ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ IBAT-ИНГИБИТОР И СВЯЗУЮЩЕЕ ЖЕЛЧНОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2017 года по МПК A61K9/52 A61K31/554 A61K31/785 A61P1/12 A61P1/16 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к комбинации, включающей вещество с ингибирующим воздействием на систему подвздошного транспорта желчной кислоты (IBAT) и, по меньшей мере, одно другое активное вещество, как, например, связующее желчной кислоты.

Предпосылки создания изобретения

Хорошо известно, что гиперлипидемические состояния, ассоциированные с повышенными концентрациями общего холестерина и холестерина липопротеина низкой плотности, являются главными факторами риска для коронарной болезни сердца и особенно атеросклероза. Обнаружено, что интерференция с циркуляцией желчных кислот внутри просвета кишечника снижает уровень холестерина. Предыдущие признанные терапии для снижения концентрации холестерина включают, например, лечение с помощью ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, предпочтительно статинов, таких как симвастатин и флувастатин, или лечение с помощью связующих желчной кислоты, таких как смолы. Часто используемыми связующими желчной кислоты являются, например, холестирамин, холестипол и колесевелам. Недавно предложенные терапии включают лечение с помощью веществ с ингибирующим воздействием на систему подвздошного транспорта желчной кислоты (IBAT).

Реабсорбция желчной кислоты из желудочно-кишечного тракта представляет собой обычный физиологический процесс, который главным образом протекает в подвздошной кишке за счет механизма активного транспорта, называемого подвздошным транспортом желчной кислоты (IBAT). Ингибиторы IBAT могут быть использованы при лечении гиперхолестеринемии. См., например, «Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypo-cholesterolemic properties», Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994), 255-287. Таким образом, подходящие соединения, обладающие такой ингибирующей IBAT активностью, также пригодны при лечении гиперлипидемических состояний.

Недавно были описаны некоторые химические соединения, обладающие такой IBAT-активностью, см., например, гиполипидемические бензотиазепиновые производные, описанные в WO 93/16055 и WO 96/16051; конденсированные 1,4-тиазепины, описанные в WO 94/18183; различные гетероциклические соединения, описанные в WO 94/18184; и 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиды, описанные в WO 96/05188, далее, WO 96/08484; ингибиторы резорбции желчной кислоты, описанные в WO 97/33882, WO 98/07449, WO 98/03818, WO 98/40375, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68096, WO 01/66533, WO 02/50051, WO 02/32428, WO-03/020710, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/022286, WO 03/061663, WO 03/091232, WO 03/09106482, WO 04/006899, WO 04/076430, WO 07/009655, WO 07/009656, WO 08/058630, EP 864582, EP 489423, EP 549967, EP 573848, EP 624593, EP 624594, EP 624595, EP 624596, EP 0864582, EP 1173205.

Вообще, фармацевтические лекарственные вещества должны быть абсорбированы в верхней тонкой кишке и, следовательно, только малое количество достигает подвздошной кишки, когда их вводят в обычной пероральной лекарственной форме. Безотносительно к конструкции фармацевтической лекарственной формы, должен обеспечиваться контакт активного соединения, например, IBAT-ингибитора, с местом воздействия соединений в организме, например, в подвздошной кишке. В вышеприведенных документах уровня техники обсуждаются с общей точки зрения подходящие фармацевтические лекарственные формы для описанных ингибирующих IBAT соединений. Однако ни в одном из документов не описывается конкретный путь достижения высвобождения активного вещества прямо в месте воздействия или вблизи него. Контакт между активным лекарственным средством и местом воздействия может быть достигнут различными путями.

Ингибирование реабсорбции желчных кислот из тонкой кишки, осуществляемое эффективным IBAT-ингибитором, может приводить к повышенным уровням желчных кислот в нижних частях (ободочная кишка) желудочно-кишечного тракта. Такое увеличение концентраций желчной кислоты в дистальных областях потенциально может вызывать диарею и дискомфорт у пациента. Согласно настоящему изобретению предусматривается новый подход к минимизации концентрации свободных желчных кислот в ободочной кишке и, таким образом, к уменьшению потенциального риска неблагоприятных случаев за счет совместного введения связующего желчной кислоты вместе с IBAT-ингибитором. Однако комбинация IBAT-ингибитора и связующего желчной кислоты ранее была предложена в вышеуказанных заявках на патенты, описывающих новые соединения, ингибирующие IBAT. Целью таких описанных ранее комбинаций являлось усиление снижающей уровень холестерина эффективности терапии. В ЕР 1173205 описывается, что такая комбинация может быть использована для минимизации потенциального риска диареи, связанной с терапией при использовании IBAT-ингибитора.

Краткое описание изобретения

Целью настоящего изобретения является получение комбинации для одновременного, раздельного или последовательного введения, которая включает IBAT-ингибитор и связующее желчной кислоты. Такая комбинация может защищать пациента от любого возможного побочного эффекта, провоцируемого избытком желчных кислот в ободочной кишке, такого как диарея. Если транспорт желчных кислот блокирован IBAT-ингибитором, желчные кислоты могут быть депонированы в ободочной кишке и индуцируют секреторную диарею в качестве нежелательного побочного эффекта, вызываемого лечением с помощью IBAT-ингибитора.

В случае предусматриваемой комбинированной терапии, связующее желчной кислоты, например, смола, такая как холестирамин, холестипол или колесевелам, может быть введено в лекарственной форме с высвобождением в ободочной кишке связующего желчной кислоты. Композиция с высвобождением в ободочной кишке может обеспечивать защиту связующего желчной кислоты в отношении люминальных содержимых в более проксимальных частях кишечника, где концентрации желчной кислоты являются высокими. Такая композиция может предотвращать связывание желчных кислот со связующим желчной кислоты до достижения композицией ободочной кишки. Таким образом, должна быть достигнута максимальная способность связывания желчной кислоты в ободочной кишке и можно избегать каких-либо возможных желудочно-кишечных побочных эффектов, как, например, диарея. Таким образом, любое дополнительное количество желчной кислоты, присутствующее в ободочной кишке вследствие лечения с помощью ингибирующего IBAT соединения, должно быть связано со связующим желчной кислоты, которое предпочтительно доставлено в ободочную кишку, в связи с чем избегают любых возможных побочных эффектов, как, например, диарея, и может быть достигнута максимальная экскрекция желчных кислот (блокада IBAT позволяет большему количеству желчных кислот переходить в ободочную кишку, где они могут быть связаны со связующими желчной кислоты, приводя в результате к непассивной абсорбции желчных кислот из ободочной кишки). Высвобождение связующих желчных кислот в ободочной кишке может уменьшать необходимую дозу за счет «архивных» фармакологических эффектов от связующего.

Дальнейшим аспектом настоящего изобретения является то, что повышенный эффект может быть достигнут за счет связывания неконъюгированных желчных кислот в ободочной кишке и ингибирования поглощения в ободочной кишке. Это приводит к дальнейшему снижению уровней желчных кислот и увеличению использования холестерина для синтеза желчной кислоты, что приводит в результате к низким уровням холестерина в плазме.

Далее, стимулирующее ободочную кишку воздействие желчных кислот является ограниченным, что приводит к уменьшению встречаемости диареи. Кроме того, соли желчной кислоты выводятся в большей мере без повреждения абсорбции липидрастворимых витаминов A, D, Е и K в тонкой кишке. Согласно одному воплощению, повышенной эффективности достигают за счет использования IBAT-ингибитора в соответствии с формулой (I) или формулой (II), включая соединения примеров 1-14.

Подробное описание изобретения

Аспектом настоящего изобретения является комбинация, предназначенная для доставки связующего желчной кислоты в ободочную кишку и IBAT-ингибитора в тонкую кишку, причем вышеуказанная комбинация предназначена для введения IBAT-ингибитора и связующего желчной кислоты одновременно, раздельно или последовательно.

Ингибирующие IBAT соединения

Активные ингредиенты, подходящие в качестве ингибирующих IBAT соединений согласно настоящему изобретению представляют собой ингредиенты, проявляющие активность во время скрининга в отношении ингибирующих IBAT свойств. В литературе IBAT-ингибиторы часто упоминают под различными названиями. Должно быть понятно, что, где IBAT-ингибиторы упоминают в соответствии с данным контекстом, этот термин также включает соединения, известные в литературе как: i) ингибиторы подвздошного апикального натрий-ко-зависимого транспортера желчной кислоты (ASBT); ii) ингибиторы транспортера желчной кислоты (ВАТ); iii) ингибиторы системы подвздошного натрий/желчная кислота котранспортера; iv) ингибиторы апикального натрий-желчная кислота котранспортера; v) ингибиторы подвздошного натрийзависимого транспорта желчной кислоты; vi) ингибиторы реабсорбции желчной кислоты (BARl’s); и vii) ингибиторы транспортера натрий-желчная кислота (SBAT); где они действуют путем ингибирования IBAT.

Подходящие примеры таких соединений могут быть найдены в ссылках, цитированных выше в разделе «Предпосылки создания изобретения и уровень техники».

Активные ингредиенты, особенно пригодные в качестве ингибирующих IBAT соединений, согласно настоящему изобретению, включают бензотиазепины и, в особенности, бензотиепины, 1,4-бензотиазепины, 1,5-бензотиазепины, 1,2,5-бензотиадиазепины, проявляющие активность во время скрининга в отношении ингибирующих IBAT свойств.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предпочтительные IBAT-ингибиторы представляют собой ингибиторы, указанные в WO 02/50051, WO 03/02286 и WO 03/106482.

Другие пригодные IBAT-ингибиторы описаны в WO 99/32478, WO 01/68837, WO 03/022804, WO 00/01687 и в патенте США 2010/130472-А1, среди которых 1-[4-[4-[(4R,5R)-3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенокси]бутил]-4-аза-1-азонийбицикло[2,2,2]октанметансульфонат.

Аспектом настоящего изобретения является комбинация, включающая:

(i) соединение формулы (I):

где:

М означает СН₂, NH;

один из R¹ и R² выбирают из атома водорода или С_1-6-алкила, а другой выбирают из С_1-6-алкила;

R^x и R^y независимо выбирают из атома водорода, гидроксила, аминогруппы, меркаптогруппы, С_1-6-алкила, С_1-6-алкоксила, N-(C_1-6-алкил)аминогруппы, N,N-(C_1-6-алкил)₂аминогруппы, С_1-6-алкил-S(O)_a, где а означает 0-2;

R^z выбирают из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксила, аминогруппы, карбоксила, карбамоила, меркаптогруппы, сульфамоила, С_1-6-алкила, С_2-6-алкенила, С_2-6-алкинила, С_1-6-алканоила, С_1-6-алканоилоксигруппы, N-(C_1-6-алкил)аминогруппы, N,N-(C_1-6-алкил)₂аминогруппы, С_1-6-алканоиламиногруппы, N-(C_1-6-алкил)карбамоила, N,N-(C_1-6-алкил)₂карбамоила, С_1-6-алкил-S(O)_a, где а означает 0-2, С_1-6-алкоксикарбонила, N-(C_1-6-алкил)-сульфамоила и N,N-(C_1-6-алкил)₂сульфамоила;

v означает 0-5;

один из R⁴ и R⁵ означает группу формулы (IA):

R³ и R⁶ и другой из R⁴ и R⁵ независимо выбирают из атома водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксила, аминогруппы, карбоксила, карбамоила, меркаптогруппы, сульфамоила, С_1-4-алкила, С_2-4-алкенила, С_2-4-алкинила, С_1-4-алкоксила, С_1-4-алканоила, С_1-4-алканоилоксигруппы, N-(С_1-4-алкил)аминогруппы, N,N-(С_1-4-алкил)₂аминогруппы, С_1-4-алканоиламиногруппы, N-(C_1-4-алкил)карбамоила, N,N-(C_1-4-алкил)₂карбамоила, С_1-4-алкил-S(O)_a, где а означает 0-2, С_1-4-алкоксикарбонила, N-(C_1-4-алкил)сульфамоила и N,N-(С_1-4-алкил)₂сульфамоила; где R³ и R⁶ и другой из R⁴ и R⁵ могут быть необязательно замещены у атома углерода одним или более радикалами R¹⁶;

Х означает -О-, -N(R^a)-, -S(O)_b- или -CH(R^a)-; где R^a означает атом водорода или С_1-6-алкил и b означает 0-2;

цикл А означает арил или гетероарил; где цикл А необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R¹⁷;

R⁷ означает атом водорода, С_1-4-алкил, карбоциклил или гетероциклил; где R⁷ необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R¹⁸;

R⁸ означает атом водорода или С_1-4-алкил;

R⁹ означает атом водорода или С_1-4-алкил;

R¹⁰ означает атом водорода, С_1-4-алкил, карбоциклил или гетероциклил; где R¹⁰ необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R¹⁹;

R¹¹ означает карбоксил, сульфогруппу, сульфиногруппу, фосфоногруппу, -Р(О)(ОR^c)(OR^d), -P(O)(OH)(OR^c), -P(O)(OH)(R^d) или -P(O)(OR^c)(R^d), где R^c и R^d независимо выбирают из С_1-6-алкила; или R¹¹ означает группу формулы (IB) или (IC):

где:

Y означает -N(Rⁿ)-, -N(Rⁿ)C(O)-, -N(Rⁿ)C(O)(CR^sR^t)_vN(Rⁿ)(C(O)-, -O- и -S(O)_a; где а означает 0-2, v означает 1-2, R^s и R^t независимо выбирают из атома водорода или С_1-4-алкила, необязательно замещенного радикалом R²⁶, и Rⁿ означает атом водорода или С_1-4-алкил;

R¹² означает атом водорода или С_1-4-алкил;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбирают из атома водорода, С_1-4-алкила, карбоциклила или гетероциклила; и где q означает 0, R¹⁴ дополнительно может быть выбран из гидроксила, где R¹³ и R¹⁴, независимо, могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R²⁰;

R¹⁵ означает карбоксил, сульфогруппу, сульфиногруппу, фосфоногруппу, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) или -P(O)(OR^e)(OR^f), где R^e и R^f независимо выбирают из С_1-6-алкила;

р означает 1-3; где значения R¹³ могут быть одинаковыми или разными;

q означает 0-1;

r означает 0-3; где значения R¹⁴ могут быть одинаковыми или разными;

m означает 0-2; где значения R¹⁰ могут быть одинаковыми или разными;

n означает 1-3; где значения R⁷ могут быть одинаковыми или разными;

цикл В означает связанный по азоту гетероциклил, замещенный у атома углерода одной группой, выбранной из R²³, и необязательно дополнительно замещенный у атома углерода одним или более радикалами R²⁴; и где, если вышеуказанный, связанный по азоту, гетероциклил содержит группу -NH-, этот атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из R²⁵;

R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо выбирают из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксила, аминогруппы, карбоксила, карбамоила, меркаптогруппы, сульфамоила, С_1-4-алкила, С_2-4-алкенила, С_2-4-алкинила, С_1-4-алкоксила, С_1-4-алканоила, С_1-4-алканоилоксигруппы, N-(С_1-4-алкил)аминогруппы, N,N-(С_1-4-алкил)₂аминогруппы, С_1-4-алканоиламиногруппы, N-(C_1-4-алкил)карбамоила, N,N-(С_1-4-алкил)₂карбамоила, С_1-4-алкилS(O)_a, где а означает 0-2, С_1-4-алкоксикарбонила, N-(C_1-4-алкил)сульфамоила и N,N-(С_1-4-алкил)₂сульфамоила; где R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸, независимо, могут быть необязательно замещены у атома углерода одним или более радикалами R²¹;

R¹⁹, R²⁰, R²⁴ и R²⁶ независимо выбирают из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксила, аминогруппы, карбоксила, карбамоила, меркаптогруппы, сульфамоила, С_1-4-алкила, С_2-4-алкенила, С_2-4-алкинила, С_1-4-алкоксила, С_1-4-алканоила, С_1-4-алканоилоксигруппы, N-(С_1-4-алкил)аминогруппы, N,N-(С_1-4-алкил)₂аминогруппы, С_1-4-алканоиламиногруппы, N-(C_1-4-алкил)карбамоила, N,N-(С_1-4-алкил)₂карбамоила, С_1-4-алкилS(O)_a, где а означает 0-2, С_1-4-алкоксикарбонила, N-(C_1-4-алкил)-сульфамоила, N,N-(С_1-4-алкил)₂сульфамоила, карбоциклила, гетероциклила, бензилоксикарбониламиногруппы, сульфогруппы, сульфиногруппы, амидиногруппы, фосфоногруппы, -P(O)(ОR^a)(OR^b), -P(O)(OH)(OR^a), -P(O)(OH)(R^a) или -P(O)(ОR^a)(R^b), где R^a и R^b независимо выбирают из С_1-6-алкила; где R¹⁹, R²⁰, R²⁴ и R²⁶, независимо, могут быть необязательно замещены у атома углерода одним или более радикалами R²²;

R²¹ и R²² независимо выбирают из галогена, гидроксила, цианогруппы, карбамоила, уреидогруппы, аминогруппы, нитрогруппы, карбамоила, меркаптогруппы, сульфамоила, трифторметила, трифторметоксигруппы, метила, этила, метоксигруппы, этоксигруппы, винила, аллила, этинила, метоксикарбонила, формила, ацетила, формамидогруппы, ацетиламиногруппы, ацетоксигруппы, метиламиногруппы, диметиламиногруппы, N-метилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила, метилтиогруппы, метилсульфинила, мезила, N-метилсульфамоила и N,N-диметилсульфамоила;

R²³ означает карбоксил, сульфогруппу, сульфиногруппу, фосфоногруппу, -P(O)(OR^g)(OR^h), -P(O)(OH)(OR^g), -P(O)(OH)(R^g) или -P(O)(OR^g)(R^h), где R^g и R^h независимо выбирают из С_1-6-алкила;

R²⁵ выбирают из С_1-6-алкила, С_1-6-алканоила, С_1-6-алкилсульфонила, С_1-6-алкоксикарбонила, карбамоила, N-(C_1-6-алкил)карбамоила, N,N-(С_1-6-алкил)₂карбамоила, бензила, бензилоксикарбонила, бензоила и фенилсульфонила;

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственную форму;

и

(ii) по меньшей мере, одно другое активное вещество, выбранное из IBAT-ингибитора; энтероэндокринного пептида или его усилителя; ингибитора дипептидилпептидазы-IV; бигуанидина; инкретинового миметика; тиазолидинона; PPAR-агониста; ингибитора HMG-CoA-редуктазы; связующего желчной кислоты; и модулятора TGR5-рецептора; или фармацевтически приемлемую соль какого-либо одного из вышеуказанных активных веществ;

где соединение формулы (I) и, по меньшей мере, одно другое активное вещество вводят одновременно, последовательно или раздельно.

В данном описании, термин «алкил» включает алкильные группы как с линейной, так и с разветвленной цепью, однако ссылки на индивидуальные алкильные группы, как например «пропил», являются конкретными только для варианта с линейной цепью. Например, термин «С_1-6-алкил» включает С_1-4-алкил, С_1-3-алкил, пропил, изопропил и трет-бутил. Однако ссылки на индивидуальные алкильные группы, как, например, «пропил», являются конкретными только для варианта с линейной цепью и ссылки на индивидуальные алкильные группы с разветвленной цепью, как например «изопропил», являются конкретными только для варианта с разветвленной цепью. Подобное условное обозначение относится к другим радикалам, например, термин «фенил-С_1-6-алкил» должен включать фенил-С_1-4-алкил, бензил, 1-фенилэтил и 2-фенилэтил. Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому и иоду.

Где необязательные заместители выбирают из «одной или более» групп, должно быть понятно, что это определение включает все заместители, выбранные из указанных групп, или заместители, выбранные из двух или более указанных групп.

«Гетероарил» является полностью ненасыщенным, моно- или бициклическим, содержащим 3-12 атомов, из которых по меньшей мере один атом выбран из азота, серы или кислорода, который, если не указано иначе, может быть связан с углеродом или азотом. Предпочтительно, термин «гетероарил» относится к полностью ненасыщенному моноциклу, содержащему 5 или 6 атомов, или бициклу, содержащему 9 или 10 атомов, из которых по меньшей мере один атом выбран из азота, серы или кислорода, который, если не указано иначе, может быть связан с углеродом или азотом. Согласно другому аспекту настоящего изобретения, термин «гетероарил» относится к полностью ненасыщенному моноциклу, содержащему 5 или 6 атомов, или бициклу, содержащему 8, 9 или 10 атомов, из которых по меньшей мере один атом выбран из азота, серы или кислорода, который, если не указано иначе, может быть связан с углеродом или азотом. Примерами и подходящими значениями термина «гетероарил» являются тиенил, изоксазолил, имидазолил, пирролил, тиадиазолил, изотиазолил, триазолил, пиранил, индолил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, пиридил и хинолил. Предпочтительно, термин «гетероарил» относится к тиенилу или индолилу.

«Арил» является полностью ненасыщенным моно- или бициклом, который содержит 3-12 атомов. Предпочтительно, «арил» является моноциклом, содержащим 5 или 6 атомов, или бициклом, содержащим 9 или 10 атомов. Подходящие значения для «арила» включают фенил или нафтил. В особенности «арил» представляет собой фенил.

«Гетероциклил» является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным моно- или бициклом, содержащим 3-12 атомов, из которых по меньшей мере один атом выбран из азота, серы или кислорода, который, если не указано иначе, может быть связан с углеродом или азотом, где группа -СН₂- необязательно может быть заменена группой -С(О)- или атом серы цикла может быть необязательно окислен с образованием S-оксидов. Предпочтительно, «гетероциклил» является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным моно- или бициклом, содержащим 5 или 6 атомов, из которых по меньшей мере один атом выбран из азота, серы или кислорода, который, если не указано иначе, может быть связан с углеродом или азотом, где группа -СН₂- необязательно может быть заменена группой -С(О)- или атом серы цикла может быть необязательно окислен с образованием S-оксида(ов). Примерами и подходящими значениями термина «гетероциклил» являются тиазолидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидинил, 2,5-диоксо-пирролидинил, 2-бензоксазолидинил, 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,4-диоксоимидазолидинил, 2-оксо-1,3,4-(4-триазолинил), 2-оксазолидинонил, 5,6-дигидроурацил, 1,3-бензодиоксолил, 1,2,4-оксадиазолил, 2-азабицикло[2,2,1]гептил, 4-тиазолидонил, морфолиногруппа, 2-оксотетрагидрофуранил, тетрагидрофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензотиенил, тетрагидропиранил, пиперидил, 1-оксо-1,3-дигидроизоиндолил, пиперазинил, тиоморфолиногруппа, 1,1-диоксотиоморфолиногруппа, тетрагидропиранил, 1,3-диоксоланил, гомопиперазинил, тиенил, изоксазолил, имидазолил, пирролил, тиадиазолил, изотиазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-триазолил, пиранил, индолил, пиримидил, тиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридил, 4-пиридонил, хинолил и 1-изохинолонил.

«Карбоциклил» является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным углеродным моно- или бициклом, который содержит 3-12 атомов; где группа -СН₂- необязательно может быть заменена группой -С(О)-. Предпочтительно, «карбоциклил» является моноциклом, содержащим 5 или 6 атомов, или бициклом, содержащим 9 или 10 атомов. Подходящие значения для термина «карбоциклил» включают циклопропил, циклобутил, 1-оксоциклопентил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, фенил, нафтил, тетралинил, инданил или 1-оксоинданил. В особенности «карбоциклилом» является циклопропил, циклобутил, 1-оксоциклопентил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, фенил или 1-оксоинданил.

Примером «С_1-6-алканоилоксигруппы» и «С_1-4-алканоилоксигруппы» является ацетоксигруппа. Примеры «С_1-6-алкоксикарбонила» и «С_1-4-алкоксикарбонила» включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, н- и трет-бутоксикарбонил. Примеры «С_1-6-алкоксигруппы» и «С_1-4-алкоксигруппы» включают метоксигруппу, этоксигруппу и пропоксигруппу. Примеры «С_1-6-алканоиламиногруппы» и «С_1-4-алканоиламиногруппы» включают формамидогруппу, ацетамидогруппу и пропиониламиногруппу. Примеры «С_1-6-алкилS(O)_a, где а означает 0-2» и «С_1-4-алкилS(O)_a, где а означает 0-2» включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, метилсульфинил, этилсульфинил, мезил и этилсульфонил. Примеры «С_1-6-алканоила» и «С_1-4-алканоила» включают С_1-3-алканоил, пропионил и ацетил. Примеры «N-(С_1-6-алкил)аминогруппы» и «N-(С_1-4-алкил)аминогруппы» включают метиламиногруппу и этиламиногруппу. Примеры «N,N-(С_1-6-алкил)₂аминогруппы» и «N,N-(С_1-4-алкил)₂аминогруппы» включают ди-N-метиламиногруппу, ди-(N-этил)аминогруппу и N-этил-N-метиламиногруппу. Примерами «С_2-6-алкенила» и «С_2-4-алкенила» являются винил, аллил и 1-пропенил. Примерами «С_2-6-алкинила» и «С_2-4-алкинила» являются этинил, 1-пропинил и 2-пропинил. Примерами «N-(С_1-6-алкил)сульфамоила» и «N-(С_1-4-алкил)сульфамоила» являются N-(С_1-3-алкил)сульфамоил, N-(метил)сульфамоил и N-(этил)сульфамоил. Примерами «N,N-(C_1-6-алкил)₂сульфамоила» и «N,N-(C_1-4-алкил)₂сульфамоила» являются N,N-(диметил)сульфамоил и N-(метил)-N-(этил)сульфамоил. Примерами «N-(C_1-6-алкил)карбамоила» и «N-(C_1-4-алкил)карбамоила» являются метиламинокарбонил и этиламинокарбонил. Примерами «N,N-(С_1-6-алкил)₂карбамоила» и «N,N-(С_1-4-алкил)₂карбамоила» являются диметиламинокарбонил и метилэтиламинокарбонил. Примерами «С_1-6-алкоксикарбониламиногруппы» являются этоксикарбониламиногруппа и трет-бутоксикарбониламиногруппа. Примерами «N’-(С_1-6-алкил)уреидогруппы» являются N’-метилуреидогруппа и N’-этилуреидогруппа. Примерами «N-(С_1-6-алкил)уреидогруппы» являются N-метилуреидогруппа и N-этилуреидогруппа. Примерами «N’,N’-(С_1-6-алкил)₂уреидогруппы» являются N’,N’-диметилуреидогруппа и N’-метил-N’-этилуреидогруппа. Примерами «N’-(С_1-6-алкил)-N-(С_1-6-алкил)уреидогруппы» являются N’-метил-N-метилуреидогруппа и N’-пропил-N-метилуреидогруппа. Примерами «N’,N’-(С_1-6-алкил)₂-N-(С_1-6-алкил)уреидогруппы» являются N’,N’-диметил-N-метилуреидогруппа и N’-метил-N’-этил-N-пропилуреидогруппа.

Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения согласно изобретению является, например, аддитивная соль с кислотой соединения согласно изобретению, которое представляет собой соединение достаточно основного характера, например, аддитивная соль, например, с неорганической или органической кислотой, например, с хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, трифторуксусной, лимонной или малеиновой кислотой.

Кроме того, подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения согласно изобретению, которое представляет собой соединение достаточно кислотного характера, является соль щелочного металла, например, соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например, соль кальция или магния, аммониевая соль или соль с органическим основанием, которое дает физиологически приемлемый катион, например, соль с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис-(2-гидроксиэтил)амином.

Пролекарственная форма любого, указанного в данном контексте соединения в качестве IBAT-ингибитора или соединения для использования в комбинации с ним представляет собой лекарственное средство, которое распадается в организме человека или животного, давая соединение.

Соединения формулы (I) могут быть введены в форме пролекарства, которое распадается в организме человека или животного, давая соединение формулы (I). Примеры пролекарств включают in vivo гидролизующиеся сложные эфиры и in vivo гидролизующиеся амиды соединения формулы (I).

Гидролизующимся in vivo сложным эфиром соединения формулы (I), содержащего карбоксильную или гидроксильную группу, является, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с образованием исходной(ного) кислоты или спирта. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбоксильной группы включают сложные С_1-6-алкоксиметиловые эфиры, например, сложный метоксиметиловый эфир, сложные С_1-6-алканоилоксиметиловые эфиры, например, пивалоилоксиметиловый, фталидиловый сложные эфиры, сложные С_3-8-циклоалкоксикарбонилокси-С_1-6-алкиловые эфиры, например, 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый сложный эфир; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры, например, 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловый сложный эфир; и С_1-6-алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например, 1-метоксикарбонилоксиэтиловый сложный эфир, и могут быть образованы с любой карбоксильной группой в соединениях согласно настоящему изобретению.

Гидролизующийся in vivo сложный эфир соединения формулы (I), содержащего гидроксильную группу, включает неорганические сложные эфиры, как например фосфатные сложные эфиры и α-ацилоксиалкиловые простые эфиры и родственные соединения, которые разрушаются в результате in vivo гидролиза сложного эфира, давая исходную гидроксильную группу. Примеры α-ацилоксиалкиловых простых эфиров включают простые ацетоксиметокси- и 2,2-диметилпропионилоксиметокси-эфиры. Перечень образующих in vivo гидролизующийся сложный эфир групп для гидроксила включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (для получения алкилкарбонатных сложных эфиров), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (для получения карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей у бензоила включают морфолиногруппу и пиперазиногруппу, связанную по атому азота цикла через метиленовую группу с 3- или 4-положением бензоильного цикла.

Подходящим значением для гидролизующегося in vivo амида соединения формулы (I), содержащего карбоксильную группу, является, например, N-C_1-6-алкиламид или N,N-ди-С_1-6-алкиламид, как например N-метил-, N-этил-, N-пропил-, N,N-диметил-, N-этил-N-метил- или N,N-диэтиламид.

Также должно быть понятно, что некоторые соединения формулы (I) могут существовать в сольватированной, а также в несольватированной формах, таких, как, например, гидратированные формы. Должно быть понятно, что настоящее изобретение включает все такие сольватированные формы, которые обладают ингибирующей IBAT активностью.

Предпочтительные значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ являются нижеследующими. Такие значения могут быть использованы, где предназначено в отношении любых из определений, притязаний или воплощений, указанных выше или ниже.

Предпочтительно, R¹ и R² независимо выбирают из С_1-4-алкила.

Более предпочтительно, R¹ и R² независимо выбирают из этила или бутила.

Более предпочтительно, R¹ и R² независимо выбирают из этила, пропила или бутила.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, в особенности, R¹ и R², оба, означают бутил.

Согласно дальнейшему аспекту настоящего изобретения, в особенности, R¹ и R², оба, означают пропил.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, в особенности, один из R¹ и R² означает этил, а другой означает бутил.

Предпочтительно, R^x и R^y независимо выбирают из атома водорода или С_1-6-алкила.

Более предпочтительно, R^x и R^y, оба, означают атом водорода.

Предпочтительно, R^z выбирают из галогена, аминогруппы, С_1-6-алкила, С_1-6-алкоксикарбониламиногруппы или N’-(С_1-6-алкил)уреидогруппы.

Более предпочтительно, R^z выбирают из хлора, аминогруппы, трет-бутила, трет-бутоксикарбониламиногруппы или N’-(трет-бутил)уреидогруппы.

Предпочтительно, v означает 0 или 1.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, более предпочтительно v означает 0.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, более предпочтительно v означает 1.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, предпочтительно R⁴ означает группу формулы (IA) (как представлено выше).

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предпочтительно R⁵ означает группу формулы (IA) (как представлено выше).

Предпочтительно, R³ и R⁶ означают атом водорода.

Предпочтительно, другой из R⁴ и R⁵, который не означает группу формулы (IA), выбирают из галогена, С_1-4-алкоксила или С_1-4-алкилS(O)_a, где а означает 0-2; где этот R⁴ или R⁵ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R¹⁶; где R¹⁶ независимо выбирают из гидроксила и N,N-(C_1-4-алкил)₂аминогруппы.

Более предпочтительно, другой из R⁴ и R⁵, который не означает группу формулы (IA), выбирают из брома, метоксигруппы, изопропоксигруппы, метилтиогруппы, этилтиогруппы, изопропилтиогруппы или мезила; где этот R⁴ или R⁵ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R¹⁶; где R¹⁶ независимо выбирают из гидроксила и N,N-диметиламиногруппы.

В особенности, другой из R⁴ и R⁵, который не означает группу формулы (IA), выбирают из брома, метоксигруппы, изопропоксигруппы, метилтиогруппы, этилтиогруппы, изопропилтиогруппы, 2-гидроксиэтилтиогруппы, 2-(N,N-диметиламино)этилтиогруппы или мезила.

Более предпочтительно, другой из R⁴ и R⁵, который не означает группу формулы (IA), представляет собой метилтиогруппу.

Предпочтительно, другой из R⁴ и R⁵, который не означает группу формулы (IA), выбирают из атома водорода, галогена, С_1-4-алкоксила или С_1-4-алкилS(O)a, где а означает 0-2; где этот R⁴ или R⁵ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R¹⁶; где R¹⁶ независимо выбирают из гидроксила, карбоксила и N,N-(С_1-4-алкил)аминогруппы.

Более предпочтительно, другой из R⁴ и R⁵, который не означает группу формулы (IA), выбирают из атома водорода, брома, метоксигруппы, изопропоксигруппы, метилтиогруппы, этилтиогруппы, изопропилтиогруппы или мезила; где этот R⁴ или R⁵ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R¹⁶; где R¹⁶ независимо выбирают из гидроксила, карбоксила и N,N-диметиламиногруппы.

В особенности, другой из R⁴ и R⁵, который не означает группу формулы (IA), выбирают из атома водорода, брома, метоксигруппы, изопропоксигруппы, метилтиогруппы, карбоксиметилтиогруппы, этилтиогруппы, изопропилтиогруппы, 2-гидроксиэтилтиогруппы, 2-(N,N-диметиламино)этилтиогруппы или мезила.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, более предпочтительно другой из R⁴ и R⁵, который не означает группу формулы (IA), выбирают из атома водорода, хлора, брома, метоксигруппы, изопропоксигруппы, метилтиогруппы, этилтиогруппы или изопропилтиогруппы; где этот R⁴ или R⁵ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R¹⁶; где R¹⁶ независимо выбирают из гидроксила, карбоксила и N,N-диметиламиногруппы.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, в особенности другой из R⁴ и R⁵, который не означает группу формулы (IA), выбирают из атома водорода, хлора, брома, метоксигруппы, изопропоксигруппы, метилтиогруппы, карбоксиметилтиогруппы, этилтиогруппы, 2-гидроксиэтилтиогруппы или 2-(N,N-диметиламино)этилтиогруппы.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, в особенности другой из R⁴ и R⁵, который не означает группу формулы (IA), выбирают из брома или хлора.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, в особенности другой из R⁴ и R⁵, который не означает группу формулы (IA), представляет собой метоксигруппу.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, предпочтительно цикл А представляет собой арил.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предпочтительно цикл А представляет собой гетероарил.

Когда цикл А представляет собой арил, предпочтительно цикл А означает фенил.

Когда цикл А представляет собой гетероарил, предпочтительно цикл А означает тиенил или индолил.

Предпочтительно, цикл А означает арил или гетероарил; где цикл А необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R¹⁷; где R¹⁷ выбирают из галогена, гидроксила или С_1-4-алкила; где R¹⁷ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R²¹; где R²¹ выбирают из галогена.

Предпочтительно, Х означает -О.

Более предпочтительно, цикл А ознаачет фенил, тиенил или индолил; где цикл А необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила или трифторметила. В особенности цикл А выбирают из фенила, 4-гидроксифенила, тиен-2-ила, 4-трифторметилфенила, 3-гидроксифенила, 2-фторфенила, 2,3-дигидроксифенила или индол-3-ила. Более предпочтительно, цикл А означает фенил.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предпочтительно цикл А означает арил или гетероарил; где цикл А необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R¹⁷; где R¹⁷ выбирают из галогена, гидроксила, С_1-4-алкила или С_1-4-алкоксила; где R¹⁷ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R²¹; где R²¹ выбирают из галогена.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, более предпочтительно цикл А означает фенил, тиенил или индолил; где цикл А необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, метоксигруппы или трифторметила.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предпочтительно цикл А выбирают из фенила, 4-гидроксифенила, 4-метоксифенила, тиен-2-ила, 4-трифторметилфенила, 3-гидроксифенила, 2-фторфенила, 2,3-дигидроксифенила или индол-3-ила.

Согласно дальнейшему аспекту настоящего изобретения, в особенности цикл А выбирают из фенила, 4-гидроксифенила, 4-метоксифенила, тиен-2-ила, 4-трифторметилфенила, 3-гидроксифенила, 2-фторфенила, 4-фторфенила, 2,3-дигидроксифенила или индол-3-ила.

Предпочтительно, R⁷ означает атом водорода, С_1-4-алкил или карбоциклил. Более предпочтительно, R⁷ означает атом водорода, метил или фенил. В особенности, R⁷ означает атом водорода.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, предпочтительно R⁸ означает атом водорода. Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предпочтительно R⁸ означает С_1-4-алкил. Согласно другому аспекту настоящего изобретения, более предпочтительно R⁸ означает атом водорода или метил.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, предпочтительно R⁹ означает атом водорода. Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предпочтительно R⁹ означает С_1-4-алкил. Согласно другому аспекту настоящего изобретения, более предпочтительно R⁹ означает атом водорода или метил.

Предпочтительно, R¹⁰ означает атом водорода.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, предпочтительно R¹¹ означает карбоксил, сульфогруппу, сульфиногруппу, фосфоногруппу, -P(O)(OR^c)(OR^d), -P(O)(OH)(OR^c), -P(O)(OH)(R^d) или -P(O)(OR^c)(R^d), где R^c и R^d независимо выбирают из С_1-6-алкила.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предпочтительно R¹¹ означает группу формулы (IB) (как представлено выше).

Предпочтительно, R¹¹ означает карбоксил, -P(O)(OH)(OR^c) или группу формулы (IB) (как представлено выше). Более предпочтительно, R¹¹ означает карбоксил, -P(O)(OH)(OЕt) или группу формулы (IB) (как представлено выше).

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предпочтительно R¹¹ означает карбоксил, сульфогруппу, -P(O)(OH)(OR^c), где R^c выбирают из С_1-4-алкила или группы формулы (IB) (как представлено выше).

Предпочтительно, Y означает -NH- или -NHC(O)-. Более предпочтительно, Y означает -NHC(O)-.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, предпочтительно R¹² означает атом водорода.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предпочтительно R¹² означает С_1-4-алкил.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, более предпочтительно R¹² означает атом водорода или метил.

Предпочтительно, R¹³ означает атом водорода, С_1-4-алкил или карбоциклил; где R¹³ необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R²⁰; где R²⁰ означает гидроксил.

Более предпочтительно, R¹³ означает атом водорода, метил или фенил; где R¹³ необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R²⁰; где R²⁰ означает гидроксил.

Особенно R¹³ означает атом водорода, гидроксиметил или фенил. В особенности R¹³ означает атом водорода или гидроксиметил.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предпочтительно R¹³ означает атом водорода, С_1-4-алкил или карбоциклил; где R¹³ необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R²⁰; где R²⁰ означает гидроксил, карбоксил, карбоциклил или аминогруппу; где R²⁰ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R²²; R²² означает гидроксил.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, более предпочтительно R¹³ означает атом водорода, метил, этил, бутил или фенил; где R¹³ необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R²⁰; где R²⁰ означает гидроксил, карбоксил, фенил или аминогруппу; где R²⁰ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R²²; R²² означает гидроксил.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, в особенности R¹³ означает атом водорода, гидроксиметил, 4-аминобутил, 2-карбоксиэтил, 4-гидроксибензил или фенил.

Согласно дальнейшему аспекту настоящего изобретения, предпочтительно R¹³ означает атом водорода, С_1-4-алкил или карбоциклил; где R¹³ необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R²⁰; где R²⁰ означает гидроксил, карбоксил, карбоциклил, гетероциклил или аминогруппу; где R²⁰ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R²²; R²² означает гидроксил.

Согласно дальнейшему аспекту настоящего изобретения, более предпочтительно R¹³ означает атом водорода, метил, этил, бутил или фенил; где R¹³ необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R²⁰; где R²⁰ означает гидроксил, карбоксил, фенил, имидазолил или аминогруппу; где R²⁰ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R²²; R²² означает гидроксил.

Согласно дальнейшему аспекту настоящего изобретения, в особенности R¹³ означает атом водорода, гидроксиметил, 4-аминобутил, 2-карбоксиэтил, 4-гидроксибензил, имидазол-5-илметил или фенил.

Согласно дальнейшему аспекту настоящего изобретения, предпочтительно R¹³ означает атом водорода, С_1-4-алкил, карбоциклил или R²³; где R¹³ необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R²⁰; где R²⁰ означает гидроксил, С_1-4-алкилS(O)_a, где а означает 0, С_1-4-алкоксил, аминогруппу, карбоциклил, гетероциклил или меркаптогруппу; где R²⁰ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R²²; R²² выбирают из гидроксила; и R²³ означает карбоксил.

Согласно другому дальнейшему аспекту настоящего изобретения, более предпочтительно R¹³ означает атом водорода, метил, этил, бутил или фенил или R²³; где R¹³ необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R²⁰; где R²⁰ означает гидроксил, метилтиогруппу, метоксигруппу, аминогруппу, имидазолил или меркаптогруппу; где R²⁰ может быть, независимо, необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R²²; R²² выбирают из гидроксила; и R²³ означает карбоксил.

Согласно другому дальнейшему аспекту настоящего изобретения, в особенности R¹³ означает атом водорода, карбоксил, гидроксиметил, меркаптометил, метоксиметил, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, 4-аминобутил, 4-гидроксибензил, имидазол-5-илметил или фенил.

Согласно другому аспекту, в особенности R¹³ означает метилтиометил, метилсульфинилметил или метилсульфонилметил.

Предпочтительно, R¹⁴ означает атом водорода.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предпочтительно R¹⁴ выбирают из атома водорода, С_1-4-алкила или карбоциклила; где вышеуказанный С_1-4-алкил или карбоциклил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R²⁰; и R²⁰ означает гидроксил.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, более предпочтительно R¹⁴ выбирают из атома водорода, метила или фенила; где вышеуказанные метил или фенил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R²⁰; и R²⁰ означает гидроксил.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, в особенности R¹⁴ означает атом водорода, фенил или гидроксиметил.

В особенности, R¹⁵ означает карбоксил или сульфогруппу.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, более предпочтительно R¹⁵ означает карбоксил.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, более предпочтительно R¹⁵ означает сульфогруппу.

Предпочтительно, R¹⁵ означает карбоксил, сульфогруппу, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) или -P(O)(OR^e)(R^f), где R^e и R^f независимо выбирают из С_1-4-алкила.

Более предпочтительно, R¹⁵ означает карбоксил, сульфогруппу, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) или -P(O)(OR^e)(R^f), где R^e и R^f независимо выбирают из метила или этила.

Предпочтительно, R¹⁵ означает карбоксил, сульфогруппу, -P(O)(OEt)(OEt), -P(O)(OH)(OEt), -P(O)(OH)(Me) или -P(O)(OEt)(Me).

Предпочтительно, R¹⁵ означает карбоксил, сульфогруппу, фосфоногруппу, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) или -P(O)(OR^e)(R^f), где R^e и R^f независимо выбирают из С_1-4-алкила, или R¹⁵ означает группу формулы (IC) (как представлено выше).

Более предпочтительно, R¹⁵ означает карбоксил, сульфогруппу, фосфоногруппу, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) или -P(O)(OR^e)(R^f), где R^e и R^f независимо выбирают из метила или этила, или R¹⁵ означает группу формулы (IC) (как представлено выше).

Предпочтительно, R¹⁵ означает карбоксил, сульфогруппу, фосфоногруппу, -P(O)(OEt)(OEt), -P(O)(Ot-Bu)(OtBu), -P(O)(OH)(OEt), -P(O)(OH)(Me) или -P(O)(OEt)(Me) или R¹⁵ означает группу формулы (IC) (как представлено выше).

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, предпочтительно R¹⁵ означает карбоксил.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предпочтительно R¹⁵ означает сульфогруппу.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предпочтительно R¹⁵ означает -P(O)(OH)(OEt).

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предпочтительно R¹⁵ означает -P(O)(OH)(Me).

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предпочтительно R¹⁵ означает -P(O)(OEt)(Me).

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, предпочтительно R²⁴ означает атом водорода.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предпочтительно R²⁴ означает С_1-4-алкил.

Предпочтительно, R²⁵ означает атом водорода.

Предпочтительно, R²⁶ означает карбоксил.

Предпочтительно, р означает 1 или 2; где значения R¹³ могут быть одинаковыми или разными.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, более предпочтительно р означает 1.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, более предпочтительно р означает 2; где значения R¹³ могут быть одинаковыми или разными.

Согласно дальнейшему аспекту настоящего изобретения, более предпочтительно р означает 3; где значения R¹³ могут быть одинаковыми или разными.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, предпочтительно q означает 0.

Согласно дальнейшему аспекту настоящего изобретения, предпочтительно q означает 1.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, предпочтительно r означает 0.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, более предпочтительно r означает 1.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, более предпочтительно r означает 2; где значения R¹⁴ могут быть одинаковыми или разными.

Согласно дальнейшему аспекту настоящего изобретения, более предпочтительно r означает 3; где значения R¹⁴ могут быть одинаковыми или разными.

Предпочтительно m означает 0.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предпочтительно m означает 0 или 1.

Предпочтительно n означает 1.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предпочтительно n означает 1 или 2.

Предпочтительно z означает 1.

Группа формулы (IA), где R⁷ означает атом водорода, метил или фенил, n означает 1, цикл А означает фенил, тиенил или индолил; где цикл А необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила или трифторметила, m означает 0 и R⁹ означает карбоксил, -P(O)(OH)(OR^c) или группу формулы (IB).

Группа формулы (IA), где: Х означает -О-.

Цикл А означает фенил, тиенил или индолил; где цикл А необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, метоксигруппы или трифторметила;

R⁷ означает атом водорода, метил или фенил;

R⁸ означает атом водорода или метил;

R⁹ означает атом водорода или метил;

R¹⁰ означает атом водорода;

m означает 0-2, где значения R¹⁰ могут быть одинаковыми или разными; и R¹¹ означает карбоксил, -P(O)(OH)(OEt) или группу формулы (IB) (как представлено в п. 1); группа формулы (IB), где R¹⁰ означает атом водорода, гидроксиметил или фенил, р означает 1 или 2; где значения R¹⁰ могут быть одинаковыми или разными и R¹¹ означает карбоксил или сульфогруппу.

Группа формулы (IB), где:

R¹² означает атом водорода или метил;

R¹³ означает атом водорода, метил, этил, бутил или фенил или R²³; где R¹³ необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R²⁰; R²⁰ означает гидроксил, метилтиогруппу, метоксигруппу, аминогруппу, имидазолил или меркаптогруппу; где R²⁰ может быть, независимо, необязательно замещен у атома углерода одним или более гидроксилами; R²³ означает карбоксил; Y означает -NH- или -NHC(O)-; R¹⁴ выбирают из атома водорода, метила или фенила; где вышеуказанные метил или фенил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из гидроксила; R¹⁵ означает карбоксил, сульфогруппу, фосфоногруппу, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) или -P(O)(OR^e)(R^f), где R^e и R^f независимо выбирают из метила или этила, или R¹⁵ означает группу формулы (IC) (как представлено в п. 1);

р означает 1-3; где значения R¹³ могут быть одинаковыми или разными;

q означает 0-1; и

r означает 0-3; где значения R¹⁴ могут быть одинаковыми или разными.

Группа формулы (IC), где:

R²⁴ означает атом водорода;

R²⁵ означает атом водорода;

R²⁶ означает карбоксил; и

z означает 1.

Следовательно, согласно дальнейшему аспекту настоящего изобретения, предусмотрено соединение формулы (I), как представлено выше, где:

R¹ и R² независимо выбирают из этила или бутила;

R³ и R⁶ означают атом водорода;

R⁴ выбирают из галогена, С_1-4-алкоксила или С_1-4-алкилS(O)_a, где а означает 0-2; где радикал R⁴ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R¹⁶; где R¹⁶ независимо выбирают из гидроксила и N,N-(С_1-4-алкил)₂аминогруппы;

R⁵ означает группу формулы (IA);

цикл А означает арил или гетероарил; где цикл А необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R¹⁷; где

R¹⁷ выбирают из галогена, гидроксила или С_1-4-алкила; где R¹⁷ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R²¹; где

R²¹ выбирают из галогена;

R⁷ означает атом водорода, С_1-4-алкил или карбоциклил;

R¹¹ означает карбоксил, -P(O)(OH)(OR^c) или группу формулы (IB) (как представлено выше);

R¹³ означает атом водорода, С_1-4-алкил или карбоциклил; где R¹³ необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R²⁰; где

R²⁰ означает гидроксил;

R¹⁵ означает карбоксил или сульфогруппу;

р означает 1 или 2; где значения R¹³ могут быть одинаковыми или разными;

m означает 0; и

n означает 1;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственная форма.

Следовательно, согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения, предусмотрено соединение формулы (I), как представлено выше, где:

R¹ и R², оба, означают бутил или один из R¹ и R² означает этил, а другой означает бутил;

R⁴ означает метилтиогруппу;

R⁵ означает группу формулы (IA) (как представлено выше);

R³ и R⁶ означают атом водорода;

цикл А означает фенил;

R⁷ означает атом водорода;

R¹¹ означает группу формулы (IB) (как представлено выше);

R¹³ означает атом водорода или гидроксиметил;

R¹⁵ означает карбоксил или сульфогруппу;

р означает 1 или 2; где значения R¹³ могут быть одинаковыми или разными;

m означает 0;

n означает 1;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственная форма.

Следовательно, согласно дальнейшему дополнительному аспекту настоящего изобретения, предусмотрено соединение формулы (I), как представлено выше, где:

R¹ и R² независимо выбирают из этила или бутила;

R³ и R⁶ означают атом водорода;

R⁴ выбирают из галогена, С_1-4-алкоксила или С_1-4-алкилS(O)_a, где а означает 0-2; где радикал R⁴ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R¹⁶; где R¹⁶ независимо выбирают из гидроксила и N,N-(С_1-4-алкил)₂аминогруппы;

R⁵ означает группу формулы (IA);

цикл А означает арил или гетероарил; где цикл А необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R¹⁷;

R⁷ означает атом водорода, С_1-4-алкил или карбоциклил;

R⁸ означает атом водорода или метил;

R⁹ означает атом водорода или метил;

R¹¹ означает карбоксил, -P(O)(OH)(OR^c) или группу формулы (IB) (как представлено выше);

Х означает -NH- или -NHC(O)-;

R¹² означает атом водорода или метил;

R¹³ означает атом водорода, С_1-4-алкил или карбоциклил; где R¹³ необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R²⁰;

R¹⁴ означает атом водорода;

R¹⁵ означает карбоксил или сульфогруппу;

R¹⁷ выбирают из галогена, гидроксила, С_1-4-алкила или С_1-4-алкоксила; где R¹⁷ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R²¹;

R²⁰ означает гидроксил, карбоксил, карбоциклил или аминогруппу; где R²⁰ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R²²;

R²¹ выбирают из галогена;

R²² означает гидроксил;

р означает 1-3; где значения R¹³ могут быть одинаковыми или разными;

q означает 0-1;

r означает 0-3; где значения R¹⁴ могут быть одинаковыми или разными; и где, если q означает 1, r не представляет собой 0;

m означает 0-2; и

n означает 1-3;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственная форма.

Следовательно, согласно другому дальнейшему дополнительному аспекту настоящего изобретения, предусмотрено соединение формулы (I), как представлено выше, где:

R¹ и R² независимо выбирают из С_1-4-алкила;

R^x и R^y, оба, означают атом водорода;

R^z выбирают из галогена, аминогруппы, С_1-6-алкила, С_1-6-алкоксикарбониламиногруппы или N’-(С_1-6-алкил)уреидогруппы;

v означает 0 или 1;

R³ и R⁶ означают атом водорода;

один из R⁴ и R⁵ означает группу формулы (IA) (как представлено выше), а другой выбирают из атома водорода, галогена, С_1-4-алкоксила или С_1-4-алкилS(O)_a, где а означает 0-2; где радикал R⁴ или R⁵ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R¹⁶; где R¹⁶ независимо выбирают из гидроксила, карбоксила и N,N-(C_1-4-алкил)₂аминогруппы;

Х означает -О-;

R⁷ означает атом водорода, метил или фенил;

R⁸ означает атом водорода или метил;

цикл А означает арил или гетероарил; где цикл А необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R¹⁷; где R¹⁷ выбирают из галогена, гидроксила, С_1-4-алкила или С_1-4-алкоксила; где R¹⁷ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R²¹; где R²¹ выбирают из галогена;

R⁹ означает атом водорода или метил;

R¹⁰ означает атом водорода;

R¹¹ означает карбоксил, -P(O)(OH)(OR^c), где R^c выбирают из С_1-4-алкила или группы формулы (IB) (как представлено выше);

R¹² означает атом водорода или метил;

Y означает -NH- или -NHC(O)-;

R¹³ означает атом водорода, С_1-4-алкил, карбоциклил или R²³; где R¹³ необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R²⁰; где R²⁰ означает гидроксил, С_1-4-алкилS(O)_a, где а означает 0, С_1-4-алкоксил, аминогруппу, карбоциклил, гетероциклил или меркаптогруппу; где R²⁰ может быть, независимо, необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R²²; R²² выбирают из гидроксила; и R²³ означает карбоксил;

R¹⁴ выбирают из атома водорода, С_1-4-алкила или карбоциклила; где вышеуказанные С_1-4-алкил или карбоциклил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из радикалов R²⁰; и R²⁰ означает гидроксил;

R¹⁵ означает карбоксил, сульфогруппу, фосфоногруппу, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) или -P(O)(ОR^e)(R^f), где R^e и R^f независимо выбирают из С_1-4-алкила, или R¹⁵ означает группу формулы (IC) (как представлено выше);

R²⁴ означает атом водорода;

R²⁵ означает атом водорода;

R²⁶ означает карбоксил;

р означает 1-3; где значения R¹³ могут быть одинаковыми или разными;

q означает 0-1;

r означает 0-3; где значения R¹⁴ могут быть одинаковыми или разными;

m означает 0-2; где значения R¹⁰ могут быть одинаковыми или разными;

n означает 1-2; где значения R⁷ могут быть одинаковыми или разными;

z означает 0-1; где значения R²⁵ могут быть одинаковыми или разными;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственная форма.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой любое одно из соединений примеров или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственную форму.

Аспектом настоящего изобретения является комбинация, включающая

(i) соединение формулы (II):

где

М означает -СН₂ или NH;

R¹ означает Н или ОН; и

R² означает Н, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -СН₂СН(СН₃)₂, -СН(СН₃)СН₂СН₃, -СН₂ОН, -СН₂ОСН₃, -СН(ОН)СН₃, -СН₂SСН₃ или -СН₂СН₂-S-СН₃;

или его фармацевтически приемлемую соль;

и

(ii) по меньшей мере, одно другое активное вещество, выбранное из IBAT-ингибитора; энтероэндокринного пептида или его усилителя; ингибитора дипептидилпептидазы-IV; бигуанидина; инкретинового миметика; тиазолидинона; PPAR-агониста; ингибитора HMG-CoA-редуктазы; связующего желчной кислоты; и модулятора TGR5-рецептора; или фармацевтически приемлемую соль какого-либо одного из вышеуказанных активных веществ;

где соединение формулы (II) и, по меньшей мере, одно другое активное вещество вводят одновременно, последовательно или раздельно.

Один аспект настоящего изобретения представляет собой комбинацию, включающую соединение, выбранное из

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-(карбоксиметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-карбокси-2-метилтиоэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-карбокси-2-метилтиоэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-(R)-гидроксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксибутил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1’-фенил-1’-[N’-(карбоксиметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

или фармацевтически приемлемую соль любого такого соединения;

и

(ii) по меньшей мере, одно другое активное вещество, выбранное из IBAT-ингибитора; энтероэндокринного пептида или его усилителя; ингибитора дипептидилпептидазы-IV; бигуанидина; инкретинового миметика; тиазолидинона; PPAR-агониста; ингибитора HMG-CoA-редуктазы; связующего желчной кислоты; и модулятора TGR5-рецептора; или фармацевтически приемлемую соль какого-либо одного из вышеуказанных активных веществ;

где соединение формулы (I) и, по меньшей мере, одно другое активное вещество вводят одновременно, последовательно или раздельно.

Соединения формулы (I) могут иметь хиральные центры и/или геометрически изомерные центры (Е- и Z-изомеры), и должно быть понятно, что изобретение включает все такие оптические изомеры, диастереоизомеры и геометрические изомеры, которые обладают ингибирующей IBAT активностью.

Настоящее изобретение относится к любому и всем таутомерным формам соединений согласно формуле (I), которые обладают ингибирующей IBAT активностью.

Настоящее изобретение также относится ко всем возможным изомерам соединений согласно настоящему изобретению, таким как оптические и/или геометрические, чистые или в виде смеси, во всех пропорциях, изомеры вышеуказанных соединений формул (I) и (II), и конкретно указанным изомерам и возможным таутомерным формам.

Согласно некоторым воплощениям, описанные в данном контексте соединения имеют один или более хиральных центров. Как таковые, все стереоизомеры предусмотрены в данном контексте. Согласно различным воплощениям, описанные в данном контексте соединения находятся в оптически активных или рацемических формах. Должно быть понятно, что соединения согласно настоящему изобретению включают рацемические, оптически активные, региоизомерные и стереоизомерные формы или их комбинации, которые обладают терапевтически пригодными свойствами, описанными в данном контексте. Получение оптически активных форм осуществляют любым подходящим способом, в том числе, путем не ограничивающего примера, за счет разделения рацемической формы методами перекристаллизации, путем синтеза из исходных оптически активных веществ, путем хирального синтеза или путем хроматографического разделения при использовании хиральной неподвижной фазы. Согласно некоторым воплощениям, смеси одного или более изомеров используют в качестве описанного в данном контексте терапевтического соединения. Согласно некоторым воплощениям, описанные в данном контексте соединения содержат один или более хиральных центров. Эти соединения получают любыми способами, включая энантиоселективный синтез и/или разделение смеси энантиомеров и/или диастереомеров. Разделения соединений и их изомеров достигают любыми способами, в том числе, путем не ограничивающего примера, химическими способами, ферментативными способами, фракционной кристаллизацией, перегонкой, хроматографией и т.п.

Соединения для использования в комбинации с ингибирующим IBAT соединением согласно настоящему изобретению

Связующие желчной кислоты (секвестранты желчной кислоты, смолы)

Согласно настоящему изобретению могут быть использованы следующие связующие желчной кислоты:

Холестирамин, гидрофильная полиакрилатная с четвертичными аммониевыми группами анионообменная смола, который известен тем, что является эффективным в отношении снижения уровней холестерина в крови. Холестирамин, и различные композиции, включающие холестирамин, описаны, например, в патентах Великобритании №№ 929391 и 1286949; и в патентах США №№ 3383281; 3308020; 3769399; 3846541; 3974272; 4172120; 4252790; 4340585; 4814354; 4874744; 4895723; 5695749 и 6066336. Холестирамин является коммерчески доступным, выпускаемым фирмами Novopharm USA Inc (Questrans Light), Upsher-Smith (PREVALITE (D)) и Apothecon. Как используется в данном контексте, «холестирамин» включает любую такую композицию, содержащую холестирамин или его фармацевтически приемлемые соли. Questrans™.

Questrans Light (холестирамин) представляет собой неабсорбируемую анион-связывающую смолу FDA, показанную для лечения гиперхолестеринемии.

Полиамин, имеющий первый заместитель, связанный с первым амином полиамина, который включает гидрофобную алифатическую группу, и второй заместитель, связанный со вторым амином полиамина, который включает содержащую четвертичный амин алифатическую группу, как описывается в патентах США 5693675 и 5607669.

Соль алкилированного и сшитого полимера, включающая продукт реакции: (а) одного или более сшитых полимеров или их солей и сополимеров, имеющих повторяющееся звено, выбранное из группы, состоящей из (NR-CH₂CH₂)_n (2) и (NR-CH₂CH₂-NR-CH₂CH₂-NR-CH₂CHOH-CH₂)_n (3), где n означает целое положительное число и каждый R, независимо, означает Н или С₁-С₈-алкильную группу; (b) по меньшей мере, одного алифатического алкилирующего агента, причем вышеуказанный продукт реакции характеризуется тем, что: (i) по меньшей мере, некоторые из атомов азота в вышеуказанных повторяющихся звеньях являются непрореагировавшими с вышеуказанным алкилирующим агентом; (ii) менее, чем 10% мол. атомов азота в вышеуказанных повторяющихся звеньях реагируют с вышеуказанным алкилирующим агентом с образованием четвертичных аммониевых элементарных звеньев; и (iii) имеет фиксированный положительный заряд и один или более противоионов, как, например, колесевелам и колесевеламгидрохлорид.

Подходящим связующими желчной кислоты для такой комбинированной терапии являются смолы, такие, как холестирамин и холестипол. Одним преимуществом является то, что доза связующего желчной кислоты может быть ниже, чем терапевтическая доза для лечения холестеринемии путем монотерапии, включающей единственно связующее желчной кислоты. За счет низкой дозы связующего желчной кислоты также можно избегать возможных побочных эффектов, вызываемых вследствие плохой переносимости пациентом терапевтической дозы.

Другим пригодным связующим желчной кислоты является водонерастворимый нетоксичный полиамин, имеющий молекулярную массу выше 3000, обладающий свойством связывания по меньшей мере 30% доступной гликохолевой кислоты в пределах 5 минут во время выдерживания в водном растворе равной массы вышеуказанной кислоты, имеющий полимерную структуру, инертную по отношению к пищеварительным ферментам, и имеющий содержание воды больше, чем 65%, после уравновешивания с воздухом, имеющим относительную влажность 100%, например, холестипол, описанный в патенте США 3383281.

Согласно дальнейшему аспекту настоящего изобретения, подходящим связующим желчной кислоты является один из холестирамина, холестипола или колесевелама.

Предпочтительным аспектом настоящего изобретения является применение колесевелама в качестве связующего желчной кислоты.

Другие активные соединения для использования в комбинации с ингибирующим IBAT соединением согласно настоящему изобретению

Согласно дальнейшему дополнительному аспекту настоящего изобретения, предусмотрена комбинированная терапия, включающая введение эффективного количества ингибирующего IBAT соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарственной формы, и связующего желчной кислоты, где композиция предназначена для доставки связующего желчной кислоты в ободочную кишку, путем одновременного, последовательного или раздельного введения одного или более из следующих агентов, выбранных из:

Статины

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, ингибирующее IBAT соединение, например, соединение формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственная форма, может быть введено в ассоциации с ингибитором HMG-CoA-редуктазы, или его фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, сольватами таких солей или пролекарственными формами. Подходящими ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, или их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, сольватами таких солей или пролекарственными формами, являются статины, хорошо известные в уровне техники. Конкретными статинами являются флувастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин, аторвастатин, церивастатин, бервастатин, далвастатин, мевастатин и (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновая кислота (розувастатин), или их фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственная форма. Специфическим статином является аторвастатин, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственная форма. Более специфическим статином является кальциевая соль аторвастатина. Дальнейшим специфическим статином является (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновая кислота (розувастатин), или ее фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственная форма. Другими специфическими статинами являются кальцевая соль розувастатина и питавастатина (ингибитор HMG-CoA-редуктазы).

Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения, соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственная форма, может быть введено в ассоциации с ингибитором HMG-CoA-редуктазы, или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, сольватом такой соли или пролекарственной формой, и/или со связующим желчной кислоты, таким образом избегая возможного риска избытка желчных кислот в ободочной кишке, вызываемого ингибированием системы подвздошного транспорта желчной кислоты. Избыток желчных кислот в висцеральных содержимых может провоцировать диарею. Таким образом, настоящее изобретение также относится к лечению возможного побочного эффекта, такого как диарея, у пациента во время терапии, включающей соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственную форму.

Ингибитор HMG-CoA-редуктазы, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственная форма, за счет своего воздействия уменьшает уровень эндогенного холестерина, доступного для синтеза желчной кислоты, и оказывает аддитивное воздействие в комбинации с соединением формулы (I), или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, сольватом такой соли или пролекарственной формой, в отношении снижения уровня липидов.

Ингибитор СЕТР (белок-переносчик холестерилового сложного эфира), например, ингибиторы, упоминаемые и описываемые в Международной заявке WO 00/387725, с. 7, строка 22, - страница 10, строка 17, которые включены в данный контекст путем ссылки.

Антагонист абсорбции холестерина, например, азетидиноны, как например SCH 58235 и азетидиноны, описанные в патенте США 5767115, которые включены в данный контекст путем ссылки;

Ингибитор МТР (микросомальный белок-переносчик), например, МТР-ингибиторы, описанные в Science, 282, 751-54 (1998), которые включены в данный контекст путем ссылки;

Производное фибровой кислоты, например, клофибрат, гемфиброзил, фенофибрат, ципрофибрат и безафибрат;

Производное никотиновой кислоты, например, никотиновая кислота (ниацин), аципимокс и ницеритрол;

Производное фитостерола, например, станолы;

Пробукол;

Соединение против ожирения, например, орлистат (Европейский патент 129748) и сибутрамин (патент Великобритании 2184122 и патент США 4929629);

Антигипертензивное соединение, например, ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ), антагонист рецептора ангиотензина II, адренергический блокатор, альфа-адренергический блокатор, бета-адренергический блокатор, смешанный альфа/бета-адренергический блокатор, адренергический стимулятор, блокатор кальциевого канала, диуретик или вазодилататор;

Инсулин;

Сульфонилмочевины, включая глибенкламид и/или толбутамид.

Бигуаниды

Другим активным соединением может быть бигуанид, который может снижать уровни глюкозы в крови и/или в плазме. Примеры бигуанидов включают, но не ограничивающим образом, бутоформин, метформин, фенформин, прогуанил или т.п.

Акарбоза

Акарбоза, или ее фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственная форма, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, для теплокровного животного, как например человек, нуждающегося в таком лечении.

АСЕ-ингибиторы

Специфические АСЕ-ингибиторы, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сольваты таких солей или пролекарственные формы, включающие активные метаболиты, которые могут быть использованы в комбинации с соединением формулы (I), включают, не ограничивающим образом, следующие соединения: алацеприл, алатриоприл, алтиоприл-кальций, анковенин, беназеприл, беназеприлгидрохлорид, беназеприлат, бензоилкаптоприл, каптоприл, каптоприл-цистеин, каптоприл-глутатион, церанаприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, делаприл-дикислота, эналаприл, эналаприлат, эпикаптоприл, фороксимитин, фосфеноприл, фосеноприл, фосеноприл-натрий, фосиноприл, фосиноприл-натрий, фосиноприлат, фосинофиловая кислота, гликоприл, гемоприн-4, идраприл, имидаприл, индол-април, индолаприлат, либензаприл, лизиноприл, лициумин А, лициумин В, миксанприл, моэксиприл, мовелтиприл, мурацеин А, мурацеин В, мурацеин С, пентоприл, периндоприл, периндоприлат, пивалоприл, пивоприл, квинаприл, квинаприлгидрохлорид, квинаприлат, рамиприл, рамиприлат, спираприл, спираприлгидрохлорид, спираприлат, спироприл, спироприлгидрохлорид, темокаприл, темокаприлгидрохлорид, тепротид, трандолаприл, трандолаприлат, утибаприл, забициприл, забициприлат, зофеноприл и зофеноприлат. Предпочтительными АСЕ-ингибиторами для применения согласно настоящему изобретению являются рамиприл, рамиприлат, лизиноприл, эналаприл и эналаприлат. Более предпочтительные АСЕ-ингибиторы для применений согласно настоящему изобретению представляют собой рамиприл и рамиприлат.

Антагонисты ангиотензина II

Предпочтительные антагонисты ангиотензина II, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сольваты таких солей или пролекарственные формы, для применения в комбинации с соединением формулы (I) включают, но не ограничивающим образом, соединения: сандесартан, кандесартан-цилексетил, лосартан, валсартан, ирбесартан, тазосартан, телмисартан и эпросартан. Особенно предпочтительными антагонистами ангиотензина II или их фармацевтически приемлемыми производными для применения согласно настоящему изобретению являются кандесартан и кандесартан-цилексетил.

Агонисты PPAR-альфа и/или -гамма и/или -дельта

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, ингибирующее IBAT соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственная форма, может быть введено в ассоциации с агонистом PPAR-альфа и/или -гамма, или его фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, сольватами таких солей или пролекарственными формами. Подходящие агонисты PPAR-альфа и/или -гамма, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сольваты таких солей или пролекарственные формы, хорошо известны в уровне техники. Они включают соединения, описанные в Международных заявках WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170; J. Med. Chem., 39, 665 (1996); Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10(5), 623-634 (в частности, соединения, описанные в заявках на патенты, перечислены на странице 634), и J. Med. Chem., 43, 527 (2000), которые все включены в данный контекст путем ссылки. В особенности, агонист PPAR-альфа и/или -гамма относится к WY-14643, клофибрату, фенофибрату, безафибрату, GW 9578, троглитазону, пилогитазону, розиглитазону, эглитазону, проглитазону, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 и GW 2433.

В особенности, агонист PPAR-альфа и/или -гамма относится к (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропановой кислоте или ее фармацевтически приемлемым солям.

Другими пригодными активными веществами могут быть антидиабетические средства, гипогликемически активные ингредиенты, ингибиторы абсорбции холестерина, агонисты PPAR-дельта, фибраты, МТР-ингибиторы, ингибиторы абсорбции желчной кислоты, полимерные адсорбенты желчной кислоты, индукторы LDL-рецептора, АСАТ-ингибиторы, антиоксиданты, ингибиторы липопротеинлипазы, ингибиторы АТФ-цитратлиазы, ингибиторы скваленсинтетазы, антагонисты липопротеина(а), агонисты HM74A-рецептора, ингибиторы липазы, инсулины, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, тиазолидиндионы, ингибиторы альфа-глюкозидазы, активные ингредиенты, которые воздействуют на АТФ-зависимый калиевый канал бета-клеток, ингибиторы гликогенфосфорилазы, антагонисты глюкагонового рецептора, активаторы глюкокиназы, ингибиторы глюконеогенеза, ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы, модуляторы транспортера 4 глюкозы, ингибиторы глутаминфруктозо-6-фосфатамидотрансферазы, ингибиторы дипептидилпептидазы IV, ингибиторы 11-бетагидрокси-стероиддегидрогеназы 1, ингибиторы протеинтирозинфосфатазы 1В, модуляторы натрийзависимого транспортера 1 или 2 глюкозы, модуляторы GPR40, ингибиторы гормончувствительной липазы, ингибиторы ацетил-СоА-карбоксилазы, ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы, ингибиторы гликогенсинтазокиназы-3-бета, ингибиторы протеинкиназы С-бета, антагонисты рецептора эндотелина-А, ингибиторы 1-каппаВ-киназы, модуляторы глюкокортикоидного рецептора, CART-агонисты, NPY-агонисты, МС4-агонисты, агонисты орексина, Н3-агонисты, TNF-агонисты, CRF-агонисты, антагонисты CRF BP, агонисты урокортина, бета 3-агонисты, антагонисты рецептора СВ1, агонисты MSH (меланоцитстимулирующий гормон), ССК-агонисты, ингибиторы повторного поглощения серотонина, смешанные серотонинергические и норадренергические соединения, 5НТ-агонисты, агонисты бомбезина, антагонисты галанина, гормоны роста, высвобождающие гормон роста соединения, TRH-агонисты, несвязывающие белок 2 или 3 модуляторы, агонисты лептина, DA-агонисты (бромокриптин, допрексин), ингибиторы липазы/амилазы, PPAR-модуляторы, RXR-модуляторы или агонисты TR-бета или амфетамины.

Примерами агонистов PPAR-дельта являются GW-501516 (501516, GSK-516, GW-516, GW-1516); агонист активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами рецептора (PPAR)-дельта и некоторые другие соединения, раскрытые в GW-501516, включая GI-262570, GW-0072, GW-7845 и GW-7647.

Согласно одному воплощению, IBAT-ингибитор может быть комбинирован с одним или более из атрелейтона, эпротирома, лосмапимода, эзетимиба (SCH58235), безафибрата, фенофибрата, вареспладиба, дарапладиба, ломитапида, имплитапида, розиглитазона, далцетрапиба, анасетрапиба, лоркасерина, дапаглифлозина, канаглифлозина, серглифлозина, ASP-1941, орлистата, эксенатида, лираглутида, таспоглутида, прамлинтида, ликсизенатида, албиглутида, пиоглитазона, соделглитазара, нетоглитазона, индеглитазара, навеглитазара, лобеглитазона, алеглитазара, бромокриптина, тезофензина, алоглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, ситаглиптина, денаглиптина, гемиглиптина, линаглиптина, дутоглиптина, тенелиглиптина, LC-150444, ларопипранта, пролонгирующего высвобождение ниацина, симвастатинэзетимиба, розувастатинфенофибрата, розувастатинэзетимиба и аторвастатинэзетимиба.

Могут быть использованы комбинации с тредаптивом, виторином и цертриадом.

Согласно одному воплощению, IBAT-ингибиторы, в соответствии с настоящим изобретением, комбинируют, по меньшей мере, с одним другим активным веществом, выбранным из ингибиторов дипептидилпептидазы-IV, статинов, агониста PPAR-γ и связующих желчной кислоты, в любой комбинации.

Согласно одному воплощению, IBAT-ингибиторы, в соответствии с настоящим изобретением, комбинируют, по меньшей мере, с одним DPP-IV, по меньшей мере, с одним агонистом PPAR-γ, как, например, ситаглиптин и пиоглитазон.

Согласно одному воплощению, IBAT-ингибиторы, в соответствии с настоящим изобретением, комбинируют, по меньшей мере, с одним статином, например, ситаглиптином и симвастатином, и, по меньшей мере, с одним DPP-IV.

Согласно некоторым примерам, используют соединения, уменьшающие или ингибирующие рециркуляцию солей жирных кислот в желудочно-кишечный тракт. Согласно некоторым воплощениям, ингибиторы транспорта желчи являются несистемными соединениями. Согласно другим воплощениям, ингибиторы транспортера желчной кислоты являются системными соединениями. Согласно некоторым воплощениям, ингибиторы транспорта желчи, описанные в данном контексте, усиливают L-клеточную секрецию энтероэндокринных пептидов. Согласно некоторым примерам, увеличивающаяся L-клеточная секреция энтероэндокринных пептидов ассоциирована с индукцией насыщения и/или уменьшения потребления пищи (калорийное потребление) и последующей потери массы. Согласно некоторым воплощениям, увеличивающаяся L-клеточная секреция энтероэндокринных пептидов ассоциирована со снижением уровней глюкозы в крови и/или в плазме у индивидуума с гипергликемией. Согласно некоторым примерам, увеличивающаяся L-клеточная секреция энтероэндокринных пептидов ассоциирована с увеличивающейся чувствительностью к инсулину.

Согласно данному контексту, предусмотрены способы лечения ожирения или диабета, включающие контактирование дистальной подвздошной кишки индивидуума, нуждающегося в этом, с IBAT- ингибитором согласно настоящему изобретению.

Согласно некоторым воплощениям способов, контактирование дистальной подвздошной кишки индивидуума, нуждающегося в этом, с IBAT-ингибитором а. уменьшает потребление пищи индивидуумом; b. индуцирует насыщение у индивидуума; с. снижает уровни глюкозы в крови и/или плазме у индивидуума; d. лечит метаболическое нарушение у индивидуума; е. снижает массу индивидуума; f. стимулирует L-клетки в дистальном желудочно-кишечном тракте индивидуума; g. повышает концентрацию жирных кислот и их солей поблизости от L-клеток в дистальном желудочно-кишечном тракте индивидуума; h. усиливает секрецию энтероэндокринного пептида у индивидуума; или i. вызывает любую комбинацию из вышеприведенного перечня.

Согласно одному воплощению, IBAT-ингибитор может быть комбинирован с одним или более из любых, указанных выше, других соединений.

Согласно некоторым воплощениям, IBAT-ингибитор абсорбируется не системно. Согласно некоторым другим воплощениям, IBAT-ингибитор абсорбируется системно.

Согласно некоторым воплощениям, способы, описанные выше, включают, далее, введение второго агента, выбранного из ингибитора DPP-IV, бигуанида, инкретинового миметика, тиазолидиндиона, GLP-1 или его аналога и TGR5-агониста. Согласно некоторым воплощениям, вторым агентом является ингибитор DPP-IV.

Согласно некоторым воплощениям способов, индивидуум страдает ожирением и патологически имеет избыточную массу тела. Согласно некоторым воплощениям способов, индивидуум представляет собой страдающий диабетом индивидуум. Согласно некоторым воплощениям способов, индивидуум не является страдающим диабетом индивидуумом.

Согласно некоторым воплощениям, в соответствии с данным контекстом, предусмотрены способы лечения ожирения и/или диабета, включающие введение терапевтически эффективного количества комбинации IBAT-ингибитора и ингибитора DPP-IV индивидууму, нуждающемуся в этом. Согласно некоторым воплощениям, в соответствии с данным контекстом, предусмотрены способы лечения ожирения и/или диабета, включающие введение терапевтически эффективного количества комбинации IBAT-ингибитора и TGR5-агониста индивидууму, нуждающемуся в этом. Согласно некоторым воплощениям, в соответствии с данным контекстом, предусмотрены способы лечения ожирения и/или диабета, включающие введение терапевтически эффективного количества комбинации IBAT-ингибитора и тиазолидиндиона индивидууму, нуждающемуся в этом. Согласно некоторым воплощениям, в соответствии с данным контекстом, предусмотрены способы лечения ожирения и/или диабета, включающие введение терапевтически эффективного количества комбинации IBAT-ингибитора и инкретинового миметика индивидууму, нуждающемуся в этом. Согласно некоторым воплощениям, в соответствии с данным контекстом, предусмотрены способы лечения ожирения и/или диабета, включающие введение терапевтически эффективного количества комбинации IBAT-ингибитора и GLP-1 или его аналога индивидууму, нуждающемуся в этом. Согласно некоторым воплощениям, в соответствии с данным контекстом, предусмотрены способы лечения ожирения и/или диабета, включающие введение терапевтически эффективного количества комбинации IBAT-ингибитора и бигуанида индивидууму, нуждающемуся в этом.

Согласно некоторым воплощениям, посредством описанных в данном контексте способов уменьшают потребление пищи (потребление калорий) у индивидуума, нуждающегося в этом. Согласно некоторым воплощениям, посредством описанных в данном контексте способов индуцируют насыщение у индивидуума, нуждающегося в этом. Согласно некоторым воплощениям, посредством описанных в данном контексте способов лечат метаболические нарушения у индивидуума, нуждающегося в этом. Согласно некоторым воплощениям, посредством описанных в данном контексте способов снижают массу индивидуума, нуждающегося в этом. Согласно некоторым воплощениям, посредством описанных в данном контексте способов стимулируют L-клетки в дистальном желудочно-кишечном тракте индивидуума, нуждающегося в этом. Согласно некоторым воплощениям, посредством описанных в данном контексте способов увеличивают концентрацию желчной кислоты и ее солей поблизости от L-клеток в дистальном желудочно-кишечном тракте индивидуума.

Согласно данному контексту, предусмотрены способы уменьшения уровней глюкозы в циркулирующей крови или плазме у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие введение IBAT-ингибитора индивидууму, нуждающемуся в этом, где IBAT-ингибитор доставляется или высвобождается несистемно в дистальную(ной) подвздошную(ной) кишку(ке) индивидуума.

Согласно данному контексту, предусмотрены способы повышения секреции инсулина у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие введение IBAT-ингибитора индивидууму, нуждающемуся в этом, где IBAT-ингибитор доставляется или высвобождается несистемно в дистальную(ной) подвздошную(ной) кишку(ке) индивидуума.

Согласно некоторым воплощениям, посредством описанных в данном контексте способов усиливают секрецию энтероэндокринного пептида у индивидуума, нуждающегося в этом. Согласно некоторым из таких воплощений, энтероэндокринный пептид представляет собой GLP-1, GLP-2, PYY, оксинтомодулин или их комбинацию.

Согласно некоторым воплощениям, за счет контактирования дистальной подвздошной кишки индивидуума, нуждающегося в этом, с IBAT-ингибитором повышается уровень GLP-1 в крови и/или плазме индивидуума от примерно в 2 раза до примерно в 6 раз по отношению к уровню GLP-1 в крови и/или в плазме индивидуума до контактирования дистальной подвздошной кишки индивидуума с IBAT-ингибитором.

Согласно некоторым воплощениям, за счет контактирования дистальной подвздошной кишки индивидуума, нуждающегося в этом, с IBAT-ингибитором понижается уровень глюкозы в крови и/или плазме индивидуума примерно на 30% по сравнению с уровнем глюкозы в крови и/или плазме индивидуума до контактирования дистальной подвздошной кишки индивидуума с IBAT-ингибитором.

Согласно некоторым воплощениям, за счет контактирования дистальной подвздошной кишки индивидуума, нуждающегося в этом, с IBAT-ингибитором сохраняются пониженными уровни глюкозы в крови и/или в плазме у индивидуума в течение по меньшей мере 24 часов по сравнению с уровнями глюкозы в крови и/или в плазме у индивидуума до контактирования дистальной подвздошной кишки индивидуума с IBAT-ингибитором.

Согласно некоторым воплощениям, IBAT-ингибитор вводят перорально. Согласно некоторым воплощениям, IBAT-ингибитор вводят в виде высвобождающей (его), чувствительной к значению рН подвздошной кишки, композиции, которая доставляет IBAT-ингибитор в дистальную подвздошную кишку и/или в ободочную кишку и/или в прямую кишку индивидуума. Согласно некоторым воплощениям, IBAT-ингибитор вводят в виде энтеросолюбильной композиции.

Согласно некоторым воплощениям способов, которые описаны выше, IBAT-ингибитор представляет собой соединение формулы (I), как описанное в данном контексте. Согласно некоторым воплощениям способов, которые описаны выше, IBAT-ингибитор представляет собой соединение формулы (II), как описанное в данном контексте.

Согласно некоторым воплощениям способов, которые описаны выше, IBAT-ингибитор вводят до приема пищи. Согласно некоторым воплощениям способов, которые описаны выше, IBAT-ингибитор вводят менее, чем примерно за 60 минут до приема пищи. Согласно некоторым воплощениям способов, которые описаны выше, IBAT-ингибитор вводят менее, чем примерно за 30 минут до приема пищи. Согласно некоторым воплощениям способов, которые описаны выше, IBAT-ингибитор вводят после приема пищи.

Согласно данному контексту, предусмотрены способы предотвращения и/или лечения застойной сердечной недостаточности, вентрикулярной дисфункции, токсической гиперволемии, синдрома поликистоза яичников, воспалительного заболевания кишечника, ослабленной целостности кишечника, синдрома укороченной тонкой кишки, гастрита, пептической язвы или синдрома раздраженной толстой кишки, включающие контактирование дистальной подвздошной кишки индивидуума, нуждающегося в этом, с IBAT-ингибитором. Согласно некоторым воплощениям, способы, далее, включают введение ингибитора DPP-IV, TGR5-агониста, бигуанида, инкретинового миметика или GLP-1 или его аналога. Согласно данному контексту, предусмотрены способы предотвращения и/или лечения радиационного энтерита, включающие контактирование дистальной подвздошной кишки индивидуума, нуждающегося в этом, с IBAT-ингибитором. Согласно некоторым воплощениям, способы, далее, включают введение ингибитора DPP-IV, TGR5-агониста, бигуанида, инкретинового миметика или GLP-1 или его аналога.

Согласно данному контексту, предусмотрены композиции для уменьшения потребления калорий в случае индивидуума, нуждающегося в этом, включающие IBAT-ингибитор и фармацевтически приемлемый носитель, где IBAT-ингибитор доставляется или высвобождается несистемно в дистальную(ной) подвздошную(ной) кишку(ке) индивидуума. Согласно данному контексту, предусмотрены композиции для снижения уровней глюкозы в циркулирующей крови и/или в плазме у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие IBAT-ингибитор и фармацевтически приемлемый носитель, где IBAT-ингибитор доставляется или высвобождается несистемно в дистальную(ной) подвздошную(ной) кишку(ке) индивидуума. Согласно данному контексту, предусмотрены композиции для увеличения секреции инсулина у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие IBAT-ингибитор и фармацевтически приемлемый носитель, где IBAT-ингибитор доставляется или высвобождается несистемно в дистальную(ной) подвздошную(ной) кишку(ке) индивидуума. Согласно любому из вышеуказанных воплощений, композиции, далее, включают ингибитор DPP-IV, TGR5-агонист, бигуанид, инкретиновый миметик или GLP-1 или его аналог.

Согласно данному контексту, в соответствии с некоторыми воплощениями, предусмотрен IBAT-ингибитор для уменьшения приема пищи (потребление калорий) или для снижения уровней глюкозы в циркулирующей крови или плазме, где IBAT-ингибитор не абсорбируется системно после перорального введения. Согласно некоторым из таких воплощений, IBAT-ингибитор представляет собой соединение формулы (II), как описанное в данном контексте. Согласно некоторым из таких воплощений, IBAT-ингибитор предохраняется от его абсорбции в желудке за счет его присутствия в композиции, из которой он высвобождается в подвздошной кишке. Согласно некоторым из таких воплощений, IBAT-ингибитор вводят в комбинации со вторым терапевтическим агентом, выбранным из ингибитора DPP-IV, бигуанида, тиазолидиндиона, инкретинового миметика, GLP-1 или его аналога, или TGR5-агониста.

Все вещества, указанные в данном контексте, включая как IBAT-ингибиторы, так и другие активные вещества, также могут быть использованы в форме фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, где пригодно.

Инкретины и гормоны, продуцируемые L-клетками

Согласно одному воплощению, другими активными веществами могут быть инкретины и/или гормоны, продуцируемые L-клетками.

Согласно некоторым воплощениям, дополнительным терапевтическим агентом является усилитель L-клеточного эндокринного пептида. Согласно некоторым воплощениям, усилитель L-клеточного эндокринного пептида представляет собой усилитель GLP-1. Согласно некоторым воплощениям, усилитель GLP-1 представляет собой GLP-1, усилитель секреции GLP-1, ингибитор деструкции GLP-1, и т.п., или их комбинацию. Согласно некоторым примерам, увеличенная концентрация GLP-1 обеспечивает уменьшение приема пищи и/или уменьшение опорожнения полости желудка у людей.

Согласно некоторым воплощениям, усилитель L-клеточного эндокринного пептида представляет собой усилитель GLP-2. Согласно некоторым примерам, усилитель GLP-2 представляет собой усилитель секреции GLP-2, ингибитор деструкции GLP-2, и т.п., или их комбинацию. Согласно некоторым примерам, за счет увеличенной секреции GLP-2 ингибируется опорожнение полости желудка и снижается интестинальная проницаемость. Согласно некоторым примерам, за счет увеличенной секреции GLP-2 ингибируется секреция кислоты желудочного сока. Согласно некоторым примерам, за счет увеличенной секреции GLP-2 уменьшается или предотвращается воспаление в желудочно-кишечном тракте (гастроинтестинальный энтерит). Согласно некоторым примерам, за счет увеличенной секреции GLP-2 регенерируется и/или заживляется повреждение гастроинтестинальных тканей (например, радиационный энтерит).

Согласно некоторым примерам, усилитель L-клеточного эндокринного пептида представляет собой усилитель PYY. Согласно некоторым примерам, за счет увеличенной секреции PYY обеспечивается уменьшение ощущения голода. Согласно некоторым примерам, усилитель L-клеточного эндокринного пептида представляет собой оксинтомодулиновый усилитель. Согласно некоторым примерам, увеличенная секреция оксинтомодулина ингибирует стимулируемую приемом пищи желудочную секрецию.

Инкретиновые миметики

Согласно некоторым воплощениям, дополнительным терапевтическим агентом является инкретиновый миметик. Согласно некоторым воплощениям, инкретиновый миметик повышает реагирование поджелудочной железы на прием пищи. Согласно некоторым примерам, за счет введения инкреатинового миметика в комбинации с любым из соединений, описанных в данном контексте, снижаются уровни глюкозы в крови и/или в плазме. Примеры инкретиновых миметиков включают, но не ограничивающим образом, эксенатид (Byetta, RTM.).

Одной, используемой в настоящее время, терапией для лечения является подкожная инъекция эксенатида (Byetta, RTM.). Согласно некоторым воплощениям, пероральная комбинация IBAT-ингибитора и ингибитора DPP-IV в равной степени или более эффективна, чем инъекция эксенатида в отношении снижения уровней глюкозы в плазме. Согласно некоторым воплощениям, за счет пероральной комбинации IBAT-ингибитора и ингибитора DPP-IV уменьшают или устраняют дискомфорт, ассоциированный с инъекциями снижающих уровень глюкозы лекарственных средств.

Энтероэндокринные пептиды

Согласно некоторым воплощениям, дополнительным терапевтическим агентом является энтероэндокринный пептид. Согласно некоторым воплощениям, энтероэндокринный пептид инвертирует резистентность к инсулину и низкие уровни глюкозы в крови и/или в плазме. Примеры энтероэндокринных пептидов, которые вводят в качестве дополнительных терапевтических агентов, включают, и не ограничивающим образом, GLP-1 или аналоги GLP-1, такие как таспоглутид. RTM. (Ipsen), или т.п.

Комбинированная терапия при использовании IBAT-ингибитора и ингибитора DPP-IV

Согласно специфическим воплощениям, дополнительный терапевтический агент ингибирует деструкцию L-клеточных энтероэндокринных пептидов. Согласно некоторым воплощениям, дополнительным терапевтическим агентом является ингибитор DPP-IV. Согласно некоторым примерам, введение IBAT-ингибитора индивидууму, нуждающемуся в этом, усиливает секрецию GLP-1; за счет введения ингибитора DPP-IV в комбинации с IBAT-ингибитором уменьшается или ингибируется деструкция GLP-1, таким образом пролонгируя терапевтическую пользу увеличенных уровней GLP-1. Согласно некоторым воплощениям, за счет введения IBAT-ингибитора снижается масса индивидуума. Согласно некоторым воплощениям, за счет введения IBAT-ингибитора в комбинации с ингибитором DPP-IV снижается масса индивидуума.

Другой терапией является комбинация метформина и ситаглиптина (Janumet.RTM.). При дозах из доз 0, 3, 30, 100, 300 мг/кг метформина в комбинации с дозой 30 мг/кг ситаглиптина уменьшения концентраций глюкозы в плазме наблюдают в течение от 3 часов до примерно 6 часов после введения дозы. Согласно некоторым воплощениям, за счет комбинации IBAT-ингибитора и ситаглиптина сохраняются пониженные концентрации глюкозы в плазме в течение более длительного времени (например, по меньшей мере, 24 часа) по сравнению с комбинацией из метформина и ситаглиптина (примерно 6 часов). Согласно некоторым примерам, за счет терапии при использовании IBAT-ингибитора исключаются побочные эффекты, ассоциированные с терапией метформином и/или терапией при использовании ингибитора DPP-IV.

Ингибиторы DPP-IV, пригодные для использования с помощью способов, описанных в данном контексте, включают, но не ограничивающим образом, (2S)-1-{2-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил (видаглиптин), (3R)-3-амино-1-[9-(трифторметил)-1,4,7,8-тетразабицикло[4,3,0]нонa-6,8-диен-4-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он (ситаглиптин), (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-амино-2-(3-гидрокси-1-адамантил)ацетил]-2-азабицикло[3,1,0]гексан-3-карбонитрил (саксаглиптин) и 2-({6-[(3R)-3-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил}метил)бензонитрил (алоглиптин).

Согласно некоторым воплощениям любых из описанных в данном контексте способов, за счет введения ASBT-ингибитора, описанного в данном контексте, в комбинации с ингибитором DPP-IV повышается уровень GLP-1 в крови и/или в плазме индивидуума от примерно в 1,1 раза до примерно в 30 раз по сравнению с уровнем GLP-1 в крови и/или в плазме индивидуума до введения IBAT-ингибитора в комбинации с ингибитором DPP-IV. Согласно некоторым воплощениям любых из описанных в данном контексте способов, за счет введения ASBT-ингибитора, описанного в данном контексте, в комбинации с ингибитором DPP-IV повышается уровень GLP-1 в крови и/или в плазме индивидуума от примерно в 1,1 раза до примерно в 20 раз по сравнению с уровнем GLP-1 в крови и/или в плазме индивидуума до введения IBAT-ингибитора в комбинации с ингибитором DPP-IV. Согласно некоторым воплощениям любых из описанных в данном контексте способов, за счет введения ASBT-ингибитора, описанного в данном контексте, в комбинации с ингибитором DPP-IV повышается уровень GLP-1 в крови и/или в плазме индивидуума от примерно в 1,5 раза до примерно в 10 раз по сравнению с уровнем GLP-1 в крови и/или в плазме индивидуума до введения IBAT-ингибитора в комбинации с ингибитором DPP-IV. Согласно некоторым воплощениям любых из описанных в данном контексте способов, за счет введения ASBT-ингибитора, описанного в данном контексте, в комбинации с ингибитором DPP-IV повышается уровень GLP-1 в крови и/или в плазме индивидуума от примерно в 2 раза до примерно в 8 раз по сравнению с уровнем GLP-1 в крови и/или в плазме индивидуума до введения IBAT-ингибитора в комбинации с ингибитором DPP-IV. Согласно некоторым воплощениям любых из описанных в данном контексте способов, за счет введения ASBT-ингибитора, описанного в данном контексте, в комбинации с ингибитором DPP-IV повышается уровень GLP-1 в крови и/или в плазме индивидуума от примерно в 2 раза до примерно в 6 раз по сравнению с уровнем GLP-1 в крови и/или в плазме индивидуума до введения IBAT-ингибитора в комбинации с ингибитором DPP-IV. Согласно некоторым примерам, может быть достигнуто повышение уровня GLP-1 от примерно в 2 раза до примерно в 3 раза после введения ASBT-ингибитора, описанного в данном контексте, в комбинации с ингибитором DPP-IV по сравнению с уровнем GLP-1 в крови и/или в плазме индивидуума до введения IBAT-ингибитора в комбинации с ингибитором DPP-IV. Согласно некоторым примерам, может быть достигнуто повышение уровня GLP-1 от примерно в 3 раза до примерно в 8 раз после введения ASBT-ингибитора, описанного в данном контексте, в комбинации с ингибитором DPP-IV по сравнению с уровнем GLP-1 в крови и/или в плазме индивидуума до введения IBAT-ингибитора в комбинации с ингибитором DPP-IV.

Согласно некоторым воплощениям любых из описанных в данном контексте способов, за счет введения IBAT-ингибитора в комбинации с ингибитором DPP-IV снижаются уровни сахара в крови и/или в плазме, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 70% или, по меньшей мере, на 80% по сравнению с уровнями сахара в крови и/или в плазме до введения IBAT-ингибитора в комбинации с ингибитором DPP-IV. Согласно некоторым воплощениям любых из описанных в данном контексте способов, за счет введения IBAT-ингибитора в комбинации с ингибитором DPP-IV снижаются уровни сахара в крови и/или в плазме, по меньшей мере, на 20% по сравнению с уровнями сахара в крови и/или в плазме до введения IBAT-ингибитора в комбинации с ингибитором DPP-IV. Согласно некоторым воплощениям любых из описанных в данном контексте способов, за счет введения IBAT-ингибитора в комбинации с ингибитором DPP-IV снижаются уровни сахара в крови и/или в плазме, по меньшей мере, на 30% по сравнению с уровнями сахара в крови и/или в плазме до введения IBAT-ингибитора в комбинации с ингибитором DPP-IV. Согласно некоторым воплощениям каких-либо из описанных в данном контексте способов, за счет введения IBAT-ингибитора в комбинации с ингибитором DPP-IV снижаются уровни сахара в крови и/или в плазме, по меньшей мере, на 40% по сравнению с уровнями сахара в крови и/или в плазме до введения IBAT-ингибитора в комбинации с ингибитором DPP-IV.

Согласно некоторым воплощениям любых из описанных в данном контексте способов, за счет введения IBAT-ингибитора в комбинации с ингибитором DPP-IV снижаются уровни сахара в крови и/или в плазме на более длительный период времени (например, по меньшей мере, 24 часа) по сравнению со снижением уровней сахара в крови и/или в плазме после введения метформина в комбинации с ингибитором DPP-IV. Согласно некоторым воплощениям любых из описанных в данном контексте способов, за счет введения разовой дозы IBAT-ингибитора в комбинации с ингибитором DPP-IV поддерживаются пониженными уровни сахара в крови и/или в плазме в течение, по меньшей мере, 6 часов, по меньшей мере, 12 часов, по меньшей мере, 14 часов, по меньшей мере, 16 часов, по меньшей мере, 18 часов, по меньшей мере, 20 часов, по меньшей мере, 24 часов, по меньшей мере, 30 часов, по меньшей мере, 36 часов или, по меньшей мере, 48 часов по сравнению со снижением уровней сахара в крови и/или в плазме после введения разовой дозы метформина в комбинации с ингибитором DPP-IV.

Согласно некоторым воплощениям любых из описанных в данном контексте способов, введение IBAT-ингибитора в комбинации с ингибитором DPP-IV приводит к более высоким уровням GLP-1 в крови и/или в плазме индивидуума по сравнению с уровнями GLP-1 в крови и/или в плазме обычного индивидуума. Согласно некоторым воплощениям любых из описанных в данном контексте способов, введение IBAT-ингибитора в комбинации с ингибитором DPP-IV приводит к более высоким уровням GLP-1 в крови и/или в плазме индивидуума по сравнению с уровнями GLP-1 в крови и/или в плазме индивидуума, подвергшегося терапии с помощью метформина и/или ингибитора DPP-IV.

Модуляторы TGR5-рецептора

Согласно некоторым примерам, дополнительный терапевтический агент модулирует рецепторы желчной кислоты в желудочно-кишечном просвете. Согласно некоторым воплощениям, дополнительный терапевтический агент агонизирует или частично агонизирует рецепторы желчной кислоты (например, TGR5-рецепторы или фарнезоид-Х-рецепторы) в желудочно-кишечном тракте. Согласно некоторым воплощениям, дополнительным терапевтическим агентом является аналог желчной кислоты. Согласно некоторым примерам, дополнительным терапевтическим агентом является TGR5-агонист. Согласно некоторым примерам, за счет введения TGR5-агониста в комбинации с любым из описанных в данном контексте соединением усиливается секреция энтероэндокринных пептидов из L-клеток. TGR5-модуляторы (например, агонисты) включают, но не ограничивающим образом, соединения, описанные в Международных заявках WO-2008/091540, WO-2008/067219 и в заявке на патент США 2008/0221161.

Тиазолидиндионы

Согласно некоторым воплощениям, дополнительным терапевтическим агентом является тиазолидиндион. Согласно некоторым примерам, за счет тиазолидиндионов инвертируется резистентность к инсулину, и снижаются уровни глюкозы в крови и/или в плазме. Примеры тиазолидиндионов включают, но не ограничивающим образом, розиглитазон (авандиа), пиоглитазон (актос), троглитазон (резулин), МСС-555, ривоглитазон, циглитазон или т.п.

Комбинированная терапия при использовании IBAT-ингибитора, билиарного шунта и ингибитора DPP-IV

Согласно некоторым воплощениям, IBAT-ингибитор вводят в комбинации с ингибитором DPP-IV и/или билиарным шунтом. Примеры билиарных шунтов включают, но не ограничивающим образом, шунты, описанные в Международной заявке WO 2007/0050628, причем раскрытие билиарных шунтов, описанных в данном контексте, включено в данный контекст путем ссылки. Согласно некоторым из таких воплощений, билиарный шунт перемещает желчную кислоту в дистальную подвздошную кишку и/или в прямую кишку и/или в ободочную кишку, таким образом увеличивая концентрацию желчных кислот поблизости от L-клеток, присутствующих в дистальной области желудочно-кишечного тракта. Согласно некоторым примерам, такое увеличение концентрации желчных кислот поблизости от L-клеток повышает секрецию GLP-1 из L-клеток, индуцируя таким образом насыщение и/или уменьшение голода и/или потерю массы и/или снижение уровней глюкозы в плазме, или любую их комбинацию.

IBAT-ингибитор и второй активный ингредиент используют так, чтобы комбинация находилась в терапевтически эффективном количестве. Такое терапевтически эффективное количество проистекает из использования комбинации из IBAT-ингибитора и другого активного ингредиента (например, ингибитор DPP-IV), где каждый используют в терапевтически эффективном количестве, или на основании аддитивных или синергических эффектов, проистекающих из комбинированного использования, каждый, таким образом, может быть использован в субклиническом терапевтически эффективном количестве, то есть, количество, которое, если используют одно, предусматривается для уменьшенных эффективностей в терапевтических целях, указанных в данном контексте, при условии, что комбинированное использование является терапевтически эффективным. Согласно некоторым воплощениям, использование комбинации IBAT-ингибитора и любого другого активного ингредиента, как описано в данном контексте, включает комбинации, где IBAT-ингибитор или другой активный ингредиент находится в терапевтически эффективном количестве, а другой присутствует в субклиническом терапевтически эффективном количестве, при условии, что комбинированное использование является терапевтически эффективным вследствие их аддитивных или синергических эффектов. Как используется в данном контексте, термин «аддитивный эффект» описывает комбинированный эффект двух (или более) фармацевтически активных агентов, который равен сумме из эффекта каждого агента, оказываемого им одним. Синергический эффект представляет собой эффект, в случае которого комбинированный эффект из двух (или более) фармацевтически активных агентов является гораздо большим, чем сумма из эффекта каждого агента, оказываемого им одним. Любая подходящая комбинация ASBIT с одним или более из вышеуказанных других активных ингредиентов и необязательно с одним или более другими фармакологически активными веществами рассматривается как входящая в рамки способов, описанных в данном контексте.

Согласно некоторым воплощениям, конкретный выбор соединений зависит от диагноза лечащих врачей и их оценки состояния индивидуума и соответствующего протокола лечения. Соединения необязательно вводят совместно (например, одновременно, по существу одновременно или по одному и тому же протоколу лечения) или последовательно, в зависимости от природы заболевания, нарушения или состояния, состояния индивидуума, и фактического выбора используемых соединений. Согласно некоторым примерам, определение порядка введения и число повторений введения каждого терапевтического агента во время осуществления протокола лечения базируется на оценке заболевания, подвергаемого лечению, и состояния индивидуума.

Согласно некоторым воплощениям, терапевтически эффективные дозы изменяют, когда лекарственные средства используют в лечебных комбинациях. Способы экспериментально определяемых терапевтически эффективных доз лекарственных средств и других агентов для использования в комбинированных схемах лечения описаны в литературе.

Согласно некоторым воплощениям комбинированных терапий, которые описаны в данном контексте, дозы совместно вводимых соединений изменяют в зависимости от типа совместно используемого лекарственного средства, от конкретного используемого лекарственного средства, от заболевания или состояния, подвергаемого лечению, и так далее. В дополнение, когда совместно вводят с одним или более биологически активными агентами, соединение, предусматриваемое в данном контексте, необязательно вводят либо одновременно с биологически активным(и) агентом(ами), либо последовательно. Согласно некоторым примерам, если вводят последовательно, лечащий врач должен принять решение о подходящей последовательности введения лечебного соединения, описанного в данном контексте, в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом.

Многочисленные терапевтические агенты (по меньшей мере один из которых представляет собой лечебное соединение, описанное в данном контексте) необязательно вводят в любом порядке или даже одновременно. Если вводят одновременно, многочисленные терапевтические агенты необязательно предусматривают в разовой, унифицированной форме или во множественных формах (путем, например, только либо в виде одной пилюли, либо в виде двух раздельных пилюль). Согласно некоторым примерам, один из терапевтических агентов необязательно получают во множественных дозах. Согласно другим примерам, оба агента необязательно получают в виде множественных доз. Если вводят не одновременно, хронометраж между множественными дозами является любым подходящим хронометражем, например, от более, чем 0 недель до более, чем четыре недели. Кроме того, комбинированные способы, композиции и готовые лекарственные формы не должны быть лимитированы использованием только двух агентов; также предусмотрено использование многочисленных терапевтических комбинаций (включающих два или более соединений, описанных в данном контексте).

Согласно некоторым воплощениям, схему приема лекарственного средства для лечения, предотвращения или улучшения состояния(ний), к ослаблению которого(ых) стремятся, модифицируют в соответствии с рядом факторов. Эти факторы включают нарушение, от которого страдает субъект, а также возраст, массу, пол, диету и медицинское состояние субъекта. Таким образом, согласно различным воплощениям, фактически используемая схема приема лекарственного средства изменяется и отклоняется от схем приема, приведенных в данном контексте.

Согласно некоторым воплощениям, фармацевтические агенты, которые составляют описанную в данном контексте комбинированную терапию, предусмотрены в комбинированной лекарственной форме или в раздельных лекарственных формах для фактически одновременного введения. Согласно некоторым воплощениям, фармацевтические агенты, которые составляют комбинированную терапию, вводят последовательно, также вместе с лечебным соединением, вводимым по режиму, называемому двухстадийным введением. Согласно некоторым воплощениям, режим двухстадийного введения называют последовательным введением активных агентов или раздельным с промежутками введением отдельных активных агентов. Согласно некоторым воплощениям, период времени между многочисленными стадиями введения, по способу не ограничивающего примера, изменяется от нескольких минут до нескольких часов, в зависимости от свойств каждого фармацевтического агента, как например активность, растворимость, биосовместимость, период полураспада в плазме и кинетический профиль фармацевтического агента.

Заболевания

Одно или несколько ингибирующих IBAT соединений согласно настоящему изобретению, возможно вместе с одним или более любыми из указанных активных соединений для использования в комбинации с ингибирующим IBAT соединением согласно настоящему изобретению, могут быть использованы в случае профилактики или лечения дислипидемических состояний и нарушений, таких как гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипербеталипопротеинемия (высокое содержание LDL), гиперпребеталипопротеинемия (высокое содержание VLDL), гиперхиломикронемия, гиполипопротеинемия, гиперхолестеринемия, гиперлипопротеинемия и гипоальфалипопротеинемия (низкое содержание HDL). Кроме того, полагают, что эти соединения пригодны для предотвращения и лечения различных клинических состояний, таких как атеросклероз, артериосклероз, аритмия, гипертромботические состояния, васкулярная дисфункция, эндотелиальная дисфункция, сердечная недостаточность, коронарные болезни сердца, сердечно-сосудистые заболевания, инфаркт миокарда, стенокардия, периферические сосудистые заболевания, воспаление сердечнососудистых тканей, как например сердце, клапаны, сосудистая сеть, артерии и вены, аневризмы, стеноз, рестеноз, сосудистые бляшки, сосудистые жировые полоски, лейкоцитный, моноцитный и/или макрофаговый инфильтрат, интимальное утолщение, медиальное истончение, инфекционная или хирургическая травма и сосудистый тромбоз, инсульт и преходящие ишемические нарушения мозгового кровообращения; желчные конкременты, диарея.

Нарушения метаболизма жирных кислот и нарушения использования глюкозы, нарушения, в которые вовлечена резистентность к инсулину. Сахарный диабет, особенно диабет типа 2, включая предотвращение ассоциированных с ним осложнений. Конкретными аспектами в этой связи являются гипергликемия, улучшение в отношении резистентности к инсулину, улучшение в отношении толерантности к глюкозе, защита панкреатических бета-клеток, предотвращение макро- и микроваскулярных нарушений. Дислипидемии и их последствия, такие как, например, атеросклероз, коронарная болезнь сердца, цереброваскулярные нарушения и т.д., особенно нарушения (однако не ограниченные этим), которые характеризуются одним или более из следующих факторов: высокие концентрации триглицеридов в плазме, высокие, возникающие после приема пищи, концентрации триглицеридов в плазме, низкая концентрация HDL-холестерина, низкие концентрации ароА-липопротеина, высокие концентрации LDL-холестерина, малой плотности частицы LDL-холестерина, высокие концентрации ароВ-липопротеина, индекс десатурации (например, соотношение 18:1/18:0 n-9, 16:1/16:0 n-7 или 18:1 n-9+16:1 n-7/16:0 жирных кислот). Различные другие состояния, которые могут быть ассоциированы с метаболическим синдромом или синдромом Х, как например: повышенная, абдоминального охвата, дислипидемия (например, гипертриглицеридемия и/или низкое содержание HDL), резистентность к инсулину, гиперкоагулируемость, гиперурикемия, микроальбуминемия, тромбозы, гиперкоагулируемые и протромботические состояния (артериальные и венозные), высокое кровяное давление, сердечная недостаточность, такая как, например (но не ограниченная этим), следующая: инфаркт миокарда, гипертензивная болезнь сердца или кардиомиопатия. Нарушения в печени и родственные им состояния, жировая инфильтрация печени, печеночный стеатоз, неалкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит (NASH), алкогольный гепатит, острая жировая инфильтрация печени, жировая инфильтрация печени из-за беременности, индуцируемый лекарственным средством гепатит, нарушения за счет перегрузки железом, фиброз печени, цирроз печени, гепатома, вирусный гепатит. Нарушения и состояния кожи и таковые, ассоциированные с полиненасыщенными жирными кислотами, экзема, акне, псориаз, образование келоидных рубцов или предотвращение других заболеваний, связанных с составом жирных кислот слизистой оболочки. Первичная или вторичная гипертриглицеридемия, гиперлипопротеинемии, дефицит аполипопротеина (например, дефицит ароСII или apoE). Заболевания или состояния, связанные с неопластической клеточной пролиферацией, доброкачественными или злокачественными опухолями, раком, неоплазией, метастазами, онкогенезом. Заболевания или состояния, связанные с неврологическими, психиатрическими или иммунными нарушениями или состояниями. Другие заболевания или состояния, в которые могут быть, например, вовлечены воспалительные реакции или клеточная дифференцировка: атеросклероз, такой как, например (но не ограниченный этим), коронарный склероз, включая стенокардию или инфаркт миокарда, инсульт, ишемический инсульт и преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения (TIA), периферическое обтурирующее заболевание, васкулярный рестеноз или реокклюзия, хронические воспалительные кишечные заболевания, такие как, например, болезнь Крона и язвенный колит, панкреатит, синусит, другие воспалительные состояния, ретинопатия, ишемическая ретинопатия, липоцитные опухоли, липоматозные карциномы, такие как, например, липосаркормы, солидные опухоли и неоплазмы, такие, как, например (но не ограченные этим), карциномы желудочно-кишечного тракта, или печени, или желчного тракта и поджелудочной железы, эндокринные опухоли, карциномы легких, почек и мочевого тракта, генитального тракта, карциномы простаты, и т.д.; острые и хронические миелопролиферативные нарушения и лимфомы, ангиогенез, нейродегенеративные нарушения, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, эримето-скваматозные дерматозы, такие как, например, псориаз, обыкновенные угри, другие кожные нарушения и дерматологические состояния, которые модулированы посредством PPAR, экземы и нейродерматит, дерматит, такой как, например, себорейный дерматит или фотодерматит, кератит и кератозы, такие, как, например, себорейные кератозы, сенильные кератозы, старческий кератоз, фотоиндуцированные кератозы или фолликулярный вегетирующий кератоз, келоиды и профилактика келоида, бородавки, включая кондилому или остроконечную кондилому, инфекции за счет вируса папилломы человека (HPV), такие как, например, венерическая папиллома, вирусные бородавки, такие как, например, molluscum contsgiosum («контагиозный моллюск»), лейкоплакия, папиллярные дерматозы, такие как, например, красный плоский лишый, рак кожи, такой как, например, базально-клеточные карциномы, меланомы или кожные Т-клеточные лимфомы, локализованные доброкачественные эпидермальные опухоли, такие как, например, ладонно-подошвенный кератоз, эпидермальные родимые пятна, отморожения, высокое кровяное давление, синдром Х, поликистозный овариальный синдром (PCOS), астма, муковисцидоз, остеоартрит, красная волчанка (LE) или воспалительные ревматические нарушения, такие как, например, ревматоидный артрит, васкулит, истощение (кахексия), синдром подагрической ишемии/реперфузии, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), вирусные заболевания и инфекции, липодистрофия и липодистрофические состояния, также в случае лечения неблагоприятных эффектов лекарственных средств (например, после принятия лекарственных средств в целях лечения ВИЧ или опухолей), миопатии и липидные мипатии (такие как дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы I или II).

Аспектом настоящего изобретения является комбинация, как описано в данном контексте, в целях использования для профилактики или лечения заболевания печени. Примеры заболеваний печени, где может быть пригодна комбинация, как описано в данном контексте, включают паренхиму печени; наследственное метаболическое нарушение печени; синдром Байлера; первичный дефект синтеза желчной кислоты (ВА), такой как церебросухожильный, или ксантоматоз; вторичный дефект, такой как синдром Зеллвегера, неонатальный гепатит, муковисцидоз, манифестации болезни печени, ALGS(синдром Алагиллеса), PFIC (прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз), аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз (РВС) печени, фиброз печени, неалкогольная жировая инфильтрация печени, NAFLD/NASH, портальная гипертензия, общий холестаз, такой как при желтухе вследствие лекарственных средств или во время беременности, интра- и экстрапеченочный холестаз, такой как наследственные формы холестаза, как, например, PFIC1, первичный склерозирующий холангит, желчные конкременты и холедохолитиаз, провоцирующая злокачественность обструкция билиарного дерева, симптомы (почесывание, зуд) вследствие холестаза/желтухи, панкреатит, хроническое аутоиммунное заболевание печени, приводящее к прогрессирующему холестазу, или зуд из-за холестатического заболевания печени; печеночное нарушение или связанное с гепатитом состояние, жировая инфильтрация печени, печеночный стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (NASH), алкогольный гепатит, острая жировая инфильтрация печени, жировая инфильтрация печени из-за беременности, индуцируемый лекарственным средством гепатит, нарушения за счет перегрузки железом, фиброз печени, цирроз печени, гепатома, вирусный гепатит и проблемы в отношении опухолей и неоплазм печени и билиарного тракта.

Использование настоящего изобретения в медицине и фармации

Согласно другому признаку настоящего изобретения, предусмотрена пероральная фармацевтическая композиция, включающая ингибирующее IBAT соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственную форму, и связующее желчной кислоты, где композиция предназначена для доставки связующего желчной кислоты в ободочную кишку, для использования в продуцировании ингибирующего IBAT эффекта у теплокровного животного, такого как человек.

Согласно другому признаку настоящего изобретения, предусмотрена пероральная фармацевтическая композиция, включающая ингибирующее IBAT соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственную форму, и связующее желчной кислоты и, по меньшей мере, одно из вышеуказанных других активных соединений и связующее желчной кислоты согласно настоящему изобретению, где композиция предназначена для доставки связующего желчной кислоты в ободочную кишку, для использования в продуцировании ингибирующего IBAT эффекта у теплокровного животного, такого как человек.

Согласно другому признаку настоящего изобретения, предусмотрена пероральная фармацевтическая композиция, включающая ингибирующее IBAT соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственную форму, и связующее желчной кислоты, где композиция предназначена для доставки связующего желчной кислоты в ободочную кишку, для использования при профилактике или лечении любого из указанных в данном контексте медицинских симптомов у теплокровного животного, такого как человек.

Согласно другому признаку настоящего изобретения, предусмотрена пероральная фармацевтическая композиция, включающая ингибирующее IBAT соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственную форму, и связующее желчной кислоты и, по меньшей мере, одно из вышеуказанных других активных соединений и связующее желчной кислоты согласно настоящему изобретению, где композиция предназначена для доставки связующего желчной кислоты в ободочную кишку, для использования при профилактике или лечении любого из указанных в данном контексте медицинских симптомов у теплокровного животного, такого как человек.

Согласно другому признаку настоящего изобретения, предусмотрена пероральная фармацевтическая композиция, включающая ингибирующее IBAT соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственную форму, и связующее желчной кислоты, где композиция предназначена для доставки связующего желчной кислоты в ободочную кишку, в целях использования при получении фармацевтического препарата для применения при профилактике или лечении любого из указанных в данном контексте медицинских симптомов у теплокровного животного, такого как человек.

Согласно другому признаку настоящего изобретения, предусмотрена пероральная фармацевтическая композиция, включающая ингибирующее IBAT соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственную форму, и связующее желчной кислоты и, по меньшей мере, одно из вышеуказанных других активных соединений и связующее желчной кислоты согласно настоящему изобретению, где композиция предназначена для доставки связующего желчной кислоты в ободочную кишку, в целях использования при получении фармацевтического препарата для применения при профилактике или лечении любого из указанных в данном контексте медицинских симптомов у теплокровного животного, такого как человек.

Согласно дополнительному признаку настоящего изобретения, предусмотрен способ лечения любого из указанных в данном контексте медицинских состояний у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение вышеуказанному животному эффективного количества ингибирующего IBAT соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарственной формы, путем одновременного, последовательного или раздельного введения с эффективным количеством связующего желчной кислоты.

Согласно дополнительному признаку настоящего изобретения, предусмотрен способ лечения любого из указанных в данном контексте медицинских состояний у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение вышеуказанному животному эффективного количества ингибирующего IBAT соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарственной формы, и, по меньшей мере, одного из вышеуказанных других активных соединений путем одновременного, последовательного или раздельного введения с эффективным количеством связующего желчной кислоты.

Фармацевтические композиции

Фармацевтические композиции могут быть получены общепринятым способом при использовании одного или более физиологически приемлемых носителей, включая, например, эксципиенты и вспомогательные средства, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, являющиеся подходящими для фармацевтического использования. Согласно некоторым воплощениям, подходящая композиция зависит от выбранного пути введения. Перечень фармацевтических композиций, описанных в данном контексте, находится, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, девятнадцатое издание (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Pa. 1975; Liberman H.A. и Lachman L., редакторы, Pharmaceutical Dosage Firms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, седьмое издание (Lippincott Williams and Wilkins, 1999).

Термин «фармацевтическая композиция», как используется в данном контексте, относится к смеси описанного в данном контексте соединения, такого как, например, соединение формулы I и соединение формулы II, и возможно также других активных соединений, указанных в данном контексте, с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергаторы, суспендирующие агенты, загустители и/или другие эксципиенты. Согласно некоторым примерам, фармацевтическая композиция облегчает введение соединения индивидууму или в клетку. Согласно некоторым воплощениям в отношении применения способов лечения или использования, предусмотренных согласно данному контексту, терапевтически эффективные количества соединений, описанных в данном контексте, вводят в фармацевтической композиции индивидууму с подвергаемым лечению заболеванием, нарушением или состоянием. Согласно конкретным воплощениям, индивидуумом является человек. Как обсуждено выше, описанные в данном контексте соединения используют либо индивидуально, либо в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами.

Согласно некоторым воплощениям, описанные в данном контексте фармацевтические композиции вводят индивидууму любым образом, включающим один или более из многочисленных путей введения, такими как, путем не ограничивающего примера, пероральный или буккальный пути введения.

Согласно некоторым воплощениям, описанные в данном контексте фармацевтические композиции включают одно или более описанных в данном контексте соединений в качестве активного ингредиента в форме свободной кислоты или форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым воплощениям, описанные в данном контексте соединения используют в виде N-оксида. Согласно некоторым ситуациям, описанное в данном контексте соединение существует в виде таутомеров. Все таутомеры входят в рамки соединений, представленных в данном контексте. Согласно некоторым воплощениям, описанное в данном контексте соединение существует в несольватированной или сольватированной форме, где сольватированные формы включают любой фармацевтически приемлемый растворитель, например, воду, этанол и т.п. Сольватированные формы представленных в данном контексте соединений также рассматривают как описываемые в данном контексте.

Согласно настоящему изобретению, IBAT-ингибитор и связующее желчной кислоты могут быть введены одновременно, раздельно или последовательно. Согласно настоящему изобретению, IBAT-ингибитор и связующее желчной кислоты могут быть получены в раздельных композициях в виде включающей IBAT-ингибитор композиции, высвобождающей лекарственное средство немедленно или пролонгированно в дистальной тощей кишке или проксимальной подвздошной кишке, и композиции со связующим желчной кислоты, высвобождающей лекарственное средство в ободочной кишке.

Согласно настоящему изобретению, IBAT-ингибитор и связующее желчной кислоты могут быть комбинированы в одной композиции со связующим желчной кислоты в ядре и предназначенным для высвобождения в ободочной кишке и с IBAT-ингибитором в наружном слое, предназначенным для немедленного высвобождения или пролонгированного высвобождения в дистальной тощей кишке или в проксимальной подвздошной кишке.

Согласно одному воплощению, предусмотрена новая схема приема лекарственного средства путем введения IBAT-ингибитора согласно настоящему изобретению один раз в сутки, а связующего желчной кислоты один раз, два раза или три раза в сутки.

Согласно одному воплощению, IBAT-ингибитор и связующее желчной кислоты вводят вместе один раз, два раза или три раза в сутки.

Согласно одному воплощению, IBAT-ингибитор вводят в композиции, высвобождающей его в тонкой кишке.

Согласно одному воплощению, связующее желчной кислоты вводят в композиции, высвобождающей его в ободочной кишке.

Аспектом настоящего изобретения является составление фармацевтической комбинации, включающей:

(i) внутреннее ядро, включающее связующее желчной кислоты;

(ii) высвобождающийся в ободочной кишке слой на ядре;

(iii) слой IBAT-ингибитора на вышеуказанном, высвобождающемся в ободочной кишке, слое; и

(iv) наружное защитное покрытие.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, слой IBAT-ингибитора включает соединение формулы (II):

где

М означает -СН₂ или NH;

R¹ означает Н или ОН; и

R² означает Н, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -СН₂СН(СН₃)₂, -СН(СН₃)СН₂СН₃, -СН₂ОН, -СН₂ОСН₃, -СН(ОН)СН₃, -CH₂SCH₃ или -CH₂CH₂-S-CH₃;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Согласно схеме приема лекарственной формы или композиций, как указано выше, связующим кислоты может быть колесевелам и IBAT-ингибитором может быть соединение формулы (I), формулы (II) или 14 соединений нижеприводимых примеров.

Лекарственные формы с различными режимами высвобождения могут быть составлены различными путями, например, как описанные в нижеследующем тексте.

Высвобождение в дистальной тощей кишке или подвздошной кишке и/или ободочной кишке

Согласно некоторым воплощениям, лекарственная форма включает матрикс (например, матрикс, включающий гипермеллозу), который позволяет осуществлять контролируемое высвобождение активного ингредиента в дистальной тощей кишке, проксимальной подвздошной кишке, дистальной подвздошной кишке и/или ободочной кишке. Согласно некоторым воплощениям, лекарственная форма включает полимер, который является чувствительным к значению pH (например, матрикс ММХ™, выпускаемый фирмой Cosmo Pharmaceuticals) и позволяет контролировать высвобождение активного агента в подвздошной кишке и/или в ободочной кишке. Примеры таких, чувствительных к значению pH, полимеров, подходящих для контролируемого высвобождения, включают, но не ограничивающим образом, полиакриловые полимеры (например, анионные полимеры метакриловой кислоты и/или полимеры эфиров метакриловой кислоты, например, Carbopol.R™), которые включают кислотные группы (например, -СООН, -SO₃H) и набухают при основном значении pH в кишке (например, значение pH от примерно 7 до примерно 8). Согласно некоторым воплощениям, лекарственная форма, подходящая для контролирования высвобождения в дистальной подвздошной кишке, включает состоящий из микрочастиц активный агент (например, микронизированный активный агент). Согласно некоторым воплощениям, неферментативно подвергающееся деструкции ядро из сополимера dl-лактида с гликолидом(PLGA) является подходящим для доставки IBAT-ингибитора в дистальную подвздошную кишку. Согласно некоторым воплощениям, лекарственная форма, включающая IBAT-ингибитор, имеет нанесенное покрытие из энтеросолюбильного полимера (например, Eudragit.RTM.S-100 (СAS номер: 25086-15-1), ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, анионные полимеры метакриловой кислоты, эфиров метакриловой кислоты или т.п.) для доставки на конкретное место в подвздошную кишку и/или ободочную кишку. Согласно некоторым воплощениям, бактериально активируемые системы являются подходящими для целенаправленной доставки в подвздошную кишку. Примеры активируемых микрофлорой систем включают лекарственные формы, включающие амилозу, пектин, галактоманнан и/или азогидрогели и/или гликозидные конъюгаты (например, конъюгаты D-галактозы, бета-D-ксилопиранозида или т.п.) активного агента. Примеры желудочно-кишечных ферментов микрофлоры включают бактериальные гликозидазы, такие как, например, D-галактозидаза, бета-D-глюкозидаза, альфа-L-арабинофуранозидаза, бета-D-ксилопиранозидаза или т.п.

Контролируемое время пролонгирования может быть инициировано изменениями значения pH, различиями окислительно-восстановительного потенциала или люминальными метаболическими изменениями в желудочно-кишечном тракте, как описано в Aliment Pharmacol Ther, 11 (дополнение 3), 109-115 (1997). Такое контролируемое время пролонгирования может быть достигнуто, например, путем программированной дезинтеграции композиции вследствие эрозии, растворения или обычно за счет компонентов, присутствующих в композиции, взаимодействующих с окружающей средой в желудочно-кишечном тракте. Предпочтительно, высвобождение лекарственного средства из лекарственной формы может быть инициировано за счет изменения значения pH между тощей кишкой и подвздошной кишкой.

Альтернативно, высвобождение лекарственного средства из лекарственной формы может быть хронографически контролируемо для получения установленных ранее пределов времени, таких как, например, описанные в заявке на Европейский патент, публикация ЕР-А-0384642.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, композиция с пролонгированным действием может быть составлена по любому известному принципу, такому как подвергающиеся эрозии или не подвергающиеся эрозии матриксы, мембранопокрывающие слои или осуществляемое путем диффузии или осмотически высвобождение лекарственного средства. Подходящие способы составления таких композиций описаны, например, М.Е. Aulton, Pharmaceutics, The science of dosage form design. (1988).

Согласно настоящему изобретению, ингибирующее IBAT соединение комбинируют со связующим желчной кислоты, таким образом избегая возможного риска избытка желчных кислот в ободочной кишке, вызываемого ингибированием системы подвздошного транспорта желчной кислоты. Избыток желчных кислот в висцеральных содержимых может провоцировать диарею. Таким образом, согласно настоящему изобретению также предусмотрено лечение возможного побочного эффекта, такого как диарея, у пациентов во время терапии, включающей ингибирующие IBAT соединения.

Подходящим связующими желчной кислоты для такой комбинированной терапии являются смолы, такие как холестирамин, холестипол или колесевелам. Одним преимуществом является то, что доза связующего желчной кислоты может поддерживаться ниже, чем терапевтическая доза для лечения холестеринемии при монолечении, включающем только связующее желчной кислоты. За счет низкой дозы связующего желчной кислоты также можно избегать каких-либо возможных побочных эффектов за счет плохой переносимости пациентом терапевтической дозы.

Связующее желчной кислоты вводят в лекарственной форме с высвобождением в ободочной кишке, то есть, при доставке активной дозы связующего желчной кислоты в ободочную кишку. Возможного риска получения избытка желчной кислоты в ободочной кишке за счет лечения IBAT-ингибитором можно избегать путем совместного введения связующего желчной кислоты с высвобождением в ободочной кишке. Таким образом, любой избыток желчной кислоты в ободочной кишке, с возможным риском провоцирования диареи, должен быть связан со смолой. Доза связующего желчной кислоты может поддерживаться низкой вследствие эффективного использования дозы за счет такого высвобождения в ободочной кишке. Доставка в ободочную кишку связующего желчной кислоты может быть достигнута за счет композиции, включающей ядро, содержащее связующее желчной кислоты, и необязательно фармацевтически приемлемые эксципиенты, и покрытие вышеуказанного ядра высвобождающей мембраной, адаптированное для доставки в ободочную кишку. Технологии для достижения такой доставки лекарственных средств в ободочную кишку описаны, например, в «Drug development and Industrial Pharmacy», 23, 893-913 (1997).

Согласно одному воплощению, настоящее изобретение относится к композиции, включающей один или более IBAT-ингибиторов согласно изобретению и холестирамин и/или колесевелам и/или холестипол.

Согласно одному воплощению, настоящее изобретение относится к композиции, включающей одно или более соединений примеров 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 и 14 и холестирамин и/или колесевелам и/или холестипол.

Согласно другому воплощению, настоящее изобретение относится к композиции, включающей одно или более соединений 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1’-фенил-1’-[N’-(карбокcиметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин (пример 5) и холестирамин и/или колесевелам и/или холестипол.

Согласно другому воплощению, настоящее изобретение относится к композиции, включающей одно или более соединений 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил]-4-метоксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадизепин (пример 13) и холестирамин и/или колесевелам и/или холестипол.

Согласно другому воплощению, настоящее изобретение относится к композиции, включающей одно или более соединений 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1’-фенил-1’-[N’-(карбокcиметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин (пример 14) и холестирамин и/или колесевелам и/или холестипол.

Получение вещества ядра

Вещество ядра для единиц, то есть, таблеток или индивидуальных пилюль, может быть получено в соответствии с различными принципами. Вещество ядра может быть гомогенным или гетерогенным. Ядро, содержащее активную составную часть, может быть различным образом составлено, как например монолитные таблетки, капсулы, гранулы, пилюли, другие частицы или кристаллы.

Под гомогенным веществом ядра подразумевают, что оно имеет гомогенное распределение активного вещества на всем протяжении вещества ядра.

В зависимости от того, приготовлены ли IBAT-ингибитор и связующее желчной кислоты раздельно или в комбинированной форме, активные вещества необязательно смешивают с другими компонентами для достижения предпочтительного манипулирования и технологических свойств и подходящей концентрации активного вещества в конечной смеси. Такими компонентами могут быть связующие, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества, придающие скользкость вещества, наполнители, добавки или другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, индивидуально или в виде смесей.

Вышеуказанное вещество ядра может быть получено либо путем прямого прессования ингредиентов, либо путем гранулирования ингредиентов с последующим прессованием гранулированного вещества.

Согласно прямому прессованию, ингредиенты смешивают и подвергают прессованию путем использования оборудования для таблетирования.

Для гранулирования имеются многочисленные альтернативы способов гранулирования, которые указаны в литературе, сухие способы, подобные роликовому уплотнению (Chilsonator), и мокрые способы, в случае которых используют растворы для гранулирования с добавлением или без связующих. Вариантом мокрых способов является осуществление спрей-гранулирования в псевдоожиженном слое.

В случае способов мокрого гранулирования, для получения растворов для гранулирования могут быть использованы либо органические растворители, водные растворы, либо чистая вода. Вследствие экологических факторов предпочтительна чистая вода, если это возможно благодаря составу смеси.

Гомогенные частицы ядра также могут быть получены способами, такими как сухой или мокрый помол, помол с замораживанием, воздушно-струйная микронизация, распылительная сушка, спрей-охлаждение, контролируемая кристаллизация, сверхкритическая кристаллизация, выпаривание растворителя из эмульсии и экстракция растворителя из эмульсии.

Вещество ядра также может быть получено путем экструзии/сферонизации, сфероидизации или компрессии, используя различное оборудование для процесса.

Размер полученных веществ ядра составляет приблизительно от 2 мм до 20 мм, предпочтительно, от 3 мм до 15 мм в случае получения таблетки, и от 0,001 мм до 4 мм, предпочтительно, от 0,001 мм до 2 мм в случае получения пилюли.

На полученное вещество ядра, далее, может быть нанесено покрытие из дополнительных ингредиентов, включая активное вещество, и/или полученное вещество ядра может быть использовано для дальнейшей обработки.

Альтернативно, вещество ядра может быть гетерогенным во внутренней зоне, например, затравка или шарик, не содержащие активного вещества. Покрытие, включающее активное вещество и необязательно фармацевтически приемлемые эксципиенты, окружает эту затравку или шарик.

Затравка или шарик могут быть растворимыми или нерастворимыми. Необязательно, затравка или шарик могут быть покрыты инертным слоем для получения ровной поверхности до нанесения на затравку/шарик слоя, содержащего активное вещество.

Нерастворимые затравки/шарики могут включать различные оксиды, целлюлозы, органические полимеры и другие вещества, индивидуально или в виде смесей. Водорастворимые затравки/шарики могут включать различные неорганические соли, сахара и другие вещества, индивидуально или в виде смесей. Размер затравок может изменяться от приблизительно 0,1 мм до 2 мм. Затравки, покрытые матриксом, содержащим активное вещество, получают путем наслаивания либо порошка, либо раствора/суспензии, используя, например, оборудование для гранулирования или для нанесения покрытия/наслаивания при использовании спрея.

Способы нанесения модифицирующих высвобождение мембран

Модифицирующая высвобождение мембрана может быть нанесена на вещество ядра, которое является монолитной таблеткой, многочисленными единицами или твердой или мягкой желатиновой капсулой, путем способов нанесения покрытия или наслаивания в подходящем оборудовании, таком как чаны для нанесения покрытия, грануляторы для нанесения покрытия или в аппарате с пведоожиженным слоем, используя воду и/или органические растворители для процесса нанесения покрытия. Также могут быть использованы принципы нанесения покрытия из порошка. Другой возможностью является нанесение покрытия способами микроинкапсуляции, такими как коацервация, эмульгирование с последующим удалением растворителя путем экстракции или выпаривания, ионотропное желатинирование или замораживание.

Такие, модифицирующие высвобождение, мембраны могут быть нанесены на вещество ядра, включающее IBAT-ингибитор, для доставки в дистальную тонкую кишку и необязательно также могут быть нанесены на связующее желчной кислоты для доставки в ободочную кишку.

Фармацевтические добавки

Модифицирующие высвобождение покрытия могут быть получены с помощью одного или более, раздельно или в совместимых комбинациях, фармацевтически приемлемых ингредиентов, в количествах, тщательно подобранных для достижения предназначенных для высвобождения свойств. В качестве слоя покрытия с пролонгированным высвобождением могут быть нанесены чувствительные к последующим значениям pH полимеры; например, сополимеры метакриловой кислоты, ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталат, ацетаттримеллитат целлюлозы, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак или другой(гие), подходящий(щие) для слоя энтеросолюбильного покрытия полимер(ы). Слой покрытия также может быть составлен из пленкообразующих полимеров, являющихся чувствительными к другим люминальным компонентам, чем значение pH, таким как бактериальное разрушение или компонент, который обладает такой чувствительностью, когда его смешивают с пленкообразующим полимером. Примерами таких компонентов, обеспечивающих пролонгированное высвобождение в предусматриваемых областях, являются включающие азо-связь(азо-связи) полимеры, полисахариды, такие как пектин и его соли, галактоманнаны, амилоза и хондроитин, дисульфидные полимеры и гликозиды.

Покрытие для пролонгированного высвобождения или дополнительное покрытие композиции может содержать другие пленкообразующие полимеры, являющиеся нечувствительными к люминальным условиям по техническим причинам или хронографическому контролю высвобождения лекарственного средства. Вещества, которые могут быть использованы для такой цели, включают, но не ограничивающим образом, сахар, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и другие, используемые индивидуально или в виде смесей.

В слой покрытия также могут быть включены добавки, такие как диспергаторы, красители, пигменты, дополнительные полимеры, например, полиэтилакрилат, полиметилметакрилат, антиадгезивы и антивспениватели. Другие соединения могут быть добавлены для увеличения толщины пленки и для уменьшения диффузии кислых желудочных соков в вещество ядра.

Покровные слои также могут содержать фармацевтически приемлемые пластификаторы для получения желательных механических свойств. Такими пластификаторами, но не ограничивающим образом, являются, например, триацетин, эфиры лимонной кислоты, эфиры фталевой кислоты, дибутилсебацинат, цетиловый спирт, полиэтиленгликоли, сложные моноэфиры глицерина, полисорбаты или другие пластификаторы и их смеси. Количество пластификатора оптимизируют для каждой рецептуры в отношении выбранного(ных) полимера(ров), выбранного(ных) пластификатора(ров) и наносимого количества вышеуказанного полимера(ров).

При получении таблеток, или в виде монолитных ядер, содержащих лекарственное средство, для последующего покрытия мембраной для модифицируемого высвобождения, или в виде матрикса для многочисленных единиц с наносимым покрытием, могут быть необходимы дополнительные ингредиенты для получения подходящих технических свойств, такие как связующие, дезинтеграторы, наполнители, придающие скользкость вещества, смазочные вещества и агенты для нанесения покрытий, без воздействий на высвобождение лекарственного средства, как например водорастворимые полимеры, антиадгезивы, красители, пигменты и воски. Ингредиенты, хорошо известные для такого использования, описаны, например, в «Handbook of pharmaceutical excipients», второе издание, 1994, Pharmaceutical Press, Лондон.

Получение конечных лекарственных форм

Единицы с нанесенным покрытием могут быть засыпаны в твердые желатиновые капсулы или смешаны эксципиентами для таблеток, как например наполнители, связующие, дезинтеграторы, смазочные вещества и другие фармацевтически приемлемые добавки, и могут быть прессованы с получением таблеток. Прессованная таблетка необязательно имеет покрытие из пленкообразующих агентов для получения ровной поверхности таблетки и, далее, для повышения механической стабильности таблетки во время упаковки и транспорта. Такое покрытие таблетки, которое может быть нанесено на состоящую из множества единиц таблетку или обычную таблетку, может включать, далее, добавки, подобные антиадгезивам, красителям и пигментам, или другие добавки для улучшения внешнего вида таблетки.

Подходящими лекарственными средствами для новых композиций являются ингибирующие IBAT соединения, такие как описанные в обсужденных выше документах, включенных в данный контекст путем ссылок.

Ингибирующее IBAT соединение альтернативно может представлять собой лекарственное средство с низкой проницаемостью, как определено в Biopharmaceutical Classification System (Системa Биофармацевтической Классификации), предложенной FDA.

Комбинированная терапия согласно настоящему изобретению предпочтительно может включать одновременное, раздельное или последовательное введение ингибирующего IBAT соединения и связующего желчной кислоты. IBAT-ингибитор предпочтительно может быть представлен в виде композиции для доставки в подвздошную кишку, а связующее желчной кислоты предпочтительно может быть в виде состава для высвобождения в ободочной кишке.

Дозировка

Подходящая разовая доза может изменяться в соответствии с массой тела пациента, тяжестью состояния и заболевания. Доза также может зависеть, если ее используют для профилактики или при лечении тяжелых состояний, от пути введения. Суточная доза может быть введена в виде разовой дозы или разделена на две или более разовых доз. Перорально вводимая суточная доза IBAT-ингибитора составляет предпочтительно величину в пределах 0,1-5000 мг, например, 0,01-1000 мг, как например 0,1-800 мг, более предпочтительно, 1-500 мг, например, 100-400 мг.

В случае фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению с целенаправленной доставкой в желудочно-кишечный тракт обеспечивается уменьшенная системная экспозиция, которая может быть определена по площади под кривой концентрация лекарственного средства в плазме - время (AUC), в то время как сохраняется или даже увеличивается терапевтический эффект, как, например, определяемый по понижению уровня холестерина в сыворотке.

Комбинированная терапия, включающая IBAT-ингибитор и связующее желчной кислоты, предпочтительно включает низкую суточную дозу связующего желчной кислоты, такую как меньше, чем 5 г смолы, и, более предпочтительно, меньше, чем 4, 3, 2 или меньше, чем 1 г смолы. Подходящими диапазонами могут быть 0,1-5 г, 0,5-4 г, 1-3 г, 2-4 г в сутки. Лекарственная форма с высвобождением в ободочной кишке связующего желчной кислоты может быть составлена по любому из вышеописанных принципов для композиций с пролонгированным высвобождением.

Таблетка может состоять из внутреннего ядра из 1-100 мг, например, 200-800 мг, 50-40 мг, 10-200 мг или 20-80 мг связующего кислоты в композиции для доставки в ободочную кишку и наружного тонкого слоя с 1-100 мг, 5-50 мг, например, 1-20 мг, IBAT-ингибитора.

Суточная доза IBAT-ингибитора и/или связующего желчной кислоты может быть введена в виде разовой дозы или разделенной на одну, две, три или более разовых доз.

При дозировании три раза в сутки 400 мг колесевелама в композиции с высвобождением в ободочной кишке можно достигать адекватного связывания желчных кислот в ободочной кишке, так как полагают, что общий люминальный объем составляет около 100 мл, который находится в соответствии с допускаемым по фармакокинетическому расчету объемом от 250 мл до 300 мл для тонкой кишки. Рекомендуемая суточная доза колесевелама для блокирования абсорбции кислоты во всем кишечнике людей составляет 3750 мг/сутки.

Прогнозируемая доза для лечения констипации с помощью соединения примера 14 составляет 10 мг/сутки, так как вполне эффективно целенаправлена на снижение уровня желчных кислот в организме человека, прогнозировано, что общая доза, составляющая 20 мг/сутки, является адекватной дозе, которая может индуцировать побочные эффекты в ободочной кишке в соответствии с таблицей 2. Таблетка может состоять из внутреннего ядра из 400 мг колесевелама в композиции для доставки в ободочную кишку и наружного тонкого слоя с 7 мг соединения примера 14 или 0,7 мг соединений примеров 5, 8 или 13 в форме немедленного высвобождения.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики гиперхолестеринемии у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, и/или профилактики, которая включает введение эффективного количества композиции в соответствии с любым из пп. 1-14.

Согласно дальнейшему аспекту настоящего изобретения, предусмотрен набор, включающий соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственную форму, и связующее желчной кислоты.

Настоящее изобретение также относится к набору, включающему ингибирующее IBAT соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственную форму, и связующее желчной кислоты в виде одной и той же или раздельной фармацевтической композиции и возможно также инструкцию для применения.

Представленные ниже примеры предназначены для иллюстрации изобретения, но никоим образом не ограничивают рамки настоящего изобретения. Все ссылки, цитированные в данном контексте, таким образом, включены в него путем ссылки во всей их полноте.

Должно быть понятно, что выражение «включающий», как используется в данном контексте, включает, но не ограничивающим образом, изложенные признаки.

Пример 1

1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-(карбоксиметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; Mw (среднемассовая молекулярная масса) = 696,89.

Это соединение получено, как описано в примере 2 Международной заявки WO3022286.

Пример 2

1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин; Mw=709,92.

Это соединение получено, как описано в примере 2 Международной заявки WO03106482.

Пример 3

1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; Mw=724,94.

Это соединение получено, как описано в примере 6 Международной заявки WO3022286.

Пример 4

1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-карбокси-2-метилтиоэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; Mw=757,01.

Это соединение получено, как описано в примере 7 Международной заявки WO3022286.

Пример 5

1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; Mw=740,94.

Это соединение получено, как описано в примере 29 Международной заявки WO322286.

Пример 6

1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-карбокси-2-метилтиоэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; Mw=773,00.

Это соединение получено, как описано в примере 30 Международной заявки WO3022286.

Пример 7

1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; Mw=738,97.

Это соединение получено, как описано в примере 15 Международной заявки WO3022286.

Пример 8

1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-(R)-гидроксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; Mw=756,94.

Это соединение получено, как описано в примере 26 Международной заявки WO3022286.

Пример 9

1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксибутил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; Mw=754,97.

Это соединение получено, как описано в примере 28 Международной заявки WO3022286.

Пример 10

1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; Mw=710,91.

Это соединение получено, как описано в примере 5 Международной заявки WO3022286.

Пример 11

1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин; Mw=739,95.

Это соединение получено, как описано в примере 1 Международной заявки WO3022286.

Пример 12

1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; Mw=726,91.

Это соединение получено, как описано в примере 11 Международной заявки WO3022286.

Пример 13

1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; Mw=754,97.

Это соединение получено, как описано в примере 27 Международной заявки WO3022286.

Пример 14

1,1-Диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1’-фенил-1’-[N’-(карбоксиметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин; Mw=695,90.

Это соединение получено, как описано в примере 43 Международной заявки WO0250051.

Пример 15

Средний ингибирующий эффект фамацевтического эффекта (%)

В соответствии с ISBT Hu HEK поглощением, SPA 13203, по Hu HEK поглощению гликохолевой кислоты, радиометрически, определяли среднее из IC₅₀ значение IC₅₀ (нМ) для соединений примеров 1-14, являющихся ингибиторами IBAT HUM, подвздошного транспортера желчной кислоты.

Тест-система

Животные

Вид: мышь; штамм: АроЕ-нокаутированный; подштамм: С57BL/6; самки; общее число животных: 70; диапазон массы тела: от 20 г до 22 г; поставщик: фирма по разведению Mоllegaard’s Breeding (Skensved, Denmark); метод идентификации: ID-карты (штриховой код).

Акклиматизация: по меньшей мере, одна неделя в отделе лаборатории; животный ресурс: из AstraZeneca; условия содержания: содержание в клетках по 5 (Makrolon III, 7 дм²) в комнате с регулируемой температурой (22°C), относительной влажностью (от 40% до 60%) и циклом 12/12 часов свет/темнота. Пищевой рацион: свободный доступ к R3-кормовым гранулам (Lactamin, Vadstena, Швеция) во время периода содержания и эксперимента. Вода: свободный доступ к водопроводной воде во время периода содержания и эксперимента.

Подстилка: опрыскиваемая подстилка из осиновой древесины (Tapvel, Финляндия).

Методика эксперимента

Животным перорально вводили эксципиент (n=3) или соединение примера 14 в количестве 0,156 мкмоль/кг (n=3), 0,625 мкмоль/кг (n=3) или 2,5 мкмоль/кг (n=3) в 13:00 часов в день эксперимента. Спустя тридцать минут каждой мыши перорально вводили следовое количество ⁷⁵SeHCAT (⁷⁵Se-гомотаурохолевая кислота) (0,1 мКи на 0,1 мл на мышь). Спустя двадцать четыре часа после введения ⁷⁵SeHCAT, животных умерщвляли путем СО₂-ингаляции. После умерщвления, желчный пузырь и весь кишечник удаляли, и в случае каждой мыши в течение 24-часового периода после введения ⁷⁵SeHCAT собирали фекалии. Гамма-радиоактивности ⁷⁵SeHCAT в фекалиях и в желчном пузыре-кишечнике раздельно подсчитывали при использовании 1282 CompuGamma CS гамма-счетчика (Wallacoy, Turku, Финляндия). Стабильность, а также количество ⁷⁵SeHCAT, введенное каждой мыши, контролировали с помощью дополнительной аликвоты ⁷⁵SeHCAT, следуя тому же самому экспериментальному способу, как другие тестируемые образцы при исследовании.

Анализ данных

Сумму гамма-импульсов как из фекалиев, так и желчного пузыря - кишечника рассматривали как полную рекуперированную ⁷⁵SeHCAT, которая составляла около 85% от всей введенной каждой мыши ⁷⁵SeHCAT. Из рекуперированной радиоактивности ⁷⁵SeHCAT, процент ⁷⁵SeHCAT, детектируемый в фекалиях, рассматривали как фекальную экскрекцию, тогда как таковой в желчном пузыре - кишечнике рассматривали как удерживаемый в организме. Ингибирующее воздействие соединения примера 14 на интестинальную абсорбцию ⁷⁵SeHCAT рассчитывали из удерживания в организме ⁷⁵SeHCAT и фекальной экскрекции и ED50 соединения оценивали из кривой доза-эффект.

Результаты

Средний ингибирующий IBAT эффект (%) при дозе 0,156 мкмоль/кг определяли для соединений примеров 1-14 и он представлен в таблице 1.

Пример 16

Осуществляли исследование в отношении фазы II, опыта двойным слепым методом, рандомизации, плацебо-контролирования, полицентричности, определения дозы, эффективности и безопасности ряда доз соединения примера 14 в случае примерно 200 пациентов с хронической идиопатической констипацией, где пациентов лечили в течение 56 суток. Пациентами являлись мужчины и небеременные женщины в возрасте от ≥20 до ≤80 лет, имеющие индекс массы тела (BMI) ≥18,5, но <35.

Все пациенты с неблагоприятными случаями типа диареи и абдоминальной боли, имеющие отношение к лечению соединением примера 14, представлены в таблице 2.

Противоречащие пациенты, получающие также доставку в ободочную кишку 400 мг 3 раза в сутки «колесевелама», показали небольшое увеличение в случае двух, зависимых от желчной кислоты, побочных эффектов, генерируемых из ободочной кишки.

Таким образом, соединение примера 14 в комбинации со связующим желчной кислоты «колесевеламом» вызывает эффективное блокирование побочных эффектов желчной кислоты, генерируемых из ободочной кишки.

Пример 17

Получают композицию для пролонгированного высвобождения IBAT-ингибитора, имеющую следующий состав:

Вещество количество/капсула (мг) Ингибирующее IBAT-соединение примера 14 10

Неодинаковые шарики 500 Этилцеллюлоза 2 Гидроксипропилметилцеллюлоза 10 Eudragit L 100-55 (CAS № 25212-88-8) 25 Триэтилцитрат 2,4

Активное лекарственное средство растворяют вместе с этилцеллюлозой и гидроксипропилцеллюлозой в 99%-ном этаноле.

Смесь затем наносят путем распыления на неодинаковые шарики в аппарате с псевдоожиженным слоем. Затем гранулы высушивают и аэрируют для удаления остаточного этанола. Дисперсию Eudragit L 100-55 с добавлением триэтилцитрата затем наносят путем распыления на гранулы в аппарате с псевдоожиженным слоем. Затем гранулами с нанесенным покрытием, после высушивания и просеивания, заполняют твердые желатиновые капсулы.

Пример 18

Получают композицию для пролонгированного высвобождения IBAT-ингибитора, имеющую следующий состав:

Ингредиент количество/таблетка (мг) Ингибирующее IBAT-соединение примера 14 10 Диоксид кремния 200 Повидон К-25 20 Eudragit FS30D (CAS № 26936-24-3) 30 Микрокристаллическая целлюлоза 250 Натрийстеарилфумарат 5

Активное лекарственное средство суспендируют в воде и наносят путем распыления на ядра из диоксида кремния предопределенного размера в аппарате с псевдоожиженным слоем. Гранулы с лекарственным средством высушивают в сушильном шкафу при температуре 40°C в течение 24 часов. После этого на шарики наносят слой повидона К-25 из этанольного раствора в аппарате с псевдоожиженным слоем. Конечное покрытие из дисперсии Eudragit FS30D затем наносят в псевдоожиженном слое. Шарики с нанесенным покрытием смешивают с микрокристаллической целлюлозой и натрийстеарилфумаратом в смесителе и потом прессуют с получением таблеток.

Пример 19

Получают комбинированную таблетку, включающую IBAT-ингибитор формулы (I) или формулы (II), как описано выше, и колесевелам, обладающую немедленным высвобождением IBAT-ингибитора и высвобождением в ободочной кишке связующего желчной кислоты.

Ингредиент количество/таблетка (мг) Ядро Колесевеламгидрохлорид 400 Микрокристаллическая целлюлоза 150 Гидроксипропилметилцеллюлоза 50 Коллоидный диоксид кремния 10 Стеарат магния 5 Высвобождающийся в ободочной кишке слой Eudragit FS30D 60 PlasACRYL T20 (CAS № 123-94-4) 6 Слой с IBAT-ингибитором

IBAT-ингибитор примера 14 7 Гидроксипропилметилцеллюлоза 12 Натрийкроскармеллоза 6 Защитное покрытие Гидроксипропилметилцеллюлоза 12 Полиэтиленгликоль 2

Колесевеламгидрохлорид, микрокристаллическую целлюлозу и коллоидный диоксид кремния смешивают и гранулируют с растворенной в воде гидроксипропилметилцеллюлозой. Гранулы высушивают и смешивают со стеаратом магния и прессуют с получением таблеток. Дисперсию EUDRAGIT FS30D и воду перемешивают в PlasACRYL T20 и наносят путем распыления на таблеточные ядра, используя подходящую машину для нанесения покрытия. Суспензию для нанесения покрытия с IBAT-ингибитором получают путем смешения IBAT-ингибитора, гидроксипропилметилцеллюлозы и натрийкроскармеллозы с водой и наносят путем распыления на таблеточные ядра с высвобождающимся в ободочной кишке слоем, используя подходящую машину для нанесения покрытия. Наконец, раствор для нанесения защитного покрытия из гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля наносят путем распыления на таблетки, используя подходящую машину для нанесения покрытия.

Пример 20

Получают таблетку с высвобождением колесевелама в ободочной кишке, имеющую следующий состав:

Ингредиент количество/таблетка (мг) Ядро Колесевеламгидрохлорид 400 Микрокристаллическая целлюлоза 150 Гидроксипропилметилцеллюлоза 50 Коллоидный диоксид кремния 10 Стеарат магния 5 Высвобождающийся в ободочной кишке слой Амилоза 30 Eudragit S 100 60 Триэтилцитрат 6 Глицеринмоностеарат 3

Колесевеламгидрохлорид, микрокристаллическую целлюлозу и коллоидный диоксид кремния смешивают и гранулируют с растворенной в воде гидроксипропилметилцеллюлозой. Гранулы высушивают и смешивают со стеаратом магния и прессуют с получением таблеток. Амилозу, Eudragit 100, триэтилцитрат и глицеринмоностеарат растворяют в подходящих растворителях и наносят путем распыления на таблеточные ядра, используя подходящую машину для нанесения покрытия.

Пример 21

Данное исследование осуществляют при использовании 4 кобелей породы бигль (масса приблизительно 10 кг). Предлагают коммерчески доступную диету, Teklad 2021 из Hartan Teklad-Europe, Blackthorn, Великобритания, порциями по 175 г на животное дважды в сутки с равным количеством добавляемой воды.

Животных «дрессируют» согласно процедурам, используя коммерчески доступную диету, GLP-диета от фирмы Dechra Veterinary Products, Денмарк, в качестве вознаграждения. Количество, используемое на животное, является минимальным и не регистрируется.

В дни дозирования (дни 1 и 4) животным предлагают 50 г GLP-диеты во время процедуры ректального дозирования и остающуюся еду (125 г) дают спустя 1 час после процедуры ректального дозирования.

Вещество примера 5 (30 мг/кг, 5 мл/кг суспензии в 20% об./об. пропиленгликоля в очищенной воде) вводят путем перорального дозирования в соответствии с самыми последними данными в отношении массы тела. Все группы получают вещество примера 5 перорально в комбинации с ректальным введением холестирамина или плацебо.

Ректальное введение холестирамина (в целом 1,2-2,2 г, 12 мл суспензии в воде) и плацебо-композиции (гель для исследования) используют для того, чтобы действовать в соответствии с предназначенным человеку путем введения. Холестирамин и плацебо вводят путем ректальной катетеризации, используя длиной 40 см гибкую пластиковую трубку (медицинская «питательная трубка») для введения тестируемых веществ в проксимальную часть ободочной кишки. Обработку осуществляют в день 1 и день 4.

После каждого случая дозирования, всех животных непрерывно подвергают мониторингу в течение периода времени 6 часов. Подсчитывают число дефекаций. Консистенцию испражнений оценивают, используя шкалу формы Bristol Stool (сортировочная шкала по семи уровням: самый низший 1, отдельные твердые комки, подобные орехам (твердые для прохождения); самый высокий 7, водянистые, не являющиеся твердыми участки, целиком жидкость). Количество прошедших испражнений для каждого случая дефекации отмечают в соответствии со следующей сортировочной шкалой: 1 - минимальное; 2 - небольшое; 3 - умеренное; 4- заметное.

Отмеченные данные анализировали с помощью Т-критерия. Детектировали значительные межгрупповые различия, осуществляли последующую идентификацию групп с помощью непарного Т-критерия. В случае всех тестов, уровень значимости определен как р<0,05.

В случае групп с плацебо и холестирамином обеспечивается среднее значение, в соответствии со шкалой формы Bristol Stool (BSS), 6,7±0,3, 5,3±0,6 (среднее ± стандартная ошибка при измерении), соответственно. Это различие является статистически значительным при уровне значимости р≤0,05. Группа с плацебо имеет водянистые испражнения, группа с холестирамином, как ожидалось, имеет более твердые испражнения.

В случае группы с плацебо и холестирамином выделяется следующее количество испражнений в соответствии с вышеуказанной шкалой для каждого случая дефекации и обеспечивается среднее значение 3,5±0,6, 2,3±0,8 (среднее ± стандартная ошибка при измерении), соответственно. Это различие не является статистически значительным при уровне значимости р≤0,05. Обработанная плацебо группа выделяет большее количество испражнений по сравнению с обработанной холестирамином группой, даже если незначительно. Как параметры BSS, так и «выделенное количество испражнений» указывают на то, что группа, обработанная холестирамином, имеет более низкие концентрации свободной желчной кислоты в ободочной кишке по сравнению с обработанной плацебо группой. Так как желчные кислоты в ободочной кишке оказывают слабительное действие, этот эксперимент подтверждает, что высвобождение в ободочной кишке связующих желчной кислоты «действует» в соответствии с настоящим изобретением.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для применения ингибитора IBAT и связующего желчной кислоты (холестирамин, холестипол или колесевелам), для изготовления комбинации для одновременного, последовательного или раздельного введения для лечения заболевания печени. При этом связующее желчной кислоты находится в ядре и составлено для высвобождения в ободочной кишке и IBAT-ингибитор находится в наружном слое, составленном для немедленного или задержанного высвобождения в дистальной тощей кишке или в проксимальной подвздошной кишке. Также предложено применение фармацевтической композиции, включающей IBAT-ингибитор и связующее желчной кислоты для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания печени. Группа изобретений обеспечивает лечение заболеваний печени. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл., 20 пр.

1. Применение ингибитора IBAT, выбранного из группы, состоящей из 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина и 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-(карбоксиметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина или его фармацевтически приемлемой соли, и связующего желчной кислоты, где связующее желчной кислоты составлено для высвобождения в ободочной кишке для изготовления комбинации для одновременного, последовательного или раздельного введения для лечения заболевания печени, выбранного из группы, состоящей из первичного билиарного цирроза (РВС) печени, прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза (PFIC), синдрома Алагиллеса (ALGS), первичного склерозирующего холангита (PSC), неалкогольного стеатогепатита (NASH) и зуда вследствие холестатического заболевания печени.

2. Применение по п. 1, где заболеванием печени является первичный билиарный цирроз (РВС) печени.

3. Применение по п. 1, где заболеванием печени является прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (PFIC).

4. Применение по п. 1, где заболеванием печени является синдром Алагиллеса (ALGS).

5. Применение по п. 1, где заболеванием печени является первичный склерозирующий холангит (PSC).

6. Применение по п. 1, где заболеванием печени является неалкогольный стеатогепатит (NASH).

7. Применение по п. 1, где заболеванием печени является зуд вследствие холестатического заболевания печени.

8. Применение по п. 1, где комбинация предназначена для доставки IBAT-ингибитора в тонкую кишку и связующего желчной кислоты в ободочную кишку.

9. Применение по любому из пп.1-8, где соединение представляет собой 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин или его фармацевтически приемлемую соль.

10. Применение по любому из пп.1-8, где связующим желчной кислоты является холестирамин, холестипол или колесевелам.

11. Применение фармацевтической композиции, включающей IBAT-ингибитор, выбранный из группы, состоящей из 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина и 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-(карбоксиметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина или его фармацевтически приемлемой соли, и связующее желчной кислоты, где связующее желчной кислоты находится в ядре и составлено для высвобождения в ободочной кишке и IBAT-ингибитор находится в наружном слое, составленном для немедленного или задержанного высвобождения в дистальной тощей кишке или в проксимальной подвздошной кишке для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания печени, выбранного из группы, состоящей из первичного билиарного цирроза (РВС) печени, прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза (PFIC), синдрома Алагиллеса (ALGS), первичного склерозирующего холангита (PSC), неалкогольного стеатогепатита (NASH) и зуда вследствие холестатического заболевания печени.

12. Применение по п. 11, где композиция включает:

(i) внутреннее ядро, включающее связующее желчной кислоты;

(ii) высвобождающийся в ободочной кишке слой на ядре;

(iii) слой IBAT-ингибитора на указанном высвобождающемся в ободочной кишке слое; и

(iv) наружное защитное покрытие.

13. Применение по п. 11, где IBAT-ингибитором является 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин.

14. Применение по п.11 или 12, где связующим желчной кислоты является холестирамин, холестипол или колесевелам.