Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, в частности композиция с импульсным высвобождением, включает ядро, содержащее физиологически активное вещество, нестабильное в кислой среде, разрыхлитель и щелочную добавку. Ядро имеет покрытие, контролирующее высвобождение, содержащее нерастворимый в воде полимер, энтеросолюбильный полимер и гидрофобный воск. Количество гидрофобного воска в покрытии составляет 20-35 вес.% от массы покрытия, контролирующего высвобождение. Физиологически активное вещество, нестабильное в кислой среде, представляет собой соединение на основе бензимидазола или его фармацевтически приемлемую соль. Изобретение обеспечивает малое различие в значениях времени задержки растворения композиции и процента растворения с течением времени при достижении высокой надежности характеристик растворения. 6 н. и 22 з.п. ф-лы, 16 ил., 23 табл.
1. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, включающая
1) ядро, содержащее физиологически активное вещество, нестабильное в кислой среде, разрыхлитель и щелочную добавку и
2) покрытие, контролирующее высвобождение, которое покрывает ядро и содержит нерастворимый в воде полимер, энтеросолюбильный полимер и гидрофобный воск,
причем количество гидрофобного воска в покрытии, контролирующем высвобождение составляет 20-35 вес.%, от массы покрытия, контролирующего высвобождение.
2. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, где покрытие, контролирующее высвобождение, дополнительно включает пластификатор.3. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, дополнительно включающая инертное промежуточное покрытие между ядром и покрытием, контролирующим высвобождение.4. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, где фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением представляет собой фармацевтическую композицию с импульсным высвобождением.5. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, где разрыхлитель представляет собой, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из кросповидона, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, кроскармеллозы натрия, и кармеллозы кальция.6. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, где нерастворимый в воде полимер представляет собой, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из этилцеллюлозы, сополимера аминоалкилметакрилата RS (Eudragit RS) и шеллака.7. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, где энтеросолюбильный полимер представляет собой, по меньшей мере, один компонент выбранный из группы, состоящей из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимера метакриловой кислоты-метилметакрилата (Eudragit L, Eudragit S), и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (Eudragit LD).8. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, где гидрофобный воск представляет собой, по меньшей мере, один компонент выбранный из группы, состоящей из стеарата магния, стеарата кальция, стеариновой кислоты, карнаубского воска и гидрогенизированного масла.9. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, где нерастворимый в воде полимер представляет собой этилцеллюлозу, энтеросолюбильный полимер представляет собой сополимер метакриловой кислоты-метилметакрилата (Eudragit L, Eudragit S), и гидрофобный воск представляет собой стеарат магния или стеарат кальция.10. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.2, где пластификатор представляет собой, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из триэтилцитрата, цетилового спирта, сложного эфира жирной кислоты и глицерина, и пропиленгликоля.11. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, где общее количество нерастворимого в воде полимера и энтеросолюбильного полимера в покрытии, контролирующем высвобождение, составляет от 40 до 90 мас.% от массы покрытия, контролирующего высвобождение.12. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, где количество нерастворимого в воде полимера в покрытии, контролирующем высвобождение, составляет от 3,0 до 95 мас.% от общего количества нерастворимого в воде полимера и энтеросолюбильного полимера в покрытии, контролирующем высвобождение.13. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.2, где количество пластификатора в покрытии, контролирующем высвобождение, составляет от 0,1 до 20 мас.% от массы покрытия, контролирующего высвобождение.14. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по любому из пп.1-13, где физиологически активное вещество, нестабильное в кислой среде, представляет собой соединение на основе бензимидазола или его физиологически приемлемую соль.15. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.14, где соединение на основе бензимидазола или его физиологически приемлемая соль, представляет собой рабепразол, омепразол, пантопразол, лансопразол или эзомепразол, или его физиологически приемлемую соль.16. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.15, где соединение на основе бензимидазола или его физиологически приемлемая соль представляет собой рабепразол натрия.17. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, где щелочная добавка представляет собой, по меньшей мере, одну добавку, выбранную из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, оксида магния, оксида кальция, гидроксида магния и гидроксида кальция.18. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по любому из пп.1-13 и 15-17, где фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением представляет собой таблетку, гранулированный препарат, или мелко гранулированный препарат.19. Капсулированный препарат, включающийфармацевтическую композицию с контролируемым высвобождением по любому из пп.1-18; и
энтеросолюбильную фармацевтическую композицию, в которой ядро, содержащее физиологически активное вещество, не стабильное в кислой среде, покрыто энтеросолюбильным покрытием.
20. Упаковка с фармацевтической композицией, содержащейся в упаковочном контейнере, включающаяфармацевтическую композицию с контролируемым высвобождением по любому из пп.1-18; и
энтеросолюбильную фармацевтическую композицию, в которой ядро, содержащее физиологически активное вещество, нестабильное в кислой среде, покрыто энтеросолюбильным покрытием,
где обе композиции находятся в одном упаковочном контейнере.
21. Упаковка с фармацевтической композицией, содержащейся в упаковочном контейнере, включающая капсулированный препарат по п.19.22. Упаковка с фармацевтической композицией по п.20, где упаковка представляет собой блистер или саше.23. Упаковка с фармацевтической композицией по п.21, где упаковка представляет собой блистер или саше.24. Способ получения фармацевтической композиции по п.1 с контролируемым высвобождением, включающийформирование покрытия, контролирующего высвобождение, посредством распыления раствора, содержащего смесь нерастворимого в воде полимера, энтеросолюбильного полимера и гидрофобного воска, на ядро, содержащее физиологически активное вещество, нестабильное в кислой среде, разрыхлитель и щелочную добавку для образования покрытия, покрывающего ядро,
причем количество гидрофобного воска в покрытии, контролирующем высвобождение составляет 20-35 вес.%, от массы покрытия, контролирующего высвобождение.
25. Способ получения фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением по п.24, где покрытие, контролирующее высвобождение, дополнительно включает пластификатор.26. Способ получения фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением по любому из пп.24 или 25, дополнительно включающий формирование инертного промежуточного покрытия между ядром и покрытием, контролирующим высвобождение.27. Способ получения фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением по любому из пп.24 или 25, где фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением представляет собой фармацевтическую композицию с импульсным высвобождением.28. Способ контролирования высвобождения для уменьшения различий в значениях времени задержки растворения, включающий: нанесение на ядро, содержащее физиологически активное вещество, нестабильное в кислой среде, разрыхлитель, и щелочную добавку покрытия, контролирующего высвобождение и содержащее нерастворимый в воде полимер, энтеросолюбильный полимер и гидрофобный воск, причем количество гидрофобного воска в покрытии, контролирующем высвобождение составляет 20-35 вес.%, от массы покрытия, контролирующего высвобождение.
