7-ЧЛЕННЫЕ ЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2012 года по МПК C07D243/08 C07D401/06 C07D405/06 C07D405/12 C07D409/12 C07D413/12 A61K31/551 A61P9/00 A61P5/28 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Описываются новые 7-членные гетероциклические соединения общей формулы (1)

(значения радикалов приведены в формуле изобретения) или их соли, или их сольваты с активностью ингибирования химазы и применимые для предупреждения или лечения различных заболеваний, в которые вовлечена химаза, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболеваний, в которые вовлечена химаза, включающая соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты.

10 н. и 13 з.п. ф-лы, 12 табл., 308 прим.

1. Соединение формулы (I)

где Ar обозначает (1) фенильную или нафтильную группу или (2) пиридильную группу,
где (1) фенильная группа вышеуказанного Ar может быть необязательно замещена 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из (i) атома галогена, (ii) нитро, (iii) циано, (iv) (С₁-С₆)-алкила, который может быть, необязательно, замещен 1-3 атомами галогена, (viii) гидроксила, (ix) (С₁-С₆)-алкокси, который может быть, необязательно, замещен 1-3 группами, выбранными из (С₁-С₆)-алкокси, моно- или ди-(С₁-С₆)-алкилкарбамоила, карбоксила и (С₁-С₆)-алкоксикарбонила, (х) (С₁-С₅)-алкилендиокси, (xii) амино или (xxvi) (С₁-С₆)-алкоксикарбониламино;
W обозначает (1) атом водорода, (2) фенильную или нафтильную группы (3), пиридильную, тетразолильную, тиенильную, фурильную или изоксазолильную группы, (5) (С₁-С₆)-алкил или (6) пирролидинильную группу, которая может быть, необязательно, замещена 1-3-группами, выбранными из оксо и фенила,
где фенильная группа вышеуказанного W может быть необязательно замещена 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из (i) атома галогена, (ii) нитро, (iii) циано, (iv) (С₁-С₆)-алкила, который может быть необязательно замещен атомом галогена, амино, (С₁-С₆)-алкоксикарбониламино и карбоксилом, (viii) гидроксила, (ix) (С₁-С₆)-алкокси, (xii) амино, (xiv) ди-(С₁-С₆)-алкиламино, (xvii) карбоксила, (xviii) (С₁-С₆)-алкоксикарбонила, (xxi) моно-(С₁-С₆)-алкилкарбамоила, который может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из гидроксила и (С₁-С₆)-алкокси, (xxii) ди-(С₁-С₆)-алкилкарбамоила, который может быть необязательно замещен гидроксилом, (xxiii) 5-6-членного циклического аминокарбонила, который может быть необязательно замещен (С₁-С₆)-алкоксикарбонилом, (xxiv) фенилкарбамоила, (xxv) пиридилкарбамоила, (xxvii) пиридилметилкарбамоила, (xxviii) N-(C₁-C₆)-алкил-N-(С₆)-арилкарбамоила, (xxix) (С₃-С₆)-циклоалкилкарбамоила, (ххх) сульфо, (xxxi) (С₁-С₆)-алкилсульфонила, (xxxii) (С₁-С₆)-алкилсульфониламино, (xxxv) (С₁-С₆)-алкоксикарбониламино, (xxxvi) (С₁-С₆)-алкилкарбониламино, (xxxvii) моно- или ди-(С₁-С₆)-алкиламинокарбониламино, (xxxix) пиразолила, (xliv) аминосульфонила и (xlvi) бензилоксикарбамоила;
пиридильная группа указанного выше W может быть необязательно замещена одной группой, выбранной из группы, состоящей из (i) атомов галогена и (xvii) карбоксила,
тиенильная группа указанного выше W может быть необязательно замещена 1-2 группами, выбранными из группы, состоящей из (i) атомов галогена, (xii) амино и (xvii) карбоксила;
фурильная группа указанного выше W может быть необязательно замещена одной группой (xvii) карбоксила; и
изоксазолильная группа указанного выше W может быть необязательно замещена одной группой (viii) гидроксила;
X обозначает (2) линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкилен или (5) -S(O)_m, где m равен 0;
Y обозначает (1) -S(O)_n-, где n равен 2, (4) -C(=O)NH- или (5) -C(=O)NR¹⁴-, где R¹⁴ обозначает (С₁-С₆)-алкильную группу;
Z обозначает (1) связь при условии, что, когда W является водородом, Z не является связью, или (2) CR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ представляют собой независимо:
(A) атом водорода;
(B) (С₁-С₆)-алкил, который может быть необязательно замещен 1 группой, выбранной из группы, состоящей из (i) карбоксила, (ii) (С₁-С₆)-алкоксикарбонила, (iii) фенила, (iv) гидроксила;
(C) фенил;
(D) (С₃-С₆)-циклоалкил;
(E) -COOR⁹, где R⁹ обозначает атом водорода, или
(F) CONR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ представляют собой независимо:
(a) атом водорода;
(b) (С₁-С₆)-алкил, который может быть необязательно замещен 1 группой, выбранной из группы, состоящей из (iii) карбоксила и (iv) (С₁-С₆)-алкоксикарбонила;
(c) OR¹², где R¹² обозначает атом водорода или (С₁-С₆)-алкил, или
(d) (1) фенильную группу или (2) пиридильную, тетразолильную или пирролильную группу, которая может быть замещена карбоксилом;
где каждая (1) фенильная группа может быть необязательно замещена 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из (i) атома галогена, (iv) (С₁-С₆)-алкила, (viii) гидроксила, (ix) (С₁-С₆)-алкокси, (xii) амино, (xvii) карбоксила и (xxvii) аминосульфонила;
R¹ обозначает (1) атом водорода, (2) атом галогена или (3) (С₁-С₆)-алкил, или R¹ вместе с X образует -СН=;
R² и R³ представляют собой независимо (1) атом водорода или (3) (С₁-С₆)-алкил;
R⁵ и R⁶ представляют собой независимо (1) атом водорода или (2) (С₁-С₆)-алкил, который может быть необязательно замещен группой, выбранной из группы, состоящей из (i) карбоксила, (ii) (С₁-С₆)-алкокси, (iii) (С₁-С₆)-алкоксикарбонила и (iv) бензилоксикарбонила;
R⁵ и R⁶ могут образовывать циклопропил, и
R⁴ обозначает (1) атом водорода, (С₁-С₆)-алкилкарбамоил или (3) (С₁-С₆)-алкил, который может быть необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из (i) карбамоила, (iii) моно-(С₆)-арилкарбамоила, (iv) N-пиридилкарбамоила, (v) N-(С₁-С₆)-алкил-N-(С₆)-арилкарбамоила, (vii) бензилкарбамоила, (ix) карбоксила и (х) (C₁-С₆)-алкоксикарбонила;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.1, где в формуле (I) X представляет собой линейный (С₁-С₆)-алкилен, R¹ обозначает (1) атом водорода, (2) атом галогена или (3) (С₁-С₆)-алкил, или R¹ вместе с X образует -СН=, и Y представляет собой -SO₂- или -C(=O)NH-.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.1 или 2, где в формуле (I) Ar представляет собой фенильную группу.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.3, где в формуле (I) фенильная группа может быть необязательно замещена 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из (i) атома галогена, (ii) нитро, (iii) циано, (iv) (С₁-С₆)-алкила, который может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена, (v) гидроксила и (vi) (С₁-С₆)-алкокси, и R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ все представляют собой атомы водорода.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.1, где в формуле (I) W представляет собой (1) фенильную группу.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.5, где в формуле (I) Z представляет собой (1) связь или (2) CR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ представляют собой независимо:
(А) атом водорода,
(В) (С₁-С₆)-алкил, который может быть необязательно замещен группой, выбранной из группы, состоящей из (i) карбоксила, (iii) фенила и (iv) гидроксила.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.1, где в формуле (I) W представляет собой атом водорода.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.7, где в формуле (I) Z представляет собой CR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ представляют собой независимо:
(A) атом водорода,
(B) (С₁-С₆)-алкил, который может быть необязательно замещен группой, выбранной из группы, состоящей из (i) карбоксила, (ii) (С₁-С₆)-алкоксикарбонила, (iii) фенила и (iv) гидроксила,
(E) -COOR⁹, где R⁹ обозначает атом водорода, или
(F) -CONR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ представляют собой независимо:
(a) атом водорода,
(b) (С₁-С₆)-алкил, который может быть необязательно замещен 1 группой, выбранной из группы, состоящей из (iii) карбоксила и (iv) (С₁-С₆)-алкоксикарбонила;
(c) OR¹², где R¹² обозначает атом водорода или (С₁-С₆)-алкил, или
(d) (1) фенильную группу, где вышеуказанная группа (1) может быть необязательно замещена 2 группами, выбранными из группы, состоящей из (i) атома галогена, (iv) (С₁-С₆)-алкила, (viii) гидроксила, (ix) (C₁-C₆)-алкокси, (xii) амино, (xvii) карбоксила и (xxvii) аминосульфонила.

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.1, где соединение представляет собой 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-хлор-2-метоксибензил)-3,7-диоксо-1,4-диазепан-1-ил]карбонил}амино)пропил]бензойную кислоту.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.1, где соединение представляет собой 2-амино-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-хлор-2-метоксибензил)-3,7-диоксо-1,4-диазепан-1-ил]карбонил}амино)пропил]бензойную кислоту.

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.1, где соединение представляет собой 2-амино-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-хлор-2-метоксибензил)-3,7-диоксо-1,4-диазепан-1-ил]карбонил}амино)пропил]бензойную кислоту.

12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.1, где соединение представляет собой 6-(5-хлор-2-метоксибензил)-4-[(4-хлорфенил)сульфонил]-1,4-диазепан-2,5-дион.

13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.1, где соединение представляет собой 4-[(3-амино-4-хлорфенил)сульфонил]-6-(5-хлор-2-метоксибензил)-1,4-диазепан-2,5-дион.

14. Сольват, представляющий собой сольват соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли с по меньшей мере одним растворителем, выбранным из группы, состоящей из 2-пропанола и уксусной кислоты.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибировать химазу и содержащая соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

16. Фармацевтическая композиция по п.15 для предупреждения или лечения атопического дерматита.

17. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения фармацевтического средства для предупреждения или лечения атопического дерматита.

18. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения фармацевтического средства, обладающего активностью ингибировать химазу.

19. Способ получения соединения, или его соли, или их сольватов по п.1, включающий реакцию циклизации в присутствии основания соединения формулы (II)

где Ar, W, X, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные по п.1, Q¹ обозначает атом галогена, (С₆-С₁₀)-арилсульфонилоксигруппу, которая может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена, или (C₁-C₄)-алкилсульфонилоксигруппу, которая может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена.

20. Способ получения соединения формулы (I), или его соли, или их сольватов по п.1, где Y представляет собой -C(=O)NH-, включающий реакцию сочетания в присутствии основания соединения формулы (III) или его соли

где Ar, X, R¹, R², R³, R⁵ и R имеют значения, указанные выше по п.1, и
Р обозначает защитную группу, выбранную из группы, состоящей из (1) аллила, (2) аллилоксикарбонила, (3) 9-флуоренилметилкарбонила, (4) (C₁-С₆)-алкилоксикарбонила, который может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена, (5) (С₁-С₆)-алкилкарбонила, который может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена, (6) (С₇-С₁₆)-аралкила, который может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из (i) атома галогена, (ii) (С₁-С₆)-алкила, (iii) (С₁-С₆)-алкокси и (iv) нитро, (7) (С₅-С₁₆)-арилкарбонила, который может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из (i) атома галогена, (ii) (С₁-С₆)-алкила, (iii) (С₁-С₆)-алкокси и (iv) нитро, (8) (С₇-С₁₆)-аралкилоксикарбонила, который может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из (i) атома галогена, (ii) (С₁-С₆)-алкила, (iii) (С₁-С₆)-алкокси и нитро, или (9) (C₅-C₁₆)-арилсульфонила, который может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из (i) атома галогена, (ii) (С₁-С₆)-алкила, (iii) (С₁-С₆)-алкоксила и (iv) нитро или R⁴, где R⁴ имеет значения, указанные по п.1, при условии, что R⁴ не является атомом водорода,
соединения (IV) формулы (IV) или его соли

где Q² и Q³ обозначают независимо нитро, (С₆-С₁₀)-арилоксигруппу, которая может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена или нитро, или атом галогена, и Y′ обозначает С(=O),
и соединения формулы (V) или его соли

где W и Z имеют значения, указанные по п.1,
и реакцию удаления защитной группы из продукта сочетания, описанного выше, в случае, если он имеет защитную группу.

21. Соединение формулы (Va)

или его соль или сольват,
где в указанной формуле W обозначает группу, такую же как W, определения для которой даны по п.1, при условии, что W не является водородом, нафтильной группой, тетразолильной группой, тиенильной группой, фурильной группой и изоксазолильной группой,
R¹⁸ обозначает (С₂-С₄)-алкильную группу, и R¹⁹ обозначает атом водорода или (С₁-С₆)-алкильную группу.

22. Соединение формулы (VIa)

или его соль или сольват,
где в указанной формуле R¹, R² и R³ имеют значения, указанные по п.1,
Р имеет значения, указанные по п.21,
X′ обозначает метилен, или X′ вместе с R¹ образует -СН=,
Р′ обозначает атом водорода,
R²⁰ представляет собой (1) атом галогена, (2) нитро, (3) циано, (4) (C₁-C₆)-алкил, который может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена, (5) гидроксил или (6) (С₁-С₆)-алкокси, который может быть замещен 1-3 группами, выбранными из (С₁-С₆)-алкокси, карбоксила и (С₁-С₆)-алкоксикарбонила,
R²¹, R²², R²³ и R²⁴ представляют собой независимо (1) атом галогена, (2) нитро, (3) циано, (4) (С₁-С₆)-алкил, который может быть замещен 1-3 атомами галогена, (5) гидроксил или (6) (С₁-С₆)-алкокси, который может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из числа (C₁-С₆)-алкокси, карбоксила и (С₁-С₆)-алкоксикарбонила, или атом водорода, за исключением следующих соединений:
(1) соединений, где R²⁰ и R²⁴ представляют собой атомы хлора, и R²¹, R²² и R²³ представляют собой атомы водорода,
(2) соединений, где R²⁰, R²² и R²⁴ представляют собой метальные группы, и R²¹ и R²³ представляют собой атомы водорода, и
(3) соединений, где R²⁰ представляет собой атом хлора или атом брома, и R²¹, R²², R²³ и R²⁴ представляют собой атомы водорода,
(4) соединений, где R²⁰ представляет собой атом фтора, R²² представляет собой атом брома, и R²¹, R²³ и R²⁴ представляют собой атом водорода.

23. Соединение или его соль обшей формулы (III)

где Ar, X, R¹, R², R³, R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные выше по п.1, и
Р обозначает защитную группу, выбранную из группы, состоящей из (6) (С₇-С₁₆)-аралкила, который может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из (i) атома галогена, (ii) (С₁-С₆)-алкила, (iii) (С₁-С₆)-алкокси, (iv) нитро или R⁴, где R⁴ имеет значения, указанные по п.1, при условии, что R⁴ не является атомом водорода.