СРЕДСТВО ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ ПЛОТНОСТИ Н2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ СЕРДЦА ПРИ МЕНОПАУЗЕ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/565 A61P15/12 

Предлагаемое изобретение относится к фармакологии и может быть использовано как препарат с модулирующим Н2-гистаминовые рецепторы сердца эффектом.

Известно, что гистамин и другие агонисты H2-гистаминовых рецепторов (4-метилгистамин, бетазол) оказывают положительный инотропный и хронотропный эффекты на сердце, а антагонисты H2-гистаминовых рецепторов (ранитидин, фамотидин, метиамид, циметидин) противоположный. Но препаратов, модулирующих плотность (количество) Н2-гистаминовых рецепторов сердца, в период менопаузы неизвестно.

Задача изобретения: расширение арсенала лекарственных веществ, влияющих на H2-гистаминовые рецепторы сердца.

Технический результат: получение средства, нормализующего плотность H2-гистаминовых рецепторов сердца.

Сущность изобретения: применение препарата 17β-эстрадиол в качестве средства для модуляции плотности H2-гистаминовых рецепторов сердца в период менопаузы.

В качестве препаратов сравнения использовали дидрогестерон и комбинацию дидрогестерона с 17β-эстрадиолом.

Влияние 17β-эстрадиола и препаратов сравнения на H2-гистаминовые рецепторы сердца изучали на самках крыс массой 140-160 г, полученных из питомника лабораторных животных. Для оценки изменения плотности Н1-гистаминовых рецепторов в период менопаузы и влияния на них 17β-эстрадиола опыты были проведены на трех группах животных: интактных, подвергшихся ложной хирургической овариоэктомии и хирургической овариоэктомии с целью моделирования менопаузы. На протяжении двух недель группа крыс, подвергшихся овариоэктомии, получала 17β-эстрадиол в дозе 0,13 мкг/кг в сутки, перорально. Крыс забивали декапитацией под легким эфирным наркозом. Выделенное сердце гомогенизировали. Мембранную фракцию гомогената сердца получали методом дифференциального центрифугирования в гомогенной среде. Плотность гистаминовых рецепторов определяли радиолигандным методом по Subramanian et al. (Solubilization of a [³H]-cimetidine binding site from rat brain // Mol. Pharmacol., - 1981, - V.20, №2. - pp.240-243: 191-200.

Для определения уровня общего связывания [³Н]-гистамина с мембранной фракцией гомогената сердца связывание проводили с концентрацией [³Н]-гистамина 1 нМ. Для определения уровня неспецифического связывания реакцию проводили точно также, но в присутствии 1000-кратного избытка немеченого фамотидина, селективного лиганда Н2-гистаминовых рецепторов. Через 48 часов радиоактивность растворов была измерена на счетчике импульсов «Бета-2». Специфическое связывание вычисляли как разницу между общим и неспецифическим. Содержание мест связывания выражали в фемтомолях лиганда специфически связанного с 1 мг белка. Белок определялся по Lowry O.H. et al. (Protein measurement with Folin phenol reagent // Biol. Chem., - 1951, - V.193, №1, pp.265-275).

Изобретение иллюстрируется чертежами, где на фиг.1 изображено влияние ложной операции на уровень специфического связывания [³H]-гистамина при вытеснении фамотидином в динамике, на фиг.2 изображено влияние овариоэктомии на уровень специфического связывания [³H]-гистамина при вытеснении фамотидином в динамике, на фиг.3 изображено влияние заместительной гормональной терапии препаратами женских половых гормонов на уровень специфического связывания [³H]-гистамина при вытеснении фамотидином.

У крыс, подвергшихся ложной операции, количество Н2-гистаминовых рецепторов сердца увеличивалось к концу первой недели в 7 раз, а к концу второй вернулось к уровню интактных животных (фиг.1). Таким образом, оперативное вмешательство само по себе приводит к увеличению количества Н2-гистаминовых рецепторов сердца к концу первой недели, что, по всей видимости, обусловлено влиянием наркоза и операционной травмой, но к 14 суткам оно нормализуется.

У самок, перенесших овариэктомию, уровень связывания [³Н]-гистамина с мембранной фракцией гомогената сердца, при вытеснении фамотидином к 7 суткам был более чем в 3 раза ниже, чем у ложнооперированных животных, а к 14 суткам повысился более чем в 2 раза в сравнении с ложнооперированными животными (фиг.2). Следовательно, двухнедельная овариэктомия приводит к повышению количества Н2-гистаминовых рецепторов.

Дидрогестерон приводит к резкому снижению плотности Н2-гистаминовых рецепторов в мембранной фракции гомогената сердца. Она составляет менее 1% от количества Н2-гистаминовых рецепторов сердца крыс, получавших плацебо.

Используемый при заместительной гормональной терапии 17β-эстрадиол уменьшил плотность Н2-гистаминовых рецепторов сердца самок к 14-м суткам более чем в 2 раза в сравнении с овариэктомированными самками, не получавшими препарат, и привел ее к уровню ложнооперированных животных (фиг.3).

Заместительная гормональная терапия комбинацией дидрогестерона с 17β-эстрадиолом (Фемостоном) привела к существенному, практически в 2 раза, снижению уровня специфического связывания [³Н]- гистамина мембранной фракцией гомогената сердца при вытеснении фамотидином относительно животных в менопаузе и получающих плацебо.

Исследователями установлено, что хирургическая овариэктомия приводит к повышению количества Н2-гистаминовых рецепторов сердца. Заместительная терапия 17β-эстрадиолом нормализует количество Н2-гистаминовых рецепторов сердца у самок крыс, находящихся в хирургической менопаузе.

Таким образом, препаратом выбора для нормализации Н2-гистаминовых рецепторов сердца в период менопаузы среди женских половых гормонов, применяемых с целью заместительной гормональной терапии, является 17β-эстрадиол.

Изобретение относится к медицине, а именно - к фармакологии. В качестве средства, обеспечивающего модуляцию плотности Н2 гистаминовых рецепторов сердца, предлагается 17β-эстрадиол. Изобретение расширяет арсенал лекарственных веществ, влияющих на Н2-гистаминовые рецепторы, и обеспечивает нормализацию плотности Н2-гистаминовых рецепторов сердца при менопаузе. 3 ил.

Применение препарата 17β-эстрадиола в качестве средства для модуляции плотности Н2-гистаминовых рецепторов сердца при менопаузе.