С-ФОСФОРИЛИРОВАННЫЕ АЦЕТАМИДИНЫ, СОДЕРЖАЩИЕ РЕАКЦИОННОСПОСОБНУЮ СН-КИСЛОТНУЮ МЕТИЛЕНОВУЮ ГРУППУ, В КАЧЕСТВЕ ИСХОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ БРОМПРОИЗВОДНЫХ С-ФОСФОРИЛИРОВАННЫХ АЦЕТАМИДИНОВ Российский патент 2008 года по МПК C07F9/40 

С-фосфорилированные ацетамидины, содержащие реакционноспособную СН-кислотную метиленовую группу в качестве исходного продукта для получения бромпроизводных С-фосфорилированных ацетамидинов.

Изобретение относится к химии элементоорганических соединений, а именно к новым С-фосфорилированным ацетамидинам промежуточным соединениям в синтезах широкого спектра веществ, обладающих биологической активностью для нужд медицины и сельского хозяйства, общей формулы

где R¹ выбран из групп i-C₃H₇, i-C₄H₉, C₄H₉; R² выбран из групп С(O)СН₃, C(O)C₃H₇, C(O)C₆H₅, P(O)(OC₄H₉-i)₂; R³ представляет собой С₁-С₄-алкил; R⁴ выбран из группы С₁-С₄-алкил или фенил при условии, что R⁴ представляет собой фенил, если R² представляет собой группу P(O)(OC₄H₉-i)₂.

Известен этил(диэтоксифосфорил)ацетат с подвижным атомом водорода в метиленовой группе, способным замещаться на натрий в среде диэтилового эфира. [А.Е.Арбузов. ЖРФХО, 1927,59,239.]

Также нитрилы диалкоксифосфорилуксусной кислоты имеют подвижный водородный атом в метиленовой группе, способный к замещению на натрий. [А.Н.Пудовик, Г.Е.Ястребова. Успехи химии, 1970, Т.39, Вып.5, с.1190-1219.]

Перечисленные выше СН-кислотные фосфорорганические соединения имеют совершенно иную структуру, чем предлагаемые в изобретении фосфорилированные ацетамидины.

Задача заключается в синтезе новых фосфорилированных СН-кислотных соединений, являющихся исходными для получения новых бромпроизводных С-фосфорилированных ацетамидинов.

Техническим результатом является расширение арсенала химических соединений, обладающих биологической активностью.

Поставленный технический результат достигается тем, что предлагаются С-фосфорилированные ацетамидины, содержащие реакционноспособную СН-кислотную метиленовую группу, общей формулы

где R¹ выбран из групп i-C₃H₇, i-C₄H₉, C₄H₉; R² выбран из групп С(O)СН₃, C(O)C₃H₇, C(O)C₆H₅, P(O)(OC₄H₉-i)₂; R³ представляет собой С₁-С₄-алкил; R⁴ выбран из группы С₁-С₄-алкил или фенил при условии, что R⁴ представляет собой фенил, если R представляет собой группу P(O)(OC₄H₉-i)₂;

в качестве исходных соединений для получения бромпроизводных С-фосфорилированных ацетамидинов.

Для получения С-фосфорилированных ацетамидинов осуществляют химическое взаимодействие N-замещенных С-фосфорилированных имидатов с диалкиламинами по схеме 1.

Реакция протекает без участия растворителей при температуре 50-60°С в течение 1,5-2 часов. Выход амидинов до 96%. Идентификация синтезированных соединений проводилась по данным элементного анализа, ИК- и ЯМР ¹Н-спектроскопии. Синтезированные ацетамидины проявляют СН-кислотные свойства вследствие подвижности водородных атомов метиленовой группы, активированной электроноакцепторной фосфонатной и амидиновой группами. Подвижность водородных атомов в метиленовой группе С-фосфорилированных ацетамидинов столь высока, что позволяет действием металлического натрия на них получать соответствующие натриевые производные с последующим замещением натрия на различные функциональные группы и атомы галогенов.

Возможность использования С-фосфорилированных ацетамидинов в качестве исходных реагентов в синтезах новых соединений показана на примере взаимодействие N-замещенных С-фосфорилированных ацетамидинов с натрием с последующим бромированием по схеме:

Бромирование С-фосфорилированных ацетамидинов проходит гладко и с высокими выходами бромпроизводных. Ацетамидин под действием металлического натрия образует металлоорганическое соединение, в котором связь металл-углерод имеет ионную природу, как и во всех соединениях, которые образуют карбанионы с очень электроположительными щелочными металлами. Образовавшийся карбанион ацетамидина обладает высокой реакционной способностью и быстро реагирует с молекулой брома. В реакцию с бромом вступают натриевые производные всех представленных в изобретении С-фосфорилированных ацетамидинов.

Общая методика бромирования

К диоксановому раствору С-фосфорилированного ацетамидина при перемешивании и температуре 20÷30°С прибавляли эквимольное количество мелкодиспергированного натрия. Процесс проводили до полного превращения натрия, для ускорения завершения процесса проводили нагревание реакционной смеси до температуры 50÷60°С. Так как выход натриевого производного является количественным, то дальнейшие превращения проводили без выделения последнего. Для этого в полученную реакционную массу при перемешивании и температуре 20-30°С добавляли по каплям эквимольное количество брома. Соль бромида натрия отделяли фильтрацией, растворитель удаляли отгонкой в вакууме (при 15-30 гПа), остаток вакуумировали в течение 1 часа при 50-60°С и 2-4 гПа. Выход С-фосфорилированных бромацетамидинов составил 88%.

Изобретение иллюстрируется примерами получения исходных С-фосфорилированных ацетамидинов. Константы и выходы полученных соединений приведены в таблице.

Пример 1. Получение N,N-диэтил-N'-ацетил-(дибутоксифосфорил)ацетамидина.

В колбе, снабженной обратным холодильником и термометром, нагревают смесь 7.9 г (0.0239 моль) этил-N-ацетил-(дибутоксифосфорил)ацетимидата с 1.74 г (0.0239 моль) диэтиламина в течение 1.5 часов при температуре 50-60°С. Полноту протекания реакции контролируют методом ТСХ (элюент хлороформ:гексан:изопропиловый спирт 2:2:1 об. R_f 0.68). После чего отгоняют образовавшийся спирт. Получают 7.9 г N,N-диэтил-N'-ацетил-(дибутоксифосфорил)ацетамидина. Выход 96%. По n_D ²⁰ 1.4546 d₄ ²⁰ 1.0063. MR_D 93.80, выч. 93.45. Найдено, %: N 7.91, Р 11.16. C₁₆Н₃₃O₄PN₂. Вычислено, %: N 8.08, Р 11.44.

Спектр ЯМР ¹Н (CCl₄), м.д.: 0.95 т (12Н, СН₃); 1.32 м (8Н СН₂); 1.96 с (3Н, СН₃С(О)), 2.77 д (2Н, СН₂Р); 3.44 к (4Н, NCH₂); 3.94 м (4Н, СН₂ОР). ИК-спектр, ν, см^-1: 928-1030 (РОС); 1270 (Р=O); 1660 (C=N); 1680 (С=O).

Пример 2. Получение N,N-дипропил-N'-ацетил-(дибутоксифосфорил)ацетамидина

В колбе, снабженной обратным холодильником и термометром, нагревают смесь 6.3 г (0.0177 моль) этил-N-ацетил-(дибутоксифосфорил)ацетимидата с 1.8 г (0.0177 моль) дипропиламина в течение 2 часов при температуре 50-60°С. Полноту протекания реакции контролируют методом ТСХ (элюент хлороформ:диэтиловый эфир:ацетон 1:2:1 об. R_f 0.60). После чего отгоняют образовавшийся спирт. Получают 6.3 г N,N-дипропил-N'-ацетил-(дибутоксифосфорил)ацетамидина.

Выход 95%. n_D ²⁰ 1.4678 d₄ ²⁰ 1.0146. MR_D 102.97, выч. 102.75. Найдено, %: N 7.70, Р 10.82. C₁₈H₃₇O₄PN₂. Вычислено, %: N 7.48, Р 10.59.

Спектр ЯМР ¹Н (CCl₄), м.д.: 0.89 т (12Н, СН₃); 1.32 м (12Н, CH₂); 1.95 с (3Н, СН₃С(О)), 2.76 д (2Н, СН₂Р); 3.31 т (4Н, NCH₂); 3.92 м (4Н, СН₂ОР). ИК-спектр, ν, см^-1: 977-1116 (РОС); 1243 (Р=O); 1630 (C=N); 1682 (С=О).

Пример 3. Получение N,N-дибутил-N'-бензоил-(дибутоксифосфорил)ацетамидина

В колбе, снабженной обратным холодильником и термометром, нагревают смесь 5 г (0.0131 моль) этил-N-бензоил-(дибутоксифосфорил)ацетимидата с 1.68 г (0.0131 моль) дибутиламина в течение 2 часов при температуре 50-60°С. Полноту протекания реакции контролируют методом ТСХ (элюент хлороформ:диэтиловый эфир:ацетон 1:2:1 об. R_f 0.75). После чего отгоняют образовавшийся спирт. Получают 5.7 г N,N-дибутил-N'-бензоил-(дибутоксифосфорил)ацетамидина.

Выход 93%. n_D ²⁰ 1.4980 d₄ ²⁰ 1.0445. MR_D 130.85, выч. 131.53. Найдено, %: N 5.82, Р 5.96. С₂₅Н₄₃O₄PN₂. Вычислено, %: N 6.03, Р 6.23.

Спектр ЯМР ¹Н (CCl₄), м.д.: 0.75 т (12Н, СН₃); 1.34 м (16Н, СН₂); 2.75 д (2Н, СН₂Р); 3.45 к (4Н, NCH₂); 3.75 м (4Н, СН₂ОР); 7.30 м (5Н, С₆Н₅).

ИК-спектр, ν, см^-1: 978-1062 (РОС); 1252 (Р=О); 1736 (C=N); 1680 (С=O); 1624 (C-Car).

По аналогичной методике получают остальные С-фосфорилированные ацетамидины.

Пример 4. Получение N,N-диэтил-N'-диизобутоксифосфорил-(дибутоксифосфорил)ацетамидина

В четырехгорлый реактор, снабженный мешалкой, термометром, обратным холодильником и капельной воронкой, к раствору 1.6 г (0.0034 моль) N,N-дибутил-N'-бензоил-(дибутоксифосфорил)ацетамидина в 3 мл диоксана при перемешивании и температуре 20÷30°С прибавляют небольшими порциями 0.078 г (0.0034 моль) натрия. К раствору полученного натриевого производного ацетамидина при перемешивании и температуре 20-30°С добавляют по каплям 0.54 г (0.0034 моль) брома. Соль бромида натрия отделяют фильтрацией, растворитель удаляют отгонкой в вакууме (при 15-30 гПа), остаток вакуумируют в течение 1 часа при 50-60°С и 2-4 гПа. Получают 1.58 г N,N-дибутил-К'-бензоил-(дибутоксифосфорил)бром-ацетамидина.

Выход 88%. n_D ²⁰ 1.5192 d₄ ²⁰ 1.1924. MR_D 138.90, выч. 139.24.

Спектр ЯМР ¹Н (CCl₄), м.д.: 0.75 т (12Н, СН₃); 1.34 м (16Н, СН₂); 2.74 д (1Н, СНР); 3.45 к (4Н, NCH₂); 3.74 м (4Н, СН₂ОР); 7.30 м (5Н, С₆Н₅). ИК-спектр, ν, см^-1: 748 (С-Br), 982-1060 (РОС); 1234 (Р=O); 1624 (С-Car); 1738 (C=N); 1685 (С=O).

Таблица физико-химических свойств С-фосфорилированных ацетамидинов№ соед.R¹R²R³R⁴Выход, %n_D ²⁰d₄ ²⁰MR_DНайдено, %Брутто-формулаВычислено, %Найд.Выч.NРNP1i-C₃H₇C(O)CH₃С₂Н₅C₂H₅921.45381.013084.16 85.518.129.50C₁₄H₂₉O₄PN₂8.679.682i-C₃H₇C(O)CH₃С₃Н₇С₃Н₇931.45521.016093.46 92.978.508.73C₁₆H₃₃O₄PN₂8.058.903С₄Н₉C(O)CH₃C₂H₅C₂H₅961.45461.006393.80 93.457.918.62C₁₆H₃₃O₄PN₂8.058.904С₄Н₉С(O)СН₃C₃H₇С₃Н₇951.45781.0089101.66102.757.708.51C₁₈H₃₇O₄PN₂7.488.215С₄Н₉С(O)СН₃i-С₄-Н₉i-С₄Н₉941.46581.0064111.14112.047.097.91C₂₀H₄₁O₄PN₂6.967.676С₄Н₉С(O)С₃Н₇C₂H₅C₂H₅941.45771.0083101.70102.757.308.00C₁₈H₃₇O₄PN₂7.488.217C₄Н₉С(O)СН₃СН₃С₆Н₅911.48521.0367102.38103.637.338.46C₁₈H₃₁O₄PN₂7.608.378С₄Н₉С(O)С₆Н₅С₄Н₉С₄Н₉931.49801.0445130.85131.535.736.39C₂₅H₄₃O₄PN₂6.006.649С₄Н₉С(O)С₆Н₅С₃Н₇С₃Н₇941.48981.0399121.88122.236.527.58C₂₃H₃₉O₄PN₂6.387.0610i-С₄H₉P(O)(OC₄H₉-i)₂СН₃С₆Н₅911.49311.0910145.15144.475.6811.63C₂₅H₄₆O₆P₂N₂5.2611.65

Предложенные С-фосфорилированные ацетамидины являются исходными соединениями в синтезах С-фосфорилированных бром-ацетамидинов вследствие высоких СН-кислотных свойств активированной метиленовой группы.

Настоящее изобретение относится к С-фосфорилированным ацетамидинам, содержащим реакционноспособную СН-кислотную метиленовую группу, которые могут быть использованы в качестве исходного продукта для получения бромпроизводных С-фосфорилированных ацетамидинов, представляющих интерес в качестве биологически активных веществ для нужд медицины и сельского хозяйства. С-фосфорилированные ацетамидины в настоящем изобретении охарактеризованы общей формулой:

где R¹ выбран из групп i-C₃H₇, i-C₄H₉, C₄H₉;

R² выбран из групп C(O)CH₃, C(O)C₃H₇, C(O)C₆H₅, P(O)(OC₄H₉-i)₂;

R³ представляет собой С₁-С₄-алкил;

R⁴ выбран из группы С₁-С₄-алкил или фенил,

при условии, что R⁴ представляет собой фенил, если R² представляет собой группу P(O)(OC₄H₉-i)₂.

Техническим результатом является расширение арсенала химических соединений, пригодных для получения биологически активных веществ. 1 табл.

С-фосфорилированные ацетамидины, содержащие реакционноспособную СН-кислотную метиленовую группу, общей формулы

где R¹ выбран из групп i-С₃Н₇, i-C₄H₉, C₄H₉;

R² выбран из групп C(O)CH₃, C(O)C₃H₇, C(O)C₆H₅, P(O)(OC₄H₉-i)₂;

R³ представляет собой С₁-С₄-алкил;

R⁴ выбран из группы С₁-С₄-алкил или фенил

при условии, что R⁴ представляет собой фенил, если R² представляет собой группу P(O)(OC₄H₉-i)₂;

в качестве исходных соединений для получения бромпроизводных С-фосфорилированных ацетамидинов.