Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 312 854

(13)

(51)

МПК

C07C275/32(2006-01-01)

C07D213/82(2006-01-01)

C07D513/04(2006-01-01)

C07D239/54(2006-01-01)

C07D263/20(2006-01-01)

C07D319/08(2006-01-01)

A61K31/133(2006-01-01)

A61P11/06(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2004106555/04, 2002-09-11

(24)

Дата начала отсчета патента

2002-09-11

(22)

дата подачи заявки

2002-09-11

(45)

опубликовано

2007-12-20

(72)

авторы

Бокс Филип ЧарлзКоу Дайан МэриЛукер Брайан ЭдгарПрокопиу Панайотис АлександроуМанн Индерджит Сингх

(73)

патентообладатели

Глаксо Груп Лимитед

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

RU 2188188 С2, 27.08.2002.

ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНЭТАНОЛАМИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2007 года по МПК C07C275/32 C07D213/82 C07D513/04 C07D239/54 C07D263/20 C07D319/08 A61K31/133 A61P11/06

Описание патента на изобретение RU2312854C2

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Иллюстрации к изобретению RU 2 312 854 C2

Реферат патента 2007 года ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНЭТАНОЛАМИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их солям, к способам их получения, содержащим их композициям и их применению в медицине, в частности, для профилактики или лечения клинического состояния, для которого показан селективный агонист β₂-адренорецепторов. 17 н. и 15 з.п. ф-лы, 4 ил.

Формула изобретения RU 2 312 854 C2

1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемые соль либо сольват,

где m означает целое число от 2 до 8;

n означает целое число от 2 до 5;

при условии, что m+n составляет от 4 до 10;

R¹ выбран из групп водород, C_1-6алкил, гидрокси, галоген, С_1-6галогеналкил, -NR⁸C(O)R⁹, -NR⁸C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁸SO₂R⁹, -SO₂NR¹¹R¹², -NR⁹R¹⁰, N⁺R⁸R⁹R¹⁰, -NR⁸C(O)OR⁹, -SR⁹, SOR⁹ и -SO₂R⁹;

или R¹ выбран из группировок - фенил, дифенил, фенокси и гетероарил, который означает 5-10-членное гетероароматическое кольцо или бициклическую кольцевую систему, включающую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота и серы, каждая из которых может быть замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из групп гидрокси, С_1-6алкокси, -SO₂NH(С_1-6алкил), -SO₂NH(С_3-7циклоалкил) или гетероарил, который означает 6-членное кольцо, содержащее атом азота и возможно замещенное 1 или 2 группами, независимо выбранными из гидрокси или C_1-6алкокси;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из группировок - водород, C_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, фенил, дифенил, гетероарил, гетероарил(С_1-6алкил)-, где каждая гетероарильная группировка представляет собой 5-10-членное гетероароматическое кольцо или бициклическую кольцевую систему, включающую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота и серы, и группировки фенил(С_1-6алкил)-, и каждый из R⁸ и R⁹ может быть независимо замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из группировок галоген, C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил, -SO₂(С_1-6алкил), -NH₂, фенил(С_1-6алкил)-, фенил(С_2-6алкинил)-, -NHSO₂фенил, -NHC(O)фенил, -NH(гетероарилС_1-6алкил) или -NHC(O)гетероарил, где каждая гетероарильная группировка представляет собой 5-10-членное гетероароматическое кольцо или бициклическую кольцевую систему, включающую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота и серы;

R¹⁰ выбран из водорода и С_3-7циклоалкила;

R¹¹ и R¹² независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила и С_3-7циклоалкила;

R² выбран из водорода, галогена и С_1-6галогеналкокси;

R³ выбран из водорода, галогена и С_1-6галогеналкокси;

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода и

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из водорода и С_1-4алкила, при условии, что общее количество атомов углерода в R⁴ и R⁵ не превышает 4.

2. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемые соль либо сольват,

где m означает целое число от 2 до 8;

n означает целое число от 2 до 5;

при условии, что m+n составляет от 4 до 10;

R¹ выбран из групп водород, С_1-6алкил, гидрокси, галоген, С_1-6галогеналкил, -NR⁸C(O)R⁹, -NR⁸C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁸SO₂R⁹, -SO₂NR¹¹R¹², -NR⁹R¹⁰, -NR⁸C(O)OR⁹,

или R¹ выбран из группировок - фенил, дифенил, фенокси и гетероарил, который означает 5-10-членное гетероароматическое кольцо или бициклическую кольцевую систему, включающую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота и серы, каждая из которых может быть замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из групп гидрокси, C_1-6алкокси, -SO₂NH(С_1-6алкил), -SO₂NH(С_3-7циклоалкил) или гетероарил, который означает 6-членное кольцо, содержащее атом азота и возможно замещенное 1 или 2 группами, независимо выбранными из гидрокси или C_1-6алкокси;

группировки фенил(С_1-6алкил)-, и каждый из R⁸ и R⁹ может быть независимо замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из группировок галоген, C_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, -SO₂(C_1-6алкил), -NH₂, фенил(С_1-6алкил)-, фенил(С_2-6алкинил)-, -NHSO₂фенил, -NНС(O)фенил, -NН(гетероарилС_1-6алкил) или NНС(O)гетероарил, где каждая гетероарильная группировка представляет собой 5-10-членное гетероароматическое кольцо или бициклическую кольцевую систему, включающую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота и серы;

R¹⁰ выбран из водорода и С_3-7циклоалкила;

R¹¹ и R¹² независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила и С_3-7циклоалкила;

R² выбран из водорода, галогена и С_1-6галогеналкокси;

R³ выбран из водорода, галогена и С_1-6галогеналкокси;

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода и

3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват, где группа R¹ присоединена в мета-положении относительно связи с -OCR⁶R⁷-.

4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват, где каждая из групп R² и R³ независимо присоединена в орто-положении относительно связи с -OCR⁶R⁷-.

5. Соединение формулы (I) по п.3, или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват, где R¹ представляет собой определенный выше заместитель, отличный от водорода, присоединенный в мета-положении относительно связи с -OCR⁶R⁷-, и каждый из R² и R³ представляет собой водород.

6. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват, где R¹ представляет собой водород, и каждый из R²и R³ представляет собой заместитель, определенный выше, причем по меньшей мере один из них не является водородом, и каждый из R² и R³ независимо присоединен в орто- или мета-положении относительно связи с -OCR⁶R⁷-.

7. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-6, или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват, где R¹ выбран из водорода, С_1-4алкила, гидрокси, галогена, групп -NR⁸C(O)NR⁹R¹⁰ и -NR⁸SO₂R⁹, где R⁸ и R⁹ являются такими, как определено выше.

8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7, или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват, где R² и R³ независимо выбраны из водорода и галогена.

9. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-8, или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват, где R⁶ и R⁷ независимо выбраны из водорода и метила.

10. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-9, или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват, где m означает 4,5 или 6, и n означает 2 или 3.

11. Соединение по п.1 или 2 формулы (Ia)

или его фармацевтически приемлемые соль либо сольват, где R¹, R², R³, R⁶ и R⁷такие как определено в п.1, и m означает 4 или 5.

12. Соединение по п.1 или 2, выбранное из

N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]-этил}амино)гексил]окси}этокси)метил]фенил}-N'-фенилмочевины;

4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола;

N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]-этил}амино)гексил]окси}этокси)метил]фенил}амино)карбонил]амино}фенил)-пиридин-3-карбоксамида;

4-{(1R)-1-гидрокси-2-[(6-{2-[(3-гидроксибензил)окси]этокси}гексил)амино]-этил}-2-(гидроксиметил)фенола;

4-{(1R)-1-[(6-{2-[(3,5-диметилбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола;

N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]-этил}амино)пентил]окси}этокси)метил]фенил}-N'-фенилмочевины;

и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.

13. Соединение формулы (I), которое представляет собой

4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол

или его фармацевтически приемлемые соль либо сольват.

14. Соль трифенилацетат 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-дихлорбензилокси)-этокси]-гексиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксиметил-фенола.

15. Соль α-фенилциннамат 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-дихлорбензилокси)-этокси]-гексиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксиметил-фенола.

16. Соль 1-нафтоат 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-дихлорбензилокси)-этокси]-гексиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксиметил-фенола.

17. Соль (R)-манделат 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-дихлорбензилокси)-этокси]-гексиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксиметил-фенола.

18. Фармацевтический препарат для профилактики или лечения клинического состояния, для которого показан селективный агонист β₂-адренорецепторов, содержащий соединение формулы (I) или (Ia) по любому из пп.1-17, или его фармацевтически приемлемую соль, либо сольват и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

19. Фармацевтический препарат по п.18, включающий один или более чем один терапевтический ингредиент, выбранный из ингибитора PDE4, кортикостероида или антихолинергического агента.

20. Комбинация для профилактики или лечения клинического состояния, для которого показан селективный агонист β₂-адренорецепторов, содержащая соединение формулы (I) или (Ia) по любому из пп.1-17, или его фармацевтически приемлемую соль, либо сольват и один или более чем один другой терапевтический ингредиент, выбранный из ингибитора фосфодиэстеразы-4 (PDE4), кортикостероида или антихолинергического агента.

21. Комбинация по п.20, где указанный дополнительный терапевтический ингредиент представляет собой 6α,9α-дифтор-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-фторметиловый эфир.

22. Комбинация по п.21, где соединение формулы (I) или (1а) представляет собой 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}-гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

23. Применение соединения формулы (I) или (Ia) по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата в производстве лекарственного средства для профилактики или лечения клинического состояния, для которого показан селективный агонист β₂-адренорецепторов.

24. Соединение формулы (I) или (Ia) по любому из пп.1-17, или его фармацевтически приемлемая соль, либо сольват для применения в лекарственной терапии.

25. Способ получения соединения формулы (I), или (Ia), или его соли, либо сольвата, при котором

а) осуществляют алкилирование амина формулы (XIX)

где R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁹ каждый являются независимо водородом, либо защитной группой, при условии, что по меньшей мере один из R¹³, R¹⁴, R¹⁵ представляет собой защитную группу, с использованием соединения формулы (VI)

где R^1a, R^2a, и R^3a каждый являются независимо либо такими же соответственно как R¹, R² и R³, определенные для соединения формул (I) или (Ia), либо

предшественниками указанных групп R¹, R² или R³,

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, m и n такие как определено для соединения формул (I) или (Ia) и

L¹ представляет собой уходящую группу, такую как галоген, с образованием защищенного промежуточного соединения формулы (II)

с последующим удалением любых присутствующих защитных групп приемлемыми способами; или

б) осуществляют взаимодействие амина формулы (XIX), как он определен выше, с соединением формулы (XX)

где R⁴, R⁶, R⁷, R^1a, R^2a, R^3a, m и n такие как определено выше, в условиях, подходящих для осуществления восстановительного аминирования,

с образованием защищенного промежуточного соединения формулы (II) с последующим удалением любых присутствующих защитных групп приемлемыми способами;

с последующим осуществлением, если необходимо или желательно, одной или более из следующих стадий, в любом порядке

(1) возможно выделяют энантиомер или диастереоизомер из смеси энантиомеров или диастереоизомеров;

(2) возможно превращают продукт в его соответствующую соль либо сольват;

(3) возможно превращают группу R^1a, R^2a и/или R^3a в группу R¹, R² и/или R³соответственно.

26. Способ получения соединения формулы (I), или (Ia), или его соли, либо сольвата, при котором

осуществляют снятие защиты с защищенного промежуточного соединения формулы (II)

или его соли либо сольвата, где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, m и n такие, как определено для соединения формулы (I) или (Ia), и R^1a, R^2a и R^3a каждый являются независимо либо такими же соответственно как R¹, R² и R³, определенные для соединения формул (I) или (1а), либо предшественниками указанных групп R¹, R² или R³, a R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ каждый являются независимо либо водородом, либо защитной группой, при условии, что по меньшей мере один из R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ представляет собой защитную группу, и R¹⁹ представляет собой водород или защитную группу.

27. Способ по п.26, при котором соединение формулы (II) получают из соединения формулы (IV)

где R^1a, R^2a и R^3a, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ являются такими, как определено для формулы (II), путем обработки основанием.

28. Новое промежуточное соединение формулы (II)

или его соль либо сольват, где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, m и n такие, как определено для соединения формулы (I) или (Ia), и R^1a, R^2a и R^3a каждый являются независимо

либо такими же соответственно как R¹, R² и R³, определенные для соединения формул (I) или (1а), либо предшественником указанной группы R¹, R² или R³, и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ каждый являются независимо либо водородом, либо защитной группой, при условии, что по меньшей мере один из R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ представляет собой защитную группу, и R¹⁹ представляет собой водород или защитную группу.

29. Новое промежуточное соединение формулы (III)

или его соль или сольват, где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, m и n такие, как определено для соединения формулы (I) или (Ia), и R^1a, R^2a и R^3a каждый являются независимо

либо такими же соответственно как R¹, R² и R³, определенные для соединения формул (I) или (Ia), либо предшественником указанной группы R¹, R² или R³;

R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбраны из водорода, С_1-6алкила или арила.

30. Новое промежуточное соединение формулы (IV)

или его соль или сольват, где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹³, R¹⁴, m и n такие, как определено для соединения формулы (II) или (III), и R^1a, R^2a и R^3a каждый являются независимо либо таким же соответственно как R¹, R² и R³, определенные для соединения формулы (II) или (III), либо предшественником указанной группы R¹, R² или R³.

31. Новое промежуточное соединение формулы (XIII)

где R⁴, R⁵, R¹³, R¹⁴, m и n такие, как определено для соединения формулы (IV).

32. Новое промежуточное соединение, представляющее собой фармацевтически неприемлемую соль соединения формулы (I)

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, m и n такие, как определено в п.1.

Приоритет по пунктам и признакам:

14.09.2001 - пп.1, 3, 7-10, 18-24, 26, 27 и 28-32 в части, касающейся соединений с указанными значениями радикалов, за исключением соединений, в которых R¹ представляет собой NR⁸R⁹R¹⁰, -SR⁹, SOR⁹ и -SO₂R⁹, пп.2, 13, 31; п.12 в части, касающейся первых пяти указанных соединений;

11.09.2002 - пп.1, 3, 7-10, 18-24, 26, 27 и 28-32 в части, касающейся соединений, в которых R¹ представляет собой NR⁸R⁹R¹⁰, -SR⁹, SOR⁹ и -SO₂R⁹, пп.4-6, 11, 14-17 и 25; п.12 в части, касающейся последнего указанного соединения.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2007 года RU2312854C2

УСТРОЙСТВО ДЛЯ ИЗОЛЯЦИИ ТЕРРОРИСТОВ	1998		RU2140800C1
ПНЕВМАТИЧЕСКОЕ БЕСКОНТАКТНОЕ ИЗМЕРИТЕЛЬНОЕ УСТРОЙСТВО СЛЕДЯЩЕГО ТИПА	0	Е. Г. Зиновьев, В. В. Кондашевский, В. С. Леун А. В. Треть Ков	SU286242A1
СПОСОБ ОЧИСТКИ ЦЕФАЛОГЛИЦИНА	0	Ральф Роберт Пфейфер Соединенные Штаты Америки Куо Шанг Янг Китайска Народна Республика Иностранна Фирма Эли Лилл Энд Компани Соединенные Штаты Америки	SU317206A1
RU 2188188 С2, 27.08.2002.

RU 2 312 854 C2

Авторы

Бокс Филип Чарлз

Коу Дайан Мэри

Лукер Брайан Эдгар

Прокопиу Панайотис Александроу

Манн Индерджит Сингх

Даты

2007-12-20—Публикация

2002-09-11—Подача

название	год	авторы	номер документа
ПРОИЗВОДНЫЕ ДИФЕНИЛАЗЕТИДИНОНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И КОМБИНАЦИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ВСАСЫВАНИЯ ХОЛЕСТЕРИНА	2003	Старке Ингемар Дахльстрем Микаэль Ульф Йохан Линдквист Анн-Маргрет Нордберг Матс Петер Скъярет Торе Лемурелл Малин Анита	RU2333199C2
СОЕДИНЕНИЯ, ВОЗДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ГЛЮКОКИНАЗУ	2002	Бойд Скотт Колкетт Питер Уильям Родни Харгривз Родни Брайан Баукер Сьюзан Саксон Джеймс Роджер Джонстон Крейг Джоунз Клиффорд Дейвид Маккерречер Даррен Блок Майкл Хауард	RU2329043C9
ПРОИЗВОДНЫЕ НИКОТИНАМИДА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И ПРИМЕНЕНИЕ	2003	Астон Никола Мэри Бамборо Пол Уокер Энн Луиз	RU2309951C2
ПИРРОЛОТРИАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АНИЛИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ	2003	Дикман Эларик Хинес Джон Лефтхерис Кэтерина Лиу Чанджиан Вроблески Стивен Т.	RU2375363C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛОПИРИМИДИНА И ПИРРОЛОТРИАЗИНА	2005	Наказато Ацуро Окубо Такетоси Нозава Даи Тамита Томоко Кенни Людо Э. Ж.	RU2367663C2
ИНГИБИТОРЫ MAGL	2017	Грайс, Шерил А. Бузард, Дэниел Дж. Шагхафи, Майкл Б.	RU2754536C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНА/ПИПЕРАЗИНА	2008	Бонгартз Жан-Пьер Андре Марк Линдерс Йоаннес Теодорус Мария Мерпул Ливен Ван Ломмен Ги Розалия Эген Кусеманс Эрвин Бракен Мириелль Бюйк Кристоф Франсис Роберт Нестор Бервар Моник Дженни Мари Де Вапенарт Катарина Антония Германия Ж.М. Рувенс Петер Вальтер Мария Букс Густаф Мария Давиденко Петр Владимирович	RU2470017C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНСУЛЬФОНАМИДА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ ХЕМОКИНОВ	2005	Чешир Дейвид Ранулф Кокс Рона Джейн Мегани Премджи Престон Черилин Франсис Смит Нил Майкл Стоунхауз Джеффри Пол	RU2408587C2
ФТОР-18 И УГЛЕРОД-11 МЕЧЕНЫЕ РАДИОЛИГАНДЫ ДЛЯ ТОМОГРАФИИ С ПОЗИТРОННОЙ ЭМИССИЕЙ (РЕТ), ВИЗУАЛИЗИРУЮЩЕЙ LRRK2	2012	Чань Брайан К. Эстрада Энтони Марик Ян Свини Закари Кевин	RU2650641C2
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ И СОСТОЯНИЙ	2015	Чэнь Бэйбэй Маллампалли Рама К.	RU2713886C2