Патентон — пантеон патентов

(19)

RU

(11)

2 330 858

(13)

C2

(51)

МПК

C07J43/00(2006-01-01)

C07H17/00(2006-01-01)

C07H17/08(2006-01-01)

A61K31/58(2006-01-01)

A61P5/44(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2005103226/04, 2003-07-08

(24)

Дата начала отсчета патента

2003-07-08

(22)

дата подачи заявки

2003-07-08

(45)

опубликовано

2008-08-10

(72)

авторы

Мерцеп МладенМезиц МиланТомасковиц ЛиндаМарковиц СтриборМакаруха ОрестаПоляк Вишня

(73)

патентообладатели

Глаксомитклайн Истраживацки Центар Загреб Д.О.О.

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

WO 9741255 А, 06.11.1997WO 9964040 А, 16.12.1999ЕР 0283055 А, 21.09.1988.

НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОСТАВЫ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И СОСТОЯНИЙ Российский патент 2008 года по МПК C07J43/00 C07H17/00 C07H17/08 A61K31/58 A61P5/44 

Описание патента на изобретение RU2330858C2

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Похожие патенты RU2330858C2

название год авторы номер документа
ПРОИЗВОДНЫЕ ДИФЕНИЛАЗЕТИДИНОНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И КОМБИНАЦИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ВСАСЫВАНИЯ ХОЛЕСТЕРИНА 2003
  • Старке Ингемар
  • Дахльстрем Микаэль Ульф Йохан
  • Линдквист Анн-Маргрет
  • Нордберг Матс Петер
  • Скъярет Торе
  • Лемурелл Малин Анита
 RU2333199C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНЭТАНОЛАМИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2002
  • Бокс Филип Чарлз
  • Коу Дайан Мэри
  • Лукер Брайан Эдгар
  • Прокопиу Панайотис Александроу
  • Манн Индерджит Сингх
 RU2312854C2
НОВЫЕ НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА, СОСТАВЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ 2003
  • Мерцеп Младен
  • Мезиц Милан
  • Томасковиц Линда
  • Марковиц Стрибор
 RU2342398C2
НОВЫЕ АНТАГОНИСТЫ Р2Х7 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ НА ИХ ОСНОВЕ 2004
  • Иванс Ричард
  • Эйссейд Кристин
  • Форд Ронан
  • Мартин Барри
  • Томпсон Тоби
  • Уиллис Пол
 RU2347778C2
N-ПИРАЗИНИЛФЕНИЛСУЛЬФОНАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОПОСРЕДОВАННЫХ ХЕМОКИНАМИ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2003
  • Бакстер Эндрю
  • Джонсон Тимоти
  • Киндон Николас
  • Робертс Брайан
  • Стокс Майкл
 RU2312105C9
7-ЧЛЕННЫЕ ЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ 2005
  • Муто Цуёси
  • Танака Таисаку
  • Маруока Хироси
  • Имадзо Сеиити
  • Томимори
 RU2448099C2
ПРОИЗВОДНЫЕ НИКОТИНАМИДА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И ПРИМЕНЕНИЕ 2003
  • Астон Никола Мэри
  • Бамборо Пол
  • Уокер Энн Луиз
 RU2309951C2
ПРОИЗВОДНЫЕ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ N-АДАМАНТИЛМЕТИЛА В КАЧЕСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2002
  • Элкараз Лилиан
  • Джонсон Тимоти
  • Стокс Майкл
 RU2300525C2
ИНГИБИТОРЫ IBAT ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ 2011
  • Йиллберг Пер-Йеран
  • Граффнер Ханс
  • Старке Ингемар
 RU2591188C2
3,4-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОБУТЕН-1,2-ДИОНЫ КАК ЛИГАНДЫ СХС-ХЕМОКИНОВОГО РЕЦЕПТОРА 2002
  • Тейврес Артур Дж.
  • Эйки Синтия Дж.
  • Бонд Ричард В.
  • Чао Йанпинг
  • Двайер Майкл
  • Феррейра Йохан А.
  • Чао Йанхуа
  • Ю Юнонг
  • Болдвин Джон Дж.
  • Кейзер Бернд
  • Лай Джи
  • Мерритт Дж. Роуберт
  • Нелсон Кингсли Х.
  • Рокос Лора Л.
 RU2344123C9

Иллюстрации к изобретению RU 2 330 858 C2

Реферат патента 2008 года НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОСТАВЫ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И СОСТОЯНИЙ

Настоящее изобретение относится (а) к новым соединениям, представленным формулой I:

где М представляет собой макролидную субъединицу (макролидную группу), полученную из макролида, который обладает свойством аккумулироваться в клетках воспаления, S представляет собой стероидную субъединицу (стероидную группу), полученную из стероидного лекарственного препарата с противовоспалительной активностью, a L представляет собой линкерную молекулу, связывающую М и S, (б) к их фармакологически допустимым солям, пролекарствам и сольватам, (в) к способам и медиаторам для их получения и (г) к способам их применения для лечения воспалительных заболеваний и состояний у человека и животных. Указанные соединения ингибируют многие цитокины и иммунные медиаторы, участвующие в иммунных реакциях, которые вызывают воспаление, аллергию или аллоиммунитет, включая без ограничения IL (интерлейкин)-1, 2, 4, 5, 6, 10, 12, GMCSF (Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor, гранулоцитарный макрофаговый колониестимулирующий фактор), ICAM (Intercellular Adhesion Molecule, фактор межклеточной адгезии) и TNF (tumour necrosis factor, фактор некроза опухолей) - α. При этом противовоспалительные стероиды оказывают непосредственный противовоспалительный эффект благодаря связи с глюкокортикостероидным рецептором. 6 н. и 24 з.п. ф-лы, 4 ил.

Формула изобретения RU 2 330 858 C2

1. Соединение формулы I:

где М представляет собой макролидную субъединицу формулы II:

L представляет собой линкерную группу формулы VA или VB, с которой М и S имеют ковалентные связи:

где X1 выбирают из группы, включающей: -СН2-, -CH2NH-, -С(O)-, -ОС(O)- или =N-O-,

X2 представляет собой -NH-, -NHC(O)- или -CH2-;

Q представляет собой -NH- или -СН2-, при этом

каждая из групп -СН2- или -NH- может быть замещена C1-C7 алкилом, С2-С7 алкенилом, C2-C7 алкинилом, C(O)Rx, C(O)ORx, C(O)NHRx, где Rx может представлять собой С1-С7 алкил, С6-С14арил или С2-С10 гетероарил;

символы m и n независимо представляют собой целое число от 0 до 8, при условии, что, если Q представляет собой NH, то n не может быть равно 0; и

S представляет собой стероидную противовоспалительную субъединицу формулы X:

где Ra и Rb независимо представляют собой водород или галоген;

Rc представляет собой гидрокси, С1-С10алкокси, С1-С10алкил, тиокарбамоил, карбамоил или валентную связь;

Rd и Re независимо представляют собой водород, гидрокси, метил или C1-C4 алкокси или каждый из них представляет собой группу, которая образует 1,3-диоксолановое кольцо с другим, или валентную связь;

Rf представляет собой водород, гидрокси, хлор, или образует кетонную группу, с атомом углерода, к которому он присоединен;

Rj представляет собой водород или галоген;

где a) Z представляет собой >N-RN, где RN представляет собой водород или метил;

W представляет собой >СН2;

В представляет собой метил;

Е представляет собой водород;

R2 представляет собой гидрокси;

А представляет собой метил;

группа S1 представляет собой группу формулы III,

где R8 выбирают из группы, включающей: водород, амино, N-метиламино, N,N-диметиламино, N-метил-N-(С2-С4)-алкиламино, N-метил-N-метилкарбониламино, N-метил-N-бензиламино, N-метил-N-циклогексиламино;

R9 и R10 представляют собой водород;

R1 представляет собой O-S2, где S2 представляет собой группу формулы IV,

где R11 и R12 представляют собой водород, а R3' - метил;

U представляет собой водород;

Y представляет собой метил;

R4 представляет собой метил;

R6 представляет собой этил;

R5 представляет собой гидрокси или группу, которая вместе с R3 и атомами углерода С/11 и С/12 образует циклический карбонатный мостик;

R3 представляет собой гидрокси или группу, которая с R5 и атомами углерода С/11 и С/12 образует циклический карбонатный мостик;

при условии, что связь осуществляется через атом азота Z в позиции N/9a или атом кислорода R3 в позиции С/11, и при условии, что когда связь осуществляется через атом азота Z в позиции N/9a, линкерная группа присоединена через 17α-ОН группу стероидной субъединицы; или

b) где Z выбирают из группы, включающей >N-H, >N-CH3, >N-C(O)NHRx, где Rx представляет собой изопропил;

W представляет собой >С=O или >СН2, при условии, что, если Z представляет собой >N-СН3, то W не может быть >С=O;

В представляет собой метил;

Е представляет собой водород;

А представляет собой метил;

R2 представляет собой гидрокси или метокси;

группа S1 представляет собой группу формулы III,

где R8 выбирают из группы, включающей: амино, C1-С6-алкиламино, С1-С6-диалкиламино;

R9 и R10 представляют собой водород;

R1 представляет собой O-S2, где S2 представляет собой группу формулы IV,

при этом R11 представляет собой водород или O-R11 представляют собой группу, которая с R12 и атомом углерода С/4'' образует группу >С=O или эпокси; R12 представляет собой водород или группу, которая с группой O-R11 и атомом углерода С/4'' образует группу >С=O или эпокси; R3' представляет собой метил;

U представляет собой водород;

Y представляет собой метил;

R3 представляет собой гидрокси;

R4 представляет собой метил;

R5 представляет собой гидрокси или метокси;

R6 представляет собой этил;

при условии, что связь осуществляется через атом азота R8 в позиции С/3', через атом кислорода R2 в позиции С/6 или через атом углерода R12 или атом кислорода R11, оба - позиции С/4'';

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

2. Соединение по п.1, где

Z представляет собой >N-RN, где RN представляет собой водород или метил;

W представляет собой >СН2;

В представляет собой метил;

Е представляет собой водород;

R2 представляет собой гидрокси;

А представляет собой метил;

группа S1 представляет собой группу формулы III, где

R8 выбирают из группы, включающей: водород, амино, N-метиламино, N,N-диметиламино, N-метил-N-(С2-С4)-алкиламино, N-метил-N-метилкарбониламино, N-метил-N-бензиламино, N-метил-N-циклогексиламино;

R9 и R10 представляют собой водород;

R1 представляет собой O-S2, где S2 представляет собой группу формулы IV, где R11 и R12 представляют собой водород, а R3 представляет собой метил;

U представляет собой водород;

Y представляет собой метил;

R4 представляет собой метил;

R6 представляет собой этил;

R5 представляет собой гидрокси или группу, которая вместе с R3 и атомами углерода С/11 и С/12 образует циклический карбонатный мостик;

R3 представляет собой гидрокси или группу, которая с R5 и атомами углерода С/11 и С/12 образует циклический карбонатный мостик;

при условии, что связь осуществляется через атом азота Z в позиции N/9a или атом кислорода R3 в позиции С/11, и при условии, что когда связь осуществляется через атом азота Z в позиции N/9a, линкерная группа присоединена через 17α-ОН группу стероидной субъединицы.

3. Соединение по п.1, где

Z выбирают из группы, включающей >N-H, >N-СН3, >N-C(O)NHRx, где Rx представляет собой изопропил;

W представляет собой >С=O или >СН2, при условии, что, если Z представляет собой >N-СН3, то W не может быть >С=O;

В представляет собой метил;

Е представляет собой водород;

А представляет собой метил;

R2 представляет собой гидрокси или метокси;

группа S1 представляет собой группу формулы III, где

R8 выбирают из группы, включающей: амино, С1-С6-алкиламино, C1-С6-диалкиламино;

R9 и R10 представляют собой водород;

R1 представляет собой O-S2, где S2 представляет собой группу формулы IV, при этом R11 представляет собой водород или O-R11 представляют собой группу, которая с R12 и атомом углерода С/4'' образует группу >С=O или эпокси; R12 представляет собой водород или группу, которая с группой O-R11 и атомом углерода С/4'' образует группу >С=O или эпокси; R3 представляет собой метил;

U представляет собой водород;

Y представляет собой метил;

R3 представляет собой гидрокси;

R4 представляет собой метил;

R5 представляет собой гидрокси или метокси;

R6 представляет собой этил;

при условии, что связь осуществляется через атом азота R8 в позиции С/3', через атом кислорода R2 в позиции С/6 или через атом углерода R12 или атом кислорода R11, оба - позиции С/4''.

4. Соединение по п.1, где в формуле Х

Ra и Rb независимо представляют собой водород или галоген;

Rd представляет собой водород или гидрокси;

Re представляет собой метил;

Rf представляет собой гидрокси;

Rj представляет собой водород,

при условии, что соединение осуществляется посредством валентной связи Rc.

5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

11. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

12. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

13. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

14. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

15. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

16. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

17. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

18. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

19. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

20. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

21. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

22. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

23. Способ получения соединения формулы I, по п. 1 который включает:

реакцию соединения формулы V:

где L1 представляет собой уходящую группу и S имеет значение, определенное в п.1, со свободной аминогруппой макролида, представленного формулой VId:

где М, X1, Q, m и n имеют значения, определенные в п. 1, в присутствии основания и производного кислоты, выбранного из галогенангидрида, смешанного ангидрида и карбодиимида.

24. Способ получения соединения формулы I, по п. 1 который включает:

реакцию соединения формулы V:

где L1 представляет собой уходящую группу и S имеет значение, определенное в п.1, со свободной гидроксигруппой макролида, представленного формулой VIe:

где М, X1, Q, m и n имеют значения, определенные в п. 1, в

присутствии производного кислоты, выбранного из галогенангидрида, смешанного ангидрида, карбодиимида и бензотриазола.

25. Фармацевтический состав, содержащий эффективную дозу соединения по пп.1-22, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, а также фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.26. Применение соединения по пп.1-22 для получения медикамента, предназначенного для лечения воспалительных заболеваний, нарушений или состояний, которые характеризуются или связаны с нежелательной воспалительной иммунной реакцией, в особенности заболеваний и состояний, вызванных или связанных с чрезмерной секрецией TNF-α и IL-1.27. Применение соединения, представленного формулой I, по пп.1-22, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата для получения медикамента, предназначенного для лечения воспалительных состояний и иммунных или анафилактических нарушений, связанных с инфильтрацией лейкоцитов в воспаленную ткань субъекта, нуждающегося в указанном лечении, которое включает введение указанному субъекту терапевтически эффективной дозы соединения, представленного формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата.28. Применение по п.25, отличающееся тем, что воспалительные состояния и иммунные нарушения выбирают из группы, включающей астму, синдром расстройства дыхания у взрослых, бронхит и кистозный фиброз.29. Применение по п.25, отличающееся тем, что указанные воспалительные состояния и иммунные нарушения выбирают из группы, включающей воспалительные состояния и иммунные нарушения легких, суставов, глаз, кишечника, кожи и сердца.30. Применение по п.25, отличающееся тем, что указанные воспалительные состояния и иммунные нарушения выбирают из группы, включающей астму, синдром расстройства дыхания у взрослых, бронхит, кистозный фиброз, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит, увеит, конъюнктивит, воспаление кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, дистальный проктит, псориаз, экзему, дерматит, коронарный инфаркт, хроническое воспаление, эндотоксемию и пролиферативные нарушения гладких мышц.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2008 года RU2330858C2

WO 9741255 А, 06.11.1997
WO 9964040 А, 16.12.1999
ЕР 0283055 А, 21.09.1988.

RU 2 330 858 C2

Авторы

Мерцеп Младен

Мезиц Милан

Томасковиц Линда

Марковиц Стрибор

Макаруха Ореста

Поляк Вишня

Даты

2008-08-10—Публикация

2003-07-08—Подача

download Скачать PDF read Похожие патенты