ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/41 A61K9/20 A61P9/04 A61P9/12 

Изобретение относится к оральным твердым дозируемым формам, содержащим валсартан.

Известно, что валсартан, представляющий собой антагонист рецептора ангиотензина II, является эффективным лекарственным средством для лечения застойной сердечной недостаточности и снижения кровяного давления у пациентов независимо от их возраста, пола или расы, а также обладает хорошей переносимостью. Комбинацию валсартана и ГХТЗ (гидрохлортиазид) применяют также для лечения гипертензии.

В WO 97/49394, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки, в качестве объекта изобретения (но не ограничиваясь ими) описаны твердые оральные дозируемые формы, получаемые, например, путем прессования валсартана, необязательно находящегося в форме соли, необязательно в сочетании с гидрохлортиазидом (ГХТЗ).

При создании изобретения неожиданно было установлено, что можно приготавливать твердые композиции (ниже в настоящем описании называемые "композициями по изобретению"), содержащие валсартан или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат (ниже в настоящем описании называемые "действующим веществом"), обладающие более высокими характеристиками биологической доступности по сравнению с известной композицией, содержащей валсартан.

Одним из объектов настоящего изобретения является оральная твердая фармацевтическая композиция, например, в форме таблетки, содержащая фармакологически эффективные количества валсартана или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, которая обладает в среднем по меньшей мере в 1,2 раза, например, в 1,2-3 раза, например, в 1,3-2 раза, например, в 1,7 раза более высокой биологической доступностью, чем содержащая валсартан капсула, например, капсула, поступающая в продажу под товарным знаком Diovan®, например, содержащая 20, 40, 80 или 160 мг валсартана, или любая соответствующая капсула, содержащая стандартную дозу от 1 до 500 мг валсартана.

Еще одним объектом настоящего изобретения является оральная твердая фармацевтическая композиция, например, в форме таблетки, содержащая фармакологически эффективные количества валсартана или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, которая обладает в среднем по меньшей мере в 1,5 раза, например, до 3 раз, например, в 2,5 раза более высокой биологической доступностью, чем содержащая валсартан капсула, например капсула, поступающая в продажу под товарным знаком Diovan®, например, содержащая 20, 40, 80 или 160 мг валсартана, или любая соответствующая капсула, содержащая стандартную дозу 1-500 мг валсартана, что установлено при исследовании биологической доступности для человека при введении однократной дозы 40 мг.

Настоящее изобретение относится прежде всего к оральной твердой фармацевтической композиции, например, в форме таблетки, содержащей фармакологически эффективные количества валсартана или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, которая обладает в среднем по меньшей мере в 1,2 раза, например, до 2 раз, например, в 1,5 раза более высокой биологической доступностью, чем содержащая валсартан капсула, например, капсула, поступающая в продажу под товарным знаком Diovan®, например, содержащая 20, 40, 80 или 160 мг валсартана, или любая соответствующая капсула, содержащая стандартную дозу 1-500 мг валсартана, что установлено при исследовании биологической доступности для человека при введении однократной дозы 320 мг.

Следующим объектом настоящего изобретения является оральная твердая фармацевтическая композиция, например, в форме таблетки, содержащая фармакологически эффективные количества валсартана или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, которая характеризуется величиной AUC более 4,5 ч.мг/л, например, до 8 ч.мг/л, например, 6 ч.мг/л, при тех же условиях, при которых капсула, содержащая 40 мг действующего вещества, характеризуется величиной AUC, составляющей 3,9 ч.мг/л. Если не указано иное, то указанные в описании величины AUC определяют методом наименьших квадратов.

Еще одним объектом настоящего изобретения является оральная твердая фармацевтическая композиция, например, в форме таблетки, содержащая фармакологически эффективные количества валсартана или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, которая характеризуется величиной AUC более 30 ч.мг/л, например, до 40 ч.мг/л, например, 35 ч.мг/л, при тех же условиях, при которых капсула, содержащая 320 мг действующего вещества, характеризуется величиной AUC, составляющей 29,4 ч.мг/л.

Следующим объектом настоящего изобретения является оральная твердая фармацевтическая композиция, например, в форме таблетки, содержащая фармакологически эффективные количества валсартана или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, которая характеризуется величиной Cmax по меньшей мере приблизительно 0,77 мг/л, например, до 3,5 мг/л, например, 1,3 мг/л, что установлено при исследовании биологической доступности для человека при введении однократной дозы 40 мг.

Еще одним объектом настоящего изобретения является оральная твердая фармацевтическая композиция, например, в форме таблетки, содержащая фармакологически эффективные количества валсартана или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, которая характеризуется величиной Cmax по меньшей мере приблизительно 4,75 мг/л, например, до 15 мг/л, например, 6 мг/л, что установлено при исследовании биологической доступности для человека при введении однократной дозы 320 мг.

Стандартные дозы композиции по изобретению могут содержать 1-500 мг, например, 2-400 мг, например, 5-300 мг, например, 10-200 мг, например, 20-200 мг, например, 30-100 мг действующего вещества. Примерами являются дозы, содержащие 10, 20, 40, 80, 160 или 320 мг действующего вещества.

Среди прочих преимуществ повышенная биологическая доступность позволяет приготавливать оральные твердые дозируемые формы, содержащие низкие дозы действующего вещества, которые лучше переносятся пациентами. Еще одним объектом настоящего изобретения являются оральные твердые фармацевтические композиции, например, в форме таблетки, содержащие в качестве действующего вещества менее 20 мг, например, 1-15 мг, например, 1, 5 или 10 мг, или любую другую промежуточную дозу валсартана или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата. Для заданного количества действующего вещества указанные пероральные твердые дозируемые формы, например, таблетки, могут иметь меньший размер, чем любые известные композиции, содержащие это действующее вещество.

Следует иметь ввиду, что пример 2 не относится к первой группе композиций. Следует также иметь ввиду, что пример 3 не относится к второй группе композиций.

Еще одним объектом настоящего изобретения является оральная твердая фармацевтическая композиция, например, в форме таблетки, содержащая валсартан или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат и включающая от 10 до 80%, например, от 20 до 80%, например, от 25 до 75%, например, от 30 до 70%, например, от 35 до 65%, например, от 40 до 60%, например, 50% разрыхлителя в пересчете на общую массу композиции.

Следующим объектом настоящего изобретения является оральная твердая фармацевтическая композиция, например, в форме таблетки, содержащая валсартан или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат и включающая разрыхлитель в массовом соотношении от 10:1 до 0,5:1, например, 9,5:1, например, 8:1, например, от 5:1 до 0,5:1, например, от 5:1 до 1:1, например, от 2,9:1 до 1:1, например, от 2,5 до 1:1, например, от 2 до 1:1, например, 1,5:1.

В предпочтительном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению содержат более 30% наполнителя, например, микрокристаллической целлюлозы, в пересчете на общую массу компонентов ядра указанной оральной твердой дозируемой формы, например, содержат от 31 до 65%, например, от 40 до 60%, например, 50%.

Предпочтительно в композициях по изобретению действующее вещество и наполнитель присутствуют в массовом соотношении от 4:1 до 0,3:1, например, от 3:1 до 0,3:1, например, от 2,5:1 до 0,5:1, например, от 2:1 до 1:1, например, 1,4:1.

Композиции по изобретению могут находиться в форме таблеток, например, спрессованных таблеток, которые можно изготавливать с помощью описанного ниже метода.

Композиции по изобретению содержат добавки, которые обычно применяются при изготовлении рассматриваемых дозируемых форм. Можно применять облегчающие таблетирование вспомогательные вещества, обычно используемые при изготовлении таблеток, можно отметить, что существует обширная литература, посвященная данному вопросу, см., прежде всего, справочник Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe", 4-е изд., ECV Aulendorf, 1996, включенный в настоящее описание в качестве ссылки. Они включают (но не ограничиваясь ими) разрыхлители, связующие вещества, замасливатели, вещества, улучшающие скольжение, стабилизаторы, наполнители или разбавители, поверхностно-активные вещества и т.п.

В качестве разрыхлителей, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, следует прежде всего отметить

- карбоксиметилцеллюлозу кальция (КМЦ-Са),

- карбоксиметилцеллюлозу натрия (КМЦ-Na, кроскармелоза натрия), поступающую в продажу, например, под товарными знаками Ac-Di-Sol®, Primellose®, Pharmacel® XL, Explocel® и Nymcel® ZSX, например, имеющую молекулярную массу 90000 - 700000,

- сшитые поливинилпирролидоны (ПВП), например кросповидоны, например Polyplasdone® XL и Kollidon® CL, прежде всего, имеющие молекулярную массу более 1000000, более предпочтительно имеющие распределение размеров частиц менее 400 мкм или менее 74 мкм,

- альгиновую кислоту, альгинат натрия и гуаровую камедь.

Предпочтительно разрыхлитель может представлять собой сшитый ПВП, кросповидон, сшитую КМЦ и Ac-Di-Sol®. Наиболее предпочтительным разрыхлителем является кросповидон.

В качестве связующих веществ, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, следует прежде всего отметить

- крахмалы, например картофельный крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал,

- целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, например, продукты, выпускаемые под зарегистрированными товарными знаками Avicel®, Filtrak®, Heweten® или Pharmacel®, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, например гидроксипропилцеллюлозу, имеющую содержание гидроксипропильных звеньев от 5 до 16 мас.% и молекулярную массу от 80000 до 1150000, более предпочтительно от 140000 до 850000.

В качестве веществ, улучшающих скольжение, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, следует прежде всего отметить

- коллоидный диоксид кремния, например, Aerosil®,

- трисиликат магния,

- порошкообразную целлюлозу,

- крахмал,

- тальк и

- трехосновный фосфат кальция.

В качестве наполнителей или разбавителей, которые можно применять согласно изобретению, можно отметить

- кондитерский сахар, прессуемый сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, лактозу, маннит, сорбит, сахарозу,

- микрокристаллическую целлюлозу, прежде всего имеющую плотность приблизительно 0,45 г/см, например, Avicel®, или порошкообразную целлюлозу и

- тальк.

Предпочтительным наполнителем является Avicel®.

В качестве замасливателей, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, следует прежде всего отметить

- стеарат магния, алюминия или кальция,

- полиэтиленгликоль (ПЭГ), имеющий молекулярную массу от 4000 до 8000 и

- тальк.

Специалист в данной области на основе стандартных экспериментов без излишних затрат может выбрать одну или несколько из этих добавок с учетом конкретных требуемых свойств оральной твердой дозируемой формы.

Количество применяемой добавки каждого типа, например, вещества, улучшающего скольжение, связующего вещества, разрыхлителя, наполнителя или разбавителя и замасливателя может варьироваться в обычных для данной области техники пределах. Например, количество вещества, улучшающего скольжение, может варьироваться от 0,1 до 10 мас.%, прежде всего от 0,1 до 5 мас.%, например, от 0,1 до 0,5 мас.%; количество связующего вещества может варьироваться от приблизительно 10 до 65,3 мас.%, например, от 10 до 45 мас.%, например, от 20 до 30 мас.%; количество разрыхлителя может варьироваться от 5 до 60 мас.%, например, от 13 до 50 мас.%, например, от 15 до 40 мас.%, например, от 20 до 30 мас.%, например, может составлять 25 мас.%; количество наполнителя или разбавителя может варьироваться от 15 до 65 мас.%, например, от 20 до 50 мас.%, например, от 25 до 40 мас.%, например, может составлять 30 мас.%, в то время как количество замасливателя может варьироваться от 0,1 до 5,0 мас.%.

Характерной особенностью оральных твердых дозируемых форм по настоящему изобретению, например таблеток, является то, что они содержат лишь сравнительно небольшое количество добавок для данного высокого содержания действующего вещества. Это позволяет приготавливать стандартные дозируемые формы, имеющие небольшой размер. Общее количество добавок в конкретной стандартной дозируемой форме может составлять приблизительно 65 мас.% или менее в пересчете на общую массу пероральной твердой дозируемой формы, более конкретно приблизительно 50 мас.% или менее. Предпочтительно содержание добавок составляет от приблизительно 35 до 55 мас.%, более предпочтительно от 45 до 55 мас.%, например, от 38 до 43 мас.%.

Абсолютные количества каждой из добавок и их соотношения с другими добавками также зависят от требуемых свойств оральной твердой дозируемой формы, и специалист в данной области также может выбрать их на основе стандартных экспериментов без излишних затрат. Например, можно выбрать оральную твердую дозируемую форму, характеризующуюся ускоренным и/или замедленным высвобождением действующего вещества, которая позволяет осуществлять количественный контроль за высвобождением действующего вещества, или без такого контроля.

Так, если требуется обеспечить ускоренное высвобождение действующего вещества, например высвобождение, составляющее приблизительно 90% в течение десяти минут, более предпочтительно в течение пяти минут, применяют разрыхлитель, такой как сшитый поливинилпирролидон, например продукты, известные под товарными знаками Polyplasdone^® XL или Kollidon^® CL, прежде всего имеющие молекулярную массу более 1000000, более предпочтительно имеющие размеры частиц менее 400 мкм или менее 74 мкм, или реакционноспособные добавки (шипучие смеси), которые вызывают быстрое разложение таблетки в присутствии воды, например так называемых шипучих таблеток, которые содержат кислоту, находящуюся в твердой форме, как правило, лимонную кислоту, которая в воде взаимодействует с основанием, содержащим химически связанный диоксид углерода, например, с бикарбонатом или карбонатом натрия, и высвобождает диоксид углерода.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно применять для известных показаний, при которых применяют содержащееся в них конкретное действующее вещество, в том числе для понижения кровяного давления, как систолического, так и диастолического, или и того и другого. Состояния, при которых можно применять композиции по настоящему изобретению, включают (не ограничиваясь ими) гипертензию (злокачественную, эссенциальную, вазоренальную, диабетическую, изолированную систолическую или другого симтоматического типа), застойную сердечную недостаточность, стенокардию (стабильную или нестабильную), инфаркт миокарда, атеросклероз, диабетическую нефропатию, диабетическую сердечную миопатию, почечную недостаточность, заболевание периферических сосудов, гипертрофию левого желудочка, нарушение познавательной способности (такое как болезнь Альцгеймера) и "удар".

Точная доза действующего вещества и конкретная композиция, подлежащая введению, зависят от многих факторов, например, от состояния, подлежащего лечению, требуемой продолжительности лечения и скорости высвобождения действующего вещества. Например, требуемое количество действующего вещества и скорость его высвобождения можно устанавливать с помощью известных методов in vitro или in vivo, позволяющих определять как долго концентрация конкретного действующего вещества сохраняется в плазме крови на уровне, достаточном для оказания терапевтического действия.

Например, в клинических опытах было установлено, что композиции по изобретению обладают более высокой биологической доступностью, чем поступающее в продажу лекарственное средство Diovan®.

Предпочтительно скорость высвобождения действующего вещества из композиции по изобретению составляет более 70% за 10 мин, более 80%, например, 90%, за 30 мин и более 95% за 45 мин, например, при рН 4-7,2, например, при рН 4,5-7, например, при рН 6,8.

Для млекопитающего, например человека, весом 75 кг, а также в стандартных опытах с использованием животных в качестве моделей, можно применять дозы валсартана от 1 до 400 мг. В стандартных опытах на животных, а также в клинических опытах была продемонстрирована очень хорошая переносимость валсартана, вводимого в составе указанных выше композиций.

Еще одним объектом изобретения является способ введения валсартана пациенту, нуждающемуся в лечении валсартаном, предусматривающий введение пациенту композиции по изобретению.

Следующим объектом изобретения является применение валсартана в качестве действующего вещества для приготовления любой из указанных выше композиций.

Одним из объектов изобретения является способ приготовления оральной твердой дозируемой формы, например, описанных выше таблеток. Такую оральную твердую дозируемую форму можно приготавливать путем обработки компонентов согласно методу, описанному в WO 97/49394 (включенной в настоящее описание в качестве ссылки), например, взятых в соответствующих указанных выше количествах, получая стандартные дозируемые формы.

В качестве примера ниже приведен процесс приготовления описанной выше композиции по изобретению, предусматривающий осуществление следующих стадий:

I) измельчение действующего вещества и фармацевтически приемлемых добавок,

(II) уплотнение смеси измельченных действующего вещества и добавок с получением компримата (копримата) (уплотненной массы),

(III) превращение компримата (копримата) в гранулированную форму и

IV) прессование гранул с получением оральной твердой дозируемой формы.

Процесс осуществляют в отсутствии воды, т.е. используют метод сухого прессования. Процесс можно осуществлять при температуре и влажности окружающей среды; для осуществления процесса не является необходимым, чтобы он протекал в сухой атмосфере.

Первую стадию измельчения I) можно осуществлять с помощью стандартных методов размалывания или тонкого измельчения.

Действующее вещество и добавки можно размалывать либо по отдельности, либо вместе до получения частиц с размером от приблизительно 0,1 микрометра (мкм) до приблизительно 1500 мкм, например, от 1,0 до 900 мкм, например, от 60 до 600 мкм. В этих диапазонах должны находиться размеры по меньшей мере 90% кристаллов как действующего вещества, так и добавок. Частицы такого размера можно получать стандартными методами, например, путем размалывания в воздухоструйной мельнице, снабженной ситами молотковой мельнице, ударной мельнице тонкого помола, шаровой мельнице или вибромельнице.

Тонкое измельчение предпочтительно осуществляют с помощью известных методов с использованием ультразвукового дезинтегратора, например, типа BRANSON Sonifier, или путем перемешивания суспензии с помощью высокоскоростной мешалки, например, мешалки типа HOMOREX.

На этой стадии измельченные частицы необязательно можно просеивать и смешивать согласно известным методам.

Прессование с получением компримата (копримата) заключается в уплотнении сухих измельченных компонентов. Уплотнение можно осуществлять с помощью метода поршневого уплотнения или предпочтительно уплотнения путем вальцевания. Устройство для уплотнения путем вальцевания является широко распространенным и состоит из двух валков, вращающихся навстречу друг другу. Гидравлический поршень прижимает один из валков к другому, оказывая уплотняющее действие на измельченные частицы, которые поступают в вальцовый уплотнитель с помощью червячной передачи.

Можно применять уплотняющую силу от 25 до 65 кН, например, от 25 до 45 кН. При создании изобретения неожиданно было установлено, что для каждой конкретной композиции в указанном диапазоне уплотняющих сил следует применять минимальную уплотняющую силу для получения пероральной твердой дозируемой формы, у которой гранулы распадаются на первичные частицы с заданной скоростью, например, пероральной твердой дозируемой формы, спрессованной под действием минимальной уплотняющей силы, дезинтеграция которой происходит приблизительно в шесть раз быстрее. Такая высокая скорость дезинтеграции является необычной для таблеток и она близка к скорости дезинтеграции композиции в виде капсулы. Конкретная величина минимальной уплотняющей силы зависит от содержания действующего вещества в любой рассматриваемой композиции и следовательно зависит также от количества и природы присутствующих добавок.

Располагая данной информацией, специалист в данной области с помощью стандартных экспериментов и без излишних затрат легко может определить минимальную уплотняющую силу для других композиций.

Скорость вращения валков можно устанавливать в диапазоне от 1 до 20 об./мин, предпочтительно от 9 до 15 об./мин. После пропускания через валки уплотненная масса (компримат (копримат)) напоминает тонкую сегментрированную ленту.

Компримат (копримат) можно просеивать или размалывать, получая гранулы. Просеивание в его наиболее простой форме представляет собой пропускание компримата (копримата), поступающего после прохождения через валки, через сито под механическим давлением. В более предпочтительном варианте компримат (копримат) просеивают с использованием осциллирующей или роторной мельницы, например, типа MGI 624 Frewitt (фирма Key International Inc.).

Прессование гранул с получением ядер таблеток можно осуществлять с помощью обычной таблетирующей машины, например эксцентрической таблетирующей машины типа ЕК-0 Korsch или роторной прессующей машины, например, при силе прессования, превышающей 2 кН. Ядра таблеток могут иметь различную форму, например, они могут быть круглыми, овальными, продолговатыми, цилиндрическими или могут иметь любую другую пригодную форму, при этом они могут различаться по размеру в зависимости от концентрации терапевтических агентов. Характерной особенностью таблеток по изобретению является то, что они имеют малый размер, учитывая количество содержащегося в них действующего вещества.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения таблетки, получаемые описанным выше методом прессования, имеют слегка округлую форму в поперечном и/или продольном сечении. Кромки таблеток могут быть скошенными или закругленными.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения оральная твердая дозируемая форма представляет собой спрессованную таблетку продолговатой формы, имеющую соотношение длина: ширина: высота, например, составляющее 2,5-5,0: 0,9-2,0: 1,0, например, 2,86-3,16: 1,1-1,3: 1,0, например, имеет размеры 14,0-14,2 мм: 5,5-5,7 мм: 4,5-4,9 мм, у которой предпочтительно верхняя и нижняя поверхности таблетки независимо друг от друга могут быть плоскими или выпукло закругленными относительно продольной оси; боковые поверхности являются плоскими, торцевые поверхности могут иметь произвольную форму, а кромки могут быть скошенными или закругленными.

Согласно особеннно предпочтительному варианту осуществления изобретения оральную твердую дозируемую форму приготавливают путем прессования гранул с получением таблетки, содержащей, например, от 40 до 80 мг валсартана, которая имеет практически дискообразную форму со слегка выпуклыми верхней и нижней поверхностями. Предпочтительно таблетка имеет диаметр приблизительно 6-6,5 мм и высоту приблизительно 2,5-3,5 мм, или диаметр приблизительно 8-8,5 мм и высоту приблизительно 3-4 мм.

Согласно другому особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения оральную твердую дозируемую форму приготавливают путем прессования гранул с получением таблетки, содержащей, например, 160 мг валсартана, продолговатой формы, которая имеет длину приблизительно 10,0-15,0 мм, ширину приблизительно 5,0-6,0 мм и высоту приблизительно 3-6 мм, например, 3,0-4,0 мм.

Согласно еще одному особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения оральную твердую дозируемую форму приготавливают путем прессования гранул с получением таблетки, содержащей, например, 80, 160 или 320 мг валсартана, миндалевидной формы, которая имеет длину приблизительно 9-11 мм, максимальную ширину приблизительно 5-6,5 мм и высоту приблизительно 3-4 мм, или которая имеет длину приблизительно 12-14 мм, максимальную ширину приблизительно 7-8 мм и высоту приблизительно 4-5 мм, или которая имеет длину приблизительно 15-17 мм, максимальную ширину приблизительно 9-10 мм и высоту приблизительно 5-6,5 мм.

Согласно следующему особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения оральную твердую дозируемую форму приготавливают путем прессования гранул с получением содержащей, например, 160 мг валсартана таблетки миндалевидной формы, которая имеет длину приблизительно 15-17 мм, максимальную ширину приблизительно 9-10 мм и высоту приблизительно 5-7 мм.

Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления изобретения таблетка имеет практически дискообразную форму, при этом верхняя и нижняя поверхности являются слегка выпуклыми. Предпочтительно таблетка имеет диаметр приблизительно 8-8,5 мм и высоту приблизительно 3-3,5 мм, или диаметр приблизительно 16 мм и высоту приблизительно 6 мм. Объем таблетки может составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 см, например, от 0,1 до приблизительно 0,45 см, например, от 0,2 до 0,3 см, например, приблизительно 0,125 или 0,25 см.

Кроме того, таблетки могут быть прозрачными, бесцветными или окрашенными и могут иметь такую метку, которая придает продукту индивидуальный внешний вид и позволяет сразу его распознать. Для улучшения внешнего вида, а также для идентификации композиции можно применять красители. Типичными красителями, применяемыми в фармацевтике, являются каротиноиды, оксиды железа или хлорофилл.

Представленные ниже составы композиций по изобретению даны только с целью иллюстрации.

Примеры 1-4:

 1234КомпонентыСостав на стандартную дозируемую форму (мг)Состав на стандартную дозируемую форму(мг)Состав на стандартную дозируемую форму (мг)Состав на стандартную дозируемую форму(мг)Грануляция    лекарственное средство диован20,040,080,0320,0лекарственное средство гидрохлортиазид - -микрокристаллическая целлюлоза (национальный фармацевтический формуляр (NF), европейская фармакопея (Ph.Eur.))/ Avicel PH 10262,0124,054,0216,0кросповидон (NF, Ph.Eur.)10,020,020,080,0коллоидный безводный диоксид кремния (Ph. Еиг.)/коллоидный диоксид кремния (NF)/Aerosil 2000,51,00,753,0стсарат магния (NF, Ph.Eur.)1,02,02,510,0Смешение    коллоидный безводный диоксид кремния (Ph. Eur.)/коллоидный диоксид кремния (NF)/Aerosil 2000,51,00,753,0стеарат магния, NF, Ph.Eur.1,02,02,08,0Масса ядра /масса партии95,0/47,5 кг190,0/47,5 кг160,0/48,0 кг640,0/73,5 кг

Пример 5:

Таблица 1.
(см. фиг.1) Обобщающий анализ среднеквадратичных значений фармакокинетических параметров валсартана (для всех пациентов, прошедших полный цикл исследований, для которых по результатам обоих видов обработки получены параметры, поддающиеся оценке)ПараметрТаблетка массой 40 мг (обработка А) среднеквадратичное значение^а (N)Капсула массой 40 мг (обработка В) среднеквадратичное значение^а (N)Отношение
среднеквадратичных значений^b90%-ный доверительный интервал для отношения среднеквадратичных значений^cAUCall6,732 (60)3,922 (60)1,72(1,49, 1,97)AUCinf6,859 (60)4,037 (60)1,70(1,48, 1,95)Cmax1,245 (60)0,681 (60)1,83(1,57, 2,13)N обозначает количество опытов, включая опыты с повторной дозировкой.
^а Среднеквадратичные значения выражены в исходном (антилогарифмическом) масштабе.
^b Отношение среднеквадратичных значений в исходном масштабе представлено в виде антилогарифма разности среднеквадратичных значений в логарифмическом масштабе.
^c Доверительный интервал отношения данных, полученных для таблетки и для капсулы, в исходном масштабе получают в виде антилогарифмов доверительных пределов разности среднеквадратичных значений результатов различных обработок в логарифмическом масштабе.

Характеристики поступающей в продажу капсулы, содержащей 40 мг Diovan®:

Внутренняя фаза: валсартан 40,0 мг; микрокристаллическая целлюлоза/Avicel РН 102: 12,55 мг; поливинилпирролидон К30: 6,25 мг; лаурилсульфат натрия: 0,3 мг;

Внешняя фаза: кросповидон: 6,5 мг; стеарат магния: 0,65 мг

Общая масса: 66,25 мг; размер капсулы: 3

Пример 6:

Таблица 2.
(см. фиг.2) Обобщающий анализ среднеквадратичных значений фармакокинетических параметров валсартана (для всех пациентов, прошедших полный цикл исследований, для которых по результатам обоих видов обработки получены параметры, поддающиеся оценке)ПараметрТаблетка массой 320 мг (обработка А) среднеквадратичное значение^a (N)Две капсулы массой по 160 мг (обработка В) среднеквадратичное значение^a (N)Отношение среднеквадратичных значений^b90%-ный доверительный интервал для отношения среднеквадратичных значений^cAUCall36,53 (60)29,39 (60)1,24(1,14, 1,35)AUCinf37,32 (60)30,17 (60)1,24(1,14, 1,35)Cmax6,23 (60)4,88 (60)1,28(1,15, 1,41)N обозначает количество опытов, включая опыты с повторной дозировкой.
^aСреднеквадратичные значения выражены в исходном (антилогарифмическом) масштабе.
^bОтношение среднеквадратичных значений в исходном масштабе представлено в виде антилогарифма разности среднеквадратичных значений в логарифмическом масштабе.
^cДоверительный интервал отношения данных, полученных для таблетки и для капсулы, в исходном масштабе получают в виде антилогарифмов доверительных пределов разности среднеквадратичных значений результатов различных обработок в логарифмическом масштабе.

Характеристики поступающей в продажу капсулы, содержащей 160 мг Diovan®:

Внутренняя фаза: валсартан 160,0 мг; микрокристаллическая целлюлоза/Avicel РН 102: 50,2 мг; поливинилпирролидон К30: 125,0 мг; лаурилсульфат натрия: 1,2 мг;

Внешняя фаза: кросповидон: 26,0 мг; стеарат магния: 2,6 мг

Общая масса: 265,0 мг; размер капсулы: 1

Пример 7:

Таблица 3.
Фармакокинетические параметры композиции в виде таблеток содержащей 40 мг действующего вещества, и композиции в виде капсулы, содержащей 40 мг действующего вещества (поступающей в продажу)КомпозицияСтатистические данныеT_max (ч)C_max (мг/л)AUC_last (ч·мг/л)AUC_all (ч·мг/л)AUC_0-8 (ч·мг/л)ТаблеткаN¹⁾=61      Среднее значение2,321,4257,5147,7197,836 С.К.О.0,750,5782,9602.9923,024 Минимальное значение1,500,1520,8060.9221,104 Среднее значение2,001.2847,1317,3467,502 Максимальное значение4,033,36315,63715,89316,192 CV%32,240,539,438,838,6 Геометрическое среднее значение2,211,3016,8617,0737,202 Верхний предел 95%-ного доверительного интервала2,121,2776,7566,9527,062КомпозицияСтатистические данныеТ_max (ч)C_max (мг/л)AUC_last (ч·мг/л)AUC_all (ч·мг/л)AUC_0-8 (ч·мг/л) Нижний предел 95%-ного доверительного интервала2,511,5738,2728,4858,611КапсулаN=60      Среднее значение3,320,7604,1904,3474,461 С.К.О.0,990,3862,1322,1902,227 Минимальное значение1,500,0720,4720.4720,472 Среднее значение4,000,7414,0764,2444,351 Максимальное значение6,031,8639,78510,01810,140 CV%29,850,850,950,449,9 Геометрическое среднее значение3,170,6533,5883,7333,843 Нижний предел 95%-ного доверительного интервала3,070,6603,6393,7813,885 Верхний предел 95%-ного доверительного интервала3,580,8604,7414,9135,036

Пример 8:

Таблица 4.
Сравнение фармакокинетических параметров композиции в виде таблетки, содержащей 320 мг действующего вещества, и двух капсул, содержащих по 160 мг действующего вещества (поступающих в продажу)КомпозицияСтатистические данныеТ_max (ч)C_max (мг/л)AUC_last (ч·мг/л)AUCall (ч·мг/л)AUC_0-8 (ч·мг/л)ТаблеткаN=60      Среднее значение2,866,50937,7738,2439,18 С.К.О.0,922,67314,9014,8615,29 Минимальное значение1,002,4115,0815,0816,21 Среднее значение3,006,0735,6535,6537,32 Максимальное значение4,1714,0983,8883,8886,84 CV%32,341,139,438,939,0 Геометрическое среднее значение2,706,03235,1035,6036,45 Нижний предел 95%-ного доверительного интервала2,625,81933,9334,4035,22 Верхний предел 95%-ного доверительного интервала3,107,20041,6242,0843,13КапсулаN=60      Среднее значение3,285,53432,2932,7433,51 С.К.О.0,992,54514,0914,0514,20 Минимальное значение1,002,0511,2911,5911,73 Среднее значение3,014,7329,4530,0530,9 Максимальное значение6,0011,8173,8173,8175,26 CV%30,346,043,642,942,4 Геометрическое среднее значение3,124,99829,4829,9830,72 Нижний предел 95%-ного доверительного интервала3,024,87628,6529,1129,84 Верхний предел 95%-ного доверительного интервала3,546,19135,9336,3737,18

Изобретение относится к таблетке валсартана, полученной прессованием. Таблетка содержит фармакологически эффективное количество валсартана, наполнитель и разрыхлитель. Валсартан и наполнитель присутствуют в весовом соотношении от 2:1 до 0,3:1. Валсартан и разрыхлитель присутствуют в весовом соотношении от 2,9:1 до 1:1. Таблетка содержит более 30 мас.% наполнителя. Наполнителем, предпочтительно, является микрокристаллическая целлюлоза. Разрыхлителем, предпочтительно, является кросповидон. Таблетка по изобретению обладает, по меньшей мере, в 1,2 раза более высокой биологической доступностью по сравнению с известной композицией, содержащей валсартан. 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл.

1. Спрессованная таблетка, содержащая фармакологически эффективное количество валсартана, наполнитель и разрыхлитель, в которой валсартан и наполнитель присутствуют в весовом соотношении от 2:1 до 0,3:1, а валсартан и разрыхлитель присутствуют в весовом соотношении от 2,9:1 до 1:1.2. Таблетка по п.1, которая содержит более 30 мас.% наполнителя, в пересчете на общую массу компонентов таблетки.3. Таблетка по пп.1 или 2, которая содержит от 31 до 65 мас.% наполнителя, в пересчете на общую массу компонентов таблетки.4. Таблетка по одному из пп.1-3, в которой наполнителем является микрокристаллическая целлюлоза.5. Таблетка по п.1, в которой разрыхлитель выбирают из группы, включающей кальцийкарбоксиметилцеллюлозу (КМЦ-Са), натрийкарбоксиметилцеллюлозу (КМЦ-Na, натрийкроскармеллоза) с молекулярным весом 90000-700000; поперечносшитые поливинилпирролидоны (ПВП), альгиновую кислоту, альгинат натрия и гуаровую смолу.6. Таблетка по п.5, в которой разрыхлитель выбирают из группы, включающей поперечносшитые ПВП, кросповидон и поперечносшитые КМЦ.7. Таблетка по любому из п.5 или 6, в которой разрыхлителем является кросповидон.8. Таблетка по любому из пп.1-7, которая включает единичную дозу валсартана в количестве от 2 до 400 мг.9. Таблетка по любому из пп.1-8, дополнительно содержащая эксципиент, выбранный из группы, состоящей из связующего, агента скольжения и смазки.