ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОКСАЗЕПИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2008 года по МПК C07D267/14 C07D417/06 C07D413/06 A61K31/553 A61K31/427 A61K31/4245 A61P5/00 A61P5/14 A61P3/00 A61P3/10 A61P1/18 

Настоящее изобретение относится к новому производному бензоксазепина, обладающему сквален-синтазу ингибирующей активностью, холестеринпонижающей активностью и триглицеридпонижающей активностью, которое полезно для профилактики или лечения гиперлипидемии и подобных заболеваний.

Ненормальное увеличение концентрации сывороточных липидов называют гиперлипидемией или гиперлипемией. Липиды сыворотки крови включают холестерин (сложный эфир холестерина, свободный холестерин), фосфолипид (лецитин, сфингомиелин и тому подобное), триглицериды (нейтральный липид), свободную жирную кислоту, другие стеролы и тому подобное, и, в частности, клинической проблемой является увеличение содержания холестерина и триглицерида (COMMON DISEASE SERIES № 19 hyperlipemia, Haruo Nakamura ed., published on October 10, 1991, by Nankodo).

Примеры лекарственного средства для снижения содержания холестерина в крови включают лекарственные средства, которые захватывают желчную кислоту и ингибируют ее всасывание, такие как холестирамин и колестипол (например, US 4027009), и лекарственные средства, которые ингибируют ацилкофермент А-холестерин-ацилтрансферазу (ACAT) и подавляют всасывание холестерина в кишечнике, такие как мелинамид. Кроме того, в качестве медикаментов используют лекарственные средства, которые подавляют биосинтез холестерина, такие как ловастатин (раскрыт в US 4231938), симвастатин (раскрыт в US 4444784) и правастатин (раскрыт в US 4346227), которые ингибируют 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (HMG-CoA)-редуктазу.

Кроме того, в качестве лекарственных средств используют средства, снижающие содержание триглицеридов, производные фибриновой кислоты, такие как клофибрат (патент Великобритании № 860303), фенофибрат (патент Германии № 2250327) и тому подобное.

С другой стороны, в качестве соединений, влияющих на биосинтез холестерина путем ингибирования сквален-синтазы, раскрыты соединения в непатентных публикациях, таких как Journal of Medicinal Chemistry, 1988, vol.31, p.1869-1871; Expert Opinion on Therapeutic Patents, 1998, vol.8, p.521-530; Bioorganic Medicinal Chemistry, 2002, vol.10, p.385-400; Bioorganic Medicinal Chemistry, 2002, vol.10, p.401-412; Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 2002, vol.50, p.53-58; Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 2002, vol.50, p.59-65; Journal of Medicinal Chemistry, 2002, vol.45, p.4571-4580; и патентных публикациях, таких как JP-A 1-213288, JP-A 2-101088, JP-A 2-235820, JP-A 2-235821, JP-A 3-20226, JP-A 3-68591, JP-A 3-148288, JP-A 9-087260, US 5135935, US 5726306, US 5698691, EP 0645377, WO 92/15579, WO 93/09115, WO 95/021834, WO 97/10224, WO 2001/98282 и US 6537987.

Раскрытие сущности изобретения

Подходящее регулирование концентрации сывороточных липидов является очень важным для предупреждения или лечения различных заболеваний, связанных с атеросклерозом, включающих ишемическую сердечную недостаточность и церебральный инфаркт. Кроме того, считают, что гипертриглицеридемия вызывает панкреатические расстройства. Поскольку, когда ингибитор HMG-СоА-редуктазы ингибирует HMG-CoA-редуктазу, имеет место, кроме ингибирования биосинтеза холестерина, ингибирование биосинтеза других компонентов, необходимых для живого организма, таких как убихинон, долихол и гем А, то возникают вредные побочные эффекты. Кроме того, из-за токсического воздействия на печень запрещено одновременное применение средства, снижающего содержание триглицеридов, и соединения статинового типа. С другой стороны, сквален-синтаза - это фермент, вовлекаемый в процесс биосинтеза холестерина на основной его стадии. Данный фермент катализирует восстановительную димеризацию двух молекул фарнезилпирофосфата с образованием сквалена.

При указанных обстоятельствах задачей настоящего изобретения является получение соединения, которое бы было более безопасным, обладало более сильной липидпонижающей активностью, такой как ингибирующая активность по отношению к сквален-синтазе (холестеринпонижающая активность) и триглицеридпонижающая активность, и потому было полезным в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения гиперлипидемии.

В рамках настоящего изобретения проведены интенсивные исследования, и в результате впервые синтезирован 4,1-бензоксазепин, отличающийся химической структурой, имеющей особый заместитель в положении 3, и показано, что указанное соединение неожиданно обладает прекрасными фармакологическими эффектами, такими как эффект снижения содержания липидов, основанными на его уникальном химическом строении, обеспечивает высокий уровень доставки при передаче к органу-мишени и имеет широкие границы безопасности, что и привело к созданию настоящего изобретения.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются:

(1) соединение, представленное формулой [I]:

где кольцо А и кольцо В каждое представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, кольцо С представляет собой необязательно дополнительно замещенное ароматическое кольцо, R¹ представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную необязательно замещенной гидроксильной группой, Х^1а представляет собой связь или необязательно замещенный низший алкилен, R^1b представляет собой связь или необязательно замещенный низший алкилен, Х² представляет собой связь, -O- или -S-, Х³ представляет собой связь или необязательно замещенную двухвалентную углеводородную группу и Y представляет собой необязательно этерифицированную или амидированную карбоксильную группу, или его соль;

(2) соединение по пункту (1), где Х^1b представляет собой связь и Y представляет собой необязательно этерифицированную карбоксильную группу;

(3) соединение по пункту (1), где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, замещенное атомом(ами) галогена;

(4) соединение по пункту (1), где кольцо В представляет собой бензольное кольцо, замещенное низшей(низшими) алкоксигруппой(группами);

(5) соединение по пункту (1), где кольцо С представляет собой необязательно дополнительно замещенное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо;

(6) соединение по пункту (1), где кольцо C представляет собой необязательно дополнительно замещенное бензольное кольцо;

(7) соединение по пункту (1), где кольцо C представляет собой необязательно дополнительно замещенное ароматическое кольцо, не содержащее атома водорода, который может быть депротонирован;

(8) соединение по пункту (1), где X^1a представляет собой C_1-3 алкилен;

(9) соединение по пункту (1), где X² представляет собой связь;

(10) соединение по пункту (1), где X³ представляет собой C_1-4 алкилен;

(11) соединение по пункту (1), где формула [I] представляет собой формулу [Ia]:

где соответственные символы - такие, как определенные в пункте (1);

(12) 3-(2-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]пропил}-1,3-тиазол-5-ил)пропионовая кислота, 3-(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-4-ил)пропионовая кислота или ее соль;

(13) 3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)пропионовая кислота, 2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-изобутил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)уксусная кислота или ее соль;

(14) 5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановая кислота, 5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановая кислота, 5-(3-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановая кислота или ее соль;

(15) пролекарство соединения по пункту (1);

(16) лекарственное средство, содержащее соединение по пункту (1) или его пролекарство;

(17) лекарственное средство, содержащее комбинацию соединения по пункту (1) или его пролекарства и холестеринпонижающего средства;

(18) лекарственное средство по пункту (16) или (17), которое является ингибитором сквален-синтазы;

(19) лекарственное средство по пункту (16) или (17), которое является триглицеридпонижающим средством;

(20) лекарственное средство по пункту (16) или (17), которое является липидпонижающим средством;

(21) лекарственное средство по пункту (16) или (17), которое является средством для профилактики или лечения гиперлипидемии;

(22) лекарственное средство по пункту (16) или (17), которое является средством для снижения уровня комплекса липопротеин высокой плотности-холестерин;

(23) способ получения соединения, представленного формулой [I']:

где кольцо С' представляет собой необязательно дополнительно замещенное ароматическое гетероциклическое кольцо, а другие символы - такие, как определенные выше в пункте (1), или его соли, включающий взаимодействие соединения, представленного формулой:

где Z¹ представляет собой функциональную группу, вовлекаемую в реакцию образования ароматического гетероциклического кольца, а другие символы - такие, как определенные выше в пункте (1), или его соли с соединением, представленным формулой:

где Z² представляет собой функциональную группу, вовлекаемую в реакцию образования ароматического гетероциклического кольца, а другие символы - такие, как определенные выше в пункте (1), или его солью;

(24) способ ингибирования сквален-синтазы у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по пункту (1) или его пролекарства;

(25) способ снижения уровня триглицеридов у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по пункту (1) или его пролекарства;

(26) способ снижения уровня липида у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по пункту (1) или его пролекарства;

(27) способ профилактики или лечения гиперлипидемии у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по пункту (1) или его пролекарства;

(28) способ повышения уровня комплекса липопротеин высокой плотности - холестерин у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по пункту (1) или его пролекарства;

(29) применение соединения по пункту (1) или его пролекарства для получения ингибитора сквален-синтазы;

(30) применение соединения по пункту (1) или его пролекарства для получения триглицеридпонижающего средства;

(31) применение соединения по пункту (1) или его пролекарства для получения липидпонижающего средства;

(32) применение соединения по пункту (1) или его пролекарства для получения средства для профилактики или лечения гиперлипидемии;

(33) применение соединения по пункту (1) или его пролекарства для получения средства для повышения уровня комплекса липопротеин высокой плотности - холестерин; и тому подобное.

Подробное описание изобретения

Заместитель «необязательно замещенного бензольного кольца», представленного кольцом А, включает галоген (например, фтор, хлор, бром, иод), необязательно замещенную низшую алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома (например, метил, этил, пропил, бутил, трет-бутил и т.д.), необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, содержащую 1-4 углеродных атома (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и т.д.), гидроксильную группу, нитрогруппу и цианогруппу. Кольцо А может содержать 1-3, предпочтительно 1-2 указанных заместителя. Смежные заместители из указанных заместителей могут вместе образовывать кольцо. Заместитель необязательно замещенной низшей алкильной группы, содержащей 1-4 углеродных атома, или необязательно замещенной низшей алкоксигруппы, содержащей 1-4 углеродных атома, включает галоген (например, фтор, хлор, бром, иод), причем в необязательно замещаемых положениях может быть 1-3 заместителя. Кольцо А является предпочтительно бензольным кольцом, замещенным атомами галоген и т.д., более предпочтительно бензольным кольцом, замещенным атомом хлора. Кольцо А предпочтительно является бензольным кольцом, представленным формулой:

где W представляет собой атом галогена (например, фтор, хлор, бром, иод), предпочтительно W представляет собой атом хлора.

Заместитель «необязательно замещенного бензольного кольца», представленного кольцом В, включает такое же число таких же групп, как для указанного выше заместителя «необязательно замещенного бензольного кольца», представленного кольцом А. Кольцо В предпочтительно является бензольным кольцом, замещенным низшей алкоксигруппой, содержащей 1-4 углеродных атома и, между прочим, является предпочтительно бензольным кольцом, представленным формулой:

где R^2а и R^2b независимо представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома (например, метил, этил, пропил, бутил и т.д.), и особенно предпочтительно R^2а и R^2b оба представляют собой метильные группы.

Ароматическое кольцо «необязательно дополнительно замещенного ароматического кольца», представленного кольцом С, включает ароматическое углеводородное кольцо и ароматическое гетероциклическое кольцо. Ароматическое углеводородное кольцо включает, например, бензольное кольцо, нафталиновое кольцо и тому подобное и предпочтительно является бензольным кольцом. Ароматическое гетероциклическое кольцо (ароматическое гетероциклическое кольцо «необязательно дополнительно замещенного ароматического гетероциклического кольца», представленного кольцом С'), включает, например, ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по крайней мере один (предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1-2) из 1-3 видов (предпочтительно 1 или 2 видов) гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и тому подобного, в качестве атомов кольца.

Ароматическое гетероциклическое кольцо включает 5- или 6-членные ароматические моноциклические гетероциклические кольца, такие как фуран, тиофен, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, фуразан, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазин и тому подобное; 8-12-членные конденсированные ароматические гетероциклические группы, такие как бензофуран, изобензофуран, бензо[b]тиофен, индол, изоиндол, 1Н-индазол, бензимидазол, бензоксазол, 1,2-бензоизоксазол, бензотиазол, бензопиран, 1,2-бензотиазол, 1Н-бензотриазол, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, нафтиридин, пурин, птеридин, карбазол, α-карболин, β-карболин, γ-карболин, акридин, феноксазин, фенотиазин, феназин, феноксатиин, тиантрен, фенантридин, фенантролин, индолизин, пирроло[1,2-b]пиридазин, пиразоло[1,5-а]пиридин, имидазо[1,2-а]пиридин, имидазо[1,5-а]пиридин, имидазо[1,2-b]пиридазин, имидазо[1,2-а]пиримидин, 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридил, 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазин и тому подобное (предпочтительно гетероциклическое кольцо, в котором указанное 5-6-членное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо конденсировано с бензольным кольцом, или гетероциклическое кольцо, в котором одинаковые или разные два из указанных выше 5-6-членных моноциклических ароматических гетероциклических колец конденсированы, а более предпочтительно гетероциклическое кольцо, в котором указанное выше 5-6-членное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо конденсировано с бензольным кольцом) и тому подобное.

Кольцо С предпочтительно является моноциклическим ароматическим гетероциклическим кольцом, бензольным кольцом или тому подобным и среди прочих предпочтительным является 5-членное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, такое как пиразол, имидазол, тиазол, оксазол, изоксазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол или тому подобное.

Хотя кольцо С может быть ароматическим кольцом, содержащим атом водорода, который может быть депротонирован, или ароматическим кольцом, не содержащим атома водорода, который может быть депротонирован, но предпочтительным является ароматическое кольцо, не содержащее атома водорода, который может быть депротонирован. Ароматическое кольцо, не содержащее атома водорода, который может быть депротонирован, включает в дополнение к ароматическому кольцу, изначально не содержащему атома водорода, который может быть депротонирован (например, бензольное кольцо, тиазол, оксазол, изоксазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол и т.д.), ароматическое кольцо, в котором атом водорода, который может быть депротонирован, является замещенным (например, пиррол, пиразол, имидазол и т.д., атом водорода которых у атома азота, составляющего кольцо, является замещенным или связан с Х^1а и/или Х^1b через составляющий кольцо атом азота).

Заместитель, который может иметь ароматическое кольцо «необязательно дополнительно замещенного ароматического кольца», представленного кольцом С, включает (i) карбоксильную группу, необязательно этерифицированную с необязательно галогенированной С_1-6 алкильной группой или необязательно галогенированной С_6-10 арил-С_1-4 алкильной группой (например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, трет-бутилом, фенилом, бензилом и т.д.), (ii) группу фосфорной кислоты, необязательно моно- или дизамещенную с необязательно галогенированной С_1-6 алкильной группой (например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, н-пентилом, изопентилом, неопентилом, гексилом и т.д.) или С_2-7 алканоилокси-С_1-6 алкилом, таким как ацетоксиметил и пивалоилоксиметил, (iii) группу сульфоновой кислоты, (iv) сульфонамидную группу, необязательно замещенную необязательно галогенированной С_1-6 алкильной группой или необязательно галогенированной С_6-10 арил-С_1-4 алкильной группой (например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, трет-бутилом, бензилом и и т.д.), (v) гидроксильную группу и сульфгидрильную группу, которая может быть необязательно замещена необязательно галогенированной С_1-3 алкильной группой (например, метилом, этилом, пропилом и т.д.), (vi) карбамоильную группу, (vii) фенильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями [например, гидроксильной группой, хлором, фтором, аминосульфонильной группой, аминогруппой, необязательно замещенной С_1-3 алкильной группой (например, метилом, этилом, пропилом и так далее)] и необязательно связанную с ароматическим кольцом O или S, (viii) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную необязательно галогенированной С_1-3 алкильной группой (например, метилом, этилом, пропилом и т.д.), (ix) циклическую аминогруппу, необязательно замещенную 1-3 С_1-3 алкилом (например, метилом, этилом и так далее), бензилом, фенилом и тому подобным (например, 5-6-членную циклическую аминогруппу, необязательно содержащую в дополнение к атомам азота атом кислорода или атом серы в качестве атома, являющегося составной частью кольца, такую как циклическая аминогруппа, произведенная (путем удаления одного атома водорода) от циклического амина, такого как пиперидин, пирролидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, 4-метилпиперазин, 4-бензилпиперазин, 4-фенилпиперазин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или фталимид), (x) 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно связанную с ароматическим кольцом через O или S (например, пиридил, имидазолил, индолил, тетразолил и т.д.), (xi) атом галогена (например, хлора, фтора, брома, иода и т.д.), (xii) С_1-4 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т.д.), С_1-4 алкоксигруппу (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и т.д.) или С_1-4 алкилтиогруппу (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, трет-бутилтио и т.д.), каждая из которых может быть замещенной заместителем, выбранным из атома галогена, С_1-4 алкоксигруппы, С_1-4 алкилтиогруппы, карбоксила и фенила, (xiii) С_5-7 циклоалкильную группу (например, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.) и (xiv) необязательно галогенированную С_1-7 алканоилокси (например, формилокси, ацетокси, пропионилокси, бутирилокси, трет-бутоксикарбонилокси, изобутирилокси, валерилокси, пивалоилокси и т.д.). «Необязательно дополнительно замещенное ароматическое кольцо» может быть замещенным 1-6, предпочтительно 1-3 указанными выше заместителями в замещаемых положениях. Два из указанных заместителей могут вместе образовывать С_3-6 алкилен, С_3-6 алкиленокси, С_3-6 алкилендиокси или тому подобного. Например, когда два соседних заместителя в фенильной группе связаны друг с другом, они образуют С₄ алкилен, тетрагидронафтильную группу.

Низшая алкильная группа «низшей алкильной группы, необязательно замещенной необязательно замещенной гидроксильной группой», представленной символом R¹, включает, например, С_1-6 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил и тому подобное. Из них является предпочтительной С_3-6 алкильная группа и более предпочтительной С_4-5 алкильная группа. Между прочим, предпочтительной является разветвленная С_4-5 алкильная группа, такая как изобутил, неопентил или тому подобное.

Заместитель, который может содержать низшая алкильная группа «низшей алкильной группы, необязательно замещенной необязательно замещенной гидроксильной группой», представленной символом R¹, включает гидроксильную группу, необязательно замещенную С_2-20 алканоилом или С_1-7 алкилом. Указанный заместитель включает, например, гидроксильную группу, ацетилокси (ацетокси), пропионилокси, трет-бутоксикарбонилокси, пальмитоилокси, диметиламиноацетилокси, 2-аминопропионилокси и тому подобное. Низшая алкильная группа может быть замещена 1-3 указанными заместителями в замещаемых положениях.

Примеры R¹ включают 1-пропил, 1-изопропил, 1-изобутил, 1-неопентил, 2,2-диметил-3-гидроксипропил, 3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропил, 3-ацетокси-2,2-диметилпропил, 3-ацетокси-2-гидроксиметил-2-метилпропил, 3-ацетокси-2-ацетоксиметил-2-метилпропил, [1-(гидроксиметил)циклобутил]метил и тому подобное. Из них предпочтительными является 2,2-диметил-3-гидроксипропил, 3-гидрокси-2-гидроксиметил-2-метилпропил, 3-ацетокси-2,2-диметилпропил, 3-ацетокси-2-гидроксиметил-2-метилпропил, 3-ацетокси-2-ацетоксиметил-2-метилпропил и тому подобное.

Низший алкилен «необязательно замещенного низшего алкилена», представленного Х^1а, включает, например, С_1-6 алкилен, такой как метилен, диметилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен и тому подобное. Из них предпочтительным является неразветвленный С_1-4 алкилен, такой как метилен, диметилен, триметилен, тетраметилен или тому подобное, а более предпочтительным является неразветвленный С_1-3 алкилен.

Заместитель, который может содержать низший алкилен «необязательно замещенного низшего алкилена», представленного Х^1а, включает те же самые группы, которые указаны выше в качестве примера для заместителя, который может содержать ароматическое кольцо «необязательно дополнительно замещенного ароматического кольца», представленного кольцом С, оксогруппу и тому подобное. «Низший алкилен» может быть замещен 1-6, предпочтительно 1-3 указанными заместителями в замещаемых положениях.

Х^1а представляет собой предпочтительно связь или неразветвленный С_1-3 алкилен и особенно предпочтительно метилен.

Низший алкилен «необязательно замещенного низшего алкилена», представленного Х^1b, включает те же самые группы, которые указаны выше в качестве примера низшего алкилена «необязательно замещенного низшего алкилена», представленного Х^1а. Заместитель, который может содержать низший алкилен «необязательно замещенного низшего алкилена», представленного Х^1b, включает такое же число таких же групп, как указано в качестве примера для заместителя, который может содержать низший алкилен «необязательно замещенного низшего алкилена», представленного Х^1а.

Х^1b представляет собой предпочтительно связь или неразветвленный С_1-3 алкилен и особенно предпочтительно связь.

Х² представляет собой предпочтительно связь.

«Двухвалентная углеводородная группа» «необязательно замещенной двухвалентной углеводородной группы», представленной Х³, включает группу, образованную удалением одного атома водорода из углеводородной группы. Углеводородная группа включает C_1-7 неразветвленную или разветвленную алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 1,1-диметилэтил, н-пентил, 3-метилбутил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, н-гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 2-этилбутил, 1-этилбутил, неопентил, гексил, гептил), C_3-7 циклоалкильную группу (циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил и т.д.), неразветвленную или разветвленную C_2-6 алкенильную группу (например, винил, аллил, изопропенил, 2-метилаллил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил и т.д.), C_6-10 арильную группу (например, фенил, нафтил), C_7-14 арилалкильную группу (например, бензил, фенетил, нафтилметил) и тому подобное.

Заместитель, который может содержать «двухвалентную углеводородную группу» «необязательно замещенной двухвалентной углеводородной группы», представленной Х³, включает такую же группу, как указанная выше в качестве примера заместителя, который может содержать низший алкилен «необязательно замещенного низшего алкилена», представленного символом Х^1а, необязательно галогенированный С_1-6 алкилиден (например, метилиден, этилиден, пропилиден, изопропилиден, бутенилидин и т.д.), винилиден, циклогексилиден, бензилиден и тому подобное. «Двухвалентная углеводородная группа» может быть замещена 1-6, предпочтительно 1-3 указанными заместителями в замещаемых положениях.

«Двухвалентная углеводородная группа» «необязательно замещенной двухвалентной углеводородной группы», представленной Х³, включает (1) неразветвленный или разветвленный алкилен, в котором число углеродных атомов, составляющих неразветвленную часть цепи, равно 1-7 (предпочтительно 1-4) (например, метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, пропилен, этилметилен, этилэтилен, пропилэтилен, бутилэтилен, метилтетраметилен, метилтриметилен и т.д.), (2) углеродную цепь, содержащую двойную связь, с числом углеродных атомов, составляющих неразветвленную часть цепи, равным 2-7 (предпочтительно 2-4) (например, винилен, пропенилен, бутенилен, бутадиенилен, метилпропенилен, этилпропенилен, пропилпропенилен, метилбутенилен, этилбутенилен, пропилбутенилен, метилбутадиенилен, этилбутадиенилен, пропилбутадиенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, пентадиенилен, гексадиенилен, гептадиенилен и т.д.), (3) фенилен (например, 1,2-фенилен, 1,3-фенилен, 1,4-фенилен и т.д.) и (4) двухвалентную группу, в которой фенилен и алкилен и/или алкенилен объединены друг с другом (например, -CH₂-C₆H₄-, -CH₂CH₂-C₆H₄-, -CH₂-C₆H₄-CH₂- и т.д.).

Х³ представляет собой предпочтительно С_1-4 алкилен, такой как метилен, этилен, триметилен, тетраметилен или тому подобное, винилен, пропенилен, фенилен или тому подобное.

«Необязательно этерифицированная или амидированная карбоксильная группа», представленная символом Y, включает карбоксил, низший алкоксикарбонил, содержащий 2-7 углеродных атомов (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил и т.д.), С_7-14 арилоксикарбонил (например, феноксикарбонил, 1-нафтоксикарбонил), С_8-12 аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил и т.д.), карбамоил, N-C_1-6 алкилкарбамоил, N,N-диC_1-6 алкилкарбамоил, N-C_8-12 аралкилкарбамоил, N,N-диC_8-12 аралкилкарбамоил, 1-пирролидинилкарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил и тому подобное. Из них Y представляет собой предпочтительно карбоксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил или тому подобное и особенно предпочтительно карбоксил.

Соединение, представленное формулой [I], включает особенно предпочтительно 3-(2-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]пропил}-1,3-тиазол-5-ил)пропионовую кислоту, 3-(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-4-ил)пропионовую кислоту, 3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)пропионовую кислоту, 2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-изобутил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)уксусную кислоту, 5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановую кислоту, 5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановую кислоту, 5-(3-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановую кислоту и тому подобное.

Соединение, представленное формулой [I], может находиться в свободной форме или в форме фармакологически приемлемой соли, и обе указанные формы включены в объем настоящего изобретения. Когда соединение, представленное формулой (I), имеет кислотную группу, такую как карбоксильная группа и т.д., оно может образовывать соль с неорганическими основаниями (например, щелочным металлом, таким как натрий, калий и т.д., щелочноземельным металлом, таким как кальций, магний и т.д., переходным металлом, таким как цинк, железо, медь и т.д.), или органическими основаниями (например, органическими аминами, такими как триметиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, этанол-амин, диэтаноламин, триэтаноламин, трис(гидроксиметил)метиламин, дициклогексиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин и трет-бутиламин, оснóвными аминокислотами, такими как аргинин, лизин, орнитин и тому подобное).

Когда соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, имеет оснóвную группу, такую как аминогруппа или тому подобное, оно может образовывать соль с неорганическими или органическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, угольной кислотой, двуугольной кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.д.) и кислотными аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота.

Соединение, представленное формулой [I], или его соль имеет асимметрические углеродные атомы в положении 3 и положении 5 и может быть смесью стереоизомеров. Изомеры могут быть разделены известными методами. Предпочтительной является транс-форма, в которой заместители в положении 3 и положении 5 направлены в противоположную сторону друг от друга относительно плоскости 7-членного кольца, и особо предпочтительным является соединение, имеющее абсолютную конфигурацию, представленную формулой [Ia]. Кроме того, соединение, представленное формулой [I], или его соль может представлять собой рацемическую форму или оптически активную форму, причем оптически активная форма может быть отделена от рацемической формы известными методами оптического разделения.

Пролекарство соединения, представленное формулой [I], или его соль относится к соединению, которое превращается в соединение, представленное формулой [I], или его соль при химическом взаимодействии с ферментом или кислотой желудочного сока в физиологических условиях in vivo, то есть соединению, которое преобразуется в соединение, представленное формулой [I], или его соль в результате ферментативного окисления, восстановления, гидролиза или тому подобного, или соединению, которое преобразуется в соединение, представленное формулой [I], или его соль гидролизом с кислотой желудочного сока или тому подобным. Пролекарство соединения, представленного формулой [I], или его соли включает, когда соединение, представленное формулой [I], или его соль содержит аминогруппу, соединение, аминогруппа которого ацилирована, алкилирована или фосфорилирована (например, соединение, представленное формулой [I], или его соль, аминогруппа которого эйкозаноилирована, аланилирована, пентиламинокарбонилирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирована, тетрагидрофуранилирована, пирролидилметилирована, пивалоилоксиметилирована или трет-бутилирована и т.д.); когда соединение, представленное формулой [I], или его соль содержит гидроксильную группу, соединение, гидроксильная группа которого ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или борирована (например, соединение, гидроксильная группа которого ацетилирована, пальмитоилирована, пропаноилирована, пивалоилирована, сукцинилирована, фумарилирована, аланилирована или диметиламинометилкарбонилирована и т.д.); и, когда соединение, представленное формулой [I], или его соль содержит карбоксильную группу, соединение, карбоксильная группа которого этерифицирована или амидирована (например, соединение, карбоксильная группа которого этилэтерифицирована, фенилэтерифицирована, карбоксиметилэтерифицирована, диметиламинометилэтерифицирована, пивалоилоксиметилэтерифицирована, этоксикарбонилоксиэтилэтерифицирована, фталидилэтерифицирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилэтерифицирована, циклогексилоксикарбонилэтилэтерифицирована или метиламидирована и т.д.). Указанные пролекарства могут быть получены известным per se способом из соединения, представленного формулой [I], или его соли.

Пролекарство соединения, представленного формулой [I], или его соли может представлять собой соединение, которое превращается в соединение, представленное формулой [I], или его соль в физиологических условиях, как описано в Development of Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecular Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990).

Соединение, представленное формулой [I], или его соль может быть водным или безводным.

Соединение, представленное формулой [I], или его соль может быть мечено изотопом (например, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I и т.д.).

Соединение, представленное формулой [I], или его соль можно получить, например, осуществлением взаимодействия соединения, представленного формулой [II]:

где символы - такие, как определенные выше, или его производного с соединением, представленным формулой:

где символы - такие, как определенные выше, или его солью известным самим по себе способом (например, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", ed. by A.R.Katritzky and C.W.Rees, vol.4-6, Pergamon Press, Oxford, 1984), или с образованием затем ароматического гетероциклического кольца реакцией циклизации.

Комбинация «функциональной группы, вовлекаемой в реакцию образования ароматического гетероциклического кольца», представленной символами Z¹ и Z², включает, например:

(1) один представляет собой карбоксильную группу, а другой 2- аминоалканоильную группу,

(2) один представляет собой карбоксильную группу, а другой - гидразид,

(3) один представляет собой тиокарбамоильную группу, а другой - алканоильную группу, замещенную атомом галогена в положении 2, и

(4) один представляет собой N-гидроксиамидиногруппу, а другой - галогенид карбоновой кислоты, или тому подобное.

Способ получения соединения, представленного формулой [I'], включает процесс А, процесс В и тому подобное, где в качестве исходного материала используют соединение, представленное формулой [II'], или его производное.

Способ А

Способ В

где Z^1а представляет собой гидроксииминогруппу или атом серы, Z^2а представляет собой метиленовую группу или иминогруппу и Z^2b представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу, в которой атом углерода, смежный с карбонильной группой, замещен одним атомом галогена.

На первой стадии способ получения соединения, представленного формулой [IV], из соединения, представленного формулой [II'], или его производного и соединения, представленного формулой [III], включает, например, способ, включающий конденсирование соединения, представленного формулой [II'], и соединения, представленного формулой [III], с использованием общеизвестного дегидратационно-конденсирующего агента в присутствии обоих соединений одновременно, способ, включающий активирование карбоновой кислоты соединения, представленного формулой [II'], общеизвестным методом активации, и затем взаимодействие его с соединением, представленным формулой [III], и способ, включающий взаимодействие производного соединения, представленного формулой [II'], с соединением, представленным формулой [III].

Дегидратационно-конденсирующий агент включает, например, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, карбонилдиимидазол, гексафторфосфат 1Н-бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония и тому подобное.

Способ активирования карбоновой кислоты включает, например, способ превращения карбоновой кислоты в ангидрид кислоты с использованием хлорформиата, пивалоилхлорида или тому подобного, превращение карбоновой кислоты в хлорангидрид кислоты с использованием оксалилхлорида, тионилхлорида или тому подобного, этерификацию карбоновой кислоты 1-гидроксибензотриазолом с использованием дегидратационно-конденсирующего агента или тому подобного, и тому подобное.

Способ осуществления взаимодействия производного соединения, представленного формулой [II'], с соединением, представленным формулой [III], включает нагревание сложноэфирного производного соединения, представленного формулой [II'], в присутствии соединения, представленного формулой [III].

Соединение, представленное формулой [III], может быть получено, например, в соответствии с публикацией Convenient Syntheses of δ-Aminolevulinic Acid, Ayelet Nudelman and Abraham Nodelman, Synthesis 1999, No. 4, pp568-570.

На стадии 2 способ получения соединения, представленного формулой [I], из соединения, представленного формулой [IV], включает обработку реактивом Лоессона (Lawesson) или оксихлоридом фосфора (POCl₃).

На стадии 3, способ получения соединения, представленного формулой [V], из соединения, представленного формулой [II'], или его производного включает, например:

1) получение соединения, представленного формулой [V], с использованием в качестве промежуточного соединения соединения, представленного формулой [VIII]:

полученного из соединения, представленного формулой [II'], общеизвестным методом амидирования;

2) получение соединения, представленного формулой [V], с использованием в качестве промежуточного соединения соединения, представленного формулой [IX]:

где Х^1а' представляет собой необязательно замещенный низший алкилен, полученный реакцией восстановления карбоновой кислоты или ее производного, из соединения, представленного формулой [II'], или его производного;

3) получение соединения, представленного формулой [V], с использованием в качестве промежуточного соединения соединения, представленного формулой [Х]:

полученного общеизвестной реакцией восстановления карбоновой кислоты или ее производного из соединения, представленного формулой [II'], или его производного или общеизвестной реакцией окисления спирта из соединения, представленного формулой [IX];

или тому подобное.

Способ амидирования включает конденсацию с аммиаком или 1-гидроксибензотриазоламмиаком (HOBt·NH₃) с использованием дегидрационно-конденсирующего агента, и получение амида, представленного формулой [XI]:

где L¹ представляет собой защитную группу для аминогруппы, с последующим удалением защитной группы для аминогруппы.

Реакция восстановления карбоновой кислоты или ее производного включает реакцию восстановления карбоновой кислоты или производного карбоновой кислоты с использованием восстановителя, такого как литийалюминийгидрид, диизобутилалюминийгидрид, борогидрид натрия или тому подобное.

Ракция окисления спирта включает, например, обработку комплексом триоксида серы и пиридина или оксалилхлоридом в диметилсульфиде, окисление с использованием окислителя, такого как хлорхромат пиридиния или реактив Десса-Мартина и т.д., и тому подобное.

Способ получения соединения, представленного формулой [V], из соединения, представленного формулой [VIII], включает, например, обработку ангидридом, таким как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, обработку дегидратационно-конденсирующим агентом, таким как карбонилдиимидазол, в присутствии аллилбромида и тому подобного.

Способ получения соединения, представленного формулой [V], из соединения, представленного формулой [IX], включает, например, преобразование гидроксильной группы в замещаемую группу с последующей обработкой цианидом, реакцию Мицунобу в присутствии цианида, такого как ацетонциангидрин (обработку производным азодикарбоновой кислоты, таким как 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин, и органическим соединением фосфора, таким как три-н-бутилфосфин или трифенилфосфин), и тому подобное.

Способ получения соединения, представленного формулой [V], из соединения, представленного формулой [X], включает, например, взаимодействие с использованием окислителя, такого как иод в водном аммиаке, реакцию Виттига с использованием сложного эфира фосфорной кислоты, содержащего в своей молекуле цианогруппу, такого как сложный диэтиловый эфир цианометилфосфорной кислоты, с последующей реакцией гидрирования, и тому подобное.

На стадии 4 способ получения соединения, представленного формулой [VI], из соединения, представленного формулой [V], включает, например, обработку соединения, представленного формулой [V], сложным диэтиловым эфиром дитиофосфорной кислоты или тому подобным, обработку гидроксиламмонийхлоридом в присутствии щелочи, такой как гидрокарбонат натрия.

Кроме того, способ получения соединения, представленного формулой [VI], включает, например, способ обработки соединения, представленного формулой [VIII], сульфурирующим агентом, таким как пентасульфид дифосфора и тому подобное.

На стадии 5 способ получения соединения, представленного формулой [I], из соединения, представленного формулой [VI], и соединения, представленного формулой [VII], включает, например, нагревание соединения, представленного формулой [VI], в присутствии соединения, представленного формулой [VII], и тому подобное.

Среди соединений, представленных формулой [VII], соединение, представленное формулой [XII]:

где Z³ представляет собой низшую алкильную группу, в которой оно замещено атомом галогена у атома углерода, смежного с карбонильной группой, может быть получено, например, осуществлением способа С или тому подобного.

Способ С

где Z⁴ представляет собой атом галогена.

На стадии 6 способ получения соединения, представленного формулой [XII], из соединения, представленного формулой [XIII], включает, например, взаимодействие с диазометаном или триметилсилилдиазометаном в растворе бромоводородной кислоты в уксусной кислоте, и тому подобное.

В каждой реакции способа получения соединения [I] или его соли и в каждой реакции синтеза исходных соединений, описанных выше, когда исходное соединение имеет аминогруппу, карбоксильную группу или гидроксигруппу в качестве заместителя, такой заместитель может быть защищен защитной группой, обычно используемой в химии пептидов или тому подобном. По окончании реакции при необходимости защитная группа может быть удалена с получением требуемого соединения.

Защитная группа для аминогруппы включает, например, формил, С_1-6 алкилкарбонил (например, ацетил, этилкарбонил и т.д.), фенилкарбонил, С_1-6 алкилоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.д.), фенилоксикарбонил, С_7-10 аралкилкарбонил (например, бензилкарбонил и т.д.), тритил, фталоил, N,N-диметиламинометилен и тому подобное, каждый из которых может быть необязательно замещенным. В качестве заместителя для них используют атом галогена (например, фтора, хлора, брома, иода и т.д.), С_1-6 алкилкарбонил (например, метилкарбонил, этилкарбонил, бутилкарбонил и т.д.), нитрогруппу или тому подобное, причем число заместителей равно примерно 1-3.

Защитная группа для карбоксильной группы включает, например, С_1-6 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и т.д.), фенил, тритил, силил и тому подобное, каждый из которых может быть необязательно замещенным. В качестве такого заместителя используют атом галогена (например, фтора, хлора, брома, иода и т.д.), формил, С_1-6 алкилкарбонил (например, ацетил, этилкарбонил, бутилкарбонил и т.д.), нитрогруппу или тому подобное, причем число заместителей равно примерно 1-3.

Защитная группа для гидроксигруппы включает, например, С_1-6 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и т.д.), фенил, С_7-10 аралкил (например, бензил и т.д.), формил, С_1-6 алкилкарбонил (например, ацетил, этилкарбонил и т.д.), фенилоксикарбонил, бензоил, С_7-10 аралкилкарбонил (например, бензилкарбонил и т.д.), пиранил, фуранил, силил и тому подобное, каждый из которых может быть необязательно замещенным. В качестве такого заместителя используют атом галогена (например, фтора, хлора, брома, иода и т.д.), С_1-6 алкил (например, метил, этил, н-пропил и т.д.), фенил, С_7-10 аралкил (например, бензил и т.д.), нитрогруппу или тому подобное, причем число заместителей равно примерно 1-4.

Способ удаления защитной группы может быть как известным, так и подобным ему способом. Например, применяют способ, содержащий обработку кислотой, основанием, восстановлением, ультрафиолетовым светом, гидразином, фенилгидразином, N-метилдитиокарбаматом натрия, тетрабутиламмонийфторидом, ацетатом палладия или тому подобным.

Кроме того, в каждой реакции способа получения соединения [I] или его соли и в каждой реакции синтеза исходных материалов, описанных выше, может быть использован широко известный растворитель.

Широко известный растворитель включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и 1,4-диоксан; сложные эфиры, такие как этилацетат и бутилацетат; ароматические углеводороды, такие как бензол и толуол; ароматические гетероциклические соединения, такие как пиридин и лутидин; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидон; галогениды, такие как хлороформ и метиленхлорид; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2,2-диметилэтанол; углеводородные соединения, такие как гексан, гептан и петролейный эфир; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота и уксусная кислота; воду и тому подобное.

Растворитель, используемый в реакции, может быть отдельным растворителем или смесью 2-6 растворителей.

Реакция может быть также осуществлена в присутствии основания, такого как амины, такие как триэтиламин, N,N-диизопропиламин, пиридин или N-метилморфолин, гидроксид натрия, карбонат калия или тому подобное.

Реакция может быть также осуществлена в присутствии кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, уксусная кислота или тому подобное.

Соединение, представленное формулой [I], или его соль, полученные описанными выше способами, могут быть выделены или очищены традиционными методами разделения, такими как перекристаллизация, дистилляция, хроматография или тому подобное. Когда полученное описанным выше образом соединение, представленное формулой [I] по настоящему изобретению, является свободным соединением, его можно преобразовать в соль известным самим по себе методом или эквивалентным ему методом (например, нейтрализацией и т.д.). Наоборот, когда соединение получают в виде соли, его можно превратить в свободное соединение или другую соль известным самим по себе или эквивалентным ему способом. Когда полученное соединение представляет собой рацемическую форму, ее можно разделить на d-форму и l-форму традиционными методами оптического разделения.

Исходные соединения, представленного формулой [I], или его соли также могут быть в форме соли, подобной соли соединения, представленного формулой [I], но тип соли особо не ограничивают, лишь бы она не нарушала реакцию.

Соединение, представленное формулой [II], или его производное может быть получено, например, способом, описанным в EPA567026, WO95/21834 (PCT заявка на основе заявки № 6-15531 на патент Японии), EPA645377 (заявка на основе заявки № 6-229159 на патент Японии), EPA645378 (заявка на основе заявки № 6-229160 на патент Японии) или JP-A 9-136880 или подобным способом.

Поскольку соединение, представленное формулой (I), или его соль или пролекарство (далее иногда называемое просто как соединение (I), включая его соль и пролекарство) низкотоксично и обладает ингибирующей активностью по отношению к сквален-синтазе, ЛПНП холестеринпонижающей активностью, триглицеридпонижающей активностью, липидпонижающей активностью, не-ЛПВП холестеринпонижающей активностью и ЛПВП холестеринповышающей активностью, оно полезно в качестве безопасного лекарственного средства для профилактики или лечения гиперлипемии, такой как гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия или гипоЛПВПемии у млекопитающего (например, мыши, крысы, кролика, собаки, кошки, крупного рогатого скота, свиньи, обезьяны, человека и тому подобного), а также полезно в качестве безопасного лекарства для профилактики или лечения метаболического синдрома. Кроме того, соединение полезно в качестве безопасного лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания почек, такого как нефрит или нефропатия, артериосклероза, ишемической болезни, инфаркта миокарда, стенокардии, сердечной недостаточности, аневризмы, церебрального артериосклероза, церебральной апоплексии, скоротечного ишемического удара, инфаркта мозга, периферического артериосклероза, перемежающейся хромоты, тромбоза, гипертензии, остеопороза, диабета (например, типа, зависимого от инсулинорезистентности, и тому подобного), диабетических осложнений (например, диабетической нефропатии, диабетической нейропатии, диабетической ретинопатии, диабетической ангиопатии и тому подобного), панкреатического нарушения или рестеноза после чрескожной внутрипросветной коронарной ангиопластики (РТСА) или установки стента.

Далее назначение настоящего изобретения описано более подробно.

Соединение (I) обладает высокими триглицеридпонижающей активностью и холестеринпонижающей активностью, а также прекрасными биологическими свойствами и особенно пригодно для лечения или профилактики гиперлипемии, в частности гипертриглицеридемии, гиперлипопротеинемии и гиперхолестеринемии, а также вызванных ими метаболического синдрома и атеросклеротического пораженения сосудов и вторичного заболевания, например заболевания коронарных артерий, инфаркта сердца, стенокардии, инфаркта головного мозга, ишемии головного мозга, перемежающейся хромоты, периферического артериосклероза, гангрены и тому подобного.

Для лечения указанных заболеваний соединение (I) можно использовать в отдельности или в комбинации с другими лекарственными компонентами, такими как липидпонижающее средство, холестеринпонижающее средство, средство для повышения уровня ЛПВП или или ингибитор всасывания холестерина (путем одновременного введения или введения с некоторым интервалом). В данном случае указанные соединения предпочтительно вводят в форме пероральных препаратов (включая таблетки, распадающиеся во рту) или, если это необходимо, они могут быть введены как ректальные препараты в форме суппозитория. В данном случае возможные компоненты для комбинированного применения включают, например, агонист PPARα, такой как фибраты [например, Клофибрат, Бензафибрат, Гемфиброзил, Фенофибрат, Wy-1463, GW9578 и тому подобное], и холестеринпонижающее средство, такое как никотиновая кислота и ее производные и аналоги [например, Аципимокс и Пробукол], смола, связывающая желчную кислоту [например, Холестирамин, Колестипол и тому подобное], соединение, которое подавляет всасывание холестерина [например, Эзетимиб, Ситостерол, Неомицин и тому подобное], соединение, которое ингибирует биосинтез холестерина [например, ингибитор HMG-CoA-редуктазы, такой как Ловастатин, Симвастатин, Правастатин, Аторвастатин, ZD-4522 (Розувастатин), Итавастатин и тому подобное], ингибитор сквален-эпоксидазы [например, NB-598 и его аналог и тому подобное] или средство, повышающее уровень ЛПВП вследствие ингибирования белка, переносящего эфир холестерина [например, JTT-705, CP-529-414 и тому подобное]. Кроме того, возможна комбинация с ингибитором ацил-Кофермент А-холестерин-ацилтрансферазы (АХАТ; АСАТ) (например, мелинамид и т.д.) или средством, регрессирующим богатые липидом бляшки (например, соединения, описанные в WO 02/06264, WO 03/059900 и т.д.). Возможна также комбинация со средством для снижения количества жира в теле, таким как ингибитор панкреатической липазы (например, орлистат и т.д.).

Другой возможный компонент для комбинированного применения включает ингибитор оксидосквален-ланостерол-циклазы, например производное декалина, производное азадекалина и производное индана.

В частности, комбинируя с ингибитором HMG-CoA-редуктазы, можно уменьшить миалгию и миолиз, которые тоже являются побочными эффектами ингибитора HMG-CoA-редуктазы. Кроме того, данная комбинация не только обладает липидпонижающей активностью, но и эффективна против остеопороза и болезни Альцгеймера и может улучшить прогноз ишемического заболевания (апоплексии мозга, инфаркта сердца или тому подобного).

Кроме того, соединение формулы (I) применимо для лечения заболевания, связанного с гиперхиломикронемией, например острого панкреатита. Что касается механизма развития панкреатита, то считается, что хиломикроны вызывают микроэмболизацию в кровеносном капилляре поджелудочной железы или что из-за гиперхиломикронемии увеличивается продукция свободной жирной кислоты в результате разложения триглицерида панкреатической липазой, что приводит к усилению местного раздражения свободной жирной кислотой и к развитию панкреатита. Таким образом, поскольку соединение формулы (I) по настоящему изобретению обладает триглицеридпонижающей активностью, то оно может лечить панкреатит и может быть использовано для лечения панкреатита отдельно или в комбинации с известным методом лечения. Для лечения данного заболевания соединение (I) может быть введено перорально или местно и может быть использовано в отдельности или в комбинации с известным активным соединением. Примеры компонентов, которые можно комбинировать в данном случае, включают апротинин (Трасилол), габексатмезилат (FOY), нафамостатмезилат (Фузан), цитиколин (Николин), уринастатин (Мираклид) и тому подобное для антиферментного лечения. Кроме того, для снятия боли используют антихолинергическое лекарственное средство, ненаркотический анальгетик или наркотик.

Другим существенным примером применения соединения (I) является применение для лечения вторичной гиперлипидемии. За болезнью, включающей диабет, гипертиреоз, нефротический синдром или хроническую почечную недостаточность и тому подобное, начинает развиваться гиперлипидемия. Во многих случаях гиперлипидемия обостряет указанные заболевания, то есть образует порочный круг. Благодаря его липидпонижающей активности соединение (I) применимо также для лечения указанных заболеваний или предупреждения их развития, и в данном случае его можно вводить в отдельности или в комбинации с указанными ниже лекарственными средствами:

лекарственные средства для лечения сахарного диабета: Кинедак, Пенфил, Гумалин, Эвглюкон, Глимикрон, Даонил, Новолин, Монотард, инсулины, Глюкобей, Димелин, Растинон, бацилкон, Деамелин S, исцилины; усилители чувствительности к инсулину (тиазолидиновые и нетиазолидиновые агонисты PPAR: пиоглитазон, Авандия, KRP-297, TAK-559, MCC-555 и т.д., изоксазолидиновые лекарственные средства: JTT-501 и т.д.), бигуанидные лекарственные средства (например, митиглинид и т.д.), лекарственные средства, способствующие секреции инсулина (например, средства на основе сульфонилмочевины и т.д.), ингибиторы α-глюкоцидазы (например, воглибоз и т.д.), β₃-агонисты (например, TAK-677 и т.д.), инсулиновые препараты и т.д.;

лекарственные средства для лечения гипотиреоза: высушенная щитовидная железа (Тиреоид), левотироксин-натрий (Тирадин S), лиотиронин-натрий (Тиронин, Тиронамин);

лекарственные средства для лечения нефротического синдрома: преднизолон (Предонин), сукцинат преднизолон-натрия (Предонин), сукцинат метилпреднизолон-натрия (Солу-Медрол), бетаметазон (Линдерон);

средство для антикоагулянтной терапии: дипиридамол (Персантин), дилазепгидрохлорид (Комелиан) и тому подобное;

лекарственные средства для лечения хронической почечной недостаточности: диуретик [например, фуросемид (Лазикс), буметанид (Лунеторон), азосемид (Диарт) и т.д.], ингибиторы АПФ (например, малеат эналаприла (Ренивак) и т.д.), антагонисты ангиотензинового II рецептора [например, кандезартан цилексетил (Блопресс), лазартан-калий (Нулотан), валзартан (Диован), ирбезартан и т.д.] антагонисты Са (манингирон)), блокаторы α-рецепторов и тому подобное.

В комбинации с указанными лекарственными средствами соединение (I) предпочтительно может быть введено перорально.

Поскольку гиперлипидемия обостряет артериосклероз и вызывает гипертензию, соединение (I) применимо также для лечения или профилактики гипертензии, и в данном случае соединение (I) может быть введено в отдельности или в комбинации с лекарственными средствами, перечисленными ниже. Примеры возможных комбинаций в данном случае включают антагонисты ангиотензина-II [например, лозартан-калий (Ну-Лотан), кандезартан цилексетил (Блопресс) и тому подобное], ингибиторы АПФ [например, эналаприла малеат (Ренивак), лизиноприл (Цестрил, Лонгес), делаприлгидрохлорид (Адекут), каптоприл и тому подобное], антагонист кальция [например, аплодипина безилат (Амлодин, Норваск), манидипингидрохлорид (Калслот) и тому подобное], гипотензивный диуретик, блокаторы α-рецепторов, блокаторы β-рецепторов и тому подобное.

Другим существенным показанием для соединения (I) является остеопороз, сопутствуемый увеличением содержания холестерина в крови. Благодаря его высокой липидпонижающей активности соединение (I) можно применять для лечения или профилактики остеопороза, сопутствуемого увеличением содержания холестерина в крови, и в данном случае соединение (I) можно вводить в отдельности или в комбинации с лекарственными средствами, перечисленными ниже. Примеры возможной комбинации в данном случае включают половые гормоны и связанные с ними лекарственные средства [например, препараты эстрогена, иприфлавон (Остен), ралоксифен, осатерон, тиболон и тому подобное], ингибитор резорбции кости, такой как кальцитонины, препараты витамина D [например, альфакальцидол, кальцитриол и тому подобное], бисфосфонаты (например, этидронат, клодронат и тому подобное) и тому подобное, средство, ускоряющее костеобразование, такое как соединение фтора, РТН (ПТГ) и тому подобное.

Следующим возможным применением соединения (I) является применение для ингибирование тромбообразования. Поскольку уровень триглицеридов в крови и фактор VII, участвующий в коагуляции крови, положительно коррелированы, и поглощение жирных кислот ω-3 снижает уровень триглицерида и ингибирует коагуляцию, то гипертриглицеридемия ускоряет образование тромбов. Кроме того, поскольку ЛПОНП гиперлипидемического пациента сильнее увеличивает секрецию ингибитора активации плазминогена из эндотелиальных клеток сосудов, чем ЛПОНП субъекта с нормоальным уровнем липидов в крови, то считается, что триглицерид (далее именуемый как ТГ (TG)) снижает фибринолитическую способность. Следовательно, благодаря его триглицеридпонижающей активности соединение (I) пригодно для профилактики или лечения тромбообразования. В данном случае соединение можно использовать, предпочтительно путем перорального введения в отдельности или в сочетании с известными лекарственными средствами, перечисленными ниже.

Лекарственные средства, препятствующие тромбообразованию: ингибиторы коагуляции крови [например, гепарин-натрий, гепарин-кальций, варфарин-кальций (Варфарин) и т.д.], тромболитические лекарственные средства [например, урокиназа], лекарственные средства против агрегации тромбоцитов [например, аспирин, сульфинпиразон (Антуран), дипиридамол (Персантин), тиклопидин (Паналдин), цилостазол (Плетал), клопидогрел и т.д.].

Далее, соединение (I) обладает высокой активностью в повышении уровня комплекса липопротеин высокой плотности - холестерин и низкотоксично. Поэтому указанные соединения и их соли можно безопасно использовать в качестве, например, средства для профилактики или лечения первичной липопротеин низкой или высокой плотности-холестеринемии, болезни Танжье (Tangier) или тому подобного, а также средства для профилактики или лечения инфаркта миокарда, атеросклеротических заболеваний, гиперлипидемии, смешанного типа липидного нарушения, диабета, диабетических осложнений или тому подобного и можно использовать для профилактики или лечения артериосклероза, гиперлипемии, гипертензии, диабета, диабетических осложнений, диабетической нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, аритмии, заболеваний периферических кровеносных сосудов, тромбоза, панкреатического нарушения, ишемической болезни сердца, ишемии головного мозга, постинфарктного синдрома, сердечной недостаточности, порока клапана сердца или болезни Альцгеймера у млекопитающих (например, мыши, крысы, хомяка, кролика, кошки, собаки, крупного рогатого скота, лошади, овцы, обезьяны, человека и т.д.). Кроме того, соединение (I) пригодно для лечения и профилактики гипоЛПВПемии, болезни Танжье и ишемической болезни сердца, которая часто развивается у больного диабетом после менопаузы. Далее, соединение (I) особенно пригодны для лечения и профилактики гиперлипемии, в частности гипертриглицеридемии, гиперлипопротеинемии и гиперхолестеринемии, а также вызываемого ими атеросклеротического поражения сосудов и их вторичных заболеваний, таких как болезнь коронарных сосудов, церебральная ишемия, аневризма, церебральный артериосклероз, периферический артериосклероз, перемежающаяся хромота, гангрена и тому подобное.

Существенным примером другого применения соединения (I) служит профилактика или лечение болезни Альцгеймера. Фактором риска возникновения болезни Альцгеймера, как известно, является повышение уровня холестерина в крови. Благодаря его высокой активности в повышении содержания комплекса липопротеин высокой плотности - холестерин и в снижении содержания липидов, соединение (I) может быть использовано для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, и для этой цели оно может быть введено в отдельности или в комбинации со следующими лекарственными средствами. В данном случае возможная комбинация включает комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы (например, таким как Арицепт, Экселон и тому подобное), ингибитором продукции или секреции амилоида β (например, ингибитором γ- или β-секретазы, таким как JT-52, LY-374973 и тому подобное или SIB-1848 и тому подобное), ингибитором коагуляции амилоида β (например, таким как PTI-00703, BETABLOC (AN-1792) и тому подобное) и тому подобным.

Далее, поскольку соединение (I) обладает активностью в снижении уровня глюкозы в крови и проявляет активность в снижении уровня глюкозы в крови у крыс, больных диабетом типа диабета тучных, оно улучшает инсулинорезистентность. С учетом его биологических свойств оно особенно полезно для профилактики или лечения гипергликемии и вызываемого ею вторичного заболевания, такого как осложнения, наблюдаемые в стадии диабетической нефропатии и почечной недостаточности, болезнь системы кровообращения, такая как анемия, аномальный метаболизм в костях, рвота, тошнота, отсутствие аппетита и понос, невроза, такого как невропатия, диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая ангиопатия, а также инсулинорезистентности и вызываемых ею заболеваний, таких как гипертензия и нарушенная толератность к глюкозе, и вторичное заболевание, такое как болезнь сердца, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, церебральная ишемия, перемежающаяся хромота и гангрена.

Для лечения указанных заболеваний средство по настоящему изобретению для повышения содержания комплекса липопротеин высокой плотности - холестерин можно использовать в отдельности для профилактики или лечения или в комбинации с другими средствами для снижения уровня глюкозы в крови или гипотензивными средствами. В данном случае указанные соединения предпочтительно вводят в форме препаратов для перорального введения (включая распадающиеся во рту таблетки). В альтернативном варианте они при необходимости могут быть введены в виде препаратов для ректального введения в форме суппозитория. Возможные комбинируемые компоненты включают (1) препарат инсулина (например, человеческий инсулин и тому подобное), (2) средство на основе сульфонилмочевины (например, глибенкламид, гликлазид, глимепирид и тому подобное), (3) ингибитор α-глюкозидазы (например, воглибоз, акарбоз и тому подобное), (4) усилитель чувствительности к инсулину (например, пиоглитазон, розиглитазон и тому подобное), (5) ингибитор альдозоредуктазы (например, Эпалрестат, Торестат и тому подобное), ингибитор гликатиона (например, аминогуанидин и тому подобное).

Возможна также комбинация со средством для лечения гинекологических заболеваний (средством для лечения климактерических заболеваний (сопряженный эстроген, эстрадиол, тестостерона энантат, эстрадиола валерат и тому подобное), средством для лечения рака молочной железы (тамоксифена цитрат и тому подобное), средством для лечения эндометриоза и гистеромиомы (лейпрорелина ацетат, даназол и тому подобное) и тому подобным или комбинация такого лекарственного средства со средством для лечения диабета.

Кроме того, возможна комбинация с гипотензивным средством и примеры гипотензивного средства включают (1) диуретик (например, фуросемид, спиронолактон и тому подобное), (2) ингибитор симпатического нерва (например, атенолол и тому подобное), (3) антагонист рецептора ангиотензина II (например, лозартан, кандезартан цилексетил, валзартан, ирбезартан, олмезартан и тому подобное), (4) ингибитор ангиотензин I-превращающего фермента (например, эналаприла малеат, делаприлгидрохлорид и тому подобное), (5) антагонист кальция (например, нифедипин, манидипингидрохлорид, амплодипина безилат и тому подобное) и тому подобное.

Кроме того, возможна комбинация с лекарственным средством для лечения хронической сердечной недостаточности, примеры которого включают (1) блокатор β-рецептора, (2) ингибитор АПФ [например, эналаприла малеат (ренивак), лизиноприл (лонгес, зестрил и т.д.)], (3) антагонист рецептора ангиотензина II [например, кандезартан цилексетил (блопресс), валзартан, лозартан и т.д.)], (4) антагонист альдостерона (спиронолактон, эплеренон), (5) антагонист эндотелина, (6) ингибитор Na-H обмена, (7) ингибитор Na-Ca обмена, (8) МСС-135 и тому подобное.

Соединение (I) обладает высокой активностью в защите скелетных мышц. То есть соединение (I) проявляет лечебный или профилактический эффект против состояния некротизации или размягчения скелетной мышцы, вызываемого различными факторами, такими как ишемия, напряжение, чрезмерная тренировка, травма (гематома, кроветечение из скелетной мышцы, электрический шок), ожог, злокачественная гипертермия, злокачественный синдром, метаболическая миопатия, воспалительная миопатия, мышечная дистрофия, инфекция, интоксикация, нарушение метаболизма и гипертермия. В частности, соединение (I) защищает скелетную мышцу от нарушений в клетке в результате действия перечисленных выше факторов. Кроме того, соединение (I) проявляет лечебный или профилактический эффект против миалгии, вызванной цитотоксичностью других лекарственных средств (например, ингибиторов HMG-СоА-редуктазы, циклоспорина, фибратных лекарственных средств и т.д.), и затем острого некроза скелетных мышц в серьезных случаях и т.д.

В частности, соединение (I) проявляет высокий лечебный или профилактический эффект против миалгии, вызванной ингибитором HMG-СоА-редуктазы, и затем серьезного острого некроза скелетных мышц и ингибирует снижение содержания геранилгеранилпирофосфата в мышечной клетке, вызываемое ингибитором HMG-СоА-редуктазы (например, аторвастатином, ловастатином, симвастатином, правастатином, розувастатином, итавастатином, флувастатином, церивастатином, питавастатином и т.д.).

Соединение (I) проявляет высокую активность в защите скелетных мышц и низкую токсичность. Следовательно, средство по настоящему изобретению можно безопасно применять, например, в качестве средства для профилактики или лечения острого некроза скелетных мышц, миоглобинурии, связанной с острым некрозом скелетных мышц, или миалгии у млекопитающего (например, мыши, крысы, хомяка, кролика, кошки, собаки, коровы, лошади, овцы, обезьяны, человека и т.д.).

Соединение (I) проявляет высокую активность в увеличении содержания убихинона и профилактический или лечебный эффект, а также ингибирующий эффект по отношению к развитию дисфункции органов и угасания их функции и поэтому полезно в качестве средства для профилактики или лечения и для ингибирования развития болезней на основе указанной фармакологической активности. В данном случае дисфункция органов включает гипофункцию различных органов и ее осложнения и, между прочим, предпочтительной является ишемическая дисфункция органов. То есть соединение по настоящему изобретению может предотвратить гибель клетки, вызываемую ишемией или тому подобным, и может защитить функцию клетки и органа и потому его можно также использовать в качестве средства для поддержания функции органа, средства для защиты органа, ингибитора гибели клетки органа или тому подобного. В частности, соединение по настоящему изобретению может предотвращать или лечить гипофункцию сердца (включая повреждение сердечной мышцы), гипофункцию головного мозга и гипофункцию поджелудочной железы в результате различных факторов (в частности, основанных на ишемии) и угасание функции каждого органа и может тормозить продвижение к смерти.

Кроме того, дисфункция органов может представлять собой указанную дисфункцию, являющуюся результатом заболеваний, таких как артериосклеротические заболевания (инфаркт сердца, стенокардия, инфаркт головного мозга, кровоизлияние в мозг и т.д.), включая ишемическое заболевание сердца, или может представлять собой дисфункцию органов, случающуюся во время или после операции или трансплантации органа. Кроме того, средство по настоящему изобретению применимо также для торможения прогрессирования, улучшения прогноза и предупреждения вторичного развития и рецедива заболеваний (в частности, ишемического заболевания, такого как ишемическое заболевание сердца или инфаркт головного мозга), которые являются причиной указанных выше дисфункций органов.

В данном описании органы включают, например, головной мозг, печень, почку, сердце, селезенку, поджелудочную железу, глаз (сетчатка) и нервную ткань (центральная нервная ткань, периферическая нервная ткань и т.д.); предпочтительно переферическую нервную ткань и, кроме всего прочего, предпочтительными являются сердце и нервная ткань.

Наличие как активности в ингибировании сквален-синтазы, так и активности в увеличении содержания убихинона позволяет применять средство для прогноза ишемической болезни или тому подобного для головного мозга, сердца, почки, нервной ткани, поджелудочной железы или тому подобного. Например, в случае головного мозга (нервная ткань) становится возможным ингибирование продвижения к коме, поддержание сознания или продление жизни и можно лечить болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера, возникших в результате нейродегенеративного заболевания центральной нервной системы. Кроме того, становится возможным лечение онемения рук и ног, нарушения или отсутствия восприятия, боли, нарушения чувствительности к теплу, язвы или нервной гипорефлексии в результате периферической невропатии. В случае сердца становится возможным лечение сердечной недостаточности или аритмии или продление жизни. В случае почек становится возможным торможение продвижения к диализу или трансплантации почек или продление жизни.

Соединение по настоящему изобретению проявляет высокую активность в увеличении содержания убихинона, а также профилактический или лечебный эффект по отношению к развитию дисфункции органов или угасания их функции и низкую токсичность. Следовательно, соединение по настоящему изобретению можно безопасно применять, например, в качестве средства для профилактики или лечения инфаркта сердца, артериосклеротических заболеваний, гиперлипемии, инфаркта головного мозга, кровоизлияния в головной мозг, нейродегенеративного заболевания или диабета или диабетических осложнений, а также средства для профилактики или лечения и для ингибирования прогрессирования дисфункции органов или угасания их функции.

Соединение (I) может быть использовано для лечения или профилактики артериосклероза, гиперлипемии, смешанного типа липидного нарушения, диабета, диабетических осложнений, диабетической нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, аритмии, заболевания периферических сосудов, тромбоза, панкреатического нарушения, ишемической болезни сердца, CHD (коронарной болезни сердца), церебральной ишемии, инфаркта сердца, последствий инфаркта сердца, порока клапана сердца или болезни Альцгеймера. Кроме того, соединение (I) может быть использовано для профилактики или лечения инфаркта головного мозга, кровоизляния в головной мозг, поллакиурии, недержания мочи или ухудшенного опорожнения мочевого пузыря из-за невропатии; болезни Паркинсона, основанной на нейродегенеративном заболевании; и церебральной сосудистой деменции в дополнение к сердечной недостаточности и почечной недостаточности. Соединение (I) применимо также для задерживания смерти, вызываемой указанными заболеваниями, или продления жизни.

Кроме того, как стало известно, убихинон активизирует функцию UCP (несвязанного белка). Поэтому соединение (I) применимо для профилактики или лечения ожирения и является подходящим для профилактики или лечения связанных с ожирением нарушенной толерантности к глюкозе, диабета, инсулинорезистентности, гипертензии, гиперлипемии или тому подобного.

Поскольку соединение (I) обладает активностью в ингибировании сквален-синтазы и убихинонувеличивающей активностью в дополнение к активности в улучшении липидного метаболизма, такой как холестеринпонижающая активность, триглицеридпонижающая активность и активность в повышении уровня комплекса липопротеин высокой плотности-холестерин (ЛПВП), его можно с большой пользой использовать для профилактики или лечения дисфункции органов или угасания функции органов, между прочим, дисфункции органов или угасания функции органов, являющихся результатом заболеваний, таких как артериосклеротическое заболевание (инфаркт сердца, стенокардия, инфаркт головного мозга, кровоизлияние в головной мозг и т.д.), включая ишемическую болезнь сердца. Кроме того, поскольку соединение (I) обладает убихинонувеличивающей активностью в дополнение к липидпонижающей активности, оно может, например, лечить ишемическую болезнь сердца, предупреждать или лечить более серьезную сердечную недостаточность и тормозить прогрессирование сердечной недостаточности к смерти, и поэтому оно очень полезно по сравнению с липидпонижающим средством, не обладающим убихинонувеличивающей активностью. Кроме того, в отношении других органов, таких как головной мозг, почка и нервная ткань, соединение (I), обладающее в дополнение к липидпонижающей активности убихинонувеличивающей активностью, превосходно с точки зрения способности предупреждать или лечить в дополнение к дисфункции органов угасание функции органов или тканей и обладает также эффектом продления жизни.

При применении соединения (I) для профилактики или лечения указанных выше различных заболеваний его можно использовать в комбинации с биопрепаратами (например, антителами, вакцинными препаратами и т.д.). В соответствии с другим вариантом соединение (I) можно применять в комбинированной терапии в сочетании с генетической терапией. Антитела и вакцинные препараты включают вакцинные препараты, нацеленные на ангиотензин II, вакцинные препараты, нацеленные на СЕТР, антитела к СЕРТ, антитела к TNF-α и антитела, нацеленные на другой цитокин, амилоидные-β вакцинные препараты и вакцины против диабета 1-типа (DIAPEP-277 of Peptor Company, и т.д.), а также антитела или вакцинные препараты, нацеленные на цитокин, ренин-ангиотензиновые ферменты и их продукты, антитела или вакцинные препараты, нацеленные на ферменты или белки, вовлеченные в липидый метаболизм в крови, антитела или вакцины, относящиеся к ферментам или белкам, вовлеченным в систему коагуляции или фибриногенолиза в крови, и антитела или вакцинные препараты, нацеленные на белки, вовлеченные в глюкозный метаболизм или выработку устойчивости к инсулину. Генетическая терапия включает терапевтические мероприятия с использованием генов, связанных с цитокином, ренин-ангиотензиновыми ферментами и их продуктами, терапевтические мероприятия с использованием ДНК ловушки (DNA decoy), такой как NFkB ловушка, терапевтические мероприятия с использованием антисмыслового агента, терапевтические мероприятия с использованием генов, связанных с ферментами или белками, вовлеченными в липидный метаболизм в крови (например, генами, связанными с метаболизмом, выделением или поглощением холестерина, триглицерида, ЛПВП-холестерина или фосфолипида крови), терапевтические мероприятия с использованием генов, связанных с ферментами или белками (например, факторами роста, такими как HGF, VEGF и т.д.), вовлеченными в васкуляризационную терапию закупорки периферических сосудов, терапевтические мероприятия с использованием генов, связанных с протеинами, вовлеченными в глюкозный метаболизм или выработку устойчивости к инсулину, и антисмыслового агента для цитокина, такого как TNF. В соответствии с другим вариантом соединение (I) можно использовать в сочетании с методом обновления различных органов, таким как обновление сердца, обновление почки, обновление поджелудочной железы или реваскуляризация, или васкуляризационной терапией с использованием пересадки клеток костного мозга (одноядерная клетка костного мозга, стволовая клетка костного мозга и т.д.).

При комбинировании соединения (I) с другими лекарственными средствами для использования применительно к перечисленным ранее соответственным заболеваниям указанные активные компоненты могут быть введены как единое средство, полученное объединением их в одном препарате.

Соединения формулы (I) можно применять перорально или неперорально путем инъекции, капельного внутривенного вливания, ингаляции, ректального введения или местным введением и можно использовать их в том виде, как они есть, или в виде фармацевтических композиций (например, порошков, гранул, таблеток, пилюль, капсул, растворов для инъекций, сиропов, эмульсий, эликсиров, суспензий, растворов и т.д.). То есть по крайней мере одно соединение (I) можно использовать в отдельности или в виде смеси с фармацевтически приемлемым носителем (вспомогательное вещество, наполнитель, добавка и/или разбавитель).

В качестве лекарственного средства по настоящему изобретению соединение (I), которое является активным компонентом, может быть введено в форме сыпучего порошка, но обычно его вводят в форме, изготовленной традиционным способом, подходящим образом используя подходящее количество традиционного фармацевтического носителя, например наполнителя (например, карбоната кальция, каолина, гидрокарбонат натрия, лактозы, крахмала, кристаллической целлюлозы, талька, гранулированного сахара, пористых веществ и т.д.), связывающего вещества (например, декстрина, камедей, алкоголированного крахмала, желатина, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, пуллулана и т.д.), разрыхлителя (например, калий-карбоксиметилцеллюлозы, натрий-кроскармерозы, кросповидона, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, частично α-крахмала и т.д.), смазывающего вещества (например, стеарата магния, стеарата кальция, талька, крахмала, бензоата натрия и т.д.), красящего вещества (например, смоляного красителя, жженого сахара, полуторного оксида железа, диоксида титана, рибофлавинов), корригента (например, подслащивателя, ароматизатора и т.д.), стабилизатора (например, сульфата натрия и т.д.) и консерванта (например, парабенов, сорбиновой кислоты и т.д.). Лекарственное средство по настоящему изобретению, включающее указанное выше вещество, обычно содержит соединение (I) в количестве, эффективном для лечения и профилактики заболевания. Содержание соединения формулы (I) в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет обычно 0,1-100% общей массы препарата. Лекарственное средство по настоящему изобретению может содержать в качестве активного компонента лекарственные компоненты, отличные от соединения (I), причем указанные компоненты особо не ограничивают, лишь бы была достигнута цель изобретения, и они могут быть использованы в подходящем для комбинации соотношении. Конкретные примеры лекарственной формы включают таблетки (включая таблетки с сахарным покрытием и таблетки с пленочным покрытием), пилюли, капсулы, гранулы, порошки, сиропы, эмульсии, суспензии, растворы для инъекций, растворы для инъекций продленного действия, лекарственные формы для ингаляций и мази. Указанные препараты изготавливают традиционным способом (например, способом, описанным в фармакопее Японии).

В частности, таблетка может быть изготовлена гранулированием соединения (I) в отдельности или в однородной смеси соединения (I) и наполнителя, связующего вещества, разрыхлителя или другой подходящей добавки подходящим способом с последующим добавлением смазывающего вещества или тому подобного и затем прессованием полученных гранул; непосредственным прессованием соединения (I) в отдельности или в однородной смеси соединения (I) и наполнителя, связующего вещества, разрыхлителя или другой подходящей добавки; или прессованием гранул, полученных заранее, в отдельности или в однородной смеси их и подходящей добавки. Данная таблетка может при необходимости содержать красящее вещество, корригент или тому подобное. Данная таблетка может быть также покрыта подходящим для покрытия веществом. Препарат для инъекции может быть изготовлен растворением, суспендированием или эмульгированием некоторого количества соединения (I) в воде для инъекции, физиологическом растворе, растворе Рингера или тому подобном в случае водного растворителя или в традиционном растительном масле или тому подобном в случае неводного растворителя с получением некоторого количества образовавшегося инъекционного раствора или вложением некоторого количества соединения (I) в сосуд для инъекции и затем укупориванием указанного сосуда.

Носитель для перорального препарата включает вещества, используемые традиционно в области изготовления лекарственных средств, такие как крахмал, маннит, кристаллическая целлюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и т.д. Носитель для инъекционного раствора включает дистиллированную воду, физиологический раствор, раствор глюкозы и раствор для вливаний. Кроме того, могут быть подходящим образом введены другие добавки, используемые для обычного препарата.

Лекарственное вещество по настоящему изобретению может быть также использовано в форме препарата продленного действия. Препарат продленного действия может представлять собой микрокапсулу (например, микрокапсулу в форме микросферы, микрочастицу и т.д.), когда его изготавливают методом «сушка в воде» (метод М/В, метод В/М/В и т.д.), методом разделения фаз, методом сушки распылением или аналогичным ему методом, или препарат, полученный изготовлением из микрокапсулы или фармацевтической композиции в форме сферы, иглы, пилюли, пленки или пасты как исходного материала в виде различных лекарственных форм. Лекарственная форма включает парентеральный препарат (например, препарат для инъекций или имплантат для вживления внутримышечно, подкожно, в орган и т.д.; интрамукозальное средство для носовой полости, прямой кишки, матки и т.д., и т.д.), и пероральный препарат (например, твердая капсула, мягкая капсула, гранула, порошок, суспензия и т.д.).

Когда препарат продленного действия представляет собой инъекционный раствор, инъекционный раствор продленного действия изготавливают диспергированием микрокапсул в диспергирующем агенте (например, поверхностно-активных веществах, таких как Tween 80, НСО-60 и т.д.; полисахаридах, таких как карбоксиметилцеллюлоза, аргинат натрия, гиалуронат натрия и т.д.; протаминсульфате, полиэтиленгликоле и т.д.), консервантах (например, метилпарабене, пропилпарабене и т.д.), изотонизирующих веществах (например, хлориде натрия, манните, сорбите, глюкозе и т.д.), местных анестетиках (например, ксилокаина гидрохлориде, хлорбутаноле и т.д.), и т.д. с получением водной суспензии или диспергированием микрокапсул в растительном масле (например, сезамовом масле, кукурузном масле и т.д.) или смеси его с фосфолипидами (например, лецитином и т.д.) или триглицеридами среднецепочечных жирных кислот (например, Miglyol 812 и т.д.) с получением масляной суспензии.

Когда препарат продленного действия представляет собой микрокапсулу, средний диаметр его частиц составляет от примерно 1 до примерно 300 мкм, предпочтительно от примерно 1 до примерно 150 мкм, более предпочтительно от примерно 2 до примерно 100 мкм.

Когда микрокапсулу изготавливают в виде стерильного препарата, существует метод, содержащий стерилизацию на всех стадиях изготовления, метод, содержащий стерилизацию с использованием гамма-излучения, метод, содержащий добавление антисептика, и т.д., но особо метод не ограничивают.

Лекарственное средство по настоящему изобретению может быть изготовлено в виде препарата традиционным методом. Такой препарат обычно может быть изготовлен смешением и перемешиванием активного компонента с добавкой, такой как наполнитель, разбавитель или носитель. «Парентеральное» введение при использовании в данном описании включает подкожную инъекцию, внутривенную инъекцию, внутримышечную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию и вливание. Препарат для инъекций, например стерильная водная или масляная суспензия для инъекций, может быть изготовлен с использованием подходящего диспергирующего агента или смачивающего агента и подходящего суспендирующего агента методом, известным в данной области техники. Стерильный препарат для инъекций может представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в разбавителе или растворителе, который(ая) нетоксичен(на) и может быть введен(а) парентерально, например водный раствор. Приемлемый носитель или растворитель, который можно использовать, включает воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В качестве растворителя или суспендирующего агента обычно можно использовать также стерильное нелетучее масло. Для этого можно использовать любое нелетучее масло или жирную кислоту и натуральные, синтетические или полусинтетические моно-, ди- или триглицериды.

Суппозитории для ректального введения могут быть изготовлены смешиванием лекарства с подходящей нераздражающей добавкой, например добавкой, твердой при нормальной температуре и жидкой при температуре в кишечном тракте, которая плавится в прямой кишке и высвобождает лекарство, такой как масло какао или полиэтиленгликоль.

Примеры твердой лекарственной формы для перорального введения включают указанные выше порошки, гранулы, таблетки, пилюли, капсулы и т.д. Указанная лекарственная форма может быть изготовлена смешиванием и/или перемешиванием соединения как активного компонента с по крайней мере одной добавкой, например, такой как сахароза, лактоза, целлюлозный сахар, маннит (D-маннит), мальтит, декстран, крахмалы (например, кукурузный крахмал), микрокристаллическая целлюлоза, агар, альгинаты, хитины, хитозаны, пектины, трагакантовые камеди, аравийская камедь, желатины, коллагены, казеины, альбумин и синтетические или полусинтетические полимеры или глицериды. Указанные лекарственные формы могут содержать и другие полезные добавки, которые включают инертный разбавитель, смазывающее вещество, такое как стеариновая кислота и стеарат магния, консервант, такой как парабены и сорбиновая кислота, антиоксидант, такой как аскорбиновая кислота, α-токоферол и цистеин, разрыхлитель (например, натрий-кроскармерозу), связывающее вещество (например, гидроксипропилцеллюлозу), загуститель, буфер, подслащиватель, вкусовое вещество и ароматизатор. Таблетки и пилюли могут быть также снабжены энтеросолюбильным покрытием. Растворы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, сиропы, эликсиры, суспензии и растворы. Они могут содержать инертный разбавитель, который обычно используют в данной области, например воду, и добавки, если это необходимо. Указанные растворы для перорального применения могут быть изготовлены традиционным методом, например смешиванием соединения как активного компонента и инертного разбавителя и, если необходимо, других добавок.

Пероральный препарат может содержать в зависимости от лекарственной формы примерно 0,01-99 мас.%, предпочтительно 0,1-90 мас.%, обычно примерно 0,5-50 мас.% предлагаемого соединения в качестве активного компонента.

Дозу для конкретного пациента определяют в зависимости от возраста, массы, общего физического состояния, пола, диеты, времени введения, способа введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств и степени симптомов пациента, подлежащего лечению, или с учетом указанных и других факторов.

Соединение по настоящему изобретению обладает сквален-синтазу ингибирующей активностью, холестеринпонижающей активностью и триглицеридпонижающей активностью, проявляет высокую избирательность при переходе к органу-мишени и имеет широкие пределы безопасности. Следовательно, соединение по настоящему изобретению применимо для профилактики или лечения гиперлипемии как липидпонижающее средство, а также применимо для профилактики или лечения артериосклероза.

Лекарственное средство, содержащее соединение (I) по настоящему изобретению, низкотоксично и может быть использовано без опасности. Суточная доза лекарства изменяется в зависимости от состояния и массы больного, вида соединения, способа введения и т.д. Например, при использовании лекарства в качестве средства для профилактики или лечения гиперлипемии суточная доза для взрослого (масса тела примерно 60 кг) составляет примерно 1-500 мг, предпочтительно примерно 10-200 мг активного компонента [соединения (I)] в случае перорального препарата и примерно 0,1-100 мг, предпочтительно примерно 1-50 мг, обычно примерно 1-20 мг активного компонента в случае парентерального препарата. В указанных пределах токсичности не наблюдалось.

Следующие далее примеры, примеры получения и экспериментальные примеры иллюстрируют настоящее изобретение более подробно, но не ограничивают его.

Спектр ¹Н ЯМР определяли с помощью спектрометра Varian Gemini типа 200 (200 МГц) или типа 300 (300 Мгц) с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. Все значения δ показаны в м.д. (ppm). Цифровое значение, указанное для смешанного растворителя, означает отношение концентраций соответственных растворителей по объему, если не указано иное, а % означает % по массе, если не указано иное. Отношение элюирующих растворителей для хроматографии на силикагеле является объемным отношением, если не указано иное. Комнатная температура (нормальная температура) при использовании в данном описании означает температуру в пределах от примерно 20°С до примерно 30°С.

Соответственные символы в примерах имеют следующие значения:

Ас: ацетил, Pr: н-пропил, Ме: метил, Bu: н-бутил, Et: этил, ⁱPr: изопропил, Et₂О: диэтиловый эфир, DMF (ДМФА): N,N-диметилформамид, DMSO (ДМСО): диметилсульфоксид, THF (ТГФ): тетрагидрофуран, s (с): синглет, d (д): дублет, t (т): триплет, q (кв): квартет, dd (дд): двойной дублет, dt (дт): двойной триплет, m (м): мультиплет, br (ш): широкий, J: постоянная связи.

Пример 1

(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота

(1) Карбонилдиимидазол (10,2 г, 63,1 ммоль) добавляли к суспензии 2-(трет-бутоксикарбониламино)уксусной кислоты (10 г, 57,1 ммоль) в ТГФ (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли хлорид магния (5,4 г, 57,1 ммоль) и моноэтилмалонат калия (9,7 г, 57,1 ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Смесь фильтровали для удаления нерастворимых веществ. Фильтрат разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (2:1)] с получением этил 4-(трет-бутоксикарбониламино)-3-оксобутаноата (11,9 г, 48,5 ммоль, 85%) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,45 (2H, с), 3,87 (2H, с), 3,96 (3H, с), 4,21 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,39 (9H, с), 3,49 (2H, с), 4,14 (2H, д, J=5,8 Гц), 4,21 (2H, кв, J=7,4 Гц), 5,15-5,24 (1H, шир).

(2) 4 н. раствор HCl в этилацетате (50 мл) добавляли к раствору этил 4-(трет-бутоксикарбониламино)-3-оксобутаноата (11 г, 44,8 ммоль), полученного в примере 1-(1), в уксусной кислоте (6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из этилацетата с получением гидрохлорида этил 4-амино-3-оксобутаноата (7,9 г, 43,5 ммоль, 97%) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,27 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,69 (2H, с), 4,124 (2H, с), 4,20 (2H, кв, J=7,2 Гц).

(3) Пивалоилхлорид (0,51 г, 4,23 ммоль) добавляли к раствору 2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]уксусной кислоты (2 г, 3,85 ммоль) и триэтиламина (0,41 г, 4,04 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли гидрохлорид этил 4-амино-3-оксобутаноата (0,84 г, 4,62 ммоль, полученный в примерах 1-(2), при 0°C и затем добавляли по каплям раствор триэтиламина (0,58 г, 5,77 ммоль) в ацетонитриле (2 мл).

После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционный раствор разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, 5% водным раствором гидросульфата калия, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (1:3)] с получением этил 4-({2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}амино)-3-оксобутаноата (1,8 г, 2,75 ммоль, 71%) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (3H, с), 1,01 (3H, с), 1,28 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,03 (3H, с), 2,71 (1H, дд, J=5,6, 14,8 Гц), 2,79 (1H, дд, J=7,4, 14,8 Гц), 3,48 (2H, с), 3,54 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,62 (3H, с), 3,71 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,86 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,89 (3H, с), 4,14-4,25 (4H, м), 4,37 (1H, дд, J=5,6, 7,4 Гц), 4,55 (1H, д, J=14,2 Гц), 6,26 (1H, с), 6,58-6,62 (1H, шир), 6,63 (1H, с), 6,96-7,33 (5H, м).

(4) Раствор этил 4-({2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}амино)-3-оксобутаноата (0,5 г, 0,773 ммоль), полученного в примере 1-(3), и реактива Лоессона (0,46 г, 1,16 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (1:1)] с получением этил (2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)ацетата (0,41 г, 0,635 ммоль, 82%) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, с), 1,03 (3H, с), 1,28 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,03 (3H, с), 3,44 (1H, дд, J=7,2, 15,0 Гц), 3,55 (1H, дд, J=6,9, 15,0 Гц), 3,58 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,62 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,80 (2H, с), 3,85 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,89 (3H, с), 4,20 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,33 (1H, дд, J=6,9, 7,2 Гц), 4,57 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,31 (1H, с), 6,60 (1H, т, J=2,1 Гц), 6,96-7,34 (5H, м), 7,43 (1H, с).

(5) Смесь этил (2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)ацетата (0,3 г, 0,465 ммоль), полученного в примере 1-(4), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (1 мл) и этанола (3 мл) перемешивали при 60°C в течение 30 минут. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл), подкисляли и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл) два раза. Полученные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси этанол-гексан (1:5) с получением (2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусной кислоты (0,23 г, 0,400 ммоль, 86%) в виде бесветного призматического кристалла.

т.пл.: 219-222°C (разлож.) (EtOH-гексан).

[α]_D ²² -209,2° (c = 0,34, MeOH).

IK ν_max(KBr) см^-1: 3500-2400, 1724, 1658.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,19 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,38 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,46 (1H, дд, J=7,2, 15,0 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,0, 15,0 Гц), 3,61 (3H, с), 3,64 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,82 (2H, с), 3,88 (3H, с), 4,35 (1H, дд, J=6,0, 7,2 Гц), 4,47 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,20 (1H, с), 6,58 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,96-7,36 (5H, м), 7,48 (1H, с).

Анал. вычислено для C₂₈H₃₁N₂O₇ClS: C, 58,48; H, 5,43; N, 4,87.

Найдено: C, 58,32; H, 5,30; N, 4,68.

Пример 2

(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 1, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,641 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,29 (3H, с), 3,18 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,37 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,42 (1H, дд, J=6,9, 15,0 Гц), 3,54 (1H, дд, J=5,4, 15,0 Гц), 3,61 (3H, с), 3,64 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,73 (2H, с), 3,88 (3H, с), 4,29 (1H, дд, J=5,4, 6,9 Гц), 4,47 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,19 (1H, с), 6,57 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,96-7,35 (5H, м).

Пример 3

2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-2-метилпропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 1, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,67 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,65 (6H, с), 3,15 (1H, д, J=11,6 Гц), 3,41 (1H, дд, J=7,2, 14,8 Гц), 3,41 (1H, дд, J=14,4 Гц), 3,54 (1H, дд, J=6,2, 14,8 Гц), 3,61 (3H, с), 3,62 (1H, д, J=11,6 Гц), 3,89 (3H, с), 4,34 (1H, дд, J=6,2, 7,2 Гц), 4,48 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,20 (1H, с), 6,55 (1H, с), 6,96-7,36 (5H, м), 7,46 (1H, с).

Пример 4

(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-этил-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 1, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,18 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,63 (2H, кв, J=7,5 Гц), 3,18 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,37 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,43 (1H, дд, J=7,2, 15,0 Гц), 3,54 (1H, дд, J=6,0, 15,0 Гц), 3,61 (3H, с), 3,64 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,74 (2H, с), 3,88 (3H, с), 4,31 (1H, дд, J=6,0, 7,2 Гц), 4,47 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,19 (1H, с), 6,57 (1H, д, J=1,8Гц), 6,95-7,36 (5H, м).

Пример 5

3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)пропионовая кислота

(1) Карбонилдиимидазол (9,7 г, 60 ммоль) добавляли к раствору моноэтилянтарной кислоты (7,3 г, 50 ммоль) в ТГФ (70 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли хлорид магния (4,8 г, 50 ммоль) и моноэтилмалонат калия (8,5 г, 50 ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Смесь фильтровали для удаления нерастворимых веществ и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли и затем экстрагировали этилацетатом (70 мл) два раза. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (3:1)] с получением диэтил 3-оксогександиоата (8,9 г, 41,2 ммоль, 82%) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,29 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,61 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,87 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,50 (97/100 x 2H, с), 4,14 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,21 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,02 (3/100 x 1H, с).

(2) Раствор нитрита натрия (3,3 г, 48 ммоль) в воде (40 мл) добавляли по каплям к раствору диэтил 3-оксогександиоата (8,7 г, 40,2 ммоль), полученного в примере 5-(1), в уксусной кислоте (20 мл) при охлаждении льдом. Затем добавляли воду (60 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл) два раза. Экстракты промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий раствор: гексан-этилацетат (2:1)] с получением диэтил 2-гидроксиимино-3-оксогександиоата (9,3 г, 37,9 ммоль, 94%) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,27 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,68 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,17 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,17 (2H, кв, J=7,4 Гц), 4,38 (2H, кв, J=7,4 Гц).

(3) Цинковый порошок (18,7 г, 0,286 моль) добавляли к раствору диэтил 2-гидроксиимино-3-оксогександиоата (9 г, 36,7 ммоль), полученного в примере 5-(2), и уксусного ангидрида (26 г, 0,220 моль) в уксусной кислоте (120 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 24 часов. Смесь фильтровали для удаления нерастворимых веществ и нерастворимые вещества промывали этилацетатом (50 мл). Фильтрат и промывной раствор объединяли и затем концентрировали при пониженном давлении с получением диэтил 2-ацетиламино-3-оксогександиоата (9,0 г, 32,9 ммоль, 90%) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,08 (3H, с), 2,62-2,67 (2H, м), 2,95 (1H, дт, J=18,6, 6,6 Гц), 3,11 (1H, дт, J=18,6, 6,6 Гц), 4,12 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,29 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,30 (1H, д, J=6,6 Гц), 6,68 (1H, д, J=6,6 Гц).

(4) Диэтил 2-ацетиламино-3-оксогександиоат (8,8 г, 32,2 ммоль), полученный в примере 5-(3), добавляли к 4 н. раствору HCl в этилацетате (90 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из смеси этилацетат-эфир с получением гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (4,4 г, 26,3 ммоль, 82%) в виде бесветного игольчатого кристалла.

¹Н-ЯМР (CD₃OD) δ: 2,65 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,81 (2H, т, J=7,0 Гц), 4,02 (2H, с).

(5) Пивалоилхлорид (0,51 г, 4,23 ммоль) добавляли к раствору 2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]уксусной кислоты (2 г, 3,85 ммоль) и триэтиламина (0,41 г, 4,04 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. К реакционному раствору при 0°C добавляли гидрохлорид 5-амино-4-оксопентановой кислоты (0,77 г, 4,62 ммоль), полученный в примере 5-(4), и затем добавляли по каплям раствор триэтиламина (0,58 г, 5,77 ммоль) в ацетонитриле (2 мл).

После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционный раствор разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали 1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДМФА (30 мл), добавляли карбонат калия (0,65 г, 4,69 ммоль) и метилиодид (0,67 г, 4,69 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой, 5% водным раствором гидросульфата калия, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (1:3)] с получением метил 5-({2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}амино)-4-оксопентаноата (1,2 г, 1,85 ммоль, 44%) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (3H, с), 1,02 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,60-2,76 (5H, м), 2,93 (1H, дд, J=7,0, 14,6 Гц), 3,53 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,61 (3H, с), 3,68 (3H, с), 3,71 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,86 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,89 (3H, с), 4,17 (2H, д, J=4,6 Гц), 4,38 (1H, дд, J=6,8, 7,0 Гц), 4,55 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,26 (1H, с), 6,58 (1H, т, J=4,6 Гц), 6,63 (1H, с), 6,96-7,32 (5H, м).

(6) Способами, подобными способам примеров 1-(4)-(5), получали 3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)пропионовую кислоту.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,68 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,11 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,17 (1H, д, J=11,8 Гц), 3,38 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,42 (1H, дд, J=7,0, 15,4 Гц), 3,57 (1H, дд, J=5,8, 15,4 Гц), 3,62 (3H, с), 3,64 (1H, д, J=11,8 Гц), 3,89 (3H, с), 4,34 (1H, дд, J=5,8, 7,0 Гц), 4,48 (1H, д, J=14,2 Гц), 6,20 (1H, с), 6,58 (1H, с), 6,97-7,37 (6H, м).

Пример 6

3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)бутановая кислота

Способом, подобным способу примера 5, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,96 (2H, квинтет, J=7,0 Гц), 2,41 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,86 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,17 (1H, д, J=11,8 Гц), 3,38 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,43 (1H, дд, J=7,0, 15,0 Гц), 3,57 (1H, дд, J=5,8, 15,0 Гц), 3,62 (3H, с), 3,64 (1H, д, J=11,8 Гц), 3,89 (3H, с), 4,35 (1H, дд, J=5,8, 7,0 Гц), 4,48 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,20 (1H, с), 6,58 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,96-7,38 (6H, м).

Пример 7

2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 1, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9H, с), 3,34 (1H, д, J=13,5 Гц), 3,46 (1H, дд, J=7,2, 15,0 Гц), 3,57 (1H, дд, J=6,0, 15,0 Гц), 3,62 (3H, с), 3,84 (2H, с), 3,88 (3H, с), 4,33 (1H, дд, J=6,0, 7,2 Гц), 4,50 (1H, д, J=13,5 Гц), 6,31 (1H, с), 6,56 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,90-7,00 (1H, м), 7,10-7,20 (2H, м), 7,26 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,30 (1H, д, J=2,1, 8,7 Гц),7,47 (1H, с).

Пример 8

{2-[((3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-{[1-(гидроксиметил)циклобутил]метил}-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)метил]-1,3-тиазол-5-ил}уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 1, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,33-1,55 (2H, м), 1,76-1,94 (3H, м), 1,96-2,12 (1H, м), 3,41-3,78 (9H, м), 3,83 (2H, с), 3,87 (3H, с), 4,34 (1H, дд, J=6,0, 6,9 Гц), 4,58 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,08 (1H, с), 6,57 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,95 (1H, дд, J=1,8, 7,8 Гц), 7,07-7,18 (2H, м), 7,33-7,42 (2H, м), 7,48 (1H, с).

Пример 9

3-{2-[((3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-{[1-(гидроксиметил)циклобутил]метил}-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)метил]-1,3-тиазол-5-ил}пропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 5, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,34-1,55 (2H, м), 1,77-1,95 (3H, м), 1,98-2,10 (1H, м), 2,68 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,11 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,42 (1H, дд, J=6,9, 15,0 Гц), 3,50-3,82 (7H, м), 3,89 (3H, с), 4,34 (1H, т, J=6,41 Гц), 4,58 (1H, д, J=14,32 Гц), 6,09 (1H, с), 6,58 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,98 (1H, дд, J=1,8, 8,1 Гц), 7,09 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 7,17 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,35-7,43 (3H, м).

Пример 10

(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1-пропил-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 1, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,96 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,57-1,81 (2H, м), 3,43-3,63 (6H, м), 3,84 (2H, с), 3,87 (3H, с), 4,30-4,52 (2H, м), 6,11 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,91-7,36 (5H, м), 7,49 (1H, с).

Пример 11

(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-изобутил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 1, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,92 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,01 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,95-2,08 (1H, м), 3,32-3,62 (6H, м), 3,82 (2H, с), 3,87 (3H, с), 4,31-4,40 (2H, м), 6,21 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,92-7,35 (5H, м), 7,49 (1H, с).

Пример 12

(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-этил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 1, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,43-3,64 (6H, м), 3,84 (2H, с), 3,87 (3H, с), 4,33 (1H, т, J=6,0 Гц), 4,49-4,62 (1H, м), 6,08 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,91-7,36 (5H, м), 7,48 (1H, с).

Пример 13

(4-Бензил-2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 1, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,63 (3H, с), 1,04 (3H, с), 3,15 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,32 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,41 (1H, дд, J=7,5, 14,7 Гц), 3,53 (1H, дд, J=6,3, 14,7 Гц), 3,60 (3H, с), 3,62 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,76 (2H, с), 3,87 (3H, с), 4,00 (2H, с), 4,32-4,38 (1H, м), 4,42 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,17 (1H, с), 6,55 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,95 (1H, дд, J=2,1, 7,2 Гц), 7,02-7,30 (8H, м), 7,32 (1H, дд, J=2,4, 8,7 Гц)

Пример 14

3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)пропионовая кислота

К раствору 3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)пропионовой кислоты (0,5 г, 0,849 ммоль), полученной в примере 5, в ТГФ (10 мл), добавляли пиридин (0,34 мл, 4,24 моль) при комнатной температуре и затем добавляли по каплям ацетилхлорид (0,18 мл, 2,55 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2,5 часов. После добавления воды (5 мл) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)пропионовой кислоты (0,5 г, 0,792 ммоль, 93%) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, с), 1,23 (3H, с), 2,02 (3H, с), 2,68 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,10 (2Н, т, J=7,5 Гц), 3,42 (1H, дд, J=7,2, 15,0 Гц), 3,53 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,54 (1H, дд, J=6,3, 15,0 Гц), 3,61 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,85 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,88 (3H, с), 4,32 (1H, дд, J=6,3, 7,2 Гц), 4,56 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,29 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,96 (1H, дд, J=2,1, 7,8 Гц), 7,06-7,26 (2H, м), 7,27 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,31 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц), 7,35 (1H, с).

Пример 15

2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(1) ДМФА (0,01 мл) добавляли к раствору 2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]уксусной кислоты (3 г, 6,49 ммоль) и тионилхлорида (2,3 г, 19,5 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТГФ (10 мл) и добавляли по каплям к раствору гидросульфида в пиридине (30 мл). Реакционный раствор перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем разбавляли 2,5 M серной кислотой. Продукт экстрагировали этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением [(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]тио-S-уксусной кислоты (6,53 г) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (3H, с), 1,02 (3H, с), 2,03 (3H, с), 3,11 (1H, дд, J=6,2, 16,4 Гц), 3,33 (1H, дд, J=7,0, 16,4 Гц), 3,54 (1H, д, J=14,0 Гц), 3,61 (3H, с), 3,72 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,85 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,89 (3H, с), 4,37 (1H, дд, J=6,2, 7,0 Гц), 4,56 (1H, д, J=14,0 Гц), 6,25 (1H, с), 6,64 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,96-7,35 (5H, м).

(2) Раствор [(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]тио-S-уксусной кислоты (1 г, 1,87 ммоль), полученной в примере 15-(1), триэтиламина (0,41 г, 4,04 ммоль) и метил 2-хлорацетоацетата (0,31 г, 2,06 ммоль) в эфире (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После добавления к реакционному раствору воды смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (2:1)] с получением метил 2-({2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}тио)-3-оксобутаноата (0,9 г, 1,38 ммоль, 74%) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (3H, с), 1,02 (3H, с), 2,02 (3H, с), 2,18 (3H, с), 3,14-3,26 (2H, м), 3,53 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,61 (3H, с), 3,72 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,74 (9/10 x 3H, с), 3,78 (1/10 x 3H, с), 3,85 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,89 (3H, с), 4,43 (1H, т, J=6,4 Гц), 4,54 (1H, д, J=14,4 Гц), 5,50 (1/10 x 3H, с), 6,26 (1H, с), 6,62 (1H, д, J =1,8 Гц), 6,96-7,35 (5H, м).

(3) Раствор метил 2-({2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}тио)-3-оксобутаноата (0,8 г, 1,23 ммоль), полученного в примере 15-(2), и ацетата аммония (0,33 г, 4,32 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (3:2)]с получением метил 2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата (0,62 г, 0,982 ммоль, 80%) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, с), 1,03 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,65 (3H, с), 3,421 (1H, дд, J=7,0, 14,8 Гц), 3,53 (1H, д, J=14,0 Гц), 3,56 (1H, дд, J=6,0, 14,8 Гц), 3,62 (3H, с), 3,72 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,86 (3H, с),3,86 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,89 (3H, с), 4,31 (1H, дд, J=6,0, 7,0 Гц), 4,56 (1H, д, J=14,0 Гц), 6,30 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,96-7,37 (5H, м).

(4) Смесь метил 2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата (0,4 г, 0,634 ммоль), полученного в примере 15-(3), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл) и этанола (4 мл) перемешивали при 60°C в течение 30 минут. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл), подкисляли и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл) два раза. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси этанол-гексан (1:1) с получением 2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (0,15 г, 0,261 ммоль, 41%) в виде бесветного призматического кристалла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,66 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,65 (3H, с), 3,16 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,40 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,43 (1H, дд, J=6,9, 14,4 Гц), 3,55 (1H, дд, J=5,7, 14,1 Гц), 3,62 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,62 (3H, с), 3,90 (3H, с),4,32 (1H, дд, J=5,7, 6,9 Гц), 4,47 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,21 (1H, с), 6,59 (1H, с), 6,99-7,38 (5H, м).

Пример 16

2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(1) К раствору 2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]уксусной кислоты (10 г, 19,2 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляли 1-гидрокси-1H-бензотриазоламмониевую соль (4,1 г, 26,9 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (5,16 г, 26,9 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 13 часов добавляли воду (50 мл) и смесь разбавляли этилацетатом (350 мл). Органический слой промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 3-[(3R,5S)-3-(2-амино-2-оксоэтил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропил ацетата (10,0 г) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, с), 1,01 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,68 (1H, дд, J=5,7, 14,7 Гц), 2,87 (1H, дд, J=7,5, 14,7 Гц), 3,54 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,61 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,86 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,89 (3H, с), 4,39 (1H, дд, J=5,7, 7,5 Гц), 4,56 (1H, д, J=13,8 Гц), 5,46 (1H, шир), 5,95 (1H, шир), 6,26 (1H, с), 6,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,91-7,01 (1H, м), 7,15-7,24 (2H, м), 7,31 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,35 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц).

(2) Раствор 3-[(3R,5S)-3-(2-амино-2-оксоэтил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (10,8 г, 20,8 ммоль), полученного в примере 16-(1), и реактива Лоессона (10,1 г, 24,8 ммоль) в ТГФ (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа при перемешивании. Дав постоять для охлаждения до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (800 мл), промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (1:1)] с получением 3-[(3R,5S)-3-(2-амино-2-тиоксоэтил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропил ацетата (5,14 г) в виде белого кристалла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, с), 1,01 (3H, с), 2,03 (3Н, с), 3,08 (1H, дд, J=5,4, 13,5 Гц), 3,31 (1H, дд, J=7,5, 13,5 Гц), 3,55 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,55 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,61 (3H, с), 3,72 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,86 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,89 (3H, с), 4,46 (1H, дд, J=5,4, 7,5 Гц), 4,53 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,26 (1H, с), 6,65 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,91-7,01 (1H, м), 7,15-7,24 (2H, м), 7,31 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,36 (1H, дд, J=2,4, 8,7 Гц), 7,49 (1H, шир), 7,64 (1H, шир).

(3) Уксусную кислоту (0,13 мл, 2,34 ммоль) добавляли к суспензии калиевой соли этил 2-хлор-3-оксопропионата (0,42 г, 2,24 ммоль) в изопропаноле (10 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли 3-[(3R,5S)-3-(2-амино-2-тиоксоэтил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетат (1,0 г, 1,87 ммоль), полученный в примере 16-(2), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 часов при перемешивании. Дав постоять для охлаждения, к реакционному раствору добавляли воду (5 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (7:3-65:35)] с получением этил 2-{[(3R, 5S)-1-[3-ацетокси-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-карбоксилата (0,6 г) в виде бесцветного некристаллического порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, с), 1,02 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,03 (3H, с), 2,82 (1H, дд, J=5,7, 16,8 Гц), 2,92 (1H, дд, J=7,5, 16,8 Гц), 3,54 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,62 (3H, с), 3,72 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,85 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,87 (3H, с), 4,12 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,19 (1H, дд, J=5,7, 7,5 Гц), 4,57 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,28 (1H, с), 6,53-6,55 (1H, м), 6,89-7,40 (5H, м), 8,70 (1H, с).

(4) Карбонат калия (0,26 г, 1,91 ммоль) добавляли к раствору этил 2-{[(3R,5S)-1-[3-ацетокси-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-карбоксилата (0,6 г, 0,95 ммоль), полученного в примере 16-(3), в метаноле (6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли к реакционному раствору воду (3 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (80 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (67:33-3:2)] с получением метил 2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата (0,3 г) в виде бесцветного некристаллического порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,07-3,21 (1H, м), 3,38 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,58-3,70 (1H, м), 3,61 (3H, с), 3,73 (2H, д, J=6,6 Гц), 3,85 (3H, с), 3,88 (3H, с), 4,48 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,53 (1H, т, J=6,6 Гц), 6,17 (1H, с), 6,52-6,55 (1H, м), 6,90-7,10 (2H, м), 7,07-7,20 (1H, м), 7,26-7,40 (2H, м), 8,71 (1H, с).

(5) Смесь метил 2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата (0,3 г, 0,52 ммоль), полученного в примере 16-(4), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (1 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. После того как полученную смесь подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой (1,2 мл), к ней добавляли этилацетат (70 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный кристалл промывали гексаном с получением 2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (0,19 г) в виде белого кристалла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,66 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,19 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,40 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,58-3,78 (3H, м), 3,61 (3H, с), 3,87 (3H, с), 4,47 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,57 (1H, т, J=6,0 Гц), 6,18 (1H, с), 6,56 (1H, с), 6,90-7,01 (2H, м), 7,12 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,30-7,40 (2H, м), 8,76 (1H, с).

Пример 17

2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

После добавления пиридина (0,9 мл, 8,91 моль) к раствору 2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-уксусной кислоты (1,0 г, 1,78 ммоль), полученной в примере 16, в ТГФ(10 мл) при комнатной температуре, ацетилхлорид (0,38 мл, 5,35 ммоль) добавляли по каплям и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли пиридин (0,3 мл, 3,71 ммоль) и затем ацетилхлорид (0,1 мл, 1,41 ммоль) и смесь еще перемешивали в течение 30 минут. После добавления воды (5 мл) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (0,76 г) в виде бледно-коричневого некристаллического порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, с), 1,02 (3H, с), 2,03 (3H, с), 3,42-3,63 (3H, м), 3,63 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,70-3,90 (1H, м), 3,85 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,89 (3H, с), 4,55 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,50-4,60 (1H, м), 6,29 (1H, с), 6,63 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,98 (1H, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 7,08 (1H, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 7,17 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,29 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,34 (1H, дд, J=2,7, 9,0Гц), 8,76 (1H, с).

Пример 18

3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-гидроксипропионовая кислота

(1) 1,1'-Карбонилдиимидазол (0,24 г, 1,49 моль) добавляли к раствору 2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (0,75 г, 1,24 ммоль), полученной в примере 17, в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли моноэтилмалонат-калий (0,23 г, 1,37 ммоль) и хлорид магния (0,13 г, 1,37 ммоль) и смесь перемешивали при 55°C в течение 1 часа. Дав смеси постоять для охлаждения, добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (3 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл). Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (67:33-1:1)] с получением этил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-оксопропионата (0,59 г, 0,88 ммоль, 71%) в виде бесцветного некристаллического порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (3H, с), 1,03 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,03 (3H, с), 3,54 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,58-3,80 (2H, м), 3,60 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,84 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,87 (3H, с), 3,93 (1H, д, J=15,9 Гц), 4,00 (1H, д, J=15,9 Гц), 4,12 (2H, кв, J=7,5 Гц), 4,50 (1H, т, J=6,6 Гц), 4,54 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,28 (1H, с), 6,56 (1H, с), 6,89-7,00 (2H, м), 7,10 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,30-7,34 (2H, м), 8,74 (1H, с).

(2) Суспензию этил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-оксопропионата (0,59 г, 0,88 ммоль), полученного в примере 18-(1), в этаноле (20 мл) охлаждали до -20°C и добавляли к ней борогидрид натрия (36 мг, 0,96 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (55:45-35:65)] с получением этил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-гидроксипропионата (0,49 г) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,92 (3H, с), 0,97 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,04 (3H, с), 2,77 (1H, дд, J=5,1, 15,9 Гц), 2,94 (1H, дд, J=9,0, 15,9 Гц), 3,05-3,21 (2H, м), 3,42 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,62 (3H, с), 3,66 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,82 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,89 (3H, с), 4,12 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,42 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,30-4,52 (1H, м), 4,62-4,71 (1H, м), 5,62-5,80 (1H, м), 6,26 (1H, с), 6,62 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,98 (1H, дд, J=2,4, 7,2 Гц), 7,10-7,26 (3H, м), 7,30 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц), 8,55 (1H, с).

(3) Смесь этил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-гидроксипропионата (0,06 г, 0,09 ммоль), полученного в примере 18-(2), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (0,5 мл) и этанола (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную смесь подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой (0,6 мл) и добавляли к ней этилацетат (40 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный кристалл промывали гексаном с получением 3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-гидроксипропионовой кислоты (0,05 г) в виде белого кристалла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,66 (3H, с), 1,00 (3H, с), 2,73 (1H, дд, J=5,1, 16,2 Гц), 2,81 (1H, дд, J=8,4, 16,2 Гц), 3,14 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,19 (1H, дд, J=5,4, 14,1 Гц), 3,36 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,48 (1H, дд, J=7,8, 14,1 Гц), 3,60 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,61 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,41 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,50 (1H, дд, J=5,4, 7,8 Гц), 5,64 (1H, дд, J=5,1, 8,4 Гц), 6,18 (1H, с), 6,56 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,95-7,03 (2H, м), 7,16 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,29 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,35 (1H, дд, J=2,1, 9,0 Гц), 8,59 (1H, с).

Пример 19

(2E)-3-(2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)акриловая кислота

(1) Триэтиламин (0,11 мл, 0,77 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,05 мл, 0,68 ммоль) добавляли к раствору этил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-гидроксипропионата (0,4 г, 0,59 ммоль), полученного в примере 18-(2), в ТГФ (5 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1 часа. К полученной смеси дополнительно добавляли триэтиламин (0,11 мл, 0,77 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,05 мл, 0,68 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем добавляли DBU (0,12 мл, 0,77 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл). Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (63:37-52:48)] с получением этил (2E)-3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)акрилата (0,05 г) в виде бесцветного некристаллического порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,96 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,25 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,04 (3H, с), 3,40 (2H, д, J=6,0 Гц), 3,54 (1H, д, J=14,0 Гц), 3,61 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,86 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,87 (3H, с), 4,19 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,37 (1H, т, J=6,6 Гц), 4,57 (1H, д, J=14,0 Гц), 6,18 (1H, д, J=15,4 Гц), 6,28 (1H, с), 6,54 (1H, с), 6,88 (1H, дд, J=1,4, 7,6 Гц), 6,92 (1H, дд, J=1,4, 7,6 Гц), 7,05 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,23-7,38 (2H, м), 7,92 (1H, д, J=15,4 Гц), 8,63 (1H, с).

(2) Смесь этил (2E)-3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)акрилата (0,34 г, 0,52 ммоль), полученного в примере 19-(1), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (1,5 мл) и этанола (7 мл) перемешивали при 40°C в течение 1 часа. Дав постоять для охлаждения, полученную смесь подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой (1,7 мл) и добавляли этилацетат (160 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный кристалл промывали гексаном с получением (2E)-3-(2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)акриловой кислоты (0,28 г) в виде бледно-желтого кристалла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,06 (3H, с), 3,19 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,37 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,39-3,45 (2H, м), 3,61 (3H, с), 3,67 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,86 (3H, с), 4,38 (1H, т, J=7,2 Гц), 4,46 (1H, т, J=13,8 Гц), 6,16 (1H, д, J=15,6 Гц), 6,16 (1H, с), 6,53 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,88 (1H, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 6,93 (1H, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 7,08 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,33 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц), 8,02 (1H, д, J=15,6 Гц), 8,66 (1H, с).

Пример 20

3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-метил-1,3-тиазол-4-ил)пропионовая кислота

(1) Пивалоилхлорид (0,51 г, 4,23 ммоль) добавляли к раствору 2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]уксусной кислоты (2 г, 3,85 ммоль) и триэтиламина (0,41 г, 4,04 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. К реакционному раствору при 0°C добавляли гидрохлорид метил (4S)-4-амино-5-оксогексаноата (0,83 г, 4,24 ммоль) и затем добавляли по каплям раствор триэтиламина (0,58 г, 5,77 ммоль) в ацетонитриле (2 мл).

После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционный раствор разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, 5% водным раствором гидросульфата калия, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (1:2)] с получением метил (4S)-4-({2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}амино)-5-оксогексаноата (1,85 г, 2,80 ммоль, 73%) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (3H, с), 1,02 (3H, с), 1,78-1,90 (1H, м), 2,03 (3H, с), 2,23 (3H, с), 2,25-2,42 (3H, м), 2,70 (1H, дд, J=5,4, 14,4 Гц), 2,89 (1H, дд, J=7,8, 14,4 Гц), 3,54 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,61 (3H, с), 3,67 (3H, с), 3,72 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,85 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,89 (3H, с), 4,36 (1H, дд, J=5,4, 7,8 Гц), 4,54 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,56-4,65 (1H, м), 6,25 (1H, с), 6,60-6,64 (1H, шир), 6,64 (1H, с), 6,97-7,32 (5H, м).

(2) Раствор метил (4S)-4-({2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}амино)-5-оксогексаноата (0,51 г, 0,773 моль), полученного в примере 20-(1), и реактива Лоессона (0,40 г, 1,00 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (1:1)] с получением метил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-метил-1,3-тиазол-4-ил)пропионата (0,31 г, 0,470 ммоль, 61%) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, с), 1,03 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,34 (3H, с), 2,64 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,87(2H, т, J=7,4 Гц), 3,34 (1H, дд, J=6,8, 15,0 Гц), 3,50 (1H, дд, J=6,2, 15,0 Гц), 3,53 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,62 (3H, с), 3,63 (3H, с), 3,72 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,85 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,89 (3H, с), 4,27 (1H, дд, J=6,2, 6,8 Гц), 4,56 (1H, д, J=14,2 Гц), 6,29 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,95-7,36 (5H, м).

(3) Смесь метил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-метил-1,3-тиазол-4-ил)пропионата (0,2 г, 0,303 ммоль), полученного в примере 20-(2), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (1 мл) и этанола (2 мл) перемешивали при 60°C в течение 30 минут. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл), подкисляли и экстрагировали этилацетатом (50 мл) два раза. Полученный экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 3-((2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-метил-1,3-тиазол-4-ил)пропионовой кислоты (0,18 г, 0,298 ммоль, 98%) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,33 (3H, с), 2,66-2,72 (2H, м), 2,83-2,89 (2H, м), 3,16 (1H, д, J=11,8 Гц), 3,37 (1H, дд, J=6,2, 15,4 Гц), 3,42 (1H, д, J=14,6 Гц), 3,59 (1H, дд, J=6,6, 15,4 Гц), 3,62 (3H, с), 3,63 (1H, д, J=11,8 Гц), 3,90 (3H, с), 4,30 (1H, дд, J=6,2, 6,6 Гц), 4,46 (1H, д, J=14,6 Гц), 6,20 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=1,4 Гц), 6,97-7,39 (5H, м).

Пример 21

(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-ил)уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 16, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,17 (1H, д, J=11,9 Гц), 3,41 (1H, д, J=14,5 Гц), 3,48 (1H, дд, J=6,5, 15,4 Гц), 3,60-3,71 (5H, м), 3,80 (2H, с), 3,90 (3H, с), 4,35 (1H, т, J=6,5 Гц), 4,46 (1H, д, J=14,5 Гц), 6,21 (1H, с), 6,60 (1H, с), 7,00 (1H, дд, J=2,1, 7,7 Гц), 7,05 (1H, с), 7,11-7,22 (2H, м), 7,33-7,40 (2H, м).

Пример 22

2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

(1) Раствор 3-[(3R,5S)-3-(2-амино-2-оксоэтил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (3,0 г, 5,61 ммоль), полученного в примере 16-(2), и этил 3-бром-2-оксопропионата (0,79 мл, 6,28 ммоль) в этаноле (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов при перемешивании. После выстаивания для охлаждения, к реакционному раствору добавляли воду (15 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (300 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (3:2-1:1)] с получением этил 2-{[(3R,5S)-1-[3-ацетокси-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксилата (1,1 г) в виде бесцветного некристаллического порошка из первой элюированной фракции и этил 2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксилата (2,0 г) в виде бесцветного порошка из второй элюированной фракции.

Первая элюированная фракция

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, с), 1,03 (3H, с), 1,37 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,03 (3H, с), 3,41-3,62 (3H, м), 3,61 (3H, с), 3,72 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,96 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,89 (3H, с), 4,27-4,40 (1H, м), 4,39 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,55 (1H, д, J=14,0 Гц), 6,31 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,98 (1H, дд, J=2,0, 7,8 Гц), 7,08 (1H, дд, J=2,0, 7,8 Гц), 7,17 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,23-7,40 (2H, м), 8,09 (1H, с).

Вторая элюированная фракция

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,38 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,16 (1H, т, J=11,8 Гц), 3,37 (1H, д, J=25 14,4 Гц), 3,45-3,72 (3H, м), 3,62 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,05-4,15 (1Н, м), 4,35 (1H, т, J=7,0 Гц), 4,39 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,47 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,21 (1H, с), 6,56 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,99 (1H, дд, J=1,8, 8,0 Гц), 7,07 (1H, дд, J=1,8, 8,0 Гц), 7,18 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,35 (1H, дд, J=2,2, 8,4 Гц), 8,09 (1H, с).

(2) Смесь этил 2-{[(3R,5S)-1-[3-ацетокси-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксилата (0,34 г, 0,52 ммоль) и этил 2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксилата (2,0 г, 3,40 ммоль), полученных в примере 22-(1), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (14,0 мл) и этанола (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Полученную смесь подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой (14,5 мл) и добавляли к ней этилацетат (380 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диэтиловый эфир (30 мл), 1 н. водный раствор гидроксида натрия (14 мл) и воду (100 мл). Водный слой промывали диэтиловым эфиром (50 мл) и затем подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой (14,5 мл) и добавляли к нему этилацетат (380 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (2,9 г) в виде бледно-желтого некристаллического порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,18 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,38 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,54 (1H, дд, J=7,2, 14,7 Гц), 3,56-3,68 (1H, м), 3,62 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,34 (1H, дд, J=5,7, 7,2 Гц), 4,46 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,21 (1H, с), 6,57 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,98 (1H, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 7,06 (1H, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 7,17 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,35 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц), 8,18 (1H, с).

Пример 23

2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Способом, подобным способу примера 17, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, с), 1,03 (3H, с), 2,03 (3H, с), 3,45-3,66 (3H, м), 3,61 (3H, с), 3,72 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,85 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,89 (3H, с), 4,32 (1H, дд, J=5,7, 7,2 Гц), 4,55 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,31 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,98 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 7,06 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 7,10-7,20 (1H, м), 7,27 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,32 (1H, дд, J=2,4, 9,0 Гц), 8,18 (1H, с).

Пример 24

3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-ил)-3-гидроксипропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 18, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,78-3,04 (2H, м), 3,16 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,39 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,40-3,70 (3H, м), 3,61 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,31 (1H, т, J=6,6 Гц), 4,46 (1H, д, J=14,1 Гц), 5,11-5,21 (1H, м), 6,20 (1H, с), 6,59 (1H, с), 6,96-7,02 (1H, м), 7,08-7,20 (3H, м), 7,29-7,41 (2H, м).

Пример 25

(2E)-3-{2-[((3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)метил]-1,3-тиазол-4-ил}акриловая кислота

Способом, подобным способу примера 19, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,66 (3H, с), 1,06 (3H, с), 3,18 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,41 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,49 (1H, дд, J=6,6, 15,3 Гц), 3,58-3,70 (2H, м), 3,63 (3H, с), 3,90 (3H, с), 4,40 (1H, т, J=6,6 Гц), 4,48 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,23 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,62 (1H, д, J=15,3 Гц), 7,00 (1H, дд, J=2,4, 7,2 Гц), 7,13-7,21 (2H, м), 7,30-7,41 (3H, м), 7,62 (1H, д, J=15,3 Гц).

Пример 26

4-[((3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)метил]-2-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(1) Карбонилдиимидазол (3,7 г) добавляли к суспензии 2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]уксусной кислоты (10 г) в ТГФ (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли хлорид магния (2,2 г) и моноэтилмалонат калия (4,0 г) и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением этил 4-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]}-3-оксобутаноата (10,2 г) в виде белого кристалла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (3H, с), 1,01 (3H, с), 1,27 (3H, с), 2,02 (3H, с), 2,96 (1H, дд, J=5,0, 17,2 Гц), 3,27 (1H, дд, J=7,8, 17,0 Гц), 3,42-3,57 (3H, м), 3,61 (3H, с), 3,69-3,82 (2H, м), 3,89 (3H, с), 4,18 (2H, кв, J=7,4 Гц), 4,41-4,57 (2H, м), 6,24 (1H, с), 6,63 (1H, с), 6,95-7,02 (1H, м), 7,15-7,20 (2H, м), 7,33-7,34 (4H, м).

(2) Сульфурилхлорид (0,23 мл) добавляли к раствору этил 4-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]}-3-оксобутаноата (1,5 г), полученного в примере 26-(1), в дихлорметане (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор вливали в воду и экстрагировали хлороформом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли тиоацетамид (0,21 г) и этанол (30 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением этил 4-[((3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)метил]-2-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата (0,80 г) в виде бесветного аморфного кристалла.

¹Н-ЯМР (CD₃OD) δ: 0,93 (3H, с), 1,23 (3H, с), 1,27 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,03 (3H, с), 2,64 (3H, с), 3,51-3,57 (1H, м), 3,60 (3H, с), 3,67-3,85 (4H, м), 3,87 (3Н, с), 4,23 (2Н, кв, J=7,2 Гц), 4,37-4,44 (2H, м), 6,26 (1H, с), 6,53 (1H, с), 6,87-6,99 (2H, м), 7,05-7,10 (1H, м), 7,16-7,18 (1H, м), 7,32-7,37 (2H, м).

(3) Смесь этил 4-[((3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)метил]-2-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата (0,7 г), полученного в примере 26-(2), 2 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл) и этанола (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл), подкисляли и экстрагировали хлороформом (50 мл) два раза. Полученные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4-[((3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)метил]-2-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (0,19 г) в виде белого кристалла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,12 (3H, с), 1,14 (3H, с), 2,62 (3H, с), 3,12-3,16 (1H, м), 3,35-3,40 (1H, м), 3,53 (3H, с), 3,62-3,68 (3H, м), 3,87 (3H, с), 4,41-4,50 (2H, м), 6,16 (1H, с), 6,53 (1H, с), 6,93-6,97 (2H, м), 7,09-7,14 (1H, м), 7,26-7,33(2H, м).

Пример 27

(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)уксусной кислоты кальциевая соль

(1) Оксихлорид фосфора (0,35 г, 2,33 ммоль) добавляли к раствору этил 4-({2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}амино)-3-оксобутаноата (1 г, 1,55 ммоль), полученного в примере 1-(3), в ДМФА (3 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали на ледяной бане и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (50 мл) два раза, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (3:2)] с получением этил (2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)ацетата (0,57 г, 0,906 ммоль, 58%) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (3H, с), 1,03 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,03 (3H, с), 3,24 (1H, дд, J=7,4, 15,8 Гц), 3,36 (1H, дд, J=6,6, 15,8 Гц), 3,54 (1H, д, J=14,0 Гц), 3,61 (3H, с), 3,68 (2H, с), 3,73 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,85 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,89 (3H, с), 4,18 (2H, кв, J=7,4 Гц), 4,44 (1H, дд, J=6,6, 7,4 Гц), 4,58 (1H, д, J=14,0 Гц), 6,30 (1H, с), 6,60 (1H, с), 6,85 (1H, с), 6,94-7,33 (5H, м).

(2) Смесь этил (2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)ацетата (0,47 г, 0,747 ммоль), полученного в примере 27-(1), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2 ммоль) и этанола (5 мл) перемешивали при 60°C в течение 30 минут. Полученную смесь промывали водой (5 мл), подкисляли и экстрагировали этилацетатом (50 мл) два раза. Полученные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением (2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)уксусной кислоты (0,42 г). Полученный продукт растворяли в этаноле (6 мл) и к раствору добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (0,75 мл). Смесь затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (2 мл) и добавляли раствор хлорида кальция (42 мг, 0,378 ммоль) в воде (0,5 мл). Полученные осадки отфильтровывали с получением кальциевой соли (2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)уксусной кислоты (0,29 г, 0,247 ммоль, 66%) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃-D₃OD (1:2)) δ: 0,81 (3H, с), 0,97 (3H, с), 3,19 (1H, д, J=11,8 Гц), 3,22-3,29 (2H, м), 3,50 (1H, д, J=11,8 Гц), 3,55 (2H, с), 3,60 (3H, с), 3,62 (1H, д, J=13,4 Гц), 3,90 (3H, с), 4,40-4,47 (2H, м), 6,21 (1H, с), 6,55 (1H, д, J=2,6 Гц), 6,78 (1H, с), 7,02-7,37 (5H, м).

Пример 28

(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазол-5-ил)уксусной кислоты кальциевая соль

Способом, подобным способу примера 27, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃-D₃OD (1:2)) δ: 0,83 (3H, с), 0,95 (3H, с), 2,05 (3H, с), 3,18-3,26 (3H, м), 3,44-3,68 (4H, м), 3,59 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,38-4,46 (2H, м), 6,20 (1H, с) 6,53 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,02-7,59 (5H, м).

Пример 29

3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)пропионовая кислота

(1) Способом, подобным способу примера 27-(1), получали метил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)пропионат.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (3H, с), 1,03 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,64 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,96 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,21 (1H, дд, J=7,0, 15,4 Гц), 3,33 (1H, дд, J=6,6, 15,4 Гц), 3,54 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,61 (3H, с), 3,69 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,85 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,89 (3H, с), 4,41 (1H, дд, J=6,6, 7,0 Гц), 4,58 (1H, д, J=14,2 Гц), 6,30 (1H, с), 6,60 (1H, с), 6,65 (1H, с), 6,95-7,33 (5H, м).

(2) Смесь метил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)пропионата (0,11 г, 0,175 ммоль), полученного в примере 29-(1), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (0,5 мл) и этанола (2 мл) перемешивали при 60°C в течение 30 минут. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл), подкисляли и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл) два раза. Продукт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали перекристаллизацией из смеси этанол-гексан (1:1) с получением 3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)пропионовой кислоты (50 мг, 0,0873 ммоль, 50%) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,67 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,95 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,16 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,22 (1H, дд, J=7,0, 15,8 Гц), 3,37 (1H, дд, J=6,6, 15,8 Гц), 3,39 (1H, д, J=15,4 Гц), 3,62 (3H, с), 3,63 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,89 (3H, с), 4,44 (1H, дд, J=6,6, 7,0 Гц), 4,48 (1H, д, J=15,4 Гц), 6,19 (1H, с), 6,59 (1H, с), 6,68 (1H, с), 6,96-7,36 (5H, м).

Пример 30

4-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)бутановая кислота

Способом, подобным способу примера 29, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,95 (2H, квинтет, J=7,4 Гц), 2,38 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,69 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,16 (1H, д, J=12,2 Гц), 3,21 (1H, дд, J=6,6, 15,6 Гц), 3,38 (1H, дд, J=7,0, 15,6 Гц), 3,40 (1H, д, J=15,0 Гц), 3,61 (3H, с), 3,63 (1H, д, J=12,2 Гц), 3,89 5 (3H, с), 4,42-4,52 (2H, м), 6,19 (1H, с), 6,58 (1H, с), 6,66 (1H, с), 6,95-7,36 (5H, м).

Пример 31

2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)-2-метилпропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 29, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,037 (3H, с), 1,56 (6H, с), 3,17 (1H, д, J=11,6 Гц), 3,25 (1H, дд, J=7,0, 15,8 Гц), 3,38 (3H, дд, J=6,6, 15,8 Гц), 3,39 (1H, д, J=14,0 Гц), 3,61 (3H, с), 3,62 (1H, д, J=11,6 Гц), 3,88 (3H, 20 с), 4,41 (1H, дд, J=6,6, 7,0 Гц), 4,47 (1H, д, J=14,0 Гц), 6,18 (1H, с), 6,57 (1H, с), 6,80 (1H, с), 6,95-7,53 (5H, м).

Пример 32

(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-этил-1,3-оксазол-5-ил)уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 29, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,16 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,43 (2H, кв, J=7,6 Гц), 3,17 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,26-3,30 (2H, м), 3,38 (1H, д, J=14,4 Гц), 15 3,60 (3H, с), 3,62 (2H, с), 3,62 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,87 (3H, с), 4,39-4,50 (2H, м), 6,17 (1H, с), 6,57 (1H, д, J=1,4 Гц), 6,93-7,39 (5H, м).

Пример 33

(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 29, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (9H, с), 3,27 (1H, дд, J=7,2, 15,6 Гц), 3,35 (1H, дд, J=6,0, 15,6 Гц), 3,36 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,61 (3H, с), 3,71 (2H, с), 3,87 (3H, с), 4,44 (1H, дд, J=6,0, 7,2 Гц), 4,50 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,29 (1H, с), 6,56 (1H, с), 6,88 (1H, с), 6,94 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 7,03 (1H, дд, J=0,9, 7,8 Гц), 7,13 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,26-7,34 (2H, м).

Пример 34

2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-изобутил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 29, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,92 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,00 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,95-2,09 (1H, м), 3,32-3,41 (3H, м), 3,57 (3H, с), 3,69 (2H, с), 3,87 (3H, с), 4,37 (1H, т, J=7,8, 13,8 Гц), 4,46 (1H, т, J=6,3 Гц), 6,19 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,90 (1H, с), 6,92-7,36 (5H, м).

Пример 35

(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1-пропил-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 29, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,56-1,84 (2H, м), 3,23-3,54 (3H, м), 3,56 (3H, с), 3,69 (2H, с), 3,86 (3H, с), 4,40-4,52 (2H, м), 6,09 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,90 (1H, с), 6,93-7,37 (5H, м).

Пример 36

(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-этил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 29, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,28 (1H, дд, J=7,2, 15,6 Гц), 3,39 (1H, дд, J=7,2, 15,6 Гц), 3,50-3,66 (4H, м), 3,69 (2H, с), 3,86 (3H, с), 4,45 (1H, т, J=6,3 Гц), 4,48-4,62 (1H, м), 6,06 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,90 (1H, с), 6,92-7,37 (5H, м).

Пример 37

(4-Бензил-2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 29, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,63 (3H, с), 1,04 (3H, с), 3,15 (1H, д, J=12,6 Гц), 3,26 (2H, дд, J=4,5, 7,2 Гц), 3,35 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,51 (2H, д, J=1,8 Гц), 3,59 (3H, с), 3,60 (1H, д, J=12,6 Гц), 3,79 (2H, с), 3,86 (3H, с), 4,41 (1H, т, J=7,2 Гц), 4,43 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,15 (1H, с), 6,55 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,93 (1H, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 6,98 (1H, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 7,08 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,13-7,26 (5H, м), 7,28 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,34 (1H, дд, J=2,1, 9,0 Гц).

Пример 38

3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазол-4-ил)пропионовая кислота

(1) Оксихлорид фосфора (0,35 г, 2,33 ммоль) добавляли к раствору метил (4S)-4-({2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}амино)-5-оксогексаноата (1 г, 1,55 ммоль), полученного в примере 20-(1), в ДМФА (3 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали на ледяной бане и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (50 мл) два раза, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (1:1)] с получением метил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазол-4-ил)пропионата (0,83 г, 1,29 ммоль, 83%) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (3H, с), 1,03 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,22 (3H, с), 2,57-2,62 (2H, м), 2,66-2,71 (2H, м), 3,19 (1H, дд, J=7,2, 15,6 Гц), 3,25 (1H, дд, J=6,0, 15,6 Гц), 3,54 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,61 (3H, с), 3,64 (3H, с), 3,74 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,84 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,89 (3H, с), 4,36 (1H, дд, J=6,0, 7,2 Гц), 4,57 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,29 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,95-7,34 (5H, м).

(2) Смесь метил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазол-4-ил)пропионата (0,67 г, 1,04 ммоль), полученного в примере 38-(1), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (2,5 мл) и этанола (7 мл) перемешивали при 60°C в течение 30 минут. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл), подкисляли и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл) два раза. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазол-4-ил)пропионовой кислоты (0,47 г, 0,801 ммоль, 77%) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,22 (3H, с), 2,62-2,72 (4H, м), 3,12-3,19 (2H, м), 3,67-3,46 (2H, м), 3,62 (3H, с), 3,63 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,89 (3H, с), 4,39-4,48 (2H, м), 6,19 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,98-7,47 (5H, м).

Пример 39

3-[((3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)метил]пиразол-4-карбоновая кислота

(1) N,N-диметилформальдегиддиметилацеталь (0,41 мл) добавляли к раствору этил 4-[((3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)]-3-оксобутаноата (1,5 г), полученного в примере 26-(1), в толуоле (30 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После концентрирования реакционного раствора к остатку добавляли этанол (30 мл) и гидрат гидразина (0,14 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением этил 3-[((3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)метил]пиразол-4-карбоксилата (0,90 г) в виде коричневого масла.

¹Н-ЯМР (CD₃OD) δ: 0,95 (3H, с), 1,02 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,03 (3H, с), 3,47-3,55 (2H, м), 3,62 (3H, с), 3,71-3,88 (2H, м), 3,89 (3H, с), 4,08-4,15 (2H, м), 4,21 (2H, кв, J=7,4 Гц), 4,54 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,27 (1H, с), 6,61 (1H, с), 6,96-6,99 (1H, м), 7,10-7,33 (4H, м), 7,87(1H, с).

(2) Смесь этил 3-[((3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)]метил]пиразол-4-карбоксилата (1,0 г), полученного в примере 39-(1), 2 н. насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (3,3 мл) и этанола (20 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл), подкисляли и затем экстрагировали хлороформом (50 мл) два раза. Полученный экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 3-[((3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)метил]пиразол-4-карбоновой кислоты (0,18 г) в виде белого кристалла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,06 (3H, с), 3,18 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,37 (1H, д, J=15,0 Гц), 3,56-3,61 (3H, м), 3,63 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,14 (1H, т, J=6,9 Гц), 4,49 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,19 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=10 2,4 Гц), 6,97-7,00 (1H, м), 7,08-7,10 (1H, м), 7,16-7,36 (5H, м), 7,94 (1H, с).

Пример 40

1-(3-карбоксипропил)-3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1H-пиразол-4-карбоновая кислота

(1) Карбонат калия (0,741 г) добавляли к раствору этил-5-{[(3R,5S)-1-(3-(ацетокси)-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1H-пиразол-4-карбоксилата (3,00 г), полученного в примере 39-(1), и этил 4-бромбутаноата (0,794 мл) в ДМФА (30 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением этил 3-{[(3R,5S)-1-(3-(ацетокси)-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1-(4-этокси-4-оксобутил)-1H-пиразол-4-карбоксилата (0,98 г) из первой элюированной фракции и этил 5-({(3R,5S)-1-[3-(ацетокси)-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил}метил)-1-(4-этокси-4-оксобутил)-1H-пиразол-4-карбоксилата (1,78 г) из второй элюированной фракции.

(2) К раствору этил 3-{[(3R,5S)-1-(3-(ацетокси)-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1-(4-этокси-4-оксобутил)-1H-пиразол-4-карбоксилата (0,8 г), полученного в примере 40-(1), в этаноле (8 мл) добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (4 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (157 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,03 (3H, с), 2,10-2,21 (2H, м), 2,28-2,38 (2H, м), 3,16 (1H, д, J=12,1 Гц), 3,28-3,45 (2H, м), 3,52-3,69 (5H, м), 3,86 (3H, с), 4,13 (2H, т, J=6,22 Гц), 4,41-4,52 (2H, м), 6,17 (1H, с), 6,56 (1H, д, J=2,07 Гц), 6,94 (1H, дд, J=1,9, 7,9 Гц), 7,05-7,17 (2H, м), 7,30-7,40 (2H, м), 7,85 (1H, с).

Пример 41

1-(3-карбоксипропил)-5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1H-пиразол-4-карбоновая кислота

1 н. Водный раствор гидроксида натрия (4 мл) добавляли к раствору этил 5-({(3R,5S)-1-[3-(ацетилокси)-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил}метил)-1-(4-этокси-4-оксобутил)-1H-пиразол-4-карбоксилата (0,75 г), полученного в примере 40-(1), в этаноле (20 мл) и смесь перемешивали в течение 2 дней. Реакционный раствор нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (590 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,76 (3H, с), 0,87 (3H, с), 1,83-1,96 (2H, м), 2,14 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,03-3,20 (2H, м), 3,23-3,43 (2H, м), 3,50 (3H, с), 3,68 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,83 (3H, с), 4,07-4,25 (3H, м), 4,35 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,57 (1H, с), 6,10 (1H, с), 6,26 (1H, д, J=2,6 Гц), 6,59 (1Н, д, J=3,3, 5,9 Гц), 7,09-7,18 (2H, м), 7,50 (1H, дд, J=2,5, 8,7 Гц), 7,70 (1H, д, J=8,9Гц), 7,77 (1H, с).

Пример 42

1-(карбоксиметил)-3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1H-пиразол-4-карбоновая кислота

Способом, подобным способу примера 40, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,76 (3H, с), 0,84 (3H, с), 3,00-3,21 (2H, м), 3,22-3,57 (5H, м), 3,65 (1H, д, J=14,0 Гц), 3,82 (3H, с), 4,23-4,40 (2H, м), 4,50 (2H, с), 6,06 (1H, с), 6,31 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,96 (1H, д, J=7,0 Гц), 7,05-7,22 (2H, м), 7,49 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц), 7,68 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,99 (1H, с).

Пример 43

1-(карбоксиметил)-5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1H-пиразол-4-карбоновая кислота

Способом, подобным способу примера 41, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,75 (3H, с), 0,87 (3H, с), 3,03-3,20 (2H, м), 3,24-3,41 (2H, м), 3,51 (3H, с), 3,66 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,84 (3H, с), 4,10-4,18 (1H, м), 4,33 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,51-4,60 (1H, м), 5,00 (2H, с), 6,11 (1H, с), 6,28 (1H, д, J=2,6 Гц), 6,72 (1H, дд, J=2,0, 7,3 Гц), 7,11-7,22 (2H, м), 7,50 (1H, дд, J=2,5, 8,7 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,77 (1H, с).

Пример 44

2-[5-({(3R,5S)-1-[3-(ацетилокси)-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил}метил)-4-(этоксикарбонил)-1H-пиразол-1-ил]бензойная кислота

1,1-Диметокси-N,N-диметилметанамин (0,598 мл) добавляли к раствору этил 4-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-3-оксобутаноата (2 г) в толуоле (20 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После того как смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли этанол (20 мл) и 2-гидразинбензойную кислоту (0,567 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,83 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,83-0,87 (6H, м), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,89 (3H, с), 3,18-3,31 (2H, м), 3,45 (3H, с), 3,56-3,71 (3H, м), 3,83 (3H, с), 3,99-4,16 (3H, м), 4,26 (1H, д, J=14,3 Гц), 6,00 (1H, с), 6,25 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,67 (1H, дд, J=1,4, 7,3 Гц), 7,09-7,21 (2H, м), 7,38-7,45 (1H, м), 7,46-7,64 (4H, м), 7,83 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,97 (1H, с).

Пример 45

3-(5-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-(этоксикарбонил)-1H-пиразол-1-ил)бензойная кислота

Способом, подобным способу примера 44, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,85 (3H, с), 0,87 (3H, с), 1,04-1,11 (3H, м), 1,87 (3H, с), 3,28-3,38 (1H, м), 3,45 (3H, с), 3,46-3,75 (4H, м), 3,82 (3H, с), 4,10 (3H, м), 4,32 (1H, д, J=14,3 Гц), 6,01 (1H, с), 6,20 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,46 (1H, дд, J=2,6, 6,6 Гц), 7,07-7,15 (2H, м), 7,47-7,59 (2H, м), 7,68 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,73-7,79 (1H, м), 7,93-7,98 (1H, м), 8,02 (1H, т, J=1,8 Гц), 8,10 (1H, с).

Пример 46

4-(5-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-(этоксикарбонил)-1H-пиразол-1-ил)бензойная кислота

Способом, подобным способу примера 44, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,86 (с, 6H), 1,10 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,87 (3H, с), 3,38 (1H, д, J=4,0 Гц), 3,44 (3H, с), 3,53-3,74 (4H, м), 3,82 (3H, с), 4,03-4,15 (3H, м), 4,32 (1H, д, J=14,3 Гц), 5,99 (1H, с), 6,22 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,46 (1H, дд, J=2,1, 7,0 Гц), 7,09-7,19 (2H, м), 7,46 (1H, дд, J=8,7, 2,5 Гц), 7,58-7,69 (3H, м), 7,94 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,11 (1H, с).

Пример 47

1-(2-карбоксифенил)-5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1H-пиразол-4-карбоновая кислота

1 н. Водный раствор гидроксида натрия (3,4 мл) добавляли к раствору 2-(5-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-(этоксикарбонил)-1H-пиразол-1-ил)бензойной кислоты (0,5 г), полученной в примере 44, в этаноле (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,70 (3H, с), 0,79 (3H, с), 2,96-3,12 (2H, м), 3,22-3,37 (2H, м), 3,46 (3H, с), 3,56 (1H, д, J=14,0 Гц), 3,83 (3H, с), 4,21 (1H, д, J=14,0 Гц), 4,50 (1H, т, J=5,2 Гц), 5,95 (1H, с), 6,24 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,69 (1H, дд, J=1,6, 7,4 Гц), 7,08-7,23 (2H, м), 7,36-7,42 (1Н, м), 7,44-7,58 (4H, м), 7,76-7,85 (1H, м), 7,91 (1H, с).

Пример 48

1-(3-карбоксифенил)-5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1H-пиразол-4-карбоновая кислота

Способом, подобным способу примера 47, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,70 (3H, с), 0,81 (3H, с), 2,98-3,14 (2H, м), 3,46 (3H, с), 3,48-3,66 (2H, м), 3,82 (3H, с), 4,20 (1H, дд, J=3,9, 9,6 Гц), 4,28 (1H, д, J=14,1 Гц), 5,96 (1H, с), 6,19 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,46 (1H, дд, J=2,5, 6,7 Гц), 7,10 (2H, м), 7,43-7,65 (4H, м), 7,71-7,78 (1H, м), 7,94 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,02-8,06 (2H, м).

Пример 49

1-(4-карбоксифенил)-5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1H-пиразол-4-карбоновая кислота

Способом, подобным способу примера 47, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,70 (3H, с), 0,80 (3H, с), 2,97-3,13 (2H, м), 3,45 (3H, с), 3,56-3,70 (2H, м), 3,82 (3H, с), 4,07 (1H, дд, J=3,9, 9,8 Гц), 4,23-4,32 (1H, м), 4,51 (1H, т, J=4,9 Гц), 5,93 (1H, с), 6,20 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,47 (1H, дд, J=1,8, 7,1 Гц), 7,07-7,20 (2H, м), 7,41 (1H, дд, J=2,5, 8,7 Гц), 7,54-7,64 (3H, м), 7,92 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,06 (1H, с).

Пример 50

1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-5-карбоновая кислота

(1) [(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]уксусную кислоту (10 г, 19,2 ммоль) растворяли в ТГФ (80 мл) и к раствору добавляли по каплям при охлаждении льдом N-метилморфолин (2,2 мл, 23,1 ммоль) и этил хлоркарбонат (2,54 мл, 23,1 ммоль). После перемешивания при той же самой температуре в течение 1 часа смесь охлаждали до -30°C и добавляли к ней борогидрат натрия (2,18 г, 58,0 ммоль). Затем постепенно добавляли по каплям MeOH (80 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. При той же самой температуре добавляли к смеси насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали AcOEt (480 мл). Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (2:3)] с получением (3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-этанол (9,3 г) в виде бесветного кристалла.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,95 (3H, с), 1,03 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,05-2,30 (2H, м), 3,57 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,63 (3H, с), 3,70-3,93 (7H, м), 4,10 (1H, т, J=6,2 Гц), 4,55 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,28 (1H, с), 6,64 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,93-7,05 (1H, м), 7,15-7,23 (2H, м), 7,31 (1H, с), 7,31 (1H, дд, J=2,2, 8,8 Гц).

(2) В атмосфере азота н-трибутилфосфин (0,74 мл, 2,96 ммоль) и 1,1'-азодикарбонилдипиперидин (0,75 г, 2,96 ммоль) добавляли к раствору (3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-этанола (1,0 г, 1,98 ммоль), полученного в примере 50-(1), метил 1H-пиразол-5-карбоксилата (0,25 г, 1,98 ммоль) и толуола (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. После добавления гексана (10 мл) смесь перемешивали в течение 30 минут и затем фильтровали для удаления нерастворимых веществ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (70:30-65:35)] с получением метил 1-{2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-5-карбоксилата (0,81 г) в виде бесцветного некристаллического порошка из первой элюированной фракции и метил 1-{2-[(3R,5S)-(1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-3-карбоксилата (0,17 г) в виде бесцветного порошка из второй элюированной фракции.

Первая элюированная фракция

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (3H, с), 1,02 (3H, с), 2,02 (3H, с), 2,30-2,41 (2H, м), 3,50 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,60 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,77 (1H, т, J=6,6 Гц), 3,82 (3H, с), 3,84 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,88 (3H, с), 4,55 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,65-4,75 (2H, м), 6,24 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,74 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,97 (1H, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 7,10-7,27 (3H, м), 7,30 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,35 (1H, д, J=2,1 Гц).

Вторая элюированная фракция

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (3H, с), 1,01 (3H, с), 2,02 (3H, с), 2,30-2,45 (2H, м), 3,50 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,61 (3H, с), 3,71 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,78 (1H, т, J=6,9 Гц), 3,84 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,89 (6H, с), 4,28-4,50 (2H, м), 4,51 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,24 (1H, с), 6,62 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,71 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,95-7,02 (1H, м), 7,18-7,22 (2H, м), 7,26 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,32 (1H, дд, J=2,4, 8,7 Гц), 7,37 (1H, д, J=2,4 Гц).

(3) Смесь метил 1-{2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-5-карбоксилата (0,72 г, 1,17 ммоль), полученного в примере 50-(2), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (4,0 мл) и этанола (14 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученную смесь подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой (5,0 мл) и добавляли этилацетат (150 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный кристалл перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением 1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,63 г) в виде бесветного кристалла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,63 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,28-2,50 (2H, м), 3,16 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,35 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,60 (3H, с), 3,62 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,79 (1H, т, J=6,6 Гц), 3,88 (3H, с), 4,43 (1H, д, J=14,4 Гц),4,59-4,81 (2H, м), 6,12 (1H, с), 6,58 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,84 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,97 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 7,20 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,21-7,29 (2H, м), 7,32 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц), 7,40 (1H, д, J=2,1 Гц).

Пример 51

1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-3-карбоновая кислота

Смесь метил 1-{2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-3-карбоксилата (0,17 г, 0,28 ммоль), полученного в примере 50-(2), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (1,0 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) и смесь перемешивали в течение 3 часов. Полученную смесь подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой (2,8 мл), после чего добавляли этилацетат (80 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный кристалл перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением 1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,12 г) в виде бесветного кристалла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,63 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,30-2,50 (2H, м), 3,15 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,36 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,60 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,61 (3H, с), 3,82 (1H, т, J=6,6 Гц), 3,90 (3H, с), 4,30-4,50 (3H, м), 6,15 (1H, с), 6,61 (1H, с), 6,75-6,87 (1H, м), 7,15-7,50 (5H, м).

Пример 52

(2E)-3-(1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)этил]-1H-пиразол-5-ил}акриловая кислота

Способом, подобным способу примера 19, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,29-2,45 (2H, м), 3,15 (1H, д, J=11,8 Гц), 3,36 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,64 (1H, д, J=11,8 Гц), 3,36 (1Н, д, J=14,2 Гц), 3,64 (1H, д, J=11,8 Гц), 3,65 (3H, с), 3,85 (1H, т, J=6,2 Гц), 3,90 (3H, с), 4,21-4,40 (2H, м), 4,44 (1H, д, J=14,2 Гц), 6,15 (1H, с), 6,32 (1H, д, J=16,0 Гц), 6,41 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,60 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,95-7,10 (1H, м), 7,16-7,30 (2H, м), 7,26-7,41 (3H, м), 7,64 (1H, д, J=16,0 Гц).

Пример 53

1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-имидазол-5-карбоновая кислота

Способом, подобным способу примера 50, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,63 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,29-2,40 (2H, м), 3,15 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,36 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,60 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,61 (3H, с), 3,85 (1H, т, J=7,5 Гц), 3,89 (3H, с), 4,44 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,14 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,98-7,02 (1H, м), 7,13-7,26 (2Н, м), 7,28 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,34 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц), 7,64 (1H, с), 7,77 (1H, с).

Пример 54

1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиррол-2-карбоновая кислота

Способом, подобным способу примера 50, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,63 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,21-2,39 (2H, м), 3,14 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,35 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,61 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,61 (3H, с), 3,75 (1H, т, J=6,9 Гц), 3,89 (3H, с), 4,30-4,61 (2H, м), 4,44 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,05-6,10 (1H, м), 6,13 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,81-6,90 (1H, м), 6,94-7,03 (2H, м), 7,15-7,30 (3H, м), 7,32 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц).

Пример 55

(5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)уксусная кислота

(1) Пивалоилхлорид (2,8 мл) добавляли к раствору 2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]уксусной кислоты (10 г) и триэтиламина (3,2 мл) в ТГФ (100 мл) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. К реакционному раствору при 0°C добавляли этил 3-гидразино-3-оксопропионат (3,5 г) и затем добавляли по каплям триэтиламин (3,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и реакционный раствор разбавляли этилацетатом (50 мл). Полученный экстракт промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, 5% водным раствором гидросульфата калия, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением этил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}гидразино)-3-оксопропионата (2,5 г) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (3H, с), 1,00 (3H, с), 1,25 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,02 (3H, с), 2,70-2,77 (1H, м), 2,92-3,00 (1H, м), 3,39 (2H, с), 3,53 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,60 (3H, с), 3,69-3,87 (2H, м), 3,88 (3H, с), 4,19 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,22-4,39 (1H, м), 4,54 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,25 (1H, с), 6,63 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,96-6,99 (1H, с), 7,15-7,24 (2H, м), 7,28-7,35(2H, м).

(2) Оксихлорид фосфора (0,8 мл) добавляли к раствору этил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}гидразино)-3-оксопропионата (3,7 г), полученного в примере 55-(1), в ДМФА (50 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, вливали в водный раствор карбоната калия и экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением этил 5-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)ацетата (1,2 г) в виде желтого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, с), 1,02 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=6,9 Гц), 2,03 (3H, с), 3,31-3,57 (3H, м), 3,61 (3H, с), 3,75-3,87 (2H, м), 3,88 (3H, с), 3,91 (2H, с), 4,17 (2H, кв, J=6,9 Гц), 4,46-4,57 (2H, м), 6,30 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,95-6,98 (1H, м), 7,05-7,19 (2H, м), 7,33-7,34(2H, м).

(3) Смесь этил 5-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)ацетата (1,1 г), полученного в примере 55-(2), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (9,35 мл) и метанола (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл), подкисляли и экстрагировали хлороформом (50 мл) два раза. Полученный экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением (5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)уксусной кислоты (0,19 г) в виде белого кристалла.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,63 (3H, с), 0,92 (3H, с), 3,12-3,16(2H, м), 3,38-3,44 (2H, м), 3,56 (3H, с), 3,61-3,79 (2H, м), 3,85 (3H, с), 4,24-4,50 (3H, м), 6,14 (1H, с), 6,55 (1H, с), 6,92-6,95 (1H, м), 7,12-7,17 (2H, м), 7,31-7,37(2H, м).

Пример 56

(5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-тиадиазол-2-ил)уксусная кислота

(1) Раствор этил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}гидразино))-3-оксопропионата (1,0 г), полученного в примере 55-(1), и реактива Лоессона (0,96 г) в ТГФ (50 мл) перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Реакционный раствор вливали в воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Полученный экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением этил 2-(5-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетата (0,8 г) в виде белого аморфного кристалла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, с), 1,02 (3H, с),,1,30 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,03 (3H, с), 3,51-3,58 (1H, м), 3,62 (3H, с), 3,66-3,87 (4H, м), 3,89 (3H, с), 4,11-4,16 (2H, м), 4,24 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,35 (1H, т, J=6,4 Гц), 4,55 (1H, д, J=14,3 Гц), 6,32 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=1,9 Гц), 6,99 (1H, дд, J=2,3, 7,5 Гц), 7,17-7,20 (2H, м).

(2) Смесь этил 2-(5-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетата (0,9 г), полученного в примере 56-(1), 1 н. насыщенного водного раствора гидроксида натрия (8,0 мл) и метанол (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл), подкисляли и экстрагировали хлороформом (50 мл) два раза. Полученный экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 2-(5-{[(3R,5S)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-тиадиазол-2-ил)уксусной кислоты (0,19 г) в виде белого кристалла.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,76 (3H, с), 0,84 (3H, с), 3,06-3,18 (2H, м), 3,35-3,49 (2H, м), 3,52 (3H, с), 3,66-3,71 (1H, м), 3,78 (2H, с), 3,84 (3H, с), 4,26-4,35 (2H, м), 6,14 (1H, с), 6,38 (1H, д, J= 2,3 Гц), 7,06-7,22 (3H, м), 7,51-7,55 (1H, м), 7,71 (1H, д, J= 9,0 Гц).

Пример 57

3-(5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидроксил-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропионовая кислота

(1) Пивалоилхлорид (2,8 мл) добавляли к раствору 2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]уксусной кислоты (10 г) и триэтиламина (3,2 мл) в ТГФ (100 мл) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. К реакционному раствору при 0°C добавляли этил 4-гидразино-4-оксобутаноат (3,7 г) и и затем добавляли по каплям триэтиламин (3,2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционный раствор разбавляли этилацетатом (50 мл). Полученный разбавленный раствор промывали 1 н. хлористоводородной кислотой, 5% водным раствором гидросульфата калия, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением этил 4-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}гидразино)-4-оксобутаноата (3,6 г) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, с), 1,00 (3H, с), 1,25 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,03 (3H, с), 2,54 (3H, т, J=6,4 Гц), 2,66-2,75 (3H, м), 2,89-2,97 (1H, м), 3,54 (1H, д, J=14,3 Гц), 3,61 (3H, с), 3,69-3,88 (2H, м), 3,89 (3H, с), 4,15 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,33-4,38 (1H, м), 4,54 (1H, д, J=13,9 Гц), 6,26 (1H, с), 6,64 (1H, д, J=1,9 Гц), 6,97-7,00 (1H, с), 7,16-7,23 (2H, м), 7,32-7,36 (2H, м), 8,11 (1H, шир.д), 8,31 (1H, шир.д).

(2) Раствор этил 4-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}гидразино)-4-оксобутаноата (1,0 г), полученного в примере 57-(1), и реактива Лоессона (0,92 г) в ТГФ (50 мл) перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Реакционный раствор вливали в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением этил 3-(5-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропионата (0,7 г) в виде белого порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, с), 1,02 (3H, с), 1,29 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,03 (3H, с), 2,85 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,37 (3H, т, J=7,4 Гц), 3,48-3,55 (2H, м), 3,62 (3H, с), 3,65-3,87 (2H, м), 3,90 (3H, с), 4,15 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,35 (1H, т, J=6,4 Гц), 4,54 (1H, д, J=14,3 Гц), 6,31 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,98-7,01 (1H, м), 7,13-7,23 (2H, м), 7,28-7,35(2H, м).

(3) Смесь этил 3-(5-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропионата (0,7 г), полученного в примере 57-(2), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (8,0 мл) и метанола (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл), подкисляли и экстрагировали хлороформом (50 мл) два раза. Полученный экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 3-(5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидроксил-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропионовой кислоты (0,19 г) в виде белого кристалла.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,78 (3H, с), 0,88 (3H, с), 2,75 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,08-3,20 (2H, м) 3,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,49-3,52 (1H, м), 3,53 (3H, с), 3,67-3,81 (1H, м), 3,85 (3H, с), 4,27-4,37 (2H, м) 4,58 (1H, шир.с), 6,16 (1H, с), 6,40 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,02-7,05 (1H, м), 7,14-7,26 (2H, м), 7,54 (1H, дд, J=2,6, 8,7 Гц), 7,72 (1Н, д, J=8,7 Гц).

Пример 58

(3-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-4(5H)-ил)уксусная кислота

(1) Триэтиламин (10,0 мл, 0,0717 моль) добавляли к суспензии гидроксиламингидрохлорида (4,98 г, 0,0717 моль) в ДМСО и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционный раствор фильтровали и к фильтрату добавляли 3-[(3R,5S)-7-хлор-3-(цианметил)-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетат (7,18 г, 0,0143 моль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, промывали последовательно 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 3-[(3R,5S)-3-[(2Z)-2-амино-2-(гидроксиимино)этил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (7,9 г) в виде ацетонсодержащего аморфного вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (3H, с), 1,02 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,59 (1H, дд, J=6,1, 14,4 Гц), 2,72-2,80 (1H, м), 3,50-3,66 (4H, м), 3,72 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,82-3,88 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,05-4,16 (1H, м), 4,54 (1H, д, J=14,2 Гц), 4,94 (2H, с), 6,25 (1H, с), 6,62 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,95-7,01 (1H, м), 7,15-7,23 (2H, м), 7,28-7,35 (2H, м).

(2) CDI (1,34 г, 8,24 ммоль) и DBU (1,23 мл, 8,24 ммоль) добавляли к раствору 3-[(3R,5S)-3-[(2Z)-2-амино-2-(гидроксиимино)этил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (4,0 г, 7,49 ммоль), полученного в примере 58-(1), в ТГФ (40 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, промывали последовательно 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (3:2-2:3)] с получением 3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-3-[(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (2,53 г) в виде бесветного аморфного вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,97 (3H, с), 1,00 (3H, с), 2,05 (3H, с), 3,01 (1H, дд, J=4,0, 15,0 Гц), 3,11 (1H, дд, J=6,9, 15,0 Гц), 3,53 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,65 (3H, с), 3,68 (1H, д, J=11,2 Гц), 3,89 (3H, с), 3,95 (1H, д, J=11,2 Гц), 4,20 (1H, дд, J=4,2, 6,8 Гц), 4,58 (1H, д, J=14,2 Гц), 6,24 (1H, с), 6,67 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,00 (1H, дд, J=1,7, 8,1 Гц), 7,10-7,22 (2H, м), 7,29-7,40 (2H, м).

(3) Гидрид натрия (46 мг, 1,16 ммоль) добавляли к раствору 3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-3-[(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (0,6 г, 0,893 ммоль), полученного в примере 58-(2), в ДМФА при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли трет-бутилбромацетат и смесь перемешивали в течение 1,5 часов при охлаждении льдом и затем при комнатной температуре в течение 30 минут. После того как к реакционному раствору добавили 1 н. хлористоводородную кислоту, смесь экстрагировали этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (3:1-2:1)) с получением трет-бутил (3-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси)-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил}метил)-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-4(5H)-илацетата (0,43 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, с), 1,01 (3H, с), 1,47 (9H, с), 2,03 (3H, с), 2,94-3,09 (2H, м), 3,55 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,61 (3H, с), 3,71 (1H, д, J=11,2 Гц), 3,85 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,89 (3H, с), 4,34-4,39 (3H, м), 4,51 (1H, д, J=14,2 Гц), 6,28 (1H, с), 6,63 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,97-7,06 (2H, м), 7,19 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,29-7,39 (2H, м).

(4) Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляли к трет-бутил (3-{[(3R,5S)-1-(3-ацетилокси)-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил}метил)-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-4(5H)-илацетату (0,42 г, 0,616 ммоль), полученному в примере 58-(3), при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 50 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением [3-{[(3R,5S)-1-(3-ацетилокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-4(5H)-ил]уксусной кислоты (0,40 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,96 (3H, с), 0,98 (3H, с), 2,05 (3H, с), 3,05-3,08 (2H, м), 3,54 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,62 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,85-3,95 (4H, м), 4,34 (1H, т, J=11,0 Гц), 4,47-4,54 (3H, м), 6,27 (1H, с), 6,62 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,98-7,39 (6H, м).

Пример 59

[3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-4(5H)-ил]уксусная кислота

1 н. Водный раствор гидроксида натрия (1,21 мл, 1,21 ммоль) добавляли к смеси (3-{[(3R,5S)-1-(3-ацетилокси)-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-4(5H)-ил)уксусной кислоты (0,25 г, 0,405 ммоль), полученной в примере 58, в смеси этаноле-THF (1:1) (3 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой (1,5 мл), экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением [3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-4(5H)-ил]уксусной кислоты (0,16 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,09 (2H, д, J= 7,4 Гц), 3,24 (1H, д, J=12,1 Гц), 3,42 (1H, д, J=14,6 Гц), 3,58-3,65 (4H, м), 3,87-3,90 (4H, м), 4,34 (1H, т, J=6,7 Гц), 4,41 (1H, д, J=14,6 Гц), 4,46 (2H, с), 6,16 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,00 (2H, д, J= 8,3 Гц), 7,16-7,43 (3H, м)

Пример 60

3-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропионовая кислота

Триэтиламин (0,44 мл, 3,18 ммоль) и этил 4-хлор-4-оксобутират (0,29 мл, 2,06 ммоль) добавляли по каплям к раствору 3-[(3R,5S)-3-[(2Z)-2-амино-2-(гидроксиимино)этил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (1,0 г, 1,87 ммоль), полученного в примере 58-(1), в ТГФ (10 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении добавляли воду (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 22 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток растворяли в этаноле (10 мл) и к раствору добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (3,74 мл, 7,48 ммоль). Затем смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционные растворы разбавляли водой и затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт подкисляли 6 н. хлористоводородной кислотой, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. После растворения остатка в этаноле к раствору добавляли активированный уголь и смесь перемешивали в течение 10 минут. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропионовой кислоты (0,66 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,89 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,12-3,27 (4H, м), 3,34-3,43 (2H, м), 3,58-3,67 (4H, м), 3,89 (3H, с), 4,39-4,52 (2H, м), 6,19 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,96-7,40 (5H, м).

Пример 61

2-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 60, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 3,17-3,44 (4H, м), 3,60-3,67 (4H, м), 3,88 (3H, с), 3,99 (2H, с), 4,43-4,50 (2H, м), 6,18 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,96-7,41 (4H, м).

Пример 62

3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1H-1,2,4-триазол-5-карбоновая кислота

Иодметан (0,2 мл) добавляли к раствору 3-[(3R,5S)-3-(2-амино-2-тиоксоэтил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (2 г), полученного в примере 16-(2), в ацетоне (20 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. После концентрирования при пониженном давлении к остатку добавляли бутанол (20 мл) и этил гидразино(оксо)ацетат (0,317 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После концентрирования при пониженном давлении к остатку добавляли этанол (20 мл) и 1 н. водный раствор гидроксида натрия (4 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,32 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,76 (3H, с), 0,86 (3H, с), 3,05-3,22 (3H, м), 3,51 (3H, с), 3,67 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,83 (3H, с), 4,25-4,42 (2H, м), 4,56 (1H, с), 6,11 (1H, с), 6,35 (1H, д, J=2,5Гц), 6,78 (1H, с), 7,10-7,18 (2H, м), 7,55 (1H, дд, J=2,5, 8,9 Гц), 7,72 (1H, д, J=8,9 Гц).

Пример 63

(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1H-1,2,4-триазол-5-ил)уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 62, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,75 (3H, с), 0,86 (3H, с), 3,04-3,19 (4H, м), 3,50 (3H, с), 3,65-3,72 (3H, м), 3,83 (3H, с), 4,28-4,40 (2H, м), 6,10 (1H, с), 6,34 (1H, д, J=2,4Гц), 6,86 (1H, дд, J=2,3, 7,0 Гц), 7,09-7,20 (1H, м), 7,55 (1H, дд, J=2,4, 8,9 Гц), 7,71 (1H, д, J=8,9 Гц).

Пример 64

3-[3-({(3R,5S)-1-[3-(ацетилокси)-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3-5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил}метил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил]бензойная кислота

К раствору этил 4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]}-3-оксобутаноата (2 г), полученного в примере 26-(1), в этаноле (20 мл) добавляли 3-гидразинбензойную кислоту (0,567 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,92 (6H, с), 1,99 (3H, с), 2,79-3,07 (2H, м), 3,52 (3H, с), 3,61-3,80 (3H, м), 3,85 (3H, с), 4,19 (1H, т, J=6,5 Гц), 4,36 (1H, д, J=14,3 Гц), 5,42 (1H, с), 6,13 (1H, с), 6,39 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,10-7,24 (3Н, м), 7,48-7,59 (2Н, м), 7,75 (2Н, т, J=9,0 Гц), 7,95 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,28 (1H, с).

Пример 65

3-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)бензойная кислота

1 н. Водный раствор гидроксида натрия (3,4 мл) добавляли к раствору 3-[3-({(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3-5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)бензойной кислоты (0,9 г), полученной в примере 64, в этаноле (4,5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,586 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,78 (3H, с), 0,86 (3H, с), 2,78-3,24 (4H, м), 3,53 (3H, с), 3,69 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,85 (3H, с), 4,18 (1H, т, J=6,5 Гц), 4,32 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,56 (1H, т, J=4,9 Гц), 5,42 (1H, с), 6,12 (1H, с), 6,39 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,07-7,26 (3H, м), 7,47-7,60 (2H, м), 7,67-7,81 (2H, м), 7,95 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,29 (1H, с).

Пример 66

4-[3-({(3R,5S)-1-[3-(ацетилокси)-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил}метил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил]бензойная кислота

Способом, подобным способу примера 64, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,92 (3H, с), 0,93 (3H, с), 1,99 (3Н, с), 2,80-3,05 (2Н, м), 3,52 (3Н, с), 3,61-3,81 (3Н, м), 3,85 (3Н, с), 4,17 (1Н, т, J=6,4 Гц), 4,36 (1H, д, J=14,1 Гц), 5,43 (1H, с), 6,13 (1H, с), 7,10-7,23 (3H, м), 7,54 (1H, дд, J=2,2, 8,6 Гц), 7,75 (д, J=8,8 Гц), 7,84 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,99 (д, J=8,6 Гц), 8,32 (1H, с).

Пример 67

4-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)бензойная кислота

Способом, подобным способу примера 65, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,78 (3H, с), 0,87 (3H, с), 2,80-3,25 (4H, м), 3,53 (3H, с), 3,69 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,85 (3H, с), 4,16 (1H, т, J=6,5 Гц), 4,32 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,56 (1H, т, J=4,8 Гц), 5,43 (1H, с), 6,12 (1H, с),6,39 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,09-7,24 (3H, м) 7,53 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 7,72 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,85 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,94-8,04 (2H, м).

Пример 68

(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-этокси-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота

(1) Пиридин (0,3 мл) добавляли к раствору этил 4-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-3-оксобутаноата (2 г), полученного в примере 26-(1), и гидрохлорида этилгидразиноацетата (0,577 г) в этаноле (20 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После концентрирования смеси при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением этил (3-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-этокси-1H-пиразол-1-ил)ацетата (0,62 г) из первой элюированной фракции и этил [3-({(3R,5S)-1-[3-(ацетокси)-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил}метил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил]ацетата (1,2 г) из второй элюированной фракции.

(2) 1 н. Водный раствор гидроксида натрия (3,3 мл) добавляли к раствору этил (3-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-этокси-1H-пиразол-1-ил)ацетата (0,45 г), полученного в примере 68-(1), в этаноле (4,5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали хлороформом. Полученный экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,38 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,63 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,40 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,02 (1H, дд, J=6,3, 14,8 Гц), 3,11-3,26 (2H, м), 3,37 (1H, д, J=14,3 Гц), 3,57-3,70 (4H, м), 3,89 (3H, с), 4,05-4,23 (3H, м), 4,45 (1H, д, J=14,3 Гц), 4,63 (2H, с), 5,49 (1H, с), 6,17 (1H, с), 6,58 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,98 (1H, дд, J=2,4, 7,1 Гц), 7,11-7,23 (2H, м), 7,25-7,39 (3H, м).

Пример 69

(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота

1 н. Водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл) добавляли к раствору этил [3-({(3R,5S)-1-[3-(ацетилокси)-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил}метил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил]ацетата (0,1 г), полученного в примере 68-(1), в этаноле (1 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали смесью хлороформ-метанол. Полученный экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,042 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,03 (3H, с), 2,84-3,05 (2H, м), 3,11-3,23 (2H, м), 3,32-3,44 (2H, м), 3,62 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,26 (1H, т, J=6,5 Гц), 4,34-4,49 (2H, м), 4,53-4,63 (1H, м), 6,16 (1H, с), 6,62 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,96-7,04 (1H, м), 7,08-7,25 (3H, м), 7,30-7,43 (3H, м).

Пример 70

[5-(карбоксиметокси)-3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1H-пиразол-1-ил]уксусная кислота

Метилбромацетат (0,459 г) и карбонат калия (0,441 г) добавляли к раствору этил [3-({(3R,5S)-1-[3-(ацетокси)-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил}метил)-5-гидрокси-1H-пиразол-1-ил]ацетата (0,5 г), полученного в примере 68-(1), в ацетонитриле (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этанол (5 мл) и 1 н. водный раствор гидроксида натрия (2,78 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали хлороформом. Полученный экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,116 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,76 (3H, с), 0,85 (3H, с), 2,83 (2H, м), 3,12 (2H, м), 3,51 (3H, с), 3,65 (1H, м), 3,84 (3H, с), 4,01 (1H, м), 4,32 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,58 (2H, с), 4,66 (2H, с), 5,47 (1H, с), 6,09 (1H, с), 6,35 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,12 (3H, м), 7,51 (1H, дд, J=2,5, 8,8 Гц), 7,67 (1H, д, J=8,8 Гц).

Пример 71

(2E)-3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)акриловая кислота

(1) Оксалилхлорид (10 мл) добавляли к раствору (2E)-4-(бромфенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты (24,5 г) в смеси THF (200 мл) и ДМФА (3 капли) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате (120 мл). Полученный раствор добавляли по каплям к смешанному растворителю из раствора 3-({4-хлор-2-[(S)-(2,3-диметоксифенил)(гидроксил)метил]фенил}амино)-2,2-диметил-1-пропанола (24,5 г) в этилацетате (300 мл) и 1 н. водного раствора гидроксида натрия (130 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этаноле (240 мл), добавляли DBU (11 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Постепенно добавляли к реакционному раствору воду (60 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Отфильтровывали выпавшие в осадок кристаллы и промывали их смешанным раствором этанол/вода = 2/1 с получением (3R,5S)-3-[2-(4-бромфенил)-2-оксоэтил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1,5-дигидро-4,1-бензоксазепин-2(3H)-она (24,5 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,14 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,32 (1H, дд, J=4,5 Гц, 17,4 Гц), 3,42 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,62 (3H, с), 3,64 (1H, м), 3,81 (1Н, м), 3,90 (3H, с), 4,48 (1H, д, J=12,0 Гц), 4,61 (1H, кв, J=4,2 Гц), 6,19 (1H, с), 6,63 (1H, с), 6,99 (1H, дд, J=2,4 Гц, 7,5 Гц), 7,15 (2H, м), 7,41 (2H, м), 7,61 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,84 (2H, д, J=8,4 Гц).

(2) Ацетат палладия (338 мг), трифенилфосфин (788 мг), этилакрилат (2,2 мл) и триэтиламин (3,3 мл) добавляли к раствору (3R,5S)-3-[2-(4-бромфенил)-2-оксоэтил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1,5-дигидро-4,1-бензоксазепин-2(3H)-она (6,0 г), полученного в примере 71-(1), в ДМФА (60 мл) и смесь нагревали при 100°C в течение 20 часов в атмосфере азота. Добавляли к реакционному раствору 1 н. хлористоводородную кислоту с последующим экстрагированием этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением этил (2E)-3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2,-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)акрилата (3,1 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,14 (1H, м), 3,36 (1H, м), 3,43 (1H, м), 3,63 (3H, с), 3,64 (1H, м), 3,81(1H, м), 3,90 (3H, с), 4,48 (1H, д, J=13,2 Гц), 4,61 (1H, кв, J=3,6 Гц), 6,20 (1H, с), 6,53 (1H, д, J=16,5 Гц), 6,64 (1H, м), 6,99 (1H, м), 7,16 (2H, м), 7,41 (2H, м), 7,60 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,68 (1H, д, J=16,5 Гц), 7,98 (2H, д, J=8,4 Гц).

(3) 2 н. Водный раствор гидроксида натрия (25 мл) добавляли к раствору этил (2E)-3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)акрилата (3,1 г), полученного в примере 71-(2), в смеси ТГФ (100 мл) и этанола (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении остаток растворяли в воде и промывали эфиром. Водный слой подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением (2E)-3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)акриловой кислоты (1,1 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,66 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,15 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,36 (1H, дд, J=3,9 Гц, 17,1 Гц), 3,43 (1H, д, J=15,0 Гц), 3,62 (3H, с), 3,66 (1Н, м), 3,82 (1Н, т, J=9,3 Гц), 3,89 (3H, с), 4,48 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,62 (1H, кв, J=3,9 Гц), 6,19 (1H, с), 6,52 (1H, д, J=15,9 Гц), 6,63 (1H, с), 6,98 (1H, м), 7,15 (2H, м), 7,40 (2H, м), 7,62 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,77 (1H, д, J=15,9 Гц), 7,99 (2H, д, J=8,4 Гц).

Пример 72

3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионовая кислота

(1) Никель Ренея добавляли к раствору этил (2E)-3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)акрилата (6,2 г), полученного в примере 71-(2), в смеси ТГФ (100 мл) и этанола (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали с помощью Целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением этил 3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионата (6,6 г) в виде неочищенного кристалла, который использовали на следующей стадии без очистки.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,63 (2H, т, J=8,4 Гц), 3,00 (2H, т, J=8,4 Гц), 3,13 (1H, м), 3,33 (1H, м), 3,42 (1H, д, J=14,6 Гц), 3,62 (3H, с), 3,75 (2H, м), 3,89 (3H, с), 4,21 (1H, м), 4,48 (1H, д, J=14,6 Гц), 4,62 (1H, кв, J=4,2 Гц), 6,19 (1H, с), 6,63 (1H, м), 6,98 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,18 (2H, м), 7,29 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,40 (2H, м), 7,90 (2H, д, J=8,0 Гц).

(2) 2 н. Водный раствор гидроксида натрия (15 мл) добавляли к раствору этил 3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионата (3,5 г), полученного в примере 72-(1), в смеси ТГФ (50 мл) и этанола (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде и затем промывали эфиром. Водный слой подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионовой кислоты (2,2 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,70 (2H, т, J=7,8 Гц), 3,01 (2H, т, J=7,8 Гц), 3,15 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,33 (1H, дд, J=4,5 Гц, 17,4 Гц), 3,42 (1H, д, J=17,4 Гц), 3,62 (3H, с), 3,66 (1H, м), 3,82 (1H, т, J=15 8,7 Гц), 3,89 (3H, с), 4,48 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,62 (1H, кв, J=4,2 Гц), 6,19 (1H, с), 6,63 (1H, м), 6,99 (1H, т, J=5,1 Гц), 7,18 (2H, д, J=5,1 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,40 (2H, м), 7,91 (2H, д, J=8,1 Гц).

Пример 73

(2E)-3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)акриловая кислота

Способом, подобным способу примера 71, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9H, с), 3,31 (1H, дд, J=17,1, 4,8 Гц), 3,41 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,63 (3H, с), 3,80 (1H, т, J=9,0 Гц), 3,90 (3H, с), 4,51 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,67 (1H, дд, J=8,4, 4,8 Гц), 6,31 (1H, с), 6,52 (1H, д, J=16,2 Гц), 6,63 (1H, м), 6,98 (1H, т, J=4,8 Гц), 7,16 (2H, д, J=4,5 Гц), 7,37 (2H, м), 7,61 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,76 (1H, д, J=16,2 Гц), 8,01 (2H, д, J=8,1 Гц).

Пример 74

(2E)-3-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)акриловая кислота

Способом, подобным способу примера 71, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,96 (9H, с), 3,37 (1H, м), 3,42 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,64 (3H, с), 3,82 (1H, т, J=8,1 Гц), 3,89 (3H, с), 4,52 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,67 (1H, дд, J=7,8, 4,5 Гц), 6,32 (1H, с), 6,50 (1H, д, J=16,2 Гц), 6,64 (1H, м), 6,98 (1H, м), 7,13 (2H, м), 7,36 (2H, м), 7,49 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,72 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,79 (1H, д, J=16,2 Гц), 8,01 (1H, д, J=7,5 Гц), 8,17 (1H, с).

Пример 75

(2E)-3-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)акриловая кислота

Способом, подобным способу примера 71, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,66 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,16 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,39 (1H, м), 3,44 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,63 (3H, с), 3,66 (1H, м), 3,82(1H, м), 3,90 (3H, с), 4,49 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,64 (1H, кв, J=4,5 Гц), 6,20 (1H, с), 6,52 (1H, д, J=15,9 Гц), 6,65 (1H, с), 7,00 (lH,м), 7,19 (2H, м), 7,42 (2H, м), 7,51 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,76 (1H, м), 7,79 (1H, д, J=15,9 Гц), 8,01 (1H, д, J=7,5 Гц), 8,14 (1H, с).

Пример 76

3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 72, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (9H, с), 2,67 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,99 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,31 (1H, дд, J=17,4 Гц, 4,5 Гц), 3,40 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,81 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,50 (1H, д, J=13,8 Гц), 4,65 (1H, кв, J=4,8 Гц), 6,31 (1H, с), 6,63 (1H, м), 6,97 (1H, м), 7,15 (2H, м), 7,28 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,37 (2H, м), 7,92 (2H, д, J=8,1 Гц).

Пример 77

3-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 72, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,66 (3H, с), 1,03 (3H, с), 2,65 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,98 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,19 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,37 (1H, дд, J=4,2 Гц, 16,8 Гц), 3,44 (1H, д, J=17,4 Гц), 3,62 (3H, с), 3,66 (1H, м), 3,86 (1H, т, J=9,6 Гц), 3,88 (3H, с), 4,47 (1H, д, J=12,0 Гц), 4,63 (1H, кв, J=4,5 Гц), 6,19 (1H, с), 6,64 (1H, м), 6,98 (1H, м), 7,18 (2H, м), 7,41 (4H, м), 7,78 (2H, м).

Пример 78

3-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 72, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9H, с), 2,66 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,98 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,34 (1H, дд, J=17,1 Гц, 4,8 Гц), 3,40 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,63 (3H, с), 3,65 (1H, м), 3,78 (1H, т, J=7,8 Гц), 3,88 (3H, с), 4,52 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,65 (1H, кв, J=3,9 Гц), 6,31 (1H, с), 6,63 (1H, м), 6,98 (1H, м), 7,17 (2H, м), 7,38 (4H, м), 7,83 (2H, м).

Пример 79

3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 72, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,66 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,66 (2H, м), 3,08 (2H, м), 3,20 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,31 (1H, дд, J=4,5 Гц, 17,7 Гц), 3,45 (1H, д, J=17,4 Гц), 3,61 (3H, с), 3,63 (1H, м), 3,77 (1H, м), 3,87 (3H, с), 4,47 (1H, д, J=12,0 Гц), 4,63 (1H, кв, J=4,2 Гц), 6,18 (1H, с), 6,65 (1H, м), 6,98 (1H, м), 7,18 (2H, м), 7,29 (2H, м), 7,38 (3H, м), 7,80 (1H, д, J=8,1 Гц).

Пример 80

4-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)бутановая кислота

Способом, подобным способу примера 72, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,96 (2H, м), 2,35 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,71 (2H, т, J=7,8 Гц), 3,16 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,34 (1H, дд, J=4,5 Гц, 17,4 Гц), 3,42 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,61 (3H, с), 3,63 (1H, м), 3,81 (1H, т, J=8,7 Гц), 3,88 (3H, с), 4,48 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,62 (1H, кв, J=3,9 Гц), 6,18 (1H, с), 6,62 (1H, м), 6,97 (1H, м), 7,17 (2H, м), 7,29 (2H, м), 7,39 (2H, м), 7,89 (2H, д, J=8,1 Гц).

Пример 81

3-(4-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-1-гидроксиэтил}фенил)пропионовая кислота

(1) Ацетилхлорид (0,4 мл) добавляли к раствору этил 3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионата (3,0 г), полученного в примере 72-(1), в смеси ТГФ (50 мл) и пиридина (0,8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли к реакционному раствору воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно разбавленной хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором NaHCO₃ и водой, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением этил 3-(4-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионата (2,7 г) в виде масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (3H, с), 1,02 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,04 (3H, с), 2,62 (2H, т, J=7,8 Гц), 2,99 (2H, т, J=7,8 Гц), 3,30 (1H, дд, J=4,8, 17,4 Гц), 3,60 (1H, м), 3,61 (3H, с), 3,76 (2H, м), 3,89 (3H, с), 4,11 (2Н, кв, J=7,2 Гц), 4,56 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,62 (1H, кв, J=4,8 Гц), 6,28 (1H, с), 6,65 (1H, м), 6,97 (1H, м), 7,16 (2H, м), 7,26 (2H, м), 7,36 (2H, м), 7,89 (2H, д, J=8,4 Гц).

(2) Борогидрид натрия (40 мг) и метанол (2 мл) последовательно добавляли к раствору этил 3-(4-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионата (0,2 г), полученного в примере 81-(1), в ТГФ (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После добавления 1 н. хлористоводородной кислоты реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно разбавленной хлористоводородной кислотой и водой, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. После растворения полученного остатка в ТГФ (5 мл) и этаноле (5 мл) к полученному раствору добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (2,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор подкисляли разбавленной хлористоводородной кислотой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(4-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-1-гидроксиэтил}фенил)пропионовой кислоты (83 мг) в виде порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,27 (2H, м), 2,64 (2H, м), 2,93 (2H, м), 3,16 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,37 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,61 (2H, м), 3,63 (3H, с), 3,90 (3H, с), 4,14 (1H, м), 4,47 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,83 (1H, м), 6,18 (1H, с), 6,64 (1H, м), 7,00 (1H, м), 7,1-7,4 (8H, м).

Пример 82

3-(4-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}фенил)пропионовая кислота

Тионилхлорид (0,2 мл) добавляли к раствору этил 3-(4-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионата (1,2 г), полученного в примере 81-(1), в смеси дихлорметана (30 мл) и пиридина (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления разбавленной хлористоводородной кислоты реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали последовательно разбавленной хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором NaHCO₃ и водой, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в уксусной кислоте (10 мл), добавляли к раствору цинковый порошок (2,5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь через Целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Полученное масло растворяли в ТГФ (10 мл) и этаноле (10 мл), к раствору добавляли 2 н. водный раствор NaOH (5,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор подкисляли разбавленной хлористоводородной кислотой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(4-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}фенил)пропионовой кислоты (115 мг) в виде порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,19 (2H, м), 2,63 (2H, м), 2,90 (2H, м), 3,15 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,37 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,62 (4H, м), 3,63 (3H, с), 3,81 (2H, м), 3,90 (3H, с), 4,45 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,18 (1H, с), 6,64 (1H, м), 7,00 (1H, м), 7,1-7,4 (8H, м).

Пример 83

4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}бензойная кислота

Ацетат палладия (655 мг), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (1,6 г) и триэтиламин (4,0 мл) добавляли к раствору (3R,5S)-3-[2-(4-бромфенил)-2-оксоэтил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1,5-дигидро-4,1-бензоксазепин-2-(3H)-она (6,0 г), полученного в примере 71-(1), в смеси ДМФА (60 мл) и метанола (30 мл) и смесь нагревали при 60°C в течение 20 часов в атмосфере моноксида углерода. После добавления 1 н. хлористоводородной кислоты реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и полученное масло растворяли в смеси ТГФ (100 мл) и этанола (100 мл). К полученному раствору добавляли 2 н. водный раствор NaOH (25 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор подкисляли разбавленной хлористоводородной кислотой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}бензойной кислоты (1,7 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,66 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,16 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,39 (1H, дд, J=3,9 Гц, 17,7 Гц), 3,43 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,62 (3H, с), 3,65 (1H, м), 3,85 (1H, т, J=7,8 Гц), 3,89 (3H, с), 4,49 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,63 (1H, кв, J=4,5 Гц), 6,19 (1H, с), 6,63 (1H, м), 6,98 (1H, м), 7,16 (2H, м), 7,41 (2H, м), 7,04 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,17 (2H, д, J=8,4 Гц).

Пример 84

3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}бензойная кислота

Способом, подобным способу примера 83, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,66 (3H, с), 1,06 (3H, с), 3,17 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,42 (1H, м), 3,63 (3H, с), 3,67 (1H, м), 3,90 (3H, с), 3,93 (1H, м), 4,50 (1H, д, J=14,7 Гц), 4,66 (1H, кв, J=4,5 Гц), 6,21 (1H, с), 6,65 (1H, м), 7,00 (1H, м), 7,19 (2H, м), 7,42 (2H, м), 7,59 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,20 (1H, м), 8,30 (1H, м), 8,71 (1H, м).

Пример 85

(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенокси)уксусная кислота

(1) Способом, подобным способу примера 71-(1), синтезировали (3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-[2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-1,5-дигидро-4,1-бензоксазепин-2(3H)-он, используя (2E)-4-(ацетоксифенил)-4-оксо-2-бутеновую кислоту в качестве исходного материала.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,66 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,17 (1H, м), 3,28 (1H, дд, J=4,5 Гц, 16,8 Гц), 3,43 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,61 (3H, с), 3,65 (1H, м), 3,79 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,47 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,62 (1H, м), 6,18 (1H, с), 6,62 (1H, м), 6,84 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,97 (1H, т, J=4,5 Гц), 7,17 (2H, м), 7,39 (2H, м), 7,87 (2H, д, J=8,7 Гц).

(2) K₂CO₃ (0,5 г) и этилбромацетат (0,22 мл) добавляли к раствору (3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-[2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-1,5-дигидро-4,1-бензоксазепин-2(3H)-она (1,0 г), полученного в примере 85-(1), в ДМФА (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления 1 н. хлористоводородной кислоты реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. После растворения полученного остатка в смеси ТГФ (10 мл) и этанола (10 мл) к полученному раствору добавляли 2 н. водный раствор NaOH (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор подкисляли разбавленной хлористоводородной кислотой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением (4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенокси)уксусная кислота (0,82 г) в виде порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 3,20 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,31 (1H, дд, J=3,9 Гц, 17,1 Гц), 3,42 (1H, д, J=15,0 Гц), 3,62 (3H, с), 3,66 (1H, м), 3,81 (1H, м), 3,90 (3H, с), 4,46 (1H, д, J=14,7 Гц), 4,61 (1H, м), 4,71 (2H, с), 6,17 (1H, с), 6,63 (1H, м), 6,94 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,00 (1H, м), 7,17 (2H, м), 7,40 (2H, м), 7,95 (2H, д, J=9,0 Гц).

Пример 86

(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)уксусная кислота

(1) Способом, подобным способу примера 71-(1), синтезировали этил (4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)ацетат, используя (2E)-4-[4-(2-этокси-2-оксоэтил)фенил]-4-оксо-2-бутеновую кислоту в качестве исходного материала.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,25 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,14 (1H, м), 3,35 (1H, м), 3,43 (1H, д, J=15,3 Гц), 3,65 (3H, с), 3,65 (3H, м), 3,81 (1H, м), 3,90 (3H, с), 4,15 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,49 (1H, д, J=15,3 Гц), 4,63 (1H, м), 6,20 (1H, с), 6,64 (1H, м), 6,99 (1H, м), 7,18 (2H, м), 7,40 (4H, м), 7,90 (2H, м).

(2) 2 н. Водный раствор NaOH (30 мл) добавляли к раствору этил (4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)ацетата (7,1 г), полученного в примере 86-(1), в смеси ТГФ (50 мл) и этанола (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор подкисляли разбавленной хлористоводородной кислотой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением (4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)уксусной кислоты (4,8 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 3,16 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,34 (1H, дд, J=4,2 Гц, 17,4 Гц), 3,42 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,62 (3H, с), 3,65 (1H, м), 3,69 (2H, с), 3,81 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,47 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,62 (1H, м), 6,18 (1H, с), 6,64 (1H, м), 6,99 (1H, м), 7,17 (2H, м), 7,45 (4H, м), 7,89 (2H, м).

Пример 87

2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-3-фуранкарбоновая кислота

Этил 4-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-3-оксобутаноат (1,2 г) растворяли в толуоле (5 мл) и затем к полученному раствору добавляли DBU (0,3 мл). После добавления затем 40% водного раствора хлорацетоальдегида (0,4 мл) при охлаждении льдом смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления воды реакционный раствор экстрагировали толуолом. Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в толуоле (20 мл), добавляли каталитическое количество п-толуолсульфоновой кислоты и смесь нагревали при 100°C в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали и затем очищали на колонке с силикагелем. Полученный остаток растворяли в смеси ТГФ (5 мл) и метанола (20 мл), добавляли 2 н. водный раствор NaOH (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор подкисляли разбавленной хлористоводородной кислотой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-3-фуранкарбоновой кислоты (26 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,06 (3H, с), 3,16 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,40 (1H, д, J=14,7 Гц), 3,57 (3H, м), 3,60 (3H, с), 3,87 (3H, с), 4,29 (1H, м), 4,50 (1H, д, J=14,7 Гц), 6,17 (1H, с), 6,53 (1H, с), 6,70 (1H, м), 6,99 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,95 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,12 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,31 (3H, м).

Пример 88

3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-ил)пропионовая кислота

(1) 10% Pd на углероде (47 мг) добавляли к раствору этил (2E)-3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-ил)акрилата (0,47 г, 0,72 ммоль), полученного в примере 19-(1), в ТГФ (5 мл) в атмосфере азота и затем вводили водород. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов и затем при 40°C в течение 12 часов. Катализатор отфильтровывали с помощью Целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (73:27-65:35)] с получением этил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-ил)пропионата (0,38 г, 0,58 ммоль, 81%) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, с), 1,03 (3H, с), 1,21 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,03 (3H, с), 2,67 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,02 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,45 (1H, дд, J=7,2, 15,0 Гц), 3,54 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,56 (1H, дд, J=5,7, 15,0 Гц), 3,62 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,85 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,89 (3H, с), 4,11 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,29 (1H, дд, J=5,7, 7,2 Гц), 4,56 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,31 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,82 (1H, с), 6,98 (1H, дд, J=2,4, 7,2 Гц), 7,10-7,20 (2H, м), 7,28 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,33 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц).

(2) Смесь этил 3-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-ил)пропионата (0,35 г, 0,53 ммоль), полученного в примере 88-(1), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (3,0 мл) и этанола (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную смесь подкисляли 1 н. водной хлористоводородной кислотой (3,5 мл) и добавляли этилацетат (80 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-ил)пропионовой кислоты (0,3 г, 0,51 ммоль, 96%) в виде бесцветного некристаллического порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,69-2,80 (2H, м), 3,02 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,16 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,41 (1H, д, J=14,7 Гц), 3,48 (1H, дд, J=6,6, 15,3 Гц), 3,59-3,70 (2H, м), 3,62 (3H, с), 3,90 (3H, с), 4,33 (1H, т, J=6,6 Гц), 4,47 (1H, д, J=14,7 Гц), 6,21 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,89 (1H, с), 7,00 (1H, дд, J=2,4, 7,8 Гц), 7,10-7,22 (2H, м), 7,38-8,01 (2H, м).

Пример 89

[2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-(2-фенилэтил)-1,3-тиазол-5-ил]уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 1, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,81-2,92 (4H, м), 3,17 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,36 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,40-3,70 (3H, м), 3,46 (2H, с), 3,61 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,87 (3H, с), 4,34 (1H, т, J=6,9 Гц), 4,47 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,20 (1H, с), 6,58 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,90-7,06 (3H, м), 7,09-7,38 (7H, м).

Пример 90

[2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-(2-фенилэтил)-1,3-оксазол-5-ил]уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 27, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,68 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,87 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,16 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,20-3,42 (3H, м), 3,36 (2H, с), 3,61 (3H, с), 3,62 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,87 (3H, с), 4,40-4,51 (2H, м), 6,18 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,95 (1H, дд, J=1,8, 8,1 Гц), 7,02-7,29 (8H, м), 7,37 (1H, дд, J=2,1, 8,4 Гц).

Пример 91

1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразоле-4-карбоновая кислота

Способом, подобным способу примера 50, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,29-2,50 (2H, м), 3,15 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,36 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,607 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,61 (3H, с), 3,78 (1H, т, J=7,5 Гц), 3,89 (3H, с), 4,25-4,43 (2H, м), 4,45 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,15 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,00 (1H, дд, J=2,4, 7,2 Гц), 7,15-7,26 (2H, м), 7,28 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,34 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,85 (1H, с), 7,88 (1H, с).

Пример 92

3-(1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-5-ил)пропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 88, используя 1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, полученную в примере 50, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,63 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,20-2,43 (2H, м), 2,69 (2H, т, J=8,1 Гц), 2,87-2,98 (2H, м), 3,15 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,35 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,605 (3H, с), 3,613 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,88 (1H, т, J=6,3 Гц), 3,89 (3H, с), 4,20-4,30 (2H, м), 4,41 (1H, д, J=14,1 Гц), 5,97 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,13 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,99 (1H, дд, J=2,1, 7,8 Гц), 7,17-7,40 (5H, м).

Пример 93

3-(1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-4-ил)пропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 92, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,63 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,23-2,40 (2H, м), 2,50 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,71 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,15 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,35 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,607 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,61 (3H, с), 3,72 (1H, т, J=6,6 Гц), 3,90 (3H, с), 4,18-4,37 (2H, м), 4,42 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,14 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,96-7,03 (1H, м), 7,15-7,30 (5H, м), 7,35 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц).

Пример 94

1-{2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-4-карбоновая кислота

Способом, подобным способу примера 14, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, с), 1,02 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,30-2,50 (2H, м), 3,52 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,62 (3H, с), 3,72 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,77 (1H, дд, J=5,4, 7,2 Гц), 3,86 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,90 (3H, с), 4,25-4,43 (2H, м), 4,56 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,26 (1H, с), 6,64 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,97-7,05 (1H, м), 7,17-7,25 (2H, м), 7,26 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,33 (1H, дд, J=2,7, 9,0 Гц), 7,86 (1H, с), 7,90 (1H, с).

Пример 95

3-(1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-4-ил)-3-гидроксипропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 18, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,63 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,28-2,40 (2H, м), 2,63-2,80 (2H, м), 3,15 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,35 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,55-3,62 (1H, м), 3,61 (3H, с), 3,76-3,82 (1H, м), 3,90 (3H, с), 4,19-4,44 (3H, м), 5,00-5,09 (1H, м), 6,13 (1H, с), 6,62 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,98-7,02 (1H, м), 7,19-7,22 (6H, м).

Пример 96

3-(1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-5-ил)-3-гидроксипропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 18, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,62 (3/2H, с), 0,63 (3/2H, с), 1,02 (3/2H, с), 1,03 (3/2H, с), 2,20-2,40 (1H, м), 2,21-2,43 (1H, м), 2,79-3,03 (2H, м), 3,148 (1/2H, д, J=12,0 Гц), 3,158 (1/2H, д, J=12,0 Гц), 3,31 (1/2H, д, J=14,1 Гц), 3,35 (1/2H, д, J=14,1 Гц), 3,50-3,63 (1H, м), 3,59 (3/2H, с), 3,60 (3/2H, с), 3,88 (3H, с), 3,91-4,03 (1H, м), 4,20-4,51 (3H, м), 5,18-5,28 (1H, м), 6,09 (1/2H, с), 6,11 (1/2H, с), 6,139 (1/2H, с), 6,144 (1/сН, с), 6,61 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,96-7,01 (1H, м), 7,15-7,40 (5H, м).

Пример 97

(2E)-3-(1-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1H-пиразол-4-ил)акриловая кислота

Способом, подобным способу примера 19, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,29-2,49 (2H, м), 3,15 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,36 (1H, д, J=13,5 Гц), 3,61 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,62 (3H, с), 3,80 (1H, дд, J=5,4, 7,2 Гц), 3,90 (3H, с), 4,28-4,40 (2H, м), 4,46 (1H, д, J=13,5 Гц), 6,09 (1H, д, J=15,9 Гц), 6,16 (1H, с), 6,62 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,03 (1H, дд, J=2,1, 7,2 Гц), 7,18-7,24 (2H, м), 7,29 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,36 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,55 (1H, с), 7,57 (1H, д, J=15,9 Гц), 7,62 (1H, с).

Пример 98

4-(5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]бутановая кислота

Способом, подобным способу примера 56, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,15 (2H, квинтет, J=7,2 Гц), 2,49 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,16 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,10-3,20 (1H, м), 3,38 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,53 (1H, дд, J=6,6, 15,3 Гц), 3,58-3,70 (2H, м), 3,62 (3H, с), 4,39 (1H, т, J=6,6 Гц), 4,45 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,20 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,99 (1H, дд, J=1,8, 8,1 Гц), 7,12 (1H, дд, J=1,8, 8,2 Гц), 7,19 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,36 (1H, дд, J=2,1, 8,4 Гц).

Пример 99

2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-фенилпропионовая кислота

(1) Концентрированную серную кислоту (0,1 мл) добавляли к раствору (2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусной кислоты (7,5 г, 13,0 ммоль), полученной в примере 1, в этаноле (75 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов при перемешивании. Дав постоять для охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли этилацетат (400 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в ДМФА (70 мл). К раствору добавляли имидазол (1,06 г, 15,7 ммоль) и трет-бутилдиметилхлорсилан (2,36 г, 15,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение 14 часов. После добавления воды (50 мл) реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (350 мл) и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (1:1)] с получением этил (2-{[(3R,5S)-1-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)ацетата (7,97 г, 11,1 ммоль, 85%) в виде бледно-желтого некристаллического порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,09 (3H, с), 0,11 (3H, с), 0,96 (3H, с), 0,98 (9H, с), 1,10 (3H, с), 1,39 (3H, т, J=6,9 Гц), 3,29 (1H, д, J=9,9 Гц), 3,34 (1H, д, J=9,9 Гц), 3,55 (1H, дд, J=7,2, 15,0 Гц), 3,67 (1H, дд, J=6,0, 15,0 Гц), 3,72 (3H, с), 3,78 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,89 (2H, с), 3,99 (3H, с), 4,30 (2H, кв, J=6,9 Гц), 4,43 (1H, дд, J=6,0, 7,2 Гц), 4,50 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,38 (1H, с), 6,65-6,68 (1H, м), 7,07 (1H, дд, J=2,4, 6,9 Гц), 7,20-7,31 (2H, м), 7,36-7,40 (2H, м), 7,52-7,54 (1H, м).

(2) Бистриметилсилиламид лития (0,63 мл, 0,7 ммоль) добавляли по каплям к раствору этил (2-{[(3R,5S)-1-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)ацетата (0,5 г, 0,70 ммоль), полученного в примере 99-(1), в ТГФ (5 мл) при -78°C в атмосфере азота. После перемешивания при той же самой температуре в течение 1 часа добавляли по каплям бензилбромид (0,08 мл, 0,7 ммоль) и смесь перемешивали при -50°C в течение 5 часов. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (3 мл) смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл) и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (4:1-73:27)] с получением этил 2-(2-{[(3R,5S)-1-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-фенилпропионата (0,33 г, 0,41 ммоль, 59%) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,11 (3H, с), -0,02 (3H, с), 0,85 (3H, с), 0,88 (9H, с), 1,00 (3H, с), 1,15 (3/2H, т, J=6,9 Гц), 1,16 (3/2H, т, J=6,9 Гц), 3,05 (1/2H, дд, J=4,8, 6,9 Гц), 3,10 (1/2Н, дд, J=4,8, 6,9 Гц), 3,19 (1H, д, J=9,6 Гц), 3,24 (1H, д, J=9,6 Гц), 3,32 (1/2H, дд, J=3,3, 8,4 Гц), 3,37 (1/2H, дд, J=3,3, 8,4 Гц), 3,44 (1H, дд, J=7,5, 15,0 Гц), 3,53 (1H, дд, J=5,7, 15,0 Гц), 3,62 (3H, с), 3,68 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,89 (3H, с), 4,02-4,16 (3H, 25 м), 4,25-4,34 (1H, м), 4,41 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,28 (1H, с), 6,57 (1H, с), 6,92-7,00 (1H, м), 7,08-7,33 (9H, м), 7,37 (1H, с).

(3) Комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (0,16 мл, 1,22 ммоль) добавляли по каплям к раствору этил 2-(2-{[(3R,5S)-1-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-фенилпропионата (0,33 г, 0,41 ммоль), полученного в примере 99-(2), в ацетонитриле (5 мл). После перемешивания при той же самой температуре в течение 1,5 часов добавляли воду (2 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (1:1-2:3)] с получением этил 2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-фенилпропионата (0,24 г, 0,35 ммоль, 85%) в виде бесцветного некристаллического порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,06 (3H, с), 1,16 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,00-3,21 (2H, м), 3,29-3,50 (3H, м), 3,55 (1H, дд, J=5,7, 15,3 Гц), 3,59-3,70 (1H, м), 3,62 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,00-4,21 (4H, м), 4,27-4,39 (1H, м), 4,49 (1Н, д, J=14,4 Гц), 6,20 (1H, с), 6,57 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,94-7,01 (1H, м), 7,03-7,35 (9H, м), 7,37 (1H, с).

(4) Смесь этил 2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-фенилпропионата (0,2 г, 0,29 ммоль), полученного в примере 99-(3), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (1 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой (2,3 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (35 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-фенилпропионовой кислоты (0,19 г, 0,29 ммоль, количест.) в виде бесветного некристаллического порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,04 (3/2H, с), 1,05 (3/2H, с), 3,06 (1H, дд, J=7,5, 13,8 Гц), 3,18 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,37 (1H, д, J=14,7 Гц), 3,30-3,63 (3H, м), 3,61 (3H, с), 3,63 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,87 (3/2H, с), 3,88 (3/2H, с), 4,05-4,17 (1H, м), 4,27-4,37 (1H, м), 4,46 (1H, д, J=14,7 Гц), 6,19 (1H, с), 6,55-6,60 (1H, м), 6,92-7,00 (1H, м), 7,05-7,41 (10H, м).

Пример 100

(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 14, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, с), 1,02 (3H, с), 2,02 (3H, с), 3,39-3,62 (3H, м), 3,61 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,82 (2H, с), 3,85 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,88 (3H, с), 4,33 (1H, т, J=6,9 Гц), 4,56 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,30 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,96 (1H, дд, J=3,3, 6,6 Гц), 7,10-7,20 (2H, м), 7,26-7,34 (2H, м), 7,47 (1H, с).

Пример 101

(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусной кислоты кальциевая соль

Способом, подобным способу примера 27, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,61 (3H, с), 0,87 (3H, с), 3,04-3,30 (3H, м), 3,40-3,65 (7H, м), 3,84 (3H, с), 4,23-4,50 (2H, м), 6,13 (1H, с), 6,55 (1H, с), 6,93 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,09-7,38 (5H, м).

Пример 102

(2Z)-2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-фенилакриловая кислота

(1) Бистриметилсилиламид лития (1,33 мл, 1,46 ммоль) добавляли по каплям к раствору этил (2-{[(3R,5S)-1-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)ацетата (1,0 г, 1,39 ммоль), полученного в примере 99-(1), в ТГФ (10 мл) при -78°C в атмосфере азота. После перемешивания при той же самой температуре в течение 1 часа добавляли по каплям бензальдегид (0,15 г, 1,39 ммоль) и смесь перемешивали при -20°C в течение 5 часов. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (5 мл) смесь экстрагировали этилацетатом (120 мл) и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (73:27-62:38)] с получением этил 2-(2-{[(3R,5S)-1-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-гидрокси-3-фенилпропионата (0,23 г, 0,28 ммоль, 20%) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,11 (3H, с), -0,02 (3H, с), 0,80-1,35 (9H, м), 0,87 (9H, с), 2,90-3,28 (3H, м), 3,30-3,74 (6H, м), 3,88 (3H, с), 4,00-4,43 (4H, м), 5,03-5,12 (1/2H, м), 5,17 (1/2H, м), 6,25 (1/2H, с), 6,27 (1/2H, с), 6,56 (1H, шир), 6,90-7,40 (11H, м)

(2) Триэтиламин (0,06 мл, 0,43 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,03 мл, 0,43 ммоль) добавляли к раствору этил 2-(2-{[(3R,5S)-1-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-гидрокси-3-фенилпропионата (0,22 г, 0,27 ммоль), полученного в примере 102-(1), в ТГФ (5 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания при той же самой температуре в течение 1,5 часов добавляли по каплям DBU (0,08 мл, 0,53 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов. После добавления воды (5 мл) реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (60 мл) и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (67:33-1:1)] с получением этил (2Z)-2-(2-{[(3R,5S)-1-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-фенилакрилата (0,09 г, 0,12 ммоль, 44%) в виде бесцветного некристаллического порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,10 (3H, с), -0,01 (3H, с), 0,85 (3H, с), 0,88 (9H, с), 1,00 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,20 (1H, д, J=9,9 Гц), 3,24 (1H, д, J=9,9 Гц), 3,50-3,59 (2H, м), 3,62 (3H, с), 3,69 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,88 (3H, с), 4,20-4,35 (3H, м), 4,42 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,29 (1H, с), 6,57 (1H, с), 6,95 (1H, дд, J=2,4, 7,5 Гц), 6,99-7,11 (2H, м), 7,14-7,37 (4H, м), 7,44 (1H, с), 7,93 (1H, с).

(3) Комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (22 мкл, 0,18 ммоль) добавляли по каплям к раствору этил (2Z)-2-(2-{[(3R,5S)-1-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-фенилакрилата (0,09 г, 0,12 ммоль), полученного в примере 102-(2), в ацетонитриле (5 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания при той же самой температуре в течение 1,5 часов добавляли воду (2 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этаноле (3 мл), добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (0,6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор подкисляли 1 н. водной хлористоводородной кислотой (1 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (35 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением (2Z)-2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-фенилакриловой кислоты (0,07 г, 0,11 ммоль, 85%) в виде бледно-желтого некристаллического порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,06 (3H, с), 3,18 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,39 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,53-3,69 (3H, м), 3,61 (3H, с), 3,87 (3H, с), 4,37 (1H, дд, J=5,7, 7,2 Гц), 4,49 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,21 (1H, с), 6,58 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,90-7,00 (1H, м), 7,02-7,10 (2H, м), 7,17-7,40 (7H, м), 7,51 (1H, с), 8,06 (1H, с).

Пример 103

(2R)-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)(гидрокси)уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 99, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,03 (3H, с), 3,20 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,38 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,48 (1H, дд, J=6,6, 15,3 Гц), 3,53-3,67 (2H, м), 3,60 (3H, с), 3,88 (3H, с), 4,30-4,40 (1H, м), 4,44 (1H, д, J=14,1 Гц), 5,33 (1H, с), 6,18 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,97 (1H, дд, J=1,8, 7,8 Гц), 7,09-7,21 (2H, м), 7,26-7,40 (2H, м), 7,66 (1H, с).

Пример 104

3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-ил)-3-метилбутановая кислота

Способом, подобным способу примера 16, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,39 (3H, с), 1,41 (3H, с), 2,71 (2H, с), 3,10-3,21 (1H, ширс), 3,43 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,51 (1H, дд, J=6,3, 15,6 Гц), 3,59-3,71 (2H, м), 3,62 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,32 (1H, т, J=6,3 Гц), 4,46 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,21 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,92 (1H, с), 6,99 (1H, дд, J=2,7, 7,5 Гц), 7,10-7,20 (2H, м), 7,35-7,45 (2H, м).

Пример 105

(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота

(1) К раствору (3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-этанола (1,0 г, 1,98 ммоль), полученного в примере 50-(1), ацетонциангидрина (0,23 мл, 2,57 ммоль) и толуола (20 мл) добавляли н-трибутилфосфин (0,74 мл, 2,96 ммоль) и 1,1'-азодикарбонилдипиперидин (0,75 г, 2,96 ммоль) в атмосфере азота и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления гексана (10 мл) смесь перемешивали в течение 30 минут и затем фильтровали для удаления нерастворимых веществ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (7:3-3:2)] с получением 3-[(3R,5S)-7-хлор-3-(2-цианэтил)-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (0,75 г, 1,46 ммоль, 74%) в виде бесцветного некристаллического порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,00-2,35 (2H, м), 2,57 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,53 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,62 (3H, с), 3,72 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,86 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,90 (3H, с), 3,99 (1H, дд, J=4,8, 7,5 Гц), 4,57 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,27 (1H, с), 6,66 (1Н, д, J=2,1 Гц), 7,00 (1H, дд, J=3,0, 7,2 Гц), 7,16-7,25 (2H, м), 7,30 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,36 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц).

(2) O,O'-диэтилдитиофосфат (0,20 мл, 1,17 ммоль) добавляли к раствору 3-[(3R,5S)-7-хлор-3-(2-цианэтил)-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (0,5 г, 0,97 ммоль), полученного в примере 105-(1), и 4 н. HCl (2,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После добавления воды (5 мл) смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (3:2-1:1)] с получением 3-[(3R,5S)-3-(3-амино-3-тиоксопропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (0,38 г, 0,69 ммоль, 71%) в виде бледно-желтого кристалла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, с), 1,01 (3H, с), 2,03 (ЗН, с), 2,20-2,34 (2H, м), 2,71-2,94 (2H, га), 3,52 (1Н, д, J=14,1 Гц), 3,62 (3H, с), 3,72 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,88 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,90 (3H, с), 3,96 (1H, т, J=6,3 Гц), 4,56 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,26 (1H, с), 6,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,95-7,04 (1H, м), 7,15-7,24 (2H, м), 7,29 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,35 (1H, дд, J=2,4, 9,0 Гц), 7,30-7,40 (1H, м), 7,48 (1H, шир).

(3) Способом, подобным способу примера 16, используя 3-[(3R,5S)-3-(3-амино-3-тиоксопропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата, полученного в примере 105-(2), получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,18-2,42 (2H, м), 2,95-3,20 (3H, м), 3,37 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,57-3,70 (1H, м), 3,61 (3H, с), 3,74 (2H, с), 3,82-3,99 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,46 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,15 (1H, с), 6,59 (1H, с), 6,92-7,02 (1H, м), 7,13-7,23 (2H, м), 7,25-7,40 (3H, м).

Пример 106

3-(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-5-ил)пропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 105, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,17-2,41 (2H, м), 2,62 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,95-3,21 (5H, м), 3,36 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,607 (3H, с), 3,612 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,88 (3H, с), 3,84-3,94 (1H, м), 4,44 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,14 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,98 (1H, дд, J=2,4, 6,9 Гц), 7,13-7,22 (2H, м), 7,26 -7,40 (3H, м).

Пример 107

2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

Способом, подобным способу примера 105, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,06 (3H, с), 2,20-2,50 (2H, м), 3,08-3,32 (2H, м), 3,17 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,37 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,62 (3H, с), 3,63 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,89 (3H, с), 3,95 (1H, дд, J=5,1, 7,5 Гц), 4,48 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,16 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,99 (1H, дд, J=3,0, 6,6 Гц), 7,13-7,23 (2H, м), 7,29 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,35 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц), 8,27 (1H, с).

Пример 108

2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Способом, подобным способу примера 105, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,22-2,50 (2H, м), 3,06-3,38 (2H, м), 3,17 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,37 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,61 (3H, с), 3,62 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,89 (3H, с), 3,95 (1H, дд, J=5,4, 7,5 Гц), 4,46 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,15 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,99 (1H, дд, J=2,4, 7,5 Гц), 7,10-7,23 (2H, м), 7,31 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,36 (1H, дд, J=2,1, 8,4 Гц), 8,10 (1H, с).

Пример 109

(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-4-ил)уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 105, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,18-2,45 (2H, м), 3,03-3,30 (3H, м), 3,38 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,617 (3H, с), 3,618 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,77 (2H, д, J=1,2 Гц), 3,89 (3H, с), 3,93 (1H, дд, J=5,4, 7,5 Гц), 4,47 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,16 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,95 (1H, т, J=1,2 Гц), 6,95-7,01 (1H, м), 7,16-7,23 (2H, м), 7,31 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,36 (1H, дд, J=2,1, 8,4 Гц).

Пример 110

2-{2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

Способом, подобным способу примера 14, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CD₃OD) δ: 0,98 (3H, с), 0,99 (3H, с), 1,98 (3H, с), 1,90-2,23 (2H, м), 2,90-3,20 (2H, м), 3,58 (3H, с), 3,60-3,92 (3H, м), 3,87 (3H, с), 4,45 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,75-4,90 (1H, м), 6,20 (1H, с), 6,51 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,99-7,21 (3H, м), 7,35-7,45 (1H, м), 7,54 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,90 (1H, с).

Пример 111

3-(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-4-ил)-3-гидроксипропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 18, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,18-2,42 (2H, м), 2,73-2,82 (1H, м), 2,82-2,96 (2H, м), 3,00-3,22 (2H, м), 3,15 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,37 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,61 (3H, с), 3,62 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,89 (3H, с), 3,90-4,01 (1H, м), 4,47 (1H, д, J=13,8 Гц), 5,10-5,17 (1H, м), 6,15 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,95-7,01 (1H, м), 7,07 (1H, с), 7,15-7,21 (2H, м), 7,31 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,36 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц).

Пример 112

(2E)-3-(2-{2-[3R,5S]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил}этил)-1,3-тиазол-4-ил)акриловая кислота

Способом, подобным способу примера 19, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,06 (3H, с), 2,20-2,43 (2H, м), 3,05-3,24 (3H, м), 3,38 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,62 (3H, с), 3,60-3,69 (1H, м), 4,05 (1H, дд, J=5,7, 7,2 Гц), 4,47 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,16 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=15,3 Гц), 6,60 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,98 (1H, дд, J=2,7, 6,6 Гц), 7,14-7,29 (3H, м), 7,32 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,37 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,58 (1H, д, J=15,3 Гц).

Пример 113

3-(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-4-ил)пропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 88, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,20-2,42 (2H, м), 2,60-2,75 (2H, м), 2,90-3,25 (3H, м), 3,38 (1H, д, J=14,7 Гц), 3,619 (3H, с), 3,624 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,89 (3H, с), 3,96 (1H, дд, J=5,4, 6,9 Гц), 4,48 (1H, д, J=14,7 Гц), 6,16 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,80 (1H, с), 6,96-7,03 (1H, м), 7,17-7,23 (2H, м), 7,27-7,40 (2H, м).

Пример 114

3-(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-4-ил)-3-метилбутановая кислота

Способом, подобным способу примера 16, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,06 (3H, с), 1,38 (3H, с), 1,39 (3H, с), 2,20-2,42 (2H, м), 2,67 (1H, д, J=15,0 Гц), 3,10-3,35 (3H, м), 3,41 (1H, д, J=14,7 Гц), 3,62 (3H, с), 3,63 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,90 (3H, с), 3,96 (1H, т, J=5,7Гц), 4,48 (1H, д, J=14,7 Гц), 6,16 (1H, с), 6,61 (1H, с), 6,90 (1H, с), 7,00 (1H, дд, J=2,1, 7,8 Гц), 7,14-7,22 (2H, м), 7,30-7,40 (2H, м).

Пример 115

(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-1,3-тиазол-4-ил)уксусная кислота

(1) Раствор комплекса пиридина с триоксидом серы (5,76 г, 36,2 ммоль) в ДМСО (18 мл) добавляли по каплям к раствору (3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-этанола (3,66 г, 7,23 ммоль), полученного в примере 50-(1), в дихлорметане (70 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 часов добавляли воду (15 мл). После экстрагирования дихлорметаном (150 мл) органический слой промывали 5% водным раствором гидросульфата калия, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (2:1)] и затем промывали смесью 2-пропанол-гексан с получением 3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-3-(2-оксоэтил)-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (2,39 г, 4,74 ммоль, 66%) в виде белого кристалла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, с), 1,02 (3H, с), 2,03 (3Н, с), 2,86 (1H, ддд, J=1,2, 5,4, 17,7 Гц), 3,09 (1H, ддд, J=1,2, 6,9, 17,7 Гц), 3,55 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,62 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,86 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,89 (3H, с), 4,42 (1H, дд, J=5,4, 6,9 Гц), 4,56 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,28 (1H, с), 6,66 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,96-7,01 (1H, м), 7,15-7,23 (2H, м), 7,28-7,40 (2H, м), 9,81 (1H, шир).

(2) Раствор 3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-3-(2-оксоэтил)-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (2,0 г, 3,97 ммоль), полученного в примере 115-(1), в дихлорметане (25 мл) добавляли по каплям к раствору трет-бутилдиметилсилилцианида (0,59 г, 4,17 ммоль), цианида калия (44 мг, 0,68 ммоль) и 18-краун-6-эфира (0,42 г, 1,59 ммоль) в дихлорметане (25 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (41:9-3:1)] с получением 3-[(3R,5S)-3-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-цианэтил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (1,96 г, 3,04 ммоль, 77%) в виде белого кристалла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,04 (3H, с), 0,14 (3/2H, с), 0,15 (3/2H, с), 0,68 (9/2H, с), 0,79 (9/2H, с), 0,95 (3/2H, с), 0,96 (3/2H, с), 2,03 (3H, с), 2,18-2,45 (2H, м), 3,52 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,62 (3H, с), 3,73 (1/2H, д, J=11,1 Гц), 3,74 (1/2H, д, J=11,1 Гц), 3,98-4,16 (1H, м), 4,55 (1/2H, д, J=14,1 Гц), 4,56 (1/2H, д, J=14,1 Гц), 4,61-4,76 (1H, м), 6,26 (1H, с), 6,99 (1/2H, д, J=2,7 Гц), 7,01 (1/2H, д, J=2,7 Гц), 6,95-7,02 (1H, м), 7,10-7,39 (4H, м).

(3) Дифенилдитиофосфорную кислоту (0,39 г, 1,55 ммоль) добавляли к раствору 3-[(3R,5S)-3-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-цианэтил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (0,5 г, 0,78 ммоль), полученного в примере 115-(2), в изопропиловом спирте (10 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 14 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (41:9-3:1)] с получением 3-[(3R,5S)-3-(3-амино-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-тиоксопропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (0,48 г, 0,71 ммоль, 91%) в виде белого кристалла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,06 (3/2H, с), -0,02 (3/2H, с), 0,03 (3/2H, с), 0,04 (3/2H, с), 0,76 (9/2H, с), 0,81 (9/2H, с), 0,94 (3/2H, с), 0,95 (3/2H, с), 1,03 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,01-2,20 (1H, м), 2,39-2,60 (1H, м), 3,51 (1/2H, д, J=14,1 Гц), 3,52 (1/2H, д, J=14,1 Гц), 3,60 (3H, с), 3,69-3,78 (1H, м), 3,84 (1/2H, д, J=10,8 Гц), 3,85 (1/2H, д, J=10,8 Гц), 3,89 (3H, с), 4,08 (1/2H, дд, J=6,0, 10,5 Гц), 4,29 (1/2H, т, J=6,6 Гц), 4,54 (1/2H, д, J=14,1 Гц), 4,56 (1/2H, д, J=14,1 Гц), 4,63 (1/2H, т, J=6,6 Гц), 4,72 (1/2H, дд, J=4,5, 9,0 Гц), 6,25 (1H, с), 6,60-6,67 (1H, м), 6,95-7,01 (1H, м), 7,14-7,43 (5H, м).

(4) Раствор 3-[(3R,5S)-3-(3-амино-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-тиоксопропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (0,42 г, 0,62 ммоль), полученного в примере 115-(3), и этил 4-хлор-3-оксобутаноата (84 мкл, 0,62 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 32 часов. Дав раствору постоять для охлаждения, добавляли воду (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (130 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (41:9-3:1)] с получением этил (2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-1-гидроксиэтил}-1,3-тиазол-4-ил)ацетата (0,18 г, 0,28 ммоль, 45%) в виде белого кристалла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,25-2,48 (1H, м), 2,50-2,70 (1H, м), 3,15 (1H, т, J=11,1 Гц), 3,38 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,54-3,70 (1H, м), 3,62 (3/2H, с), 3,64 (3/2H, с), 3,74 (1H, с), 3,75 (1H, с), 3,89 (3H, с), 3,99 (1/2H, дд, J=4,2, 11,1 Гц), 4,07 (1/2H, дд, J=4,2, 11,1 Гц), 4,10-4,30 (3H, м), 4,47 (1/2H, д, J=14,4 Гц), 4,50 (1/2H, д, J=14,4 Гц), 5,11-5,23 (1H, м), 6,18 (1/2H, с), 6,19 (1/2H, с), 6,61 (1/2H, д, J=2,1 Гц), 6,63 (1/2H, д, J=2,1 Гц), 6,94-7,02 (1H, м), 7,095 (1/2H, с), 7,103 (1/2H, с), 7,14-7,40 (4H, м).

(5) Диоксид марганца (0,2 г, 2,38 ммоль) добавляли к раствору этил (2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-1-гидроксиэтил}-1,3-тиазол-4-ил)ацетата (0,15 г, 0,24 ммоль), полученного в примере 115-(4), в ТГФ (5 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение 4 дней. Дав смеси постоять для охлаждения, отфильтровывали нерастворимые вещества с помощью Целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (3:1-2:1)] с получением этил (2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-1,3-тиазол-4-ил)ацетата (71 мг, 0,11 ммоль, 48%) в виде белого кристалла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,29 (3H, т, J=6,9 Гц), 3,14 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,41 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,58 (1H, дд, J=4,8, 18,3 Гц), 3,56-3,69 (1H, м), 3,62 (3H, с), 3,89 (3H, с), 3,98 (1H, дд, J=8,1, 18,3 Гц), 4,15 (1H, дд, J=3,9, 10,8 Гц), 4,20 (2H, кв, J=6,9 Гц), 4,49 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,60 (1H, дд, J=4,8, 8,1 Гц), 6,18 (1H, с), 6,63 (1H, с), 6,95-7,01 (1H, м), 7,15-7,22 (2H, м), 7,36-7,43 (2H, м), 7,57 (1H, с).

(6) Раствор этил (2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-1,3-тиазол-4-ил)ацетата (60 мг, 0,10 ммоль), полученного в примере 115-(5), и карбоната калия (26 мг, 0,20 ммоль) в этаноле (3 мл) и воде (0,5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов при перемешивании. Дав постоять для охлаждения, смесь подкисляли 1 н. водной хлористоводородной кислотой (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (70 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный кристалл промывали смесью этилацетат-гексан и затем сушили при пониженном давлении с получением (2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-1,3-тиазол-4-ил)уксусной кислоты (40 мг, 0,07 ммоль, 70%) в виде бледно-желтого кристалла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 3,16 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,41 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,54 (1H, дд, J=4,8, 18,3 Гц), 3,61 (3H, с), 3,62 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,88 (3H, с), 3,99 (1H, дд, J=8,4, 18,3 Гц), 4,47 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,60 (1H, дд, J=4,8, 8,4 Гц), 6,16 (1H, с), 6,62 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,93-7,00 (1H, м), 7,10-7,20 (2H, м), 7,33-7,42 (2H, м), 7,55 (1H, с).

Пример 116

3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-1,3-тиазол-5-ил)пропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 115, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,76 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,14 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,23 (1H, т, J=7,2 Гц), 3,41 (1H, д, J=15,0 Гц), 3,54 (1H, дд, J=4,8, 18,0 Гц), 3,61 (3H, с), 3,62 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,89 (3H, с), 3,95 (1H, дд, J=8,4, 18,0 Гц), 4,48 (1H, д, J=15,0 Гц), 4,58 (1H, дд, J=4,8, 8,4 Гц), 6,17 (1H, с), 6,62 (1H, с), 6,95-7,01 (1H, м), 7,13-7,20 (2H, м), 7,38-7,42 (2H, м), 7,74 (1H, с).

Пример 117

(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-1-гидроксиэтил}-1,3-тиазол-4-ил)уксусная кислота

Смесь этил (2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-1-гидроксиэтил}-1,3-тиазол-4-ил)ацетата (0,25 г, 0,40 ммоль), полученного в примере 115-(4), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (1 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную смесь подкисляли 1 н. водной хлористоводородной кислотой (1,2 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (35 мл). Полученный экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением (2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-1-гидроксиэтил}-1,3-тиазол-4-ил)уксусной кислоты (0,24 г, 0,40 ммоль, количест.) в виде бесцветного некристаллического порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,66 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,30-2,70 (2H, м), 3,17 (1H, т, J=11,7 Гц), 3,40 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,61 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,63 (3H, с), 3,79 (2H, с), 3,90 (3H, с), 4,19-4,32 (1H, м), 4,48 (1/3H, д, J=14,4 Гц), 4,50 (2/3H, д, J=14,4 Гц), 5,20-5,30 (1H, м), 6,18 (2/3H, с), 6,21 (1/3H, с), 6,62 (2/3H, д, J=2,4 Гц), 6,67 (1/3H, д, J=2,4 Гц), 6,98-7,03 (1H, м), 7,07 (1H, с), 7,15-7,23 (2H, м), 7,30-7,42 (2H, м).

Пример 118

3-(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-1-гидроксиэтил}-1,3-тиазол-5-ил)пропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 117, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,66 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,13-2,41 (2H, м), 2,50-2,60 (1H, м), 2,61 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,10 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,10-3,10 (1H, м), 3,39 (1/2H, д, J=13,8 Гц), 3,40 (1/2H, д, J=13,8 Гц), 3,57-3,64 (1H, м), 3,62 (3H, с), 3,90 (3H, с), 4,19-4,30 (1H, м), 4,466 (1/2H, д, J=13,8 Гц), 4,474 (1/2H, д, J=13,8 Гц), 5,01-5,20 (1H, м), 6,17 (1/2H, с), 6,19 (1/2H, с), 6,58-6,63 (1H, м), 6,95-7,02 (1H, м), 7,15-7,30 (2H, м), 7,31-7,43 (3H, м).

Пример 119

(5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-2-тиенил)уксусная кислота

ДМФА (1 капля) и тионилхлорид (0,42 мл, 5,77 ммоль) добавляли по каплям к раствору 2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]уксусной кислоты (2,5 г, 4,81 ммоль) в ТГФ (25 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 4 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (30 мл). К раствору добавляли по каплям этил 2-тиофенацетат (0,69 мл, 4,57 ммоль) и хлорид олова (1,24 мл, 10,6 ммоль) при охлаждении льдом. Смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 13 часов. Реакционный раствор вливали в воду со льдом и экстрагировали дихлорметаном (170 мл). Органический слой промывали 1 н. водной хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (1:1-3:7)] с получением этил (5-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-2-тиенил)ацетата в виде смеси с примесями. Полученную смесь растворяли в этаноле (7 мл) и воде (1 мл), добавляли карбонат калия (86 мг, 0,63 ммоль) и затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов при перемешивании. Дав смеси постоять для охлаждения, ее подкисляли 1 н. водной хлористоводородной кислотой (1,5 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (35 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной жидкостной хроматографией [проявляющий растворитель: вода-ацетонитрил (9:1-5:95)] с получением (5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-2-тиенил)уксусной кислоты (52 мг, 0,09 ммоль, 2% (2 стадии)) в виде бледно-желтого некристаллического порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 3,19 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,28 (1H, дд, J=4,5, 16,8 Гц), 3,41 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,61 (3H, с), 3,64 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,70 (1H, дд, J=8,1, 16,8 Гц), 3,89 (5H, с), 4,45 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,58 (1H, дд, J=4,5, 8,1 Гц), 6,17 (1H, с), 6,62 (1H, с), 6,95-7,10 (2H, м), 7,11-7,20 (2H, м), 7,35-7,41 (2Н, м), 7,66 (1Н, д, J=3,6 Гц).

Пример 120

4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

Способом, подобным способу примера 26, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,15 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,40 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,60 (3H, с), 3,65 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,75 (2H, дд, J=1,5, 6,6 Гц), 3,88 (3H, с), 4,48 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,55 (1H, т, J=6,6 Гц), 6,18 (1H, с), 6,55 (1H, с), 6,96 (2H, дд, J=2,7, 7,8 Гц), 7,13 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,32-7,40 (2H, м), 8,71 (1H, с).

Пример 121

(2-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепине-3-ил]пропил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота

(1) Этил(диэтоксифосфорил)ацетат (4,76 мл, 24 ммоль) добавляли по каплям к суспензии гидрида натрия (0,88 г, 22 ммоль) в ТГФ (108 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут добавляли 3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-3-(2-оксоэтил)-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетат (10,8 г, 20 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа, смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением этил (2E)-4-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-2-бутеноата (11,5 г, 20 ммоль, 100%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, с) 1,03 (3H, с) 1,28 (3H, т, J=7,06 Гц) 2,03 (3H, с) 2,74 (2H, м) 3,53 (1H, д, J=14,13 Гц) 3,62 (3H, с) 3,86 (6H, м) 4,18 (2H, кв, J=7,16 Гц) 4,56 (1H, д, J=14,13 Гц) 5,90 (1H, д, J=15,64 Гц) 6,26 (1H, с) 6,64 (1H, м, J=2,26 Гц) 6,95 (2H, м) 7,27 (4H, м).

(2) Этил (2E)-4-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-2-бутеноат (15 г, 26,1 ммоль), полученный в примере 121-(1), растворяли в метаноле (150 мл), к раствору добавляли магний (3,17 г, 131 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали 1 н. водной хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (150 мл), добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (52 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде и промывали эфиром. Водный слой подкисляли 1 н. водной хлористоводородной кислотой и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метиленхлориде (100 мл), к раствору добавляли пиридин (6,46 мл, 80 ммоль) и ацетилхлорид (4,98 мл, 70 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. После добавления воды (50 мл) реакционный раствор перемешивали в течение 4 часов и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4-[(3R,5S)-1-[3-ацетокси-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]бутановой кислоты (10,9 г, 19,8 ммоль, 76%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (3H, с) 1,02 (3H, с) 1,56-2,00 (4H, м) 2,03 (3H, с) 2,37 (2H, т, J=7,16 Гц) 3,51 (1H, д, J=14,13 Гц) 3,61 (3H, с) 3,70-3,92 (6H, м) 4,56 (1H, д, J=14,13 Гц) 6,24 (1H, с) 6,63 (1H, д, J=2,26 Гц) 6,98 (1H, с дд, J=7,54, 2,26 Гц) 7,15-7,37 (4H, м).

(3) Изобутилкарбонатхлорид (0,55 мл, 4,20 ммоль) добавляли к раствору 4-[(3R,5S)-1-[3-ацетокси-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]бутановой кислоты (2,0 г, 3,65 ммоль), полученноой в примере 121-(2), и триэтиламина (0,53 мл, 3,83 ммоль) в диметилацетамиде (20 мл) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. К реакционному раствору при 0°C добавляли гидрохлорид 4-амино-3-оксобутановой кислоты (0,71 г, 4,02 ммоль), полученный в примере 1-(2), и затем добавляли по каплям пиридин (0,47 мл, 5,84 ммоль).

После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционный раствор разбавляли этилацетатом. Полученную смесь промывали 1 н. водной хлористоводородной кислотой, 5% водным раствором гидросульфата калия, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТГФ (20 мл), к раствору добавляли реактив Лоессона (1,8 г, 4,44 ммоль) и смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (20 мл), добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивали в течение 4 часов. Водный слой подкисляли 5% водным раствором гидросульфата калия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 1,66 ммоль, 43%).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,76 (3Н, с) 0,83 (3Н, с) 1,63-1,86 (4Н, м) 2,90 (2Н, т, J=6, 78 Гц) 3,02-3,20 (2Н, м) 3,51 (3Н, с) 3,64 (1 Н, д, J=14,13 Гц) 3,78-3,87 (м, 5Н) 4,31 (1Н, д, J=14,13 Гц) 4,53 (1Н, т, J=5,09 Гц) 6,05 (1Н, с) 6,38 (1Нf д, J=2,45 Гц) 7,15 (2Н, д, J=7,91 Гц) 7,21-7,28 (1Н, м) 7,41 (1Н, с) 7,51 (1Н, дд, J=8,76, 2,54 Гц,) 7,66 (1Н, д, J=8,85 Гц).

Пример 122

3-(2-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]пропил}-1,3-тиазол-5-ил)пропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 121, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,75 (3Н, с) 0,83 (3Н, с) 1,59-1,88 (4Н, м) 2,48-2,59 (2Н, м) 2,83-3,20 (6Н, м) 3,51 (3Н, с) 3,64 (1Н, д, J=14,13 Гц) 3,78-3,86 (4Н, м) 4,31 (1Н, д, J=14,13 Гц) 4,53 (1Н, т, J=5,09 Гц) 6,05 (1Н, с) 6,37 (1Н, д, J=2,45 Гц) 7,11-7,28 (м, 3Н) 7,51 (1Н, дд, J=8,67, 2,45 Гц) 7,66 (1Н, д, J=8,85 Гц).

Пример 123

(2-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепине-3-ил]пропил}-1,3-тиазол-4-ил)уксусная кислота

(1) Диэтилцианметилфосфонат (3,88 мл, 24 ммоль) добавляли по каплям к суспензии гидрида натрия (0,88 г, 22 ммоль) в ТГФ (108 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут добавляли 3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-3-(2-оксоэтил)-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (10,8 г, 20 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным хлоридом аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (105 мл), добавляли магний (2,4 г, 100 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали 1 н. водной хлористоводородной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метиленхлориде (68 мл), добавляли триэтиламин (3,69 мл, 26,6 ммоль) и ацетилхлорид (1,51 мл, 21,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 3-[(3R,5S)-7-хлор-3-(3-цианпропил)-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (5,5 г, 10,4 ммоль, 52%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (3Н, с) 1,02 (3Н, с) 1,66-2,41 (9Н, м) 3,47-3,93 (10Н, м) 4,56 (1Н, д, J=14,13 Гц) 6,25 (1Н, с) 6,64 (1Н, д, J=2,26 Гц) 6,99 (1Н, дд, J=7,25, 2,35 Гц) 7,14-7,39 (4Н, м).

(2) 3-[(3R,5S)-7-хлор-3-(3-цианпропил)-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетат (5,3 г, 10 ммоль), полученный в примере 123-(1), растворяли в 4 н. растворе хлористоводородная кислота - этилацетат (53 мл). К полученному раствору добавляли O,O'-диэтилгидродитиофосфат (2,01 мл, 12 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор промывали водой, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 2-[(3R,5S)-3-(4-амино-4-тиоксобутил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-1,1-диметилэтилацетата (2,8 г, 4,97 ммоль, 50%).

MC (ES+) [M+1] 563.

(3) 2-[(3R,5S)-3-(4-Амино-4-тиоксобутил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-1,1-диметилэтилацетат (0,563 г, 1,0 ммоль), полученный в примере 123-(2), растворяли в этаноле (10 мл). К раствору добавляли этил 4-хлор-3-оксобутаноат (0,243 мл, 1,8 ммоль) и смесь перемешивали при 90°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивали в течение 5 часов. Водный слой подкисляли 5% водным раствором гидросульфата калия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г, 0,498 ммоль, 50%).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,76 (3Н, с) 0,83 (3Н, с) 1,63-1,86 (4Н, м) 2,90 (2Н, т, J=6,78 Гц,) 3,02-3,20 (2Н, м) 3,51 (3Н, с) 3,64 (1Н, д, J=14,13 Гц) 3,78-3,87 (5Н, м) 4,31 (1Н, д, J=14,13 Гц) 4,53 (1Н, т, J=5,09 Гц) 6,05 (1Н, с) 6,38 (1Н, д, J=2,45 Гц) 7,15 (2Н, д, J=7,91 Гц) 7,21-7,28 (1Н, м) 7,41 (1Н, с) 7,51 (1Н, дд, J=8,76, 2,54 Гц) 7,66 (1Н, д, J=8,85 Гц).

Пример 124

2-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]пропил}-1,3-тиазоле-4-карбоновая кислота

Способом, подобным способу примера 123, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,75 (3Н, с) 0,83 (3Н, с) 1,67-1,89 (4Н, м) 2,94-3,19 (4Н, м) 3,51 (3Н, с) 3,64 (1Н, д, J=13,94 Гц) 3,78-3,88 (4Н, м) 4,31 (1Н, д, J=14,13 Гц) 4,52 (1Н, т, J=5,27 Гц) 6,05 (1Н, с) 6,37 (1Н, д, J=2,45 Гц) 7,12-7,28 (3Н, м) 7,50 (1Н, дд, J=8,76, 2,54 Гц,) 7,66 (1Н, д, J=8,85 Гц).

Пример 125

3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)пропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 1, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9H, с), 2,28 (3H, с), 2,64 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,02 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,31-3,44 (2H, м), 3,52 (1H, дд, J=15,0, 6,0 Гц), 3,63 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,24-4,30 (1H, м), 4,51 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,31 (1H, с), 6,57 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,97 (1H, дд, J=6,6, 3,2 Гц), 7,14-7,22 (2H, м), 7,24-7,33 (2H, м).

Пример 126

2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

Способом, подобным способу примера 16, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9H, с), 2,68 (3H, с), 3,36 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,47 (1H, дд, J=15,0, 6,9 Гц), 3,55-3,66 (4H, м), 3,89 (3H, с), 4,32 (1H, т, J=6,4 Гц), 4,52 (1H, д, J=13,9 Гц), 6,33 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,99 (1H, дд, J=7,5, 2,3 Гц), 7,13-7,23 (2H, м), 7,28-7,35 (2H, м).

Пример 127

2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазоле-4-карбоновая кислота

Способом, подобным способу примера 22, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9H, с), 3,35 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,50-3,69 (5H, м), 3,89 (3H, с), 4,34 (1H, т, J=6,4 Гц), 4,50 (1H, д, J=13,9 Гц), 6,33 (1H, с), 6,58 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,99 (1H, дд, J=8,0, 1,4 Гц), 7,07-7,12 (1H, м), 7,18 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,25-7,35 (2H, м), 8,19 (1H, с).

Пример 128

(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-4-ил)уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 16, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9H, с), 3,38 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,48 (1H, дд, J=15,3, 6,6 Гц), 3,60-3,72 (4H, м), 3,79 (2H, с), 3,89 (3H, с), 4,34 (1H, т, J=6,5 Гц), 4,49 (1H, д, J=13,9 Гц), 6,33 (1H, с), 6,60 (1H, с), 6,99 (1H, дд, J=6,9, 2,9 Гц), 7,02 (1H, с), 7,13-7,23 (2H, м), 7,33 (2H, с).

Пример 129

3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-метил-1,3-тиазол-4-ил)пропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 20, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9H, с), 2,32 (3H, с), 2,66-2,73 (2H, м), 2,82-2,90 (2H, м), 3,33-3,44 (2H, м), 3,58 (1H, дд, J=16,2, 6,6 Гц), 3,63 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,27 (1H, т, J=6,4 Гц), 4,49 (1H, д, J=13,9 Гц), 6,31 (1H, с), 6,60 (1H, с), 6,99 (1H, дд, J=5,8, 3,8 Гц), 7,15-7,23 (2H, м), 7,31-7,39 (2H, м, J=1,9 Гц).

Пример 130

2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3-5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазоле-4-карбоновая кислота

Способом, подобным способу примера 22, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9H, с), 2,22-2,49 (2H, м), 3,08-3,32 (2H, м), 3,35 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,63 (3H, с), 3,90 (3H, с), 3,94 (1H, дд, J=7,5, 5,3 Гц), 4,50 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,28 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,95-7,03 (1H, м), 7,16-7,24 (2H, м), 7,25-7,37 (2H, м), 8,11 (1H, с).

Пример 131

3-(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-4-ил)пропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 88, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9H, с), 2,18-2,44 (2H, м), 2,64-2,74 (2H, м), 2,94-3,03 (2H, м), 3,04-3,27 (2H, м), 3,36 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,63 (3H, с), 3,89 (3H, с), 3,94 (1H, дд, J=7,3, 5,7 Гц), 4,52 (1H, д, J=13,9 Гц), 6,28 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,80 (1H, с), 6,99 (1H, дд, J=7,0, 2,6 Гц), 7,16-7,36 (4H, м).

Пример 132

3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-4-метил-1,3-оксазол-5-ил)пропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 29, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (9H, с), 2,05 (3H, с), 2,63 (2H, т), 2,88 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,16-3,32 (2H, м), 3,36 (1H, д, J=13,8 Гц), 3,62 (3H, с), 3,88 (3H, с), 4,38 (1H, т, J=6,8 Гц), 4,51 (1H, д, J=13,9 Гц), 6,30 (1H, с), 6,57 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,96 (1H, дд, J=8,1, 1,3 Гц), 7,03 (1H, дд, J=7,8, 1,2 Гц), 7,16 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,27-7,36 (2H, м).

Пример 133

3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-5-метил-1,3-оксазол-4-ил)пропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 38, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (9H, с), 2,22 (3H, с), 2,59-2,72 (4H, м), 3,17 (1H, дд, J=16,0, 6,4 Гц), 3,31-3,45 (2H, м), 3,63 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,40 (1H, т, J=6,8 Гц), 4,48 (1H, д, J=13,9 Гц), 6,30 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,97 (1H, дд, J=7,9, 1,5 Гц), 7,08 (1H, дд, J=7,7, 1,5 Гц), 7,16 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,32-7,42 (2H, м).

Пример 134

3-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 60, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,89 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,11-3,27 (4H, м), 3,34-3,44 (2H, м), 3,58-3,67 (4H, м), 3,89 (3H, с), 4,39-4,51 (2H, м), 6,19 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=1,7 Гц), 6,98 (1H, дд, J=8,0, 1,6 Гц), 7,07-7,12 (1H, м), 7,18 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,32-7,41 (2H, м).

Пример 135

4-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутановая кислота

Способом, подобным способу примера 60, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,08-2,19 (3H, м), 2,49 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,95 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,12-3,28 (2H, м), 3,34-3,44 (2H, м), 3,59-3,67 (4H, м), 3,89 (3H, с), 4,41-4,52 (2H, м), 6,20 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,98 (1H, дд, J=8,0, 1,6 Гц), 7,09 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,17 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,35-7,38 (2H, м).

Пример 136

5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановая кислота

(1) Гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (23,0 г, 0,120 моль) и 1H-1,2,3-бензотриазол-1-олат аммония (18,26 г, 0,120 моль) добавляли к раствору [(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]уксусной кислоты (46,19 г, 0,100 моль) в ДМФА (500 мл) и смесь перемешивали в течение 20 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и затем перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением 2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетамида (32,43 г) в виде кристалла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9Н, с), 2,65-2,73 (1Н, м), 2,84-2,92 (1Н, м), 3,37 (1Н, д, J=13,8 Гц), 3,62 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 4,39 (1Н, дд, J=7,3, 5,9 Гц), 4,50 (1Н, д, J=13,9 Гц), 5,27 (1Н, с), 5,86 (1Н, с), 6,28 (1Н, с), 6,61 (1Н, д, J=2,1 Гц), 6,99 (1Н, дд, J=6,7, 3,1 Гц), 7,18-7,23 (2Н, м), 7,31-7,36 (2Н, м).

(2) 1-1'-Карбонилбис-1H-имидазол (9,85 г, 0,0607 моль) и аллилбромид (20,7 мл, 0,243 моль) добавляли к раствору 2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепине-3-ил]ацетамида (14,0 г, 0,0304 моль), полученного в примере 136-(1), в ацетонитриле (140 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Дав постоять для охлаждения, реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, промывали 1 н. водной хлористоводородной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над сульфатом магния. Экстракт фильтровали через силикагель и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением [(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетонитрила (12,31 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9Н, с), 2,78-2,88 (1Н, м), 2,89-2,99 (1Н, м), 3,38 (1Н, д, J=13,9 Гц), 3,63 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 4,21 (1Н, дд, J=7,6, 5,6 Гц), 4,51 (1Н, д, J=13,9 Гц), 6,30 (1Н, с), 6,65 (1Н, д, J=2,1 Гц), 7,01 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,19-7,41 (4Н, м).

(3) Триэтиламин (23,66 мл, 0,169 моль) добавляли по каплям к раствору гидроксиламингидрохлорида (11,77 г, 0,169 моль) в ДМСО (150 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 30 минут. Осадки отфильтровывали. К фильтрату добавляли [(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетонитрил (15,0 г, 0,0339 моль), полученный в примере 136-(2), и смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-N'-гидроксиэтанимидоамида (17,5 г) в виде аморфного вещества, которое использовали в следующей реакции без очистки.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9Н, с), 2,56-2,64 (1Н, м), 2,79 (1Н, дд, J=14,4, 7,1 Гц), 3,36 (1Н, д, J=13,9 Гц), 3,60-3,65 (3Н, м), 3,89 (3Н, с), 4,07-4,14 (1Н, м), 4,50 (1Н, д, J=13,9 Гц), 4,98 (2Н, с), 6,25-6,29 (1Н, м), 6,60 (1Н, д, J=2,1 Гц), 6,99 (1Н, дд, J-5,9, 3,9 Гц), 7,16-7,23 (2Н, м), 7,29-7,35 (2Н, м).

(4) Триэтиламин (0,83 мл, 5,95 ммоль) и метил 6-хлор-6-оксогексаноат (0,69 г, 3,85 ммоль) добавляли по каплям к раствору 2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-N'-гидроксиэтанимидоамида (1,67 г, 3,5 ммоль), полученного в примере 136-(3), в ТГФ (15 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду (15 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 11 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентаноата (1,04 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9Н, с), 1,63-1,91 (4Н, м), 2,36 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,87 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,20-3,42 (3Н, м), 3,62 (3Н, с), 3,67 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 4,43 (1Н, т, J=6,8 Гц), 4,51 (1Н, д, J=13,9 Гц), 6,31 (1Н, с), 6,58 (1Н, с), 6,97 (1Н, дд, J=8,0, 1,6 Гц), 7,07 (1Н, дд, J=7,7, 1,5 Гц), 7,15 (1Н, т, J=7,9 Гц), 7,29-7,37 (2Н, м).

(5) 2 н. Водный раствор гидроксида натрия (2,60 мл, 5,20 ммоль) добавляли к раствору метил 5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентаноата (1,04 г, 1,73 ммоль), полученного в примере 136-(4), в этаноле (10 мл) и смесь перемешивали в течение 13 часов. Реакционный раствор разбавляли водой и затем промывали диэтиловым эфиром. Раствор экстракта подкисляли 6 н. водной хлористоводородной кислотой, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановой кислоты (0,89 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9H, с), 1,66-1,93 (4H, м), 2,39 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,88 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,19-3,41 (3H, м), 3,62 (3H, с), 3,88 (3H, с), 4,43 (1H, т, J=6,8 Гц), 4,51 (1H, д, J=13,9 Гц), 6,31 (1H, с), 6,58 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,96 (1H, дд, J=7,9, 1,7 Гц), 7,07 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 7,14 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,28-7,37 (2H, м).

Пример 137

3-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 136, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9H, с), 2,90 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,16 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,21-3,40 (3H, м), 3,62 (3H, с), 3,88 (3H, с), 4,42 (1H, т, J=6,7 Гц), 4,51 (1H, д, J=13,9 Гц), 6,31 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,97 (1H, дд, J=8,0, 1,6 Гц), 7,06-7,11 (1H, м), 7,16 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,29-7,37 (2H, м).

Пример 138

4-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутановая кислота

Способом, подобным способу примера 136, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9H, с), 2,08-2,20 (2H, м), 2,49 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,95 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,19-3,42 (3H, м), 3,62 (3H, с), 3,88 (3H, с), 4,44 (1H, т, J=6,8 Гц), 4,51 (1H, д, J=13,9 Гц), 6,31 (1H, с), 6,59 (1H, с), 6,97 (1H, дд, J=8,0, 1,8 Гц), 7,08 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,16 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,30-7,36 (2H, м).

Пример 139

3-(3-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 60, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,15-2,41 (2H, м), 2,77-2,98 (4H, м), 3,07-3,20 (3H, м), 3,37 (1H, д, J=14,3 Гц), 3,59-3,66 (4H, м), 3,89 (3H, с), 3,95 (1H, дд, J=7,7, 5,3 Гц), 4,46 (1H, д, J=14,3 Гц), 6,15 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,95-7,02 (1H, м), 7,17-7,22 (2H, м, J=4,1, 4,1 Гц), 7,29-7,39 (2H, м).

Пример 140

3-(3-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 136, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (9H, с), 2,14-2,41 (2H, м), 2,77-2,98 (4H, м), 3,11 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,34 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,63 (3H, с), 3,89 (3H, с), 3,93 (1H, дд, J=7,9, 5,1 Гц), 4,51 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,27 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,98 (1H, дд, J=7,0, 2,6 Гц), 7,15-7,24 (2H, м), 7,28-7,36 (2H, м).

Пример 141

4-(3-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутановая кислота

Способом, подобным способу примера 60, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,02-2,14 (3H, м), 2,18-2,42 (2H, м), 2,45 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,77-2,99 (4H, м), 3,15 (1H, д, J=12,1 Гц), 3,37 (1H, д, J=14,3 Гц), 3,58-3,66 (4H, м), 3,89 (3H, с), 3,95 (1H, дд, J=7,8, 5,4 Гц), 4,46 (1H, д, J=14,3 Гц), 6,15 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,95-7,03 (1H, м), 7,16-7,23 (2H, м), 7,29-7,39 (2H, м).

Пример 142

3-(3-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]пропил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 136, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (9H, с), 1,70-2,03 (4H, м), 2,66-2,78 (2H, м), 2,90 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,15 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,34 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,62 (3H, с), 3,85 (1H, дд, J=7,5, 4,8 Гц), 3,89 (3H, с), 4,50 (1H, д, J=13,9 Гц), 6,24 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,98 (1H, дд, J=7,7, 2,1 Гц), 7,15-7,36 (4H, м).

Пример 143

(3R)-4-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-метилбутановая кислота

Способом, подобным способу примера 136, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9H, с), 1,07 (3H, д, J=6,6 Гц), 2,33 (1H, дд, J=15,6, 7,2 Гц), 2,41-2,63 (2H, м), 2,84 (1H, дд, J=15,3, 6,9 Гц), 2,96 (1H, дд, J=15,3, 6,6 Гц), 3,21-3,42 (3H, м), 3,62 (3H, с), 3,88 (3H, с), 4,45 (1H, т, J=6,8 Гц), 4,51 (1H, д, J=13,9 Гц), 6,31 (1H, с), 6,58 (1H, с), 6,96 (1H, дд, J=7,9, 1,7 Гц), 7,06 (1H, дд, J=7,9, 1,5 Гц), 7,14 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,29-7,37 (2H, м).

Пример 144

{[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3-5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]тио}уксусная кислота

(1) Тиоацетат калия (0,76 г, 5,97 ммоль) добавляли к раствору (3R,5S)-7-хлор-3-{[5-(хлорметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-1,5-дигидро-4,1-бензоксазепин-2(3H)-она (3,8 г, 4,98 ммоль), синтезированного так, как в примере 136, в ДМФА (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (4:1)] с получением S-[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]ацетата (2,45 г, 4,26 ммоль, 86%) в виде белого некристаллического порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9H, с), 2,40 (3H, с), 3,30 (2H, дд, J=6,7, 2,4 Гц), 3,37 (1H, д, J=13,9 Гц), 3,62 (3H, с), 3,88 (3H, с), 4,28 (2H, с), 4,42 (1H, т, J=6,8 Гц), 4,51 (1H, д, J=13,8 Гц), 6,30 (1H, с), 6,58 (1H, д, J=1,9 Гц), 6,97 (1H, дд, J=8,1, 1,5 Гц), 7,05 (1H, дд, J=5 7,8, 1,0 Гц), 7,17 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,28-7,37 (2H, м).

(2) 2 н. Водный раствор гидроксида натрия (1,74 мл, 3,48 ммоль) добавляли к раствору S-[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]ацетата (1,0 г, 1,74 ммоль) в метаноле (10 мл) и смесь перемешивали в течение 1,5 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в ТГФ (10 мл) добавляли этилбромацетат (0,12 мл, 1,04 ммоль) и карбонат калия (0,24 г, 1,74 ммоль) и смесь перемешивали 17 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (10 мл), добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1,16 мл, 2,33 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 часов. Реакционный раствор разбавляли водой и затем промывали диэтиловым эфиром. Экстракт подкисляли 1 н. водной хлористоводородной кислотой, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением {[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]тио}уксусной кислоты (413 мг, 80%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9H, с), 3,26 (1H, дд, J=15,7, 6,7 Гц), 3,34-3,44 (4H, м), 3,63 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,00 (2H, с), 4,44-4,54 (2H, м), 6,31 (1H, с), 6,59 (1H, с), 6,97 (1H, дд, J=8,0, 1,6 Гц), 7,07 (1H, дд, J=7,9, 1,5 Гц), 7,16 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,34 (2H, д, J=1,3 Гц).

Пример 145

2-{[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]тио}-2-метилпропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 144, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (9H, с), 1,54 (3H, с), 1,56 (3H, с), 3,20 (1H, дд, J=15,4, 6,2 Гц), 3,33-3,47 (2H, м), 3,63 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,01 (2H, с), 4,44-4,53 (2H, м), 6,30 (1H, с), 6,60 (1H, с), 6,98 (1H, дд, J=7,8, 1,8 Гц), 7,12 (1H, дд, J=7,7, 1,7 Гц), 7,18 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,34 (2H, д, J=0,9 Гц).

Пример 146

{[1-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-метилэтил]тио}уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 144, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (9H, с), 1,78 (3H, с), 1,81 (3H, с), 3,15 (1H, дд, J=15,8, 5,3 Гц), 3,28-3,53 (4H, м), 3,64 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,47 (1H, д, J=13,9 Гц), 4,53 (1H, дд, J=8,7, 5,3 Гц), 6,30 (1H, с), 6,62 (1H, с), 6,98 (1H, дд, J=7,0, 2,8 Гц), 7,13-7,22 (2H, м), 7,36 (2H, д, J=1,3 Гц).

Пример 147

{[1-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-метилэтил]тио}уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 144, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,67 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,78 (3H, с), 1,79 (3H, с), 3,16-3,27 (2H, м), 3,35-3,49 (4H, м), 3,59-3,67 (4H, м), 3,89 (3H, с), 4,41-4,53 (2H, м), 6,19 (1H, с), 6,61 (1H, с), 6,99 (1H, дд, J=7,9, 1,9 Гц), 7,11 (1H, дд, J=7,8, 1,8 Гц), 7,18 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,34-7,43 (2H, м).

Пример 148

{[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил)метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]тио}уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 144, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,66 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,17-3,32 (2H, м), 3,34-3,48 (4H, м), 3,58-3,68 (4H, м), 3,89 (3H, с), 4,00 (2H, с), 4,42-4,53 (2H, м), 6,19 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=1,3 Гц), 6,98 (1H, дд, J=8,1, 1,5 Гц), 7,07 (1H, дд, J=7,7, 1,5 Гц), 7,17 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,33-7,42 (2H, м).

Пример 149

2-{[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]тио}-2-метилпропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 144, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,66 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,54 (3H, с), 1,54 (3H, с), 3,14-3,29 (2H, м), 3,34-3,47 (2H, м), 3,57-3,66 (4H, м), 3,89 (3H, с), 4,03 (2H, с), 4,42-4,52 (2H, м), 6,19 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=1,1 Гц), 6,98 (1H, дд, J=8,1, 1,7 Гц), 7,09 (1H, дд, J=7,7, 1,5 Гц), 7,17 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,33-7,41 (2H, м).

Пример 150

[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тио]уксусная кислота

(1) Метилиодид (0,65 мл, 10,48 ммоль) добавляли к раствору 2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этантиоамида (1,0 г, 2,10 ммоль), полученного так, как в примере 16-(2), в ацетоне (10 мл) и смесь перемешивали в течение 14 часов. После того как реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли ацетат аммония (0,81 г, 10,48 ммоль) и метанол (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. После добавления перхлорметилмеркаптана (0,23 мл, 2,1 ммоль) к раствору остатка в дихлорметане к полученной смеси медленно добавляли по каплям при -10°C раствор гидроксида натрия (0,375 г, 9,38 ммоль) в воде (3 мл). Реакционный раствор перемешивали при -10°C в течение 2 часов и затем при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (95:5-85:15)] с получением (3R,5S)-7-хлор-3-[(5-хлор-1,2,4-тиадиазол-3-ил)метил]-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-1,5-дигидро-4,1-бензоксазепин-2(3H)-она (0,46 г, 0,857 ммоль, 41%) в виде белого некристаллического твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9H, с), 3,33-3,48 (2H, м), 3,55-3,66 (4H, м), 3,89 (2H, с), 4,50 (1H, д, J=13,8 Гц), 4,58 (1H, т, J=6,7 Гц), 6,31 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=1,1 Гц), 6,93-7,04 (2H, м), 7,15 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,30-7,38 (2H, м).

(2) Этилтиогликолат (113 мл, 1,03 ммоль) и карбонат калия (178 мг, 1,29 ммоль) добавляли к раствору (3R,5S)-7-хлор-3-[(5-хлор-1,2,4-тиадиазол-3-ил)метил]-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-1,5-дигидро-4,1-бензоксазепин-2(3H)-она (0,46 г, 0,857 ммоль), полученного в примере 150-(1), в ТГФ (10 мл) и смесь перемешивали при 45°C в течение 16 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (95:5-85:15)] с получением этил [(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тио]ацетата (0,48 г, 0,774 ммоль, 90%) в виде белого некристаллического твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9H, с), 1,26 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,32-3,43 (2H, м), 3,57 (1H, дд, J=15,6, 6,9 Гц), 3,63 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,01 (2H, с), 4,18 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,50 (1H, д, J=13,9 Гц), 4,58 (1H, т, J=6,7 Гц), 6,31 (1H, с), 6,59 (1H, с), 6,96 (1H, дд, J=8,1, 1,5 Гц), 7,04 (1H, дд, J-7,8, 1,4 Гц), 7,15 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,34 (2H, д, J=1,3 Гц).

(3) 2 н. Водный раствор гидроксида натрия (1,16 мл, 2,32 ммоль) добавляли к раствору этил [(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тио]ацетата (0,48 г, 0,774 ммоль), полученного в примере 150-(2), в смеси этанола (5 мл) и THF (5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор экстрагировали водой и затем промывали диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляли 1 н. водной хлористоводородной кислотой, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси этанол-гексан с получением [(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тио]уксусной кислоты (374 мг, 0,632 ммоль, 82%) в виде бесветного кристалла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9H, с), 3,34-3,45 (2H, м), 3,57-3,68 (4H, м), 3,89 (3H, с), 3,93 (2H, с), 4,49 (1H, д, J=13,9 Гц), 4,56 (1H, дд, J=7,2, 6,2 Гц), 6,31 (1H, с), 6,61 (1H, с), 6,97 (1H, дд, J=8,1, 1,5 Гц), 7,04 (1H, дд, J=7,7, 1,3 Гц), 7,16 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,33-7,38 (2H, м).

Пример 151

2-[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тио]-2-метилпропионовая кислота

(1) Этил 3-меркаптопропионат (0,28 мл, 2,2 ммоль) и карбонат калия (0,21 г, 1,5 ммоль) добавляли к раствору (3R,5S)-7-хлор-3-[(5-хлор-1,2,4-тиадиазол-3-ил)метил]-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-1,5-дигидро-4,1-бензоксазепин-2(3H)-она (0,54 г, 1,0 ммоль), полученного в примере 150-(1), в ТГФ (10 мл) и смесь перемешивали при 45°C в течение 13,5 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле, добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (0,836 мл, 1,67 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этил 2-бром-2-метилпропионат (0,18 мл, 1,25 ммоль), карбонат калия (0,17 г, 1,25 ммоль) и THF (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 14 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (85:15-80:20)] с получением этил 2-[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тио]-2-метилпропионата (0,47 г, 87%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9H, с), 1,16 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,66 (3H, с), 1,68 (3H, с), 3,35-3,44 (2H, м), 3,55 (1H, дд, J=15,6, 6,6 Гц), 3,62 (3H, с), 3,88 (3H, с), 4,06 (2H, ддд, J=14,2, 7,1, 1,9 Гц), 4,51 (1H, д, J=13,9 Гц), 4,59 (1H, т, J=6,8 Гц), 6,30 (1H, с), 6,56 (1H, д, J=1,9 Гц), 6,93-7,00 (1H, м), 7,13 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,31-7,39 (1H, м).

(2) 2 н. Водный раствор гидроксида натрия (1,1 мл, 2,17 ммоль) добавляли к раствору этил 2-[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тио]-2-метилпропионата (0,47 г, 0,725 ммоль), полученного в примере 151-(1), в этаноле (10 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор экстрагировали водой и затем промывали диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляли 1 н. водной хлористоводородной кислотой, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тио]2-метилпропионовой кислоты (332 мг, 74%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9H, с), 1,66 (3H, с), 1,68 (3H, с), 3,34-3,49 (2H, м), 3,56-3,67 (4H, м), 3,89 (3H, с), 4,49 (1H, д, J=13,9 Гц), 4,57 (1H, т, J=6,7 Гц), 6,31 (1H, с), 6,58 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,97 (2H, дд, J=7,1, 5,9 Гц), 7,14 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,31-7,43 (2H, м).

Пример 152

4-[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тио]бутановая кислота

Способом, подобным способу примера 151, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (9H, с), 2,03-2,15 (2H, м), 2,50 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,29 (2H, дт, J=7,0, 2,3 Гц), 3,33-3,43 (2H, м), 3,58 (1H, дд, J=15,6, 6,9 Гц), 3,63 (3H, с), 3,88 (3H, с), 4,50 (1H, д, J=13,8 Гц), 4,61 (1H, т, J=6,7 Гц), 6,31 (1H, с), 6,58 (1H, с), 6,96 (1H, дд, J=8,1, 1,5 Гц), 7,03 (1H, дд, J=7,9, 1,1 Гц), 7,14 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,33 (2H, д, J=1,3 Гц).

Пример 153

[(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тио]уксусная кислота

Способом, подобным способу примера 150, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 3,20 (1H, д, J=11,9 Гц), 3,35 (1H, дд, J=15,9, 5,4 Гц), 3,42 (1H, д, J=14,3 Гц), 3,59-3,71 (5H, м), 3,89 (3H, с), 3,99 (2H, с), 4,46 (1H, д, J=14,3 Гц), 4,58 (1H, дд, J=7,9, 5,5 Гц), 6,19 (1H, с), 6,62 (1H, с), 6,98 (1H, дд, J=8,0, 1,6 Гц), 7,09 (1H, дд, J=7,9, 1,5 Гц), 7,17 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,35-7,44 (2H, м).

Пример 154

5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановая кислота

(1) Триэтиламин (1,2 мл, 8,5 ммоль) и метил 6-хлор-6-оксогексаноат (0,98 г, 5,5 ммоль) добавляли по каплям к раствору 3-[(3R,5S)-3-[(2Z)-2-амино-2-(гидроксиимино)этил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (2,67 г, 5,0 ммоль), полученного в примере 58-(1), в ТГФ (25 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 40 минут и затем при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду (25 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После концентрирования раствора при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентаноата (1,73 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (3Н, с), 1,03 (3Н, с), 1,65-1,90 (4,H, м), 2,03 (3Н, с), 2,35 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,86 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,29 (2Н, ддд, J=30,5, 15,6, 6,7 Гц), 3,55 (1Н, д, J=13,9 Гц), 3,61 (3Н, с), 3,67 (3Н, с), 3,74 (1Н, д, J=11,1 Гц), 3,85 (1Н, д, J=11,1 Гц), 3,88 (3Н, с), 4,42 (1Н, т, J=6,7 Гц), 4,58 (1Н, д, J=14,1 Гц), 6,30 (1Н, с), 6,61 (1Н, д, J=1,5 Гц), 6,97 (1Н, дд, J=7,9, 1,7 Гц), 7,07 (1Н, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 7,14 (1Н, т, J=7,9 Гц), 7,29-7,38 (2Н, м).

(2) 2 н. Водный раствор гидроксида натрия (5,25 мл, 10,5 ммоль) добавляли к раствору метил 5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентаноата (1,73 г, 2,63 ммоль), полученного в примере 154-(1), в этаноле (17 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли водой и затем промывали диэтиловым эфиром. Экстракт подкисляли 6 н. водной хлористоводородной кислотой, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и затем перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением 5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановой кислоты (1,06 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,66-1,93 (4H, м), 2,39 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,88 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,12-3,28 (2H, м), 3,33-3,44 (2H, м), 3,57-3,67 (4H, м), 3,89 (3H, с), 4,40-4,53 (2H, м), 6,19 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=1,7 Гц), 6,98 1H, дд,,J=8,1, 1,7 Гц), 7,09 (1H, дд, J=7,7, 1,5 Гц), 7,16 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,32-7,41 (2H, м).

Пример 155

4-(3-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутановая кислота

Способом, подобным способу примера 14, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (3H, с), 1,03 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,07-2,19 (2H, м), 2,48 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,95 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,24 (1H, дд, J=15,6, 7,2 Гц), 3,36 (1H, дд, J=15,6, 6,6 Гц), 3,55 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,61 (3H, с), 3,74 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,85 (1H, д, J=11,3 Гц), 3,88 (3H, с), 4,43 (1H, т, J=6,7 Гц), 4,57 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,30 (1H, с), 6,62 (1H, с), 6,97 (1H, дд, J=8,0, 1,6 Гц), 7,05-7,10 (1H, м), 7,15 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,30-7,38 (2H, м).

Пример 156

5-(3-{[(3R,5S)-1-[3-ацетокси-2,2-диметилпропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановая кислота

Способом, подобным способу примера 14, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (3H, с), 1,03 (3H, с), 1,67-1,77 (2H, м), 1,81-1,91 (2H, м), 2,03 (3H, с), 2,39 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,88 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,20-3,28 (1H, м), 3,30-3,38 (1H, м), 3,55 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,61 (3H, с), 3,72-3,77 (1H, м), 3,85 (1H, д, J=11,1 Гц), 3,88 (3H, с), 4,42 (1H, т, J=6,7 Гц), 4,57 (1H, д, J=13,9 Гц), 6,30 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=1,7 Гц), 6,97 (1H, дд, J=7,9, 1,7 Гц), 7,05-7,09 (1H, м), 7,14 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,30-7,37 (2H, м).

Пример 157

3-(3-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]пропил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропионовая кислота

(1) (Диэтоксифосфорил)ацетонитрил (5,03 г, 28,4 ммоль) добавляли по каплям к суспензии гидрида натрия (1,14 г, 28,4 ммоль) в ТГФ (110 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут к смеси добавляли 3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-3-(2-оксоэтил)-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетат (11,01 г, 21,8 ммоль), полученный в примере 115-(1). После перемешивания в течение 1 часа смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением (2E)-4-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-2-бутеннитрила (8,15 г, 71%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3Н, с), 1,02 (3Н, с), 2,03 (3Н, с), 2,64-3,10 (2Н, м), 3,49-3,76 (5Н, м), 3,81-4,00 (5Н, м), 4,56 (1Н, дд, J=14,1, 5,1 Гц), 5,37-5,48 (1Н, м), 6,26 (1 Н, д, J=2,6 Гц), 6,62-6,80 (2Н, м), 6,96-7,04 (1Н, м), 7,12-7,39 (4Н, м).

(2) (2E)-4-[(3R,5S)-1-(3-Ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-2-бутеннитрил (8,15 г, 12,4 ммоль), полученный в примере 157-(1), растворяли в метаноле (80 мл), добавляли магний (1,13 г, 46,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 19 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали 1 н. водной хлористоводородной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (40 мл), добавляли триэтиламин (5,1 мл, 36 ммоль) и ацетилхлорид (2,0 мл, 29,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]бутаннитрила (3,89 г, 91%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (3Н, с), 1,02 (3Н, с), 1,67-2,06 (7Н, м), 2,37 (2Н, т, J=6,7 Гц), 3,52 (1Н, д, J=14,1 Гц), 3,62 (3Н, с), 3,73 (1Н, д, J=11,1 Гц), 3,81-3,88 (2Н, м), 3,89 (3Н, с), 4,56 (1Н, д, J=13,9 Гц), 6,25 (1Н, с), 6,64 (1Н, д, J=2,1 Гц), 7,00 (1Н, дд, J=7,2, 2,3 Гц), 7,15-7,39 (4Н, м).

(3) Триэтиламин (5,14 мл, 36,7 ммоль) добавляли к раствору гидроксиамингидрохлорида (2,55 г, 36,7 ммоль) в диметилсульфоксиде (40 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Отфильтровывали нерастворимые вещества. К фильтрату добавляли 4-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]бутаннитрил (3,89 г, 7,35 ммоль), полученный в примере 157-(2), и смесь перемешивали при 80°C в течение 6 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и органический слой промывали водой и водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 3-[(3R,5S)-3-[4-амино-4-(гидроксиимино)бутил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (4,33 г) в виде неочищенного продукта.

(4) Способом, подобным способу примера 60, получали указанное в заголовке соединение из 3-[(3R,5S)-3-[4-амино-4-(гидроксиимино)бутил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата, полученного в примере 157-(3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,63 (3Н, с), 1,04 (3Н, с), 1,70 -2,02 (4Н, м), 2,66-2,78 (2Н, м), 2,89 (2Н, т, J=7,2 Гц), 3,10-3,20 (3Н, м), 3,36 (1Н, д, J=14,3 Гц), 3,57-3,66 (4Н, м), 3,83-3,92 (4Н, м), 4,45 (1Н, д, J=14,3 Гц), 6,12 (1Н, с), 6,60 (1Н, д, J=2,3 Гц), 6,99 (1Н, дд, J-6,4, 3,4 Гц), 7,16-7,24 (2Н, м), 7,30 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,36 (1Н, дд, J=8,7, 2,4 Гц).

Пример 158

4-(3-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]пропил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутановая кислота

Способом, подобным способу примера 157, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,63 (3Н, с), 1,04 (3Н, с), 1,71-2,02 (4Н, м), 2,08-2,20 (2Н, м), 2,49 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,74 (2Н, т, J=6,4 Гц), 2,94 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,15 (1Н, д, J=12,1 Гц), 3,36 (1Н, д, J=14,3 Гц), 3,57-3,66 (4Н, м), 3,83-3,92 (4 Н, м), 4,46 (1 Н, д, J=14,3 Гц), 6,13 (1Н, с), 6,60 (1Н, д, J=2,3 Гц), 6,99 (1Н, дд, J=6,8, 3,0 Гц), 7,16-7,24 (2Н, м), 7,30 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,36 (1Н, дд, J=8,7, 2,1 Гц).

Пример 159

3-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропионовая кислота

(1) Триэтиламин (4,05 мл, 28,9 ммоль) добавляли к раствору гидроксиамингидрохлорида (2,0 г, 5,78 ммоль) в диметилсульфоксиде (40 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Отфильтровывали нерастворимые вещества. К фильтрату добавляли 3-[(3R,5S)-3-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-цианэтил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетат (3,73 г, 5,78 ммоль), полученный в примере 115-(2) и смесь перемешивали при 80°C в течение 2,5 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 3-[(3R,5S)-3-[(3Z)-3-амино-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(гидроксиимино)пропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата в виде неочищенного порошка (4,07 г, 100%).

(2) Триэтиламин (0,63 мл, 4,49 ммоль) и этил 4-хлор-4-оксобутаноат (0,47 мл, 3,29 ммоль) добавляли по каплям к раствору 3-[(3R,5S)-3-[(3Z)-3-амино-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(гидроксиимино)пропил]-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4,1-бензоксазепин-1(5H)-ил]-2,2-диметилпропилацетата (2,03 г, 2,99 ммоль), полученного в примере 159-(1), в ТГФ (20 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду (20 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 17,5 часов. После разбавления реакционного раствора этилацетатом органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением этил 3-[3-(2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пропионата (1,65 г, 70%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,07-0,11 (6Н, м), 0,69-0,89 (9H, м), 1,04 (3Н, с), 1,09-1,15 (3Н, м), 1,29-1,38 (3Н, м), 2,09-2,14 (3Н, м), 2,32-2,60 (2Н, м), 2,85-2,95 (2Н, м), 3,18-3,29 (2Н, м), 3,61 (1Н, д, J=14,1 Гц), 3,68-3,72 (3Н, м, J=2,4 Гц), 3,80-3,87 (1Н, м), 3,90-4,00 (4Н, м), 4,15-4,33 (3Н, м), 4,66 (1Н, дд, J=14,0, 8,2 Гц), 5,12-5,29 (1Н, м), 6,34 (1Н, д, J=12,1 Гц), 6,72 (1Н, дд, J=10,3, 2,2 Гц), 7,03-7,11 (1Н, м), 7,22-7,44 (4Н, м).

(3) Комплекс трифторид бора - диэтиловый эфир (0,53 мл, 4,19 ммоль) добавляли к раствору этил 3-[3-(2-[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]-1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пропионата (1,65 г, 2,09 ммоль), полученного в примере 159-(2), в ацетонитриле (20 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1 часа при охлаждении льдом. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в дихлорметане (15 мл), добавляли триэтиламин (0,87 мл, 6,23 мл) и затем добавляли по каплям раствор комплекса триоксид серы - пиридин (0,83 г, 5,19 ммоль) в ДМСО (3,3 мл), который был приготовлен заранее. Смесь перемешивали в течение 20 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением этил 3-(3-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропионата (1,05 г, 75%) в виде неочищенного порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (3Н, с), 1,02 (3Н, с), 1,25 (3Н, т, J=7,2 Гц), 2,02 (3Н, с), 2,90 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,25 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,42 (1Н, дд, J=17,8, 5,4 Гц), 3,57 (1Н, д, J=14,3 Гц), 3,61 (3Н, с), 3,73 (1Н, д, J=11,1 Гц), 3,80-3,93 (5Н, м), 4,16 (2Н, кв, J=7,2 Гц), 4,54 (1Н, д, J=14,1 Гц), 4,62 (1Н, дд, J=8,0, 5,4 Гц), 6,28 (1Н, с), 6,65 (1Н, с), 6,98 (1Н, дд, J=6,4, 3,2 Гц), 7,13-7,21 (2Н, м), 7,36 (2Н, с).

(4) 2 н. Водный раствор гидроксида натрия (2,35 мл, 4,68 ммоль) добавляли к раствору этил 3-(3-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропионата (1,05 г, 1,562 ммоль), полученного в примере 159-(3), в этаноле (10 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционный раствор нейтрализовали 1 н. водной хлористоводородной кислотой, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ по Гилсону (Gilson) с получением 3-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропионовой кислоты (160 мг, 17%) в виде порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3Н, с), 1,01-1,07 (3Н, м), 2,98 (2Н, т, J=7,1 Гц), 3,16 (1Н, д, J=12,1 Гц), 3,25 (2Н, т, J=7,0 Гц), 3,37-3,48 (2Н, м), 3,56-3,64 (4Н, м), 3,74 (1Н, д, J=19,6 Гц), 3,82-3,96 (5Н, м), 4,43 (1Н, д, J=14,3 Гц), 4,61 (1Н, дд, J=8,3, 5,1 Гц), 6,16 (1Н, с), 6,63 (1Н, с), 6,99 (1Н, дд, J=7,2, 2,6 Гц), 7,13-7,23 (2Н, м), 7,40 (2Н, с).

Пример 160

4-(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-5-ил)бутановая кислота

Способом, подобным способу примера 105, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,93 (2H, квинтет, J=7,5 Гц), 2,17-2,42 (4H, м), 3,616 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,622 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,82-3,94 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,45 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,15 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,99 (1H, дд, J=2,4, 7,2 Гц), 7,15-7,25 (2H, м), 7,30 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,35 (1H, дд, J=2,7, 8,7 Гц).

Пример 161

4-(2-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]пропил}-1,3-тиазол-5-ил)бутановая кислота

Способом, подобным способу примера 122, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,63 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,75-2,05 (6H, м), 2,39 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,84 (2H, J=7,5 Гц), 2,90-3,01 (2H, м), 3,15 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,35 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,61 (3H, с), 3,62 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,80-3,92 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,46 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,13 (1H, с), 6,60 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,99 (1H, дд, J=2,7, 7,2 Гц), 7,15-7,25 (2H, м), 7,30 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (1H, с), 7,36 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц).

Пример 162

4-(5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бутановая кислота

Способом, подобным способу примера 55, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,66 (3H, с), 1,05 (3H, с), 2,12 (2H, квинтет, J=7,2 Гц), 2,49 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,93 (2H, J=7,2 Гц), 3,17 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,29 (1H, дд, J=6,6, 15,9 Гц), 3,41 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,47 (1H, дд, J=6,6, 15,9 Гц), 3,614 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,615 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,46 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,51 (1H, т, J=6,6 Гц), 6,21 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,99 (1H, дд, J=1,8, 7,8 Гц), 7,08 (1H, дд, J=1,8, 7,8 Гц), 7,18 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,34-7,43 (2H, м).

Пример 163

3-(5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропионовая кислота

(1) Пиридин (0,067 мл, 0,83 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,13 мл, 0,79 ммоль) добавляли к раствору этил (4S)-4-(2-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1,2,3,5-тетрагидро-2-оксо-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}гидразино)-4-оксобутаноата (0,25 г, 0,38 ммоль), полученного в примере 57-(1), в дихлорметане (4 мл) при -10°C и смесь перемешивали в течение 1 часа. После дальнейшего перемешивания при 0°C в течение 1 часа, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (80 мл). Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [проявляющий растворитель: гексан-этилацетат (3:2)] с получением этил 3-(5-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропионата (0,16 г, 0,25 ммоль, 66%) в виде бесцветного некристаллического порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (3H, с), 1,03 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,03 (3H, с), 2,80-2,90 (2H, м), 3,14 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,29 (1H, дд, J=7,2, 15,9 Гц), 3,43 (1H, дд, J=6,6, 15,9 Гц), 3,55 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,62 (3H, с), 3,73 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,85 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,89 (3H, с), 4,16 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,42-4,93 (1H, м), 4,55 (1H, д, J=14,1 Гц), 6,31 (1H, с), 6,63 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,98 (1H, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 7,07 (1H, дд, J=1,5, 8,1), 7,18 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,36 (1H, дд, J=1,8, 8,4 Гц).

(2) Смесь этил 3-(5-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропионата (0,1 г, 0,16 ммоль), полученного в примере 163-(1), 1 н. водного раствора гидроксида натрия (0,6 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (50 мл) и промывали диэтиловым эфиром (10 мл). Водный слой подкисляли 1 н. водной хлористоводородной кислотой (1 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (35 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропионовой кислоты (67 мг, 0,12 ммоль, 75%) в виде белого кристалла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,89 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,14 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,17 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,29 (1H, дд, J=6,3, 15,9 Гц), 3,61 (3H, с), 3,62 (1H, д, J= 11,7 Гц), 3,89 (3H, с), 4,46 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,44-4,52 (1H, м), 6,20 (1H, с), 6,61 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,99 (1H, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 7,07 (1H, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 7,18 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,32-7,42 (2H, м).

Пример 164

3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)-3-гидроксипропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 18, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,01 (3/2H, с), 1,04 (3/2H, с), 2,67-2,87 (2H, м), 3,10-3,22 (2H, м), 3,28-3,40 (2H, м), 3,49 (1H, дд, J=7,8, 14,1 Гц), 3,62 (3H, с), 3,59-3,68 (1H, м), 3,88 (3/2H, с), 3,89 (3/2H, с), 4,37-4,54 (2H, м), 5,56 (1/2H, т, J=5,7 Гц), 5,65 (1/2H, дд, J=4,5, 8,7 Гц), 6,18 (1H, с), 6,52 (1/2H, д, J=2,1 Гц), 6,57 (1/2H, д, J=2,1 Гц), 6,86-7,04 (2H, м), 7,10-7,20 (1H, м), 7,25-7,36 (2H, м), 8,58 (1/2H, с), 8,61 (1/2H, с).

Пример 165

(2E)-3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)акриловая кислота

Способом, подобным способу примера 19, получали указанное в заголовке соединение.

¹H-ЯМР (CDCI₃) 6: 0,64 (3H, с), 1,05 (3H, с), 3,19 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,32-3,51 (3H, м), 3,61 (3H, с), 3,67 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,87 (3H, с), 4,39 (1H, т, J=6,0 Гц), 4,47 (1H, д, J=14,4 Гц), 6,169 (1H, д, J=15,6 Гц), 6,173 (1H, с), 6,54 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,85-6,97 (2H, м), 7,09 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,26-7,37 (2H, м), 8,03 (1H, д, J=15,6 Гц), 8,67 (1H, с).

Пример 166

3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)пропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 88, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,63 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,66 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,10-3,40 (6H, м), 3,61 (3H, с), 3,66 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,88 (3H, с), 4,38-4,46 (2H, м), 6,17 (1H, с), 6,53 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,90-7,00 (2H, м), 7,13 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,26-7,38 (2H, м), 8,52 (1H, с).

Пример 167

4-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-1,3-тиазол-5-ил)бутановая кислота

Способом, подобным способу примера 115, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,95-2,10 (2H, м), 2,43 (1H, т, J=7,2 Гц), 2,97 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,14 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,41 (1H, д, J=14,1 Гц), 3,55 (1H, дд, J=4,8, 18,3 Гц), 3,61 (3H, с), 3,63 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,89 (3H, с), 3,95 (1H, дд, J=8,4, 18,3 Гц), 4,48 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,58 (1H, дд, J=4,8, 8,4 Гц), 6,17 (1H, с), 6,62 (1H, с), 6,95-7,00 (1H, м), 7,13-7,21 (2H, м), 7,36-7,42 (2H, м), 7,70 (1H, с).

Пример 168

3-(5-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметилфенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}-2-тиенил)пропионовая кислота

Способом, подобным способу примера 119, получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,64 (3H, с), 1,04 (3H, с), 2,75 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,09-3,21 (3H, м), 3,27 (1H, дд, J=4,5, 16,5 Гц), 3,40 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,58-3,74 (2H, м), 3,61 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,47 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,58 (1H, дд, J=4,5, 8,4 Гц), 6,18 (1H, с), 6,62 (1H, с), 6,89 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,98 (1H, дд, J=3,0, 7,2 Гц), 7,10-7,21 (2H, м), 7,35-7,42 (2H, м), 7,63 (1H, д, J=3,6 Гц).

Средство по настоящему изобретению для профилактики или лечения гиперлипемии может быть получено, например, по следующим прописям.

В следующих далее прописях компоненты (добавки), отличные от активного компонента, могут быть продуктами, перечисленными в Японской фармакопее, Японском фармацевтическом кодексе или Японских фармацевтических вспомогательных веществах.

Пример 1 изготовления

Капсула

(1)(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота10 мг(2)Лактоза90 мг(3)Микрокристаллическая целлюллоза70 мг(4)Стеарат магния
Одна капсула10 мг
180 мг

(1), (2) и (3) и 1/2 компонента (4) смешивают и затем гранулируют. К полученному добавляют остальную часть компонента (4) и все заключают в желатиновую капсулу.

Пример 2 изготовления

Капсула

(1)(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота10 мг(2)Лактоза90 мг(3)Микрокристаллическая целлюллоза70 мг(4)Стеарат магния
Одна капсула10 мг
180 мг

(1), (2) и (3) и 1/2 компонента (4) смешивают и затем гранулируют. К полученному добавляют остальную часть компонента (4) и все заключают в желатиновую капсулу.

Пример 3 изготовления

Капсула

(1)3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионовая кислота10 мг(2)Лактоза90 мг(3)Микрокристаллическая целлюллоза70 мг(4)Стеарат магния
Одна капсула10 мг
180 мг

(1), (2) и (3) и 1/2 компонента (4) смешивают и затем гранулируют. К полученному добавляют остальную часть компонента (4) и все заключают в желатиновую капсулу.

Пример 4 изготовления

Капсула

(1)(5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановая кислота10 мг(2)Лактоза90 мг(3)Микрокристаллическая целлюллоза70 мг(4)Стеарат магния
Одна капсула10 мг
180 мг

(1), (2) и (3) и 1/2 компонента (4) смешивают и затем гранулируют. К полученному добавляют остальную часть компонента (4) и все заключают в желатиновую капсулу.

Пример 5 изготовления

Таблетка

(1)(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота10 мг(2)Лактоза35 мг(3)Кукурузный крахмал150 мг(4)Микрокристаллическая целлюллоза30 мг(5)Стеарат магния
Одна таблетка5 мг
230 мг

(1), (2), (3), 2/3 компонента (4) и 1/2 компонента (5) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют оставшиеся части компонентов (4) и (5) и смесь прессуют в таблетку.

Пример 6 изготовления

Таблетка

(1)(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота10 мг(2)Лактоза35 мг(3)Кукурузный крахмал150 мг(4)Микрокристаллическая целлюллоза30 мг(5)Стеарат магния
Одна таблетка5 мг
230 мг

(1), (2), (3), 2/3 компонента (4) и 1/2 компонента (5) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют оставшиеся части компонентов (4) и (5) и смесь прессуют в таблетку.

Пример 7 изготовления

Таблетка

(1)3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионовая кислота10 мг(2)Лактоза35 мг(3)Кукурузный крахмал150 мг(4)Микрокристаллическая целлюллоза30 мг(5)Стеарат магния
Одна таблетка5 мг
230 мг

(1), (2), (3), 2/3 компонента (4) и 1/2 компонента (5) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют оставшиеся части компонентов (4) и (5) и смесь прессуют в таблетку.

Пример 8 изготовления

Таблетка

(1)((5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановая кислота10 мг(2)Лактоза35 мг(3)Кукурузный крахмал150 мг(4)Микрокристаллическая целлюллоза30 мг(5)Стеарат магния
Одна таблетка5 мг
230 мг

(1), (2), (3), 2/3 компонента (4) и 1/2 компонента (5) смешивают и затем гранулируют. К гранулам добавляют оставшиеся части компонентов (4) и (5) и смесь прессуют в таблетку.

Пример 9 изготовления

Раствор для инъекций

(1)(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота10 мг(2)Инозит100 мг(3)Бензиловый спирт
Одна ампула20 мг
130 мг

(1), (2) и (3) растворяют в дистиллированной воде для инъекций так, что общий объем составляет 2 мл, и затем помещают в ампулу в стерильных условиях. Все стадии выполняют в стерильных условиях.

Пример 10 изготовления

Раствор для инъекций

(1)(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-неопентил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота10 мг(2)Инозит100 мг(3)Бензиловый спирт
Одна ампула20 мг
130 мг

(1), (2) и (3) растворяют в дистиллированной воде для инъекций так, что общий объем составляет 2 мл, и затем помещают в ампулу. Все стадии выполняют в стерильных условиях.

Пример 11 изготовления

Раствор для инъекций

(1)3-(4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)пропионовая кислота10 мг(2)Инозит100 мг(3)Бензиловый спирт
Одна ампула20 мг
130 мг

(1), (2) и (3) растворяют в дистиллированной воде для инъекций так, что общий объем составляет 2 мл, и затем помещают в ампулу. Все стадии выполняют в стерильных условиях.

Пример 12 изготовления

Раствор для инъекций

(1)(5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановая кислота10 мг(2)Инозит100 мг(3)Бензиловый спирт
Одна ампула20 мг
130 мг

(1), (2) и (3) растворяют в дистиллированной воде для инъекций так, что общий объем составляет 2 мл, и затем помещают в ампулу. Все стадии выполняют в стерильных условиях.

Экспериментальный пример 1

Ингибирующая активность по отношению к сквален-синтазе

Методика определения

Ингибирующую активность по отношению к сквален-синтазе определяли, пользуясь ферментным раствором, полученным по следующей методике.

Ферментный раствор (белок 0,8 мкг), полученный по следующей методике, добавляли к раствору (общее количество 50 мкл), содержавшему 5 мкМ [1-³Н] фарнезилпирофосфат (удельная активность 25 мкКи/моль), 1 мМ NADPH (НАДФ, никотинамидадениндинуклеотидфосфат восстановленного типа), 5 мМ MgCl₂, 6 мМ глутатион, 100 мМ калийфосфатный буфер (рН 7,4) и испытуемое лекарство (добавленное в виде водного раствора или раствора в ДМСО), и проводили реакцию при 37°С в течение 45 минут. Остановив реакцию добавлением 150 мкл смешанного раствора хлороформ/метанол (1:2), добавляли 50 мкл хлороформа и 50 мкл 3 н. раствора гидроксида натрия. Затем смешивали 50 мкл хлороформного слоя (нижний слой), содержавшего продукт реакции, основным компонентом которого был сквален, с 3 мл жидкого сцинтиллятора на основе толуола и измеряли радиоактивность смеси жидкостным сцинтилляционным счетчиком.

Ингибирующую активность по отношению к сквален-синтазе выражали через концентрацию испытуемого лекарственного средства, необходимую для ингибирования 50% радиоактивности, включенной в хлороформный слой (IC₅₀, молярная концентрация (М)). Все соединения, описанные в примерах, проявляли высокую ингибирующую активность по отношению к синтезу сквалена, имеющую IC₅₀, равную 1 мкМ или менее.

Приготовление человеческого ферментного раствора

Человеческие печеночные раковые клетки HepG2 (примерно 1 х 10⁹ клеток), полученные выращиванием в модифицированной Дульбекко среде Игла, содержавшей 10% плодную сыворотку коровы (37°С, в присутствии 5% СО₂), суспендировали в 10 мл охлаждаемого льдом буфера [100 мМ калийфосфатный буфер (рН 7,4), 30 мМ никотинамид, 2,5 мМ MgCl₂], разрушали ультразвуком (30 секунд, 2 раза) и затем центрифугировали при 10000 х g в течение 20 минут (4°С). Полученный супернатант еще центрифугировали при 105000 х g в течение 90 минут (4°С). Осадок суспендировали в охлаждаемом льдом 100 мМ калийфосфатном буфере (рН 7,4) и затем центрифугировали при 105000 х g в течение 90 минут (4°С). Осадок суспендировали в охлаждаемом льдом 100 мМ калийфосфатном буфере (рН 7,4) (концентрация белка около 4 мг/мл). Полученную суспензию использовали в качестве ферментного раствора.

Как видно из указанных выше результатов, соединение по настоящему изобретению обладает высокой сквален-синтазу ингибирующей активностью.

Промышленная применимость

Поскольку соединение по настоящему изобретению обладает сквален-синтазу ингибирующей активностью, холестеринпонижающей активностью и триглицеридпонижающей активностью, проявляет высокую избирательность при передаче к органу-мишени и имеет широкие пределы безопасности, то оно полезно в качестве средства для профилактики или лечения гиперлипемии как снижающее уровень липидов средство и также полезно для профилактики или лечения артериосклероза.

Изобретение относится к производным бензоксазепина. Описывается соединение, представленное формулой [I]:

где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, замещенное галогеном, и кольцо В представляет собой бензольное кольцо, замещенное двумя низшими алкокси группами, имеющими 1-4 атома углерода, кольцо С представляет собой бензольное кольцо или 5-членное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбоксильной группы, C_1-4алкильной группы, С_2-7алканоилокси-С_1-6алкильной группы, фенил-С_1-4алкильной группы, фенильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, или оксо-группы, R¹ представляет собой C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, которая необязательно замещена С_2-20алканоилом или С_1-7алкилом, Х^1а представляет собой связь или C_1-6алкилен, необязательно замещенный гидрокси или оксо, Х^1b представляет собой связь или C_1-6алкилен, необязательно замещенный гидрокси или оксо, X² представляет собой связь, -О- или -S-, X³ представляет собой связь или группу, образованную удалением одного атома водорода из С_1-7алкильной группы с прямой или разветвленной цепью или С_2-6алкенильной группы с прямой или разветвленной цепью, которая необязательно замещена гидрокси или оксо, и Y представляет собой необязательно этерифицированную карбоксильную группу, или его соль. Также описываются способ получения производных бензоксазепина, лекарственное средство на их основе и их применение. Технический результат - получены новые соединения, которые обладают высокой липидопонижающей активностью, такой как сквален-синтазу ингибирующая активность (холестеринпонижающая активность) и триглицеридпонижающая активность, и поэтому являются соединениями, полезными в качестве средства для профилактики или лечения гиперлипемии. 5 н. и 15 з.п. ф-лы.

1. Соединение, представленное формулой [I]:

где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, замещенное галогеном, и кольцо В представляет собой бензольное кольцо, замещенное двумя низшими алкокси группами, имеющими 1-4 атома углерода, кольцо С представляет собой бензольное кольцо или 5-членное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбоксильной группы, С_1-4алкильной группы, С_2-7алканоилокси-С_1-6алкильной группы, фенил-C_1-4алкильной группы, фенильной групп, необязательно замещенной карбоксильной группой, или оксогруппы, R¹ представляет собой С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, которая необязательно замещена С_2-20алканоилом или С_1-7алкилом, Х^1а представляет собой связь или C_1-6алкилен, необязательно замещенный гидрокси или оксо, X^1b представляет собой связь или C_1-6алкилен, необязательно замещенный гидрокси или оксо, X² представляет собой связь, -О- или -S-, X³ представляет собой связь или группу, образованную удалением одного атома водорода из С_1-7алкильной группы с прямой или разветвленной цепью или С_2-6алкенильной группы с прямой или разветвленной цепью, которая необязательно замещена гидрокси или оксо, и Y представляет собой необязательно этерифицированную карбоксильную группу, или его соль.

где соответствующие символы являются такими, как определено в п.1.

3-(2-{3-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]пропил}-1,3-тиазол-5-ил)пропионовую кислоту,

3-(2-{2-[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]этил}-1,3-тиазол-4-ил)пропионовую кислоту или ее соль.

3-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)пропионовую кислоту,

2-(2-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-изобутил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,3-оксазол-5-ил)уксусную кислоту или ее соль.

5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановую кислоту,

5-(3-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановую кислоту,

5-(3-{[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пентановую кислоту или ее соль.

4-{[(3R,5S)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил}фенил)уксусную кислоту или ее соль.

где кольцо С' представляет собой 5-членное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбоксильной группы, С_1-4алкильной группы, С_2-7алканоилокси-С_1-6алкильной группы, фенил-С_1-4алкильной группы, фенильной группы, необязательно замещенной карбоксильной группой, или оксогруппы, а другие символы являются такими, как определенно в п.1, или его соли, включающий взаимодействие соединения, представленного формулой:

или его соли с соединением, представленным формулой:

или его солью, где Z¹ и Z² являются такими, что:

(1) один представляет собой карбоксильную группу, а другой - 2-аминоалканоильную группу,

(2) один представляет собой карбоксильную группу, а другой - гидразид,

(3) один представляет собой тиокарбамоильную группу, а другой - алканоильную группу, замещенную атомом галогена в положении 2, или

(4) один представляет собой N-гидроксиамидиногруппу, а другой галогенид карбоновой кислоты, и другие символы являются такими, как определено в п.1.