ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОТИАДИАЗЕПИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ПЕРЕНОСА ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ В ПОДВЗДОШНОЙ КИШКЕ Российский патент 2008 года по МПК C07D285/36 A61K31/554 A61P3/06 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

в которой R^v выбран из водорода;

один из R¹ и R² выбран из водорода или C₁-С₆-алкила, а другой выбран из C₁-С₆-алкила;

R^x и R^y означают водород;

R^Z, R³ и R⁶ означают водород;

v представляет собой 0-5;

один из R⁴ и R⁵ представляет собой группу формулы (IA):

а другой из R⁴ и R⁵ означает С₁-С₆алкилS;

Х представляет собой -О- и n - 1-3.

Соединения обладают ингибирующим действием по отношению к переносу желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT) и, таким образом, являются ценными при лечении болезненных состояний, связанных с гиперлипемическими условиями. Изобретение также относится к способам получения указанных производных бензотиадиазепина, к фармацевтическим композициям, которые их содержат, и к их применению для приготовления лекарственных средств для ингибирования переноса желчных кислот в подвздошной кишке. 8 н. и 6 з.п. ф-лы.

1. Соединение формулы (I)

в которой R^v означает водород;

один из R¹ и R² выбран из водорода или C₁-С₆-алкила, а другой выбран из С₁-С₆-алкила;

R^x и R^y означают водород, R^z, R³ и R⁶ означают водород;

v представляет собой 0-5;

один из R⁴ и R⁵ представляет собой группу формулы (IA)

а другой из R⁴ и R⁵ означает С₁-С₆алкилS;

Х представляет собой -О-;

n представляет собой 1-3;

Кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный на атоме углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁸, где R¹⁸ представляет собой гидрокси;

R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород, R¹⁰ представляет собой группу формулы (IB):

в которой R¹¹ представляет собой водород;

R¹² и R¹³ независимо выбраны из водорода и C₁-С₁₀-алкила,

причем R¹² и R¹³ независимо могут быть необязательно замещены на атоме углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из R²⁵; где R²⁵ обозначает гидрокси;

R¹⁴ выбран из С₁-С₆-алкила, фенил-С₁-С₆-алкила, тетрагидропирана и тетрагидропиранилалкила, причем R¹⁴ может быть необязательно замещен на атоме углерода одним или более заместителями, выбранными из R²⁹; где R²⁹ представляет собой гидрокси; или R¹⁴ представляет собой группу формулы (IC):

в которой R¹⁵ и R¹⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-N-(карбамоилметил)карбамоилпирролидин-1-ил; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват такой соли или их сложные эфиры, амиды, которые способны к гидролизу в условиях in vivo.

Х представляет собой -О-;

Кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный на атоме углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁸, где R¹⁸ представляет собой гидрокси;

R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород,

R¹⁰ представляет собой группу формулы (IB), приведенную в п.1,

в которой R¹¹ представляет собой водород;

R¹² и R¹³ независимо выбраны из водорода и С₁-С₁₀-алкила;

R¹⁴ выбран из C₁-C₁₀-алкила, тетрагидропирана и тетрагидропиранилалкила; где R¹⁴ может быть необязательно замещен на атоме углерода одним или более заместителями, выбранными из R²⁹; где R²⁹ обозначает гидрокси; или R¹⁴ представляет собой группу формулы (IC), приведенную в п.1, в которой R¹⁵ и R¹⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-N-(карбамоилметил)карбамоилпирролидин-1-ил;

n представляет собой 1.

где R^v представляет собой водород;

R¹ и R² оба представляют собой бутил;

R^x и R^y оба представляют собой водород;

v представляют собой 0;

R³ и R⁶ оба представляют собой водород;

R⁴ представляет собой метилтио; а

R⁵ выбран из:

N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси;

N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси;

N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-гидрокси-1-(3,4-дигидроксифенил)проп-2-ил]карбамоил}-4-гидроксибензил)карбамоилметокси;

N[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(карбамоилметил)карбамоил]пирролидин-1-илкарбонилметил}карбамоил)бензил]карбамоилметокси;

N-((R)-α-{N-[2-(3,4,5-тригидроксифенил)этил]карбамоил}бензил)карбамоилметокси; и

N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6-тетрагидрокситетрагидропиран-2-илметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват такой соли или их сложные эфиры, амиды, которые способны к гидролизу в условиях in vivo.

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-гидрокси-1-(3,4-дигидроксифенил)проп-2-ил]карбамоил}-4-гидроксибензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-{N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(карбамоилметил)карбамоил]пирролидин-1-илкарбонилметил}карбамоил)бензил]карбамоилметокси}-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-[N-((R)-α-{N-[2-(3,4,5-тригидроксифенил)этил]карбамоил}бензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина; и

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6-тетрагидрокситетрагидропиран-2-илметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата такой соли или их сложные эфиры, амиды, которые способны к гидролизу в условиях in vivo.

где Х представляет собой -О-, включающий взаимодействие кислоты формулы (IVa) или (IVb)

или ее активированного производного; с амином формулы (V)

и затем при необходимости

i) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I); и/или

ii) удаление любых защитных групп; и/или

iii) образование фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата такой соли или их сложных эфиров, амидов, которые способны к гидролизу в условиях in vivo.

или (VIb):

с амином формулы (VII):

и затем при необходимости

i) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I); и/или

ii) удаление любых защитных групп; и/или

iii) образование фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата такой соли или их сложных эфиров, амидов, которые способны к гидролизу в условиях in vivo.

или (Xb)

с амином формулы (XI):

и затем при необходимости

i) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I); и/или

ii) удаление любых защитных групп; и/или

iii) образование фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата такой соли или их сложных эфиров, амидов, которые способны к гидролизу в условиях in vivo.