Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим β-лактам, прежде всего цефуроксимаксетил, представляющий собой сложный 1-ацетоксиэтиловый эфир цефуроксима, который относится к хорошо известному второму поколению цефалоспориновых антибиотиков, которые применяются, например, для лечения микробных инфекций, описанный, например, в The Merck Index, 12-е изд., стр.324 и 325, №2002. Действующим веществом цефуроксимаксетила in vivo является цефуроксим, поскольку in vivo эфир карбоновой кислоты в положении 4 кольцевой системы отщепляется, при этом освобождается свободная карбоновая кислота и образуется цефуроксим.
Цефуроксимаксетил, например, в кристаллической форме или в аморфной форме, может вводиться, например, перорально, например, в форме филмтаблеток, таблеток или в форме сухого порошка, который, например, может вводиться в чистом виде, например, вместе с водным раствором или в форме, восстановленной водным раствором, например, водой, или в форме суспензии/сиропа. Однако цефуроксимаксетил в кристаллической или аморфной форме может подвергаться гелеобразованию, например, он может образовывать гелеобразную массу при контакте с водным раствором, например, с водой или слюной; например, гель может образовываться на поверхности, например, включенных в галенову форму частиц цефуроксимаксетила. Гелеобразование, например, образование геля на поверхности, например, включенных в галенову форму частиц цефуроксимаксетила, может привести к ухудшению растворимости цефуроксимаксетила, что в результате может привести, например, к понижению абсорбции цефуроксимаксетила желудочно-кишечным трактом.
При создании изобретения неожиданно установлено, что гелеобразования цефуроксимаксетила, например, образования геля на поверхности, например, включенных в галенову форму частиц цефуроксимаксетила, при контакте с водным раствором, можно избежать, например, в значительной степени, если цефуроксимаксетил при контакте с водным раствором не находится ни в кристаллической, ни в аморфной форме, а образует негелеобразную форму.
Не вдаваясь в теорию, можно предположить, что цефуроксимаксетил, образующий негелеобразную форму при контакте с водным раствором по настоящему изобретению, может быть включен в полимер в форме молекулярной дисперсии, представляющей собой твердый раствор цефуроксимаксетила в полимере; и/или в форме поверхностной твердой (молекулярной) дисперсии на адсорбенте.
Негелеобразная форма, например, включенного в галенову форму цефуроксимаксетила, например, которая не образует гель на поверхности частиц цефуроксима при контакте с водным раствором по настоящему изобретению и которая применяется согласно изобретению, включает форму цефуроксимаксетила, например, галенову форму цефуроксимаксетила, например, дозируемую форму например, твердую форму, например, форму, содержащую в качестве действующего вещества цефуроксимаксетил, а также фармацевтически приемлемые эксципиенты, имеет скорость растворения действующего вещества при 37° С в водной среде, например, кислой среде, например подкисленной соляной кислотой, например забуференной среде, более высокую, равную или не ниже
- чем 5% при значении рН около 1, например, при рН 1, через 10-15 мин после начала опыта по определению растворимости; и/или
- чем 20% при рН<0 через 25-30 мин после начала опыта по определению растворимости, по сравнению со скоростью растворения действующего вещества при рН около 4, например при рН 4.
Таким образом, цефуроксимаксетил, не образующий гелеобразную форму при контакте с водным раствором, включает цефуроксимаксетил в форме, например, в галеновой форме, имеет скорость растворения, практически не зависящую от значения рН, например при значениях рН<0, рН 1 и рН 4.
Пригодный метод определения скорости растворения включает, например, метод, который обычно применяют, например, для определения скорости растворения цефуроксимаксетила, например, в дозируемой форме, который применяется согласно тесту <711> USP (фармакопея США) с использованием устройства USP-2 по крайней мере с соблюдением по меньшей мере условий указанной ниже строгости: 900 мл водной среды, перемешивание при 37°С с помощью лопастной мешалки со скоростью 55 об/мин; определение средней скорости растворения по меньшей мере 6 образцов, содержащих практически одинаковое количество цефуроксимаксетила и практически одинаковые эксципиенты, взятые в практически одинаковом количестве; соответствующее значение рН, например (около) рН 4, (около) рН 1 и рН<0. Под указанное определение также подпадают дозируемые формы, которые прошли этот тест в более строгих условиях, например при меньшем объеме водной среды, более низкой температуре, более низкой скорости вращения лопастной мешалки. Приемлемая водная среда, которая может применяться для определения скорости растворения при рН 4, включает, например, ацетатный буфер (рН 4) например, согласно USP; а для определения при значение (около) рН 1 и рН<0 включает подкисленный соляной кислотой водный раствор с соответствующим значением рН. Определение скорости растворения цефуроксимаксетила в определенный момент времени может быть проведено с помощью общепринятого метода, например с помощью УФ, ЖХВР.
Одним из объектов настоящего изобретения является цефуроксимаксетил в негелеобразной форме при контакте с водным раствором, например водой, например, в форме твердого раствора в полимере; например, в массовом соотношении цефуроксимаксетил : полимер от 1:0,1 до 1:0,8. например, от 1:0,15 до 1:0,8, таком как от 1:0,15 до 1:0,6, например, от 1:0,35 до 1:0,6, например, от 1:0,35 до 1:0,55, например, от 1:0,35 до 0,45; или в форме поверхностной твердой дисперсии на адсорбенте, например, в массовом соотношении цефуроксимаксетил : адсорбент от 1:0,1 до 1:1,5; например, от 1:0,3 до 1:1,3, предпочтительно в форме твердого раствора в полимере.
Цефуроксимаксетил в негелеобразной форме, например, форме твердого раствора в полимере или поверхностной твердой дисперсии, может быть, например, получен следующим образом:
раствор или суспензия цефуроксимаксетила в свободной форме, например, в кристаллической форме или в аморфной форме, например, в форме сольвата или в несольватированной форме,
и полимера и/или адсорбента могут быть приготовлены в органическом растворителе, например, в присутствии воды.
Полимер включает полимер, например, один или несколько полимеров, который (е) обладает (ют) способностью образовывать твердый раствор цефуроксимаксетила в полимере, например, как это указано выше для цефуроксимаксетила, не образующего гелеобразную форму при контакте с водным раствором, предпочтительно полимер, который растворим в применяемом растворителе (системе). Полимер включает предпочтительно фармацевтически приемлемый полимер, например, гомо- и сополимер, например, гомо- и сополимер поливинилпирролидона, например, в виде поступающего в продажу под товарным знаком Kollidon®, например гомополимера, такого как повидон, сшитый повидон, например, кросповидон, полипласдон; и сополимер поливинилпирролидона; полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, целлюлозу.
Целлюлоза включает алкилцеллюлозы, например, метил-, этил-. пропилцеллюлозы; гидроксиалкилцеллюлозы, например, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу; гидроксипропилметилцеллюлозу, и целлюлозу, которая, например, химически модифицирована, которая несет карбоксильные группы в качестве заместителей, такую как карбоксиметилцеллюлоза.
Предпочтительным является поливинилпирролидон, например, поступающий в продажу под товарным знаком Kollidon®, например, повидон, сшитый повидон, например, кросповидон или полипласдон, сополимер поливинилпирролидона, целлюлозы, например, алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиметилпропилцеллюлозы; например этил- и пропилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, целлюлоза, которая, например, химически модифицирована, например, которая несет карбоксильные группы в качестве заместителей, полиэтиленоксид, кросповидон и полипласдон и сополимер поливинилпирролидона.
Предпочтительным является сополимер поливинилпирролидона, такой как сополимер винилпирролидона и винилацетата, например, включающий N-винил-2-пирролидон и винилацетат, например, при произвольном соотношении 60:40, например, состоящий из звеньев формулы
например, поступающий в продажу под товарным знаком Kollidon® (например, VA64) или Plasdone® (например, S-630).
Приемлемое массовое соотношение цефуроксимаксетила и полимеров находится в диапазоне от 1:0,1 до 1:0,8, например, от 1:0,15 до 1:0,8, такое как от 1:0,15 до 1:0,6, например, от 1:0,35 до 1:0,6, например, от 1:0,35 до 1:0,55, например, от 1:0,35 до 1:0,45.
Приемлемый адсорбент включает, например, фармацевтически приемлемый адсорбент, например, один или несколько адсорбентов, обладающих способностью образовывать поверхностную твердую дисперсию с цефуроксимаксетилом, например, как указано для цефуроксимаксетила, не образующего гелеобразную форму при контакте с водным раствором, как указано выше, например, материал которого обладает способностью связываться с другим материалом на его поверхности и образовывать твердую (молекулярную) дисперсию, такой как диоксид кремния, например, коллоидный диоксид кремния, такой как, например Aerosil®, например, Aerosil®200, предпочтительно коллоидный диоксид кремния. Предпочтительно сам адсорбент является биологически неактивным.
Приемлемое массовое соотношение цефуроксимаксетил : адсорбент находится в диапазоне, например, от 1:0,1 до 1:1,5, например, от 1:0,3 до 1:1,3.
Негелеобразная форма цефуроксимаксетила может включать как полимер, так и адсорбент. Предпочтительное массовое соотношение цефуроксимаксетил : полимер плюс адсорбент находится, например, в диапазоне от 1:0,3 до 1:1,8, например, от 1:0,3 до 1:0,9.
Другим объектом настоящего изобретения является цефуроксимаксетил, не образующий гелеобразную форму при контакте с водным раствором, включающий цефуроксимаксетил в форме твердого раствора в полимере в сочетании с цефуроксимаксетилом в форме твердой дисперсия на адсорбенте; например, в массовом соотношении цефуроксимаксетил : адсорбент от 1:0,1 до 1:1,5, например, от 1:0,3 до 1:1,3.
Приемлемый органический растворитель представляет собой один или несколько органических растворителей, например, систему растворителей, в которой растворимы цефуроксимаксетил и полимер и в которой адсорбент предпочтительно нерастворим, или растворим лишь в незначительной степени, например, растворим с образованием коллоидного раствора. В органическом растворителе может присутствовать, например, вода, например, если адсорбент, если он присутствует, является нерастворимым или лишь слабо растворимым, например, коллоидным, в воде. Предпочтительный органический растворитель представляет собой только один органический растворитель или смесь органических растворителей, например, включающую воду, например, кетон, например, ацетон, спирт, например, этанол; и галогенированный углеводород, например, метиленхлорид. Предпочтительный органический растворитель включает кетоны, например, в присутствии воды, например, (примерно) до 30 об.% органического растворителя.
Раствор или суспензия цефуроксимаксетила и полимера и/или адсорбента в органическом растворителе, например, в присутствии воды могут быть получены, например, нагреванием (слабым) смеси.
Цефуроксимаксетил, не образующий гелеобразную форму при контакте с водным раствором, например, может быть получен удалением растворителя из раствора или суспензии, которые содержат цефуроксимаксетил и полимер и/или адсорбент в органическом растворителе, например, в присутствии воды, путем удаления растворителя, например, выпаривания растворителя, например, выпаривания с помощью роторного испарителя, сушки распылением, грануляции распылением, такой как грануляция в псевдоожиженном слое; предпочтительно с помощью сушки распылением и грануляции распылением.
Цефуроксимаксетил, не образующий гелеобразную форму при контакте с водным раствором, например, может применяться для получения гранулята, этот гранулят, например, может применяться для приготовления фармацевтических композиций, например, таблеток, или порошка, например, сухого порошка, например, пригодных для перорального введения композиций, которые включают в качестве действующего вещества цефуроксимаксетил.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения цефуроксимаксетила, не образующего гелеобразную форму при контакте с водным раствором, предусматривающий растворение или суспендирование цефуроксимаксетила и полимера, например, в массовом соотношении цефуроксимаксетил : полимер от 1:0,1 до 1:0,8; или адсорбента, например, в массовом соотношении цефуроксимаксетил : адсорбент от 1:0,1 до 1:1,5; или полимера плюс адсорбента в массовом соотношении цефуроксимаксетил : полимер плюс адсорбент от 1:0,3 до 1:1,3; в органическом растворителе, например, в присутствии воды например, в кетоне, например, в ацетоне; или в спирте, например, в этаноле например, в присутствии кетона и/или спирта в качестве единственного органического растворителя; и удаление растворителя.
Цефуроксимаксетил, не образующий гелеобразную форму при контакте с водным раствором, например, может применяться для приготовления фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция может, например, быть приготовлена методом, который обычно применяется для приготовления композиций, в которых в качестве действующего вещества применяется цефуроксимаксетил, не образующий гелеобразную форму при контакте с водным раствором, или, например, согласно представленному в настоящем описании способу.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, например, в дозируемой форме, например, твердая, например, пероральная, например, в форме таблетки, драже, порошка (сухого); включающая в качестве действующего вещества фармацевтически эффективное количество цефуроксимаксетила, не образующего гелеобразную форму при контакте с водным раствором, например, в которой действующее вещество в основном представляет собой цефуроксимаксетил, например, в количестве, которое соответствует количеству цефуроксима от 50 до 1000 мг, например от 50 до 800 мг, например, от 100 до 600 мг, например 125 мг, например 250 мг, например 500 мг;
в сочетании, например, с общепринятыми фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые, например, могут применяться для приготовления, например, пероральных фармацевтических композиций, например, композиций, которые вводят перорально.
Установлено, что фармацевтические композиции по настоящему изобретению, например, дозируемые формы, включающие цефуроксимаксетил в негелеобразной форме при контакте с водным раствором по настоящему изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентами могут удовлетворять требованиям USP 23 (растворение) и USP 24 (разработано, срок действия с 2000 года), т.е эти дозируемые формы обеспечивают растворение, например, по меньшей мере 60% (величина Q) фиксированного количества цефуроксимаксетила в течение 15 мин, например и/или по меньшей мере 75% (величина Q) фиксированного количества цефуроксимаксетила в течение 45 мин; когда дозируемую форму цефуроксимаксетила оценивают согласно тесту USP <711> в устройстве USP-2 по меньшей мере в условиях условия указанной строгости: 900 мл 0,07 н. соляной кислоты, 37°С при скорости вращения лопастей 55 об/мин.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая дозируемая форма, например, твердая форма, включающая в качестве действующего вещества цефуроксимаксетил в фармацевтически эффективном количестве в негелеобразной форма при контакте с водным раствором в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, причем эта дозируемая форма обеспечивает по меньшей мере 60% (величина Q) фиксированного количества цефуроксимаксетила в течение 15 мин, например и/или по меньшей мере 75% (величина Q) фиксированного количества цефуроксимаксетила в течение 45 мин; когда дозируемую форму цефуроксимаксетила оценивают согласно тесту USP <711> в устройстве USP-2 по меньшей мере в условиях указанной строгости: 900 мл 0,07 н. соляной кислоты, 37° С при скорости вращения лопастей 55 об/мин.
Установлено, что цефуроксимаксетил, не образующий гелеобразную форму при контакте с водным раствором по настоящему изобретению, может быть получен в форме гранулята, который помимо цефуроксимаксетила включает фармацевтически приемлемые эксципиенты, например, компоненты, которые требуются для приготовления гранулята.
Следующим объектом настоящего изобретения является гранулят, содержащий цефуроксимаксетил и полимер и/или адсорбент, в котором цефуроксимаксетил находится в негелеобразной форме при контакте с водным раствором, например, в котором цефуроксимаксетил представляет собой твердый раствор в полимере и/или представляет собой поверхностную твердую дисперсию на адсорбенте; и фармацевтически приемлемый эксципиент; например, один или несколько эксципиентов; например, поверхностно-активное вещество, например, носитель, например, замасливатель; например, содержащий 25-95 мас.% цефуроксимаксетила; 0-75 мас.%, например, 5-75 мас.% полимера; 0-60 мас.%, например, 5-50 мас.% адсорбента, 0-5 мас.%, например, 0,3-1,5 мас.% поверхностно-активного вещества; 0-50 мас.% например, 5-50 мас.% носителя; и/или 0-5 мас.%, например, 0,1-5 мас.% замасливателя.
Гранулят по настоящему изобретению содержит агломерированные или агрегированные частицы типа гранулят-компонент-субстанции. Гранулят по настоящему изобретению может например, иметь форму порошка, зерен, гранул.
Гранулят по настоящему изобретению может, например, быть получен согласно общепринятому методу, или например, следующим образом: из раствора или суспензии, содержащих цефуроксимаксетил, не образующий гелеобразную форму при контакте с водным раствором, по настоящему изобретению; например, из предварительного приготовленных раствора или суспензии согласно описанному выше способу получения цефуроксимаксетила, не образующего негелеобразную форму; или из раствора или суспензии, содержащих цефуроксимаксетил и полимер и/или адсорбент в органическом растворителе, например, в присутствии воды; которые содержат один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, например, компонентов, из которых растворитель может быть удален.
Растворитель из раствора или суспензии может быть удален, например, с помощью общепринятого метода или, например, путем смешения/перемешивания раствора или суспензии цефуроксимаксетила, полимера и/или адсорбента и фармацевтического эксципиента, например, при повышенной температуре, например, в вакууме; растворитель может быть удален, например, с помощью роторного испарителя, сушки распылением, грануляции распылением, такой как грануляция в псевдоожиженном слое; предпочтительно с помощью сушки распылением и грануляции распылением.
В случае применения носителя, например, как правило, можно использовать грануляцию в псевдоожиженном слое, например, раствор цефуроксимаксетила, содержащий полимер и/или адсорбент, и например, один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, может распыляться на предварительно приготовленную жидкость твердого носителя, например, эта жидкость может содержать один или несколько дополнительных фармацевтически приемлемых эксципиентов, например, в твердой форме например, замасливателей. Сушка распылением и выпаривание с помощью роторного испарителя могут, например, быть осуществлены согласно общепринятому методу.
Например, фармацевтически приемлемый эксципиент, который предпочтителен для гранулята по настоящему изобретению, включает, например, (одно или несколько)
- поверхностно-активное вещество, которое например, оказывает влияние на силы поверхностного натяжения указанных химических веществ, например, которое понижает поверхностное натяжение жидкости, применение которого, например, может привести к облегчению смачивания и/или облегчению эмульгирования твердого вещества в жидкости, и представляющее собой, например, ионогенное или неионогенное поверхностно-активное вещество, смачивающий агент, вещество, изменяющее поверхностное натяжение; такое (ие) как сульфонаты и сульфаты жирных кислотных спиртов, например, лаурилсульфат натрия; Техароn®, который включает различные типы соединений, полученных в результате промывки неочищенного продукта, например, сульфаты или эфиры сульфатов жирных кислотных спиртов, например, лаурилсульфат натрия и аммония, например, смесь лаурилсульфат натрия и аммония, предпочтительно лаурилсульфат натрия;
- носитель, например, инертный материал которого может использоваться в качестве ядра, например, в качестве ядра действующего вещества при грануляции в псевдоожиженном слое, например, такого как общепринятое ядро, например, состоящее из сахара, включая сахарные спирты, например, маннит, который включает грануляты маннита, например, Pearlitol®, такой как Pearlitol®SD 200;
- замасливатель, например, тальк, стеарат Mg.
Гранулят цефуроксимаксетила, не образующего гелеобразную форму при контакте с водным раствором, содержащий один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, может быть получен после удаления растворителя.
Например, гранулят по настоящему изобретению может содержать в мас.% в пересчете на массу гранулята:
цефуроксимаксетил: 25-95%, например, 30-85%;
полимер: 0-75%; если он присутствует, то 5-75%, например, 10-60%, в частности 15-60%; предпочтительно 15-60%, если гранулят получают грануляцией распылением; и предпочтительно 25-45%, если гранулят получают сушкой распылением;
адсорбент: 0-60%, например, 0-50%; если он присутствует, то 5-50%;
поверхностно-активное вещество: 0-5%, например, 0-2,5%, например, 0,3-1,5%;
носитель: 0-50%, например, 0-40%, например, 0-30%; если он присутствует, то например, 5-50%;
замасливатель: 0-5%, например, 0-2,5%, например, 0-1,0%; если он присутствует, то например, 0,1-1,0%, например, 0,1-0,5%; и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения гранулята, в котором цефуроксимаксетил не образует гелеобразную форму при контакте с водным раствором, предусматривающий удаление растворителя из суспензии или раствора, содержащих
- цефуроксимаксетил и полимер и/или адсорбент, обладающие способностью образовывать негелеобразную форму при контакте с водным раствором цефуроксимаксетила; или
- цефуроксимаксетил, не образующий гелеобразную форму при контакте с водным раствором; например, предварительно приготовленный, например, согласно описанному ранее способу;
- фармацевтически приемлемый эксципиент; например, один или несколько;
в органическом растворителе, например, в присутствии воды.
Может быть получен гранулят цефуроксимаксетила в негелеобразной форме, содержащий один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, например, который может применяться для приготовления фармацевтических композиций, например, пероральных, например, после дополнительной обработки, такой как обработка, необходимая для получения, например, сухого порошка для перорального введения, который, например, может вводиться в виде порошка, или может применяться для приготовления суспензии/сиропа.
Сухой порошок по настоящему изобретению может быть получен, например, общепринятыми методами, или, например, следующим образом.
Гранулят по настоящему изобретению, например, после дополнительной обработки, например, включающей просеивание, размалывание; может быть смешан с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, например, вспомогательными веществами, например, которые могут применяться для приготовления сухого порошка для перорального введения. Смешение может быть осуществлено, например, общепринятым методом. Сухой порошок для перорального введения может, например, иметь форму порошка, зерен, гранул, например, с требуемым размером частиц.
Полученная смесь, например, конечная смесь порошка/зерен/гранул, или полученная промежуточная смесь порошка/зерен/гранул, может быть подвергнута дополнительной обработке, например, грануляции, прессованию, дроблению, размалыванию, просеиванию, например, с получением частиц любого требуемого размера, например, с помощью общепринятого метода. Фармацевтически приемлемый эксципиент, который может применяться для приготовления сухого порошка для перорального введения по настоящему изобретению включает, например,
- сахар, например, химически модифицированный, например, фруктозу, глюкозу, сахарозу, спиртовой сахар, например, химически модифицированный,
- подслащивающее вещество, например, натуральное или искусственное, аспартам;
- наполнитель, включающий модифицированные крахмалы, например, крахмал 1500 (предварительно оклейстеризованный крахмал);
- загуститель, например, гуаровую муку;
- связующее вещество, например, поливинилпирролидоны, целлюлозы;
- корригент, консервант, поверхностно-активное вещество, краситель;
предпочтительно сахар и/или подслащивающее вещество, и/или наполнитель, и/или загуститель, и/или консервант.
Еще одним объектом настоящего изобретения является сухой порошок, например, в форме порошка, зерен, гранул, например, с требуемым размером частиц, для перорального введения, например, который может применяться в форме сухого порошка, например, в сочетании с водным раствором, например, водой, и например, пригодный для приготовления суспензии/сиропа, включающий в качестве действующего вещества эффективное количество цефуроксимаксетила, не образующего гелеобразную форму при контакте с водным раствором, например, который может быть восстановлен водным раствором, например, водой, с получением суспензии/сиропа; например, в дозируемой форме, например, включающий требуемое количество цефуроксимаксетила в требуемом объеме;
и фармацевтически приемлемый эксципиент; например, который может применяться для приготовления сухого порошка, например, сахар и/или подслащивающее вещество, и/или наполнитель, и/или загуститель, и/или консервант.
Сухой порошок по настоящему изобретению может быть приготовлен в виде фармацевтической дозируемой формы, например, в контейнере, например, в пакете, флаконе, например, который содержит цефуроксимаксетил в количестве, соответствующем требуемому количеству цефуроксима, например, в форме стандартной дозы. Требуемое количество цефуроксимаксетила включает количество, которое соответствует количеству цефуроксима от 50 до 1000 мг, например, 50-800 мг, в частности 100-800 мг, например, 100-600 мг, например, 125 мг, например, 250 мг, например, 500 мг на стандартную дозу.
Следующим объектом настоящего изобретения является дозируемая форма, включающая сухой порошок по настоящему изобретению в контейнере, например, флаконе, пакете, например, содержащая цефуроксимаксетил в количестве, соответствующем требуемому количеству цефуроксима, например, в форме стандартной дозы.
Сухой порошок в контейнере, например, содержащий цефуроксимаксетил в количестве, соответствующем требуемому количеству цефуроксима, может, например, вводиться в форме суспензии/сиропа.
Сухой порошок в пакетах, например, содержащих цефуроксимаксетил по настоящему изобретению в количестве, соответствующем требуемому количеству цефуроксима, например, от 50 до 1000 мг, например, 50-800 мг, например, 100-800 мг, например, 100-600 мг, например, 125 мг, например, 250 мг, например, 500 мг, например, в форме стандартной дозы, может, например, вводиться в виде сухого порошка, например, в сочетании с водным раствором, например, водой, или в виде суспензии в водном растворе, например, в воде, например, пакет может содержать стандартную дозу с указанием количества водного раствора, необходимого для восстановления, например, для получения суспензии/сиропа.
Сухой порошок может быть упакован во флакон, например, имеющий метку, показывающую, какое количество водного раствора, например, воды, необходимо добавить во флакон для получения требуемого количества цефуроксима в требуемом объеме; например, количества цефуроксимаксетила, соответствующего количеству цефуроксима от 50 до 1000 мг, например, 50-800 мг, в частности 100-800 мг, например, 100-600 мг, например, 125 мг, например, 250 мг, например, 500 мг на требуемый объем, например, на 3-10 мл, например, на 5 мл водного раствора.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая дозируемая форма, например, стандартная доза, включающая сухой порошок по настоящему изобретению в пакете, который содержит цефуроксимаксетил в количестве, соответствующем количеству цефуроксима от 50 до 1000 мг, например, 50-800 мг, в частности 100-800 мг, например, 100-600 мг, например, 125 мг, например, 250 мг, например, 500 мг.
И еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая дозируемая форма, включающая сухой порошок по настоящему изобретению во флаконе, причем флакон имеет метку, показывающую, какое количество водного раствора необходимо добавить во флакон для получения требуемого количества цефуроксима в требуемом объеме; например, количества цефуроксимаксетила, соответствующего количеству цефуроксима от 50 до 1000 мг, например, 50-800 мг, например, 100-800 мг, например, 100-600 мг, например, 125 мг, например, 250 мг, например, 500 мг на требуемый объем суспензии/сиропа, например, на 3-10 мл, например, на 5 мл суспензии/сиропа.
Сухой порошок по настоящему изобретению может обеспечивать растворение по меньшей мере 60% (величина Q) фиксированного количества цефуроксимаксетила в течение 15 мин, например и/или по меньшей мере 75% (величина Q) фиксированного количества цефуроксимаксетила в течение 45 мин; когда дозируемую форму цефуроксимаксетила оценивают согласно тесту USP <711> в устройстве USP-2 по меньшей мере в условиях указанной строгости: 900 мл 0,07 н. соляной кислоты, 37°С при скорости вращения лопастей 55 об/мин.
Сухой порошок по настоящему изобретению может быть восстановлен с помощью водного раствора, например, воды.
Еще одним объектом настоящего изобретения является сироп/суспензия для перорального введения, включающий (ая) сухой порошок по настоящему изобретению, который (ую) восстанавливают водным раствором.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения сухой порошок по настоящему изобретению, содержащий фруктозу и глюкозу или их смесь в таком количестве, что при восстановлении сухого порошка с помощью водного раствора, например, воды, например, который содержит количество цефуроксимаксетила, соответствующее требуемому количеству цефуроксима, например, 50-1000 мг, например, 50-800 мг, в частности 100-800 мг, например, 100-600 мг, например, 125 мг, например, 250 мг, например, 500 мг; например, на требуемый объем, например, 3-10 мл, например, 5 мл водного раствора, получают суспензию/сироп, в котором глюкоза и/или фруктоза находятся в высококонцентрированном насыщенном, например, перенасыщенном, растворе.
Еще одним объектом настоящего изобретения является цефуроксимаксетил, например, не образующий гелеобразную форму при контакте с водным раствором, в форме сухого порошка, содержащего такое количество фруктозы и/или глюкозы, которое при восстановлении, например, водным раствором, например, водой, такого количества цефуроксимаксетила, которое соответствует требуемому количеству цефуроксима, например, в требуемом объеме, позволяет получить суспензию/сироп, в котором глюкоза и/или фруктоза находятся в высококонцентрированном насыщенном, например, перенасыщенном, растворе;
например, содержащий в 3-10 мл высококонцентрированного раствора количество цефуроксимаксетила, например, не образующего гелеобразную форму при контакте с водным раствором, например, соответствующее 50-1000 мг цефуроксима; и
суспензия/сироп для перорального введения, содержащая(ий) эффективное количество цефуроксимаксетила, например, не образующего гелеобразную форму при контакте с водным раствором, где глюкоза и/или фруктоза находятся в высококонцентрированном, например, насыщенном или перенасыщенном, растворе.
Гранулят цефуроксимаксетила по настоящему изобретению также может применяться для приготовления таблеток, например, для приготовления ядер таблеток.
Еще одним предметом настоящего изобретения является таблетка, например, ядро таблетки, например, таблетки с пленочным покрытием (филмтаблетки), например, где пленочное покрытие содержит пленкообразующий полимер, пластификатор, замасливатель; например, для перорального введения, которая включает в качестве действующего вещества цефуроксимаксетил, не образующий гелеобразную форму при контакте с водным раствором, и фармацевтически приемлемый эксципиент, например, вспомогательные вещества, например, которые могут применяться в таблетках/в процессе таблетирования, например, разрыхлитель, и/или связующий агент, и/или замасливатель, и/или поверхностно-активное вещество, и/или наполнитель, и/или агент, способствующий текучести; например, связующий агент, и/или поверхностно-активное вещество, и/или наполнитель, и/или агент, способствующий текучести; например, где таблетка, например, с пленочным покрытием, обеспечивает растворение по меньшей мере 60% (величина Q) фиксированного количества цефуроксимаксетила в течение 15 мин, например и/или по меньшей мере 75% (величина Q) фиксированного количества цефуроксимаксетила в течение 45 мин; когда дозируемую форму цефуроксимаксетила оценивают согласно тесту USP <711> в устройстве USP-2 по меньшей мере в условиях указанной строгости: 900 мл 0,07 н. соляной кислоты, 37°С при скорости вращения лопастей 55 об/мин.
Таблетка, например ядро таблетки по настоящему изобретению, может, например, быть получена(о) согласно общепринятому методу или с помощью следующего процесса.
Гранулят по настоящему изобретению может быть смешан с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, например, вспомогательными веществами, которые могут применяться в таблетках/в процессе таблетирования; и гранулят или смесь с фармацевтически приемлемыми эксципиентами могут быть спрессованы в таблетки, например, ядра таблеток, например, с помощью общепринятого метода, например, необязательно предусматривающего стадии уплотнения перед стадией прессования.
Фармацевтически приемлемые эксципиенты в таблетках/в процессе таблетирования, которые являются предпочтительными для таблеток/процесса таблетирования по настоящему изобретению включают, например,
- разрыхлители, например, которые облегчают высвобождение действующего вещества, такие как крахмалы, например, включая модифицированные крахмалы, например, сшитые, такие как натрийгликоляты крахмала, кроскармеллозу натрия, поливинилпирролидоны, например, включающие модифицированные поливинилпирролидоны например, сшитые, такие как полипласдон, кросповидон; целлюлозы, такие как натрий- и кальций-карбоксиметилцеллюлозы, модифицированные целлюлозы, например, сшитые;
такие как AcDiSol; продукты конденсации формальдегида-казеина, например, Esma-Spreng®, обезжиренные соевые экстракты;
предпочтительно сшитую Na-карбоксиметилцеллюлозу, например, AcDiSol, поливинилпирролидон, например, сшитый, например, полипласдон и кросповидон; продукты конденсации формальдегида-казеина, например, Esma-Spreng®; например, сшитую Na-карбоксиметилцеллюлозу, продукты конденсации формальдегида-казеина, например, продукты конденсации формальдегида - казеина;
- связующие агенты, например, включающие микрокристаллическую целлюлозу, например, Avicel®;
- наполнители, например, включающие кристаллические целлюлозы, сахара, например, маннит, например, Pearlitol®;
- замасливатель, например, включающий тальк, Mg-стеараты, например, тальк,
- агент, способствующий текучести, например, включающий диоксид кремния, такой как Aerosil®,
- поверхностно-активное вещество, например, описанное выше для получения гранулята по настоящему изобретению; включающее предпочтительно лаурилсульфат натрия, например, в смеси с лаурилсульфатом аммония например, Техароn®;
предпочтительно например, разрыхлитель, и/или связующий агент, и/или замасливатель, и/или поверхностно-активное вещество, и/или наполнитель, и/или способствующий текучески агент; например, связующий агент, и/или поверхностно-активное вещество, и/или наполнитель.
Согласно предпочтительному способу по настоящему изобретению процесс получения таблетки может включать дополнительные стадии обработки промежуточной смеси фармацевтически приемлемых экспипиентов и/или цефуроксимаксетила перед уплотнением, например, измельчение через сито, грануляцию, уплотнение. Например, гранулят по настоящему изобретению, например, подвергнутый дополнительной обработке, например, измельченный с помощью сита; может быть подвергнут грануляции, например, уплотнен в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, например, которые могут применяться в таблетках/в процессах получения таблеток, полученная смесь может быть раздроблена, например, при обработке через сито, и смешана с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, например, которые могут применяться в таблетках/в процессах таблетирования. Полученная конечная смесь может быть спрессована в таблетки/ядра таблеток, например, с помощью общепринятого метода.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения таблетки, например, ядра таблетки, например, таблетки с пленочным покрытием, например, где пленочное покрытие включает пленкообразующий полимер, замасливатель, пластификатор, краситель и/или корригент; которая включает в качестве действующего вещества эффективное количество цефуроксимаксетила, не образующего гелеобразную форму при контакте с водным раствором, и фармацевтически приемлемый эксципиент, например, один или несколько эксципиентов, например, которые могут применяться в таблетках/в процессах получения таблеток, например, вспомогательные вещества, указанный способ предусматривает прессование гранулята, включающего цефуроксимаксетил в негелеобразной форме при контакте с водным раствором по настоящему изобретению, в сочетании, например, с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, например, которые могут применяться в таблетках/в процессах таблетирования, например, с вспомогательными веществами, например, с разрыхлителем, и/или связующим агентом, и/или замасливателем, и/или поверхностно-активным веществом, и/или наполнителем, и/или способствующим текучести агентом, например, одним или несколькими связующим агентом, и/или поверхностно-активным веществом, и/или наполнителем; и например нанесение пленочного покрытия, например, согласно общепринятому методу, например, включающему дополнительные стадии обработки промежуточной смеси фармацевтически приемлемых эксципиентов и/или цефуроксимаксетила перед прессованием, например, уплотнение, измельчение через сито, грануляцию.
На таблетку/ядро таблетки по настоящему изобретению может быть нанесено пленочное покрытие, например, с помощью общепринятого метода, например, путем нанесения покрытия с помощью одного или нескольких пленкообразующих компонентов, например, с помощью пленкообразующей композиции, например, растворенной или суспендированной в растворителе, например, воде, органическом растворителе или смеси воды и органического растворителя, предпочтительно в воде, например, согласно общепринятому методу.
Предпочтительные композиции для нанесения пленочного покрытия по настоящему изобретению включают, например,
- пленкообразующий полимер; например, пригодные целлюлозы, например, гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксиметилпропилцеллюлоза, метилцеллюлозы, например, Methocel®, поливинилпирролидоны, например, коллидоны, такие как Kollidon®VA64; полиметакрилаты, например, Eudragit®; поливиниловые спирты;
- пластификатор, например полиэтиленгликоли;
- замасливатель, например, тальк;
- краситель, пигмент, например, TiO2, корригент, консервант; предпочтительно пленкообразующий полимер, и/или пластификатор, и/или замасливатель, и/или краситель, пигмент, и/или корригент.
Пленочное покрытие по настоящему изобретению включает пленочное покрытие с коротким временем разрушения, например, описанное в ЕР 223365, т.е. пленочное покрытие, которое может служить для маскировки горького вкуса цефуроксимаксетила при пероральном введении, пленочное покрытие имеет такую толщину, при которой оно может быть разрушено в течение менее 40 с при оценке с помощью теста, позволяющего оценить разрушение, согласно которому таблетку помещают в химический стакан в 0,07 н. соляную кислоту и выдерживает при 37°, и оценивают разрушение по времени, прошедшему до того, когда ядро таблетки становится видимым невооруженным глазом через разрушенное пленочное покрытие, и ядро таблетки разрушается немедленно после разрушения пленочного покрытия в тесте, который позволят оценить разрушение. Содержание ЕР 223365, касающееся пленочного покрытия, например, включая примеры пленочного покрытия, приведенные в формуле изобретения ЕР 223365, и получения таблеток с пленочным покрытием, заявленные в ЕР 223365, включены в настоящее описании в качестве ссылки.
Согласно настоящему изобретению предпочтительно использовать обычное пленочное покрытие, время разрушения которого 40 с и более.
Поскольку цефуроксимаксетил, например, в виде поступающего в продажу продукта, может подвергаться гелеобразованию, что, например, может привести к снижению адсорбции цефуроксимаксетила из желудочно-кишечного тракта, например, как указано в настоящем описании, то до создания настоящего изобретения содержащая цефуроксимаксетил таблетка, как правило, имела необычное пленочное покрытие, имеющее очень короткое время разрушения, например, согласно ЕР 223365, время разрушения которого составляло менее 40 с в определенных условиях. Например, недостатком быстро разрушающегося пленочного покрытия, время разрушения которого составляет менее 40 с, может являться то, что пленочное покрытие может легко разрушаться при контакте с влагой и пленочное покрытие теряет свое защитное действие.
При создании изобретения неожиданно установлено, что таблетка, включающая цефуроксимаксетил, не образующий гелеобразную форму при контакте с водным раствором, может иметь обычное покрытие, время разрушения которого составляет 40 с и более при оценке с помощью теста по определению разрушения, описанного в ЕР 223365, и сохранять несмотря на применение обычного покрытия скорость растворения, соответствующую требованиям USP 23 (например, USP 24). Таблетка, включающая цефуроксимаксетил, которая имеет пленочное покрытие, разрушающееся в течение 40 с и более, например, от 40 с до 10 мин, например, от 40 с до 3 мин, при оценке с помощью теста, позволяющего оценить разрушение, согласно ЕР 223365, и имеющая скорость растворения, соответствующую требованиям USP 23 (например, USP 24), является новой.
Следующим объектом настоящего изобретения является таблетка с пленочным покрытием, включающая в качестве действующего вещества эффективное количество цефуроксимаксетила и пленочное покрытие, причем время разрушения пленочного покрытия составляет 40 с и более, например, от 40 с до 10 мин, при оценке с помощью теста, позволяющего оценить разрушение, согласно которому таблетку помещают в химический стакан в 0,07 н. соляную кислоту, выдерживает при 37°, оценивают разрушение по времени, прошедшему до того, когда ядро таблетки становится видимым невооруженным глазом через разрушенное пленочное покрытие; причем эта таблетка с пленочным покрытием обеспечивает растворение по меньшей мере 60% (величина Q) фиксированного количества цефуроксимаксетила в течение 15 мин, например и/или по меньшей мере 75% (величина Q) фиксированного количества цефуроксимаксетила в течение 45 мин; когда содержащую цефуроксимаксетил таблетку с пленочным покрытием оценивают согласно тесту USP <711> в устройстве USP-2 по меньшей мере в условиях указанной строгости: 900 мл 0,07 н. соляной кислоты, 37°С при скорости вращения лопастей 55 об/мин, например, включая более строгие условия, например, меньший объем 0,07 н. соляной кислоты, более низкую температуру, более низкую скорость вращения лопастной мешалки.
И еще одним объектом настоящего изобретения является применение пленочного покрытия для приготовления таблетки с пленочным покрытием, включающей в качестве действующего вещества эффективное количество цефуроксимаксетила и обеспечивающей растворение по меньшей мере 60% (величина Q) фиксированного количества цефуроксимаксетила в течение 15 мин, например и/или по меньшей мере 75% (величина Q) фиксированного количества цефуроксимаксетила в течение 45 мин; когда содержащую цефуроксимаксетил таблетку с пленочным покрытием оценивают согласно тесту USP <711> в устройстве USP-2 по меньшей мере в условиях указанной строгости: 900 мл 0,07 н. соляной кислоты, 37°С при скорости вращения лопастей 55 об/мин, например, включая более строгие условия, например, меньший объем 0,07 н. соляной кислоты, более низкую температуру, более низкую скорость вращения лопастной мешалки; причем время разрушения пленочного покрытия составляет 40 с и более, например, от 40 с до 10 мин, при оценке с помощью теста, позволяющего оценить разрушение, согласно которому таблетку помещают в химический стакан в 0,07 н. соляную кислоту выдерживает при 37°, оценивают разрушение по времени, прошедшему до того, когда ядро таблетки становится видимым невооруженным глазом через разрушенное пленочное покрытие.
Таблетка, имеющая обычное пленочное покрытие, как правило, защищена от влаги пленочным покрытием. Так, таблетка с пленочным покрытием по настоящему изобретению, время разрушения которого составляет 40 с и более при оценке с использованием выше теста, позволяющего оценить разрушение, не нуждается в запечатывании с целью предохранения от влаги в упаковку для фармацевтической композиции, тогда как таблетка, время разрушения пленочного покрытия которой составляет менее 40 с, может быть легко разрушена при контакте с влагой и должна быть запечатана для защиты от влаги в упаковку. Упаковка для фармацевтической композиции, включающей цефуроксимаксетил в упаковке без защиты от влаги, является новой.
Следующим объектом настоящего изобретения является упаковка для фармацевтической композиции, например контейнер, такой как флакон, содержащий в качестве действующего вещества цефуроксимаксетила в форме таблеток с пленочным покрытием, включающих эффективное количество цефуроксимаксетила, причем эта упаковка не запечатана с целью защиты от влаги и таблетки с пленочным покрытием не запечатаны для защиты от влаги.
Таблетка с пленочным покрытием по настоящему изобретению может включать в качестве действующего вещества цефуроксимаксетил в количестве, которое соответствует от 50 до 1000 мг цефуроксима, предпочтительно которое соответствует 500, 250 или 125 мг цефуроксима.
Известно, что поступающий в продажу цефуроксимаксетил в форме таблетки и в форме сухого порошка, когда они содержат одинаковое количество цефуроксимаксетила, не характеризуются практически одинаковыми скоростями растворения согласно USP, т.е. таблетка с пленочным покрытием и сухой порошок не являются полностью взаимозаменяемыми несмотря на одинаковое количество цефуроксимаксетила, например, таблетка, включающая, например, цефуроксимаксетил в количестве, которое соответствует, например, 125 мг цефуроксима, не может быть просто заменена сухим порошком, содержащим цефуроксимаксетил в количестве, которое соответствует 125 мг цефуроксима, из-за их разных скоростей растворения, т.е. различной биологической доступности. Также известно, что сухой порошок, включающий цефуроксимаксетил, не удовлетворяет требованиям USP 23 в отношении растворения, а имеет скорость растворения действующего вещества, отличную от той, которая соответствует требованиям USP 23.
При создании изобретения неожиданной установлено, что как таблетка с пленочным покрытием, так и сухой порошок с одинаковым количеством цефуроксимаксетила, не образующего гелеобразную форму при контакте с водным раствором, по настоящему изобретению, обладают практически одинаковой скоростью растворения согласно USP и вследствие этого являются полностью взаимозаменяемыми.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение цефуроксимаксетила для приготовления таблетки с пленочным покрытием, скорость растворения которой соответствует требованиям USP 23, и для приготовления сухого порошка, скорость растворения которого соответствует требованиям USP 23, где таблетка с пленочным покрытием содержит такое же эффективное количество цефуроксимаксетила, что и сухой порошок, например, сухой порошок и таблетка с пленочным покрытием являются биологически эквивалентными пероральными формами введения цефуроксима.
Известно, что на абсорбцию и биологическую доступность любого конкретного активного терапевтического агента, например, лекарственного средства, при его пероральном введении могут оказывать влияние многочисленные факторы. Такие факторы включают присутствие пищи в желудочно-кишечном тракте/желудке. Если на биологическую доступность лекарственного средства после определенного момента влияет присутствие пищи в желудочно-кишечном тракте/желудке, то говорят, что лекарственное средство чувствительно к "воздействию пищи". Уже давно известно, что цефуроксимаксетил в формах для перорального введения, которые поступают в продажу, например, в аморфной форме в таблетках и в виде сухих порошков для перорального введения, и в форме кристаллов, чувствителен к "воздействию пищи", например, цефуроксимаксетил имеет более хорошую биологическую доступность при пероральном ведения млекопитающему после поглощения пищи, чем в случае, когда млекопитающее находится в голодном состоянии. Следовательно, введение поступающего в продажу цефуроксимаксетила рекомендуется осуществлять после еды. Эта чувствительность к пище цефуроксимаксетила, как известно, оказывает положительное влияние на его активность из-за различий в значениях рН в желудке в голодном состоянии (значение рН примерно 1 и ниже) и в присутствии пищи (значение рН около 4). В настоящее время известно, что скорость растворения цефуроксимаксетила из имеющихся на рынке фармацевтических композиций, в которых цефуроксимаксетил находится в аморфной форме, зависит от значения рН; например, высвобождение цефуроксимаксетила из композиции при 37°С значительно снижается при рН 1 по сравнению с растворением при рН 4, тогда как при создании изобретения неожиданно установлено, что высвобождение действующего вещества цефуроксимаксетила при использовании фармацевтической композиции по настоящему изобретению практически не зависит от значения рН, например, как это видно из фиг.1-3.
На фиг.1 показана зависимость скорости растворения цефуроксимаксетила от значения рН для 500-миллиграммовой таблетки с пленочным покрытием, которая поступает в продажу под товарным знаком Zinnat® при рН 1, рН<0 и рН 4 при 37°С, выраженная в виде% растворения фиксированного количества цефуроксимаксетила в определенный период времени (в мин). Из фиг.1, например, очевидно, что скорость растворения цефуроксимаксетила при использовании поступающей в продажу таблетки с пленочным покрытием при 37°С в водной среде например, кислой, например, подкисленной с помощью соляной кислоты, например, забуференной, составляет менее
- чем 5% при значении рН около 1, например, при рН 1, через 10-15 мин после начала теста по определению растворимости; и/или
- чем 20% при рН<0 через 25-30 мин после начала теста по определению растворимости,
по сравнению со скоростью растворения цефуроксимаксетила при рН около 4, например, при рН 4.
На фиг.2 показана зависимость скорости растворения цефуроксимаксетила от значения рН для 500-миллиграммовой таблетки с пленочным покрытием по настоящему изобретению, т.е. содержащей цефуроксимаксетил, не образующего гелеобразную форму при контакте с водным раствором, например, которая получена согласно примеру 13 настоящего описания, при рН 1, рН<0 и рН 4 при 37°С, выраженная в виде % растворения фиксированного количества цефуроксимаксетила за определенный период времени (в мин). Из фиг.2, например, очевидно, что скорость растворения цефуроксимаксетила при использовании таблетки с пленочным покрытием по настоящему изобретению при 37°С в водной среде, например, кислой, например, подкисленной с помощью соляной кислоты, например, забуференной, равна или составляет не менее
- чем 5% при значении рН около 1, например, при рН 1, через 10-15 мин после начала теста по определению растворимости; и/или
- чем 20% при рН<0 через 25-30 мин после начала теста по определению растворимости,
по сравнению со скоростью растворения цефуроксимаксетила при рН около 4, например, при рН 4.
На фиг.3 показана зависимость скорости растворения цефуроксимаксетила от значения рН
- для 500-миллиграммовой таблетки с пленочным покрытием по настоящему изобретению, т.е. содержащей цефуроксимаксетил, не образующий гелеобразную форму при контакте с водным раствором, например, которая получена согласно примеру 13 настоящего описания (заявляемая таблетка)
- для 500-миллиграммовой таблетки с пленочным покрытием, которая получена согласно примеру 19 настоящего описания, и содержит аморфный цефуроксимаксетил, например, поступающий в продажу, вместо цефуроксимаксетила, не образующего гелеобразную форму, путем замены стадии грануляции А на обычную стадию смешения (прототип), при рН<0 при 37°С, выраженная в виде % растворения фиксированного количества цефуроксимаксетила в определенный период времени (в мин).
Из фиг.3, например, очевидно, что скорость растворения аморфного цефуроксимаксетила отличается от скорости растворения цефуроксимаксетила, не образующего гелеобразную форму при контакте с водным раствором.
Скорость растворения цефуроксимаксетила, как видно из фиг.1-3, предпочтительно может быть определена согласно тесту USP <711>, как это будет более подробно описано ниже.
Поскольку, как правило, значение рН возрастает в желудке в присутствии пищи до примерно рН 4 по сравнению со значением рН около 1 и ниже в голодном состоянии, вероятно, чувствительность к воздействию пищи цефуроксимаксетила является следствием зависимости от значения рН скорости растворения аморфного цефуроксимаксетила в поступающей в продажу форме.
С другой стороны, при создании изобретения неожиданно установлено, что скорость растворения цефуроксимаксетила, не образующего гелеобразную форму, по настоящему изобретению, например, в форме таблетки или гранулята, практически не зависит от значения рН. Таким образом, таблетка или гранулят, включающие цефуроксимаксетил, не образующий гелеобразную форму, по настоящему изобретению могут вводиться независимо от того, является ли млекопитающее сытым или находится в голодном состоянии, например, для цефуроксимаксетила по настоящему изобретению не характерно неблагоприятное воздействие пищи.
Применение цефуроксимаксетила для приготовления пероральной дозируемой формы, для которой не характерно неблагоприятное воздействие пищи, является новым.
Следующим объектом настоящего изобретения является применение цефуроксимаксетила для приготовления пероральной дозируемой формы, например, таблетки или сухого порошка или суспензии/сиропа для перорального введения, для которой не характерно неблагоприятное воздействие пищи, для лечения микробной, например, бактериальной инфекции, например, у млекопитающего, причем эта дозируемая форма обеспечивают растворение, например, по меньшей мере 60% (величина Q) фиксированного количества цефуроксимаксетила в течение 15 мин, например и/или по меньшей мере 75% (величина Q) фиксированного количества цефуроксимаксетила в течение 45 мин; когда дозируемую форму цефуроксимаксетила оценивают согласно тесту USP <711> в устройстве USP-2 по меньшей мере в условиях указанной строгости: 900 мл 0,07 н. соляной кислоты, 37°С при скорости вращения лопастей 55 об/мин; например, включая более строгие условия, например, меньший объем 0,07 н. соляной кислоты, более низкую температуру, более низкую скорость вращения лопастной мешалки; например, когда млекопитающее представляет собой человека.
Следующим объектом настоящего изобретения является пероральная дозируемая форма цефуроксимаксетила, имеющая форму таблетки, например, с пленочным покрытием, например, с общепринятым пленочным покрытием, которую вводят млекопитающему, находящемуся в голодном состоянии, и для которой не является характерным неблагоприятное воздействие пищи, включающая эффективное количество цефуроксимаксетила и фармацевтически приемлемые эксципиенты, например, разрыхлители, и/или связующие агенты, и/или наполнители, и/или замасливатель, и/или агент, способствующий текучести, и/или поверхностно-активное вещество, причем эта дозируемая форма обеспечивает растворение, например, по меньшей мере 60% (величина Q) фиксированного количества цефуроксимаксетила в течение 15 мин, например и/или по меньшей мере 75% (величина Q) фиксированного количества цефуроксимаксетила в течение 45 мин; когда дозируемую форму цефуроксимаксетила оценивают согласно тесту USP <711> в устройстве USP-2 по меньшей мере в условиях указанной строгости: 900 мл 0,07 н. соляной кислоты, 37°С при скорости вращения лопастей 55 об/мин; например, включая более строгие условия, например, меньший объем 0,07 н. соляной кислоты, более низкую температуру, более низкую скорость вращения лопастной мешалки; например, когда млекопитающее представляет собой человека.
И еще одним объектом настоящего изобретения является пероральная дозируемая форма, включающая в качестве действующего вещества цефуроксимаксетил в виде сухого порошка или в виде суспензии/сиропа, которую вводят млекопитающему, находящемуся в голодном состоянии, и для которой не является характерным неблагоприятное воздействие пищи, включающая эффективное количество цефуроксимаксетила и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, сахар и/или подслащивающее вещество, и/или наполнитель, и/или загуститель, и/или консервант, например, этот сухой порошок обеспечивает растворение, например, по меньшей мере 60% (величина Q) фиксированного количества цефуроксимаксетила в течение 15 мин, например и/или по меньшей мере 75% (величина Q) фиксированного количества цефуроксимаксетила в течение 45 мин; когда дозируемую форму цефуроксимаксетила оценивают согласно тесту USP <711> в устройстве USP-2 по меньшей мере в условиях указанной строгости: 900 мл 0,07 н. соляной кислоты, 37°С при скорости вращения лопастей 55 об/мин; например, включая более строгие условия, например, меньший объем 0,07н. соляной кислоты, более низкую температуру, более низкую скорость вращения лопастной мешалки; например, когда млекопитающее представляет собой человека.
И еще одним объектом настоящего изобретения являются способы получения гранулятов, включающих цефуроксимаксетил, в которых действующее вещество цефуроксимаксетил присутствует в активированной форме, что означает, что у него уже отсутствует тенденция образовывать гель при контакте с водной средой, отличающиеся тем, что грануляцию осуществляют при добавлении полимера или нерастворимого адсорбента.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Примеры 1-13
Стадия А. Получение гранулята. включающего пефуроксимаксетил. не образующий гелеобразную форму при контакте с водным раствором, и другие компоненты указаны в таблице 1 и таблице 2.
Количество цефуроксимаксетила в таблице 1 и таблице 2 (в мг/на таблетку) указано в пересчете на соответствующее количество цефуроксима, что представляет собой количество действующего вещества in vivo, поскольку in vivo эфир карбоновой кислоты в положении 4 кольцевой системы отщепляется, освобождается свободная карбоновая кислота и образуется цефуроксим.
Общий процесс, применяемый в примерах 1-5 и 10-12
Жидкость, включающую твердые компоненты VI и VII, указанные в таблицах 1 и 2 (если они присутствуют в соответствующем примере, приведенном в таблице 1 и таблице 2), в грануляторе с псевдоожиженным слое обрабатывают (путем распыления) раствором/суспензией компонентов I-IV, указанных в таблице 1 и таблице 2 ((если они присутствуют в соответствующих примерах, приведенных в таблице 1 и таблице 2). В качестве растворителя в примерах 1-5 используют ацетон, а в примерах 10-12 смесь ацетон : вода (примерно 7:1). Полученный сухой гранулят пропускают через сито (например, 210, 250, 500, 630 мкм) или измельчают.
Общий процесс, применяемый в примерах 6 и 13-15
Раствор компонентов I, II и III, представленных в таблицах 1 и 2 (если они присутствуют в соответствующем примере, приведенном в таблице 1 и таблице 2), гранулируют в распылительной сушилке. В качестве растворителя в примере 6 используют ацетон, а в примерах 13-15 смесь ацетон : вода (примерно 7:1). Получают сухой гранулят.
Общий процесс, применяемый в примере 7
Компонент IV, приведенный в таблице 2, увлажняют раствором (в виде порций) компонентов I, II и III, приведенных в таблице 2, в ацетоне и полученную смесь гранулируют при перемешивании и затем смесь сушат. Полученный сухой гранулят пропускают через сито (500 мкм) и после просеивания измельчают.
Общий процесс, применяемый в примерах 8 и 9
Из раствора/суспензии компонентов I, IV и V, представленных в таблице 2 (если они присутствуют в соответствующем примере, приведенном в таблице 2), выпаривают растворитель с помощью роторного испарителя. В примере 8 в качестве растворителя используют этанол, а в примере 9 метиленхлорид. Полученный сухой гранулят пропускают через сито и после просеивания измельчают.
Б. Получение смеси для таблетирования, включающей гранулят. содержащий цефуроксимаксетил, не образующий гелеобразную форму при контакте с водным раствором, и другие компоненты приведены в таблицах 4 и 5
Общий процесс, применямый в примерах 1-4, 7-9
Гранулят, полученный на стадии А, смешивают с компонентами VIII - XIII, представленными в таблице 4 и таблице 5 (если они присутствуют в соответствующем примере, приведенном в таблице 4 и таблице 5), и полученную смесь прессуют в таблетки.
Общий процесс, применямый в примере 5 и примере 6
Гранулят, полученный на стадии А, смешивают с компонентом XV и уплотняют и полученный в результате уплотнения продукт пропускают через сито и смешивают с компонентами VIII, IX, X, XI, XII и XIII. Полученную смесь прессуют в таблетки.
Компоненты VIII, IX, X, XI, XII, XIII и XV приведены таблице 4 (если они присутствуют в соответствующем примере, приведенном в таблице).
Общий процесс, применимый в примере 10
Гранулят, полученный на стадии А, смешивают с компонентами XV и взятым из расчета 30 мг/таблетку компонентом XI. Полученную смесь уплотняют и полученный в результате уплотнения продукт пропускают через сито с размером ячеек 1,00 мм и образовавшиеся гранулы смешивают с компонентом X, взятым из расчета 10 мг/таблетку компонентом XI, и компонентами XIII, XII, IX и XVI. Полученную смесь прессуют в таблетки.
Компоненты IX, XI, XII, XIII, XV и XVI представлены таблице 5.
Общий процесс, применяемый в примерах 11 и 12
Гранулят, полученный на стадии А, смешивают с компонентом XVI и взятым из расчета 30 мг/таблетку компонентом XI. Полученную смесь уплотняют, полученный в результате уплотнения продукт пропускают через сито с размером ячеек 630 мкм и образовавшиеся гранулы смешивают с компонентом VIII, взятым из расчета 3 мг/таблетку компонентом XI, и с компонентами X, XIII, XII, IX и XVI. Полученную смесь прессуют в таблетки.
Компоненты VIII, IX, X, XI, XII, XIII и XVI представлены в таблице 5.
Общий процесс, применяемый в примере 13
Гранулят, полученный на стадии А, смешивают с взятым из расчета 110 мг/таблетку компонентом VIII, взятым из расчета 30 мг/таблетку компонентом XI и взятым из расчета 5 мг/таблетку компонентом XIII. Полученную смесь уплотняют, полученный в результате уплотнения продукт пропускают через сито с размером ячеек 630 мкм и образовавшиеся гранулы смешивают с взятым из расчета 40 мг/таблетку компонентом VIII, взятым из расчета 6 мг/таблетку компонентом XI, взятым из расчета 3 мг/таблетку компонентом XIII и с компонентами X, XII, IX, XV и XVII. Полученную смесь прессуют в таблетки.
Компоненты VIII, IX, X, XI XII, XIII XV и XVII представлены в таблице 5.
Общий процесс, применяемый в примерах 14 и 15
Взятые из расчета 55 мг/таблетку (27,5 мг/таблетку) компонент VIII, 15 мг/таблетку (7,5 мг/таблетку) компонент XI и 2,5 мг/таблетку (1,2 мг/таблетку) компонент XIII смешивают с гранулятом, полученным на стадии А. Полученную смесь уплотняют и полученный в результате уплотнения продукт пропускают через сито с размером ячеек 630 мкм. Образовавшиеся гранулы смешивают с взятым из расчета 21 мг/таблетку (10,5 мг/таблетку) компонентом VIII, взятым из расчета 3 мг/таблетку (1,5 мг/таблетку) компонентом XI и с 1,5 мг компонента XIII и с компонентами IX, X, XI, XII, XV и XVII. Полученную смесь прессуют в таблетки.
Компоненты VIII, IX, X, XI XII, XIII XV и XVII представлены в таблице 5.
В. Получение таблеток с пленочным покрытием из таблеток, полученных на стадии Б, включающем компоненты для покрытия, представлены в таблице 6 и таблице 7.
Общий процесс, применяемый в примерах 1-15
Компоненты XVIII-XXII, представленные в таблице 6 и таблице 7 (если они присутствуют в соответствующем примере, приведенном в таблице 6 и таблице 7), растворяют или соответственно суспендируют в воде и на таблетки, полученные на стадии Б, наносят пленочное покрытие с помощью приготовленной суспензии. Сушат таблетки с пленочным покрытием.
Толщина покрытия является такой, чтобы время разрушения таблеток с пленочным покрытием, например, определенное согласно тесту, описанному в ЕР 233365 и приведенному в данном описании, составляло в среднем от 1 до 2, например, около 1,5 мин.
Время растворения действующего вещества из таблеток, полученных в примерах 1-15, удовлетворяет требованиям USP 23 (и USP 24, который предложен и введен в действие с 2000 г.).
Примеры 16-19
Получение сухого порошка для перорального введения, включающего цефуроксимаксетил. не образующий гелеобразную форму при контакте с водным раствором, который может применяться для приготовления суспензии/сиропа
Общий процесс
Гранулят, полученный согласно примеру 1, стадия А и примеру 2, стадия А или примеру 13, стадия А, либо без обработки, либо после уплотнения и пропускания через сито с размером ячеек 630 мкм, смешивают до гомогенного состояния с компонентами XXIII-XXX, представленными в таблице 8 (если они присутствуют в соответствующем примере, приведенном в таблице 8).
Получают смесь в форме сухого порошка, которая может применяться для перорального введения цефуроксимаксетила.
Полученную гомогенную смесь либо
- обрабатывают водой, получая суспензию/сироп для перорального введения в таком количестве, чтобы 5 мл восстановленной суспензии содержало количество цефуроксимаксетила, соответствующее 125, 250 или 500 мг цефуроксима;
- помещают во флакон, который например, снабжен меткой, показывающей, какое количество водного раствора необходимо для получения 125, 250 или 500 мг цефуроксима в 5 мл суспензии/сиропа для перорального введения; или
- помещают в пакет в таком количестве, чтобы один пакет содержал количество цефуроксимаксетила, соответствующее 125, 250 или 500 мг цефуроксима.
2): соответствует 250 мг цефуроксима
3): соответствует 500 мг цефуроксима
Пример 19
Сравнительный анализ
Используют такие же компоненты, что и приведенные в примере 13, стадия А, стадия Б и стадия В, в таких же количествах, которые указаны в таблице 2, таблице 4 и таблице 6.
Смешивают цефуроксимаксетил (аморфный), KollidonVA64, маннит, Esma-Spreng® и 6 мг лаурилсульфата натрия. Смесь уплотняют и полученный в результате уплотнения продукт пропускают через сито с размером ячеек 1,00 мм. Образовавшийся гранулят смешивают с полипласдоном, Ac-Di-Sol, микрокристаллической целлюлозой, тальком, Mg-стеаратом и оставшейся частью лаурилсульфата натрия и прессуют.
На таблетки наносят пленочное покрытие согласно процессу, описанному в примере 13, стадия В.
Полученные данные о скорости растворения таблеток с пленочным покрытием приведены на фиг.3.
Изобретение относится к области медицины, а именно, к цефалоспориновому антибиотику – цефуроксимаксетилу, который применяется для лечения микробных инфекций. Предложена новая форма цефуроксимаксетила, не образующая гель при контакте с водным раствором. Новая форма представляет собой твердый раствор цефуроксимаксетила в полимере и/или твердую дисперсию на адсорбенте. Новая форма цефуроксимаксетила может применяться для получения гранулята. Гранулят может применяться для оральных фармацевтических композиций в форме таблеток или порошка. Исключение гелеобразования позволяет улучшить растворимость цефуроксимаксетила и приводит к повышению абсорбции цефуроксимаксетила желудочно-кишечным трактом. 9 с. и 14 з.п. ф-лы, 3 ил., 8 табл.
| ТЕПЛОВАЯ МИШЕНЬ | 2001 |
|
RU2204792C1 |
| ОХЛАЖДАЕМЫЙ ПАРОВОДЯНЫМ ПОТОКОМ СЕПАРАТОР ЧАСТИЦ УДАРНОГО ТИПА С U-ОБРАЗНЫМИ ПОПЕРЕЧНЫМИ БРУСЬЯМИ | 1994 |
|
RU2127401C1 |
| Прибор, замыкающий сигнальную цепь при повышении температуры | 1918 |
|
SU99A1 |
| DE 19835823 A, 07.10.1999 | |||
| Прибор, замыкающий сигнальную цепь при повышении температуры | 1918 |
|
SU99A1 |
| Способ нанесения покрытия на антибиотик | 1988 |
|
SU1837876A3 |
| Способ получения таблеток с непрерывным выделением лекарственного средства | 1988 |
|
SU1831337A3 |
