КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ДИФОСФОНОВУЮ КИСЛОТУ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/66 A61K9/20 A61K9/30 

Изобретение относится к твердой фармацевтической форме для введения, содержащей дифосфоновую кислоту или ее физиологически совместимую соль в качестве действующего вещества и стеариновую кислоту в качестве замасливателя во внешней фазе. Изобретение также относится к способу приготовления такой формы для введения.

Известно применение фармацевтических форм для введения дифосфоновых кислот для лечения болезней, зависящих от метаболизма кальция. Лекарства, содержащие эти действующие вещества, применяют для лечения гиперкальциемии, а также для лечения опухолевого остеолиза, возникающего при метастазах в костной ткани. Их также можно успешно применять для лечения остеопороза и обусловленной им боли.

Поскольку действующие вещества для лечения таких болезней часто должны вводиться в течение продолжительного периода времени, то пероральное введение обладает значительными преимуществами, так как оно обычно является более приемлемым для пациента.

Для некоторых дифосфоновых кислот и их солей известны оральные формы для введения. Например, в ЕР-В 0275468, ЕР-В 0625355 (обе на имя фирмы Boehringer Mannheim) и в WO 93/21907 (на имя Leyras Oy) описаны фармацевтические композиции, содержащие клодроновую кислоту (дихлорметилендифосфоновую кислоту) или ее соли. В WO 93/09785 (на имя фирмы Procter & Gamble Pharmaceuticals) описаны формы для перорального введения ризедроната (соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1- дифосфоновой кислоты). В WO 93/21907 и WO 93/09785 описаны формы для перорального введения, имеющие покрытие, которое растворяется только при значениях рН выше 5 или 5,5. Целью этого является обеспечение того, чтобы формы для введения проходили без разложения через желудок и действующее вещество высвобождалось только в кишечном тракте.

Твердые формы для введения дифосфоновых кислот или их солей, известные из существующего уровня техники, содержат действующее вещество и определенные фармацевтические адъюванты, с которыми действующее вещество должно быть совместимо, во внутренней фазе и определенные фармацевтические адъюванты во внешней фазе, прежде всего для того, чтобы гарантировать, что композиция может быть легко обработана с помощью машины для наполнения капсул или таблетировочного пресса. Например, в ЕР-В 0275468 описаны содержащие клодронат лекарства, имеющие в грануляте высокое содержание действующего вещества, составляющее 80-95%, содержание наполнителя 2-10% и содержание замасливателя 0-5%, к которому добавляют внешнюю фазу в форме замасливателя, предпочтительно стеарата магния и талька в количестве 1-5%.

При разработке капсулы или таблетки или другой твердой формы для введения обычно особое внимание уделяется адъювантам для внешней фазы.

Выбор пригодного замасливателя и его доля во внешней фазе являются особенно важными, поскольку они оказывают большое влияние на физические свойства разрабатываемых форм для введения. Выбор замасливателя и его доля определяют, можно ли вещество, служащее для наполнения капсулы или таблетки, обрабатывать без затруднений на пригодной машине в течение продолжительного периода времени или таблетки будут прилипать к пресс-формам в машине. Поэтому во внешнюю фазу должно быть добавлено достаточное количество замасливателя. Однако, если доля замасливателя слишком велика, то могут проявиться другие неблагоприятные эффекты. Например, гранулят может приобрести такие водоотталкивающие свойства, что полученное лекарство будет распадаться очень медленно и не будет достигаться требуемая скорость растворения (практически полное высвобождение действующего вещества через 30 мин).

Во внешней фазе могут быть использованы следующие известные замасливатели: стеарат магния, стеарат кальция, тальк, стеарилфумарат натрия, макрогол или гидрогенизированные эфиры жирных кислот и глицерина и стеариновая кислота.

Например, в ЕР-В 0275468, в котором описаны формы для перорального введения клодроната, в качестве замасливателя во внешней фазе используется сочетание стеарата магния и талька. В ЕР-В 0625355 (на имя фирмы Boehringer Mannheim GmbH) описано применение стеарата магния в качестве единственного замасливателя во внешней фазе форм для введения клодроната. В WO 93/21907 (на имя Leyras Оу, клодронат) в примере 1 описано применение талька и стеарата магния в качестве замасливателя во внешней фазе и стеариновой кислоты в качестве замасливателя во внутренней фазе. В WO 93/09785 (на имя фирмы Procter & Gamble, ризедронат) в примере 3 описан замасливатель, представляющий собой стеариновую кислоту в количестве 5,8% в пересчете на массу ядра таблетки.

Однако было установлено, что, прежде всего, когда содержания действующих веществ являются малыми, то замасливатель или его концентрации не являются оптимальными, поскольку скорости растворения порядка 85% через 30 мин, свидетельствующие о равномерном и практически полном высвобождении действующего вещества, не достигаются или скорости растворения быстро снижаются при хранении в условиях стресса при нагреве выше комнатной температуры.

Таким образом, задачей изобретения является разработка фармацевтической формы для введения, в которой действющими веществами являются дифосфоновые кислоты или их физиологически совместимые соли и которая является достаточно стабильной для того, чтобы действующее вещество высвобождалось равномерно и почти полностью в течение 30 мин, и для которой не происходит уменьшения скорости растворения даже после теплового стресса. Эти требования должны относиться как к высоким, так и к низким содержаниям действующего вещества в форме для введения.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что твердые формы для введения, содержащие во внешней фазе менее 5 мас.% стеариновой кислоты в качестве замасливателя в пересчете на общую массу формы для введения, например, 0,1-4,9 мас.%, обладают уровнями растворимости, составляющими по крайней мере 85% через 30 мин, при этом уровни растворимости не изменяются даже после выдерживания в течение нескольких недель при температурах 40-50^oС. Это относится как к высоким, так и к низким содержаниям действующего вещества в форме для введения.

Содержание стеариновой кислоты во внешней фазе, составляющее менее 5 мас. % в пересчете на общую массу формы для введения, приводит, с одной стороны, к достаточной эффективности замасливателя, так что наполнитель таблетки или капсулы не прилипает к обрабатывающей его машине, и, с другой стороны, гранулированное действующее вещество не приобретает водоотталкивающие свойства.

Таким образом, данный объект изобретения относится к твердым фармацевтическим формам для введения, в которых действующее вещество представляет собой дифосфоновую кислоту или ее физиологически совместимую соль, где действующее вещество в форме гранул, необязательно в сочетании с фармацевтическими адъювантами, присутствует во внутренней фазе, и внешняя фаза содержит замасливатель, представляющий собой стеариновую кислоту, содержания которой составляют менее 5 мас.% в пересчете на общую массу формы для введения.

Настоящее изобретение, прежде всего, относится к фармацевтической композиции в твердой стандартной дозируемой форме, где дозируемая форма включает внутреннюю фазу, которая содержит в качестве действующего вещества дифосфоновую кислоту или ее физиологически совместимую соль, причем действующее вещество присутствует в дозируемой форме в количестве от приблизительно 0,25 до приблизительно 100 мг, и внешнюю фазу, содержащую стеариновую кислоту в количестве, составляющем менее приблизительно 5 мас.% в пересчете на массу дозируемой формы.

Внешняя фаза, в частности, представляет собой стеариновую кислоту, содержание которой составляет от 0,1 до 3%, предпочтительно от 0,9 до 3 мас.% в перечете на общую массу формы для введения. Наиболее предпочтительно стеариновую кислоту добавляют в количестве от 1,5 до 2,7 мас.% в пересчете на общую массу формы для введения, в этом случае уровень высвобождения составляет по крайней мере 90% (по методу Паддла согласно требованиям фармакопеи США (USP)).

Гранулированное действующее вещество может содержать фармацевтически приемлемые адъюванты и/или добавки, такие как лактоза, крахмал, глюкоза, маннит, карбонат кальция, фосфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, или другие вещества, применяемые для этой цели в данной области.

Форма для введения по изобретению может также содержать во внешней фазе другие фармацевтические адъюванты, прежде всего, разрыхлитель, при этом могут применяться все известные разрыхлители. Для целей изобретения в качестве разрыхлителя прежде всего пригоден сшитый поливинилпирролидон (кросповидон USPNF).

Следующие бисфосфонаты представляют собой действующие вещества, которые могут использоваться согласно изобретению в форме свободных кислот или в форме фармацевтически приемлемых солей или гидратов, прежде всего солей натрия:
(4-амино-1-гидроксибутилиден)бисфосфонат (алендронат),
(дихлорметилен)бисфосфонат (клодронат),
[1-гидрокси-3-(1-пирролидинил)пропилиден]бисфосфонат (ЕВ-1053),
(1-гидроксиэтилиден)бисфосфонат (этидронат),
[1-гидрокси-3-(метилпентиламино)пропилиден]бисфосфонат (ибандронат),
[циклогептиламино)метилен]бисфосфонат (инкадронат),
(6-амино-1-гидроксигексилиден)бисфосфонат (неридронат),
[3-(диметиламино)-1-гидроксипропилиден]бисфосфонат (олпадронат),
(3-амино-1-гидроксипропилиден)бисфосфонат (памидронат),
[1-гидрокси-2-(3-пиридинил)этилен]бисфосфонат (ризедронат),
[[(4-хлорфенил)тиол]метилен]бисфосфонат (тилудронат),
[1-гидрокси-2-имидазо-(1,2-а)пиридин-3-илэтилиден]бисфосфонат (YH 529),
[1-гидрокси-2-(1Н-имидазол-1-ил)этилиден]бисфосфонат (золедронат).

Предпочтительными действующими веществами по изобретению являются ибандронат, этидронат, клодронат, ризедронат, памидронат или алендронат или их свободные кислоты. Эти соединения и их получение являются известными и описаны, например, в следующих ссылках: патент US 4705651 (алендронат), патент US 4927614 (ибандронат), патенты US 3468935, 3400147, 3475486 (этидронат), О. Т. Quimby и др., J. Org. Chem. 32, 4111 (1967) (клодронат), патент US 4505321 (ризедронат) и патенты US 4134969 и 3962431 (памидронат).

Содержание действующего вещества в форме для введения по изобретению может составлять до 95 мас.% в пересчете на общую массу формы для введения. Наиболее предпочтительными являются содержания действующего вещества, составляющие 0,2-30 мас.% в пересчете на общую массу формы для введения. Способ по изобретению наиболее предпочтительно может быть применен для приготовления форм для перорального введения, содержащих 0,25-100 мг действующего вещества на стандартную дозу. Понятие "стандартная доза" обозначает дискретную форму для введения, т.е. отдельную таблетку или капсулу.

Наиболее предпочтительной согласно настоящему изобретению является форма для введения, в которой действующее вещество представляет собой ибандроновую кислоту (1-гидрокси-3-(N-метил-N-пентил)аминопропил-1,1-дифосфоновая кислота) или ее физиологически совместимые соли, например, натриевую соль.

Для получения композиций по изобретению способ предусматривает:
грануляцию связующего вещества и дифосфоновой кислоты или ее физиологически совместимой соли с водой с образованием гранулята;
смешение гранулята со стеариновой кислотой, взятой в количестве менее приблизительно 5%, с получением смеси, имеющей внутреннюю фазу и внешнюю фазу, где внутренняя фаза смеси содержит гранулят, а внешняя фаза смеси содержит стеариновую кислоту в количестве менее чем приблизительно 5% в пересчете на массу указанной смеси; и
получение твердой стандартной дозируемой формы из указанной смеси.

Для получения формы для введения по изобретению компоненты смешивают в сухом состоянии. Действующее вещество, предпочтительно вместе с обычным связующим веществом, таким как крахмальная паста или поливинилпирролидон К25, и необязательно с добавлением фармацевтически приемлемых добавок и адъювантов (эксципиентов для внутренней фазы) гранулируют во влажном состоянии. Затем влажный гранулят сушат и просеивают.

Затем к смеси добавляют внешнюю фазу. При этом либо компоненты внешней фазы (стеариновую кислоту и адъюванты) сначала смешивают и добавляют к грануляту на следующей стадии, либо стеариновую кислоту и любые другие адъюванты для внешней фазы добавляют по отдельности непосредственно к грануляту.

Смесь по изобретению может быть легко обработана с использованием автоматического оборудования и затем спрессована в таблетки или ей могут быть наполнены обычные желатиновые капсулы. На полученные таким образом таблетки могут быть нанесены обычные пленочные покрытия, как описано, например, в WO 97/39755.

Таким образом, изобретение также относится к способу получения твердой фармацевтической формы для введения, в которой действующее вещество представляет собой дифосфоновую кислоту или ее физиологически совместимую соль, согласно которому известными методами обрабатывают действующее вещество совместно с фармацевтическими адьювантами с получением гранулята, к образовашейся внутренней фазе добавляют менее 5 мас.% замасливателя, представляющего собой стеариновую кислоту, к смеси необязательно добавляют другие адъюванты, и смесью наполняют капсулы или ее прессуют с получением таблеток.

Размеры таблеток и капсул предпочтительно выбирают таким образом, чтобы получить концентрацию действующего вещества 0,25-100 мг на стандартную дозируемую форму. Это определяет размер формы для введения по изобретению в зависимости от биологической активности действующих веществ и любых адъювантов, обладающих способностью ее увеличить.

Формы для введения, получаемые согласно изобретению, содержащие во внешней фазе менее 5 мас.% стеариновой кислоты, позволяют получить свободнотекущие, пригодные к заливке композиции, которые не прилипают к пресс-формам или приспособлениям при прессовании или наполнении капсул.

Сравнительные испытания композиций, содержащих в качестве замасливателя во внешней фазе одинаковые количества стеарата магния, показали, что уровень высвобождения in vitro через 30 мин после изготовления составляет 56%. После того как эти же капсулы подвергали действию теплового стресса при 40-50^oС в сушильном шкафу в течение нескольких недель, уровень высвобождения становился еще ниже, менее 30%.

Представленные примеры иллюстрируют заявленное изобретение, не ограничивая его. Сравнительный пример 1:
Получение капсул массой 5 г, содержащих 1,8 мас.% стеарата магния в качестве замасливателя (см. табл. 1).

Количество действующего вещества эквивалентно 5,0 мг свободной кислоты.

Обработка:
Предварительную смесь приготавливают из действующего вещества (номер ингредиента 1) и лактозы 200 (номер ингредиента 2). Затем предварительную смесь подвергают мокрой грануляции с дополнительными адьювантами, такими как лактоза D30 (номер ингредиента 3) с использованием в качестве связующего вещества поливинилпирролидона (номер ингредиента 4). Затем после сушки и просеивания с гранулятом смешивают дополнительное количество лактозы (номер ингредиента 5). После этого по отдельности добавляют добавки для внешней фазы (номера ингредиентов 6 и 7).

Полученным продуктом с помощью пригодных машин наполняют капсулы. Капсулы тестируют путем активного контроля, и они непосредственно после изготовления имеют уровень высвобождения in vitro, составляющий 56% после 30 мин. Уровень высвобождения определяют методом Паддла согласно требованиям USР.

Сравнительный пример 2
Получение капсул массой 5,0 мг, содержащих 0,91 мас.% стеарата магния в качестве замасливателя (см. табл. 2).

Количество действующего вещества эквивалентно 5,0 мг свободной кислоты.

Капсулы изготавливают согласно процедуре, описанной в сравнительном примере 1.

Высвобождение in vitro через 30 мин составляет 56%.

Капсулы, полученные согласно сравнительным примерам 1 и 2, подвергают тепловому стрессу в сушильном шкафу при 50^oС в течение нескольких недель, после чего снова определяют уровень высвобождения. Через 30 мин он уменьшился до менее чем 30%.

Пример 3
Получение капсул массой 5,0 мг, содержащих 0,9 и 1,8 мас.% стеариновой кислоты в качестве замасливателя (см. табл. 3).

Вещество для наполнения капсул получают согласно методу, описанному в сравнительных примерах 1 и 2. В этих примерах добавки 6 и 7 образуют внешнюю фазу.

После сушки и просеивания этим веществом наполняют капсулы размером 0.

В результате в опытах in vitro через 30 мин высвобождается:
а) 90% для партии, содержащей 4,0 мг стеариновой кислоты, и
б) 101% для партии, содержащей 8,0 мг стеариновой кислоты.

В настоящем примере 1 капсулы также подвергают действию теплового стресса при 50^oС в сушильном шкафу в течение нескольких недель. После этого определяют уровни растворения, которые остаются такими же, что и до теплового стресса.

Пример 4
Получение таблеток массой 20 мг по изобретению, содержащих 2,5 мас.% стеариновой кислоты в качестве замасливателя (см. табл. 4).

Количество действующего вещества эквивалентно 20,0 мг свободной кислоты.

Обработка
Действующее вещество смешивают с адъювантами (номера ингредиентов 2, 3 и 4) и подвергают мокрой грануляции с водой. После сушки и просеивания к грануляту добавляют смесь, образующую внешнюю фазу (номера ингредиентов 5 и 6). Затем подготовленный для прессования продукт прессуют, получая таблетки.

Полученные таблетки тестируют in vitro, определяя уровень высвобождения непосредственно после изготовления. Эта величина через 30 мин составляет 102%.

Пример 5
Получение таблеток массой 50 мг по изобретению, содержащих 2,5 мас.% стеариновой кислоты в качестве замасливателя (см. табл. 5).

Количество действующего вещества эквивалентно 50,0 мг свободной кислоты.

Обработка
Действующее вещество смешивают с адъювантами (номера ингредиентов 2, 3 и 4) и подвергают мокрой грануляции с водой. Затем после сушки и просеивания с гранулятом по отдельности смешивают компоненты внешней фазы (номера ингредиентов 5 и 6). Затем подготовленный для прессования продукт прессуют, получая таблетки.

В тестах на стабильность при различных температурах вплоть до 40^oС через различные интервалы времени повторно определяют уровень высвобождения. Даже через 26 недель при температурах порядка 40^oС не обнаруживают заметных отличий от первоначального уровня высвобождения.

Изобретение относится к области фармакологии и касается композиции, содержащей дифосфоновую кислоту. Изобретение заключается в том, что предлагается твердая фармацевтическая форма для введения, содержащая в качестве действующего вещества дифосфоновую кислоту или ее физиологически совместимую соль, причем указанное действующее вещество присутствует в гранулированной форме необязательно наряду с фармацевтическими адъювантами во внутренней фазе, а внешняя фаза содержит замасливатель, представляющий собой стеариновую кислоту в количестве менее чем приблизительно 5% в пересчете на общую массу формы для введения. Изобретение обеспечивает получение средства, которое является достаточно стабильным для того, чтобы действующее вещество высвобождалось равномерно и почти полностью в течение 30 мин. 2 с. и 11 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Фармацевтическая композиция в твердой стандартной дозируемой форме, где дозируемая форма включает внутреннюю фазу, содержащую в качестве действующего вещества дифосфоновую кислоту или ее физиологически совместимую соль, причем указанное действующее вещество присутствует в дозируемой форме в количестве от приблизительно 0,25 до приблизительно 100 мг, и внешнюю фазу, содержащую стеариновую кислоту в количестве менее чем приблизительно 5% в пересчете на массу дозируемой формы. 2. Композиция по п.1, где внешняя фаза дозируемой формы содержит стеариновую кислоту в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 3% в пересчете на массу дозируемой формы. 3. Композиция по п.1, где внешняя фаза дозируемой формы содержит стеариновую кислоту в количестве от приблизительно 0,98 до приблизительно 3% в пересчете на массу дозируемой формы. 4. Композиция по п.1, где внешняя фаза дозируемой формы содержит стеариновую кислоту в количестве от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,7% в пересчете на массу дозируемой формы. 5. Композиция по п.1, где действующее вещество выбирают из группы, включающей ибандронат, этидронат, клодронат, ризедронат, памидронат, аледронат и соответствующие им свободные кислоты. 6. Композиция по п.1, где действующее вещество присутствует в дозируемой форме в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг. 7. Композиция по п.1, где внешняя фаза дозируемой формы содержит разрыхлитель. 8. Композиция по п.7, где разрыхлитель представляет собой сшитый поливинилпирролидон. 9. Композиция по п.1, где твердую стандартную дозируемую форму выбирают из группы, включающей таблетки и капсулы. 10. Способ получения фармацевтической композиции в виде твердой стандартной дозируемой формы, предусматривающий грануляцию связующего вещества и дифосфоновой кислоты или ее фармацевтически совместимой соли с водой с получением гранулята; смешение гранулята со стеариновой кислотой, взятой в количестве менее чем приблизительно 5%, с получением смеси, имеющей внутреннюю фазу и внешнюю фазу, причем внутренняя фаза смеси содержит гранулят, а внешняя фаза смеси содержит стеариновую кислоту в количестве менее чем приблизительно 5% в пересчете на массу смеси, и получение стандартной дозируемой формы из указанной смеси. 11. Способ по п.10, где перед смешением стеариновой кислоты с гранулятом к стеариновой кислоте добавляют по крайней мере один адъювант. 12. Способ по п.10, где внешняя фаза смеси включает по крайней мере один адъювант, причем адъювант добавляют к грануляту индивидуально. 13. Способ по п.10, где по крайней мере один адъювант подвергают грануляции со связующим веществом и дифосфоновой кислотой или ее физиологически совместимой солью, при этом адъювант выбирают из группы, включающей лактозу, крахмал, глюкозу, маннит, карбонат кальция, фосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.