КОМПОЗИЦИЯ ПРЕПАРАТА ЗАМЕДЛЕННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ДЛЯ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ИНГИБИТОРА СЕКРЕЦИИ КИСЛОТЫ В ЖЕЛУДКЕ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2007 года по МПК A61K31/4439 A61K47/38 A61K47/36 A61K9/22 A61K9/30 A61P1/04 

ТЕХНИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ

Настоящее изобретение относится к композиции препарата замедленного высвобождения, более конкретно к композиции препарата, который непрерывно высвобождает ингибитор секреции кислоты в желудке в виде неустойчивого в кислой среде активного ингредиента и который очень хорошо подходит для биологического применения, и к способу получения этой композиции.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение на основе бензимидазола, используемое в качестве физиологически активного соединения, или его соль с щелочным металлом, его соль с щелочноземельным металлом или другая физиологически приемлемая соль является терапевтическим лекарственным средством в отношении пептической язвы, которое обладает сильным ингибиторным действием на то, что известно как протонная помпа, и которое очень хорошо подавляет кислотность в желудке. Хорошо известно, что примеры таких терапевтических лекарственных средств в настоящее время включают омепразол, лансопразол, рабепразол и пантопразол.

Действие вышеназванных соединений является непрерывным и более сильным, чем действие антагонистов гистаминовых Н₂ рецепторов, и эти лекарственные средства в настоящее время принимают только один раз в день. Однако существуют предварительные клинические показания о том, что, если эти лекарственные средства принимают утром, может быть трудно подавить секрецию кислоты в желудке во время сна.

Соответственно, предсказано, что терапевтическая эффективность была бы улучшена приданием терапевтическому средству, содержащему вышеназванное соединение на основе бензимидазола, желаемого свойства длительного высвобождения и тем самым сохранения эффективной концентрации данного лекарственного средства в крови.

Тем не менее, трудно продлить высвобождение достаточно, для того, чтобы сохранить концентрацию в крови с помощью композиции препарата, в которой вышеназванное физиологически активное соединение (или композиция препарата, содержащего данное физиологически активное соединение) покрыто только полимером, растворимым в кишечнике, а также с композиции препарата, в которой вышеназванное физиологически активное соединение (или композиция препарата, содержащая данное физиологически активное соединение) покрыто только нерастворимым в воде полимером. Элюирование физиологически активного соединения настолько медленное, что существует возможность того, что данное активное соединение будет разлагаться в кислоте желудка. Кроме того, если количество покрывающего нерастворимого в воде полимера повышают, чтобы подавить разложение в кислоте желудка, элюирование активного соединения замедляется до уровня, когда не получается достаточной терапевтической активности.

Сделано предположение, что соединение на основе бензимидазола (физиологически активное соединение) может высвобождаться постепенно, если матрица образована высшим спиртом или сложным эфиром жирной кислоты (см. патентный документ 1), но все еще возможно, что физиологически активное соединение будет разлагаться кислотой в желудке. Сделано также предположение о том, что композиция препарата с длительным высвобождением может быть получена путем создания снижающей элюирование пленки с внутренней стороны энтеросолюбильного покрытия энтерального препарата, содержащего омепразол (см. патентный документ 2).

Однако эмпирически известно, что при нанесении дополнительного покрытия на оболочку препарата, уже покрытого снижающей элюирование пленкой, может повреждаться снижающая элюирование пленка, и тем самым оказывается воздействие на ее функцию, а также изменяются характеристики элюирования физиологически активного соединения из препарата, так что должны быть предприняты дополнительные меры на стадии покрытия (операция), на которой наносят замедляющую элюирование пленку. При процессе, основанном на этой технологии (см. патентный документ 3), после того, как затрудняющая элюирование пленка нанесена, необходимо дополнительно нанести на эту пленку энтеросолюбильное покрытие, так что покрывающие растворы для нанесения этой пленки и этого покрытия готовят отдельно, что создает проблемы, усложняя производство.

Настоящее изобретение задумано в свете решения данных проблем, и его конкретным объектом является получение композиции препарата, которая делает возможным простое производство композиции препарата замедленного высвобождения неустойчивого по отношению к кислоте соединения на основе бензимидазола, которое имеет желаемое замедленное высвобождение, при котором поддерживается его эффективная концентрация в крови в течение длительного периода времени и тем самым улучшается терапевтическая эффективность, и которое остается стабильным во время длительного хранения, и разработка способа производства этой композиции.

Патентный документ 1: WO 00/074654.

Патентный документ 2: WO 99/32091.

Патентный документ 3: WO 98/32091.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В результате кропотливых исследований, имевших своей целью решение перечисленных выше проблем, авторы пришли к созданию настоящего изобретения после открытия того, что энтеросолюбильное покрытие, имеющее функцию регуляции элюирования, может быть получено путем использования покрытия, которое состоит из смеси энтеросолюбильного полимера и нерастворимого в воде полимера.

А именно, указанный выше объект получают путем изготовления композиции, включающей (1) ядро, содержащее неустойчивое в кислоте физиологически активное соединение и (2) покрытие, которое покрывает ядро, причем покрытие состоит из по меньшей мере одного слоя и содержит нерастворимый в воде полимер и энтеросолюбильный полимер.

Покрытие вышеуказанной композиции препарата включает по меньшей мере один слой и соединяет функцию регуляции элюирования с энтеросолюбильной функцией, а также способствует более высокой продуктивности.

В одном из предпочтительных аспектов настоящего изобретения композиция препарата отличается тем, что нерастворимый в воде полимер содержится в количестве от 20 до 80 мас.% от общего веса нерастворимого в воде полимера и энтеросолюбильного полимера, содержащихся в покрытии.

В одном из предпочтительных аспектов настоящего изобретения композиция препарата отличается тем, что данное покрытие дополнительно содержит пластификатор.

В одном из предпочтительных аспектов настоящего изобретения композиция препарата отличается тем, что ядро дополнительно содержит щелочное вещество.

В одном из предпочтительных аспектов настоящего изобретения композиция препарата отличается тем, что нерастворимый в воде полимер выбирают из группы, состоящей из этилцеллюлозы, аминоалкилметакрилатного сополимера и шеллака.

В одном из предпочтительных аспектов настоящего изобретения композиция препарата отличается тем, что энтеросолюбильный полимер выбирают из группы, состоящей из ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимера метакриловой кислоты - метилметакрилата и сополимера метакриловой кислоты - этилакрилата.

В одном из предпочтительных аспектов настоящего изобретения композиция препарата отличается тем, что пластификатор выбирают из группы, состоящей из триэтилцитрата, цетилового спирта, сложного эфира глицерина и жирных кислот, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, гидрированного касторового масла, гидрированного рапсового масла и силиконового масла.

В одном из предпочтительных аспектов настоящего изобретения композиция препарата отличается тем, что щелочное вещество выбирают из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия и карбоната калия.

В одном из предпочтительных аспектов настоящего изобретения композиция препарата отличается тем, что физиологически активное соединение является соединением на основе бензимидазола или его физиологически приемлемой солью.

В одном из предпочтительных аспектов настоящего изобретения композиция препарата отличается тем, что соединением на основе бензимидазола является рабепразол, а его физиологически приемлемой солью является натриевая соль.

Вышеуказанный объект получают также с помощью способа для получения композиции препарата, включающего напыление раствора, содержащего смесь нерастворимого в воде полимера и энтеросолюбильного полимера, на ядро, содержащее неустойчивое в кислоте физиологически активное соединение, так, чтобы образовалась оболочка, которая покрывает ядро.

В одном из предпочтительных аспектов настоящего изобретения способ отличается тем, что нерастворимый в воде полимер содержится в количестве от 20 до 80 мас.% от общего веса нерастворимого в воде полимера и энтеросолюбильного полимера, содержащихся в покрытии.

В одном из предпочтительных аспектов настоящего изобретения способ отличается тем, что покрытие дополнительно содержит пластификатор.

В одном из предпочтительных аспектов настоящего изобретения способ отличается тем, что ядро дополнительно содержит щелочное вещество.

В одном из предпочтительных аспектов настоящего изобретения способ отличается тем, что нерастворимый в воде полимер выбирают из группы, состоящей из этилцеллюлозы, аминоалкилметакрилатного сополимера и шеллака.

В одном из предпочтительных аспектов настоящего изобретения способ отличается тем, что энтеросолюбильный полимер выбирают из группы, состоящей из ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимера метакриловой кислоты - метилметакрилата и сополимера метакриловой кислоты - этилакрилата.

В одном из предпочтительных аспектов настоящего изобретения способ отличается тем, что пластификатор выбирают из группы, состоящей из триэтилцитрата, цетилового спирта, сложного эфира глицерина и жирной кислоты, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, гидрированного касторового масла, гидрированного рапсового масла и силиконового масла.

В одном из предпочтительных аспектов настоящего изобретения способ отличается тем, что щелочное вещество выбирают из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия и карбоната калия.

В одном из предпочтительных аспектов настоящего изобретения способ отличается тем, что физиологически активное соединение является соединением на основе бензимидазола или его физиологически приемлемой солью.

В одном из предпочтительных аспектов настоящего изобретения способ отличается тем, что соединением на основе бензимидазола является рабепразол, а его физиологически приемлемой солью является натриевая соль.

Термин «неустойчивый в кислой среде», используемый в настоящем изобретении, означает химически нестабильный в кислоте желудка и/или в водном растворе с кислым рН, и что происходит разложение.

Термин «ядро», используемый в настоящем изобретении, относится к веществу ядра, которое содержит только физиологически активное соединение или также содержит различные добавки для препарата, обычно используемые в данной области технологии, и относится к веществу в виде таблетки, гранул, тонких гранул и тому подобного.

Кроме того, термин «композиция препарата», используемый в настоящем изобретении, означает композицию препарата, состоящую из ядра с покрытием, или композицию препарата, в которой вышеуказанное ядро покрывают промежуточной оболочкой, на которую затем наносят покрытие.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 представляет собой график, показывающий поведение при растворении композиции препарата по изобретению.

Фиг.2 представляет собой график, показывающий поведение при растворении другой композиции препарата по изобретению.

Фиг.3 представляет собой график, показывающий поведение при растворении еще одной композиции препарата по изобретению.

Фиг.4 представляет собой график, показывающий поведение при растворении композиции препарата по изобретению, когда количество покрытия было по существу постоянным (19,3 ± 0,7 мг).

Фиг.5 представляет собой график, показывающий стабильность композиции препарата по изобретению в кислом растворе.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Теперь будут подробно описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к композиции препарата, состоящей из ядра, содержащего неустойчивое в кислой среде физиологически активное соединение и оболочку, которая покрывает это ядро, причем вышеуказанное соединение нестабильно в кислотах, а оболочка включает смесь нерастворимого в воде полимера и энтеросолюбильного полимера.

Композиция препарата по изобретению является предпочтительно твердой композицией препарата и может быть изготовлена в любой форме, обычно вводимой перорально человеку, такой как таблетка, гранулы, тонкие гранулы, капсула и тому подобное.

Не существует особых ограничений в отношении неустойчивого в кислой среде физиологически активного вещества, содержащегося в ядре, используемого в настоящем изобретении, но примеры такого соединения включают ингибиторы секреции кислоты в желудке и антибиотики и тому подобное. Вышеуказанные ингибиторы секреции кислоты в желудке включают, например, соединение на основе бензимидазола и его физиологически приемлемую соль, тогда как вышеназванные антибиотики включают пенициллиновые антибиотики и макролидные антибиотики и тому подобное.

Специфические примеры вышеназванных соединений на основе бензимидазола включают рабепразол, омепразол, пантопразол и лансопразол. Примеры их физиологически приемлемых солей включают соли щелочных металлов и соли щелочноземельных металлов. Конкретные примеры солей щелочных металлов включают натриевую соль и калиевую соль, а соли щелочноземельных металлов включают соль магния и тому подобное. Ниже представлены примеры структурных формул соединений, пригодных для использования в настоящем изобретении.

Соединение на основе бензимидазола, используемое в настоящем изобретении, может быть получено известным способом. Например, оно может быть получено одним из способов, описанных в японских опубликованных патентных заявках S52-62275, S54-141783 и Н1-6270.

Для настоящего изобретения особенно предпочтительно, когда соединением на основе бензимидазола является рабепразол, а его физиологически приемлемой солью является натриевая соль.

Конкретным примером вышеназванных пенициллиновых антибиотиков является бензилпенициллин, и конкретные примеры вышеназванных макролидных антибиотиков включают эритромицин и кларитромицин.

Композиция, образующая ядро, используемая в настоящем изобретении (далее называемая «композицией ядра»), предпочтительно является композицией, содержащей неустойчивое в кислоте физиологически активное соединение, такое как соединение на основе бензимидазола, и содержит любые другие добавки для изготовления препарата. Нет конкретных ограничений по добавкам для изготовления препарата, но примеры таких добавок включают основу (наполнитель), стабилизатор, дезинтегрант, связывающее вещество, улучшающее скольжение вещество и тому подобное.

Вышеназванные соединения на основе бензимидазола, как известно, являются чрезвычайно неустойчивыми в кислой среде, и в композициях ядра и/или композициях препарата, в которых примешаны обычные добавки, эти соединения чрезвычайно нестабильны при хранении в условиях повышенной температуры и влажности, что вызывает разложение. Во время этого разложения имеет место не только повышение содержания примесей, но также наблюдалось, что композиции ядра и/или композиция препарата, содержащая соединение на основе бензимидазола, подвергаются особенно выраженному изменению цвета.

Предпочтительно в ядро в качестве стабилизатора добавляют щелочное вещество. Конкретные примеры такого щелочного вещества включают гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия и тому подобное. Эти вещества можно использовать отдельно или в комбинации из двух или более видов.

Пропорция, в которой смешивают соединение на основе бензимидазола и щелочное вещество, представляет предпочтительно 0,001-2 весовых части, более предпочтительно 0,005-1 весовую часть, еще более предпочтительно 0,01-0,5 весовой части, щелочного вещества на 1 весовую часть соединения на основе бензимидазола.

Вышеуказанный способ стабилизации соединения на основе бензимидазола с помощью щелочного вещества, используемый в настоящем изобретении, обладает значительным благоприятным эффектом в том, что он не только повышает стабильность самого соединения на основе бензимидазола, но также ограничивает изменение окраски.

Для получения ядра, содержащего соединение на основе бензимидазола, используемое в настоящем изобретении, можно использовать любой наполнитель из используемых обычно, такой как лактоза или маннит. Нет особых ограничений по связывающему веществу, используемому в настоящем изобретении, но предпочтительным является гидроксипропилцеллюлоза, а предпочтительным в качестве дезинтегранта является кросповидон.

Известно, что кросповидон, обычно используемый в качестве дезинтегранта, может быть распылен для снижения дезинтегрирующей способности и способности смачиваться, обычно связанных с дезинтегрантом. Кросповидон, который был распылен и/или просеян до малого размера частиц, используют в качестве стабилизатора соединения на основе бензимидазола в настоящем изобретении, и его можно добавлять в количестве более того количества, в котором его обычно добавляют в качестве дезинтегранта (не более 10%). Средний размер частиц этого распыленного или просеянного кросповидона (далее называемого «тонко измельченным кросповидоном») предпочтительно составляет от нескольких микрон до 50 мкм.

Поэтому, если используют кросповидон или тонко измельченный кросповидон со средним размером частиц от нескольких микрон до 50 микрон в композиции ядра или композиции препарата по изобретению, он будет приводить, вместе с вышеуказанным щелочным веществом, к более хорошей стабилизации соединения на основе бензимидазола. Разумеется, тонко измельченный кросповидон и обычный кросповидон можно использовать вместе.

Пропорция, в которой кросповидон и соединение на основе бензимидазола смешивают в настоящем изобретении, предпочтительно представляет 0,1-10 весовых частей, а более предпочтительно 0,2-8 весовых частей, а еще более предпочтительно 0,5-5 весовых частей, кросповидона на 1 весовую часть соединения на основе бензимидазола.

Нужно отметить, что кросповидон часто содержит следовое количество пероксида в качестве примеси, хотя это варьирует в зависимости от производителя и серии. Так как соединение на основе бензимидазола обладает свойством легко окисляться, во время добавления кросповидона можно добавлять антиоксидант. Конкретные примеры антиоксидантов включают сульфит натрия, пиросульфит натрия, витамин Е, ронгалит, тиоглицерин, тиосульфат натрия, соль аскорбиновой кислоты, ацетилцистеин и тому подобное, но антиоксидант не ограничен вышеперечисленным.

Ядро согласно изобретению может быть изготовлено любым обычно применяемым методом. Например, кросповидон, гидроксид натрия и/или гидроксид калия или тому подобное смешивают в качестве стабилизатора с соединением на основе бензимидазола, добавляют наполнитель и связывающее вещество и выполняют влажную или сухую грануляцию. Если необходимо, можно добавить кросповидон (используемый в качестве дезинтегранта) или смазывающее вещество, и производится формовка прессованием для получения таблеток. Разумеется, способ получения композиции ядра, используемый в настоящем изобретении, не ограничивается вышеуказанным способом.

Конкретные примеры вышеуказанного улучшающего скольжение вещества включают стеарат магния, стеарилфумарат натрия, стеарат кальция и стеариновую кислоту, а также гидрированные масла и другие жиры. Предпочтительными являются стеарилфумарат натрия, стеарат кальция и стеариновая кислота, и особенно подходящим является стеарилфумарат натрия.

Не существует особых ограничений по пропорции, в которой стеарилфумарат натрия или другое улучшающее скольжение вещество добавляют согласно изобретению, но это количество предпочтительно составляет от 0,01% до 20%, более предпочтительно от 0,05% до 15%, еще более предпочтительно от 0,1% до 10%, в отношении непокрытых ядер, содержащих соединение на основе бензимидазола или его соль с щелочным металлом.

Вышеуказанное улучшающее скольжение вещество предпочтительно имеет средний размер частиц в пределах от 0,5 до 50 мкм, более предпочтительно от 1 до 50 мкм.

Теперь будет описана оболочка, которая покрывает вышеуказанное ядро. Оболочка по изобретению является энтеросолюбильным покрытием, которое содержит нерастворимый в воде полимер и энтеросолюбильный полимер. Так как энтеросолюбильный полимер обычно проявляет кислотность, он предпочтительно не находится в прямом контакте с соединением на основе бензимидазола, которое неустойчиво в отношении кислот.

Ввиду этого, предпочтительно создавать инертное промежуточное покрытие между ядром, содержащим соединение на основе бензимидазола, и вышеуказанным энтеросолюбильным покрытием для получения композиции по изобретению.

Термин «инертное», который использован выше, означает не имеющий побочного действия на стабильность соединения на основе бензимидазола.

Не существует конкретных ограничений по промежуточному инертному покрытию, которое может быть покрытием, содержащим водорастворимый полимер, растворимое в воде или диспергируемое в воде вещество или нерастворимое в воде вещество или может быть покрытием, содержащим два вида или более из этих веществ. Конкретные примеры вещества, образующего промежуточное покрытие, включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, аминоалкилметакрилатный сополимер Е, лактозу, маннит, крахмал, кристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, винилацетат и тому подобное.

Как описано в японской опубликованной патентной заявке Н1-29062, когда создается промежуточное покрытие, содержащее нерастворимое в воде вещество, микрочастицы, которые нерастворимы в воде, можно также смешать с промежуточным покрытием.

Покрытие по изобретению отличается тем, что включает по меньшей мере один слой и содержит смесь нерастворимого в воде полимера и энтеросолюбильного полимера. Покрытие по изобретению может также состоять из двух или более слоев покрытия с разными отношениями в смеси нерастворимого в воде полимера и энтеросолюбильного полимера или может состоять из градационного покрытия, в котором отношение в смеси между нерастворимым в воде полимером и энтеросолюбильным полимером варьирует.

Желаемое замедленное высвобождение может быть придано с помощью настоящего изобретения путем надлежащего выбора видов нерастворимого в воде полимера и энтеросолюбильного полимера, отношения в смеси данных полимеров и других таких переменных. Придание этого свойства замедленного высвобождения делает возможным регуляцию скорости растворения физиологически активного соединения, которое является активным ингредиентом.

Не существует конкретных ограничений по нерастворимому в воде полимеру, используемому в настоящем изобретении, при условии, что он по существу не растворим в воде и обладает свойством растворения или равномерного диспергирования в метаноле, этаноле, пропаноле, изопропаноле, ацетоне или другом подобном органическом растворителе, но конкретные примеры нерастворимого в воде полимера включают этилцеллюлозу, аминоалкилметакрилатный сополимер, шеллак и тому подобное. Их можно использовать согласно изобретению индивидуально или можно смешивать два вида и более.

Не существует конкретных ограничений по энтеросолюбильному полимеру, используемому в настоящем изобретении, но конкретные примеры энтеросолюбильного полимера включают фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (товарные наменования НР-55 и НР-60, выпускаемые Shin-Etsu Chemical Industries), сополимер метакриловой кислоты - метилметакрилата (товарные наименования Eudragit L100, Eudragit L100-55 и Eudragit S100, выпускаемые Roehm Pharma), сополимер метакриловой кислоты - этилакрилата (товарное наименование Eudragit L30D-55, выпускаемый Roehm Pharma) и гидроксипропилацетосукцинат (акоат, выпускаемый Shin-Etsu Chemical Industries). Эти полимеры можно использовать индивидуально или в смеси двух видов или более. Из них предпочтительнее использовать сополимер метакриловой кислоты - метилметакрилата (товарные наименования Eudragit L100 или Eudragit L100-55, известные также как сополимер метакриловой кислоты L, Eudragit S100, известный также как сополимер метакриловой кислоты S, выпускаемый Roehm Pharma) или их смесь.

В предпочтительном аспекте настоящего изобретения отношение в смеси между нерастворимым в воде полимером и энтеросолюбильным полимером может быть надлежаще выбрано из интервала, в котором можно регулировать растворение активного ингредиента, и может варьировать в зависимости от физиологически активного соединения, типа длительного высвобождения, скорости высвобождения и тому подобного.

В частности, чтобы поддержать эффективную концентрацию соединение на основе бензимидазола в крови в течение длительного времени, нерастворимый в воде полимер предпочтительно добавлять в количестве от 15 мас.% до 85 мас.%, более предпочтительно от 20 мас.% до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 25 мас.% до 75 мас.%, по отношению к общему весу нерастворимого в воде полимера и энтеросолюбильного полимера в композиции, образующей покрытие. Будет трудно сохранить эффективную концентрацию в крови в течение продолжительного периода, если содержание нерастворимого в воде полимера менее 20 мас.%.

В покрытие, содержащее смесь вышеуказанных полимеров, можно добавлять различные добавки и использовать для покрытия ядер по изобретению. Примеры таких добавок включают пластификатор, краситель и улучшающее скольжение вещество.

Конкретные примеры пластификатора, используемого согласно изобретению, включают триэтилцитрат, цетиловый спирт, сложный эфир глицерина и жирной кислоты, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, гидрированное касторовое масло, гидрированное рапсовое масло, силиконовое масло и тому подобное.

Конкретные примеры красителя, используемого согласно изобретению, включают пищевой краситель, лаковый краситель, карамель, каротин, аннато (природный краситель, получаемый из дерева аннато), кошениль, оксид железа, диоксид титана и тому подобное, а также непрозрачный краситель, основными компонентами которого являются лаковый краситель и сироп. Более конкретные примеры включают пищевой алюминиевый лаковый краситель, такой как пищевой красный № 2 и № 3, желтый № 4 и № 5, зеленый № 3, синий № 1 и № 2, фиолетовый № 1 и кармин (алюминиевая соль карминовой кислоты), жемчужная субстанция (основным компонентом которой является гуанин) и тому подобное.

Конкретные примеры вещества, улучшающего скольжение, используемого согласно изобретению, включают стеарат магния, тальк, синтетический силикат магния и микрочастицы двуокиси кремния.

Количества, в которых вносят эти добавки, и когда их добавляют, не имеют значения в данном изобретении, при условии, что они находятся в обычных пределах, используемых в области фармацевтической технологии.

Что касается способа, с помощью которого на ядра по изобретению наносят покрытие, содержащее нерастворимый в воде полимер и энтеросолюбильный полимер, раствор для получения энтеросолюбильного и дающего замедленное высвобождение покрытия, приготовленный растворением или диспергированием нерастворимого в воде полимера и энтеросолюбильного полимера, может быть нанесен с помощью дражировочного котла, нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, покрытия с перемешиванием в псевдоожиженном слое и тому подобное. При этом ядра или ядра, на которые было нанесено инертное покрытие, перемешивают и/или псевдоожижают и в этот слой распыляют раствор для энтеросолюбильного покрытия, обеспечивающего замедленное высвобождение, приготовленный растворением или суспендированием нерастворимого в воде полимера и энтеросолюбильного полимера в растворителе, затем растворитель удаляют сушкой нагнетаемым горячим воздухом, и образуется по меньшей мере один слой покрытия на наружном слое ядра.

Можно наносить раствор, в котором нерастворимый в воде полимер и энтеросолюбильный полимер уже были доведены до специфического соотношения, или раствор нерастворимого в воде полимера и раствор энтеросолюбильного полимера могут быть приготовлены отдельно, и градационное покрытие, образованное изменением отношения в смеси двух растворов с течением времени с помощью насоса или тому подобного. Возможно также наслоить много слоев покрытия с одинаковым или разным отношением в смеси нерастворимого в воде полимера и энтеросолюбильного полимера.

Не существует конкретных ограничений по растворителю, используемому для вышеуказанного раствора для покрытия, при условии, что нерастворимый в воде полимер и энтеросолюбильный полимер может как растворяться, так и суспендироваться в нем, но примеры растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, 2-метоксиэтанол, 2-этоксиэтанол; углеводороды, такие как гексан, циклогексан, петролейный эфир, петролейный бензин, лигроин, бензол, толуол, ксилол, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, этилендихлорид, трихлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан; сложные эфиры, такие как метиловый эфир уксусной кислоты, этиловый эфир уксусной кислоты, бутиловый эфир уксусной кислоты; и простые эфиры, такие как изопропиловый эфир, диоксан. Эти растворители должны быть выбраны в соответствии с видами нерастворимого в воде полимера и энтеросолюбильного полимера, которые будут использоваться, и, если необходимо, можно смешать два или более вида.

Из этих веществ спирт является более подходящим растворителем, и этанол является еще более предпочтительным растворителем.

Как указано выше, композиция препарата по изобретению состоит из ядра с нанесенным покрытием, содержащим нерастворимый в воде полимер и энтеросолюбильный полимер, но на препарат этой композиции может быть дополнительно нанесено защищающее от влаги покрытие. Термин «защищающее от влаги покрытие», который использован здесь, означает покрытие, которое защищает от проникновения водяных паров, и в плане функции включает покрытие, в котором само покрытие защищает от проникновения водяных паров, и покрытие, которым пары воды поглощаются, так что пары воды не могут проникнуть внутрь.

Это защищающее от влаги покрытие обладает функцией улучшения стабильности путем предотвращения фильтрации влаги к соединению на основе бензимидазола и профилактики ломкости и деформации композиции ядра, которая происходит при разбухании при адсорбции влаги с помощью тонко измельченного кросповидона.

Защищающее от влаги покрытие может быть или водорастворимым, или нерастворимым в воде, и примеры такого защищающего от влаги покрытия включают покрытия, образованные поливинилацетатдиэтиламиноацетатом, НА Sankyo (смесь фумаровой кислоты, стеариновой кислоты, гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилацетальдиэтиламиноацетата), поливиниловым спиртом и тому подобным, покрытия, получаемые путем смешивания одного вида целлюлозы или более, таких как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и другие целлюлозные производные, и/или сахарные покрытия, основным компонентом которых является сахароза, и сахарные покрытия, основным компонентом которых является мальтитол, хотя защищающее от влаги покрытие не ограничивается вышеперечисленным.

Настоящее изобретение теперь будет описано более конкретно посредством примеров, но настоящее изобретение не ограничивается этими примерами каким бы то ни было образом.

Пример 1

6,4 кг маннита, 2,25 кг кросповидона и 0,2 кг гидроксипропилцеллюлозы добавляли к 1,5 кг натриевой соли рабепразола и смешивали, и смесь добавляли к 0,1 кг гидроксида натрия, растворенного в 3,75 кг этанола, и гранулировали. Полученные таким образом гранулы сушили в течение 12 часов при 50°С и затем пропускали через 1,5 мм сито, после чего добавляли 0,6 кг кросповидона и 0,15 кг стеарилфумарата натрия (изготовленного Penwest) и перемешивали, и смесь таблетировали на роторной компрессионной машине. Полученные таким образом таблетки весили, каждая, 150 мг. 3 кг таблеток помещали в чашу аппарата и наносили промежуточное покрытие следующего состава в количестве 5,7 мг на таблетку.

Гидроксипропилцеллюлоза500 гСтеарат магния125 гЭтанол10000 г

Затем на 200 г таблеток, с нанесенным промежуточным покрытием, создавали энтеросолюбильное покрытие для замедленного высвобождения следующего состава в количестве 9,8 мг с помощью чашечной машины для нанесения покрытия.

Eudragit L10040 гЭтилцеллюлоза40 гТальк7,5 гДиоксид титана4,5 гЦетиловый спирт8 гЭтанол1250 г

Пример 2

На 200 г таблеток, покрытых промежуточным покрытием, полученным в примере 1, напыляли раствор энтеросолюбильного покрытия для замедленного высвобождения в количестве 14,2 мг с помощью чашечной машины для нанесения покрытия таким же образом, как в примере 1.

Пример 3

На 200 г таблеток, покрытых промежуточным покрытием, полученным в примере 1, напыляли раствор энтеросолюбильного покрытия для замедленного высвобождения в количестве 18,7 мг с помощью чашечной машины для нанесения покрытия таким же образом, как в примере 1.

Пример 4

На 200 г таблеток, покрытых промежуточным покрытием, полученным в примере 1, напыляли раствор энтеросолюбильного покрытия для длительного высвобождения в количестве 31,5 мг с помощью чашечной машины для нанесения покрытия таким же образом, как в примере 1.

Пример 5

На 200 г таблеток, покрытых промежуточным покрытием, полученным в примере 1, напыляли следующий раствор энтеросолюбильного покрытия для замедленного высвобождения в количестве 8,5 мг с помощью чашечной машины для нанесения покрытия таким же образом, как в примере 1.

Eudragit L10060 гЭтилцеллюлоза20 гТальк7,5 гДиоксид титана4,5 гЦетиловый спирт8 гЭтанол1250 г

Пример 6

На 200 г таблеток, покрытых промежуточным покрытием, полученным в примере 1, напыляли раствор того же энтеросолюбильного покрытия для замедленного высвобождения, что и в примере 5 в количестве 13,7 мг с помощью чашечной машины для нанесения покрытия таким же образом, как в примере 1.

Пример 7

На 200 г таблеток, покрытых промежуточным покрытием, полученным в примере 1, напыляли раствор того же энтеросолюбильного покрытия для замедленного высвобождения, что и в примере 5 в количестве 19,2 мг с помощью чашечной машины для нанесения покрытия таким же образом, как в примере 1.

Пример 8

На 200 г таблеток, покрытых промежуточным покрытием, полученным в примере 1, напыляли раствор того же энтеросолюбильного покрытия для замедленного высвобождения, что и в примере 5 в количестве 25,1 мг с помощью чашечной машины для нанесения покрытия таким же образом, как в примере 1.

Пример 9

На 200 г таблеток, покрытых промежуточным покрытием, полученным в примере 1, напыляли раствор того же энтеросолюбильного покрытия для замедленного высвобождения, что и в примере 5 в количестве 31,1 мг с помощью чашечной машины для нанесения покрытия таким же образом, как в примере 1.

Пример 10

На 200 г таблеток, покрытых промежуточным покрытием, полученным в примере 1, напыляли раствор следующего энтеросолюбильного покрытия для замедленного высвобождения в количестве 4,6 мг с помощью чашечной машины для нанесения покрытия таким же образом, как в примере 1.

Eudragit L10020 гЭтилцеллюлоза60 гТальк7,5 гДиоксид титана4,5 гЦетиловый спирт8 гЭтанол1250 г

Пример 11

На 200 г таблеток, покрытых промежуточным покрытием, полученным в примере 1, напыляли раствор того же энтеросолюбильного покрытия для замедленного высвобождения, что и в примере 10 в количестве 9,4 мг с помощью чашечной машины для нанесения покрытия таким же образом, как в примере 1.

Пример 12

На 200 г таблеток, покрытых промежуточным покрытием, полученным в примере 1, напыляли раствор того же энтеросолюбильного покрытия для замедленного высвобождения, что и в примере 10 в количестве 14,8 мг с помощью чашечной машины для нанесения покрытия таким же образом, как в примере 1.

Пример 13

На 200 г таблеток, покрытых промежуточным покрытием, полученным в примере 1, напыляли раствор того же энтеросолюбильного покрытия для замедленного высвобождения, что и в примере 10 в количестве 20,0 мг с помощью чашечной машины для нанесения покрытия таким же образом, как в примере 1.

Пример 14

На 200 г таблеток, покрытых промежуточным покрытием, полученным в примере 1, напыляли раствор того же энтеросолюбильного покрытия для замедленного высвобождения, что и в примере 10 в количестве 27,7 мг с помощью чашечной машины для нанесения покрытия таким же образом, как в примере 1.

Контроль 1

На 200 г таблеток, покрытых промежуточным покрытием, полученным в примере 1, напыляли раствор следующего энтеросолюбильного покрытия для замедленного высвобождения в количестве 20,0 мг с помощью чашечной машины для нанесения покрытия таким же образом, как в примере 1.

Eudragit L10080 гТальк7,5 гДиоксид титана4,5 гЦетиловый спирт8 гЭтанол1250 г

Таблетки (композиции препарата), полученные в примерах с 1 по 14 и в контроле 1, оценивали следующими способами.

Способ оценки 1

Таблетки, полученные в примерах 1, с 3 по 7 и с 9 по 14 и в контроле 1, подвергали тесту растворения методом с лопастной мешалкой в 1000 мл 0,1 М водном растворе Na₂СО₃ (температура раствора 37°С), который был доведен до рН 11. Растворение оценивали путем измерения абсорбции рабепразола в образце раствора по УФ-методу. Эти результаты представлены на фиг. с 1 по 4.

На фиг. с 1 по 3 можно увидеть, что растворение происходило быстро у контроля 1, характерные таблетки которого покрыты оболочкой из Eudragit L100 (энтеросолюбильный полимер), которая не содержит нерастворимый в воде полимер. С другой стороны, было обнаружено, что рабепразол, который является физиологически активным соединением, постепенно элюировал в разных примерах.

В примерах 1, 3 и 4, показанных на фиг.1, композиции покрытий являются одинаковыми, но количество покрытий различно, поэтому скорость растворения меняется в зависимости от количества покрытия, причем растворение замедляется, когда количество покрытия увеличивается, и было подтверждено, что скорость растворения можно регулировать путем изменения количества покрытия оболочки. Похожие результаты были также получены для фиг. 2 и 3.

Фиг.4 является графиком, показывающим растворение композиций препаратов, изготовленных в примерах 3, 7 и 13 и контроля 1, когда количество покрытия оболочки по изобретению составляло 19,3 ± 0,7 мг.

Как ясно из фиг.4, когда количество покрытия является по существу одинаковым, то чем выше пропорция, в которой содержится водорастворимый полимер по отношению к общему весу нерастворимого в воде полимера и энтеросолюбильного полимера в покрытии, тем больше снижается скорость растворения, что доказывает то, что скорость растворения можно регулировать путем изменения пропорций в смеси двух полимеров.

Способ оценки 2

Стабильность таблеток, полученных в примерах и контроле, в растворе кислоты оценивали, как описано ниже.

Существуют два пути оценки растворения в кислых условиях: увеличение веса, устойчивого к кислоте, и устойчивости в кислой среде. При оценке увеличения веса, устойчивого к кислоте, таблетку сначала взвешивают и оставляют на 2 часа в растворе для испытания (температура раствора 37°С) с рН 1,0 и затем снова взвешивают для измерения увеличения веса.

При оценке устойчивости к кислоте таблетку оставляют на 2 часа в растворе для испытания (температура раствора 37°С) с рН 1,0 и затем определяют количество рабепразола (активный ингредиент) и рассчитывают процент оставшегося по отношению к содержанию в таблетке перед погружением в раствор для испытания.

Фиг.5 показывает результаты для повышения веса, устойчивого к кислоте, и устойчивости к кислоте в разных примерах. Покрытие, использованное в контроле 1, было обычным энтеросолюбильным покрытием, и сравнение результатов для этого покрытия с результатами для разных примеров выявляет, что рабепразол был стабилен в кислых условиях для всех примеров, и покрытия, использованные в разных примерах, обладали функцией энтеросолюбильного покрытия.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Как описано выше, с помощью композиции препарата по изобретению, на которую наносят покрытие, образованное смесью нерастворимого в воде полимера и энтеросолюбильного полимера, и способа получения этой смеси можно регулировать замедленное высвобождение активного ингредиента с помощью этого покрытия, нанесенного посредством простого способа. Так, придание свойства желаемого замедленного высвобождения активному ингредиенту дает улучшение терапевтической эффективности, при которой эффективная концентрация в крови в организме сохраняется на протяжении длительного периода времени.

Композиция включает ядро, содержащее рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль в качестве ингибитора секреции кислоты в желудке и щелочное вещество, промежуточное покрытие, покрывающее ядро, и покрытие, нанесенное на промежуточный слой, содержащее нерастворимый в воде полимер и энтеросолюбильный полимер. Также описан способ получения композиции препарата. Изобретение дает возможность поддерживать эффективную концентрацию в крови рабепразола в течение длительного времени, обеспечивая прием указанного лекарственного средства только один раз в день. Кроме того, композиция по изобретению остается стабильной в течение длительного хранения. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 5 ил.

1. Композиция препарата замедленного высвобождения для высвобождения ингибитора секреции кислоты в желудке, включающая

(i) ядро, содержащее рабепразол или его физиологически приемлемую соль в качестве ингибитора секреции кислоты в желудке и щелочное вещество;

(ii) промежуточное покрытие, покрывающее ядро; и

(iii) покрытие, которое покрывает промежуточное покрытие, причем покрытие включает по меньшей мере один слой и содержит нерастворимый в воде полимер и энтеросолюбильный полимер.

напыление раствора, содержащего смесь не растворимого в воде полимера и энтеросолюбильного полимера на промежуточное покрытие, которое покрывает ядро, содержащее

рабепразол или его физиологически приемлемую соль в качестве ингибитора секреции кислоты в желудке и щелочное вещество, таким образом, чтобы сформировать покрытие, которое покрывает промежуточное покрытие.