СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫХ СУЛЬФОКСИДОВ Российский патент 2008 года по МПК C07C317/02 C07C317/14 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к получению хиральных сульфоксидов, которые широко применяются в синтезе хиральных органических соединений, в том числе биологически активных соединений /Прилежаева Е.Н. Сульфоны и сульфоксиды в полном синтезе биологически активных природных соединений. // Успехи химии, 2000, Т.69, с.403-446/.

Основным подходом к получению хиральных сульфоксидов является каталитическое асимметрическое окисление тиоэфиров /Inmaculada F., Noureddine К. Recent Bevelopments in the Synthesis and Utilization of Chiral Sulfoxides. // Chem. Rev., 2003, v.103, p.3651-3705/. Наибольшее практическое значение для получения хиральных сульфоксидов имеют каталитические системы Кагана и Модены, возникшие и изученные в первой половине 1980-х годов /Kagan, H.В. Asymmetric oxidation ofsulfides. // Catalytic asymmetric synthesis. / Ed. I. Ojima. - 2nd Ed - New York: Wiley-VCH, 2000, p.327-356/. Активными центрами таких систем являются получающиеся in situ комплексы титана с диалкилтартратными лигандами, в качестве окислителя используются алкилгидропероксиды. Для некоторых сульфидов конверсия и оптический выход (OB) превышают 90%. Однако подобным системам присущ ряд недостатков, таких как невысокое число оборотов катализатора (и связанная с этим необходимость использования 5-50 мольных % титана по отношению к субстрату), сравнительно высокая стоимость таких систем, сложность, необходимость тщательного контроля реакционных условий. Поэтому поиск новых каталитических систем на основе доступных, не загрязняющих окружающую среду металлов (желательно биоэлементов, таких как Zn, Fe) и дешевых нетоксичных окислителей (например, пероксида водорода) является важной и актуальной задачей. Известные на сегодняшний день каталитические системы не дают 100%-ной энантиоселективности, и следовательно, существует проблема очистки хиральных сульфоксидов от нежелательных примесей второго энантиомера. Поэтому большой интерес представляет также разработка методов разделения энантиомерных смесей сульфоксидов.

В данной работе предлагается новый способ получения энантиомерно (оптически) чистых сульфоксидов, соединяющий в себе процесс окисления тиоэфиров пероксидом водорода, катализируемый соединениями цинка, и разделение получающихся сульфоксидов с помощью энантиоселективной жидкостной хроматографии с выделением обоих энантиомеров сульфоксидов в оптически чистой форме. Особенностями данного способа является то, что (1) окисление и разделение осуществляются одновременно в одном реакционном сосуде и (2) в качестве и катализатора, и хиральной стационарной фазы используется микропористый гомохиральный полимерный материал [Zn₂BDC·(L-Lac)·DMF]·(DMF)_x (в дальнейшем обозначенный 1 (DMF)x, где: BDC- дианион терефталевой кислоты, L-Lac - дианион молочной кислоты /Dybtsev D.N., Nuzhdin A.L., Chun H., Bryliakov К.P., Taisi E.P., Fedin V.P., Kim K. A Homochiral Metal-Organic Material with Permanent Porosity, Enantioselective Sorption Properties, and Catalytic Activity // Angew. Chem. Int. Ed., 2006, v.45, p.916-920/.

Упомянутый координационный полимер 1·(DMF)_x обладает стабильной пористой трехмерной структурой с размером пор около 5 Å во всех трех измерениях. Нами показано, что данный полимер способен к размер- и энантиоселективной сорбции хиральных сульфоксидов /Dybtsev D.N., Nuzhdin A.L., Chun H., Bryliakov K.P., Taisi E.P., Fedin V.P., Kim K. A Homochiral Metal-Organic Material with Permanent Porosity, Enantioselective Sorption Properties, and Catalytic Activity // Angew. Chem. Int. Ed., 2006, v.45, p.916-920/.

Для полупрепаративного разделения рацемических сульфоксидов была изготовлена колонка с гомохиральным металлорганическим микропористым полимерным материалом, 1·(DMF), в качестве сорбента (длина 330 мм, диаметр 8 мм, общая масса сорбента 14 г, размер частиц сорбента ≤90 мкм). При элюировании рацемического PhSOMe со скоростью 2 мл/час было достигнуто полное разделение энантиомеров (Фиг.1а). На этой же колонке может быть осуществлено частичное разделение рацемических смесей p-TolSOMe и PhSOiPr (Фиг.1б,в).

Эффективность разделения можно повысить увеличением длины колонки и использованием сорбента с меньшим и однородным размером частиц. Диметилформамид, входящий в состав полимера 1·(DMF)_x, может вымываться из структуры при пропускании через колонку больших количеств элюента, при этом возрастает величина сорбции сульфоксидов на полимер и меняется энантиоселективность разделения (в случае PhSOMe уменьшается). Для сохранения сорбента в исходной форме, 1·(DMF)₁, в элюент добавляли небольшое количество DMF (не более 2 об.%) с целью предотвращения вымывания последнего из структуры полимера.

Исследованный материал, [Zn₂BDC·(L-Lac)·DMF]·(DMF)_x, хорошо отвечает всем требованиям, предъявляемым к сорбентам, использующимся для хроматографического разделения энантиомеров в промышленности /Алленмарк С. Хроматографическое разделение энантиомеров: пер. с англ. // М.: Мир, 1991/. Он не сжимается после пропускания через колонку большого количества элюента и химически инертен в применяемых условиях. Представленный сорбент обладает высокой емкостью, характеризуется высокими факторами стереоселективности для выбранных субстратов и весьма низкой себестоимостью (поскольку в качестве носителя хиральности используется природная L-молочная кислота).

Кроме того, координационный полимер 1·(DMF)_x способен катализировать селективное окисление тиоэфиров до сульфоксидов дешевым и экологически безопасным окислителем - пероксидом водорода, что позволяет осуществлять каталитическое окисление сульфидов и разделение образующейся рацемической смеси сульфоксидов на чистые энантиомеры в одном процессе. Такой процесс, альтернативный традиционному асимметрическому окислению тиоэфиров на хиральных комплексах переходных металлов, был впервые реализован в данной работе.

Так, при нанесении PhSMe и H₂O₂ на колонку, наполненную гомохиральным полимером 1·(DMF) (длина колонки 330 мм, диаметр 8 мм, масса сорбента 14 г, размер частиц сорбента ≤90 мкм), и элюировании смесью CH₂Cl₂/CH₃CN получены в оптически чистой форме оба энантиомера метилфенилсульфоксида. В случае пятикратного избытка окислителя наблюдалась 100% конверсия PhSMe при селективности окисления 95% (Фиг.2а). При использовании 50%-го избытка H₂O₂ конверсия достигала 89%, тогда как селективность составила 100% (Фиг.2б). В обоих экспериментах в качестве элюента использовали смесь CH₂Cl₂ (85 об.%)/CH₃CN(15 об.%) с небольшой добавкой DMF. После отбора примерно 12 мл элюата увеличивали содержание DMF до 1 об.%. PhSOMe практически не сорбируется в поры 1 (DMF) и элюируется в первую очередь, что позволяет отделять непрореагировавший субстрат от продуктов реакции.

Таким образом, гомохиральный микропористый полимерный материал [Zn₂BDC·(L-Lac)·DMF]·(DMF)_x способен катализировать селективное гетерогенное окисление тиоэфиров пероксидом водорода и осуществлять энантиоселективное хроматографическое разделение получающихся энантиомерных сульфоксидов в одном процессе, а также отделять продукты реакции от непрореагировавшего сульфида.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Изготовление хроматографической колонки с [Zn₂BDC·(L-Lac)·DMF]·(DMF)_x

Измельчали твердый гомохиральный материал [Zn₂BDC·(L-Lac)·DMF]·(DMF)_x (растиранием в ступке и на ультразвуковой бане), просеивали его через сита с известным размером ячеек. Выдерживали отобранные фракции полимера (с размером частиц ≤90 мкм) в 10% растворе DMF в СН₂Cl₂. Подготовленный таким образом сорбент (14 г) в виде суспензии переносили в стеклянную колонку диаметром 8 мм, в результате получали колонку для хроматографии длиной 330 мм.

Пример 2. Хроматографическое разделение на колонке с [Zn₂BDC·(L-Lac)·DMF]·(DMF)_x

На хроматографическую колонку наносили пробу сульфоксида (0.1-0.2 ммоль), растворенную в 0.2 мл элюента (0.01 М раствор DMF в CH₂Cl₂). Отбирали фракции по 0.5 мл, объемная скорость прохождения элюента 2 мл/час. В некоторых экспериментах после отбора 10-15 мл элюата увеличивали полярность (использовали 1 об.% раствор DMF в СН₂Cl₂). В каждой из отобранных фракций с помощью ¹H ЯМР по внутреннему стандарту (трихлорэтилен) определяли содержание сульфоксида. Энантиомерные избытки во фракциях определяли по ¹Н ЯМР с добавлением Eu(hfc)₃ в CCl₄. Используя экспериментальные данные о содержании сульфоксидов и энантиомерных избытках во фракциях, строили зависимость концентрации сульфоксидов в пробах от объема элюата.

После завершения эксперимента проводили процедуру регенерации колонки. Для этого пропускали через колонку 7 мл 10% раствора DMF в СН₂Cl₂ и оставляли колонку в таком состоянии. Непосредственно перед началом следующего эксперимента для удаления избыточного DMF через колонку пропускали 7 мл элюента (0.01 М раствор DMF в СН₂Cl₂).

Пример 3. Получение энантиомерно чистых сульфоксидов в одном процессе на колонке с [Zn₂BDC·(L-Lac)·DMF]·(DMF)_x

А. Пятикратный избыток пероксида водорода

Перед началом эксперимента пропускали через колонку 7 мл 0.01М раствора DMF в СН₂Cl₂, а затем еще 2 мл 0.01М DMF в смеси СН₂Cl₂(85%)/СН₃CN(15%), содержащей H₂O₂ с концентрацией 0.17 моль/л. Затем наносили на колонку 20 мкл PhSMe (0.17 ммоль) в 0.2 мл элюента (0.01 М раствор DMF в СН₂Cl₂). Кроме того, первые 3 мл элюента (0.01М раствора DMF в СН₂Cl₂(85%)/СН₃CN(15%)) содержат 0.17М Н₂O₂. Таким образом, на колонку был нанесен 5-кратный избыток H₂O₂ по отношению к сульфиду. После отбора 12 мл элюата увеличивали полярность (используют 1 об.% раствор DMF в СН₂Cl₂(85%)/СН₃CN(15%)). Отбирали фракции по 1 мл, объемная скорость прохождения элюента 2 мл/ч, размер частиц сорбента ≤90 мкм. Конверсия 100%. Выход оптически чистого (энантиомерный избыток = 100%) (R)-PhSOMe 35%, оптически чистого (S)-PhSOMe 35% по отношению к начальному PhSMe. Суммарный выход оптически чистых сульфоксидов 70%.

Б. 50% избыток пероксида водорода

Перед началом эксперимента пропускали через колонку 8 мл 0.01М раствора DMF в CH₂Cl₂. Наносили на колонку 15 мкл PhSMe (0.13 ммоль). Пероксид водорода наносили двумя частями: 0.75 мл 0.13М раствора до нанесения сульфида и столько же после нанесения. Далее действовали, как в случае А. После каждого эксперимента проводили регенерацию колонки: пропускали 10 мл 10% раствора DMF в СН₂Cl₂ и оставляли колонку в таком состоянии. Конверсия 91%. Выход оптически чистого (S)-PhSOMe 35% по отношению к начальному PhSMe. Выход (R)-PhSOMe не рассчитан, поскольку последний содержит примеси сульфона.

Результаты экспериментов по получению энантиомерно чистых сульфоксидов «в одном процессе» представлены на Фиг.2.

На Фиг.1 представлены хроматограммы, полученные в экспериментах по разделению алкиларилсульфоксидов на колонке с [Zn₂BDC·(L-Lac)·DMF]·(DMF)_x согласно примеру 2: рацемическая смесь PhSOMe, 0.1 ммоль (14 мг), элюент: первые 12 мл. 0.01М раствор DMF в CH₂Cl₂, далее 1% раствор DMF в СН₂Cl₂ (а); рацемическая смесь p-TolSOMe, 0.13 ммоль (20 мг), элюент: первые 15 мл. 0.01 М раствор DMF в СН₂Cl₂, далее использовали 1% раствор DMF (б); рацемическая смесь PhSCWr, 0.11 ммоль (18 мг). Элюент: первые 20 мл 0.01 М раствор DMF в СН₂Cl₂, далее используют 1% раствор DMF (в). Длина колонки 330 мм, размер частиц сорбента ≤90 мкм, объемная скорость прохождения элюента 2 мл/ч.

На Фиг.2. представлены хроматограммы, полученные в ходе комбинированного окисления PhSMe/разделения PhSOMe согласно примеру 3, методика А (а) и методика Б (б). Длина колонки 330 мм, размер частиц сорбента ≤90 мкм, объемная скорость прохождения элюента 2 мл/ч.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к получению хиральных сульфоксидов, которые широко применяются в синтезе хиральных органических соединений, в том числе биологически активных соединений. Описан способ получения оптически чистых сульфоксидов путем каталитического окисления тиоэфиров пероксидом водорода, в качестве катализатора используют гомохиральный микропористый координационный полимер состава: [Zn₂BDC·(L-Lac)·DMF]·(DMF)_x, где: BDC - дианион терефталевой кислоты, L-Lac - дианион молочной кислоты, DMF - диметилформамид, который одновременно выступает в качестве хиральной неподвижной фазы для разделения получающихся сульфоксидов методом энантиоселективной жидкостной колоночной хроматографии. Настоящий способ позволяет провести одновременное селективное гетерогенное окисление тиоэфиров и энантиоселективное хроматографическое разделение получающихся энантиомерных сульфоксидов. 2 ил.

Способ получения оптически чистых сульфоксидов путем каталитического окисления тиоэфиров пероксидом водорода, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют гомохиральный микропористый координационный полимер состава: [Zn₂BDC·(L-Lac)DMF]·(DMF)_x, где BDC - дианион терефталевой кислоты, L-Lac - дианион молочной кислоты, DMF -диметилформамид, который одновременно выступает в качестве хиральной неподвижной фазы для разделения получающихся сульфоксидов методом энантиоселективной жидкостной колоночной хроматографии.