СОПОЛИМЕР СОЛЕЙ ГЕКСАМЕТИЛЕНГУАНИДИНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2008 года по МПК C08G73/02 C07C277/08 C07C279/08 

Настоящее изобретение относится к области химии органических полимеров, в частности к синтезу дезинфицирующих средств на основе полиалкиленгуанидинов, и может быть использовано в медицине, в ветеринарии, для обеззараживания природных и сточных вод, для предохранения материалов растительного и животного происхождения (древесина, хлопок, кожа, шерсть) от биоповреждений, а также в других отраслях народного хозяйства, где требуются биоцидные препараты.

Известен гидрохлорид полигексаметиленгуанидина формулы:

(А.с. СССР №1616898, кл. С07С 279/00, А61L 2/16, БИ 1990, №48). Недостатком этого соединения является высокая токсичность.

Известен фосфат полигексаметиленгуанидина формулы:

(Патент РФ №2142451, кл. С07С 279/02, А61L 2/16. БИ 1999, №34, II ч.). Этот фосфат получают многократной обработкой водного раствора гидрохлорида полигексаметиленгуанидина водным раствором двузамещенного фосфата аммония. Однако этот фосфат полигексаметиленгуанидина - низкомолекулярный продукт, обладающий недостаточно высокой противомикробной активностью.

Известен фосфат полигексаметиленгуанидина формулы:

(Патент РФ №2167167, кл. С08G 73/00, С08L 79/00, A61L 2/16. БИ 2001, №14). Этот фосфат полигексаметиленгуанидина получают обработкой карбоната полигексаметиленгуанидина фосфорной кислотой. Недостатком этого соединения является низкая стабильность водных растворов. Это связано с тем, что при синтезе исходного карбоната полигексаметиленгуанидина образуется большое количество сшитого полимера, который при переводе в фосфат и растворении последнего в воде достаточно быстро выпадает в виде геля.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является сополимер солей гексаметиленгуанидина формулы:

где Х-Cl^- или ОН^-.

(А.с.№1728256, кл. С08С 73/02. БИ 1992, №15)

При С=0; А=10-90 мол.%; В=90-10 мол.% и Х=Cl (см. примеры 4-7 а.с. №1728256) сополимер имеет формулу:

Этот сополимер получают обработкой гидрохлорида полигексаметиленгуанидина фосфорной кислотой. Однако этот сополимер обладает недостаточной противомикробной активностью (см. таблицу 3, примеры 4-7, а.с. №1728256).

Задачей данного изобретения является создание сополимера, содержащего звенья гидрохлорида и фосфата гексаметиленгуанидина, обладающего более высокой бактерицидной активностью.

Эта техническая задача решается тем, что сополимер, содержащий звенья гидрохлорида и фосфата гексаметиленгуанидина, дополнительно содержит звенья гексаметиленгуанидиний-натрий дигидроортофосфата формулы:

где: А=5-25 мол.%; В=60-90 мол.%; С=5-30 мол.%.

Введение звеньев гексаметиленгуанидиний-натрий дигидроортофосфата придает сополимеру более высокую бактерицидную активность по сравнению с прототипом.

Предлагаемый сополимер может быть получен следующими способами.

1. Основание полигексаметиленгуанидина растворяют в этиловом спирте, обрабатывают соляной и фосфорной кислотами и водным раствором дигидроортофосфата натрия. Вместо водного раствора дигидроортофосфата натрия можно проводить обработку дополнительным количеством фосфорной кислоты и раствором гидроксида натрия в этиловом спирте, взятым в количестве, эквимолярном избытку фосфорной кислоты. Полученный сополимер выпадает в осадок, отделяется от спирта и высушивается. В зависимости от молярного соотношения реагентов получаются сополимеры различного состава.

2. Основание полигексаметиленгуанидина обрабатывают аналогичным образом в водной среде соляной и фосфорной кислотами и водным раствором дигидроортофосфатом натрия или соляной кислотой, фосфорной кислотой, взятой в избытке, и водным раствором гидроксида натрия, взятым в количестве, эквимолярном избытку фосфорной кислоты. Выделение твердого сополимера из этого раствора осуществляется выпариванием и дальнейшим высушиванием.

3. Из раствора гидрохлорида полигексаметиленгуанидина в этиловом спирте, обработкой его гидроксидом натрия растворенным в этиловом спирте. На 1 моль гидрохлорида полигексаметиленгуанидина берут 0,75-0.95 моль гидроксида натрия. Получают раствор сополимера основания и гидрохлорида гексаметиленгуанидина. Этот сополимер обрабатывают фосфорной кислотой и водным раствором дигидроортофосфатом натрия или фосфорной кислотой, взятой в избытке, и раствором гидроксидом натрия в этиловом спирте, взятым в количестве, эквимолярном избытку фосфорной кислоты.

Ввиду того, что ионные процессы в гомогенной жидкой фазе протекают с высокой скоростью, во всех способах время проведения стадий не является определяющим фактором и зависит только от скорости добавления реагентов к реакционной смеси. По этой же причине температура реакций также не играет роли. Нижним ее пределом следует считать температуру замерзания растворов, а верхним пределом температуру кипения растворов, которые будут индивидуальны в каждом из случаев. Реальная температура процессов устанавливается самопроизвольно за счет теплоты смешения растворов, теплоты реакции и теплоотвода и составляет от комнатной температуры до 30-40°С.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется примерами.

Пример 1. В стеклянном стакане объемом 2 литра при 50°С готовили раствор 267 г (1,5 моль) гидрохлорида полигексаметиленгуанидина со среднемассовой молекулярной массой 12200 в 600 мл воды. К раствору при перемешивании добавляли 750 г (7,5 моль) 40%-ного водного раствора гидроксида натрия. Выделившееся в виде воскообразной массы основание полигексаметиленгуанидина отделяли, отжимали и высушивали до постоянного веса в вакууме при 30°С. Получено 204 г (выход 96,3%).

141,2 г (1 моль) основания полигексаметиленгуанидина растворяли в 900 мл этилового спирта. К раствору при перемешивании добавляли 24,1 г (0,25 моль) 38%-ной соляной кислоты, 80,7 г (0,70 моль) 85%-ной фосфорной кислоты, 20 г (0,05 моль) 30%-ного водного раствора дигидрофосфата натрия. Выпавший сополимер отделяли и сушили до постоянного веса. Выход 215,9 г.(96%).

Для полученного сополимера найдено в %: С 37.52; Н 7.64; Cl 3.78; N 18.54; Na 0.53; P 10.52.

Для сополимера с А=25 мол.%; В=70 мол.%; С=5 мол.% -

(C₇N₃H₁₅·HCl)_0,25(C₇N₃H₁₅·H₃PO₄)_0,7(C₇N₃H₁₅·NaH₂PO₄)_0,05 вычислено в %:

С 37.38; Н 7.82; Cl 3.94; N 18.68; Na 0.51; P 10.33.

Полученный сополимер имеет среднемассовую молекулярную массу 15300.

Пример 2. Аналогично примеру 1 готовили раствор 141,2 г (1 моль) основания полигексаметиленгуанидина в 900 мл этилового спирта. К раствору при перемешивании добавляли 14,4 г (0,15 моль) 38%-ной соляной кислоты, 98 г (0,85 моль) 85%-ной фосфорной кислоты, 80 г (0,1 моль) 5%-ного раствора гидроксида натрия в этиловом спирте. Выпавший сополимер отделяли и сушили до постоянного веса. Выход 221,2 г. (95,2%).

Для полученного сополимера найдено в %:

С 36.15; Н 7.78; Cl 2.43; N 18.17; Na 1.03; P 11.21.

Для сополимера с А=15 мол.%; В=75 мол.%; С=10 мол.% -

(C₇N₃H₁₅·HCl)_0,15(C₇N₃H₁₅·H₃PO₄)_0,75(C₇N₃H₁₅·NaH₂PO₄)_0,1 вычислено в %:

С 36.21; Н 7.64; Cl 2.29; N 18.10; Na 0.99; P 11.34.

Полученный сополимер имеет среднемассовую молекулярную массу 15800.

Пример 3. К раствору 178 г (1 моль) гидрохлорида полигексаметиленгуанидина (среднемассовая молекулярная масса 16400) в 400 г воды добавляли 500 г (5 моль) 40%-ного водного раствора гидроксида натрия. Выделившееся основание полигексаметиленгуанидина отделяли, промывали холодной водой, высушивали и помещали в 1000 мл воды и при перемешивании добавляли 4,8 г (0,05 моль) 38%-ной соляной кислоты, 109,6 г (0,95 моль) 85%-ной фосфорной кислоты, 40 г (0,3 моль) 30%-ного водного раствора гидроксида натрия. Полученный раствор сополимера упаривали и сушили в вакууме до постоянного веса. Получено сухого сополимера 240,8 г (99,2%).

Для полученного сополимера найдено в %:

С 34.21; Н 7.65; Cl 0.84; N 17.22; Na 2.97; P 12.01.

Для сополимера с А=5 мол.%; В=65 мол.%; С=30 мол.% -

(С₇N₃Н₁₅·HCl)_0,05(С₇N₃Н₁₅·Н₃PO₄)_0,65(С₇N₃Н₁₅·NaH₂PO₄)_0,3 вычислено в %:

С 34.64; Н 7.31; Cl 0.73; N 17.31; Na 2.84; P 12.12.

Полученный сополимер имеет среднемассовую молекулярную массу 25100.

Пример 4. К раствору 178 г (1 моль) гидрохлорида полигексаметилен-гуанидина (среднемассовая молекулярная масса - 16400) в 500 г этилового спирта добавляли 475 г (0,95 моль) 8%-ного раствора гидроксида натрия в этиловом спирте. Выпавший хлорид натрия отфильтровывали. К маточному раствору, содержащему сополимер гидрохлорида и основания гексаметиленгуанидина, при перемешивании добавляли 103,8 г (0,9 моль) 85%-ной фосфорной кислоты, 20 г (0,05 моль) 30%-ного водного раствора дигидрофосфата натрия. Выпавший сополимер отделяли и сушили до постоянного веса. Выход 227,3 г. (95,8%).

Для полученного сополимера найдено в %:

С 35.12; Н 7.66; Cl 0.83; N 17.41; Na 0.54; P 12.14.

Для сополимера с А=5 мол.%; В=90 мол.%; С=5 мол.% -

(C₇N₃H₁₅·HCl)_0,05(C₇N₃H₁₅·H₃PO₄)_0,9(C₇N₃H₁₅·NaH₂PO₄)_0,05 вычислено в %:

С 35.44; Н 7.58; Cl 0.75; N 17.71; Na 0.48; P 12.40.

Полученный сополимер имеет среднемассовую молекулярную массу 21800.

Пример 5. К раствору 178 г (1 моль) гидрохлорида полигексаметилен-гуанидина (среднемассовая молекулярная масса 16400) в 500 г этилового спирта добавляли 375 г (0,75 моль) 8%-ного раствора гидроксида натрия в этиловом спирте. Выпавший хлорид натрия отфильтровывали. К маточному раствору, содержащему сополимер гидрохлорида и основания гексаметиленгуанидина, при перемешивании добавляли 69,2 г (0,6 моль) 85%-ной фосфорной кислоты, 60 г (0,15 моль) 30%-ного водного раствора дигидрофосфата натрия. Выпавший сополимер отделяли и сушили до постоянного веса. Выход 218,9 г. (96,4%).

Для полученного сополимера найдено в %:

С 36.87; Н 7.85; Cl 3.98; N 18.17; Na 1.64; P 10.49.

Для сополимера с А=25 мол.%; В=60 мол.%; С=15 мол.% -

(C₇N₃H₁₅·HCl)_0,25(C₇N₃H₁₅·H₃PO₄)_0,6(C₇N₃H₁₅·NaH₂PO₄)_0,15 вычислено в %:

С 37.02; Н 7.70; Cl 3.90; N 18.50; Na 1.52; P 10.23.

Среднемассовая молекулярная масса полученного сополимера 20800.

Пример 6. К раствору 178 г (1 моль) гидрохлорида полигексаметиленгуанидина (среднемассовая молекулярная масса 16400) в 700 г этилового спирта добавляли 450 г (0,9 моль) 8%-ного раствора гидроксида натрия в этиловом спирте. Выпавший хлорид натрия отфильтровывали. К маточному раствору, содержащему сополимер гидрохлорида и основания гексаметиленгуанидина, при перемешивании добавляли 69,2 г (0,6 моль) 85%-ной фосфорной кислоты, 120 г (0,3 моль) 30%-ного водного раствора дигидрофосфата натрия. Выпавший сополимер отделяли и сушили до постоянного веса. Выход 227,9 г. (95,1%).

Для полученного сополимера найдено в %: С 35.26; Н 7.62; Cl 1.51; N 17.23; Na 2.99; P 11.54.

Для сополимера с А=10 мол.%; В=60 мол.%; С=30 мол.% -

(C₇N₃H₁₅·HCl)_0,1(C₇N₃H₁₅·H₃PO₄)_0,6(C₇N₃H₁₅·NaH₂PO₄)_0,3 вычислено в %:

С 35.08; Н 7.36; Cl 1.48; N 17.53; Na 2.88; P 11.63.

Полученный сополимер имеет среднемассовую молекулярную массу 22100.

Пример 7. Определение микробиологической активности сополимера солей гексаметиленгуанидина проводилось по известным методикам.

В работе использовали бактериологический комплекс "Autoscepptor". Испытуемые препараты разводили в концентрациях 1.36; 0.136; 0.0136 и 0,00136%. Готовили стандартную взвесь тест-культур бактерий с плотностью культуры 10¹⁰ КОЕ/мл. Время экспозиции - 0.5, 1, 3 и 5 мин. После чего тест-штаммы высевали в питательную среду КСА и исследуемый препарат в соответствующих концентрациях. Учет результатов роста колоний бактерий на плотных питательных средах проводили через 48 часов инкубации при температуре 37°С. Результаты определения минимальной бактериостатической концентрации представлены в таблице.

Сополимер солей гексаметиленгуанидинаМинимальная бактериостатическая Концентрация сополимера, мкг/млМикроорганизм Esnerichia coliМикроорганизм Ps.aeruginosaПрототип (а.с. №1728256 примеры 4-7)-39.06Получен по примеру 13.67.6Получен по примеру 22.87.0Получен по примеру 35.28.7Получен по примеру 42.47.3Получен по примеру 54.38.5Получен по примеру 65.89.2

Из результатов таблицы видно, что предлагаемый сополимер солей гексаметиленгуанидина обладает высокой дезинфицирующей способностью по отношению к условно-патогенной микрофлоре человека и по силе антимикробного действия значительно более эффективен, чем известный сополимер гексаметиленгуанидиновых солей.

Изобретение относится к сополимеру солей гексаметиленгуанидина и к способу его получения, используемого в качестве дезинфицирующего средства в медицине, ветеринарии, для обеззараживания природных и сточных вод, для предохранения материалов растительного и животного происхождения, например древесины, хлопка, кожи, шерсти, от биоповреждений, а также в других отраслях народного хозяйства, где требуются биоцидные препараты. Сополимер солей гидрохлорида, фосфата и натрий дигидроортофосфата гексаметиленгуанидина следующей структурной формулы:

где: А=5-25 мол.%; В=60-90 мол.%; С=5-30 мол.%,

может быть получен двумя способами. Первый способ получения сополимера солей заключается в том, что последовательно добавляют и смешивают основание полигексаметиленгуанидина, растворенное в этиловом спирте или в воде, с соляной кислотой, фосфорной кислотой и 30%-ным водным раствором дигидроортофосфата натрия, или с соляной кислотой, фосфорной кислотой и водным или спиртовым раствором гидроксида натрия. Далее полученный сополимер выделяют и сушат. Исходные компоненты берут в следующем молярном соотношении: основание полигексаметиленгуанидина : соляная кислота : фосфорная кислота : вышеуказанный раствор дигидроортофосфата натрия - 1:0,05-0,25:0,60-0,90:0,05-0,30, или в следующем молярном соотношении: основание полигексаметиленгуанидина : соляная кислота : фосфорная кислота : вышеуказанный раствор гидроксида натрия - 1:0,05-0,25:0,65-1,20:0,05-0,30. Второй способ получения сополимера солей заключается в том, что к гидрохлориду полигексаметиленгуанидина, растворенному в этиловом спирте, добавляют спиртовой раствор гидроксида натрия с получением маточного раствора, к которому последовательно при перемешивании добавляют фосфорную кислоту и 30%-ный водный раствор дигидроортофосфата натрия. Затем полученный сополимер выделяют и сушат. Исходные компоненты берут в следующем молярном соотношении: гидрохлорид полигексаметиленгуанидина : спиртовой раствор гидроксида натрия : фосфорная кислота : вышеуказанный раствор дигидроортофосфата натрия - 1:0,75-0,95:0,60-0,90:0,05-0,30. Изобретение позволяет получить сополимер солей с высокой противомикробной активностью. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, табл.

1. Сополимер солей гидрохлорида, фосфата и натрий дигидроортофосфата гексаметиленгуанидина формулы

где А=5-25 мол.%; В=60-90 мол.%; С=5-30 мол.%.