66 (с, 2H), 3,76-3,88 (м, 4H), 4,44 (д, 1H, J=16,6 Гц), 4,63 (д, 1H, J=16,6 Гц), 7,00 (д, 2H, J=7,9 Гц), 7,22 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,27 (дд, 2H, J=6,2, 3,1 Гц), 7,30-7,34 (м, 2H), 7,45-7,52 (м, 5H), 7,92 (дд, 1H, J=7,6, 6,1 Гц), 8,39 (д, 1H, J=7,9 Гц), 8,76 (д, 1H, J=5,3 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,44, 20,97, 27,85, 49,59, 50,27, 50,64, 56,72, 63,37, 113,85 (2 углерода), 126,13, 126,62 (2 углерода), 129,71 (2 углерода), 130,02 (2 углерода), 130,21, 130,36 (2 углерода), 130,43, 130,57, 130,73, 130,86 (2 углерода), 137,93, 139,70, 141,04, 148,30 (2 углерода), 150,79, 151,57. ES-МС: m/z 488 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₃N₅•3,2НBr•0,6H₂O: C 50,75; H 4,98; N 9,25; Br 33,76. Найдено: C 50,66; H 5,18; N 9,23; Br 33,92.

ПРИМЕР 79

AMD9544: Получение N-(3-хлор-2-пиридинилметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Получение 3-хлор-2-пиридин-2-карбоксальдегида

К раствору TMEDA (660 мкл, 2,58 ммоль) в эфире (20 мл) при -78°С добавляли раствор н-бутиллития в эфире (2,5 М, 1,76 мл, 4,40 ммоль). После 30 минут выдерживания при -78°С добавляли 3-хлорпиридин (419 мкл, 4,40 ммоль), после еще 2 часов выдерживания при -78°С ДМФ (375 мкл, 4,84 ммоль). После еще 2 часов выдерживания при -78°С реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл), экстрагировали эфиром (4 х 15 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны-EtOAc, 4:1) давала указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества (168 мг, 27%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 7,45 (дд, 1H, J=8,3, 4,4 Гц), 7,83 (дд, 1H, J=4,8, 1,4 Гц), 8,70 (дд, 1H, J=4,8, 1,5 Гц), 10,28 (с, 1H).

Использование общей методики В: к перемешиваемому раствору N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (171 мг, 0,43 ммоль) и 3-хлорпиридин-2-карбоксальдегида (56 мг, 0,40 ммоль) в СН₂Cl₂ (5 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (123 мг, 0,58 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 200:1:1) давала требуемый амин (94 мг, 45%) в виде желтой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (94 мг, 0,18 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9544 (138 мг, 90%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,81-1,98 (м, 1H), 2,16-2,34 (м, 2H), 2,39-2,50 (м, 1H), 3,00-3,08 (м, 2H), 3,76-3,91 (м, 4H), 4,12 (с, 2H), 4,46 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,65 (д, 1H, J=16,7 Гц), 7,09 (д, 2H, J=7,9 Гц), 7,25 (д, 2H, J=7,9 Гц), 7,34 (дд, 2H, J=6,4, 2,8 Гц), 7,42 (дд, 1H, J=8,0, 4,9 Гц), 7,55 (дд, 2H, J=6,2, 3,1 Гц), 7,90 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,94 (д, 1H, J=5,8 Гц), 8,40 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,49 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,77 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 20,46, 20,96, 27,86, 47,54, 50,13, 20,24, 56,70, 63,26, 113,86 (2 углерода), 125,74, 126,13, 126,61 (2 углерода), 130,27 (2 углерода), 130,42, 130,86 (2 углерода), 138,09, 138,69 (2 углерода), 139,70, 141,03, 147,70 (2 углерода), 147,84, 148,31 (2 углерода), 150,79, 151,81. ES-МС: m/z 523 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₁N₆Cl•3,5НBr•2,4H₂O: C 43,83; H 4,66; N 9,89; Cl 4,17; Br 32,92. Найдено: C 43,88; H 4,58; N 9,63; Cl 4,16; Br 32,82.

ПРИМЕР 80

AMD9545: Получение N-(3-хлор-5-(трифторметил)-2-пиридинилметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Использование общей методики В: к перемешиваемому раствору N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (133 мг, 0,34 ммоль) и 3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксальдегида (66 мг, 0,32 ммоль) в СН₂Cl₂ (5 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (93 мг, 0,44 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 75:1:1) давала требуемый амин (48 мг, 26%) в виде желтой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (48 мг, 0,081 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9545 (42 мг, 58%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,82-1,98 (м, 1H), 2,14-2,34 (м, 2H), 2,99-3,07 (м, 2H), 3,74-3,89 (м, 4H), 4,26 (с, 2H), 4,45 (д, 1H, J=16,3 Гц), 4,63 (д, 1H, J=16,3 Гц), 7,06 (д, 2H, J=7,7 Гц), 7,22 (д, 2H, J=7,7 Гц), 7,37 (дд, 2H, J=6,3, 3,2 Гц), 7,55 (дд, 2H, J=6,3,3,2 Гц), 7,92 (дд, 1H, J=7,9, 6,1 Гц), 8,26 (с, 1H), 8,39 д, 1H, J=6,9 Гц), 8,76 (д, 1H, J=4,4 Гц), 8,80 (с, 1H). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,44, 20,92, 27,84, 47,65, 50,25 (2 углерода), 56,64, 63,20, 113,87 (2 углерода), 126,11, 126,57 (2 углерода), 130,15, 130,34 (2 углерода), 130,52, 130,78 (2 углерода), 135,85 (2 углерода), 138,17, 139,69, 141,07, 144,42 (2 углерода), 148,26, 150,83, 151,82, 152,29. ES-МС: m/z 591 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₂N₆O•2,9НBr•3,3H₂O: C 43,42; H 4,50; N 9,49; Cl 4,01; Br 26,18. Найдено: C 43,53; H 4,35; N 9,37; Cl 3,97; Br 25,98.

ПРИМЕР 81

AMD9658: Получение N-(3-нитропирид-2-илметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Использование общей методики В: к перемешиваемому раствору N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (582 мг, 1,46 ммоль) и 3-нитропиридин-2-карбоксальдегида (208 мг, 1,37 ммоль) в СН₂Cl₂ (5 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (407 мг, 1,92 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (20:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН) и затем радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 150:1:1) давала требуемый амин в виде смеси с исходным бензолдиметанаминовым соединением.

Чтобы облегчить очистку, раствор смеси (205 мг), полученной в результате проведенной выше реакции, в ТГФ (10 мл), ТЭА (ТЕА) (7 капель) и дистиллированной воде (7 капель) обрабатывали ди-трет-бутилдикарбонатом (147 мг, 0,674 ммоль). Через 1,5 часа реакционную смесь выливали на насыщенный раствор соли (35 мл), экстрагировали EtOAc (3 х 30 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением ди-ВОС-защищенного неочищенного продукта. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (40:1:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН), затем радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 75:1:1) давала требуемый защищенный амин (107 мг, 38%) в виде бледно-желтого масла.

Использование общей методики D: превращение полученного выше масла (56 мг, 0,076 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9658 (55 мг, 87%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,79-1,96 (м, 1H), 2,15-2,33 (м, 2H), 2,38-2,49 (м, 1H), 2,99-3,06 (м, 2H), 3,77-3,89 (м, 4H), 4,45 (д, 1H, J=16,7 Гц), 4,55 (с, 2H), 4,63 (д, 1H, J=16,6 Гц), 7,10 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,24 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,36 (дд, 2H, J=6,4, 3,4 Гц), 7,54 (дд, 2H, J=6,1, 3,0 Гц), 7,70 (дд, 1H, J=8,4, 4,8 Гц), 7,92 (дд, 1H, J=7,9, 6,2 Гц), 8,39 (д, 1H, J=7,9 Гц), 8,64 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,75 (д, 1H, J=5,6 Гц), 8,85 (д, 1H, J=4,8 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 20,44, 20,92, 27,84, 49,29, 50,24, 56,66, 63,20, 113,67 (2 углерода), 125,30, 126,11, 126,55 (2 углерода), 130,34 (2 углерода), 130,49, 130,84 (2 углерода), 134,86, 138,16, 139,67, 141,02, 146,60, 148,29, 150,81, 151,80, 153,84. ES-МС: m/z 534 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₁N₄O₂•3,2НBr•3,0H₂O: C 43,98; H 4,79; N 11,58; Br 30,20. Найдено: C 44,05; H 4,80; N 11,35; Br 30,15.

ПРИМЕР 82

AMD9538: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(3-фторпиридин-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина

Следуя общей методике восстановительного аминирования В, (4-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин (190 мг, 0,48 ммоль) и 3-фтор-2-формилпиридин (полученный, как описано у Marsais F.; Qeuguiner G. Tetrahedron, 1983, 39, 2009-2021) (60 мг, 0,48 ммоль) превращали в соответствующий продукт восстановительного аминирования с использованием следующих количеств реагентов и растворителей: триацетоксиборогидрид натрия (203 мг, 0,96 ммоль), СН₂Cl₂ (4 мл). Время реакции в данном случае составляло 18 часов. Очистка полученного при этом неочищенного вещества радиальной хроматографией (силикагель, 1 мм пластина, 50:2:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала 185 мг (72%) соединения AMD9538 в виде белой пены.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,43-1,47 (м, 1H), 2,00-2,05 (м, 2H), 2,16-2,28 (м, 2H), 3,71 (с, 2H), 3,76 (с, 2H), 3,94-3,95 (м, 2H), 3,95 (д, 1H, J=16 Гц), 4,08 (дд, 1H, J=9, 6 Гц), 4,16 (д, 1H, J=16 Гц), 7,13-7,29 (м, 8H), 7,34 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,41 (дд, 1H, J=8, 1 Гц), 7,50-7,52 (м, 1H), 7,63-7,65 (м, 1H), 8,33 (дт, 1H, J=5, 1 Гц), 8,67 (дд, 1H, J=5, 1 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃): 21,4, 23,2, 29,2, 47,8, 48,5, 53,1, 53,7, 60,1, 110,9, 118,7, 121,2, 121,7, 122,1, 122,4, 122,7, 123,2, 128,2, 128,6, 137,7, 137,2, 138,0, 138,9, 144,8, 146,9, 156,2, 157,4. ES-МС: m/z 507 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₁N₆F•1,4H₂O: C 70,01; H 6,41; N 15,80. Найдено: C 70,01; H 6,32; N 15,57.

ПРИМЕР 83

AMD9539: Получение N-(3-фтор-4-пиридинилметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина

Получение 3-фторпиридин-4-карбоксальдегида

К раствору TMEDA (389 мкл, 2,58 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С добавляли раствор н-бутиллития в ТГФ (2,5 М, 1,03 мл, 2,58 ммоль). После 30 минут выдерживания при -78°С добавляли 3-фторпиридин (221 мкл, 2,57 ммоль). После еще 2 часов выдерживания при -78°С добавляли ДМФ (219 мкл, 2,83 ммоль). После последующих 2 часов выдерживания при -78°С реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл), экстрагировали эфиром (4×15 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны-EtOAc, 4:1) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (120 мг, 37%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 7,68 (т, 1H, J=5,2 Гц), 8,62 (д, 1H, J=4,7 Гц), 8,70 (с, 1H), 10,42 (с, 1H).

Использование общей методики В: к перемешиваемому раствору N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (111 мг, 0,28 ммоль) и 3-фторпиридин-4-карбоксальдегида (35 мг, 0,28 ммоль) в СН₂Cl₂ (4 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (159 мг, 0,75 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 75:1:1) давала требуемый амин (56,4 мг, 40%) в виде желтой пены.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,59-1,71 (м, 1H), 1,94-2,09 (м, 2H), 2,20-2,31 (м, 1H), 2,65-2,91 (м, 2H), 3,69 (с, 2H), 3,71 (с, 2H), 3,80 (с, 2H), 3,95 (д, 1Н, J=16,7 Гц), 4,08 (дд, 1H, J=8,9, 6,6 Гц) 4,16 (д, 1H, J=16,7 Гц), 7,14-7,20 (м, 5H), 7,31-7,44 (м, 4H), 7,46-7,66 (м, 2H), 8,33 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,35 (д, 1H, J=1,6 Гц), 8,67 (д, 1H, J=3,2 Гц). ¹³С ЯМР (CDCl₃): 21,78, 23,66, 29,63, 45,60, 48,94, 53,30, 54,45, 60,73, 121,95, 122,67, 122,79 (J=18,2 Гц), 124,39, 128,47 (2 углерода), 129,18 (2 углерода), 135,21, 137,69 (2 углерода), 137,82, 138,14, 138,69, 138,86, 146,14, 146,21, 147,29 (2 углерода), 156,57, 157,76, 158,50 (J=254,5 Гц). ES-МС: m/z 507 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₁N₆F•1,0H₂O•0,4CH₂Cl₂: C 67,51; H 6,10; N 15,04. Найдено: C 67,32; H 6,21; N 14,69.

ПРИМЕР 84

AMD9614: Получение N-(3-бромпирид-4-илметил)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Получение 3-бромпиридин-4-карбоксальдегида

К раствору TMEDA (1,91 мл, 12,7 ммоль) и LDA (12,7 ммоль) в эфире (50 мл) при -78°С добавляли 3-бромпиридин (1,22 мл, 12,7 ммоль). После 60 минут выдерживания при -78°С добавляли ДМФ (1,08 мл, 13,9 ммоль) и смеси давали нагреться до комнатной температуры. После 1 часа выдерживания при комнатной температуре реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (100 мл), экстрагировали СН₂Cl₂ (4×15 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны-EtOAc, 4:1) давала указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества (1,2 г, 51%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 7,70 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,71 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,91 (с, 1H), 10,36 (с, 1H).

Использование общей методики В: к перемешиваемому раствору N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (183 мг, 0,46 ммоль) и 3-бромпиридин-4-карбоксальдегида (82 мг, 0,44 ммоль) в СН₂Cl₂ (5 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (143 мг, 0,68 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов. Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 150:1:1) давала требуемый амин (42 мг, 17%) в виде бесцветного масла.

Использование общей методики D: превращение полученного выше масла (42 мг, 0,074 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9614 (68 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂O): 1,80-1,97 (м, 1H), 2,14-2,32 (м, 2H), 2,38-2,49 (м, 1H), 2,99-3,07 (м, 2H), 3,77-3,93 (м, 4H), 3,98 (д, 1H, J=15,0 Гц), 4,04 (д, 1H, J=15,0 Гц), 4,45 (д, 1H, J=16,7 Гц), 4,64 (д, 1H, J=16,7 Гц), 7,09 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,26 (д, 2H, J=8,0), 7,35 (дд, 2H, J=6,2, 3,1 Гц), 7,54 (дд, 2H, J=6,2, 3,0 Гц), 7,62 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,92 (дд, 1H, J=6,7, 6,7 Гц), 8,39 (д, 1H, J=7,9 Гц), 8,63 (д, 1H, J=5,4 Гц), 8,76 (д, 1H, J=5,3 Гц), 8,88 (с, 1H). ¹³С ЯМР (D₂O): 20,44, 20,97, 27,86, 48,58, 50,17, 50,64, 56,72, 63,29, 113,92 (2 углерода), 123,56, 126,14 (2 углерода), 126,61, 126,78, 129,70, 130,32 (2 углерода), 130,44, 130,97 (2 углерода), 138,35, 139,35, 139,70, 141,06, 144,81, 145,91, 148,33, 149,37, 150,76, 151,86. ES-МС: m/z 569 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₁N₆Br•4,0HBr•2,3H₂O: C 39,92; H 4,28; N 9,01; Br 42,84. Найдено: C 39,88; H 4,18; N 8,90; Br 42,94.

ПРИМЕР 85

AMD9597: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(2-фторпиридин-3-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидная соль)

Получение 2-фторпиридин-3-карбальдегида

Раствор 2-фторпиридина (306 мг, 3,15 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли к раствору диизопропиламида лития в ТГФ (0,20 М, 17 мл, 3,4 ммоль) при -78°С. Раствор перемешивали при -78°С в течение 4 часов, затем добавляли по каплям ДМФ (0,73 мл, 9,4 ммоль) и продолжали перемешивание при -78°С в течение 2,5 часов. Добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl (2 мл) и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), затем сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного вещества хроматографией на силикагеле (10% EtOAc-гексаны) давала указанное в заголовке соединение в виде желтой жидкости (58 мг, 15%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 7,39 (м, 1H), 8,32 (м, 1H), 8,48 (м, 1H), 10,33 (с, 1H).

Использование общей методики В: к перемешиваемому раствору N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (178 мг, 0,448 ммоль), 2-фторпиридин-3-карбальдегида (56 мг, 0,448 ммоль) и АсОН (0,026 мл, 0,45 ммоль) в ТГФ (4,5 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (285 мг, 1,34 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (400:5:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала бесцветное масло (117 мг).

Использование общей методики D: превращение полученного выше масла (113 мг, 0,223 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9597 (145 мг, 39%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,89 (м, 1H), 2,24 (м, 2H), 2,44 (м, 1H), 3,02 (м, 2H), 3,71-3,90 (м, 6H), 4,45 (д, 1H, J=17 Гц), 4,64 (д, 1H, J=17 Гц), 4,79 (м, 1H), 7,03 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,24 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,31 (м, 2H), 7,39 (м, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,91 (м, 2H), 8,24 (дд, 1H, J=5,0, 1,4 Гц), 8,39 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,76 (д, 1H, J=4,8 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 20,45, 20,99, 27,87, 43,58, 50,03, 50,26, 56,70, 63,33, 113,91, 123,19, 126,15, 126,55, 130,01, 130,12, 130,43, 130,93, 138,07, 139,71, 141,06, 144,80, 144,85, 148,33, 149,15, 149,32, 150,77, 151,91. ES-МС: m/z 507 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₁N₆F•3,6HBr•3,9H₂O: C 42,89; H 4,92; N 9,68; Br 33,13. Найдено: C 42,94; H 4,96; N 9,54; Br 33,08.

ПРИМЕР 86

AMD9598: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(2-метилсульфанилпиридин-3-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидная соль)

Получение (2-метилсульфанилпиридин-3-ил)метанола

К 2-(метилтио)пиколиновой кислоте (1,00 г, 5,91 ммоль) добавляли ВН₃·ТГФ (1,0 М в ТГФ, 15 мл, 15 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 24 часов. Осторожно добавляли при комнатной температуре метанол (30 мл) и раствор концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного вещества на силикагеле (20% EtOAc-гексаны) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (278 мг, 30%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,99 (т, 1H, J=6,0 Гц), 2,61 (с, 3H), 4,70 (д, 2H, J=6,0 Гц), 7,04 (дд, 1H, J=6, 3 Гц), 7,62 (д, 1H, J=6 Гц), 8,40 (д, 1H, J=3 Гц).

Получение 2-метилсульфанилпиридин-3-карбальдегида

К раствору (2-метилсульфанилпиридин-3-ил)метанола (278 мг, 1,79 ммоль) в СН₂Cl₂ (10 мл) добавляли активированный MnO₂ (85%, 1,83 г, 17,9 ммоль) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь фильтровали через целит и из фильтрата удаляли при пониженном давлении растворитель. Очистка неочищенного вещества хроматографией на силикагеле (10% EtOAc-гексаны) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (202 мг, 74%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 2,61 (с, 3H), 7,17 (дд, 1H, J=9, 6 Гц), 8,00 (дд, 1H, J=9,3 Гц), 8,62 (дд, 1H, J=6, 3 Гц), 10,24 (с, 1H).

Использование общей методики В: к перемешиваемому раствору N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (200 мг, 0,503 ммоль), 2-метилсульфанилпиридин-3-карбальдегида (77 мг, 0,503 ммоль) и АсОН (0,03 мл, 0,52 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (320 мг, 1,51 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (400:5:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала бесцветную пену (94 мг).

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (75 мг, 0,14 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9598 (89 мг, 23%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,89 (м, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,45 (м, 1H), 2,72 (с, 3H), 3,04 (м, 2H), 3,78-3,97 (м, 6H), 4,46 (д, 1H, J=17 Гц), 4,65 (д, 1H, J=17 Гц), 4,79 (м, 1H), 7,09 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,27 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,35 (м, 2H), 7,54 (м, 3H), 7,92 (дд, 1H, J=8,1, 6,0 Гц), 8,01 (дд, 1H, J=7,8, 1,2 Гц), 8,39 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,52 (дд, 1H, J=1,2 Гц), 8,77 (д, 1H, J=5,1 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 14,40, 20,46, 21,01, 27,88, 45,97, 50,21, 50,47, 56,75, 63,30, 113,94, 122,23, 126,16, 126,60, 127,98, 129,82, 130,20, 130,44, 130,98, 138,26, 139,74, 141,07, 143,86, 146,19, 148,35, 150,75, 151,85, 158,77. ES-МС: m/z 535 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₄N₆S•4,2HBr•4,4H₂O: C 40,30; H 4,97; N 8,81; S 3,36; Br 35,18. Найдено: C 40,40; H 4,79; N 8,71; S 3,24; Br 35,01.

ПРИМЕР 87

AMD9625: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(пиразин-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидная соль)

Получение сложного метилового эфира пиразин-2-карбоновой кислоты

Раствор 2-пиразинкарбоновой кислоты (2,00 г, 16,1 ммоль) и Н₂SO₄ (каталитическое) в МеОН (50 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 45 минут и затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между EtOAc (40 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), затем сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением бесцветных кристаллов (1,32 г, 59%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 4,04 (с, 3H), 8,72 (дд, 1H, J=2,4, 1,2 Гц), 8,77 (д, 1H, J=2,4 Гц), 9,32 (д, 1H, J=1,2 Гц).

Получение пиразин-2-карбальдегида

К раствору метилового эфира пиразин-2-карбоновой кислоты (1,00 г, 7,24 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С добавляли LiAlH₄ (1,0 М в ТГФ, 3,62 г, 3,62 ммоль) в течение 40 минут и раствор перемешивали при -78°С в течение 20 минут. Добавляли по каплям уксусную кислоту (1,0 мл, 17 ммоль) и раствору давали нагреться до комнатной температуры, затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между 2,5 н. HCl (водн.) (7 мл) и CHCl₃ (10 мл). Водную фазу разбавляли Н₂О (5 мл) и экстрагировали CHCl₃ (6 х 7 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, затем сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла (740 мг, 95%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 8,77 (м, 1H), 8,82 (д, 1H, J=3 Гц), 9,19 (д, 1H, J=3 Гц), 10,16 (с, 1H).

Использование общей методики В: к перемешиваемому раствору N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (302 мг, 0,760 ммоль) и пиразин-2-карбальдегида (100 мг, 0,925 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (258 мг, 1,22 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (300:5:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала бесцветное масло (81 мг).

Использование общей методики D: превращение полученного выше масла (76 мг, 0,16 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9625 (108 мг, 17%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,88 (м, 1H), 2,24 (м, 2H), 2,42 (м, 1H), 3,01 (м, 2H), 3,75-3,87 (м, 4H), 4,09 (с, 2H), 4,44 (д, 1H, J=17 Гц), 4,63 (д, 1H, J=17 Гц), 4,79 (м, 1H), 7,03 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,21 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,34 (м, 2H), 7,52 (м, 2H), 7,91 (дд, 1H, J=7,8, 6,0 Гц), 8,38 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,49 (с, 1H), 8,57 (д, 1H, J=2,7 Гц), 8,67 (м, 1H), 8,75 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 19,53, 20,03, 26,94, 47,04, 49,23, 49,32, 55,76, 62,32, 112,97, 125,21, 125,68, 129,20, 129,34, 129,50, 129,94, 137,20, 138,78, 140,10, 143,07, 143,66, 144,49, 146,71, 147,38, 149,84, 150,87. ES-МС: m/z 490 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₀H₃₁N₇•4,0HBr•3,7H₂O: C 40,95; H 4,86; N 11,14; Br 36,32. Найдено: C 40,97; H 4,88; N 10,84; Br 36,48.

ПРИМЕР 88

AMD11087: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(1Н-пиразол-3-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидная соль)

Использование общей методики В: раствор пиразол-3-карбоксальдегида (26,6 мг, 0,28 ммоль) и (4-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (110 мг, 0,28 ммоль) в МеОН (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли NaBH₄ (21,2 мг, 0,56 ммоль) и полученную смесь перемешивали еще 15 минут. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 100:1:1) давала требуемый амин (80 мг, 60%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены в гидробромидную соль давало соединение AMD11087 в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): δ 1,90-1,96 (м, 1H), 2,20-2,32 (м, 2H), 2,42-2,46 (м, 1H), 3,03 (ш.с, 2H), 3,62-3,71 (м, 2H), 3,78 (д, 1H, J=12,6 Гц), 3,86 (д, 1H, J=12,9 Гц), 3,91 (с, 2H), 4,45 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,64 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,79 (м, 1H, перекрывается HOD), 6,42 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,99 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,22 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,33-7,36 (м, 2H), 7,51-7,54 (м, 2H), 7,77 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,92 (дд, 1H, J=7,8, 6,3 Гц), 8,39 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,77 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): δ 20,46, 20,99, 27,87, 43,14, 49,46, 50,29, 56,72, 63,33, 106,44, 113,88, 126,15, 126,63, 130,00, 130,41, 130,44, 130,86, 132,08, 137,95, 139,71, 141,04, 142,06, 148,32, 150,77, 151,82. ES-МС: m/z 478,3 (М+H). Анализ. Вычислено для C₂₉H₃₁N₇•4,0HBr•2,3H₂O•0,4C₄H₁₀O: C 42,13; H 5,04; N 11,24; Br 36,64. Найдено: C 42,19; H 4,87; N 11,23; Br 36,56.

ПРИМЕР 89

AMD11095: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(2-метил-1Н-имидазол-4-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидная соль)

Использование общей методики В: раствор 2-метил-1Н-имидазол-4-карбальдегида (27,7 мг, 0,25 ммоль) и (4-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (100 мг, 0,25 ммоль) в МеОН (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли NaBH₄ (18,9 мг, 0,50 ммоль) и полученную смесь перемешивали еще 15 минут. Очистка неочищенной желтой пены колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 200:3:3) давала требуемый амин (65 мг, 53%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены в гидробромидную соль давало соединение AMD11095 в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): δ 1,92-1,95 (м, 1H), 2,23-2,34 (м, 2H), 2,45-2,49 (м, 1H), 2,62 (с, 3H), 3,04-3,06 (м, 2H), 3,73-3,92 (м, 4H), 4,12 (с, 2H), 4,48 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,66 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,80 (м, 1H, перекрывается HOD), 7,06 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,27 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,44-7,50 (м, 3H), 7,57-7,61 (м, 2H), 7,95 (дд, 1H, J=7,8, 6,0 Гц), 8,42 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,79 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): δ 11,27, 20,46, 20,95, 27,86, 39,87, 49,96, 50,18, 56,68, 63,16, 113,98, 120,81, 122,40, 126,13, 126,61, 130,02, 130,10, 130,51, 130,91, 138,21, 139,71, 141,02, 146,73, 148,30, 150,78, 151,77. EC-МС: м/z 492,3 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₀H₃₃N₇F•4,0HBr•2,8H₂O•0,3С₄Н₁₀О: C 42,20; H 5,18; N 11,04; Br 35,99. Найдено: C 42,14; H 5,07; N 11,01; Br 36,14.

ПРИМЕР 90

AMD11096: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидная соль)

Использование общей методики В: раствор 1-метил-2-имидазолкарбоксальдегида (27,5 мг, 0,25 ммоль) и (4-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (100 мг, 0,25 ммоль) в МеОН (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли NaBH₄ (37,5 мг, 0,75 ммоль) и полученную смесь перемешивали еще 15 минут. Очистка неочищенной белой пены колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 50:1:1), затем радиальной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 200:3:2) давала требуемый амин (83 мг, 67%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены в гидробромидную соль давало соединение AMD11096 в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): δ 1,85-1,98 (м, 1H), 2,22-2,33 (м, 2H), 2,44-2,48 (м, 1H), 3,04-3,06 (м, 2H), 3,81-3,92 (м, 7H), 4,47 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,50 (с, 2H), 4,66 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,80 (м, 1H, перекрывается HOD), 7,08 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,27 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,47-7,52 (м, 4H), 7,58-7,62 (м, 2H), 7,94 (дд, 1H, J=7,8, 6,0 Гц), 8,41 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,78 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): δ 20,45, 20,93, 27,85, 35,42, 38,33, 50,10, 50,93, 56,66, 63,10, 113,98, 121,09, 125,76, 126,13, 126,66, 129,78, 130,14, 130,52, 130,98, 136,55, 138,43, 139,70, 141,02, 148,30, 150,77, 151,67. ES-МС: m/z 492,3 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₀H₃₃N₇•3,9HBr•1,7H₂O: C 43,01; H 4,85; N 11,70; Br 37,19. Найдено: C 42,85; H 4,77; N 11,51; Br 37,45.

ПРИМЕР 91

AMD9566: Получение 3-[(4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламино)метил]-1Н-пиридин-2-она (гидробромидная соль)

Получение 3-гидроксиметилпиридин-2-ола

К суспензии 2-гидроксиникотиновой кислоты (1,01 г, 7,26 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли ВН₃·ТГФ (1,0 М в ТГФ, 18 мл, 18 ммоль) и смесь нагревали до 80°С в течение 18 часов. Добавляли МеОН (2 мл) и смесь нагревали до 80°С в течение еще 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный сироп многократно растворяли в МеОН (5 мл) и концентрировали (3 раза). Очистка на силикагеле (20:1, СН₂Cl₂-МеОН) давала требуемый спирт (260 мг, 29%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CD₃OD): δ 4,50 (с, 2H), 6,43 (т, 1H, J=6,6 Гц), 7,34 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,65 (д, 1H, J=6,3 Гц).

Получение 2-гидроксипиридин-3-карбальдегида

К раствору полученного выше диола (260 мг, 2,05 ммоль) в СН₂Cl₂ (10 мл) и МеОН (0,5 мл) добавляли MnO₂ (85%, 2,23 г, 21,8 ммоль) и полученную суспензию перемешивали при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли смесью СН₂Cl₂-МеОН (2:1), фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали СН₂Cl₂. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (50:1, СН₂Cl₂-МеОН), получая в результате требуемый альдегид (66 мг, 41%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 6,52 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,77 (дд, 1H, J=6,0, 3,0 Гц), 8,15 (дд, 1H, J=6,0, 3,0 Гц), 10,16 (с, 1H).

Использование общей методики В: к перемешиваемому раствору 2-гидроксипиридин-3-карбальдегида (65 мг, 0,53 ммоль), N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (211 мг, 0,53 ммоль) и АсОН (30 мкл, 0,53 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (337 мг, 1,59 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Очистка неочищенной желтой пены (320 мг) колоночной хроматографией на силикагеле (90:5:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) с последующей радиальной хроматографией на силикагеле (98:1:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, затем 48:1:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала требуемый продукт (139 мг, 52%) в виде бесцветного сиропа.

Использование общей методики D: превращение полученного выше сиропа в гидробромидную соль давало соединение AMD9566 в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CD₃OD): δ 1,82-1,99 (м, 1H), 2,19-2,34 (м, 2H), 2,40-2,50 (м, 1H), 3,03-3,07 (м, 2H), 3,79 (с, 2H), 3,83-3,94 (м, 4H), 4,42 (д, H, J=16,2 Гц), 4,61 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,67-4,74 (м, 1H), 6,43 (т, 1H, J=6,6 Гц), 7,26 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,49-7,56 (м, 3H), 7,59-7,66 (м, 3H), 7,71-7,75 (м, 2H), 7,92-7,97 (м, 1H), 8,37-8,40 (м, 1H), 8,69-8,99 (м, 1H). ¹³C ЯМР (CD₃OD): δ 21,91 (2 углерода), 29,25, 48,13, 50,59, 51,30, 57,74, 62,75, 108,42, 115,32, 123,13, 127,30, 127,95, 131,40, 132,23, 132,38, 132,61, 138,08, 139,11, 141,73, 142,16, 145,22, 149,42, 152,07, 152,91, 164,77. ES-МС: m/z 505,3 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₂N₆O•3,0HBr•4,4H₂O: C 45,93; H 5,45; N 10,37; Br 29,57. Найдено: C 46,06; H 5,22; N 10,19; Br 29,46.

ПРИМЕР 92

AMD9567: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(2-метилпиридин-3-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидная соль)

Получение (2-метилпиридин-3-ил)метанола

К 2-метилникотиновой кислоте (1,00 г, 7,29 ммоль) добавляли ВН₃·ТГФ (1,0 М в ТГФ, 18 мл, 18 ммоль) и полученную смесь нагревали до 80°С в течение 20 часов. Добавляли МеОН (6 мл) и смесь нагревали до 80°С в течение еще 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный сироп многократно растворяли в МеОН (5 мл) и концентрировали (3 раза). Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (4:1, EtOAc-гексаны) давала требуемый спирт (700 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,96 (т, 1H, J=5,4 Гц), 2,73 (с, 3H), 4,81 (д, 2H, J=5,4 Гц), 7,32 (дд, 1H, J=7,8, 6,3 Гц), 8,03 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,73 (д, 1H, J=5,7 Гц).

К раствору полученного выше спирта (270 мг, 2,19 ммоль) в СН₂Cl₂ (10 мл) добавляли MnO₂ (85%, 2,24 г, 21,9 ммоль) и полученную суспензию перемешивали при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли СН₂Cl₂, фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали СН₂Cl₂. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого альдегида (66 мг, 41%) в виде желтого сиропа, который использовали без дополнительной очистки в следующей реакции.

Использование общей методики В: к перемешиваемому раствору 2-метилпиридин-3-карбальдегида (75 мг, 0,62 ммоль), N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (246 мг, 0,62 ммоль) и АсОН (40 мкл, 0,62 ммоль) в ТГФ (6,2 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (394 мг, 1,86 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Очистка неочищенной белой пены (280 мг) колоночной хроматографией на силикагеле (200:3:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала требуемый продукт (116 мг, 37%) в виде бесцветного сиропа.

Использование общей методики D: превращение полученного выше сиропа в гидробромидную соль давало соединение AMD9567 в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): δ 1,93-2,00 (м, 1H), 2,18-2,32 (м, 1H), 2,35-2,52 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 3,01-3,10 (м, 2H), 3,87 (д, 1H, J=12,9 Гц), 3,94 (д, 1H, J=13,2 Гц), 4,18 (с, 2H), 4,42-4,70 (м, 3H), 4,63 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,71 (м, 1H), 7,42 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,54 (дд, 2H, J=6,3, 3,0 Гц), 7,64 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,77 (дд, 2H, J=6,0, 3,0 Гц), 7,89-7,95 (м, 2H), 8,37 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,65 (д, 5 1H, J=8,1 Гц), 8,73 (дд, 1H, J=5,7, 1,2 Гц), 8,97 (д, 1H, J=4,8 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): δ 19,65, 21,98, 22,19, 29,31, 47,33, 50,27 (перекрывается CD₃OD), 52,51, 57,46, 62,49, 115,38, 126,34, 127,11, 127,92, 131,98, 132,12, 132,18, 132,48 (2 углерода), 139,62, 141,83, 142,16, 144,15, 148,57, 148,73, 152,56, 153,08, 156,44. ES-МС: m/z 503,3 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₄N₆•3,8HBr•5,2H₂O: C 42,53; H 5,38; N 9,30; Br 33,60. Найдено: C 42,43; H 5,30; N 8,94; Br 33,88.

ПРИМЕР 93

AMD9666: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(2-хлорпиридин-3-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидная соль)

К суспензии 2-хлорникотиновой кислоты (500 мг, 3,17 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли ВН₃·ТГФ (1,0 М в ТГФ, 25 мл, 25 ммоль) и полученную смесь нагревали до 65°С в течение 18 часов. Смеси давали остыть до комнатной температуры, медленно добавляли МеОН (˜4 мл) и раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученную неочищенную смесь частично растворяли в 6 н. HCl и нагревали до 80°С в течение еще 4 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли Н₂О (10 мл), водный слой промывали Et₂О (4×20 мл). Водный слой нейтрализовали до основного рН (рН >10) используя насыщенный NaOH, затем 1 н. NaOH, насыщенный NaHCO₃ (нас.), и промывали СН₂Cl₂ (4 х 50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого спирта (350 мг, 77%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки в следующей реакции.

К раствору полученного выше спирта (340 мг, 2,37 ммоль) в СН₂Cl₂ (12 мл) добавляли MnO₂ (85%, 2,42 г, 23,7 ммоль) и полученную суспензию перемешивали при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли СН₂Cl₂, фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали СН₂Cl₂. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого альдегида (207 мг, 60%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки в следующей реакции.

Использование общей методики В: к перемешиваемому раствору полученного выше альдегида (50 мг, 0,35 ммоль) и N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (140 мг, 0,35 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (223 мг, 1,05 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Очистка неочищенной белой пены (280 мг) колоночной хроматографией на силикагеле (125:1:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала требуемый продукт (140 мг, 76%) в виде бесцветного сиропа.

Использование общей методики D: превращение полученного выше сиропа в гидробромидную соль давало соединение AMD9666 в виде светло-зеленого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CD₃OD): δ 1,81-1,97 (м, 1H), 2,18-2,32 (м, 2H), 2,42-2,53 (м, 1H), 3,00-3,06 (м, 2H), 3,85 (д, 1H, J=12,9 Гц), 3,93 (д, 1H, J=12,9 Гц), 4,06 (с, 2H), 4,15 (с, 2H), 4,41 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,59 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,64-4,67 (м, 1H), 7,32 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,45-7,53 (м, 3H), 7,68-7,77 (м, 4H), 7,94-8,01 (м, 2H), 8,37-8,44 (м, 2H), 8,94 (д, 1H, J=5,1 Гц). ¹³С ЯМР (CD₃OD): δ 21,86, 21,91, 29,26, 48,56, 50,27 (2 углерода перекрываются CD₃OD), 52,10, 57,63, 62,45, 115,32, 125,18, 127,34, 127,87, 128,12, 128,83, 131,71, 132,01, 132,38, 132,60, 139,42, 141,72, 142,12, 143,08, 194,25, 152,16, 152,28, 152,86, 152,99. ES-МС: m/z 523,4 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₁N₆Cl•3,0HCl•3,7H₂O•0,5C₄H₁₀O: C 53,84; H 6,35; N 11,42; Cl 19,26. Найдено: C 54,00; H 6,16; N 11,33; Cl 19,03.

ПРИМЕР 94

AMD9644: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(4-{[1-(2-метоксифенил)этиламино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидная соль)

Использование общей методики В: к перемешиваемому раствору 1-(2-метоксифенил)этанона (69 мкл, 0,50 ммоль), N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (200 мг, 0,50 ммоль) и АсОН (0,10 мл, 1,4 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Очистка неочищенной светло-желтой пены (267 мг) колоночной хроматографией на силикагеле (100:1:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) с последующей радиальной хроматографией на силикагеле (100:1:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала требуемый продукт (83 мг, 27%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены в гидробромидную соль давало соединение AMD9644 в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CD₃OD): δ 1,56 (д, 3H, J=6,9 Гц), 1,85-1,97 (м, 1H), 2,20-2,35 (м, 2H), 2,40-2,52 (м, 1H), 3,03-3,12 (м, 2H), 3,56-3,62 (м, 1H), 3,59 (дд, 1H, J=13,2, 7,2 Гц), 3,75 (дд, 1H, J=13,5, 1,8 Гц), 3,83-3,95 (м, 5H), 4,28-4,34 (м, 1H), 4,45 (дд, 1H, J=16,2, 3,9 Гц), 4,61 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,69-4,74 (м, 1H), 7,02-7,15 (м, 4H), 7,27 (ддд, 1H, J=5,7, 4,2, 1,5 Гц), 7,41-7,47 (м, 3H), 7,63 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,72 (дд, 2H, J=6,0, 3,0 Гц), 7,97 (дд, 1H, J=7,8, 5,7 Гц), 8,42 (д, 1H, J=7,8 Гц), 9,01 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³С ЯМР (CD₃OD): δ 18,33, 21,93 (2 углерода), 29,25, 50,44, 55,54, 55,60, 56,63, 57,75, 62,69, 113,04, 115,25, 122,88, 124,86, 127,29, 127,88, 130,34, 131,43, 132,21, 132,42, 132,54, 132,64, 139,03, 141,75, 142,18, 149,43, 152,05, 152,90, 158,74. ES-МС: m/z 532,4 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₄H₃₇N₅О•2,9HBr•2,7H₂O: C 50,11; H 5,60; N 8,59; Br 28,43; О 7,26. Найдено: C 50,28; H 5,63; N 8,36; Br 28,44; О 7,35.

ПРИМЕР 95

AMD9673: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(1Н-индол-3-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина

Использование общей методики В: 1Н-индол-3-карбальдегид (73 мг, 0,50 ммоль) и N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (200 мг, 0,50 ммоль) перемешивали при 40°С в МеОН (5 мл) в течение 4 часов. Добавляли NaBH₄ (38 мг, 1,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре еще 15 минут. Очистка неочищенной белой пены колоночной хроматографией на силикагеле (200:1:1, EtOAc-МеОН-NH₄ОН) давала AMD9673 (80 мг, 31%) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,59-1,75 (м, 1H), 1,81-2,09 (м, 2H), 2,16-2,30 (м, 1H), 2,64-2,76 (м, 1H), 2,76-2,91 (м, 1H), 3,69 (с, 2H), 3,78 (с, 2H), 3,92-3-98 (м, 3H), 4,04-4,09 (м, 1H), 4,15 (д, 1H, J=16,5 Гц), 7,02-7,07 (м, 2H), 7,11-7,21 (м, 6H), 7,25-7,34 (м, 3H), 7,41 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,54-7,57 (м, 3H), 8,68 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,75 (ш.с, 1H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 21,74, 23,88, 29,60, 44,05, 48,89, 52,95, 54,06, 60,72, 111,68, 113,70, 119,08, 119,77, 121,97, 122,30, 122,66, 123,71, 127,40, 128,84, 129,07, 135,15, 136,70, 137,66, 138,60 (2 углерода), 147,27, 156,70, 157,79. ES-МС: m/z 532,4 (М-C₉H₈N). Анализ. Вычислено для C₃₄H₃₄N₆•0,7H₂O•0,2CH₂Cl₂: C 73,84; H 6,49; N 15,11. Найдено: C 73,95; H 6,60; N 14,81.

ПРИМЕР 96

AMD9692: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(1Н-индол-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина

Получение (1Н-индол-2-ил)метанола

LiAlH₄ (1,0 М в ТГФ, 5,0 мл, 5,0 ммоль) медленно добавляли к раствору индол-2-карбоновой кислоты (403 мг, 2,5 ммоль) в безводном ТГФ (18 мл) при 0°С. Полученный желтый раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали 18 часов. Добавляли МеОН (0,5 мл) и раствор концентрировали при пониженном давлении (3 раза). Полученный оранжевый сироп частично растворяли в CHCl₃ (150 мл) и промывали последовательно Н₂О (10 мл) и NH₄Cl (10 мл). Водный слой экстрагировали CHCl₃ (2 х 25 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (100% СН₂Cl₂) давала требуемый спирт (250 мг, 68%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 4,84 (с, 2H), 6,42 (д, 1H, J=0,9 Гц), 7,11-7,20 (м, 2H), 7,36 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,59 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,31 (ш.с, 1H).

К раствору полученного выше спирта (250 мг, 1,70 ммоль) в СН₂Cl₂ (8,5 мл) добавляли MnO₂ (85%, 1,74 г, 17,0 ммоль) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли СН₂Cl₂, фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали СН₂Cl₂. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого альдегида (120 мг, 41%) в виде оранжево-розового твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки в следующей реакции.

Использование общей методики В: 1Н-индол-2-карбальдегид (73 мг, 0,50 ммоль) и N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (200 мг, 0,50 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в МеОН (5 мл) в течение 4,5 часов. Добавляли NaBH₄ (38 мг, 1,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали еще 15 минут. Очистка неочищенной светло-желтой пены колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc-МеОН-NH₄ОН, 200:1:1, затем EtOAc-МеОН-NH₄ОН, 100:1:1) давала AMD9692 (180 мг, 68%) в виде рыжевато-коричневой пены.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,60-1,78 (м, 1H), 1,97-2,11 (м, 2H), 2,21-2,34 (м, 1H), 2,65-2,79 (м, 1H), 2,79-2,95 (м, 1H), 3,70 (с, 2H), 3,74 (с, 2H), 3,89 (с, 2H), 3,97 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,05-4,14 (м, 1H), 4,18 (д, 1H, J=16,8 Гц), 6,31 (с, 1H), 7,04-7,23 (м, 7H), 7,30 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,37 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,43 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,53 (д, 2H, 7,2 Гц), 7,65 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,59 (ш.с, 1H), 8,71 (д, 1H, J=3,9 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 20,58, 22,65, 28,42, 45,21, 47,76, 51,92, 52,97, 59,60, 99,48, 109,96 (2 углерода), 117,87, 118,67, 119,25, 120,51 (2 углерода), 121,47, 127,35, 127,66, 127,93, 133,96, 135,21, 136,45, 136,77, 137,40, 137,91, 146,12, 155,53, 156,63. ES-МС: m/z 527,4 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₄H₃₄N₆•0,9H₂O: C 75,22; H 6,65; N 15,48. Найдено: C 75,20; H 6,58; N 15,12.

ПРИМЕР 97

AMD9618: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(пирролидин-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидная соль)

Использование общей методики В: к перемешиваемому раствору N-(трет-бутоксикарбонил)-D-пролиналя (0,121 г, 0,61 ммоль) в безводном СН₂Cl₂ (9 мл) добавляли N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин (0,236 г, 0,59 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали 40 минут. К полученной смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,174 г, 0,82 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Очистка и разделение неочищенного вещества радиальной хроматографией на 2 мм пластине с силикагелем для ТСХ (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 50:1:1) давала более полярный моноалкилированный (77 мг, 22%) и менее полярный диалкилированный (70 мг, 21%) продукты, оба в виде белой пены.

Использование общей методики D: превращение полученного выше более полярного моноалкилированного амина (77 мг, 0,13 ммоль) в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы давало соединение AMD9618 (46 мг) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,63-1,89 (м, 1H), 1,91-2,12 (ш.м, 4H), 2,15-2,32 (м, 3H), 2,37-2,48 (ш.м, 1H), 2,98-3,06 (м, 2H), 3,20-3,37 (м, 4H), 3,72 (с, 2H), 3,75-3,85 (м, 3H), 4,42 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,61 (д, 1H, J=16,5 Гц), 7,03 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,22 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,46-7,52 (м, 2H), 7,53-7,60 (м, 2H), 7,91 (дд, 1H, J=7,8, 1,8 Гц), 8,38 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,74 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,43, 20,89, 23,17, 27,83, 28,98, 46,51, 47,50, 50,04, 51,08, 56,56, 56,65, 63,06, 113,93, 126,10, 126,68, 129,89, 130,22, 130,56, 130,84, 138,32, 139,68, 141,00, 148,25, 150,82, 151,64. ES-МС: m/z 481 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₀H₃₆N₆•4,0HBr•3,5H₂O: C 41,54; H 5,46; N 9,69; Br 36,85. Найдено: C 41,67; H 10 5,39; N 9,61; Br 36,78.

ПРИМЕР 98

AMD9619: (1Н-Бензимидазол-2-илметил)-{4-[(биспирролидин-2-илметиламино)метил]бензил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин (гидробромидная соль)

Использование общей методики D: превращение полученного выше менее полярного диалкилированного амина (70 мг, 0,092 ммоль) в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы, давало соединение AMD9619 (42 мг) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,50-1,64 (м, 2H), 1,74-1,83 (м, 2H), 1,84-2,07 (ш.м, 4H), 2,08-2,47 (ш.м, 10H), 3,00-3,06 (м, 2H), 3,18-3,31 (м, 5H), 3,38 (с, 2H), 3,64-3,88 (м, 5H), 4,48 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,65 (д, 1H, J=16,5 Гц), 6,92 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,20 (д, 2H, J=7,2 Гц), 7,45-7,52 (м, 2H), 7,57-7,63 (м, 2H), 7,93 (т, 1H, J=7,2 Гц), 8,40 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,78 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,47, 20,99, 23,18, 27,88, 28,07, 29,15, 45,60, 53,87, 53,93, 57,39, 63,45, 63,52, 114,04, 114,07, 126,12, 126,73, 130,33, 130,37, 130,53, 130,58, 136,02, 136,06, 139,69, 141,08, 148,34, 150,83, 152,46. ES-МС: m/z 564 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₅H₄₅N₇•4,9HBr•3,8H₂O: C 40,87; H 5,63; N 9,53; Br 39,06. Найдено: C 40,86; H 5,62; N 9,30; Br 38,06.

ПРИМЕР 99

AMD9669: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(пирролидин-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидная соль)

К перемешиваемому раствору N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (0,231 г, 0,58 ммоль) в безводном МеОН (5,5 мл) добавляли N-(трет-бутоксикарбонил)-D-пролиналь (0,116 г, 0,58 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре 2,5 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали воздействию высокого вакуума в течение 1 часа. Остаток растворяли в безводном МеОН (5 мл) и к полученному раствору добавляли борогидрид натрия (44 мг, 1,16 ммоль), который перемешивали 0,5 часа (см. общие методики ХХ). Очистка радиальной хроматографией на 2 мм пластине с силикагелем для ТСХ (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 100:1:1, затем 50:1:1) давала требуемый продукт (0,151 г, 45%) в виде бесцветного масла.

Использование общей методики D: превращение полученного выше свободного амина (151 мг, 0,26 ммоль) в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы давало соединение AMD9669 (188 мг) в виде не совсем белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,60-1,76 (м, 1H), 1,78-2,13 (ш.м, 4H), 2,14-2,35 (м, 3H), 2,36-2,48 (ш.м, 1H), 2,98-3,04 (м, 2H), 3,20-3,37 (м, 4H), 3,71 (с, 2H), 3,75-3,90 (м, 3H), 4,42 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,60 (д, 1H, J=16,5 Гц), 7,02 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,21 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,45-7,52 (м, 2H), 7,52-7,59 (м, 2H), 7,90 (т, 1H, J=6,6 Гц), 8,37 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,73 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,25, 20,71, 27,65, 28,80, 46,33, 47,31, 49,86, 50,89, 56,38, 62,88, 113,75, 125,92, 126,51, 129,71, 130,04, 130,35, 130,66, 138,13, 139,49, 140,83, 148,09, 150,63, 151,44. ES-МС: m/z 481 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₀H₃₆N₆•4,0HBr•2,5H₂O: C 42,42; H 5,34; N 9,89; Br 37,63. Найдено: C 42,54; H 5,30; N 9,75; Br 37,53.

ПРИМЕР 100

AMD9668: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидная соль)

К перемешиваемому раствору 1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-2-формилбензимидазола (полученного, как описано у Bridger et al., заявка на патент США USSN 09/535314) (0,150 г, 0,54 ммоль) в безводном МеОН (2,5 мл) добавляли раствор N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (0,215 г, 0,54 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, затем концентрировали при пониженном давлении и анализировали методом ¹Н ЯМР. Остаток растворяли в безводном МеОН (5 мл), к полученному раствору добавляли борогидрид натрия (41 мг, 1,08 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 16 часов (см. общие методики ХХ). Очистка неочищенного продукта радиальной хроматографией на 2 мм пластине с силикагелем для ТСХ (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 100:1:1, затем 50:1:1) давала требуемый продукт (0,165 г, 47%) в виде бледно-желтого масла.

Полученное выше вещество (0,110 г, 0,17 ммоль) растворяли в безводном СН₂Cl₂ (2 мл) и добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли СН₂Cl₂ (15 мл) и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток разбавляли СН₂Cl₂ (20 мл) и 1 н. NaOH (20 мл), водный слой экстрагировали СН₂Cl₂ (2×15 мл), фазы разделяли и объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией на 1 мм пластине с силикагелем для ТСХ (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 100:1:1, затем 75:1:1 и 50:1:1) давала требуемый продукт (45 мг, 51%) в виде бесцветного масла.

Использование общей методики D: превращение полученного выше свободного амина (45 мг, 0,085 ммоль) в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы давало соединение AMD9668 (68 мг) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,75-1,94 (ш.м, 1H), 2,11-2,30 (м, 2H), 2,30-2,45 (ш.м, 1H), 3,01 (ш.с, 2H), 3,60 (д, 1H, J=12 Гц), 3,73 (д, 1H, J=12,6 Гц), 3,87 (с, 2H), 4,37 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,49 (с, 2H), 4,57 (д, 1H, J=16,5 Гц), 6,98 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,09 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,26-7,40 (м, 2H), 7,40-7,49 (м, 2H), 7,49-7,61 (м, 2H), 7,59-7,73 (м, 2H), 7,91 (т, 1H, J=7,2 Гц), 8,38 (д, 1H, J=7,8 Гц) 8,72 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,39, 20,85, 27,82, 41,56, 50,02, 50,83, 56,41, 62,92, 113,91 (2 углерода), 115,01 (2 углерода), 126,15, 126,60 (4 углерода), 129,78, 129,92 (2 углерода), 130,45, 130,65 (2 углерода), 133,25, 138,19, 139,67, 141,04, 142,99, 148,31, 150,75, 151,62. ES-МС: m/z 528 (М+H). Анализ. Вычислено для C₂₉H₃₃N₅О•3,0HBr•2,0H₂O: C 43,69; H 4,80; N 10,81; Br 35,23. Найдено: C 43,80; H 4,80; N 10,57; Br 35,09.

ПРИМЕР 101

AMD9574: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(3-метилсульфанилпиридин-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина

Получение 3-метилсульфанилпиридин-2-карбальдегида

К холодному (-78°С) перемешиваемому раствору TMEDA (0,60 мл, 4,0 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (15 мл) добавляли 2,5 М раствор н-BuLi в гексанах (1,6 мл, 4,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали 30 минут при -78°С, затем добавляли по каплям раствор 3-(метилтио)пиридина (полученного, как описано у Trecourt F.; Breton G.; Bonnet V.; Mongin F.; Marsais F.; Queguiner G. Tetrahedron 2000, 56, 1349-1360) (500 мг, 4,0 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (5 мл). Полученный красно-оранжевый раствор перемешивали 2 часа при -78°С, затем добавляли по каплям чистый ДМФ (0,31 мл, 4,4 ммоль) и продолжали перемешивание еще 2 часа. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл), затем фазы разделяли и водную фазу экстрагировали СН₂Cl₂ (3×30 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Очистка полученного неочищенного вещества флэш-хроматографией (силикагель, 4:1, гексаны-EtOAc) давала 119 мг (19%) 3-метилсульфанилпиридин-2-карбальдегида.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 2,45 (с, 3H), 7,42 (дд, 1H, J=8, 5 Гц), 7,67 (д, 1H, J=9 Гц), 8,50-8,52 (м, 1H), 10,14 (с, 1H).

Следуя общей методике В, (4-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин (122 мг, 0,31 ммоль) и 3-метилсульфанилпиридин-2-карбальдегид (47 мг, 0,31 ммоль) превращали в соответствующий продукт восстановительного аминирования с использованием следующих количеств реагентов и растворителей: триацетоксиборогидрид натрия (130 мг, 0,62 ммоль), СН₂Cl₂ (3 мл). Время реакции в данном случае составляло 18 часов. Очистка полученного описанным выше образом неочищенного вещества радиальной хроматографией (силикагель, 1 мм пластина, 50:2:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала 48 мг (29%) соединения AMD9574 в виде белой пены.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,66-1,74 (м, 1H), 1,87-2,08 (м, 3H), 2,22-2,26 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,70-2,74 (м, 1H), 2,82-2,85 (м, 1H), 3,73 (с, 2H), 3,79 (с, 2H), 3,93 (с, 2H), 3,96 (д, 1H, J=16 Гц), 4,07 (дд, 1H, J=9, 6 Гц), 4,17 (д, 1H, J=16 Гц), 7,12 (дд, 1H, J=11,7 Гц), 7,16-7,25 (м, 6H), 7,35 (д, 2H, J=8 Гц), 7,41 (дт, 2H, J=8, 1 Гц), 7,50-7,52 (м, 1H), 7,63-7,66 (м, 1H), 8,29 (дд, 1H, J=5, 1 Гц), 8,69 (дд, 1H, J=5, 1 Гц). ¹³С ЯМР (CDCl₃): 15,1, 21,4, 23,3, 29,2, 48,5, 51,9, 53,3, 53,7, 60,0, 110,9, 118,7, 121,2, 121,6, 122,1, 128,2, 128,5, 132,6, 133,8, 134,6, 137,1, 137,9, 139,2, 144,7, 146,9, 156,2, 156,4, 157,5. ES-МС: m/z 535 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₄N₆S•0,4CH₂CH₂•0,2H₂O: C 68,00; H 6,20; N 14,68; S 5,60. Найдено: C 68,40; H 6,42; N 14,31; S 5,42.

ПРИМЕР 102

AMD9612: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(3-метансульфинилпиридин-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина

Получение 3-метансульфинилпиридин-2-карбальдегида

К холодному (0°С) перемешиваемому раствору 3-метилсульфанилпиридин-2-карбальдегида (полученного, как описано для AMD9574) (280 мг, 1,83 ммоль) в смеси МеОН (20 мл) и воды (2 мл) добавляли твердый оксон (2,25 г, 3,66 ммоль) и полученную гетерогенную смесь перемешивали 5 часов. Затем реакционную смесь разбавляли СН₂Cl₂ (50 мл) и фильтровали через целит, промывали СН₂Cl₂ (3 х 20 мл), концентрировали и сушили в вакууме. Флэш-хроматография (силикагель, 4:1, гексаны-EtOAc) полученного остатка давала 70 мг (23%) 3-метансульфинилпиридин-2-карбальдегида.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 2,86 (с, 3H), 7,81 (дд, 1H, J=8, 5 Гц), 8,66-8,69 (м, 1H), 8,90 (д, 1H, J=3 Гц), 10,12 (с, 1H).

Следуя общей методике В, (4-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин (164 мг, 0,41 ммоль) и 3-метансульфинилпиридин-2-карбальдегид (70 мг, 0,41 ммоль) превращали в соответствующий продукт восстановительного аминирования с использованием следующих количеств реагентов и растворителей: триацетоксиборогидрид натрия (175 мг, 0,82 ммоль), СН₂Cl₂ (4 мл). Время реакции в данном случае составляло 18 часов. Очистка полученного описанным выше образом неочищенного вещества радиальной хроматографией (силикагель, 1 мм пластина, 50:2:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала 80 мг (34%) соединения AMD9612 в виде белой пены.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,66-1,70 (м, 1H), 2,00-2,07 (м, 4H), 2,23-2,25 (м, 1H), 2,73-2,82 (м, 5H), 3,70 (с, 2H), 2,72 (с, 2H), 3,91 (с, 2H), 3,94 (д, 1H, J=15 Гц), 4,07 (дд, 1H, J=9, 6 Гц), 4,17 (дд, 1H, J=15 Гц), 7,14-7,24 (м, 5H), 7,34-7,37 (м, 2H), 7,39-7,42 (м, 2H), 7,50-7,52 (м, 1H), 7,60-7,61 (м, 1H), 8,33 (дт, 1H, J=8, 1 Гц), 8,57 (д, 1H, J=5 Гц), 8,70 (д, 1H, J=5 Гц). ¹³С ЯМР (CDCl₃): 21,3, 23,4, 29,1, 43,6, 48,4, 52,5, 53,3, 53,6, 60,2, 121,4, 122,2, 123,6, 128,2, 128,7, 132,2, 134,7, 137,2, 138,2, 138,3, 141,9, 146,9, 150,6, 155,4, 156,2, 157,3. ES-МС: m/z 551 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃H₃₄N₆OS•1,3CH₄O•0,3H₂O: C 66,91; H 6,71; N 14,06; S 5,36. Найдено: C 66,88; H 6,39; N 13,93; S 5,26.

ПРИМЕР 103

AMD9624: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(3-метоксипиразин-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина

Следуя общей методике В, (4-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин (118 мг, 0,30 ммоль) и 3-метоксипиразинкарбоксальдегид (полученный, как описано у Lepretre A.; Turck A.; Ple N.; Knochel P.; Queguiner G. Tetrahedron, 1999, 56, 265-273) (41 мг, 0,30 ммоль) превращали в соответствующий продукт восстановительного аминирования с использованием следующих количеств реагентов и растворителей: триацетоксиборогидрид натрия (126 мг, 0,60 ммоль), СН₂Cl₂ (3 мл). Время реакции в данном случае составляло 18 часов. Очистка полученного описанным выше образом неочищенного вещества радиальной хроматографией (силикагель, 1 мм пластина, 50:2:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала 36 мг (23%) соединения AMD9624 в виде белой пены.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,68-1,72 (м, 1H), 2,00-2,08 (м, 3H), 2,22-2,26 (м, 1H), 2,70-2,74 (м, 1H), 2,84-2,87 (м, 1H), 3,72 (с, 2H), 3,78 (с, 2H), 3,89 (с, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,95 (д, 1H, J=16 Гц), 4,07 (дд, 1H, J=9, 6 Гц), 4,17 (д, 1H, J=16 Гц), 7,14-7,23 (м, 5H), 7,36 (д, 2H, J=8 Гц), 7,42 (дд, 1H, J=8, 1 Гц), 7,50-7,53 (м, 1H), 7,63-7,66 (м, 1H), 7,92 (д, 1H, J=3 Гц), 8,02 (д, 1H, J=3 Гц), 8,68 (дд, 1H, J=5, 1 Гц). ¹³С ЯМР (CDCl₃): 21,4, 23,3, 29,2, 48,5, 49,0, 53,2, 53,4, 53,7, 60,1, 110,9, 118,7, 121,5, 122,2, 128,2, 128,6, 134,7, 135,4, 137,1, 138,0, 138,7, 139,0, 145,2, 146,9, 156,3, 157,4, 158,1. ES-МС: m/z 542 (М+Na). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₃N₇O•0,4C₄H₈O₂•1,8H₂O: C 66,67; H 6,83; N 16,69. Найдено: C 66,31; H 6,44; N 16,39.

ПРИМЕР 104

AMD9675: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(пиримидин-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина

Следуя общей методике алкилирования, (4-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин (300 мг, 0,76 ммоль) и 2-(хлорметил)пиримидин (полученный, как описано у Sakamoto T.; Kaneda S.; Hama Y.; Yoshizawa H.; Yamanaka H. Heterocycles, 1983, 20, 991-994) (88 мг, 0,68 ммоль) превращали в соответствующий продукт алкилирования с использованием следующих количеств реагентов и растворителей: диизопропилэтиламин (260 мкл, 1,37 ммоль), СН₃CN (4 мл). Время реакции в данном случае составляло 24 часа, а температура реакции - 40°С. Полученное неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 20:2:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) с получением смеси (˜2:1) продуктов моно- и диалкилирования, разделение которых оказалось проблематичным. Поэтому смесь растворяли в ТГФ (4 мл) и к раствору добавляли воду (2 капли) и ди-трет-бутилдикарбонат (436 мг, 2,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали 2 часа, затем концентрировали в вакууме и фильтровали через пробку из силикагеля (элюирование с помощью, 20:2:1, СН₂Cl₂-МеоН-NH₄ОН). Радиальная хроматография (силикагель, 1 мм пластина, 50:2:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) полученного неочищенного вещества давала ˜120 мг смеси моно- и ди-ВОС-защищенных продуктов моноалкилирования. Полученную смесь растворяли в чистой ТФУК (1 мл) и перемешивали 30 минут. Осторожно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и полученную смесь экстрагировали СН₂Cl₂ (3×10 мл), затем объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Очистка полученного описанным выше образом неочищенного вещества радиальной хроматографией (силикагель, 1 мм пластина, 50:2:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала 35 мг (9%) соединения AMD9675 в виде белой пены.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,68-1,72 (м, 1H), 2,00-2,06 (м, 2H), 2,24-2,35 (м, 2H), 2,70-2,74 (м, 1H), 2,84-2,87 (м, 1H), 3,72 (с, 2H), 3,92 (с, 2H), 3,95 (д, 1H, J=16 Гц), 4,02 (с, 2H), 4,07 (дд, 1H, J=9, 6 Гц), 4,17 (д, 1H, J=16 Гц), 7,10 (т, 1H, J=5 Гц), 7,15-7,24 (м, 5H), 7,35 (д, 2H, J=8 Гц), 7,42 (д, 1H, J=8 Гц), 7,58 (ш.с, 2H), 8,63 (д, 2H, J=5 Гц), 8,68 (дд, 1H, J=5, 1 Гц). ¹³С ЯМР (CDCl₃): 21,4, 23,2, 29,2, 48,5, 53,2, 53,7, 54,9, 60,1, 110,9, 118,7, 119,0, 121,4, 122,2, 128,3, 128,6, 134,7, 137,1, 138,0, 138,9, 146,9, 156,2, 156,9, 157,4, 168,9. ES-МС: m/z 490 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₀H₃₁N₇•0,1CH₂Cl₂•1,1H₂O: C 69,80; H 6,50; N 18,93. Найдено: C 69,75; H 6,35; N 19,28.

ПРИМЕР 105

AMD9679: Получение N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,3-бензолдиметанамина

К перемешиваемому раствору 8-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (6,43 г, 43 ммоль) в СН₂Cl₂ (450 мл) при комнатной температуре добавляли 3-цианбензальдегид (5,69 г, 43 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (17,0 г, 80 ммоль) и смесь перемешивали 16 часов. Реакционную смесь гасили добавлением 1 н. NaOH (200 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла (11,7 г), которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле (97:3, СН₂Cl₂-СН₃ОН), получая в результате N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-3-цианбензиламин (9,10 г, 81%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Использование общей методики алкилирования: раствор полученного выше вещества (4,17 г, 15,8 ммоль), иодида калия (130 мг, 0,80 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (5,2 мл, 30 ммоль) в СН₃CN (160 мл) подвергали взаимодействию с N-(трет-бутоксикарбонил)-2-хлорметилбензимидазолом (полученным, как описано у An H; Wang T.; Mohan V.; Griffey R.H.; Cook P.D. Tetrahedron, 1998, 54, 3999-4012) (4,22 г, 15,8 ммоль). Очистка неочищенного вещества флэш-хроматографией на силикагеле (1:1, EtOAc-гексаны) давала алкилированный продукт (6,86 г, 88%) в виде желтой пены.

К раствору полученного выше вещества (6,86 г, 13,9 ммоль) в метаноле (100 мл), насыщенном NH₃, в склянке Парра добавляли никель Ренея (приблизительно 1 г) и смесь гидрировали при давлении водорода 50 фунтов на кв. дюйм (345 кПа) в гидрогенизаторе Парра в течение 17 часов. Полученную смесь фильтровали через целит 521 и из элюента удаляли в вакууме растворитель. Очистка неочищенного вещества флэш-хроматографией на силикагеле (5% СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН, 19:1:0, затем 18:1:1) давала соединение AMD9679 (4,36 г, 79%) в виде желтого пенообразного твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,58-1,75 (м, 1H), 1,96-2,09 (м, 2H), 2,24-2,30 (м, 1H), 2,70-2,94 (м, 2H), 3,74 (с, 2H), 3,78 (с, 2H), 3,94-4,20 (м, 3H), 7,07 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,15-7,21 (м, 4H), 7,30 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,36 (с, 1H), 7,43 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,47 (с ш., 2H), 8,67 (д, 1H, J=4,2 Гц). ¹³С ЯМР (CDCl₃): δ 21,77, 23,70, 29,65, 46,47, 49,12, 54,51, 60,78, 121,93 (2), 122,65, 126,45, 127,61, 127,98, 128,83, 135,23, 137,70, 140,08, 142,72, 147,27, 156,35, 157,72. ES-МС: m/z 398 (М+H). Анализ. Вычислено для C₂₅H₂₇N₅•1,0H₂Or•0,23CH₂Cl₂: C 69,65; H 6,82; N 16,10. Найдено: C 69,57; H 6,91; N 16,30.

ПРИМЕР 106

AMD9590: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(3-{[(5-бутилпиридин-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина

Использование общей методики В восстановительного аминирования: взаимодействие (3-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (155 мг, 0,39 ммоль), 5-бутилпиридин-2-карбальдегида (64 мг, 0,39 ммоль), NaBH(ОАс)₃ (248 мг, 1,17 ммоль) и АсОН (200 мкл) в течение 1 часа при комнатной температуре с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc-МеОН-NH₄ОН, 199:1:1) давали указанное в заголовке соединение (67 мг, 32%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены в гидробромидную соль давало соединение AMD9590 в виде белого порошка.

¹Н ЯМР (300 МГц, D₂О): δ 0,85 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,23-1,30 (м, 2H), 1,53-1,60 (м, 2H), 1,75-2,00 (м, 1H), 2,18-2,27 (м, 2H), 2,41-2,42 (м, 1H), 2,72 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,02 (ш.с, 2H), 3,77 (д, 1H, J=12,9 Гц), 3,85 (д, 1H, J=12,9 Гц), 3,88 (с, 2H), 4,36 (с, 2H), 4,40 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,60 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,72-4,74 (м, 1H), 6,85 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,14 (т, 2H, J=7,8 Гц), 7,28 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,45-7,49 (м, 2H), 7,51-7,56 (м, 2H), 7,67 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,90 (дд, 1H, J=8,1, 6,3 Гц), 8,13 (дд, 1H, J=8,1, 2,1 Гц), 8,38 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,51 (д, 1H, J=1,8 Гц), 8,75 (д, 1H, J=4,8 Гц). ¹³С ЯМР (75,5 МГц, D₂О): 13,45, 20,44, 20,89, 21,83, 27,85, 31,91, 32,38, 48,09, 49,88, 50,84, 56,66, 62,88, 113,86, 126,13, 126,80, 126,90, 129,60, 129,96, 130,20, 130,45, 131,28, 131,68, 137,62, 139,76, 140,99, 143,09, 143,93, 144,47, 145,34, 148,30, 150,72, 151,56. ES-МС: m/z 545 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₅H₄₀N₆•3,9(HBr)•3,9H₂O•0,1(C₄H₁₀O): C 45,33; H 5,66; N 8,96; Br 33,22; Найдено: C 45,53; H 5,65; N 8,95; Br 32,86.

ПРИМЕР 107

AMD9599: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(3-{[(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина

Использование общей методики В: взаимодействие (3-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (90 мг, 0,23 ммоль), 2,6-дихлорпиридин-4-карбальдегида (40 мг, 0,23 ммоль) и NaBH(ОАс)₃ (97 мг, 0,46 ммоль) в течение 4 часов при комнатной температуре с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc-МеОН-NH₄ОН, 199:1:1) давало указанное в заголовке соединение (57 мг, 45%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены в гидробромидную соль давало соединение AMD9599 в виде белого порошка.

¹Н ЯМР (300 МГц, D₂О): 1,80-2,00 (м, 1H), 2,18-2,30 (м, 2H), 2,40-2,44 (м, 1H), 3,01 (ш.с, 2H), 3,72-3,86 (м, 4H), 4,11 (с, 2H), 4,38 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,58 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,70-4,73 (м, 1H), 6,84 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,05 (с, 1H), 7,14 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,27 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,31 (с, 2H), 7,44-7,47 (м, 2H), 7,50-7,55 (м, 2H), 7,90 (дд, 1H, J=7,5, 5,7 Гц), 8,37 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,74 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³С ЯМР (75,5 МГц, D₂О): δ 20,44, 20,86, 27,85, 48,19, 49,84, 50,62, 56,53, 62,76, 113,88, 124,21, 126,10, 126,66, 129,60, 129,89, 130,23, 130,68, 131,26, 131,65, 137,59, 139,79, 140,95, 146,49, 148,18, 150,80, 151,61. ES-МС: m/z 557 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₀N₆Cl₂•2,9(HBr)•2,8H₂O: C 44,19; H 4,61; N 9,97; Cl 8,42; Br 27,50. Найдено: C 44,37; H 4,43; N 9,91; Cl 8,33; Br 27,21.

ПРИМЕР 108

AMD9600: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(3-{[(2,6-диметоксипиридин-4-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина

Использование общей методики В: взаимодействие (3-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (144 мг, 0,36 ммоль), 2,6-диметоксипиридин-4-карбальдегида (60 мг, 0,36 ммоль) и NaBH(ОАс)₃ (153 мг, 0,72 ммоль) в течение 19 часов при комнатной температуре с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc-МеОН-NH₄ОН, 199:1:1) давало соединение AMD9600 (100 мг, 51%) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 1,66-1,70 (м, 1H), 2,00-2,10 (м, 4H), 2,26-2,30 (м, 1H), 2,74-2,85 (м, 2H), 3,66 (с, 2H), 3,69 (с, 2H), 3,73 (с, 2H), 3,91 (с, 6H), 3,96 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,04-4,13 (м, 1H), 4,18 (д, 1H, J=16,5 Гц), 6,30 (с, 2H), 7,08 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,15-7,20 (м, 4H), 7,41-7,44 (м, 2H), 7,56 (ш.с, 2H), 8,68 (д, 1H, J=5,2 Гц). ¹³С ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): δ 21,78, 23,59, 29,66, 49,06, 52,23, 53,24, 53,92, 54,47, 60,66, 100,57, 121,97, 122,67, 127,43, 127,76, 128,70, 128,81, 135,23, 137,71, 139,95, 140,11, 147,33, 155,26, 156,38, 157,68, 163,86. ES-МС: m/z 549 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₃H₃₆N₆O₂•1,0H₂O: C 69,94; H 6,76; N 14,83; O 8,47. Найдено: C 69,75; H 6,67; N 14,45; О 8,41.

ПРИМЕР 109

AMD9616: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(3-{[(4,6-диметилпиридин-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидная соль)

Использование общей методики В: взаимодействие (3-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (150 мг, 0,38 ммоль), 4,6-диметилпиридин-2-карбальдегида (52 мг, 0,38 ммоль) и NaBH(ОАс)₃ (160 мг, 0,76 ммоль) в течение 18 часов при комнатной температуре с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc-МеОН-NH₄ОН, 199:1:1) давало указанное в заголовке соединение (129 мг, 66%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены в гидробромидную соль давало соединение AMD9616 в виде белого порошка.

¹Н ЯМР (300 МГц, D₂О): δ 1,89-2,05 (м, 1H), 2,02-2,32 (м, 2H), 2,44-2,47 (м, 1H), 2,51 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 3,03 (ш.с, 2H), 3,85 (дд, 2H, J=24,33, 12,9 Гц), 3,96 (с, 2H), 4,42-4,46 (м, 3H), 4,62 (д, 1H, J=17,4 Гц), 6,88 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,16 (дд, 1H, J=7,8, 7,5 Гц), 7,22 (с, 1H), 7,32 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,48-7,63 (м, 6H), 7,92 (дд, 1H, J=7,2, 6,3 Гц), 8,39 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,78 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³С ЯМР (75,5 МГц, D₂О): δ 19,55, 20,46, 20,89, 21,89, 27,86, 46,81, 49,86, 51,15, 56,66, 63,84, 113,89, 126,11, 126,48, 126,80, 129,10, 129,71, 129,94, 130,45, 131,44, 131,83, 137,70, 139,80, 140,97, 143,24, 148,28, 150,68, 151,51, 155,22, 161,32. ES-МС: m/z 517 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₃H₃₆N₆•3,7(HBr)•2,6(H₂O): C 45,93; H 5,24; N 9,74; Br 34,26. Найдено: C 45,89; H 5,17; N 9,41; Br 34,39.

ПРИМЕР 110

AMD9617: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(3-{[(2,6-диметилпиридин-4-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина

Использование общей методики В: взаимодействие (3-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (150 мг, 0,38 ммоль), 2,6-диметилпиридин-4-карбальдегида (52 мг, 0,38 ммоль) и NaBH(ОАс)₃ (160 мг, 0,76 ммоль) в течение 18 часов при комнатной температуре с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc-МеОН-NH₄ОН, 199:1:1) давало указанное в заголовке соединение (125 мг, 64%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены в гидробромидную соль давало соединение AMD9617 в виде белого порошка.

¹Н ЯМР (300 МГц, D₂О): δ 1,88-1,90 (м, 1H), 2,20-2,33 (м, 2H), 2,43-2,46 (м, 1H), 2,68 (с, 6H), 3,03 (ш.с, 2H), 3,81-3,88 (м, 3H), 3,92 (с, 2H), 4,32 (с, 2H), 4,43 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,62 (д, 1H, J=16,2 Гц), 6,89 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,16 (дд, 1H, J=7,8, 7,5 Гц), 7,25 (с, 1H), 7,33 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,48-7,58 (м, 6H), 7,91 (дд, 1H, J=7,5, 6,0 Гц), 8,39 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,79 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³С ЯМР (75,5 МГц, D₂О): δ 18,34, 19,51, 19,94, 26,91, 47,89, 48,93, 50,14, 55,70, 61,88, 112,94, 124,26, 125,15, 125,82, 128,84, 128,92, 129,16, 129,54, 130,60, 130,84, 136,70, 138,86, 140,00, 147,31, 149,39, 149,74, 150,60, 153,49. ES-МС: m/z 517 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₃H₃₆N₆•3,8(HBr)•3,8(H₂O): C 44,40; H 5,35; N 9,42; Br 34,02. Найдено: C 44,35; H 5,15; N 9,17; Br 34,04.

ПРИМЕР 111

AMD9626: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламино)метил]пиридин-3-ола

Использование общей методики В: взаимодействие (3-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (158 мг, 0,40 ммоль), 3-гидроксипиридин-2-карбальдегида (49 мг, 0,40 ммоль) и NaBH(ОАс)₃ (101 мг, 0,48 ммоль) в течение 48 часов при комнатной температуре с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 194:3:3) давало соединение AMD9626 (98 мг, 49%) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 1,72-1,73 (м, 1H), 2,00-2,08 (м, 2H), 2,26-2,31 (м, 1H), 2,75-2,86 (м, 2H), 3,72 (д, 1H, J=3,6 Гц), 3,77 (с, 2H), 3,98 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,08-4,11 (м, 1H), 4,14 (с, 1H), 4,16 (с, 2H), 7,08 (дд, 1H, J=7,2, 5,1 Гц), 7,10-7,22 (м, 6H), 7,28-7,30 (м, 1H), 7,42 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,46 (с, 1H), 7,50-7,51 (м, 1H), 7,61 (ш.с, 1H), 8,05 (дд, 1H, J=4,2, 1,5 Гц), 8,69-8,70 (м, 1H). ¹³С ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): δ 21,84, 24,21, 29,63, 49,28, 53,30, 54,57, 61,05, 111,46, 119,07, 121,74, 122,65, 123,67, 123,96, 127,65, 128,34, 128,99, 135,08, 137,61, 138,36, 140,27, 140,42, 143,83, 147,45, 155,12, 156,49, 157,77. ES-МС: m/z 505 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₂N₆O•0,7CH₂Cl₂•1,4H₂O: C 64,61; H 6,19; N 14,26; O 6,52. Найдено: C 64,50; H 5,92; N 14,12; О 6,55.

ПРИМЕР 112

AMD9627: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-{3-[(1-пиридин-2-илэтиламино)метил]бензил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина

Использование общей методики В: взаимодействие (3-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (150 мг, 0,38 ммоль), 1-пиридин-2-илэтанона (42 мкл, 0,38 ммоль), NaBH(ОАс)₃ (97 мг, 0,46 ммоль) и АсОН (150 мкл) в течение 18 часов при комнатной температуре с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc-МеОН-NH₄ОН, 199:1:1) давало указанное в заголовке соединение (101 мг, 53%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены в гидробромидную соль давало соединение AMD9627 в виде белого порошка.

¹Н ЯМР (300 МГц, D₂О): δ 1,60 (д, 3H, J=6,9 Гц), 1,75-2,06 (м, 1H), 2,20-2,24 (м, 2H), 2,28-2,40 (м, 1H), 3,03 (ш.с, 2H), 3,49-3,55 (м, 1H), 3,69 (д, 1H, J=13,2 Гц), 3,82 (дд, 2H, J=20,4, 13,2 Гц), 4,36-4,43 (м, 1H), 4,58 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,73-4,76 (м, 1H), 6,79 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,99 (с, 1H), 7,13 (дд, 1H, J=7,8, 7,5 Гц), 7,27 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,42-7,52 (м, 4H), 7,57 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,62 (ддд, 1H, J=6,3, 6,3, 0,9 Гц), 7,93 (дд, 1H, J=6,9, 6,6 Гц), 8,08 (дд, 1H, J=7,8, 7,8 Гц), 8,40 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,63-8,65 (м, 1H), 8,75 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³С ЯМР (75,5 МГц, D₂О): δ 18,36, 20,43, 20,87, 27,83, 49,07, 49,86, 56,65, 57,52, 62,93, 113,79, 124,22, 125,87, 126,11, 126,73, 129,37, 129,88, 130,41, 130,56, 130,99, 131,46, 137,55, 139,68, 141,00, 141,40, 148,28, 148,37, 150,73, 151,54, 153,34. ES-МС: m/z 503 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₄N₆•3,6(HBr)•3,4(H₂O): C 44,94; H 5,23; N 9,83; Br 33,64. Найдено: C 44,94; H 5,00; N 9,61; Br 33,61.

ПРИМЕР 113

AMD9628: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-{3-[(1-тиофен-3-илэтиламино)метил]бензил}амина

Использование общей методики В: взаимодействие (3-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (150 мг, 0,38 ммоль), 3-ацетилтиофена (48 мг, 0,38 ммоль), NaBH(ОАс)₃ (104 мг, 0,49 ммоль) и АсОН (150 мкл) в течение 48 часов при комнатной температуре с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc-МеОН-NH₄ОН, 199:1:1) давало указанное в заголовке соединение (87 мг, 46%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены в гидробромидную соль давало соединение AMD9628 в виде белого порошка.

¹Н ЯМР (300 МГц, D₂О): δ 1,59 (д, 3H, J=6,9 Гц), 1,90-1,99 (м, 1H), 2,20-2,28 (м, 2H), 2,42-2,50 (м, 1H), 3,03 (ш.с, 2H), 3,25 (дд, 1H, J=13,2, 6,6 Гц), 3,47-3,56 (м, 1H), 3,77-3,87 (м, 2H), 4,35-4,47 (м, 2H), 4,59 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,73-4,81 (м, 1H), 6,74 (д, 1H, J=6,9 Гц), 6,87-6,88 (м, 1H), 7,13-7,18 (м, 2H), 7,26 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,44-7,51 (м, 4H), 7,54-7,55 (м, 1H), 7,59-7,62 (м, 1H), 7,93 (дд, 1H, J=7,2, 6,6 Гц), 8,40 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,72-8,75 (м, 1H). ¹³С ЯМР (75,5 МГц, D₂О): δ 18,68, 20,43, 20,88, 27,82, 48,34, 49,91, 53,81, 56,69, 63,01, 113,80, 126,10, 126,26, 126,57, 126,76, 128,69, 129,09, 129,86, 130,48, 130,70, 130,79, 130,99, 131,25, 136,48, 137,50, 139,67, 140,98, 148,23, 150,77, 151,59. ES-МС: m/z 508 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₃N₅S•2,9(HBr)•2,7(H₂O): C 47,07; H 5,26; N 8,85; S 4,05; Br 29,30. Найдено: C 46,95; H 5,20; N 8,61; S 3,71; Br 29,62.

ПРИМЕР 114

AMD9667: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(3-{[(4-хлорпиридин-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина

Использование общей методики В: взаимодействие (3-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (133 мг, 0,33 ммоль), 4-хлорпиридин-2-карбальдегида (47 мг, 0,33 ммоль), NaBH₄ (25 мг, 0,66 ммоль) в течение 36 часов при комнатной температуре с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc-МеОН-NH₄ОН, 199:1:1) давало указанное в заголовке соединение (118 мг, 69%) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 1,63-1,66 (м, 1H), 1,94-2,04 (м, 2H), 2,24-2,26 (м, 1H), 2,65-2,86 (м, 2H), 3,72 (с, 2H), 3,75 (с, 2H), 3,82 (с, 2H), 3,97 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,04-4,09 (м, 1H), 4,17 (д, 1H, J=16,2 Гц), 7,09-7,20 (м, 6H), 7,28-7,30 (м, 2H), 7,38 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,48 (с, 1H), 7,55 (ш.с, 2H), 8,41 (д, 1H, J=5,1 Гц), 8,64 (д, 1H, J=3,6 Гц). ¹³С ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): δ 19,59, 21,47, 27,45, 46,97, 51,54, 52,14, 52,25, 58,44, 110,29, 116,63, 119,72, 120,43, 120,55, 120,82, 125,28, 125,55, 126,56, 126,73, 133,00, 135,47, 137,80, 137,92, 142,68, 145,10, 148,27, 154,19, 155,53, 159,79. ES-МС: m/z 523 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₁N₆Cl•1,0H₂O: C 68,81; H 6,15; N 15,53; Cl 6,55. Найдено: C 68,82; H 5,99; N 15,50; Cl 6,74.

ПРИМЕР 115

AMD9665: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(3-{[(пиридин-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидная соль)

Использование общей методики В: взаимодействие пиридин-2-карбальдегида (17,7 мкл, 0,19 ммоль), (3-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (74 мг, 0,19 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (36 мг, 0,22 ммоль) в МеОН (1,8 мл) при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 18 часов с последующей очисткой неочищенного вещества хроматографией на силикагеле (2:2:96, СН₃ОН-NH₃ Н₂О-СН₂Cl₂) давало указанное в заголовке соединение (61 мг, 67%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (61 мг, 0,12 ммоль) в гидробромидную соль с использованием раствора уксусная кислота/HBr и последующее переосаждение соли из диэтилового эфира давали соединение AMD9665 в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CD₃OD): δ -2,02 (м, 1H), 2,21-2,32 (м, 2H), 2,48-2,53 (м, 1H), 3,02-3,15 (м, 2H), 3,85 (д, 1H, J=12,9 Гц), 3,94 (д, 1H, J=12,9 Гц), 4,29-4,63 (м, 6H), 4,71 (дд, 1H, J=5,7, 10,8 Гц), 7,17-7,21 (м, 2H), 7,43-7,46 (м, 1H), 7,51-7,59 (м, 2H), 7,69-7,87 (м, 4H), 7,97 (дд, 1H, J=6, 7,8 Гц), 8,17 (с, 1H), 8,17-8,20 (м, 1H); 8,41 (дд, 1H, J=1,2, 7,5 Гц), 8,75 (д, 1H, J=5,1 Гц), 9,06 (дд, 1H, J=1,2, 5,4 Гц). ¹³С ЯМР (CD₃OD): δ 21,72, 21,87, два пика перекрыты метанолом, 52,25, 57,69, 62,22, 115,29, 127,21, 128,04, 130,60, 131,19, 132,31, 132,57, 132,95, 133,88, 138,73, 142,07, 143,22, 148,49, 149,43, 151,98, 152,66. ES-МС: m/z 490,3 (М+H). Анализ. Вычислено для (C₃₁H₂₉N₅O)•3,7(HBr)•4,0(H₂O): C 43,29; H 5,12; N 9,77; Br 34,37. Найдено: C 43,21; H 4,99; N 9,65; Br 34,50.

ПРИМЕР 116

AMD9672: (1Н-Бензимидазол-2-илметил)-{3-[(1-фенилэтиламино)метил]бензил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин (гидробромидная соль)

Использование общей методики В: взаимодействие ацетофенона (40 мг, 0,34 ммоль) и (3-аминометилбензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (134 мг, 0,34 ммоль) в МеОН (2 мл) при 60°С в течение ночи в атмосфере N₂ и 2-минутное перемешивание после добавления борогидрида натрия (25 мг, 0,66 ммоль) с последующей очисткой неочищенного вещества хроматографией на силикагеле (2:2:96, СН₃ОН-NH₃ Н₂О-СН₂Cl₂) давало указанное в заголовке соединение (41 мг, 24%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (41 мг, 0,08 ммоль) в гидробромидную соль с использованием раствора уксусная кислота/HBr и последующее переосаждение соли из диэтилового эфира давали соединение AMD9672 в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CD₃OD): (т, 3H, J=6,6 Гц), 1,89-1,98 (м, 1H), 2,23-2,27 (м, 2H), 2,48 (ш., 1H), 3,06 (ш., 2H), 3,69-4,09 (м, 4H), 4,36-4,66 (м, 4H), 6,98 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,16 (дд, 1H, J=7,1, 7,1 Гц), 7,38 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,50-7,58 (м, 7H), 7,73-7,76 (м, 2H), 7,98 (дд, 1H, J=3,5, 3,5 Гц), 8,07 (с, 1H), 8,41 (д, 1H, J=7,5 Гц), 9,04 (с, 1H). ¹³С ЯМР (CD₃OD): δ 20,35, 21,75, 21,88, 29,24, два пика перекрыты метанолом, 57,59, 60,62, 62,18, 115,28, 127,19, 128,00, 129,50, 130,55, 130,90, 131,01, 131,26, 132,33, 133,34, 133,48, 137,82, 138,65, 142,07, 149,32, 152,10, 152,78. ES-МС: m/z 502,3 (М+H). Анализ. Вычислено для (C₃₃H₃₅N₅)•3(HBr)•2,3(H₂O): C 50,44; H 5,46; N 8,91; Br 30,50. Найдено: C 50,74; H 5,35; N 8,73; Br 30,24.

ПРИМЕР 117

AMD9686: (1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(3-{[(1-фенилэтил)пиридин-2-илметиламино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин (гидробромидная соль)

Использование общей методики В: взаимодействие пиридин-2-карбальдегида (22 мг, 0,20 ммоль), (1Н-бензимидазол-2-илметил)-{3-[(1-фенилэтиламино)метил]бензил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (101 мг, 0,20 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (58 мг, 0,26 ммоль) в СН₂Cl₂ (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 20 часов с последующей очисткой неочищенного вещества хроматографией на силикагеле (2:2:96, СН₃ОН-NH₃ Н₂О-СН₂Cl₂) давало указанное в заголовке соединение (60 мг, 50%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (60 мг, 0,10 ммоль) в гидробромидную соль с использованием раствора уксусная кислота/HBr и последующее переосаждение соли из диэтилового эфира давали соединение AMD9686 в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CD₃OD): 1,91 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,98-2,01 (м, 1H), 2,23-2,30 (м, 2H), 2,45-2,49 (м, 1H), 3,01-3,06 (м, 2H), 3,30 (с, 1H), 3,70-3,76 (м, 1H), 3,84 (д, 1H, J=12,3 Гц), 4,16-4,66 (м, 7H), 6,99 (д, 2H, J=4,2 Гц), 7,18 (ш., 1H), 7,29 (ш., 2H), 7,44-7,45 (м, 3H), 7,48-7,53 (м, 2H), 7,65-7,66 (м, 3H), 7,74-7,77 (м, 2H), 7,98-8,03 (м, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,42 (д, 1H, J=7,8 Гц), 9,08 (дд, 1H, J=5,5, 5,5 Гц). ¹³С ЯМР (CD₃OD): δ 16,95, 17,30, 21,77, 21,88, 29,23, 54,14, 57,64, 58,28, 58,56, 62,34, 67,03, 67,29, 115,27, 125,70, 127,27, 128,01, 130,36, 130,78, 130,97, 131,49, 131,70, 132,26, 132,51, 132,79, 134,44, 134,51, 136,55, 138,32, 141,03, 141,96, 142,19, 148,45, 149,49, 151,98, 152,76. ES-МС: m/z 593 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₈H₃₈N₆•3,9HBr•1,3H₂O•0,6С₄Н₁₀О: C 50,43; H 5,29; N 8,73; Br 32,39. Найдено: C 50,45; H 5,32; N 8,71; Br 32,35.

ПРИМЕР 118

AMD9740: Получение 2-(4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламино)фенола (гидробромидная соль)

Получение 4-гидроксиметилбензальдегида

Терефталдикарбоксальдегид (30,02 г, 224 ммоль), метанол (200 мл), палладий на активированном угле (10%, 3,02 г) и 2-(аминометил)пиридин (2,3 мл, 22 моль, 0,01 мол. экв.) смешивали в сосуде для гидрирования и реакционную смесь встряхивали в аппарате Парра для гидрирования 2,5 часа при давлении водорода 40 фунтов на кв. дюйм (276 кПа). Смесь фильтровали через целит, осадок на фильтре промывали метанолом и из элюента удаляли в вакууме растворитель. Очистка неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc-гексаны, 1:1) давала указанное в заголовке соединение (23,8 г, 78%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 4,80 (с, 2H), 7,53 (д, 2H, J=9 Гц), 7,87 (д, 2H, J=9 Гц), 10,00 (с, 1H).

Получение 4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензальдегида

К перемешиваемому раствору 8-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (5,56 г, 37,5 ммоль) в безводном МеОН (150 мл) добавляли 4-гидроксиметилбензальдегид (7,22 г, 52,5 ммоль) в атмосфере аргона и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К полученному раствору добавляли борогидрид натрия (2,85 г, 75 ммоль) тремя порциями за 45 минут и реакционную смесь перемешивали 24 часа с получением бледно-желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии (см. общие методики А и В).

К перемешиваемому раствору полученного выше масла (7,64 г) в безводном СН₃CN (100 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (10 мл, 57 ммоль), иодид калия (0,24 г, 1,4 ммоль) и 1-N-трет-бутоксикарбонил-2-хлорметилбензимидазол (7,98 г, 29,9 ммоль) в виде раствора в СН₃CN (50 мл). Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли СН₂Cl₂ (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (150 мл). Водный слой экстрагировали СН₂Cl₂ (2 х 50 мл) и объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме.

Раствор полученного выше неочищенного вещества в смеси СН₂Cl₂-трифторуксусная кислота (2:1, 30 мл) перемешивали 3 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли СН₂Cl₂ (30 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли СН₂Cl₂ (50 мл) и промывали 1 н. NaOH (50 мл). Водный слой экстрагировали СН₂Cl₂ (2 х 30 мл) и объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневой пены. Полученный спирт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

К перемешиваемому раствору полученного выше спирта (9,29 г) в безводном СН₂Cl₂ (200 мл) добавляли MnO₂ (20,3 г, 233 ммоль) и смесь перемешивали 4 часа при комнатной температуре. Затем добавляли еще порцию MnO₂ (8,5 г, 97,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, осадок на фильтре промывали CHCl₃ и полученный фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 97:3, затем 96:4) давала альдегид (5,08 г, 34%, 5 стадий) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,56-1,74 (ш.м, 2H), 1,92-2,09 (м, 2H), 2,28-2,32 (м, 1H), 2,70-2,94 (м, 2H), 3,84 (с, 2H), 3,94 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,08-4,14 (м, 1H), 4,23 (д, 1H, J=16,5 Гц), 7,18-7,26 (м, 4H), 7,45 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,56 (д в пределах м, 4H, J=13,5 Гц), 7,76 (д, 2H, J=8,1 Гц), 8,72 (д, 1H, J=4,2 Гц), 9,92 (с, 1H). ES-МС: m/z 397 (М+H).

Использование общей методики В: к перемешиваемому раствору 4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензальдегида (190 мг, 0,48 ммоль) и 2-аминофенола (65 мг, 0,60 ммоль) в ТГФ (5 мл) и уксусной кислоте (0,25 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (147 мг, 0,69 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 95:4:1) давала требуемый продукт (157 мг, 67%) в виде желтой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (54 мг, 0,11 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9740 (72 мг, 86%) в виде розового твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,87-1,92 (м, 1H), 2,18-2,25 (м, 2H), 2,39-2,42 (м, 1H), 3,02-3,04 (м, 2H), 3,77 (д, 1H, J=12,6 Гц), 3,83 (д, 1H, J=12,6 Гц), 3,96 (д, 1H, J=13,5 Гц), 4,01 (д, 1H, J=13,5 Гц), 4,40 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,59 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,69-4,79 (м, 1H, перекрывается HOD), 6,79 (т, 1H, J=7,8 Гц), 6,86-6,96 (м, 4H), 7,13 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,24 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,48 (дд, 2H, J=6, 3 Гц), 7,57 (дд, 2H, J=6, 3 Гц), 7,92 (дд, 1H, J=7,8, 6 Гц), 8,39 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,75 (д, 1H, J=5,5 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,46, 20,88, 27,83, 49,94, 52,87, 56,61, 62,93, 113,92, 117,17, 120,82, 121,63, 124,30, 126,12, 126,71, 130,48, 131,37, 137,93, 139,66, 140,99, 148,28, 150,06, 150,82, 151,61. ES-МС: m/z 490 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₁N₅O•3,0HBr•1,8H₂O: C 48,79; H 4,96; N 9,18; Br 31,20. Найдено: C 49,13; H 4,91; N 8,80; Br 30,82.

ПРИМЕР 119

AMD9744: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-{4-[(1Н-пиразол-3-иламино)метил]бензил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидная соль)

Использование общей методики В: к перемешиваемому раствору 4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензальдегида (199 мг, 0,50 ммоль) и 3-аминопиразола (60 мг, 0,72 ммоль) в ТГФ (5 мл) и уксусной кислоте (0,2 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (166 мг, 0,78 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 дней. Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 100:1:1, затем 50:1:1) давала требуемый амин (52 мг, 23%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (43 мг, 0,093 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9744 (54 мг, 78%) в виде серого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,91-1,94 (м, 1H), 2,22-2,34 (м, 2H), 2,41-2,46 (м, 1H), 3,04-3,05 (м, 2H), 3,77 (д, 1H, J=12,6 Гц), 3,84 (д, 1H, J=12,6 Гц), 3,90 (с, 2H), 4,46 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,64 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,74-4,79 (м, 1H, перекрывается HOD), 5,70 (с, 1H), 6,94 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,15 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,47 (дд, 2H, J=6,3 Гц), 7,57 (дд, 2H, J=6, 3 Гц), 7,72 (с, 1H), 7,91 (дд, 1H, J=7,2, 6,6 Гц), 8,39 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,75 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹Н ЯМР (D₂О): 20,48, 20,91, 27,85, 47,20, 50,33, 56,62, 63,19, 113,76, 126,04, 126,52, 127,59, 130,46, 135,53, 135,80, 137,40, 139,61, 140,91, 148,20, 150,92, 151,40, 151,87. ES-МС: m/z 464 (М+H). Анализ. Вычислено для C₂₈H₂₉N₇•3,1HBr•1,6H₂O: C 45,25; H 4,79; N 13,19; Br 33,33. Найдено: C 45,55; H 4,83; N 12,92; Br 32,98.

ПРИМЕР 120

AMD9703: Получение (S)-5-[(4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламино)метил]пирролидин-2-она (гидробромидная соль)

Получение (S)-5-(аминометил)-2-пирролидинона

К суспензии п-толуолсульфоната (S)-5-(гидроксиметил)-2-пирролидинона (1,358 г, 5,04 ммоль) и азида натрия (1,65 г, 25,4 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли гидрид натрия (25 мг, 1,04 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и затем снова растворяли в СН₂Cl₂ (40 мл) и насыщенном водном растворе соли (40 мл). Водный слой экстрагировали СН₂Cl₂ (2 х 25 мл), фазы разделяли и объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Полученное неочищенное масло (1,07 г) использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

К раствору полученного выше неочищенного азида (0,57 г) в МеОН (10 мл) добавляли палладий на активированном угле (10%, 100 мг) и смесь гидрировали (аппарат Парра для гидрирования, 45 фунтов на кв. дюйм (340 кПа)) в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали метанолом и СН₂Cl₂. Объединенные фильтраты выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (0,368 г, 63% за 2 стадии).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,27 (ш.с, 2H), 1,73-1,78 (м, 1H), 2,18-2,27 (м, 1H), 2,33-2,39 (м, 2H), 2,65 (дд, 1H, J=12, 9 Гц), 2,87 (дд, 1H, J=12, 3 Гц), 3,64-3,70 (м, 1H), 6,52(ш.с, 1H).

4-{[(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензальдегид (192 мг, 0,48 ммоль) конденсировали с (S)-5-(аминометил)-2-пирролидиноном (92 мг, 0,79 ммоль) в безводном МеОН (5 мл) в течение 2,5 часов при комнатной температуре и полученный имин восстанавливали борогидридом натрия (48 мг, 1,27 ммоль) в течение 1 часа (см. общие методики А и В). Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 50:1:1, затем 25:1:1) давала свободный амин (227 мг, 95%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (146 мг, 0,30 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9703 (186 мг, 75%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,72-1,90 (м, 2H), 2,20-2,43 (м, 6H), 2,94 (д, 2H, J=6 Гц), 3,01-3,03 (ш.м, 2H), 3,71 (с, 2H), 3,79 (д, 1H, J=12,6 Гц), 3,87 (д, 1H, J=12,6 Гц), 3,94-4,00 (м, 1H), 4,45 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,64 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,75-4,79 (м, 1H, перекрываеися HOD), 7,04 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,23 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,49 (дд, 2H, J=6,3, 3 Гц), 7,58 (дд, 2H, J=6,3, 3 Гц), 7,92 (дд, 1H, J=7,5, 6,3 Гц), 8,39 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,76 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 18,31, 18,80, 22,35, 25,71, 27,48, 48,01, 48,69, 48,89, 49,51, 54,52, 60,97, 111,81, 123,99, 124,55, 127,97, 128,08, 128,34, 128,68, 135,96, 137,56, 138,87, 146,15, 148,63, 149,55, 179,87. ES-МС: m/z 495 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₀H₃₄N₆O•3,5HBr•1,3H₂O•0,5C₄H₁₀O: C 45,85; H 5,42; N 10,02; Br 33,36. Найдено: C 45,70; H 5,36; N 9,96; Br 33,59.

ПРИМЕР 121

AMD9751: Получение 3-[(4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламино)метил]пиперидин-2-она (гидробромидная соль)

Получение раствора NH₃ в CHCl₃

К охлаждаемому льдом раствору NaN₃ в Н₂О (10 мл) добавляли CHCl₃ (10 мл) и затем 1 н. Н₂SO₄ (5 мл) по каплям. Двухфазную смесь интенсивно перемешивали при 0°С в течение 30 минут и затем переносили в делительную воронку и слои разделяли. Органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и использовали в следующей реакции.

Получение 3-(аминометил)-2-пиперидона

К суспензии 3-(гидроксиметил)-2-пиперидона (полученного так, как описано у Altman J.; Ben-Ishai D. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 91-100) (0,438 г, 3,39 ммоль) и трифенилфосфина (0,97 г, 3,70 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли полученный выше раствор NH₃ в CHCl₃ (5 мл, 5 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,65 мл, 4,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl₃-МеОН, 96:4) с получением требуемого азида (0,183 г, 35%) в виде белого твердого вещества.

К раствору полученного выше азида (85 мг, 0,55 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли палладий на активированном угле (10%, 28 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атмосфера) в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали метанолом и СН₂Cl₂. Объединенные фильтраты выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (68 мг, 96%).

4-{[(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензальдегид (147 мг, 0,37 ммоль) конденсировали с 3-(аминометил)-2-пиперидоном (68 мг, 0,53 ммоль) в безводном МеОН (5 мл) в течение 2 часов при комнатной температуре и полученный имин восстанавливали борогидридом натрия (50 мг, 1,32 ммоль) в течение ночи (см. общие методики А и В). Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 50:1:1) давала свободный амин (115 мг, 61%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (95 мг, 0,19 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9751 (134 мг, 83%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,38-1,45 (м, 1H), 1,62-1,79 (м, 1H), 1,84-1,90 (м, 3H), 2,24-2,30 (м, 2H), 2,42-2,46 (м, 1H), 2,57-2,62 (м, 1H), 2,86-2,89 (м, 1H), 2,95-3,03 (м, 3H), 3,19-3,25 (м, 2H), 3,65-3,76 (м, 2H), 3,78 (д, 1H, J=12,9 Гц), 3,86 (д, 1H, J=12,9 Гц), 4,46 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,65 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,74-4,79 (м, 1H, перекрывается HOD), 7,03 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,24 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,49 (дд, 2H, J=6, 3,3 Гц), 7,58 (дд, 2H, J=6, 3,3 Гц), 7,93 (дд, 1H, J=7,2, 6,6 Гц), 8,40 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,77 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,49, 20,93, 20,98, 24,32, 27,89, 36,68, 41,75, 48,22, 50,07, 50,27, 56,68, 63,20, 113,99, 126,16, 126,73 (2 углерода), 129,92 (2 углерода), 130,49, 130,90 (2 углерода), 137,99, 139,73 (2 углерода), 141,02, 148,32 (2 углерода), 150,80, 151,78, 174,97. ES-МС: m/z 509 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₆N₆O•3,5HBr•1,9H₂O•0,5C₄H₁₀O: C 45,92; H 5,64; N 9,74; Br 32,40. Найдено: C 45,81; H 5,50; N 9,69; Br 32,54.

ПРИМЕР 122

AMD9678: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-илметил)бензил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидная соль)

Использование общей методики В: к перемешиваемому раствору 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (49 мг, 0,37 ммоль), 4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензальдегида (140 мг, 0,34 ммоль) и АсОН (0,020 мл, 0,35 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (94 мг, 0,44 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (500:5:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала бесцветную пену (137 мг).

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (131 мг, 0,255 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9678 (171 мг, 64%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,90 (м, 1H), 2,18-2,54 (м, 4H), 3,03 (м, 4H), 3,42-3,66 (м, 2H), 3,83 (м, 2H), 4,01 (м, 2H), 4,15 (дд, 1Н, J=15, 6 Гц), 4,49 (дд, 1H, J=17, 3,6 Гц), 4,67 (д, 1H, J=17 Гц), 4,78 (м, 1H), 7,11 (м, 5H), 7,30 (м, 5H), 7,48 (м, 2H), 7,93 (м, 1H), 8,40 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,79 (м, 1H). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,45, 21,02, 25,17, 27,88, 49,07, 50,48, 52,17, 56,79, 58,15, 63,49, 113,64, 126,16, 126,64, 127,24, 127,43, 127,54, 127,77, 128,91, 129,22, 130,27, 130,88, 131,85, 138,59, 139,74, 141,09, 148,34, 150,73, 151,94. ES-МС: m/z 514 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₄H₃₅N₅•3,1HBr•2,8H₂O: C 50,11; H 5,40; N 8,59; Br 30,39. Найдено: C 49,94; H 5,30; N 8,44; Br 30,56.

ПРИМЕР 123

AMD9684: Получение 4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламида (S)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (гидробромидная соль)

К перемешиваемому раствору N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамина (148 мг, 0,37 ммоль) в безводном СН₂Cl₂ (5 мл) добавляли N-(трет-бутоксикарбонил)-L-пролин (88 мг, 0,41 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,13 мл, 0,75 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (68 мг, 0,50 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид HCl (EDC) (99 мг, 0,52 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли СН₂Cl₂ (25 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и водный слой отделяли и экстрагировали СН₂Cl₂ (2 х 15 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄), фильтровали и выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде белой пены. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 96:4) давала требуемый амид (214 мг, 85%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (185 мг, 0,31 ммоль) в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной N-трет-бутоксикарбонильной группы и последующее переосаждение промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давали соединение AMD9684 (208 мг, 83%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,86-2,03 (м, 4H), 2,18-2,24 (м, 2H), 2,36-2,42 (м, 2H), 3,00-3,02 (ш.м, 2H), 3,33-3,38 (м, 2H), 3,70-3,81 (м, 3H), 3,86-3,93 (м, 1H), 4,28 (т, 1H, J=7,2 Гц), 4,41 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,59 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,70-4,79 (м, 1H, перекрывается HOD), 6,81 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,10 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,48 (дд, 2H, J=6,6, 3,3 Гц), 7,56 (дд, 2H, J=6,6, 3,3 Гц), 7,89 (дд, 1H, J=7,5, 6,3 Гц), 8,36 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,72 (д, 1H, J=6 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,46, 20,85, 24,19, 27,83, 30,23, 42,75, 46,91, 50,18, 56,56, 60,10, 63,05, 113,83, 126,02, 126,61, 127,24, 130,38, 130,52, 135,63, 137,64, 139,59, 140,88, 148,17, 150,92, 151,80, 169,57. ES-МС: m/z 495 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₀H₃₄N₆O•3,1HBr•1,9H₂O•0,3C₄H₁₀O: C 46,73; H 5,52; N 10,48; Br 30,89. Найдено: C 46,79; H 5,42; N 10,42; Br 30,73.

ПРИМЕР 124

AMD9705: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-[4-(пиримидин-2-иламинометил)бензил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидная соль)

Получение 4-(пиримидин-2-иламинометил)бензальдегида

Использование общей методики В: взаимодействие 4-гидроксиметилбензальдегида (4,05 г, 29,8 ммоль) и 2-аминопиримидина (1,43 г, 15,0 ммоль) с NaBH(ОАс)₃ (9,11 г, 43,0 ммоль) в СН₂Cl₂ (75 мл) и ледяной уксусной кислоте (3,5 мл) в течение 18 часов и последующая очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (25:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН) давали 1,50 г белого твердого вещества. Полученное твердое вещество (1,50 г) разбавляли в СН₂Cl₂ (75 мл), обрабатывали активированным MnO₂ (6,10 г, 70,1 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и остаток от фильтрования промывали СН₂Cl₂. Из фильтрата удаляли при пониженном давлении растворитель и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (50:1, СН₂Cl₂-СН₃ОН) с получением указанного в заголовке соединения (0,57 г, 18% от 2-аминопиримидина) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 4,75 (д, 2H, J=6,3 Гц), 5,78 (ш.с, 1H), 6,58 (т, 1H, J=4,8 Гц), 7,51 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,85 (д, 2H, J=7,8 Гц), 8,28 (д, 2H, J=4,8 Гц), 9,99 (с, 1H).

Использование общей методики В: взаимодействие 4-(пиримидин-2-иламинометил)бензальдегида (0,142 г, 0,66 ммоль) и (1-трет-бутоксикарбонил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (0,171 г, 0,45 ммоль) с NaBH(ОАс)₃ (0,230 г, 1,08 ммоль) в СН₂Cl₂ (5 мл) в течение 44 часов и последующая очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, СН₂Cl₂-CH₃ОН, 10:1, затем СН₂Cl₂-CH₃ОН-NH₄ОН, 25:1:1) давали требуемый третичный амин (0,118 г, 45%) в виде белого твердого вещества.

Использование общей методики D: превращение белого твердого вещества (118 мг) в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы и последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9705 (125 мг) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,82-1,97 (м, 1H), 2,20-2,32 (м, 2H), 2,39-2,48 (м, 1H), 3,04 (ш.с, 2H), 3,76 (д, 1H, J=12,3 Гц), 3,83 (д, 1H, J=12,3 Гц), 4,17 (с, 2H), 4,44 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,62 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,73-4,79 (м, 1H, перекрывается HOD), 6,96 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,01 (т, 2H, J=5,4 Гц), 7,14 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,41 (дд, 2H, J=3,0, 6,0 Гц), 7,54 (дд, 2H, J=3,0, 6,0 Гц), 7,92 (дд, 1H, J=7,5, 6,0 Гц), 8,39 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,50 (д, 1H, J=5,1 Гц), 8,74 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,47, 20,90, 44,13, 50,24, 56,65, 63,21, 110,74, 113,74, 126,05, 126,48, 127,60, 130,44, 135,87, 136,91, 139,60, 140,95, 148,22, 150,93, 151,91. ES-МС: m/z 476 (М+H). Анализ. Вычислено для C₂₉H₂₉N₇•3,0HBr•1,8H₂O: C 46,40; H 4,78; N 13,06; Br 31,93. Найдено: C 46,47; H 4,79; N 12,83; Br 31,99.

ПРИМЕР 125

AMD9693: Получение {4-[(1Н-бензимидазол-2-иламино)метил]бензил}-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина

Использование общей методики А: к перемешиваемому раствору 4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензальдегида (140 мг, 0,34 ммоль) и 2-аминобензимидазола (45 мг, 0,034 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляли NaBH₃CN (64 мг, 1,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Очистка неочищенной желтой пены колоночной хроматографией на силикагеле (200:1:1, EtOAc-МеОН-NH₄ОН), затем радиальной хроматографией на силикагеле (100:1:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала соединение AMD9693 (26 мг, 15%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,57-1,74 (м, 1H), 1,87-2,05 (м, 2H), 2,10-2,20 (м, 1H), 2,63-2,75 (м, 1H), 2,75-2,90 (м, 1H), 3,54 (с, 2H), 3,86 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,03-4,16 (м, 2H), 4,24-4,35 (м, 2H), 5,44 (ш.с, 1H), 6,88-6,91 (м, 4H), 7,10-7,19 (м, 7H), 7,42 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,54 (ш.с, 2H), 8,65 (д, 1H, J=4,2 Гц). ¹³С ЯМР (CDCl₃): δ 21,16, 24,26, 29,10, 46,66, 48,40, 53,29, 60,62, 111,39 (ш), 118,11 (ш), 120,13, 121,81 22,37 127,22 128,57, 133,86, 134,79, 137,41, 138,17, 143,78, 146,67, 155,56, 156,41, 157,20. ES-МС: m/z 514,4 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₂H₃₁N₇•0,8CH₂Cl₂•0,4C₄H₈O₂: C 66,98; H 5,85: N 15,90. Найдено: С 67,14; H 5,66; N 15,87.

ПРИМЕР 126

AMD9704: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(4-фениламинометилбензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина

По общей методике А 4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензальдегид (200 мг, 0,50 ммоль) и анилин (46 мкл, 0,50 ммоль) превращали в соответствующий продукт восстановительного аминирования с использованием следующих количеств реагентов и растворителей: цианборогидрид натрия (47 мг, 0,75 ммоль), МеОН (3 мл). Время реакции в данном случае составляло 18 часов. Остаток забирали в МеОН (3 мл) и добавляли борогидрид натрия (38 мг, 1,0 ммоль) для уменьшения количества непрореагировавшего исходного вещества. После перемешивания в течение 30 минут добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 мл), затем фазы разделяли и водный слой экстрагировали СН₂Cl₂ (3 х 10 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного вещества радиальной хроматографией (силикагель, 1 мм пластина, 50:2:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала 49 мг (22%) соединения AMD9704 в виде белой пены.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,68-1,72 (м, 1H), 2,02-2,09 (м, 2H), 2,25-2,27 (м, 1H), 2,71-2,75 (м, 1H), 2,83-2,87 (м, 1H), 3,74 (с, 2H), 3,91-3,93 5 (м, 1H), 3,97 (д, 1H, J=16 Гц), 4,10 (дд, 1H, J=9, 6 Гц), 4,16-4,23 (м, 3H), 6,59 (дд, 2H, J=9, 1 Гц), 6,71 (т, 1H, J=7 Гц), 7,12-7,24 (м, 7H), 7,38 (д, 2H, J=8 Гц), 7,43 (дд, 1H, J=8, 1 Гц), 7,51-7,53 (м, 1H), 7,64-7,67 (м, 1H), 8,71 (дд, 1H, J=5, 1 Гц). ¹³С ЯМР (CDCl₃): 21,3, 23,4, 29,2, 47,9, 48,5, 53,6, 60,3, 110,9, 112,7, 117,3, 118,7, 121,3, 121,6, 122,2, 127,4, 128,8, 129,2, 134,6, 137,1, 138,3, 146,9, 148,1, 156,3, 157,4. ES-МС: m/z 474 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₁H₃₁N₅•0,9H₂O: C 76,01; H 6,75; N 14,30. Найдено: C 76,04; H 6,57; N 14,18.

ПРИМЕР 127

AMD9741: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-{4-[(1Н-имидазол-2-иламино)метил]бензил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина

К суспензии 2-аминоимидазолсульфата (150 мг, 0,57 ммоль) в безводном МеОН (10 мл) добавляли избыток К₂СО₃. Через 18 часов реакционную смесь разбавляли СН₂Cl₂ (40 мл), фильтровали через целит и остаток на фильтре промывали СН₂Cl₂. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого сиропа (150 мг), который использовали без дополнительной очистки в следующей реакции.

Использование общей методики А: к перемешиваемому раствору 4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензальдегида (200 мг, 0,49 ммоль) и полученного выше амина (41 мг, 0,49 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляли NaBH₃CN (94,3 мг, 1,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Очистка неочищенной желтой пены колоночной хроматографией на силикагеле (100:1:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала соединение AMD9741 (26 мг, 15%) в виде коричневого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,61-1,76 (м, 1H), 1,92-2,09 (м, 2H), 2,17-2,27 (м, 1H), 2,68-2,76 (м, 1H), 2,80-2,90 (м, 1H), 3,64 (с, 2H), 3,89 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,05-4,14 (м, 2H), 4,22 (с, 2H), 4,39 (ш.с, 1H), 6,54 (с, 2H), 7,06 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,15-7,20 (м, 3H), 7,25 (д, 2H, J=6,9 Гц), 7,43 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,54 (ш.с, 2H), 8,67 (д, 1H, J=4,5 Гц). ¹³С ЯМР (CDCl₃): δ 19,22, 21,83, 27,12, 45,73, 46,41, 51,49, 58,49, 111,83, 112,90, 115,59, 119,64, 120,29, 125,33, 126,71, 132,76, 135,33, 135,86, 136,22, 144,75, 148,75, 154,19, 155,23. ES-МС: m/z 464,3 (М+H). Анализ. Вычислено для C₂₈H₂₉N₇•1,4CH₂Cl₂: C 60,62; H 5,50; N 16,83. Найдено: C 60,53; H 5,48; N 16,94.

ПРИМЕР 128

AMD9458: Получение [4-(пиридин-2-иламинометил)бензил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидная соль)

Получение [4-(пиридин-2-иламинометил)фенил]метанола

Использование общей методики В: взаимодействие 4-гидроксиметилбензальдегида (1,01 г, 7,42 ммоль), 2-аминопиридина (697 мг, 7,42 ммоль), уксусной кислоты (0,5 мл) и триацетоксиборогидрида натрия (3,2 г, 14,8 ммоль) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 40 минут и затем в течение часа при 50°С с последующей очисткой неочищенного вещества хроматографией на силикагеле (2:2:96, СН₃ОН-NH₃ Н₂О-СН₂Cl₂) давало указанное в заголовке соединение (1,17 г, 74%) в виде белой пены.

Получение 4-(пиридин-2-иламинометил)бензальдегида

К раствору оксалилхлорида (0,9 мл, 10,32 ммоль) в СН₂Cl₂ (15 мл) при -78°С добавляли раствор ДМСО (1,5 мл, 21,11 ммоль) в СН₂Cl₂ (10 мл) и смесь перемешивали в течение 20 минут при -78°С, затем добавляли по каплям [4-(пиридин-2-иламинометил)фенил]метанол (1,1 г, 5,13 ммоль) в СН₂Cl₂ (10 мл). Продолжали перемешивание в течение 2 часов и затем добавляли по каплям Et₃N (2,9 мл, 21,30 ммоль). Убирали охлаждающую баню, продолжали перемешивание в течение 3 часов и смесь разбавляли 300 мл этилацетата, промывали насыщенным NaHCO₃, насыщенным раствором соли и сушили над Na₂SO₄. Выпаривание растворителя и очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 30% этилацетата в СН₂Cl₂ давали указанное в заголовке соединение (335 мг, 31%) в виде чисто-белого твердого вещества.

Использование общей методики В: взаимодействие 4-(пиридин-2-иламинометил)бензальдегида (335 мг, 1,58 ммоль), 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламина (235 мг, 1,58 ммоль), уксусной кислоты (0,2 мл) и триацетоксиборогидрида натрия (1,0 г, 4,74 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 40 минут с последующей очисткой неочищенного вещества хроматографией на силикагеле (1:1:98, СН₃ОН-NH₃ Н₂О-СН₂Cl₂) давало указанное в заголовке соединение (485 мг, 86%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (30 мг, 0,084 ммоль) в гидробромидную соль с использованием раствора уксусная кислота/HBr и последующее переосаждение соли из диэтилового эфира давало соединение AMD9458 в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): -2,07 (м, 2H), 2,30-2,36 (м, 2H), 2,88-3,07 (м, 2H), 4,40 (д, 1H, J=12,6 Гц), 4,50 (д, 1H, J=13,2 Гц), 4,64 (с, 2H), 6,88 (дд, 1H, J=6,8, 6,8 Гц), 7,00 (д, 1H, J=9 Гц), 7,45 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,53 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,68 (дд, 1H, J=5,7, 7,5 Гц), 7,77 (д, 1H, J=6,6 Гц), 7,87 (ддд, 1H, J=1,5, 5,7, 9 Гц), 8,09 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,57 (д, 1H, J=4,5 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 17,71, 24,43, 27,12, 45,23, 49,36, 55,32, 113,36, 126,37, 128,40, 130,43, 130,95, 135,53, 137,89, 144,20, 144,52, 145,94, 152,99. ES-МС: m/z 345,2 (М+H). Анализ. Вычислено для (C₂₂H₂₄N₄)•3,3(HBr)•6(H₂O)•4(C₄H₁₀O): C 43,48; H 5,02; N 8,59; Br 40,45. Найдено: C 43,29; H 5,32; N 8,69; Br 40,82.

ПРИМЕР 129

AMD9496: Получение (бензимидазол-2-илметил)-[4-(пиридин-2-иламинометил)бензил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидная соль)

Использование общей методики В: взаимодействие 1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-карбальдегида (243 мг, 0,88 ммоль), [4-(пиридин-2-иламинометил)бензил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (315 мг, 0,87 ммоль), уксусной кислоты (0,2 мл) и триацетоксиборогидрида натрия (533 мг, 2,61 ммоль) в ТГФ (9 мл) при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 40 минут с последующей очисткой неочищенного вещества хроматографией на силикагеле (1:1:98, СН₃ОН-NH₃ Н₂О-СН₂Cl₂) давало указанное в заголовке соединение (315 мг, 60%) в виде белой пены.

Использование общей методики F: взаимодействие [4-(пиридин-2-иламинометил)бензил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]амина (315 мг, 0,52 ммоль) и 6 н. раствора HCl (5 мл) при 50°С в течение 3 часов с последующей очисткой неочищенного вещества хроматографией на силикагеле (1:1:98, СН₃ОН-NH₃ Н₂О-СН₂Cl₂) давало указанное в заголовке соединение (215 мг, 87%) в виде белой пены.

Использование общей методики D: превращение полученной выше пены (50 мг, 0,11 ммоль) в гидробромидную соль с использованием раствора HBr в уксусной кислоте и последующее переосаждение соли из диэтилового эфира давало соединение AMD9496.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,77-1,90 (м, 1H), 2,14-2,26 (м, 2H), 2,35-2,40 (м, 1H), 2,96-2,98 (м, 2H), 3,67 (д, 1H, J=12,6 Гц), 3,75 (д, 1H, J=12,6 Гц), 4,02 (с, 2H), 4,38 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,56 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,68-4,74 (м, 1H), 6,76 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,84 (дд, 1H, J=6,75, 6,75 Гц), 6,91 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,10 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,32-7,37 (м, 2H), 7,47-7,51 (м, 2H), 7,69 (д, 1H, J=6,3 Гц), 7,79-7,87(м, 2H), 8,31 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,70 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О): 20,49, 20,92, 27,86, 44,65, 50,29, 56,57, 63,07, 112,95, 113,28, 113,80, 126,00, 126,41, 127,43, 130,59, 135,54, 135,97, 136,06, 139,71, 140,83, 144,59, 148,08, 150,94, 151,88, 152,59. ES-МС: m/z 475,4 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₀H₃₀N₆•3,0HBr•1,8H₂O: C 48,08; H 4,92; N 11,21; Br 31,97. Найдено: C 48,01; H 4,91; N 11,06; Br 32,07.

ПРИМЕР 130

AMD9670: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-[4-(5,8-дигидро-6Н-[1,7]нафтилпиридин-7-илметил)бензил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидная соль)

Получение N-бензил-2-[2-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]ацетамида

К перемешиваемому раствору этил-2-[2-(ацетоксиметил)пиридин-3-ил]ацетата (полученного из 2-метилникотиновой кислоты, как описано у Y. Sato et al., Chem. Pharm. Bull.; EN. 1960, 8, 427) (2,37 г, 10 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли КОН (3 г, 53 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли насыщенным раствором соли (5 мл) и СН₂Cl₂ (25 мл). Водную фазу экстрагировали СН₂Cl₂ (2 х 20 мл), фазы разделяли и объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением этил-2-[2-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]ацетата (1,03 г, 52%).

К полученному выше продукту (97 мг, 0,5 ммоль) добавляли бензиламин (107 мг, 1,0 ммоль) и полученный раствор нагревали при 150°С в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 88%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 3,55 (с, 2H), 4,41 (д, 1H, J=5,7 Гц), 4,59 (ш.с, 1H (OH)), 4,75 (с, 2H), 6,04 (ш.с, 1H (NH)), 7,28 (м, 6H), 7,61 (д, 1H, J=5,8 Гц), 8,47 (д, 1H, J=4,9 Гц).

Получение 5,6,7,8-тетрагидро[1,7]нафтилпиридина

К раствору N-бензил-2-[2-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]ацетамида (357 мг, 1,5 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли боран в ТГФ (5 мл 1,0 М раствора, 5 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали, гасили добавлением МеОН (5 мл) и нагревали при 50°С в течение 1 часа. Полученную смесь охлаждали, концентрировали при пониженном давлении, разбавляли 3 н. HCl (5 мл) и нагревали при 80°С в течение 6 часов. После охлаждения добавляли водный 15% раствор NaOH до основного рН (рН=13) и смесь экстрагировали СН₂Cl₂ (3×10 мл). Фазы разделяли и объединенные органические фракции сушили (Na₂SO₄), концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 100:10:1) с получением бензил 2-[2-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]этиламина (86 мг, 41%) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 2,75 (т, 2H, J=6,8 Гц), 2,88 (т, 2H, J=6,8 Гц), 4,75 (с, 2H), 7,18-7,34 (м, 6H), 7,50 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,43 (д, 1H, J=4,9 Гц). ES-МС: m/z 243 (М+H).

К перемешиваемому раствору трифенилфосфина (150 мг, 0,62 ммоль) в СН₂Cl₂ (10 мл) при 0°С добавляли бром (0,075 мл, 1,5 ммоль) и затем раствор бензил-2-[2-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]этиламина (150 мг, 0,62 ммоль) в СН₂Cl₂ (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 20:1) с получением требуемого бензилзащищенного продукта (106 мг, 76%) в виде белого порошка.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 3,14 (м, 4H), 4,09 (с, 2H), 4,15 (с, 2H), 7,13 (т, 1H, J=6,6 Гц), 7,19 (м, 3H), 7,36 (д, 1H, J=6,6 Гц), 7,46 (м, 2H), 8,35 (д, 1H, J=5,2 Гц). ES-МС: m/z 225 (М+H).

К раствору полученного выше твердого вещества (106 мг, 0,473 ммоль) в МеОН (20 мл) и АсОН (5 мл) в колбе Парра добавляли 10% палладий на углероде (106 мг) и смесь гидрировали при давлении водорода 50 фунтов на кв. дюйм (345 кПа) в аппарате Парра для гидрирования в течение 16 часов. Полученную смесь фильтровали через целит и из элюента удаляли в вакууме растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (54 мг, 85%), 5,6,7,8-тетрагидро[1,7]нафтилпиридина в виде желтого кристаллического твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 3,14 (т, 2H, J=6,8 Гц), 3,40 (т, 2H, J=6,8 Гц), 4,35 (с, 2H), 7,34 (дд, 1H, J=8,1, 5,2 Гц), 7,63 (д, 1H, 8,1 Гц), 8,41 (д, 1H, J=5,2 Гц).

Использование общей методики А: к раствору 5,6,7,8-тетрагидро[1,7]нафтилпиридина (40 мг, 0,3 ммоль) и 4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензальдегида (70 мг, 0,141 ммоль) в МеОН (8 мл) добавляли NaBH₃CN (50 мг, 0,8 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 10:1) давала алкилированный продукт (48 мг, 55%), (1Н-N-трет-бутоксикарбонилбензимидазол-2-илметил)-[4-(5,8-дигидро-6Н-[1,7]нафтилпиридин-7-илметил)бензил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,44 (с, 9H), 1,88 (м, 1H), 2,01 (м, 4H), 2,51 (т, 2H, J=6,8 Гц), 2,77 (м, 2H), 2,79 (т, 2H, J=6,8 Гц), 3,49 (м, 2H), 3,62 (м, 3H), 4,33 (т, 1H, J=5,8 Гц), 4,63 (с, 2H), 6,98 (м, 2H), 7,14-7,22 (м, 6H), 7,31 (м, 2H), 7,55 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,64 (д, 1H, J=5,8 Гц), 8,36 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,44 (д, 1H, J=5,1 Гц).

Использование общей методики D: превращение полученного выше вещества (34 мг, 0,055 ммоль) в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы и последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9670 (36 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (D₂О): 1,88 (м, 1H), 2,21 (м, 2H), 2,43 (м, 1H), 3,01 (м, 2H), 3,13 (ш.с, 4H), 3,85 (дд, 2H, J=12,6, 12,3 Гц), 4,09 (с, 2H), 4,17 (с, 2H), 4,48 (д, 1Н, J=17,4 Гц), 4,66 (д, 1H, J=17,4 Гц), 4,86 (м, 1H), 7,14 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,21 (дд, 2H, J=6,1, 3,3 Гц), 7,29 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,51 (дд, 2H, J=6,0, 3,1 Гц), 7,65 (дд, 1H, J=8,1, 5,4 Гц), 7,92 (дд, 1H, J=7,8, 5,7 Гц), 8,04 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,40 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,53 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,77 (д, 1H, J=5,1 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 20,97, 24,04, 27,85, 48,24, 50,33, 51,48, 57,22, 58,78, 63,41, 113,73 (2C), 125,69, 126,15, 126,53 (2C), 127,41, 130,04, 130,39, 131,00 (2C), 130,55, 131,76 (2C), 138,92, 139,70, 141,12, 142,64, 145,42, 148,34, 152,50, 156,69. ES-МС: m/z 515 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₃H₃₄N₆•4HBr•1,6H₂O•1,4HOAc: C 45,20; H 4,96; N 8,84; Br 33,60. Найдено: C 45,45; H 5,03; N 8,86; Br 33,26.

ПРИМЕР 131

AMD9407: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-[1H-бензимидазол-2-илметил]-N'-[транс-2-(N-фениламино)циклогексил]-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Получение 2-[N-(трет-бутоксикарбонил)]аминоциклогексанона

К суспензии транс-2-аминоциклогексанолгидрохлорида (1,69 г, 11,1 ммоль) и триэтиламина (3,1 мл, 22,2 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,78 г, 12,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и водой (30 мл). Фазы разделяли и водную фазу промывали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (1×30 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное белое твердое вещество (2,39 г) использовали без дополнительной очистки в следующей реакции.

К суспензии полученного выше спирта (0,620 м) и порошкообразных (3 Å) молекулярных сит (0,550 г) в СН₂Cl₂ (7 мл) добавляли N-оксид 4-метилморфолина (0,505 г, 4,32 ммоль) и перрутенат тетрапропиламмония (0,070 г, 0,20 ммоль) и смесь перемешивали 2 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией через пробку из силикагеля (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,542 г, 88% за 2 стадии) в виде прозрачного масла.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,44 (ш.с, 9H), 1,58-1,87 (м, 4H), 2,08-2,17 (м, 1H), 2,32-2,43 (м, 1H), 2,48-2,62 (м, 2H), 4,19-4,27 (м, 1H), 5,48 (ш.с, 1H, NH). ¹³C ЯМР (D₂О): 23,85, 27,10, 27,65, 28,04, 35,59, 40,80, 58,85, 155,00, 207,30.

Получение транс-N-фенилциклогексан-1,2-диамина

К раствору 2-[N-(трет-бутоксикарбонил)]аминоциклогексанона (0,785 г, 3,69 ммоль), анилина (0,68 мл, 7,46 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (0,22 мл) в ТГФ (10 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (1,173 г, 5,53 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли СН₂Cl₂ (60 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл). Водную фазу промывали СН₂Cl₂ (2 х 25 мл) и объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка и разделение полученного коричневого масла флэш-хроматографией на силикагеле (гексаны-EtOAc, 9:1) давали цис-N-фенил-N'-(трет-бутоксикарбонил)циклогексан-1,2-диамин, изомер низкой полярности (0,095 г, 9%), и транс-N-фенил-N'-(трет-бутоксикарбонил)циклогексан-1,2-диамин, изомер высокой полярности (0,412 г, 39%), оба в виде бледно-желтого твердого вещества.

Полученный выше транс-изомер (0,223 г, 0,77 ммоль) растворяли в СН₂Cl₂ (2 мл), обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем разбавляли СН₂Cl₂ (45 мл) и 1 н. NaOH (35 мл). Фазы разделяли и водную фазу промывали СН₂Cl₂ (2×30 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением транс-N-фенилциклогексан-1,2-диамина (0,138 г) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,21-1,36 (м, 4H), 1,45-1,55 (м, 3H), 1,73-1,76 (м, 2H), 1,97-2,01 (м, 1H), 2,12-2,16 (м, 1H), 2,52 (тд, 1H, J=9,6, 2,7 Гц), 2,95 (тд, 1H, J=9,6, 3,3 Гц), 6,66-6,72 (м, 3H), 7,17 (тд, 2H, J=7,5, 1,8 Гц).

1-[[2-(Триметилсилил)этокси]метил]бензимидазол-2-карбоксальдегид

К перемешиваемому раствору бензимидазола (2,00 г, 16,9 ммоль) в безводном ДМФ (25 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (7,3 мл, 42,2 ммоль) и затем 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (3,3 мл, 18,6 ммоль) и полученный раствор нагревали до 80°С в течение 4 часов. Очистка неочищенного коричневого масла через пробку из силикагеля (СН₂Cl₂-МеОН, 19:1) давала 1-(2-триметилсилилэтоксиметил)бензимидазол (3,19 г, 76%) в виде оранжевого масла.

¹Н ЯМР (CDCl₃): -0,05 (с, 9H), 0,90 (т, 2H, J=9 Гц), 3,51 (т, 2H, J=9 Гц), 5,55 (с, 2H), 7,32-7,37 (м, 2H), 7,55 (ш.д, 1H, J=6 Гц), 7,83 (ш.д, 1H, J=6 Гц), 7,98 (с, 1H).

К холодному (-40°С) перемешиваемому раствору 1-(2-триметилсилилэтоксиметил)бензимидазола (0,678 г, 2,73 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли 2,5 М раствор н-бутиллития в гексанах (1,4 мл, 3,5 ммоль). Реакционная смесь становилась темно-красной. Через 30 минут к реакционной смеси добавляли ДМФ (1,3 мл, 16,8 ммоль) и полученному раствору давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. После обычной окончательной обработки полученное желтое масло использовали без дополнительной очистки на стадии восстановительного аминирования.

¹Н ЯМР (CDCl₃): -0,05 (с, 9H), 0,90 (т, 2H, J=9 Гц), 3,56 (т, 2H, J=9 Гц), 6,05 (с, 2H), 7,43-7,53 (м, 2H), 7,66 (д, 1H, J=6 Гц), 7,95 (д, 1H, J=6 Гц), 10,13 (с, 1H).

Использование общей методики В: к перемешиваемому раствору транс-N-фенилциклогексан-1,2-диамина (0,137 г, 0,72 ммоль) и 4-[[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)амино]метил]бензальдегида (0,239 г, 0,66 ммоль) в СН₂Cl₂ (10 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (0,229 г, 1,08 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Очистка неочищенного вещества флэш-хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 96:4) давала защищенный амин (0,198 г) в виде желтой пены.

К раствору полученной выше пены (0,198 г) и 1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]бензимидазол-2-карбоксальдегида (0,110 г, 0,40 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляли NaBH₃CN (0,036 г, 0,57 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Очистка неочищенного вещества флэш-хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 98:2, затем 96:4) давала требуемое производное бензимидазола (0,211 г, 42% за 2 стадии) в виде бледно-желтого масла.

Одновременное удаление защитных ВОС и SEM групп: раствор полученного выше масла (0,211 г, 0,28 ммоль) в смеси 5 М HCl-ТГФ (5:1, 12 мл) перемешивали при 60°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 10 н. NaOH (15 мл, рН >10) и экстрагировали СН₂Cl₂ (3×25 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка неочищенного коричневого масла радиальной хроматографией (2 мм пластина, СН₂Cl₂-МеОН, 96:4) давала указанное в заголовке соединение (0,050 г, 34%) в виде прозрачного бесцветного масла.

Использование общей методики D: полученное выше свободное основание (0,050 г, 0,094 ммоль) превращали в гидробромидную соль с использованием МеОН (2 мл), насыщенного газообразным HBr, и в результате получали соединение AMD9407 (0,080 г) в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (D₂О): 1,21-1,61 (м, 3H), 1,61-1,78 (м, 2H), 1,87-2,00 (м, 2H), 2,27-2,32 (м, 1H), 3,29 (тд, 1Н, J=10,5, 2,4 Гц), 3,85 (с, 2H), 3,85-3,98 (м, 2H), 4,21-4,41 (м, 2H), 4,26 (с, 2H), 4,62 (д, 1H, J=16,5 Гц), 7,07 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,31 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,35-7,39 (м, 2H), 7,46-7,52 (м, 4H), 7,58-7,63 (м, 3H), 7,76 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,81 (дд, 1H, J=7,8, 15,7 Гц), 8,30 (тд, 1H, J=8,1, 1,5 Гц), 8,70 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 23,67, 24,09, 24,48, 27,94, 48,45 (2 углерода), 50,62 (2 углерода), 62,23 (2 углерода), 113,88 (2 углерода), 124,06 (2 углерода), 126,63 (2 углерода), 126,96 (2 углерода), 129,93, 130,32 (2 углерода), 130,52 (2 углерода), 130,69, 130,91 (2 углерода), 130,98 (2 углерода), 132,87, 138,49, 144,19, 146,31, 147,25, 151,50. ES-МС: m/z 531 (М+H). Анализ. Вычислено для C₃₄H₃₈N₆•4,1HBr•3,5H₂O: C 44,12; H 5,35; N 9,08; Br 35,40. Найдено: C 44,34; H 5,28; N 8,70; Br 35,11.

ПРИМЕР 132

AMD9423: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-[цис-2-(N-фениламино)циклогексил]-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Получение цис-N-фенилциклогексан-1,2-диамина

Полученный выше изомер, цис-N-фенил-N'-(трет-бутоксикарбонил)циклогексан-1,2-диамин (0,095 г, 0,33 ммоль), растворяли в СН₂Cl₂ (2 мл), обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь окончательно обрабатывали с получением указанного в заголовке соединения (0,069 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,28-1,37 (м, 5H), 1,50-1,63 (м, 6H), 3,18 (ш.с, 1H), 3,42-3,45 (м, 1H), 6,63-6,70 (м, 3H), 7,16 (ш.т, 2H, J=7,5 Гц).

Использование общей методики В: к перемешиваемому раствору цис-N-фенилциклогексан-1,2-диамина (0,069 г) и 4-[[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)амино]метил]бензальдегида (международная заявка РСТ/СА00/00321) (0,239 г, 0,66 ммоль) в СН₂Cl₂ (5 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (0,112 г, 0,53 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Очистка неочищенного вещества флэш-хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 96:4) давала защищенный амин (0,128 г, 78% за 2 стадии) в виде желтого масла.

Использование общей методики D: полученное выше масло (0,050 г, 0,10 ммоль) превращали в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы и в результате получали соединение AMD9423 (0,071 г) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,47-1,58 (м, 4H), 1,70-1,91 (м, 4H), 3,48-3,55 (м, 1H), 3,96-3,98 (м, 1H), 4,19 (д, 1H, J=13,2 Гц), 4,31 (д, 1H, J=13,2 Гц), 4,37 (с, 2H), 4,65 (с, 2H), 6,74-6,81 (м, 3H), 7,19 (т, 2H, J=7,8 Гц), 7,39 (с, 4H), 8,00 (т, 1H, J=6,9 Гц), 8,05 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,52 (т, 1H, J=7,8 Гц), 8,80 (д, 1H, J=5,8 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 20,08, 22,34, 24,16, 27,22, 47,69, 48,48, 48,99, 51,61, 57,02, 114,95 (2 углерода), 119,37, 127,97, 128,25, 130,11 (2 углерода), 131,06 (2 углерода), 131,20 (2 углерода), 131,43, 132,67, 144,50, 145,78, 146,29, 146,91. ES-МС: m/z 401 (М+H). Анализ. Вычислено для C₂₆H₃₂N₄•4,3HBr•3,0H₂O•0,7C₄H₁₀O: C 40,49; H 5,82; N 6,56; Br 40,21. Найдено: C 40,60; H 5,52; N 6,43; Br 39,97.

ПРИМЕР 133

AMD9469: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-[транс-2-[(пиридин-2-илметил)амино]циклогексил]-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Получение транс-N-(трет-бутоксикарбонил)-N'-пиридин-2-илметилциклогексан-1,2-диамина

Использование общей методики В: к раствору 2-[N-(трет-бутоксикарбонил)]аминоциклогексанона (117 мг, 0,55 ммоль) и 2-(аминометил)пиридина (0,065 мл, 0,63 ммоль) в СН₂Cl₂ (5 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (167 мг, 0,79 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученное неочищенное бледно-желтое масло (168 мг) использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,08-1,22 (м, 4H), 1,43 (с, 9H), 1,61-1,67 (м, 2H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,29 (тд, 1H, J=9, 3 Гц), 2,31 (ш.с, 1H, NH), 3,27-3,33 (м, 1H), 3,85 (д, 1H, J=15 Гц), 4,02 (д, 1H, J=15 Гц), 5,37 (ш.с, 1H, NH), 7,14 (дд, 1H, J=9, 6 Гц), 7,28 (д, 1H, J=9 Гц), 7,59 (тд, 1H, J=9, 3 Гц), 8,53 (д, 1H, J=3 Гц).

К раствору полученного выше масла (168 мг) и N,N-диизопропилэтиламина (0,15 мл, 0,87 ммоль) в СН₂Cl₂ (2,5 мл) добавляли бензилхлорформиат (0,10 мл, 0,70 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли СН₂Cl₂ (15 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (15 мл) и фазы разделяли. Водную фазу промывали СН₂Cl₂ (2 х 10 мл) и объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное желтое масло (256 мг) использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Удаление защитной ВОС-группы: полученное выше масло (256 мг) растворяли в СН₂Cl₂ (2 мл), обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл) и смесь перемешивали 40 минут. Полученное неочищенное оранжевое масло (188 мг) использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Использование общей методики В: к раствору полученного выше масла (188 мг) и 4-[[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)амино]метил]бензальдегида (190 мг, 0,58 ммоль) в СН₂Cl₂ (4 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (175 мг, 0,83 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Очистка неочищенного вещества флэш-хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 96:4:0, затем 95:4:1) давала требуемый амин (270 мг, 76% за 4 стадии) в виде прозрачного масла.

Удаление защитной ВОС-группы: полученное выше масло (136 мг, 0,21 ммоль) растворяли в СН₂Cl₂ (2 мл), обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Очистка полученного неочищенного масла флэш-хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 95:4:1) давала требуемый амин (94 мг) в виде прозрачного масла.

Удаление защитной CBz-группы: к раствору полученного выше масла (94 мг) в МеОН (5 мл) добавляли палладий на активированном угле (10%, 14 мг) и смесь гидрировали (1 атмосфера) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали метанолом. Объединенные фильтраты выпаривали при пониженном давлении и полученное прозрачное масло очищали радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 50:1:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) с получением свободного амина (34 мг, 39% за 2 стадии) в виде прозрачного масла.

Использование общей методики D: полученное выше свободное основание (34 мг, 0,082 ммоль) превращали в гидробромидную соль с использованием МеОН (2 мл), насыщенного газообразным HBr и в результате получали соединение AMD9469 (62 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (D₂О): 1,18-1,30 (м, 3H), 1,47-1,54 (м, 1H), 1,79-1,84 (м, 2H), 2,31-2,36 (м, 2H), 2,86-2,92 (м, 1H), 3,20 (тд, 1H, J=10,8, 3,6 Гц), 4,18 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,29 (д, 1H, J=13,5 Гц), 4,43-4,49 (м, 4H), 4,65 (с, 2H), 7,57 (с, 4H), 7,78-7,87 (м, 2H), 7,92 (т, 1H, J=6,9 Гц), 7,98 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,36-8,46 (м, 3H), 8,78 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 23,64, 23,87, 27,23, 30,15, 47,17, 47,79, 48,36, 51,45, 58,69, 60,14, 125,99, 126,22, 127,47, 127,63, 131,08 (2 углерода), 131,35 (2 углерода), 131,85, 133,07, 142,30, 145,47, 145,55, 145,88, 146,58, 153,84. ES-МС: m/z 416 (М+H). Анализ. Вычислено для C₂₆H₃₃N₅•5,2HBr•2,6H₂O: C 35,36; H 4,95; N 7,93; Br 47,05. Найдено: C 35,29; H 5,02; N 7,63; Br 47,24.

ПРИМЕР 134

AMD9470: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-[цис-2-[(N-пиридин-2-илметил)амино]циклогексил]-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Получение транс-2-[N-(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-метансульфонилоксициклогексана

К суспензии транс-2-аминоциклогексанолгидрохлорида (4,95 г, 32,6 ммоль) и триэтиламина (10 мл, 71,7 ммоль) в ТГФ (75 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (8,25 г, 37,8 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (75 мл) и водой (25 мл) и фазы разделяли. Водную фазу промывали этилацетатом (3×25 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (3×30 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением Вос-защищенного амина (8,00 г) в виде белого твердого вещества.

К перемешиваемому раствору транс-2-[N-(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанола (8,00 г, 37,2 ммоль) и триэтиламина (8,0 мл, 57,4 ммоль) в СН₂Cl₂ (100 мл) при -78°С добавляли по каплям метансульфонилхлорид (3,5 мл, 45,2 ммоль) и смесь перемешивали 10 минут. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще 40 минут. Затем смесь разбавляли водой (10 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл) и фазы разделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором соли (2 х 25 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного мезилата (11,04 г) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,26-1,37 (м, 3H), 1,44 (с, 9H), 1,59-1,69 (м, 2H), 1,70-1,79 (м, 1H), 2,10-2,21 (м, 2H), 3,03 (с, 3H), 3,58-3,61 (м, 1H), 4,44 (дт, 1H, J=9, 3 Гц), 4,68 (ш.с, 1H, NH).

Получение цис-[N-(трет-бутоксикарбонил)]циклогексан-1,2-диамина

К раствору полученного выше мезилата (11,04 г) в ДМФ (125 мл) добавляли азид натрия (15,45 г, 237,7 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли этилацетатом (100 мл), водой (10 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (3×25 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного азида (6,17 г) в виде желтого масла. Очистка и разделение неочищенного продукта флэш-хроматографией на силикагеле (гексаны-этилацетат, 10:1) давали цис-азид (2,17 г, 28% за 3 стадии) и транс-азид (2,20 г, 28% за 3 стадии) в виде белых твердых веществ.

Для цис-[N-(трет-бутоксикарбонил)]циклогексан-1,2-диамина

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,27-1,37 (м, 3H), 1,44 (с, 9H), 1,58-1,73 (м, 3H), 1,94-2,01 (м, 2H), 3,56-3,63 (м, 1H), 3,92-3,95 (м, 1H), 4,72 (ш.с, 1H, NH). ¹³С ЯМР (CDCl₃): 18,36, 23,03, 26,38, 27,03, 27,39, 49,77, 60,28, 78,24, 153,73. ES-МС: m/z 236 (М+H), (М+Na).

Для транс-[N-(трет-бутоксикарбонил)]циклогексан-1,2-диамина

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,19-1,39 (м, 3H), 1,46 (с, 9H), 1,64-1,78 (м, 3H), 2,02-2,07 (м, 2H), 3,08-3,13 (м, 1H), 3,36-3,42 (м, 1H), 4,50 (ш., с, 1H, NH). ¹³С ЯМР (CDCl₃): 24,44, 24,68, 28,76, 31,06, 32,66, 54,27, 64,79, 80,08, 155,75. ES-МС: m/z 263 (М+Na).

К раствору полученного выше цис-азида (2,12 г, 8,83 ммоль) в МеОН (44 мл) добавляли палладий на активированном угле (10%, 227 мг) и смесь гидрировали (30 фунтов на кв. дюйм (207 кПа)) при комнатной температуре в течение 17,5 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали метанолом. Объединенные фильтраты выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного бесцветного масла (1,85 г, 98%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,41-1,68 (м, 10H), 1,45 (с, 9H), 2,98-3,00 (м, 1H), 3,57-3,59 (м, 1H), 5,00 (ш.с, 1H, NH).

Использование общей методики В: к раствору цис-[N-(трет-бутоксикарбонил)]циклогексан-1,2-диамина (0,79 г, 3,69 ммоль) и 2-пиридинкарбоксальдегида (0,35 мл, 3,68 ммоль) в СН₂Cl₂ (20 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (0,036 г, 0,57 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученное неочищенное масло использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,35-1,51 (м, 4H), 1,44 (с, 9H), 1,54-1,64 (м, 3H), 2,01-2,04 (м, 2H), 2,75-2,79 (м, 1H), 3,66-3,70 (м, 1H), 3,87 (д, 1H, J=15 Гц), 3,96 (д, 1H, J=15 Гц), 5,42 (ш.с, 1H, NH), 7,16 (дд, 1H, J=9, 6 Гц), 7,30 (д, 1H, J=9 Гц), 7,61 (тд, 1H, J=9, 3 Гц), 8,56 (д, 1H, J=3 Гц).

Введение защитной CBz-группы: к раствору полученного выше масла и N,N-диизопропилэтиламина (0,96 мл, 5,52 ммоль) в СН₂Cl₂ (10 мл) добавляли бензилхлорформиат (0,64 мл, 4,48 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли СН₂Cl₂ (15 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл) и фазы разделяли. Водную фазу промывали СН₂Cl₂ (2 х 20 мл) и объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта флэш-хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 97:3) давала дизащищенный диамин (1,44 г, 89% за 2 стадии) в виде оранжевого масла.

Удаление защитной ВОС-группы: полученное выше масло (1,44 г, 3,28 ммоль) растворяли в СН₂Cl₂ (2 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Обычная окончательная обработка давала оранжевое масло (1,17 г), которое использовали без дополнительной очистки в следующей реакции.

Использование общей методики В: к раствору полученного выше масла (296 мг) и 4-[[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)амино]метил]бензальдегида (322 мг, 0,89 ммоль) в СН₂Cl₂ (10 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (280 мг, 1,32 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Очистка неочищенного вещества флэш-хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 96:4) давала требуемый амин (350 мг, 62% за 2 стадии) в виде прозрачного масла.

Удаление защитной CBz-группы: к раствору полученного выше масла (160 мг) в МеОН (3 мл) добавляли палладий на активированном угле (10%, 30 мг) и смесь гидрировали (1 атмосфера) при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали метанолом. Объединенные фильтраты выпаривали при пониженном давлении и полученное прозрачное масло очищали радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 95:4:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) с получением свободного амина (80 мг, 63%) в виде прозрачного масла.

Использование общей методики D: полученное выше свободное основание (80 мг, 0,16 ммоль) превращали в гидробромидную соль с одновременным удалением защитной ВОС-группы, используя МеОН (2 мл), насыщенный газообразным HBr, и в результате получали соединение AMD9470 (144 мг) в виде серого твердого вещества.

¹H ЯМР (D₂О): 1,38-1,65 (м, 5H), 1,75-1,79 (м, 1H), 1,95-2,01 (м, 2H), 3,30-3,34 (м, 1H), 3,42-3,48 (м, 1H), 4,04 (д, 1H, J=17,4 Гц), 4,28 (д, 1H, J=13,5 Гц), 4,37 (д, 1H, J=13,5 Гц), 4,42 (с, 2H), 4,49 (д, 1H, J=17,4 Гц), 4,67 (с, 2H), 7,54 (с, 4H), 7,89-8,04 (м, 4H), 8,45-8,52 (м, 2H), 8,61 (д, 1H, J=5,4 Гц), 8,80 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 18,74, 23,04, 24,14, 26,51, 47,86, 48,13, 48,22, 51,47, 53,90, 58,63, 126,09, 126,33, 127,67, 127,88, 131,29 (4 углерода), 131,74, 133,04, 140,90, 145,11, 146,08, 146,26, 146,91, 155,12. ES-МС: m/z 416 (М+H). Анализ. Вычислено для C₂₆H₃₃N₅•4,7HBr•2,3H₂O: C 37,30; H 5,09; N 8,36; Br 44,85. Найдено: C 37,41; H 5,00; N 8,19; Br 44,72.

ПРИМЕР 135

AMD9526: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-[цис-2-[(1Н-имидазол-2-илметил)амино]циклогексил]-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

цис-[N-(трет-Бутоксикарбонил)]циклогексан-1,2-диамин (540 мг, 2,52 ммоль) перемешивали с 2-имидазолкарбоксальдегидом (250 мг, 2,60 ммоль) в метаноле (10 мл) в течение ночи. Затем добавляли палладий на активированном угле (10%, 76 ммоль) и смесь гидрировали (1 атмосфера) при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали метанолом. Объединенные фильтраты выпаривали при пониженном давлении с получением бледно-желтого масла (785 мг), которое использовали без дополнительной очистки в следующей реакции.

Использование общей методики В: к раствору полученного выше масла (115 мг) и 4-[[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)амино]метил]бензальдегида (221 мг, 0,68 ммоль) в СН₂Cl₂ (5 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (178 мг, 0,84 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Очистка неочищенного вещества флэш-хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 96:4:0, затем 95:4:1) давала продукт (135 мг, 45%) в виде прозрачной пены.

Использование общей методики D: полученный выше продукт (135 мг, 0,27 ммоль) превращали в гидробромидную соль (156 мг) с одновременным удалением защитной ВОС-группы. Затем соль растворяли в МеОН (1 мл) и разбавляли 10 н. NaOH (2 мл) и СН₂Cl₂ (10 мл). Водную фазу промывали СН₂Cl₂ (3 х 10 мл) и объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка полученного желтого масла (76 мг) радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 40:1:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала чистое свободное основание (52 мг, 48%) в виде бесцветного масла.

Использование общей методики D: превращение полученного выше масла (77 мг, 0,14 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9526 (89 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,35-1,61 (м, 5H), 1,70-1,74 (м, 1H), 1,85-1,90 (м, 2H), 3,20-3,22 (м, 1H), 3,33-3,40 (м, 1H), 3,84 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,20-4,33 (м, 3H), 4,42 (с, 2H), 4,66 (с, 2H), 7,34 (с, 2H), 7,52 (с, 4H), 7,96 (т, 1H, J=6,9 Гц), 8,02 (д, 1H, J=С, 1 Гц), 8,48 (тд, 1H, J=7,8, 0,9 Гц), 8,79 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 18,82, 22,91, 24,19, 26,30, 41,93, 48,07, 48,12, 51,50, 53,26, 58,28, 119,08 (2 углерода), 127,73, 127,96, 131,26 (4 углерода), 131,73, 133,01, 144,99, 146,17, 146,25, 146,89. ES-МС: m/z 405 (М+H). Анализ. Вычислено для C₂₄H₃₂N₆•4,9HBr•3,6H₂O: C 33,29; H 5,13; N 9,71; Br 45,22. Найдено: C 33,46; H 5,23; N 9,53; Br 45,01.

ПРИМЕР 136

AMD9527: Получение 2-{[4-({2-[(пиридин-2-илметил)амино]циклогексиламино}метил)бензиламино]метил}пиридин-3-ола (гидробромидная соль)

Получение трет-бутилового эфира (4-гидроксиметилбензил)-(3-гидроксипиридин-2-илметил)карбаминовой кислоты

Использование общей методики В: (4-аминометилфенил)метанол (1,20 г, 8,75 ммоль), 3-гидроксипиридин-2-карбальдегид (1,18 г, 9,58 ммоль), уксусную кислоту (0,50 мл, 8,7 ммоль) и NaBH(ОАс)₃ (5,60 г, 26,4 ммоль) подвергали взаимодействию в течение 1 часа. Стандартная окончательная обработка давала желтую пену, которую использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Раствор неочищенной желтой пены и ди-трет-бутилдикарбоната (2,3 г, 11 ммоль) в ТГФ (34 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали. Очистка неочищенного вещества на силикагеле (60% EtOAc-гексаны) давала указанное в заголовке соединение в виде оранжевой пены (1,39 г, 46%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,47 (с, 9H), 4,48 (с, 2H), 4,51 (с, 2H), 4,70 (д, 2H, J=6,0 Гц), 7,16 (дд, 1H, J=8,1, 4,5 Гц), 7,26 (м, 3H), 7,34 (д, 2H, J=8,1 Гц), 8,05 (дд, 1H, J=4,5, 1,2 Гц), 9,69 (с, 1H).

трет-Бутиловый эфир (4-формилбензил)-(3-гидроксипиридин-2-илметил)карбаминовой кислоты

Раствор трет-бутилового эфира (4-гидроксиметилбензил)-(3-гидроксипиридин-2-илметил)карбаминовой кислоты (0,99 г, 2,9 ммоль) в СН₂Cl₂ (14 мл) перемешивали при комнатной температуре с суспензий 85% MnO₂ (3,0 г, 29 ммоль) в течение 15 часов. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали с получением оранжевых кристаллов (818 мг, 83%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,44 (с, 9H), 4,54 (с, 2H), 4,61 (с, 2H), 7,17 (дд, 1H, J=8,1, 4,5 Гц), 7,26 (дд, 1H, J=8,1, 1,5 Гц), 7,37 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,84 (д, 2H, J=8,1 Гц), 8,03 (дд, 5 1H, J=4,5, 1,2 Гц), 9,55 (с, 1H), 10,00 (с, 1H).

трет-Бутиловый эфир (3-гидроксипиридин-2-илметил)-[4-({2-[(пиридин-2-илметил)амино]циклогексиламино}метил)бензил] карбаминовой кислоты

Использование общей методики В: бензиловый эфир (2-аминоциклогексил)пиридин-2-илметилкарбаминовой кислоты (198 мг, 0,583 ммоль), сложный трет-бутиловый эфир (4-формилбензил)-(3-гидроксипиридин-2-илметил)карбаминовой кислоты (200 мг, 0,584 ммоль), уксусную кислоту (0,033 мл, 0,58 ммоль) и NaBH(ОАс)₃ (371 мг, 1,75 ммоль) в дихлорметане подвергали взаимодействию в течение 2,5 часов. Неочищенное желтое масло фильтровали через силикагель, используя смесь (100:3:0,2) СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, что давало бесцветную пену (229 мг).

Раствор неочищенного вещества (224 мг) в МеОН (4 мл) перемешивали при комнатной температуре с суспензий 10% Pd/C (25 мг, 0,023 ммоль) в атмосфере водорода (1 атм) в течение 70 часов. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали. Очистка неочищенного вещества на силикагеле (10% МеОН-СН₂Cl₂ и (30:5:1) СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (40 мг, 13%).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 1,34 (м, 4H), 1,47 (с, 9H), 1,70 (м, 4H), 2,77 (м, 2H), 3,62-3,90 (м, 4H), 4,46 (с, 2H), 4,48 (с, 2H), 7,13-7,31 (м, 8H), 7,63 (м, 1H), 8,06 (дд, 1H, J=4,5, 1,4 Гц), 8,52 (д, IH, J=4,5 Гц), 9,74 (ш.с, 1H).

Использование общей методики D: трет-бутиловый эфир (3-гидроксипиридин-2-илметил)-[4-({2-[(пиридин-2-илметил)амино]циклогексиламино}метил)бензил]карбаминовой кислоты (40 мг, 0,075 ммоль) обрабатывали уксусной кислотой, насыщенной бромистым водородом, с получением соединения AMD9527 в виде бесцветного твердого вещества (60 мг, 91%).

¹Н ЯМР (D₂О): 1,34-1,78 (м, 6H), 1,99 (м, 2H), 3,31 (м, 1H), 3,42 (м, 1H), 4,02 (д, 1H, J=17,4 Гц), 4,29 (м, 2H), 4,38 (с, 2H), 4,46 (д, 1H, J=17,4 Гц), 4,58 (с, 2H), 7,49 (м, 4H), 7,82-7,98 (м, 4H), 8,27 (дд, 1H, J=5,4, 1,2 Гц), 8,46 (м, 1H), 8,59 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 18,73, 23,05, 24,13, 26,53, 44,10, 47,87, 48,18, 51,40, 53,87, 58,62, 126,06, 126,31, 129,42, 131,18, 131,65, 132,74, 133,00, 134,89, 140,88, 146,89, 155,18, 155,88. ES-МС: m/z 432 (М+H). Анализ. Вычислено для (C₂₆H₃₃N₅О)•4,8(HBr)•3,4(H₂O): C 35,44; H 5,10; N 7,95; Br 43,52. Найдено: C 35,50; H 5,01; N 7,84; Br 43,55.

Следующие соединения примеров (137-212 в таблице) получали взаимодействием коммерчески доступных альдегидов или кетонов с N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамином (AMD9381), используя методику восстановительного аминирования цианоборогидридом натрия в метаноле или уксусной кислоте, по методикам, аналогичным описанным выше.

Пример 137
9162(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(пиридин-3-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 138
9163(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(пиридин-4-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 139
9164(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(2-хлорхинолин-3-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 140
9165(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(хинолин-4-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 141
91661Н-Бензимидазол-2-илметил)-[4-({[2,5-диметил-1-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиррол-3-илметил]амино}метил)бензил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 142
9167(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 143
9168(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(3-метилбензо[b]тиофен-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 144
9169(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(1-бензил-1Н-индол-3-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 145
9170(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(хинолин-3-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 146
9171(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(1-метил-1Н-индол-3-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 147
9173(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-{4-[(1-пиридин-3-илэтиламино)метил]бензил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 148
9174(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-[4-({[5-(2-хлор-5-трифторметилфенил)фуран-2-илметил]амино}метил)бензил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 149
9175(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(1-оксипиридин-4-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 150
9176(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[1-(1Н-индол-2-ил)этиламино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 151
9177(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(1-метил-1Н-индол-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 152
9178(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(5-хлор-1-метил-3-трифторметил-1Н-пиразол-4-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 153
9179(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[4-({[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-2-илметил]амино}метил)бензил]аминПример 154
9180(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(5-метил-2Н-пиразол-3-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 155
9181(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(фуран-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 156
9182(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(4-{[(тиофен-2-илметил)амино]метил}бензил)аминПример 157
9183(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(5-бромтиофен-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 158
9184(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(5-метилтиофен-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 159
9185(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(4-{[(тиофен-3-илметил)амино]метил}бензил)аминПример 160
9186(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[1-(3-метилтиофен-2-ил)этиламино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 161
9187(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(2,5-диметил-1-фенил-1Н-пиррол-3-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 162
9188(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(5-метилфуран-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 163
9189(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(1-метил-1Н-пиррол-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 164
9190(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-{4-[(1-фуран-2-илэтиламино)метил]бензил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 165
9191(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[1-(2,4-диметилтиазол-5-ил)этиламино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 166
9192(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-{4-[(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-4-иламино)метил]бензил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 167
9194(4-{[(Бензофуран-2-илметил)амино]метил}бензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 168
9195(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 169
9196(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(5-метил-3Н-имидазол-4-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 170
9197(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(1Н-имидазол-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 171
9198(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(1Н-пиррол-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 172
9199(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(6-метилпиридин-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 173
9200(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(хинолин-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 174
9201(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[1-(5-метилфуран-2-ил)этиламино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 175
9202(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-{4-[(1-тиазол-2-илэтиламино)метил]бензил}аминПример 176
9203(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-{4-[(1-тиофен-2-илэтиламино)метил]бензил}аминПример 177
9204(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-{4-[(1-тиофен-3-илэтиламино)метил]бензил}аминПример 178
9197(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(1Н-имидазол-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 179
9198(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(1Н-пиррол-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 180
9199(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(6-метилпиридин-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 181
9200(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(хинолин-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 182
9201(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[1-(5-метилфуран-2-ил)этиламино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 183
9202(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-{4-[(1-тиазол-2-илэтиламино)метил]бензил}аминПример 184
9203((1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-{4-[(1-тиофен-2-илэтиламино)метил]бензил}аминПример 185
9204(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-{4-[(1-тиофен-3-илэтиламино)метил]бензил}аминПример 186
9205(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-{4-[(1-пиразин-2-илэтиламино)метил]бензил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 187
9206(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-{4-[(1-пиридин-4-илэтиламино)метил]бензил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 188
9207(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(фуран-3-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 189
92082-(4-{[(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламино)-1,2-дипиридин-2-илэтанолПример 190
9209(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-{4-[(1-пиридин-3-илпропиламино)метил]бензил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 191
9210(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(4-{[(тиазол-2-илметил)амино]метил}бензил)аминПример 192
9211(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(6-фтор-1Н-индол-3-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 193
9212(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-[4-({[5-(2-нитрофенил)фуран-2-илметил]амино}метил)бензил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 194
9213(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(1Н-имидазол-4-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 195
9214(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[4-({[5-(3-трифторметилфенил)фуран-2-илметил]амино}метил)бензил]аминПример 196
9215(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(5-хлор-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 197
9216(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(3-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 198
9217Этиловый эфир 3-(4-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламино)-3-пиридин-2-илпропионовой кислоты Пример 199
9218(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(5-хлор-1Н-индол-3-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 200
92194-{[(1-Бензолсульфонил-1Н-пиррол-2-илметил)амино]метил}бензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 201
92204-{[(1-Бензо[b]тиофен-3-илметил)амино]метил}бензил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 202
9221(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-[4-({[5-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-ил)тиофен-2-илметил]амино}метил)бензил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 203
9222(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[4-({[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-3-илметил]амино}метил)бензил]аминПример 204
9223(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[1-(3,5-диметилпиразин-2-ил)этиламино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 205
9224(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-3-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 206
9225(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(2-этил-5-метил-3Н-имидазол-4-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 207
9226(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(2-метил-1Н-имидазол-4-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 208
9227(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(2-фенил-1Н-имидазол-4-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 209
9228(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(2-этил-3Н-имидазол-4-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 210
92296-[(4-{[(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензиламино)метил]-2-метилсульфанилникотинонитрилПример 211
9230(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(4-бром-1Н-пиразол-3-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминПример 212
9231(1Н-Бензимидазол-2-илметил)-(4-{[(дипиридин-2-илметил)амино]метил}бензил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин

ПРИМЕР 213

AMD9536: Получение N-(2-пиридинилметил)-N'-[цис-2-[[(1Н)-бензимидазол-2-илметил]амино]циклогексил]-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Получение цис-1-[N-(трет-бутоксикарбонил)]-2-[N-(2-нитробензолсульфонил)]циклогексан-1,2-диамина

К раствору цис-1-[N-(трет-бутоксикарбонил)]циклогексан-1,2-диамина (1,01 г, 4,72 ммоль) в СН₂Cl₂ (24 мл) добавляли триэтиламин (1 мл, 7,17 ммоль) и затем 2-нитробензолсульфонилхлорид (1,12 г, 5,06 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем вливали в воду и разбавляли СН₂Cl₂ (25 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (2 х 20 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Полученное белое твердое вещество (1,73 г) использовали без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,36-1,71 (м, 17H), 3,54-3,61 (м, 1H), 3,71-3,77 (м, 1H), 4,79 (ш.д, 1H J=7,8 Гц), 5,71 (ш.д, 1H J=8,1 Гц), 7,73-7,78 (м, 2H), 7,86-7,89 (м, 1H), 8,13-8,16 (м, 1H).

Получение цис-1-[N-(2-нитробензолсульфонил)]циклогексан-1,2-диамина

Полученное выше твердое вещество (0,38 г, 0,97 ммоль) растворяли в СН₂Cl₂ (4 мл), обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл) и смесь перемешивали 60 минут. Полученную желтую пену (0,258 г) использовали без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,25-1,58 (м, 8H), 2,86-2,91 (м, 1H), 3,39-3,44 (м, 1H), 7,71-7,75 (м, 2H), 7,85-7,88 (м, 1H), 8,14-8,17 (м, 1H).

Использование общей методики В: к раствору цис-1-[N-(2-нитробензолсульфонил)]циклогексан-1,2-диамина (0,258 г, 0,862 ммоль) и 4-[[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-пиридинилметил)амино]метил]бензальдегида (0,281 г, 0,86 ммоль) в СН₂Cl₂ (8 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (0,362 г, 1,71 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (20:1, СН₂Cl₂-МеОН) давала требуемый амин (0,400 г) в виде белого твердого вещества.

К раствору полученного выше твердого вещества (0,20 г, 0,33 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,17 мл, 0,98 ммоль) в СН₂Cl₂ (5 мл) добавляли по каплям бензилхлорформиат (0,14 мл, 0,98 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Неочищенное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (20:1, СН₂Cl₂-МеОН) и в результате получали защищенный амин (0,24 г) в виде желтой пены.

Использование общей методики С: желтую пену (0,46 г, 0,62 ммоль) обрабатывали тиофенолом (0,63 мл, 6,2 ммоль) и К₂СО₃ (1,20 г, 8,70 ммоль) в СН₃CN (12 мл) в течение 30 минут. Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, 10:1:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала 0,20 г желтого масла.

Использование общей методики В: к раствору полученного выше масла (0,10 г, 0,36 ммоль) и 1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-1Н-бензимидазол-2-карбоксальдегида (0,281 г, 0,46 ммоль) в СН₂Cl₂ (3,5 мл) добавляли NaBH(ОАс)₃ (0,229 г, 1,08 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, 40:1:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала требуемый амин (0,199 г) в виде белого твердого вещества.

Общее удаление SEM, Cbz и ВОС защитных групп: белое твердое вещество (0,323 г) растворяли в ледяной уксусной кислоте (2 мл), обрабатывали уксусной кислотой (7 мл), насыщенной HBr, и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную гидробромидную соль распределяли между СН₂Cl₂ (20 мл) и 10 н. NaOH (4 мл). Водную фазу экстрагировали СН₂Cl₂ (3×10 мл) и объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного амина со снятой защитой в виде желтого масла. Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 40:1:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала 0,043 г свободного основания указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Использование общей методики D: превращение свободного основания в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9536 (0,087 г) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,40-1,75 (м, 6H), 1,89-1,96 (м, 2H), 3,32 (ш.с, 1H), 3,44-3,48 (м, 1H), 3,89 (д, 1H, J=13,2 Гц), 4,03-4,18 (м, 2H), 4,20 (д, 1H, J=13,8 Гц), 4,38 (д, 1H, J=13,5 Гц), 4,47 (с, 2H), 4,52 (д, 1H, J=18 Гц), 7,30 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,48 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,51-7,57 (м, 2H), 7,67-7,73 (м, 2H), 7,80-7,89 (м, 2H), 8,31 (тд, 1H, J=8,1, 1,5 Гц), 8,71 (ш.д, 1H, J=6,0 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 19,01, 22,78, 24,45, 26,63, 42,73, 48,31, 48,71, 50,70, 53,63, 58,75, 114,14, 126,66, 126,98, 127,01, 130,74, 131,09, 131,14, 131,73, 133,28, 144,20, 146,37, 147,22, 153,63. ES-МС: m/z 455 (М+H). Анализ. Вычислено для C₂₈H₃₄N₆•4,4HBr•4,5H₂O: C 37,68; H 5,36; N 9,42; Br 39,39. Найдено: C 37,83; H 4,96; N 9,11; Br 39,00.

ПРИМЕР 214

AMD9576: Получение N-[2-(3-гидрокси)пиридинилметил]-N'-{цис-2-[[(1Н)-бензимидазол-2-илметил]амино]циклогексил}-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Использование общей методики В: к раствору цис-1-[N-(2-нитробензолсульфонил)]циклогексан-1,2-диамина (полученного, как описано в примере для получения соединения AMD9536) (780 мг, 2,6 ммоль) и трет-бутилового эфира (4-формилбензил)-[(3-гидрокси)пиридин-2-илметил]карбаминовой кислоты (890 мг, 2,6 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли уксусную кислоту (0,15 мл, 2,6 ммоль) и NaBH(ОАс)₃ (1,65 г, 7,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 16 часов с получением желтой пены (1,7 г).

Раствор полученной выше пены (1,7 г), N,N-диизопропилэтиламина (1,5 мл, 8,6 ммоль) и бензилхлорформиата (1,11 мл, 7,78 ммоль) в СН₂Cl₂ (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл) и водную фазу экстрагировали СН₂Cl₂ (3 х 15 мл). Фазы разделяли и объединенные органические фазы сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН, 98:2) давала желтое масло, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Использование общей методики С: полученную выше пену (2,16 г) в СН₃CN (50 мл) подвергали взаимодействию с тиофенолом (0,80 мл, 7,8 ммоль) и карбонатом калия (1,44 г, 10,4 ммоль) при 40°С в течение 20 часов. Очистка неочищенного вещества хроматографией на нейтральном оксиде алюминия (СН₂Cl₂-МеОН, 100:0, затем 9:1) давала вещество со снятой защитой (976 мг, 65%) в виде желтой пены.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,26-1,90 (м, 17H), 3,45 (с, 1H), 4,06 (м, 1H), 4,46 (с, 4H), 4,60 (д, 1H, J=17 Гц), 4,78 (д, 1H, J=17 Гц), 5,16 (м, 2H), 7,13-7,38 (м, 11H), 8,05 (д, 1H, J=4,2 Гц), 9,69 (ш.с, 1H).

Общая методика алкилирования: к раствору полученной выше пены (972 мг, 1,69 ммоль) и N-(трет-бутоксикарбонил)-2-хлорметилбензимидазола (451 мг, 1,69 ммоль) в СН₃CN (17 мл) добавляли иодид калия (14 мг, 0,084 ммоль) и N,N-диизопропиламин (0,44 мл, 2,5 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 16 часов. Очистка неочищенного вещества хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 200:3:0,2) давала N-алкилированный продукт (1,10 г, 81%) в виде желтой пены.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,26-1,96 (м, 26H), 2,35 (с, 1H), 3,27 (с, 1H), 4,05 (с, 1H), 4,24 (м, 2H), 4,48 (м, 4H), 4,66 (м, 1H), 4,77-5,16 (м, 3H), 7,13-7,37 (м, 13H), 7,71 (м, 1H), 7,90 (м, 1H), 8,04 (дд, 1H, J=4,5, 1,5 Гц), 9,70 (с, 1H).

Использование общей методики D: полученную выше пену (190 мг, 0,236 ммоль) обрабатывали уксусной кислотой (5 мл), насыщенной HBr, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Превращение указанного вещества в гидробромидную соль с одновременным удалением Вос и Cbz защитных групп давало осадок, который распределяли между СН₂Cl₂ (20 мл) и 10 н. NaOH (4 мл). Водную фазу экстрагировали СН₂Cl₂ (3×10 мл) и объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного амина со снятой защитой. Очистка неочищенного вещества хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН, 100:5:1) давала бесцветное масло (53 мг, 48%).

Использование общей методики D: превращение полученного выше масла (53 мг, 0,11 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давали соединение AMD9576 (89 мг, 82%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,38-1,76 (м, 6H), 1,93 (м, 2H), 3,33 (ш.с, 1H), 3,47 (м, 1H), 3,98 (м, 3H), 4,20 (д, 1H, J=14 Гц), 4,38 (д, 1H, J=14 Гц), 4,52 (м, 3H), 7,29 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,47 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,54 (м, 2H), 7,69 (м, 2H), 7,85 (дд, 1H, J=8,7, 5,4 Гц), 7,95 (дд, 1H, J=8,7, 0,9 Гц), 8,27 (дд, 1H, J=5,4, 1,2 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 20,55, 22,36, 24,34, 25,99, 28,18, 44,30, 45,47, 49,82, 52,38, 55,17, 60,33, 115,69, 128,18, 130,96, 132,26, 132,55, 132,67, 133,01, 134,11, 134,21, 134,84, 136,45, 155,16, 157,35. ES-МС: m/z 471 (М+H). Анализ. Вычислено для C₂₈H₃₄N₆O•5,0HBr•2,0H₂O•1,0AсOH: C 37,10; H 4,88; N 8,65; Br 41,13. Найдено: C 37,04; H 4,70; N 8,70; Br 41,21.

ПРИМЕР 215

AMD9537: Получение N-(3-гидрокси-2-пиридинилметил)-N'-[цис-2-[[имидазол-2-илметил]амино]циклогексил]-1,4-бензолдиметанамина (гидробромидная соль)

Использование общей методики В: к раствору цис-1-[N-(2-нитробензолсульфонил)]циклогексан-1,2-диамина (0,318 г, 1,06 ммоль) и 4-[[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(3-гидрокси-2-пиридинилметил)амино]метил]бензальдегида (0,361 г, 1,04 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли ледяную уксусную кислоту (60 мкл, 1,05 ммоль) и затем NaBH(ОАс)₃ (0,424 г, 2,00 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученную желтую пену (0,67 г) использовали без дополнительной очистки.

К раствору полученной выше пены (0,66 г, 1,06 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,90 мл, 5,15 ммоль) в СН₂Cl₂ (10 мл) добавляли по каплям бензилхлорформиат (0,50 мл, 3,50 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Неочищенное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (40:1, СН₂Cl₂-МеОН) с получением защищенного амина (0,63 г) в виде белой пены.

Использование общей методики С: полученную белую пену (0,63 г, 0,83 ммоль) обрабатывали тиофенолом (0,65 мл, 6,33 ммоль) и К₂СО₃ (1,50 г, 10,88 ммоль) в СН₃CN (16 мл) в течение 30 минут. Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, 10:1:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) давала 0,185 г белой пены.

¹Н ЯМР (CDCl₃): 1,26-1,90 (м, 17H), 3,45 (ш.с, 1H), 4,06 (ш.д, 1H, J=12,6 Гц), 4,46 (ш.с, 4H), 4,59 (д, 1H, J=16,6 Гц), 4,75-4,80 (м, 1H), 5,15 (ш.с, 2H), 7,13-7,36 (м, 11H), 8,05 (дд, 1H, J=4,5, 1,5 Гц), 9,70 (ш.с, 1H);

Использование общей методики А: к раствору полученной выше пены (0,185 г, 0,322 ммоль) и имидазол-2-карбоксальдегида (0,030 г, 0,314 ммоль) в МеОН (3,5 мл) добавляли NaBH₃CN (0,047 г, 0,75 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Очистка неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, 20:1, СН₂Cl₂-МеОН) давала требуемый амин (0,114 г) в виде белого твердого вещества.

Удаление Cbz-защитной группы: к раствору полученного выше твердого вещества (0,113 г, 0,172 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли палладий на активированном угле (10%, 22 мг) и смесь гидрировали (1 атм) при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество очищали радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 100:1:1, СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) с получением амина в виде белого твердого вещества (42 мг).

Использование общей методики D: превращение полученного выше твердого вещества (42 мг) в гидробромидную соль с одновременным удалением ВОС-защитной группы и последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир давало соединение AMD9537 (54 мг) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (D₂О): 1,37-1,63 (м, 5H), 1,72-1,77 (м, 2H), 1,88-1,94 (м, 1H), 3,22 (ш.с, 1H), 3,35-3,40 (м, 1H), 3,86 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,21-4,35 (м, 3H), 4,44 (с, 2H), 4,62 (с, 2H), 7,36 (с, 2H), 7,52 (с, 4H), 7,88 (дд, 1H, J=8,7, 5,4 Гц), 8,00 (д, 1H, J=8,7 Гц), 8,30 (д, 1H, J=5,1 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О): 16,45, 20,55, 21,82, 23,95, 39,57, 41,70, 45,72, 49,06, 50,89, 55,91, 116,69 (2 углерода), 127,09, 128,81 (4 углерода), 129,28, 130,29, 130,49, 130,60, 132,43, 144,57, 153,57. ES-МС: m/z 421 (М+H).

ПРИМЕР 216

Ингибирование индуцированного хемокинами потока Са, определенное на FLIPR (молекулярные устройства)

Реактивы

Нагрузочный краситель: Fluo-3, AM (Molekular Probes F-1241) растворяли в безводном ДМСО и хранили замороженным в виде аликвот. Для повышения растворимости красителя в нагрузочной среде к исходному раствору Fluo-3 добавляли 10%-ную (мас./об.) плуроновую кислоту (Molekular Probes F-127) непосредственно перед применением.

Буфер потока

HBSS + 20 мМ Hepes буфер + 0,2% BSA, pH 7,4, HBSS 10-кр. [(мас./об.) феноловый красный и бикарбонат натрия (Gibco 14 065-049)]; Hepes буфер 1 М (Gibco 15 630-056), BSA (Sigma А3675). Буфер потока подвергали вакуумному фильтрованию и хранили охлажденным в течение максимум 5 суток. Перед применением в эксперименте буфер подогревают при 37°С на водяной бане.

Анатагонисты

Испытуемые соединения разводили в буфере потока до требуемой концентрации и вводили в 4 лунки сажевого микропланшета (4 параллельных измерения на соединение). Использовали следующие контрольные лунки: контрольные лунки со 100%-ной реакцией (без ингибирования), добавляли буфер потока; контрольные лунки со 100%-ным ингибированием: добавляли хемокины с 5-кратной концентрацией, требуемой для индуцирования потока Са.

Подготовка планшета с агонистом (хемокином)

Хемокины разводили в буфере потока до концентраций, в 4 раза превышающих концентрации, требуемые для стимуляции клеток (т.е. 2,5 нМ для SDF-1 и 0,6 нМ для RANTES). Хемокины добавляли в необработанные лунки с составом Sero 96-луночных планшетов (International Medical, Sterilin код 611F96). В отрицательных контрольных лунках (основной контроль) использовали буфер потока вместо хемокина. В качестве положительного контрольного средства для проверки на эффективность нагрузки красителем включали также 20 мкМ дигитонин (конечная концентрация). Планшет с агонистом инкубировали в FLIPR (37°С) в течение 15-30 минут.

Методика нагрузки клеток для измерения ингибирования потока Са, индуцированного SDF-1, в клетках SUP-T1

Клетки SUP-T1 центрифугировали при комнатной температуре и повторно суспендировали в нагрузочной среде (RPMI-1640, содержащая 2% FBS и 4 мкМ Fluo-3, AM). Клетки инкубировали при комнатной температуре в течение 45 минут, затем промывали дважды в буфере потока и инкубировали в указанном буфере при комнатной температуре в течение 10 минут. Клетки центрифугировали и вновь суспендировали в буфере потока с плотностью 3 х 10⁶ клеток на миллилитр. Аликвоту (100 мкл) клеточной суспензии (3 х 10⁵) вносили в каждую лунку сажевого микропланшета (Costar 3603), которая уже содержала 50 мкл раствора испытуемого соединения (в концентрациях, в 3 раза превыщающих требуемые конечные концентрации соединения). Затем микропланшет осторожно центрифугировали при комнатной температуре. Далее с помощью микроскопа убеждались в гомогенном распределении клеток по дну лунок микропланшета и перед проведением испытания микропланшет инкубировали в FLIPR (37°С) в течение 10 минут.

Измерения флюоресценции в зависимости от времени на FLIPR

FLIPR настраивали (время экспозиции фотокамеры и мощность лазера) на получение начальных значений флюоресценции между 8000 и 10000 единиц. После проверки 20-секундной базы вносили агонист (хемокин) (50 мкл) с помощью автоматического пипеточного устройства с сажевыми пипеточными наконечниками. Флюоресценцию измеряли одновременно во всех лунках микропланшета каждые 2 секунды (первые 2 минуты) и затем каждые 6 секунд (еще 2 минуты). С помощью компьютерной программы для FLIPR вычисляли среднее значение для каждой группы из 4 одинаковых лунок (одно испытуемое соединение).

Используя описанную выше методику, соединения по настоящему изобретению испытывали на ингибирование потока Са, индуцированного SDF-1, в клетках SUP-T1. Следующие соединения ингибировали индуцированный SDF-1 поток Са в клетках SUP-T1 более чем на 20% при 20 мкг/мл: соединения примеров 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 54-68 и 132-134.

ПРИМЕР 217

Испытание на ингибирование репликации ВИЧ-1 (NL4.3) в клетках MT-4

Испытания на ингибирование репликации ВИЧ-1 NL4.3 (или III_В при использовании CXCR4) проводили, как описано ранее (Bridger et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 3971-3981; De Clercq et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89, 5286-5290; De Clercq et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1994, 38, 668-674; Bridger et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 366-378; Schols et al. J. Exp. Med., 1997, 186, 1383-1388). Параллельно измеряли активность против ВИЧ и цитотоксичность. Они были основаны на жизнеспособности клеток, зараженных ВИЧ, при различных концентрациях испытуемых соединений. После того как клеткам МТ-4 давали возможность пролиферировать в течение 5 суток, определяли количество жизнеспособных клеток колориметрическим методом на основе тетразолия, 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромида (МТТ), в 96-луночных микролотках. Во всех указанных испытаниях вирусное проникновение (множественность заражения (MOI) вирусом) составляло 0,01 или 100-кратную 50% культуральную инфекционную дозу (CCID₅₀). Определяли ЕС₅₀ как концентрацию, необходимую для защиты 50% клеток, зараженных вирусом, от вирусной цитопатичности.

При испытании соединений по настоящему изобретению на ингибирование репликации ВИЧ-1 NL 4.3 или III_В в клетках МТ-4 следующие соединения показали ЕС₅₀ менее чем 20 мкг/мл: соединения примеров 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 54-70 и 131-134.

ПРИМЕР 218

Испытание на ингибирование репликации ВИЧ-1 (BaL) в PBMC

Когда соединения по настоящему изобретению испытывали на ингибирование репликации ВИЧ-1 BaL (с использованием CCR5) в PHA-стимулированных PBMC (мононуклеарные клетки периферической крови), используя экспрессию вирусного антигена р24 (De Clercq et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1994, 38, 668-674; Schols et al. J. Exp. Med., 1997, 186, 1383-1388), следующие соединения показали ЕС₅₀ менее чем 20 мкг/мл: соединения примеров 1, 2, 8, 13, 14, 17, 19, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 37, 54, 55, 61-64, 66-68 и 132-134.

Изобретение относится к соединениям формулы