БЕНЗАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2023 года по МПК C07D471/04 C07D211/46 C07D295/155 C07D471/14 C07D491/107 A61K31/496 A61K31/5377 A61P35/00 

ИНФОРМАЦИЯ О РОДСТВЕННЫХ ЗАЯВКАХ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет по патентной публикации США № 62/615,857, поданной 10 января 2018 г., содержание которой во всех отношениях включено в настоящий документ посредством ссылки.

Область техники

[0002] Настоящая заявка относится к соединениям, которые представляют собой ингибиторы Bcl-2, и способам их применения для лечения состояний, характеризующихся чрезмерной пролиферацией клеток, таких как рак и опухоли, и вирусных инфекций, таких как инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Описание

[0003] Bcl-2 играет роль в регуляции гибели клеток, включая апоптоз, некроз и аутофагию. Соответственно, изменения в экспрессии и функции Bcl-2 вносят вклад в патогенез и прогрессирование рака и опухолей человека и могут способствовать возникновению некоторых вирусных инфекций, таких как ВИЧ.

Изложение сущности изобретения

[0004] Некоторые варианты осуществления относятся к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

[0005] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к фармацевтической композиции, которая может включать эффективное количество одного или более соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.

[0006] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу лечения рака или опухоли, описанной в настоящем документе, причем способ может включать введение эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), субъекту с раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к применению эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), при производстве лекарственного средства для лечения рака или опухолей, описанных в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль) для лечения рака или опухолей, описанных в настоящем документе.

[0007] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, описанных в настоящем документе, который может включать приведение образования или опухоли в контакт с эффективным количеством соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли). Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к применению эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) при получении лекарственного средства для ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, описанных в настоящем документе. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к эффективному количеству соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) для ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, описанных в настоящем документе.

[0008] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу лечения рака, описанному в настоящем документе, который может включать приведение злокачественного образования или опухоли, описанных в настоящем документе, в контакт с эффективным количеством соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли). Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к применению эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) при производстве лекарственного средства для лечения рака, описанного в настоящем документе, причем применение включает приведение злокачественного образования или опухоли, описанной в настоящем документе, в контакт с лекарственным средством. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к эффективному количеству соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) для приведения в контакт со злокачественным образованием или опухолью, описанной в настоящем документе, причем появление злокачественного образования или опухоли обусловлено раком, описанным в настоящем документе.

[0009] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу ингибирования активности Bcl-2, который может включать введение субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), или фармацевтической композиции, включающей соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), и также может включать введение клетки, экспрессирующей Bcl-2, в контакт с эффективным количеством соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, включающей соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль). Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к применению эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) при производстве лекарственного средства для ингибирования активности Bcl-2 у субъекта или при производстве лекарственного средства для ингибирования активности Bcl-2, причем применение включает контакт соединения с клеткой, экспрессирующей Bcl-2. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к эффективному количеству соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), для ингибирования активности Bcl-2 у субъекта; или для ингибирования активности Bcl-2 путем контакта с клеткой, экспрессирующей Bcl-2.

[0010] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу облегчения или лечения ВИЧ-инфекции, который может включать введение субъекту, страдающему от ВИЧ-инфекции, эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), и эффективного количества агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли; и также может включать введение клетки, инфицированной ВИЧ, в контакт с соединением, описанным в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью), и эффективным количеством агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к применению эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), и эффективного количества агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для облегчения или лечения ВИЧ-инфекции у субъекта, страдающего от ВИЧ-инфекции; или в производстве лекарственного средства для облегчения или лечения ВИЧ-инфекции, причем применение включает приведение клетки, инфицированной ВИЧ, в контакт с лекарственным средством. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к эффективному количеству соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), и эффективному количеству агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли для облегчения или лечения ВИЧ-инфекции у субъекта, страдающего от ВИЧ-инфекции; или для облегчения или лечения ВИЧ-инфекции путем контакта с клеткой, инфицированной ВИЧ-инфекцией.

[0011] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу уменьшения популяции инфицированных ВИЧ клеток, который может включать введение субъекту, страдающему от ВИЧ-инфекции, эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), и эффективного количества агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли; и также может включать введение клетки, инфицированной ВИЧ, в контакт с соединением, описанным в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью), и эффективным количеством агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к применению эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), и эффективного количества агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для уменьшения популяции инфицированных ВИЧ клеток у субъекта, страдающего от ВИЧ-инфекции; или для уменьшения популяции инфицированных ВИЧ клеток, причем применение включает приведение клетки, инфицированной ВИЧ, в контакт с лекарственным средством. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к эффективному количеству соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), и эффективному количеству агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли для уменьшения популяции инфицированных ВИЧ клеток у субъекта, страдающего от ВИЧ-инфекции; или для уменьшения популяции инфицированных ВИЧ клеток путем приведения в контакт с клеткой, инфицированной ВИЧ.

[0012] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу уменьшения рецидивов ВИЧ-инфекции у субъекта, который может включать введение субъекту, страдающему от ВИЧ-инфекции, эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), и эффективного количества агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли; и также может включать введение клетки, инфицированной ВИЧ, в контакт с соединением, описанным в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью), и эффективным количеством агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к применению эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), и эффективного количества агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для уменьшения рецидивов ВИЧ-инфекции у субъекта, страдающего от ВИЧ-инфекции; или для уменьшения рецидивов ВИЧ-инфекции, причем применение включает приведение клетки, инфицированной ВИЧ, в контакт с лекарственным средством. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к эффективному количеству соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), и эффективному количеству агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли для уменьшения рецидивов ВИЧ-инфекции у субъекта, страдающего от ВИЧ-инфекции; или для уменьшения рецидивов ВИЧ-инфекции путем приведения в контакт с клеткой, инфицированной ВИЧ.

[0013] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу облегчения или лечения ВИЧ-инфекции, который может включать введение эффективного количества ингибитора белка Bcl или его фармацевтически приемлемой соли и эффективного количества агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, страдающему от ВИЧ-инфекции; и также может включать введение клетки, инфицированной ВИЧ, в контакт с ингибитором белка Bcl или его фармацевтически приемлемой солью и эффективным количеством агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к применению эффективного количества ингибитора белка Bcl или его фармацевтически приемлемой соли и эффективного количества агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для облегчения или лечения ВИЧ-инфекции; или в производстве лекарственного средства для облегчения или лечения ВИЧ-инфекции, причем применение включает приведение клетки, инфицированной ВИЧ, в контакт с лекарственным средством. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к эффективному количеству ингибитора белка Bcl или его фармацевтически приемлемой соли и эффективному количеству агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли, для облегчения или лечения ВИЧ-инфекции у субъекта, страдающего от ВИЧ-инфекции; или для облегчения или лечения ВИЧ-инфекции путем контакта с клеткой, инфицированной ВИЧ-инфекцией.

[0014] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу уменьшения популяции клеток, инфицированных ВИЧ, который может включать введение эффективного количества ингибитора белка Bcl или его фармацевтически приемлемой соли и эффективного количества агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, страдающему от ВИЧ-инфекции; и также может включать введение клетки, инфицированной ВИЧ, в контакт с ингибитором белка Bcl или его фармацевтически приемлемой солью и эффективным количеством агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к применению эффективного количества ингибитора белка Bcl или его фармацевтически приемлемой соли и эффективного количества агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для уменьшения популяции клеток, инфицированных ВИЧ; или при производстве лекарственного средства для уменьшения популяции клеток, инфицированных ВИЧ, причем применение включает приведение клетки, инфицированной ВИЧ, в контакт с лекарственным средством. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к эффективному количеству ингибитора белка Bcl, или его фармацевтически приемлемой соли, и эффективному количеству агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли, для уменьшения популяции клеток, инфицированных ВИЧ, у субъекта, страдающего от ВИЧ-инфекции; или для уменьшения популяции инфицированных ВИЧ клеток путем приведения в контакт с клеткой, инфицированной ВИЧ.

[0015] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу уменьшения рецидивов ВИЧ-инфекции у субъекта, который может включать введение субъекту, страдающему от ВИЧ-инфекции, эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), и эффективного количества агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли; и также может включать введение клетки, инфицированной ВИЧ, в контакт с эффективным количеством ингибитора белка Bcl или его фармацевтически приемлемой соли и эффективным количеством агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к применению эффективного количества ингибитора белка Bcl или его фармацевтически приемлемой соли и эффективного количества агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для уменьшения рецидивов ВИЧ-инфекции у субъекта, страдающего от ВИЧ-инфекции; или для уменьшения рецидивов ВИЧ-инфекции, причем применение включает приведение клетки, инфицированной ВИЧ, в контакт с лекарственным средством. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к эффективному количеству ингибитора белка Bcl, или его фармацевтически приемлемой соли, и эффективному количеству агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли, для уменьшения рецидивов ВИЧ-инфекции у субъекта, страдающего от ВИЧ-инфекции; или для уменьшения рецидивов ВИЧ-инфекции путем приведения в контакт с клеткой, инфицированной ВИЧ.

[0016] Эти и другие варианты осуществления более подробно описаны ниже.

Краткое описание графических материалов

[0017] На Фиг. 1 показан пример агентов, выводящих ВИЧ из латентного состояния.

[0018] На Фиг. 2 показаны примеры ингибиторов белка Bcl.

[0019] На Фиг. 3 показаны примеры соединений формулы (I).

[0020] На Фиг. 4A, 4B и 4C показаны примеры соединений формулы (I).

[0021] На Фиг. 5 представлен график, показывающий данные анализа на ВИЧ для примеров соединений формулы (I).

Подробное описание

[0022] Bcl-2 представляет собой критический регулятор запрограммированной гибели клеток (апоптоза). Bcl-2 относится к семейству белков B-клеточной лимфомы 2 (BCL-2), к которому относятся как проапоптозные белки (такие как Bak, Bax, Bim, Bid, tBid, Bad, Bik, PUMA, Bnip-1, Hrk, Bmf и Noxa), так и антиапоптозные белки (такие как Bcl-2, Bcl-X_L, Bcl-W, Mcl-1 и Bcl-2A1). Например, в нормальных условиях Bcl-2 ингибирует апоптоз, частично предотвращая активацию Bak и Bax. Активация внутреннего апоптозного пути (например, в результате клеточного стресса) ингибирует Bcl-2 и, таким образом, активирует Bak и Bax. Благодаря белкам облегчается повышение проницаемости мембраны митохондрий за счет высвобождения цитохром c и Smac. Таким образом инициируется каспазный сигнальный путь, из-за чего в конечном итоге происходит гибель клеток. Нарушение регуляции Bcl-2 приводит к секвестрации белков, стимулирующих гибель клеток, вследствие чего происходит уклонение от апоптоза. Этот процесс вносит вклад в злокачественные новообразования и способствует выживанию клеток при других неблагоприятных условиях, например во время вирусной инфекции. Например, транскрипционно-активный ВИЧ может случайно сгенерировать фрагмент белка каспазы. Этот фрагмент связывается с проапоптозным белком Bak и активирует его. Однако данный фрагмент также связывается с Bcl-2 и секвестрируется им, снижая его эффективность при индукции гибели клеток. Ингибирование Bcl-2 нарушает секвестрацию проапоптозных белков, восстанавливает апоптозную сигнализацию и способствует запрограммированной гибели поврежденных клеток. Следовательно, ингибирование Bcl-2 обладает потенциалом в плане облегчения или лечения раковых заболеваний и опухолей, а также облегчения или лечения определенных вирусных инфекций в комбинации с другими агентами.

Определения

[0023] Если не определено иное, все используемые в настоящем документе технические и научные термины имеют общепринятое значение, понятное среднему специалисту в данной области. Если не указано иное, все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, на которые даны ссылки в настоящем документе, полностью включены в настоящий документ путем ссылки. Если не указано иное, при наличии множества определений для термина, представленного в настоящем документе, предпочтение отдается определениям, приведенным в данном разделе.

[0024] Если указано, что группа «необязательно замещена», эта группа может быть незамещенной или замещенной одним или более из указанных заместителей. Аналогично, если указано, что группа «не замещена или замещена», если она замещена, заместитель (-и) может (могут) быть выбран (-ы) из одного или более указанных соединений. Если заместители не указаны, это означает, что группа, указанная как «необязательно замещенная» или «замещенная», может быть замещена одной или более группами, которые индивидуально и независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила, арила (алкила), циклоалкила (алкила), гетероарила (алкила), гетероциклила (алкила), гидрокси, алкокси, ацила, циано, галогена, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, нитро, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, амино, монозамещенной аминогруппы, дизамещенной аминогруппы, монозамещенного амина (алкила) и дизамещенного амина (алкила).

[0025] Используемые в настоящем документе термины «C_a-C_b», в которых «a» и «b» представляют собой целые числа, означают число атомов углерода в группе. Указанная группа может содержать от «a» до «b» атомов углерода включительно. Таким образом, например, группа «C₁-C₄ алкил» относится ко всем алкильным группам, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, т.е. CH₃-, CH₃CH₂-, CH₃CH₂CH₂-, (CH₃)₂CH-, CH₃CH₂CH₂CH₂=, CH₃CH₂CH(CH₃)=- и (CH₃)₃C-. Если обозначения «а» и «b» отсутствуют, предполагается самый широкий диапазон, описанный в данных определениях.

[0026] Если две группы «R» описаны как «взятые вместе», группы R с атомами, к которым они присоединены, могут формировать циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил или гетероцикл. Например, без ограничений, если указано, что R^a и R^b из группы NR^aR^b «взяты вместе», это означает, что они связаны друг с другом ковалентно с образованием кольца:

[0027] Используемый в настоящем документе термин «алкил» относится к полностью насыщенной алифатической углеводородной группе. Алкильная функциональная группа может быть разветвленной или может иметь линейную цепь. К примерам разветвленных алкильных групп относятся, без ограничений, изопропил, втор-бутил, трет-бутил и т.п. К примерам алкильных групп с линейной цепью относятся, без ограничений, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил и т.п. Алкильная группа может иметь от 1 до 30 атомов углерода (при упоминании в настоящем документе числовой диапазон, такой как «от 1 до 30», относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например «от 1 до 30 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т. п., до 30 атомов углерода включительно, хотя настоящее определение также охватывает упоминание термина «алкил», в котором не задан числовой диапазон). Алкильная группа может также представлять собой алкил среднего размера, имеющий от 1 до 12 атомов углерода. Алкильная группа может также быть низшим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0028] Используемый в настоящем документе термин «алкилен» относится к двухвалентной полностью насыщенной алифатической углеводородной группе с линейной цепью. Примеры алкиленовых групп включают, без ограничений, метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептан и октилен. Алкиленовая группа может быть представлена как за которой следует число атомов углерода, а затем «*». Например, представляет этилен. Алкиленовая группа может иметь от 1 до 30 атомов углерода (при упоминании в настоящем документе числовой диапазон, такой как «от 1 до 30», относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например «от 1 до 30 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.п., до 30 атомов углерода включительно, хотя настоящее определение также охватывает упоминание термина «алкилен», в котором не задан числовой диапазон). Алкиленовая группа может также представлять собой алкил среднего размера, имеющий от 1 до 12 атомов углерода. Алкиленовая группа может также быть низшим алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода. Алкиленовая группа может быть замещенной или незамещенной. Например, низшая алкиленовая группа может быть замещенной в результате замены одного или более атомов водорода низшей алкиленовой группы и/или замены обоих атомов водорода у одного атома углерода с помощью C_3-6 моноциклической циклоалкильной группы (например, ).

[0029] Используемый в настоящем документе термин «алкенил» относится к одновалентному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от двух до двадцати атомов углерода, который содержит двойную (-ые) углеродную (-ые) связь (-и), включая, без ограничений, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0030] Используемый в настоящем документе термин «алкинил» относится к одновалентному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от двух до двадцати атомов углерода, который содержит тройную (-ые) углеродную (-ые) связь (-и), включая, без ограничений, 1-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и т. п. Алкинильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0031] Используемый в настоящем документе термин «циклоалкил» относится к полностью насыщенной (без двойных или тройных связей) моно- или мультициклической (бициклической) углеводородной кольцевой системе. Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены вместе посредством конденсации, мостика или спиросоединения. В настоящем документе термин «конденсированный» относится к двум кольцам, у которых два атома и одна связь являются общими. В настоящем документе термин «мостиковый циклоалкил» относится к соединениям, в которых у циклоалкила есть связь между одним или более атомами, соединяющая несмежные атомы. В настоящем документе термин «спиро» относится к двум кольцам, имеющим один общий атом, и эти два кольца не соединены мостиком. Циклоалкильные группы могут содержать от 3 до 30 атомов в кольце (-ах), от 3 до 20 атомов в кольце (-ах), от 3 до 10 атомов в кольце (-ах), от 3 до 8 атомов в кольце (-ах) или от 3 до 6 атомов в кольце (-ах). Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Примеры моноциклоалкильных групп включают, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. К примерам конденсированных циклоалкильных групп относятся декагидронафталенил, додекагидро-1H-феналенил и тетрадекагидроантраценил; примеры мостиковых циклоалкильных групп представляют собой бицикло[1.1.1]пентил, адамантанил и норборнанил; к примерам спироциклоалкильных групп относятся спиро[3.3]гептан и спиро[4.5]декан.

[0032] Используемый в настоящем документе термин «циклоалкенил» относится к моно- или мультициклической (например, бициклической) углеводородной кольцевой системе, которая содержит одну или более двойных связей в по меньшей мере одном кольце; хотя при наличии более одной связи двойные связи не могут формировать полностью делокализованную пи-электронную систему по всем кольцам (в ином случае группа будет «арилом», как определено в настоящем документе). Циклоалкенильные группы могут содержать от 3 до 10 атомов в кольце (-ах), от 3 до 8 атомов в кольце (-ах) или от 3 до 6 атомов в кольце (-ах). Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть соединены вместе посредством конденсации, мостика или спиросоединения. Циклоалкенильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0033] Используемый в настоящем документе термин «арил» относится к карбоциклической (все углероды) моноциклической или мультициклической (например, бициклической) ароматической кольцевой системе (включая конденсированные кольцевые системы, причем два карбоциклических кольца имеют общую химическую связь), которая имеет полностью делокализованную пи-электронную систему по всем кольцам. Число атомов углерода в арильной группе может различаться. Например, арильная группа может представлять собой C₆-C₁₄ арильную группу, C₆-C₁₀ арильную группу или C₆ арильную группу. Примеры арильных групп включают, без ограничений, бензол, нафталин и азулен. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0034] В настоящем документе термин «гетероарил» относится к моноциклической или мультициклической (например, бициклической) ароматической кольцевой системе (кольцевой системе с полностью делокализованной пи-электронной системой), которая содержит один или более гетероатомов (например, 1, 2 или 3 гетероатома), т.е. к элементу, отличному от углерода, включая, без ограничений, азот, кислород и серу. Число атомов в кольце (-ах) с гетероарильной группой может различаться. Например, гетероарильная группа может содержать от 4 до 14 атомов в кольце (-ах), от 5 до 10 атомов в кольце (-ах) или от 5 до 6 атомов в кольце (-ах), например девять атомов углерода и один гетероатом; восемь атомов углерода и два гетероатома; семь атомов углерода и три гетероатома; восемь атомов углерода и один гетероатом; семь атомов углерода и два гетероатома; шесть атомов углерода и три гетероатома; пять атомов углерода и четыре гетероатома; пять атомов углерода и один гетероатом; четыре атома углерода и два гетероатома; три атома углерода и три гетероатома; четыре атома углерода и один гетероатом; три атома углерода и два гетероатома; или два атома углерода и три гетероатома. Более того, термин «гетероарил» включает конденсированные кольцевые системы, в которых два кольца, таких как по меньшей мере одно арильное кольцо и по меньшей мере одно гетероарильное кольцо или по меньшей мере два гетероарильных кольца, имеют по меньшей мере одну общую химическую связь. Примеры гетероарильных колец включают, без ограничений, фуран, фуразан, тиофен, бензотиофен, фталазин, пиррол, оксазол, бензоксазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, тиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, бензотиазол, имидазол, бензимидазол, индол, индазол, пиразол, бензопиразол, изоксазол, бензоизоксазол, изотиазол, триазол, бензотриазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пурин, птеридин, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, циннолин и триазин. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0035] Используемые в настоящем документе термины «гетероциклил» или «гетероалициклил» относятся к трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи-, восьми-, девяти-, десяти- и вплоть до 18-членным моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, в которых атомы углерода вместе с 1-5 гетероатомами составляют указанную кольцевую систему. Гетероцикл может необязательно содержать одну или более ненасыщенных связей, которые однако расположены таким образом, что полностью делокализованная пи-электронная система не распространяется на все кольца. Гетероатом (-ы) представляет (-ют) собой элемент (-ы), отличный (-ые) от углерода, включая, без ограничений, кислород, серу и азот. Гетероцикл может дополнительно содержать одну или более карбонильную или тиокарбонильную функциональные группы так, что в образование входит оксо-системы и тио-системы, такие как лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды и циклические карбаматы. Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены вместе посредством конденсации, мостика или спиросоединения. В настоящем документе термин «конденсированный» относится к двум кольцам, у которых два атома и одна связь являются общими. В настоящем документе термин «мостиковый гетероциклил» или «мостиковый гетероалициклил» относится к соединениям, в которых гетероциклил или гетероалициклил содержит связь между одним или более атомами, соединяющую несмежные атомы. В настоящем документе термин «спиро» относится к двум кольцам, имеющим один общий атом, и эти два кольца не соединены мостиком. Гетероциклильные и гетероалициклильные группы могут содержать от 3 до 30 атомов в кольце (-ах), от 3 до 20 атомов в кольце (-ах), от 3 до 10 атомов в кольце (-ах), от 3 до 8 атомов в кольце (-ах) или от 3 до 6 атомов в кольце (-ах). Например, пять атомов углерода и один гетероатом; четыре атома углерода и два гетероатома; три атома углерода и три гетероатома; четыре атома углерода и один гетероатом; три атома углерода и два гетероатома; два атома углерода и три гетероатома; один атом углерода и четыре гетероатома; три атома углерода и один гетероатом; или два атома углерода и один гетероатом. Кроме того, любые азоты в гетероцикле могут быть кватернизированы. Гетероциклильные или гетероалициклические группы могут быть замещенными или незамещенными. Примеры таких гетероциклильных или гетероалициклильных групп включают, без ограничений, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, 1,2-диоксолан, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксолан, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,3-оксатиолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2H-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, имидазолин, имидазолидин, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин, морфолин, оксиран, пиперидин N-оксид, пиперидин, пиперазин, пирролидин, азепан, пирролидон, пирролидион, 4-пиперидон, пиразолин, пиразолидин, 2-оксопирролидин, тетрагидропиран, 4H-пиран, тетрагидротиопиран, тиаморфолин, сульфоксид тиаморфолина, сульфон тиаморфолина и их бензоконденсированные аналоги (например, бензимидазолидинон, тетрагидрохинолин и/или 3,4-метилендиоксифенил). К примерам спиро-гетероциклильных групп относятся 2-азаспиро[3.3]-гептан, 2-оксаспиро[3.3]гептан, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан, 2,6-диазаспиро-[3.3]гептан, 2-оксаспиро[3.4]октан и 2-азаспиро[3.4]октан.

[0036] Используемые в настоящем документе термины «аралкил» и «арил(алкил)» относятся к арильной группе, присоединенной как заместитель посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая и арильная группа аралкила могут быть замещенными или незамещенными. К примерам относятся, без ограничений, бензил, 2-фенилалкил, 3-фенилалкил и нафтилалкил.

[0037] Используемые в настоящем документе термины «гетероаралкил» и «гетероарил(алкил)» относятся к гетероарильной группе, присоединенной как заместитель посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая и гетероарильная группа гетероалкила могут быть замещенными или незамещенными. К примерам относятся, без ограничений, 2-тиенилалкил, 3-тиенилалкил, фурилалкил, тиенилалкил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил и имидазолилалкил и их бензоконденсированные аналоги.

[0038] «Гетероалициклил(алкил)» и «гетероциклил(алкил)» относятся к гетероциклической или гетероалициклической группе, присоединенной в качестве заместителя посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая группа и гетероциклил (гетероалициклил)алкила могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают, без ограничений, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил(метил), пиперидин-4-ил(этил), пиперидин-4-ил(пропил), тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил(метил) и 1,3-тиазинан-4-ил(метил).

[0039] Используемый в настоящем документе термин «гидрокси» относится к -OH группе.

[0040] В настоящем документе термин «алкокси» относится к формуле -OR, где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. Не имеющий ограничительного характера перечень алкокси представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, фенокси и бензокси. Алкокси может быть замещенным или незамещенным.

[0041] Используемый в настоящем документе термин «ацил» относится к водороду, алкилу, алкенилу, алкинилу, арилу, гетероарилу, гетероциклилу, арил(алкилу), гетероарил(алкилу) и гетероциклил(алкилу), соединенным в качестве заместителей посредством карбонильной группы. Примеры включают формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил. Ацил может быть замещенным или незамещенным.

[0042] «Циано» группа относится к группе -CN.

[0043] Используемый в настоящем документе термин «атом галогена» или «галоген» означает любой из радиостабильных атомов колонки 7 периодической таблицы элементов, такой как фтор, хлор, бром и йод.

[0044] «Тиокарбонильная» группа относится к группе -С(=S)R, в которой R может быть таким же, как определено по отношению к О-карбокси. Тиокарбонил может быть замещенным или незамещенным.

[0045] «О-карбамильная» группа относится к группе «-OC(=O)N(R_AR_B)», в которой R_A и R_B могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). О-карбамил может быть замещенным или незамещенным.

[0046] «N-карбамильная» группа относится к группе «ROC(=O)N(R_A)-», в которой R и R_A могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-карбамил может быть замещенным или незамещенным.

[0047] «О-тиокарбамильная» группа относится к группе «-OC(=S)-N(R_AR_B)», где R_A и R_B могут представлять независимо собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). О-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.

[0048] «N-тиокарбамильная» группа относится к группе «ROC(=S)N(R_A)-», в которой R и R_A могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.

[0049] «С-амидо» группа относится к группе «-C(=O)N(R_AR_B)», в которой R_A и R_B могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). С-амидо может быть замещенным или незамещенным.

[0050] «N-амидо» группа относится к группе «RC(=O)N(R_A)-», в которой R и R_A могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-амидо может быть замещенным или незамещенным.

[0051] «S-сульфонамидо» группа относится к группе «-SO₂N(R_AR_B)», в которой R_A и R_B могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). S-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.

[0052] «N-сульфонамидо» группа относится к группе «RSO₂N(R_A)-», в которой R и R_A могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.

[0053] «О-карбокси» группа относится к группе «RC(=O)O-», в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. О-карбокси может быть замещенным или незамещенным.

[0054] Термины «эфир» и «С-карбокси» относятся к группе «-C(=O)OR», в которой R может быть таким же, как определено по отношению к О-карбокси. Эфир и С-карбокси могут быть замещенными или незамещенными.

[0055] «Нитро» группой называется группа «-NO₂».

[0056] «Сульфенильная» группа относится к группе «-SR», в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). Сульфенил может быть замещенным или незамещенным.

[0057] «Сульфинильная» группа относится к группе «-S(=O)-R», в которой R может быть таким же, как определено по отношению к сульфенилу. Сульфинил может быть замещенным или незамещенным.

[0058] «Сульфонильная» группа относится к группе «SO₂R», в которой R может быть таким же, как определено по отношению к сульфенилу. Сульфонил может быть замещенным или незамещенным.

[0059] Используемый в настоящем документе термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном (например, моногалогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил и полигалогеналкил). Такие группы включают, без ограничений, хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-хлор-2-фторметил, 2-фторизобутил и пентафторэтил. Галогеналкил может быть замещенным или незамещенным.

[0060] Используемый в настоящем документе термин «галогеналкокси» относится к алкокси-группе, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном (например, моногалогеналкокси, дигалогеналкокси и тригалогеналкокси). Такие группы включают, без ограничений, хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1-хлор-2-фторметокси и 2-фторизобутокси. Галогеналкокси может быть замещенным или незамещенным.

[0061] Используемые в настоящем документе термины «амино» «незамещенная амино» относится к
группе -NH₂.

[0062] «Монозамещенная амино» группа означает группу «-NHR_A», в которой R_A может представлять собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. Группа R_A может быть замещенной или незамещенной. Монозамещенная аминогруппа может включать, например, моноалкиламино группу, моно-C₁-C₆ алкиламино группу, моно-ариламино группу, моно-C₆-C₁₀ ариламино группу и т.п. К примерам монозамещенных аминогрупп относятся, без ограничений, -NH(метил), -NH(фенил) и т.п.

[0063] «Дизамещенная амино» группа означает группу «-NR_AR_B», в которой R_A и R_B могут независимо представлять собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. R_A и R_B могут независимо быть замещенными или незамещенными. Дизамещенная аминогруппа может включать, например, диалкиламино группу, ди-C₁-C₆ алкиламино группу, ди-ариламино группу, ди-C₆-C₁₀ ариламино группу и т.п. К примерам дизамещенных аминогрупп относятся, без ограничений, -NH(метил)₂, -N(фенил)(метил), -N(этил)(метил) и т.п.

[0064] В настоящем документе «монозамещенная амино(алкило)» группа относится к монозамещенному амину, как описано в настоящем документе, соединенному в качестве заместителя посредством низшей алкиленовой группы. Монозамещенная амино(алкило) группа может быть замещенной или незамещенной. Монозамещенная амин(алкил) группа может включать, например, моноалкиламин(алкил) группу, моно-C₁-C₆ алкиламин(C₁-C₆ алкил)группу, моно-ариламин(алкил) группу, моно-C_6-C₁₀ ариламин(C₁-C₆ алкил)группу и т.п. К примерам монозамещенных амино(алкило)групп относятся, без ограничений, −CH₂NH(метил), −CH₂NH(фенил), −CH₂CH₂NH(метил), -CH₂CH₂NH(фенил) и т.п.

[0065] В настоящем документе «дизамещенная амино(алкило)» группа относится к дизамещенному амину, как описано в настоящем документе, соединенному в качестве заместителя посредством низшей алкиленовой группы. Дизамещенная амино(алкило) группа может быть замещенной или незамещенной. Дизамещенная амин(алкил) группа может включать, например, диалкиламин(алкил) группу, ди-C₁-C₆ алкиламин(C₁-C₆ алкил)группу, ди-ариламин(алкил) группу, ди-C₆-C₁₀ ариламин(C_1-C₆ алкил)группу и т.п. К примерам дизамещенных амино(алкило)групп относятся, без ограничений, −CH₂N(метил)₂, −CH₂N(фенил)(метил), −NCH₂(этил)(метил), −CH₂CH₂N(метил)₂, −CH₂CH₂N(фенил)(метил), −NCH₂CH₂(этил)(метил) и т.п.

[0066] Там, где число заместителей не указано (например, галогеналкил), может присутствовать один или более заместителей. Например, «галогеналкил» может включать один или более одинаковых или разных галогенов. В качестве другого примера «C₁-C₃ алкоксифенил» может включать одну или более одинаковых или разных алкоксигрупп, содержащих один, два или три атома.

[0067] Используемый в настоящем документе термин «радикал» означает соединение с одним неспаренным электроном с обеспечением возможности ковалентной связи соединений, содержащих радикал, с другими соединениями. Таким образом, в данном контексте «радикал» не обязательно является свободным радикалом. Вместо этого «радикал» означает конкретную часть более крупной молекулы. Термин «радикал» можно использовать взаимозаменяемо с термином «группа».

[0068] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения, которая не вызывает значимого раздражения в организме, в который ее вводят, и не подавляет биологическое действие и свойства соединения. В некоторых вариантах осуществления соль представляет собой соль присоединения кислоты соединения. Фармацевтические соли можно получать в результате взаимодействия соединения с неорганическими кислотами, такими как галоген-водородные кислоты (например, хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота), серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота (такая как 2,3-дигидроксипропилдигидрофосфат). Фармацевтические соли также можно получать в результате взаимодействия соединения с органической кислотой, например алифатической или ароматической карбоновой или сульфоновой кислотой, например муравьиной, уксусной, янтарной, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, никотиновой, метансульфоновой, этансульфоновой, p-толуолсульфоновой, трифторуксусной, бензойной, салициловой, 2-оксопентандиоевой или нафталинсульфоновой кислотой. Фармацевтические соли можно также получать в результате взаимодействия соединения с основанием с образованием соли, такой как соль аммония, соль щелочного металла, например натриевая соль, калиевая соль или литиевая соль, соль щелочноземельного металла, например кальциевая или магниевая соль, карбонатная соль, бикарбонатная соль, соль органических оснований, такая как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, C₁-C₇ алкиламин, циклогексиламин, триэтаноламин, этилендиамин, и солей аминокислот, таких как аргинин и лизин. Применительно к соединениям формулы (I) специалистам в данной области техники будет понятно, что при образовании соли посредством протонирования азотсодержащей группы (например, NH₂) азотсодержащая группа может быть соотнесена с положительным зарядом (например, NH₂ может стать NH₃⁺), а положительный заряд может быть уравновешен отрицательно заряженным противоионом (таким как Cl^-).

[0069] Инфицированные латентным ВИЧ клетки несут транскрипционно-неактивный вирус, который все же может реплицироваться с получением активного ВИЧ. Термин «агент, выводящий ВИЧ из латентного состояния» относится к агенту (включая низкомолекулярные соединения и белки), который стимулирует транскрипцию ВИЧ, превращая клетки, инфицированные латентным ВИЧ, в клетки, экспрессирующие реплицирующийся ВИЧ. К агентам, выводящим ВИЧ из латентного состояния, относятся, без ограничений, агонисты протеинкиназы C (например, простратин, бриостатин-1 и ингенол), ингибиторы PD-1 (такие как ниволумаб, пембролизумаб, BGB-A317, пидилизумаб, AMP-224, AMP-514, PDR001, REGN2810 и MEDI0680), ингибиторы PD-L1 (такие как атезолизумаб, дурвалумаб, авелумаб и BMS-936559), ингибиторы HDAC (такие как вориностат, панобиностат, ромидепсин и вальпроевая кислота), форболовые сложные эфиры (такие как форбол 12-миристат-13-ацетат и (S)-трет-бутил-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепен-6-ил)ацетат) и ингибиторы бромодомена (такие как JQ1, I-BET762, OTX015, I-BET151, CPI203, PFI-1, MS436, CPI-0610, RVX2135, FT-1101, BAY1238097, INCB054329, TEN-010, GSK2820151, ZEN003694, BAY-299, BMS-986158, ABBV-075 и GS-5829).

[0070] Термин «ингибитор белка Bcl» относится к агенту (включая низкомолекулярные соединения и белки), ингибирующему связывание антиапоптозного белка Bcl (такого как Bcl-2, Bcl-X_L, Bcl-W, Mcl-1 и Bcl-2A1) с проапоптозным белком Bcl (таким как Bak, Bax, Bim, Bid, tBid, Bad, Bik, PUMA, Bnip-1, Hrk, Bmf и Noxa). К ингибиторам белка Bcl относятся, без ограничений, венетоклакс, навитоклакс, обатоклакс, S55746, APG-2575, ABT-737, AMG176, AZD5991 и APG-1252. К дополнительным ингибиторам белка Bcl относятся, без ограничений, соединения, описанные в опубликованных заявках на договоры о патентной кооперации № WO2017/132474, WO 2014/113413 и WO 2013/110890, опубликованной заявке на патент США № 2015/0051189 и заявке на патент Китая № CN 106565607, каждая из которых включена в настоящий документ путем ссылки с ограниченной целью описания дополнительных ингибиторов белка Bcl. Как будет понятно специалистам в данной области, существует множество способов оценивания взаимодействия связывающихся белков, включая, без ограничений, совместную иммунопреципитацию, резонансный перенос энергии флуоресценции (FRET), поверхностный плазмонный резонанс (SPR) и флуоресцентную поляризацию/анизотропию.

[0071] Следует понимать, что в любом описанном в настоящем документе соединении, имеющем один или более хиральных центров, каждый центр может независимо иметь R-конфигурацию, или S-конфигурацию, или их смесь, если абсолютная стехиометрия не указана явным образом. Следовательно, предложенные в настоящем документе соединения могут быть энантиомерно чистыми, энантиомерно обогащенными, могут представлять собой рацемическую смесь, могут быть диастереоизомерно чистыми, диастереоизомерно обогащенными или могут представлять собой стереоизомерическую смесь. Кроме того, следует понимать, что в любом описанном в настоящем документе соединении, имеющем одну или более двойных связей, создающих геометрические изомеры, которые могут быть обозначены как E или Z, каждая двойная связь может независимо представлять собой E или Z или их смесь. Аналогично следует понимать, что в любом описанном соединении также предполагается включение всех таутомерных форм.

[0072] Следует понимать, что при наличии незаполненных валентностей в описанных в настоящем документе соединениях эти валентности следует заполнять атомами водорода или его изотопами, например водородом-1 (протием) и водородом-2 (дейтерием).

[0073] Следует понимать, что соединения, описанные в настоящем документе, могут быть изотопно-мечеными. Замещение изотопами, такими как дейтерий, может обеспечивать определенные преимущества при лечении благодаря большей метаболической стабильности, такие как, например, больший период полужизни in vivo или потребность в меньшей дозе. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения, может включать любой изотоп указанного элемента. Например, в структуре соединения может быть явно описан атом водорода или его присутствие в структуре соединения может подразумеваться. В любом месте соединения, в котором может присутствовать атом водорода, атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, включая, без ограничений, водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий). Следовательно, в настоящем документе ссылка на соединение охватывает все потенциальные изотопные формы, если из контекста явным образом не следует иное.

[0074] Следует понимать, что способы и комбинации, описанные в настоящем документе, включают кристаллические формы (также известные как полиморфы, к которым относятся различные кристаллические способы упаковки одного и того же элементного состава соединения), аморфные фазы, соли, сольваты и гидраты. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, существуют в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или т.п. В других вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, существуют в несольватированной форме. Сольваты содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя и могут быть образованы в ходе процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или т.п. Гидраты образуются, когда растворителем является вода, а алкоголяты образуются, когда растворителем является спирт. Кроме того, предложенные в настоящем документе соединения могут существовать в несольватированных и сольватированных формах. В целом сольватированные формы для целей предложенных соединений и способов считаются эквивалентными несольватированным формам.

[0075] Если предложен диапазон значений, следует понимать, что в варианты осуществления включены верхний и нижний пределы, а также любое промежуточное значение между верхним и нижним пределами.

[0076] Использованные в настоящей заявке термины и фразы, а также их вариации, в особенности в прилагаемой формуле изобретения, если явным образом не указано иное, следует считать не ограничивающими, а не имеющими ограничительного характера. В качестве примеров вышеупомянутого термин «включающий» следует считать «включающим, без ограничений», «включающим, но не ограниченным» или т.п.; используемый в настоящем документе термин «содержащий» представляет собой синоним терминов «включая», «включающий » или «характеризуется» и является включающим или не имеющим ограничительного характера, и не исключает дополнительные неуказанные элементы или стадии способа; термин «имеющий» следует интерпретировать как «имеющий по меньшей мере»; термин «включает» следует интерпретировать как «включает, без ограничений»; термин «пример» используют для предоставления примеров реализации элемента описания, но не исчерпывающего или ограничивающего их перечня; и использование таких терминов, как «предпочтительно», «предпочтительный», «желаемый» или «желательный», а также аналогичных по смыслу слов не следует понимать как предположение о том, что определенные признаки критичны, существенны или даже важны для структуры или функции, но предполагается, что они подчеркивают альтернативные или дополнительные признаки, которые можно использовать или не использовать в конкретном варианте осуществления. Кроме того, термин «содержащий» следует интерпретировать как синоним фраз «имеющий по меньшей мере» или «включающий по меньшей мере». В контексте соединения, композиции или устройства термин «содержащий» означает, что соединение, композиция или устройство включает по меньшей мере указанные признаки или компоненты, но может включать дополнительные признаки или компоненты.

[0077] В отношении применения по существу любых вариантов множественного и/или единственного числа для терминов в настоящем документе специалисты в данной области могут изменять множественное число на единственное и/или единственное число на множественное в соответствии с требованиями контекста и/или сферой применения. В настоящем документе различные комбинации единственного/множественного числа для ясности могут быть указаны явным образом. Употребление единственного числа не исключает множественности. Простой факт указания определенных показателей во взаимно отличающихся зависимых пунктах формулы изобретения не обозначает, что нельзя при необходимости комбинировать эти показатели. Любые ссылочные обозначения в формуле изобретения не должны считаться ограничивающими объем.

Соединения

[0078] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру:

(I),

где: R¹ может быть выбран из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C_1-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила, замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкокси, незамещенного моно-C₁-C₆ алкиламина и незамещенного ди-C₁-C₆ алкиламина; каждый R² может быть независимо выбран из галогена, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила и замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила; R³ может быть выбран из водорода, галогена, X-R^3A, R^3A может представлять собой замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил; R⁴ может быть выбран из NO₂, S(O)R⁶, SO₂R⁶, галогена, циано и незамещенного C₁-C₆ галогеналкила; R⁵ может быть выбран из -X¹-(Alk¹)_n-R⁷ и -X²(CHR⁸)-(Alk²)_p-X³-R⁹; Alk¹ и Alk² может быть независимо выбран из незамещенного C₁-C₄ алкилена и C₁-C₄ алкилена, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, незамещенного C₁-C₃ алкила и незамещенного C₁-C₃ галогеналкила; R⁶ может быть выбран из замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила и замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила; R⁷ может быть выбран из замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкокси, замещенного или незамещенного C₃-C₁₀ циклоалкила, замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила, гидрокси, аминогруппы, замещенной или незамещенной монозамещенной аминогруппы, замещенной или незамещенной дизамещенной аминогруппы, замещенного или незамещенного N-карбамила, замещенного или незамещенного C-амидо и замещенного или незамещенного N-амидо; R⁸ может быть выбран из замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклил(C₁-C₆ алкила), замещенного или незамещенного ди-C₁-C₆ алкиламин(C₁-C₆ алкила) и замещенного или незамещенного моно-C₁-C₆ алкиламин(C₁-C₆ алкила); R⁹ может быть выбран из замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила и замещенного или незамещенного моноциклического или бициклического C₆-C₁₀ арила; m может быть равно 0, 1, 2 и 3; n и p могут быть независимо выбраны из 0 и 1; X, X¹, X² и X³ могут быть независимо выбраны из -O-, -S- и -NH-; и причем, когда m равно 2 или 3, две группы R², взятые в совокупности с атомом (-ами), к которому (-ым) они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил или замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил.

[0079] В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой галоген, например фтор, хлор, бром или йод. В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой хлор. В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой водород.

[0080] В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил. Например, в некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой замещенный C₁-C₆ алкил. В других вариантах осуществления R¹ может представлять собой незамещенный C₁-C₆ алкил. К примерам подходящих групп C₁-C₆ алкила относятся, без ограничений, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил (с разветвленной и линейной цепью) и гексил (с разветвленной и линейной цепью). В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой незамещенный метил или незамещенный этил.

[0081] В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой замещенный или незамещенный C₁-C₆ галогеналкил, например замещенный или незамещенный моно-галоген C₁-C₆ алкил, замещенный или незамещенный ди-галоген C₁-C₆ алкил, замещенный или незамещенный три-галоген C₁-C₆ алкил, замещенный или незамещенный тетра-галоген C₁-C₆ алкил или замещенный или незамещенный пента-галоген C₁-C₆ алкил. В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой незамещенный -CHF₂, -CF₃, -CH₂CF₃ или -CF₂CH₃.

[0082] В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический или бициклический C₃-C₆ циклоалкил. Например, в некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой замещенный моноциклический C₃-C₆ циклоалкил. В других вариантах осуществления R¹ может представлять собой незамещенный моноциклический C₃-C₆ циклоалкил. К примерам подходящих моноциклических или бициклических C₃-C₆ циклоалкильных групп относятся, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, [1.1.1]бициклопентил и циклогексил.

[0083] В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкокси. Например, в некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой замещенный C₁-C₆ алкокси. В других вариантах осуществления R¹ может представлять собой незамещенный C₁-C₆ алкокси. К примерам подходящих C₁-C₆ алкоксигрупп относятся, без ограничений, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси (с разветвленной и линейной цепью) и гексокси (с разветвленной и линейной цепью). В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой незамещенный метокси или незамещенный этокси.

[0084] В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой незамещенный моно-C₁-C₆ алкиламин, например метиламин, этиламин, н-пропиламин, изопропиламин, н-бутиламин, изобутиламин, трет-бутиламин, пентиламин (с разветвленной и линейной цепью) и гексиламин (с разветвленной и линейной цепью). В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой метиламин или этиламин.

[0085] В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой незамещенный ди-C₁-C₆ алкиламин. В некоторых вариантах осуществления все группы C₁-C₆ алкил в ди-C₁-C₆ алкиламине одинаковые. В других вариантах осуществления все группы C₁-C₆ алкил в ди-C₁-C₆ алкиламине разные. К примерам подходящих ди-C₁-C₆ алкиламинных групп относятся, без ограничений, ди-метиламин, ди-этиламин, (метил)(этил)амин, (метил)(изопропил)амин и (этил)(изопропил)амин.

[0086] В некоторых вариантах осуществления m может быть равно 0. Если m равно 0, специалистам в данной области будет понятно, что кольцо, к которому присоединен R², незамещено. В некоторых вариантах осуществления m может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления m может быть равно 2. В некоторых вариантах осуществления m может быть равно 3.

[0087] В некоторых вариантах осуществления один R² может представлять собой незамещенный C₁-C₆ алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил (с разветвленной и линейной цепью) и гексил (с разветвленной и линейной цепью)), и любой другой R², если имеется, может быть независимо выбран из галогена (например, фтора или хлора), замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила (например, описанных в настоящем документе), замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила (например, описанных в настоящем документе) и замещенного или незамещенного моноциклического или бициклического C₃-C₆ циклоалкила (например, описанных в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления каждый R² может быть независимо выбран из незамещенного C₁-C₆ алкила, например описанных в настоящем документе.

[0088] В некоторых вариантах осуществления m может составлять 2; и каждый R² может быть присоединен к тому же атому. В некоторых вариантах осуществления m может составлять 2; и каждый R² может быть присоединен к соседнему атому. В некоторых вариантах осуществления m может составлять 2; и каждый R² может представлять собой незамещенный метил. В некоторых вариантах осуществления m может составлять 2; и каждый R² может представлять собой присоединенный к тому же атому незамещенный метил.

[0089] В некоторых вариантах осуществления две группы R², взятые в совокупности с атомом (-ами), к которому (-ым) они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный моноциклический C₃-C₆ циклоалкил. Например, в некоторых вариантах осуществления две группы R², взятые в совокупности с атомом (-ами), к которому (-ым) они присоединены, могут образовывать замещенный моноциклический C₃-C₆ циклоалкил, например описанный в настоящем документе. В других вариантах осуществления две группы R², взятые в совокупности с атомом (-ами), к которому (-ым) они присоединены, могут образовывать незамещенный моноциклический C₃-C₆ циклоалкил, например описанный в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления две группы R², взятые в совокупности с атомом (-ами), к которому (-ым) они присоединены, могут образовывать незамещенный циклопропил.

[0090] В некоторых вариантах осуществления две группы R², взятые в совокупности с атомом (-ами), к которому (-ым) они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный моноциклический 3-6-членный гетероциклил. Например, в некоторых вариантах осуществления две группы R², взятые в совокупности с атомом (-ами), к которому (-ым) они присоединены, могут образовывать замещенный моноциклический 3-6-членный гетероциклил. В других вариантах осуществления две группы R², взятые в совокупности с атомом (-ами), к которому (-ым) они присоединены, могут образовывать незамещенный моноциклический 3-6-членный моноциклический гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления замещенный моноциклический 3-6-членный гетероциклил может быть замещен у одного или более атомов азота. К примерам подходящих замещенных или незамещенных моноциклических 3-6-членных гетероциклильных групп относятся, без ограничений, азидирин, оксиран, азетидин, оксетан, пирролидин, тетрагидрофуран, имидазолин, пиразолидин, пиперидин, тетрагидропиран, пиперазин, морфолин, тиоморфолин и диоксан.

[0091] В некоторых вариантах осуществления R³ может представлять собой В некоторых вариантах осуществления R³ может представлять собой

[0092] В некоторых вариантах осуществления R³ может представлять собой X-R^3A. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой -O-. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой -S-. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой -NH-. В некоторых вариантах осуществления R^3A может представлять собой В некоторых вариантах осуществления R^3A может представлять собой

[0093] В некоторых вариантах осуществления R^3A может представлять собой замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R^3A может представлять собой замещенный 5-10-членный моноциклический гетероарил. В других вариантах осуществления R^3A может представлять собой замещенный 5-10-членный бициклический гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R^3A может представлять собой незамещенный 5-10-членный моноциклический гетероарил. В других вариантах осуществления R^3A может представлять собой незамещенный 5-10-членный бициклический гетероарил. К примерам подходящих замещенных или незамещенных моноциклических или бициклических 5-10-членных гетероарильных групп относятся, без ограничений, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, триазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пирроло-пирролы, пирроло-фураны, пирроло-тиофены, индол, изоиндол, индолизин, индазол, бензимидазол, азаиндолы, азаиндазолы, пурин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, хинолин, изохинолин, хиноксалин, фталазин, хиназолин, циннолин, 1,8-нафтиридин, пиридо-пиримидины и птеридин.

[0094] В некоторых вариантах осуществления R³ может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления R³ может представлять собой галоген. В некоторых вариантах осуществления R³ может представлять собой фтор или хлор.

[0095] В некоторых вариантах осуществления R⁴ может представлять собой NO₂. В некоторых вариантах осуществления R⁴ может представлять собой циано. В некоторых вариантах осуществления R⁴ может представлять собой галоген.

[0096] В некоторых вариантах осуществления R⁴ может представлять собой незамещенный C₁-C₆ галогеналкил, например описанный в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления R⁴ может представлять собой -CF₃.

[0097] В некоторых вариантах осуществления R⁴ может представлять собой S(O)R⁶. В некоторых вариантах осуществления R⁴ может представлять собой SO₂R⁶. В некоторых вариантах осуществления R⁴ может представлять собой SO₂CF₃.

[0098] В некоторых вариантах осуществления R⁶ может представлять собой замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил. Например, в некоторых вариантах осуществления R⁶ может представлять собой замещенный C₁-C₆ алкил, например описанный в настоящем документе. В других вариантах осуществления R⁶ может представлять собой незамещенный C₁-C₆ алкил, например описанный в настоящем документе.

[0099] В некоторых вариантах осуществления R⁶ может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический или бициклический C₃-C₆ циклоалкил. Например, в некоторых вариантах осуществления R⁶ может представлять собой замещенный моноциклический или бициклический C₃-C₆ циклоалкил. В других вариантах осуществления R⁶ может представлять собой незамещенный моноциклический или бициклический C₃-C₆ циклоалкил. К примерам подходящих моноциклических или бициклических C₃-C₆ циклоалкильных групп относятся, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, [1.1.1]бициклопентил и циклогексил.

[0100] В некоторых вариантах осуществления R⁶ может представлять собой замещенный или незамещенный C₁-C₆ галогеналкил, например описанный в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления R⁶ может представлять собой -CF₃.

[0101] В некоторых вариантах осуществления R⁵ может представлять собой -X^1-(Alk¹)_n-R⁷. В некоторых вариантах осуществления X¹ может представлять собой -O-. В некоторых вариантах осуществления X¹ может представлять собой -S-. В некоторых вариантах осуществления X¹ может представлять собой -NH-.

[0102] В некоторых вариантах осуществления Alk¹ может представлять собой незамещенный -(CH₂)_1-4-*, для которого «*» обозначает точку присоединения к R⁷. В некоторых вариантах осуществления Alk¹ может представлять собой , , , или .

[0103] В некоторых вариантах осуществления Alk¹ может представлять собой замещенный , для которого «*» обозначает точку присоединения к R⁷. Например, в некоторых вариантах осуществления Alk¹ может представлять собой замещенный метилен, замещенный этилен, замещенный пропилен или замещенный бутилен. В некоторых вариантах осуществления Alk¹ может быть монозамещенным, дизамещенным или тризамещенным. В некоторых вариантах осуществления Alk¹ может быть монозамещен галогеном (таким как фтор или хлор) или незамещенным C₁-C₃ алкилом, например, описанными в настоящем документе. В других вариантах осуществления Alk¹ может быть монозамещен незамещенным C₁-C₃ галогеналкилом, например, описанным в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления Alk¹ может быть монозамещен фтором или незамещенным метилом. В некоторых вариантах осуществления Alk¹ может быть дизамещен одним фтором и одним незамещенным C₁-C₃ алкилом, например, описанными в настоящем документе. В других вариантах осуществления Alk¹ может быть дизамещен одним незамещенным C₁-C₃ галогеналкилом, например, описанным в настоящем документе, и одним незамещенным C₁-C₃ алкилом, например, описанным в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления Alk¹ может быть дизамещен одним фтором и одним незамещенным метилом. В некоторых вариантах осуществления Alk¹ может быть дизамещен двумя независимо выбранными незамещенными C₁-C₃ алкильными группами, например, описанными в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления Alk¹ может быть дизамещен незамещенным метилом.

[0104] В некоторых вариантах осуществления Alk¹ может быть выбран из: , , , , , , , , , , , , , , , и .

[0105] В некоторых вариантах осуществления n может составлять 0. Если n равно 0, специалистам в данной области будет понятно, что X¹ непосредственно связан с R⁷. В некоторых вариантах осуществления n может быть равно 1.

[0106] В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой замещенную или незамещенную моно-замещенную аминогруппу. Например, R⁷ может представлять собой аминогруппу, моно-замещенную с помощью замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₆ алкенила, замещенного или незамещенного C₂-C₆ алкинила, замещенного или незамещенного моноциклического или бициклического C₃-C₆ циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического или бициклического C₆-C₁₀ арила, замещенного или незамещенного моноциклического или бициклического 5-10-членного гетероарила, замещенного или незамещенного моноциклического или бициклического 3-10-членного гетероциклила, замещенного или незамещенного моноциклического или бициклического C₃-C₆ циклоалкил(незамещенного C₁-C₆ алкила), замещенного или незамещенного моноциклического или бициклического C₆-C₁₀ арил(незамещенного C₁-C₆ алкила), замещенного или незамещенного моноциклического или бициклического 5-10-членного гетероарил(незамещенного C₁-C₆ алкила) или замещенного или незамещенного моноциклического или бициклического 3-10-членного гетероциклил(незамещенного C₁-C₆ алкила). К примерам подходящих моно-замещенных аминогрупп относятся, без ограничений, −NH(метил), −NH(изопропил), −NH(циклопропил), −NH(фенил), −NH(бензил) и −NH(пиридин-3-ил).

[0107] В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой дизамещенную аминогруппу, содержащую или не содержащую заместители. Например, R⁷ может представлять собой аминогруппу, замещенную двумя заместителями, независимо выбранными из замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₆ алкенила, замещенного или незамещенного C₂-C₆ алкинила, замещенного или незамещенного моноциклического или бициклического C₃-C₆ циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического или бициклического C₆-C₁₀ арила, замещенного или незамещенного моноциклического или бициклического 5-10-членного гетероарила, замещенного или незамещенного моноциклического или бициклического 3-10-членного гетероциклила, замещенного или незамещенного моноциклического или бициклического C₃-C₆ циклоалкил(незамещенного C₁-C₆ алкила), замещенного или незамещенного моноциклического или бициклического C₆-C₁₀ арил(незамещенного C₁-C₆ алкила), замещенного или незамещенного моноциклического или бициклического 5-10-членного гетероарил(незамещенного C₁-C₆ алкила) или замещенного или незамещенного моноциклического или бициклического 3-10-членного гетероциклил(незамещенного C₁-C₆ алкила). В некоторых вариантах осуществления два заместителя могут быть одинаковыми. В других вариантах осуществления два заместителя могут быть разными. К примерам подходящих дизамещенных аминогрупп относятся, без ограничений, −N(метил)₂, −N(этил)₂, −N(изопропил)₂, −N(бензил)₂, −N(этил)(метил), −N(изопропил)(метил), −N(этил)(изопропил), −N(фенил)(метил) и −N(бензил)(метил).

[0108] В некоторых вариантах осуществления R⁷ может быть выбран из замещенного или незамещенного N-карбамила, замещенного или незамещенного C-амидо и замещенного или незамещенного N-амидо.

[0109] В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой замещенный или незамещенный C₃-C₁₀ циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический C₃-C₁₀ циклоалкил. В других вариантах осуществления R⁷ может представлять собой замещенный или незамещенный бициклический C₃-C₁₀ циклоалкил, например мостиковый, конденсированный или спиро C₃-C₁₀ циклоалкил. К подходящим замещенным или незамещенным моноциклическим или бициклическим C₃-C₁₀ циклоалкильным группам относятся, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, спиро[3.3]гептил, спиро[2.3]гексил, спиро[3.4]октил, спиро[3.5]нонил, спиро[3.6]децил, спиро[2.4]гептил, спиро[4.4]нонил, спиро[4.5]децил, спиро[2.5]октил, спиро[3.5]нонил, бицикло[1.1.1]пентил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, декагидронафтеленил, октагидро-1H-инденил, октагидропенталенил, бицикло[4.2.0]октил, бицикло[2.1.0]пентил и бицикло[3.2.0]гептил.

[0110] В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой замещенный или незамещенный C₆-C₁₀ спироциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой замещенный C₆-C₁₀ спироциклоалкил. В других вариантах осуществления R⁷ может представлять собой незамещенный C₆-C₁₀ спироциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой замещенный или незамещенный -циклопропил-циклобутил спироалкил, -циклопропил-циклопентил спироалкил, -циклопропил-циклогексил спироалкил, -циклопропил-циклогептил спироалкил, -циклопропил-циклооктил спироалкил, -циклобутил-циклопропил спироалкил, -циклобутил-циклобутил спироалкил, -циклобутил-циклопентил спироалкил, -циклобутил-циклогексил спироалкил, -циклобутил-циклогептил спироалкил, -циклопентил-циклопропил спироалкил, -циклопентил-циклобутил спироалкил, -циклопентил-циклопентил спироалкил, циклопентил-циклогексил спироалкил, -циклогексил-циклопропил спироалкил, -циклогексил-циклобутил спироалкил, -циклогексил-циклопентил спироалкил, -циклогептил-циклопропил спироалкил, -циклогептил-циклобутил спироалкил или -циклооктил-циклопропил спироалкил.

[0111] В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой замещенный 3-10-членный гетероциклил. В других вариантах осуществления R⁷ может представлять собой незамещенный 3-10-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический 3-10-членный гетероциклил. В других вариантах осуществления R⁷ может представлять собой замещенный или незамещенный бициклический 5-10-членный гетероциклил, например конденсированный, мостиковый или спиро 5-10-членный гетероциклил. К подходящим замещенным или незамещенным 3-10-членным гетероциклильным группам относятся, без ограничений, азидирин, оксиран, азетидин, оксетан, пирролидин, тетрагидрофуран, имидазолин, пиразолидин, пиперидин, тетрагидропиран, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, диоксан, 2-азаспиро[3.3]гептан, 2-оксаспиро[3.3]гептан, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан, 2-азаспиро[3.4]октан, 6-оксаспиро[3.4]октан, 6-окса-2-азаспиро[3.4]октан, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан, 7-оксаспиро[3.5]нонан и 2-окса-8-азаспиро[4.5]декан. В некоторых вариантах осуществления замещенный или незамещенный моноциклический или бициклический 3-10-членный гетероциклил может быть соединен с остальной молекулой посредством атома азота. В других вариантах осуществления замещенный или незамещенный моноциклический или бициклический 3-10-членный гетероциклил может быть соединен с остальной молекулой посредством атома углерода. В некоторых вариантах осуществления замещенный моноциклический или бициклический 3-10-членный гетероциклил может быть замещен у одного или более атомов азота.

[0112] В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой замещенный или незамещенный 6-10-членный спиро-гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой замещенный 6-10-членный спиро-гетероциклил. В других вариантах осуществления R⁷ может представлять собой незамещенный 6-10-членный спиро-гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой замещенный или незамещенный азаспирогексан, азаспирогептан, азаспирооктан, оксаспирогексан, оксаспирогептан, оксаспирооктан, диазаспирогексан, диазаспирогептан, диазаспирооктан, диоксаспирогексан, диоксаспирогептан, диоксаспирооктан, окса-азаспирогексан, окса-азаспирогептан или окса-азаспирооктан. К подходящим замещенным или незамещенным 3-10-членным гетероциклильным группам относятся, без ограничений, 2-азаспиро[3.3]гептан, 2-оксаспиро[3.3]гептан, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан, 2-азаспиро[3.4]октан, 6-оксаспиро[3.4]октан, 6-окса-2-азаспиро[3.4]октан, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан, 7-оксаспиро[3.5]нонан и 2-окса-8-азаспиро[4.5]декан. В некоторых вариантах осуществления замещенного или незамещенного 6-10-членный спиро-гетероциклил может быть соединен с остальной молекулой посредством атома азота. В других вариантах осуществления замещенный или незамещенный 6-10-членный спиро-гетероциклил может быть соединен с остальной молекулой посредством атома углерода. В некоторых вариантах осуществления замещенный 6-10-членный спирогетероциклил может быть замещен у одного или более атомов азота.

[0113] В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой гидрокси или амино функциональную группу.

[0114] В некоторых вариантах осуществления R⁷ может быть незамещенным. В других вариантах осуществления R⁷ может быть замещенным. В некоторых вариантах осуществления R⁷ может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из незамещенного C₁-C₆ алкила (например, описанного в настоящем документе), незамещенного C₁-C₆ алкокси (например, описанного в настоящем документе), фтора, хлора, гидрокси и -SO₂-(незамещенного C₁-C₆ алкила). Например, группы C₁-C₆ алкокси, C₃-C₁₀ циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил, монозамещенная аминогруппа, дизамещенная аминогруппа, N-карбамил, C-амидо и N-амидо в R⁷ могут быть замещенными 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из любых вышеуказанных заместителей.

[0115] В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или .

[0116] В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или .

[0117] В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой . Например, в некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой или . В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой . Например, в некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой или . В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой . В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой . Например, в некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой или . В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой . Например, в некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой или , например , , или .

[0118] В некоторых вариантах осуществления R⁵ может представлять собой -X²-(CHR⁸)-(Alk²)_p-X³-R⁹. В некоторых вариантах осуществления X² может представлять собой -O-. В некоторых вариантах осуществления X² может представлять собой -S-. В некоторых вариантах осуществления X² может представлять собой -NH-. В некоторых вариантах осуществления X³ может представлять собой -O-. В некоторых вариантах осуществления X³ может представлять собой -S-. В некоторых вариантах осуществления X³ может представлять собой -NH-. В некоторых вариантах осуществления X² может представлять собой -NH-, а X³ может представлять собой -S-. В некоторых вариантах осуществления X² может представлять собой -O-, а X³ может представлять собой -S-. В некоторых вариантах осуществления X² может представлять собой -NH-, а X³ может представлять собой -O-. В некоторых вариантах осуществления X² может представлять собой -O-, а X³ может представлять собой -O-.

[0119] В некоторых вариантах осуществления Alk² может представлять собой незамещенный -(CH₂)_1-4-*, для которого «*» обозначает точку присоединения к X³. В некоторых вариантах осуществления Alk² может представлять собой незамещенный метилен, незамещенный этилен, незамещенный пропилен или незамещенный бутилен. В некоторых вариантах осуществления Alk² может представлять собой , или .

[0120] В некоторых вариантах осуществления Alk² может представлять собой замещенный , для которого «*» обозначает точку присоединения к X³. В некоторых вариантах осуществления Alk² может представлять собой замещенный метилен, замещенный этилен, замещенный пропилен или замещенный бутилен. В некоторых вариантах осуществления Alk² может быть монозамещенным, дизамещенным или тризамещенным. В некоторых вариантах осуществления Alk² может представлять собой моно-замещенный фтор или незамещенный C₁-C₃ алкил, например, описанные в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления Alk² может быть монозамещен фтором или незамещенным метилом. В некоторых вариантах осуществления Alk² может быть дизамещен одним фтором и одним незамещенным C₁-C₃ алкилом, например, описанными в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления Alk² может быть дизамещен одним фтором и одним незамещенным метилом. В некоторых вариантах осуществления Alk² может быть дизамещен двумя независимо выбранными незамещенными C₁-C₃ алкилами, например, описанными в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления Alk² может быть дизамещен незамещенным метилом.

[0121] В некоторых вариантах осуществления Alk² может быть выбран из:

[0122] В некоторых вариантах осуществления p может быть равно 0. Если p равно 0, специалистам в данной области будет понятно, что группа (CHR⁸) непосредственно связана с X³. В некоторых вариантах осуществления p может быть равно 1.

[0123] В некоторых вариантах осуществления C₁-C₆ алкил в замещенном или незамещенном 3-10-членном гетероциклил(C₁-C₆ алкиле) в R⁸ может представлять собой замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, например описанный в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления 3-10-членный гетероциклил в замещенном или незамещенном 3-10-членном гетероциклил(C₁-C₆ алкиле) в R⁸ может быть моноциклическим. В некоторых вариантах осуществления 3-10-членный гетероциклил в замещенном или незамещенном 3-10-членном гетероциклил(C₁-C₆ алкиле) может быть бициклическим. В других вариантах осуществления 3-10-членный гетероциклил в замещенном или незамещенном 3-10-членном гетероциклил(C₁-C₆ алкиле) может быть соединен с C₁-C₆ алкилом замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклил(C₁-C₆ алкила) посредством атома углерода. В некоторых вариантах осуществления 3-10-членный гетероциклил в замещенном или незамещенном 3-10-членном гетероциклил(C₁-C₆ алкиле) может быть незамещенным. В других вариантах осуществления 3-10-членный гетероциклил в замещенном или незамещенном 3-10-членном гетероциклил(C₁-C₆ алкиле) может быть замещенным. В некоторых вариантах осуществления 3-10-членный гетероциклил в замещенном или незамещенном 3-10-членном гетероциклил(C₁-C₆ алкиле) может быть замещенным у одного или более атомов азота. К примерам подходящих замещенных или незамещенных моноциклических или бициклических 3-10-членных гетероциклильных групп в R⁸ относятся, без ограничений, азидирин, оксиран, азетидин, оксетан, пирролидин, тетрагидрофуран, имидазолин, пиразолидин, пиперидин, тетрагидропиран, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, диоксан, 2-азаспиро[3.3]гептан, 2-оксаспиро[3.3]гептан, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан, 2-азаспиро[3.4]октан, 6-оксаспиро[3.4]октан, 6-окса-2-азаспиро[3.4]октан, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан, 7-оксаспиро[3.5]нонан и 2-окса-8-азаспиро[4.5]декан. В некоторых вариантах осуществления C₁-C₆ алкил в R⁸ может представлять собой незамещенный метил или незамещенный этил, а замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил в R⁸ может представлять собой пиперидин, тетрагидропиран, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, диоксан, 2-азаспиро[3.3]гептан, 2-оксаспиро[3.3]гептан, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан, 2-азаспиро[3.4]октан, 6-оксаспиро[3.4]октан, 6-окса-2-азаспиро[3.4]октан, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан, 7-оксаспиро[3.5]нонан или 2-окса-8-азаспиро[4.5]декан.

[0124] В некоторых вариантах осуществления R⁸ может представлять собой замещенный или незамещенный 6-10-членный спиро-гетероциклил(C₁-C₆ алкил). В некоторых вариантах осуществления C₁-C₆ алкил в замещенном или незамещенном 6-10-членном спиро-гетероциклил(C₁-C₆ алкиле) в R⁸ может представлять собой замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, например описанный в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления C₁-C₆ алкил в замещенном или незамещенном 6-10-членном спиро-гетероциклил(C₁-C₆ алкиле) может быть незамещенным. В некоторых вариантах осуществления 6-10-членный спиро-гетероциклил в замещенном или незамещенном 6-10-членном спиро-гетероциклил(C₁-C₆ алкиле) может быть соединен с C₁-C₆ алкилом в R⁸ посредством атома азота. В других вариантах осуществления 6-10-членный спиро-гетероциклил в замещенном или незамещенном 6-10-членном спиро-гетероциклил(C₁-C₆ алкиле) может быть соединен с C₁-C₆ алкилом замещенного или незамещенного 6-10-членного спиро-гетероциклил(C₁-C₆ алкила) посредством атома углерода. В некоторых вариантах осуществления замещенный или незамещенный 6-10-членный спиро-гетероциклил в замещенном или незамещенном 6-10-членном спиро-гетероциклил(C₁-C₆ алкиле) может быть незамещенным. В других вариантах осуществления 6-10-членный спиро-гетероциклил замещенного или незамещенного 6-10-членного спиро-гетероциклил(C₁-C₆ алкила) может быть замещенным. В некоторых вариантах осуществления 6-10-членный спиро-гетероциклил замещенного или незамещенного 6-10-членного спиро-гетероциклил(C₁-C₆ алкила) может быть замещен у одного или более атома азота. В некоторых вариантах осуществления замещенный или незамещенный 6-10-членный спиро-гетероциклил замещенного или незамещенного 6-10-членного спиро-гетероциклил(C₁-C₆ алкила) может представлять собой азаспирогексан, азаспирогептан, азаспирооктан, оксаспирогексан, оксаспирогептан, оксаспирооктан, диазаспирогексан, диазаспирогептан, диазаспирооктан, диоксаспирогексан, диоксаспирогептан, диоксаспирооктан, окса-азаспирогексан, окса-азаспирогептан или окса-азаспирооктан. К примерам подходящего замещенного или незамещенного 6-10-членного спиро-гетероциклила в R⁸ относятся, без ограничений, 2-азаспиро[3.3]гептан, 2-оксаспиро[3.3]гептан, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан, 2-азаспиро[3.4]октан, 6-оксаспиро[3.4]октан, 6-окса-2-азаспиро[3.4]октан, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан, 7-оксаспиро[3.5]нонан и 2-окса-8-азаспиро[4.5]декан. В некоторых вариантах осуществления C₁-C₆ алкил замещенного или незамещенного 6-10-членного спиро-гетероциклил(C₁-C₆ алкила) может представлять собой незамещенный метил или незамещенный этил, а 6-10-членный спиро-гетероциклил в R⁸ может представлять собой азаспирогексан, азаспирогептан, азаспирооктан, оксаспирогексан, оксаспирогептан, оксаспирооктан, диазаспирогексан, диазаспирогептан, диазаспирооктан, диоксаспирогексан, диоксаспирогептан, диоксаспирооктан, окса-азаспирогексан, окса-азаспирогептан или окса-азаспирооктан, например, 2-азаспиро[3.3]гептан, 2-оксаспиро[3.3]гептан, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан, 2-азаспиро[3.4]октан, 6-оксаспиро[3.4]октан, 6-окса-2-азаспиро[3.4]октан, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан, 7-оксаспиро[3.5]нонан или 2-окса-8-азаспиро[4.5]декан.

[0125] В некоторых вариантах осуществления R⁸ может представлять собой замещенный или незамещенный ди-C₁-C₆ алкиламин(C₁-C₆ алкил), например, ди-C₁-C₆ алкиламин(этил), ди-C₁-C₆ алкиламин(пропил), ди-C₁-C₆ алкиламин(бутил), ди-C₁-C₆ алкиламин(пентил) или ди-C₁-C₆ алкиламин(гексил). В некоторых вариантах осуществления все C₁-C₆ алкильные группы в ди-C₁-C₆ алкиламине могут быть одинаковыми. В других вариантах осуществления все группы C₁-C₆ алкил в ди-C₁-C₆ алкиламине могут быть разными. К подходящим замещенным или незамещенным ди-C₁-C₆ алкиламин(C₁-C₆ алкилам) относятся, без ограничений, −N(метил)₂, −N(этил)₂, −N(n-пропил)₂, −N(изопропил)₂, −N(трет-бутил)₂, −N(этил)(метил), −N(изопропил)(метил), −N(трет-бутил)(метил) и −N(изопропил)(этил); каждый из которых соединен с замещенной или незамещенной C₁-C₆ алкильной группой.

[0126] В некоторых вариантах осуществления R⁸ может представлять собой замещенный или незамещенный ди-метиламин(C₁-C₆ алкил), например

[0127] В некоторых вариантах осуществления R⁸ может представлять собой замещенный или незамещенный моно-C₁-C₆ алкиламин(C₁-C₆ алкил), например замещенный или незамещенный моно-C₁-C₆ алкиламин(этил), моно-C₁-C₆ алкиламин(пропил), моно-C₁-C₆ алкиламин(бутил), моно-C₁-C₆ алкиламин(пентил) или моно-C₁-C₆ алкиламин(гексил). В некоторых вариантах осуществления C₁-C₆ алкил в группе незамещенного моно-C₁-C₆ алкиламин(C₁-C₆ алкила) может представлять собой незамещенный C₁-C₆ алкил, например описанный в настоящем документе.

[0128] В некоторых вариантах осуществления R⁸ может быть незамещенным. В других вариантах осуществления R⁸ может быть замещенным. В некоторых вариантах осуществления R⁸ может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из незамещенного C₁-C₆ алкила (например, описанного в настоящем документе), незамещенного C₁-C₆ алкокси (например, описанного в настоящем документе), незамещенного ди-C₁-C₆ алкиламина (например, описанного в настоящем документе), незамещенного ацил(C₁-C₆ алкила) (например, ацетила или бензоила), незамещенного C-карбокси (например, −CO₂H, −CO₂−C₁-C₆ алкила, −CO₂−C₃-C₆ циклоалкила или −CO₂−C₆-C₁₀ арила), фтора, хлора и гидрокси. Например, группы 3-10-членного гетероциклил(C₁-C₆ алкила), ди-C₁-C₆ алкиламин(C₁-C₆ алкила) и моно-C₁-C₆ алкиламин(C₁-C₆ алкила) в R⁸ могут быть замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из любых вышеуказанных заместителей.

[0129] В некоторых вариантах осуществления R⁸ может представлять собой:

[0130] В некоторых вариантах осуществления R⁸ может представлять собой . , , , , или ,

[0131] В некоторых вариантах осуществления R⁹ может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический или бициклический C₆-C₁₀ арил. В некоторых вариантах осуществления R⁹ может представлять собой замещенный моноциклический или бициклический C₆-C₁₀ арил. В других вариантах осуществления R⁹ может представлять собой незамещенный моноциклический или бициклический C₆-C₁₀ арил. В некоторых вариантах осуществления R⁹ может представлять собой замещенный фенил или замещенный нафтил. В некоторых вариантах осуществления R⁹ может представлять собой незамещенный фенил или незамещенный нафтил.

[0132] В некоторых вариантах осуществления R⁹ может представлять собой замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R⁹ может представлять собой замещенный 5-10-членный гетероарил. В других вариантах осуществления R⁹ может представлять собой незамещенный 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R⁹ может представлять собой моноциклический замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил. В других вариантах осуществления R⁹ может представлять собой бициклический замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил. К подходящим замещенным или незамещенным моноциклическим или бициклическим 5-10-членным гетероарилам относятся, без ограничений, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, триазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пирроло-пирролы, пирроло-фураны, пирроло-тиофены, индол, изоиндол, индолизин, индазол, бензимидазол, азаиндолы, пурин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, хинолин, изохинолин, хиноксалин, фталазин, хиназолин, циннолин, 1,8-нафтиридин, пиридо-пиримидины и птеридин.

[0133] В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой водород или галоген. Например, в варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, причем:

[0134] R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила, замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкокси, незамещенного моно-C₁-C₆ алкиламина и незамещенного ди-C₁-C₆ алкиламина;

[0135] каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из галогена, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила и замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила; или

[0136] когда m равно 2 или 3, каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из галогена, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила и замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила, или две группы R², взятые вместе с атомом (-ами), с которым (-ыми) они соединены, образуют замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил или замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил;

[0137] R³ представляет собой водород или галоген;

[0138] R⁴ выбран из группы, состоящей из NO₂, S(O)R⁶, SO₂R⁶, галогена, циано и незамещенного C₁-C₆ галогеналкила;

[0139] R⁵ выбран из группы, состоящей из -X¹-(Alk¹)_n-R⁷ и -X²(CHR⁸)-(Alk²)_p-X³-R⁹;

[0140] Alk¹ и Alk² независимо выбраны из незамещенного C₁-C₄ алкилена и C₁-C₄ алкилена, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, незамещенного C₁-C₃ алкила и незамещенного C₁-C₃ галогеналкила;

[0141] R⁶ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила и замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила;

[0142] R⁷ выбран из замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкокси, замещенного или незамещенного C₃-C₁₀ циклоалкила, замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила, гидрокси, аминогруппы, замещенной или незамещенной монозамещенной аминогруппы, замещенной или незамещенной дизамещенной аминогруппы, замещенного или незамещенного N-карбамила, замещенного или незамещенного C-амидо и замещенного или незамещенного N-амидо;

[0143] R⁸ выбран из замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклил(C₁-C₆ алкила), замещенного или незамещенного ди-C₁-C₆ алкиламин(C₁-C₆ алкила) и замещенного или незамещенного моно-C₁-C₆ алкиламин(C₁-C₆ алкила);

[0144] R⁹ выбран из замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила и замещенного или незамещенного C₆-C₁₀ арила;

[0145] m равно 0, 1, 2 или 3;

[0146] n и p независимо выбраны из 0 и 1; и

[0147] X¹, X² и X³ независимо выбраны из группы, состоящей из -O-, -S- и -NH-.

[0148] В некоторых вариантах осуществления R³ выбран из группы, состоящей из X-R^3A, Например, в варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, причем:

[0149] R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила, замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкокси, незамещенного моно-C₁-C₆ алкиламина и незамещенного ди-C₁-C₆ алкиламина;

[0150] каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из галогена, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила и замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила; или

[0151] когда m равно 2 или 3, каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из галогена, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила и замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила, или две группы R², взятые вместе с атомом (-ами), с которым (-ыми) они соединены, образуют замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил или замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил;

[0152] R³ выбран из группы, состоящей из X-R^3A,

[0153] R^3A представляет собой замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил;

[0154] R⁴ выбран из группы, состоящей из NO₂, S(O)R⁶, SO₂R⁶, галогена, циано и незамещенного C₁-C₆ галогеналкила;

[0155] R⁵ выбран из группы, состоящей из -X¹-(Alk¹)_n-R⁷ и -X²(CHR⁸)-(Alk²)_p-X³-R⁹;

[0156] Alk¹ и Alk² независимо выбраны из незамещенного C₁-C₄ алкилена и C₁-C₄ алкилена, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, незамещенного C₁-C₃ алкила и незамещенного C₁-C₃ галогеналкила;

[0157] R⁶ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила и замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила;

[0158] R⁷ выбран из замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкокси, замещенного или незамещенного C₃-C₁₀ циклоалкила, замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила, гидрокси, аминогруппы, замещенной или незамещенной монозамещенной аминогруппы, замещенной или незамещенной дизамещенной аминогруппы, замещенного или незамещенного N-карбамила, замещенного или незамещенного C-амидо и замещенного или незамещенного N-амидо;

[0159] R⁸ выбран из замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклил(C₁-C₆ алкила), замещенного или незамещенного ди-C₁-C₆ алкиламин(C₁-C₆ алкила) и замещенного или незамещенного моно-C₁-C₆ алкиламин(C₁-C₆ алкила);

[0160] R⁹ выбран из замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила и замещенного или незамещенного C₆-C₁₀ арила;

[0161] m равно 0, 1, 2 или 3;

[0162] n и p независимо выбраны из 0 и 1;

[0163] X, X¹, X² и X³ независимо выбраны из группы, состоящей из -O-, -S- и -NH-.

[0164] В некоторых вариантах осуществления R³ выбран из группы, состоящей из X-R^3A, а X¹ и X² представляют собой -NH-. Например, в варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, причем:

[0165] R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила, замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкокси, незамещенного моно-C₁-C₆ алкиламина и незамещенного ди-C₁-C₆ алкиламина;

[0166] каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из галогена, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила и замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила; или

[0167] когда m равно 2 или 3, каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из галогена, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила и замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила, или две группы R², взятые вместе с атомом (-ами), с которым (-ыми) они соединены, образуют замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил или замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил;

[0168] R³ выбран из группы, состоящей из X-R^3A,

[0169] R^3A представляет собой замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил;

[0170] R⁴ выбран из группы, состоящей из NO₂, S(O)R⁶, SO₂R⁶, галогена, циано и незамещенного C₁-C₆ галогеналкила;

[0171] R⁵ выбран из группы, состоящей из -X¹-(Alk¹)_n-R⁷ и -X²(CHR⁸)-(Alk²)_p-X³-R⁹;

[0172] Alk¹ и Alk² независимо выбраны из незамещенного C₁-C₄ алкилена и C₁-C₄ алкилена, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, незамещенного C₁-C₃ алкила и незамещенного C₁-C₃ галогеналкила;

[0173] R⁶ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила и замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила;

[0174] R⁷ выбран из замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкокси, замещенного или незамещенного C₃-C₁₀ циклоалкила, замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила, гидрокси, аминогруппы, замещенной или незамещенной монозамещенной аминогруппы, замещенной или незамещенной дизамещенной аминогруппы, замещенного или незамещенного N-карбамила, замещенного или незамещенного C-амидо и замещенного или незамещенного N-амидо;

[0175] R⁸ выбран из замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклил(C₁-C₆ алкила), замещенного или незамещенного ди-C₁-C₆ алкиламин(C₁-C₆ алкила) и замещенного или незамещенного моно-C₁-C₆ алкиламин(C₁-C₆ алкила);

[0176] R⁹ выбран из замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила и замещенного или незамещенного C₆-C₁₀ арила;

[0177] m равно 0, 1, 2 или 3;

[0178] n и p независимо выбраны из 0 и 1;

[0179] X¹ и X² представляют собой -NH-; и

[0180] X и X³ независимо выбраны из группы, состоящей из -O-, -S- и -NH-.

[0181] В некоторых вариантах осуществления R¹ совпадает с описанным выше при условии, что не представляет собой -CH₂F, -CHF₂ или -CF₃; R³ выбран из группы, состоящей из X-R^3A, а X¹ и X² представляют собой -NH-. Например, в варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, причем:

[0182] R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила, замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкокси, незамещенного моно-C₁-C₆ алкиламина и незамещенного ди-C₁-C₆ алкиламина, при условии, что R¹ не представляет собой -CH₂F, -CHF₂ или -CF₃;

[0183] каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из галогена, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила и замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила; или

[0184] когда m равно 2 или 3, каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из галогена, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила и замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила, или две группы R², взятые вместе с атомом (-ами), с которым (-ыми) они соединены, образуют замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил или замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил;

[0185] R³ выбран из группы, состоящей из X-R^3A,

[0186] R^3A представляет собой замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил;

[0187] R⁴ выбран из группы, состоящей из NO₂, S(O)R⁶, SO₂R⁶, галогена, циано и незамещенного C₁-C₆ галогеналкила;

[0188] R⁵ выбран из группы, состоящей из -X¹-(Alk¹)_n-R⁷ и -X²(CHR⁸)-(Alk²)_p-X³-R⁹;

[0189] Alk¹ и Alk² независимо выбраны из незамещенного C₁-C₄ алкилена и C₁-C₄ алкилена, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, незамещенного C₁-C₃ алкила и незамещенного C₁-C₃ галогеналкила;

[0190] R⁶ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила и замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила;

[0191] R⁷ выбран из замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкокси, замещенного или незамещенного C₃-C₁₀ циклоалкила, замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила, гидрокси, аминогруппы, замещенной или незамещенной монозамещенной аминогруппы, замещенной или незамещенной дизамещенной аминогруппы, замещенного или незамещенного N-карбамила, замещенного или незамещенного C-амидо и замещенного или незамещенного N-амидо;

[0192] R⁸ выбран из замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклил(C₁-C₆ алкила), замещенного или незамещенного ди-C₁-C₆ алкиламин(C₁-C₆ алкила) и замещенного или незамещенного моно-C₁-C₆ алкиламин(C₁-C₆ алкила);

[0193] R⁹ выбран из замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила и замещенного или незамещенного C₆-C₁₀ арила;

[0194] m равно 0, 1, 2 или 3;

[0195] n и p независимо выбраны из 0 и 1;

[0196] X¹ и X² представляют собой -NH-; и

[0197] X и X³ независимо выбраны из группы, состоящей из -O-, -S- и -NH-.

[0198] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой
-CH₂F, -CHF₂ или -CF₃; R³ выбран из группы, состоящей из X-R^3A, а X¹ и X² представляют собой -NH-. Например, в варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, причем:

[0199] R¹ представляет собой -CH₂F, -CHF₂ или -CF₃;

[0200] каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из галогена, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила и замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила; или

[0201] когда m равно 2 или 3, каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из галогена, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила и замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила, или две группы R², взятые вместе с атомом (-ами), с которым (-ыми) они соединены, образуют замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил или замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил;

[0202] R³ выбран из группы, состоящей из X-R^3A,

[0203] R^3A представляет собой замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил;

[0204] R⁴ выбран из группы, состоящей из NO₂, S(O)R⁶, SO₂R⁶, галогена, циано и незамещенного C₁-C₆ галогеналкила;

[0205] R⁵ выбран из группы, состоящей из -X¹-(Alk¹)_n-R⁷ и -X²(CHR⁸)-(Alk²)_p-X³-R⁹;

[0206] Alk¹ и Alk² независимо выбраны из незамещенного C₁-C₄ алкилена и C₁-C₄ алкилена, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, незамещенного C₁-C₃ алкила и незамещенного C₁-C₃ галогеналкила;

[0207] R⁶ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила и замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила;

[0208] R⁷ выбран из замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкокси, замещенного или незамещенного C₃-C₁₀ циклоалкила, замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила, гидрокси, аминогруппы, замещенной или незамещенной монозамещенной аминогруппы, замещенной или незамещенной дизамещенной аминогруппы, замещенного или незамещенного N-карбамила, замещенного или незамещенного C-амидо и замещенного или незамещенного N-амидо;

[0209] R⁸ выбран из замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклил(C₁-C₆ алкила), замещенного или незамещенного ди-C₁-C₆ алкиламин(C₁-C₆ алкила) и замещенного или незамещенного моно-C₁-C₆ алкиламин(C₁-C₆ алкила);

[0210] R⁹ выбран из замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила и замещенного или незамещенного C₆-C₁₀ арила;

[0211] m равно 0, 1, 2 или 3;

[0212] n и p независимо выбраны из 0 и 1;

[0213] X¹ и X² представляют собой -NH-; и

[0214] X и X³ независимо выбраны из группы, состоящей из -O-, -S- и -NH-.

[0215] В некоторых вариантах осуществления R³ выбран из группы, состоящей из X-R^3A, а X¹ и X² представляют собой -O-. Например, в варианте осуществления предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, причем:

[0216] R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила, замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкокси, незамещенного моно-C₁-C₆ алкиламина и незамещенного ди-C₁-C₆ алкиламина;

[0217] каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из галогена, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила и замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила; или

[0218] когда m равно 2 или 3, каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из галогена, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила и замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила, или две группы R², взятые вместе с атомом (-ами), с которым (-ыми) они соединены, образуют замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил или замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил;

[0219] R³ выбран из группы, состоящей из X-R^3A,

[0220] R^3A представляет собой замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил;

[0221] R⁴ выбран из группы, состоящей из NO₂, S(O)R⁶, SO₂R⁶, галогена, циано и незамещенного C₁-C₆ галогеналкила;

[0222] R⁵ выбран из группы, состоящей из -X¹-(Alk¹)_n-R⁷ и -X²(CHR⁸)-(Alk²)_p-X³-R⁹;

[0223] Alk¹ и Alk² независимо выбраны из незамещенного C₁-C₄ алкилена и C₁-C₄ алкилена, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, незамещенного C₁-C₃ алкила и незамещенного C₁-C₃ галогеналкила;

[0224] R⁶ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила и замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила;

[0225] R⁷ выбран из замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкокси, замещенного или незамещенного C₃-C₁₀ циклоалкила, замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила, гидрокси, аминогруппы, замещенной или незамещенной монозамещенной аминогруппы, замещенной или незамещенной дизамещенной аминогруппы, замещенного или незамещенного N-карбамила, замещенного или незамещенного C-амидо и замещенного или незамещенного N-амидо;

[0226] R⁸ выбран из замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклил(C₁-C₆ алкила), замещенного или незамещенного ди-C₁-C₆ алкиламин(C₁-C₆ алкила) и замещенного или незамещенного моно-C₁-C₆ алкиламин(C₁-C₆ алкила);

[0227] R⁹ выбран из замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила и замещенного или незамещенного C₆-C₁₀ арила;

[0228] m равно 0, 1, 2 или 3;

[0229] n и p независимо выбраны из 0 и 1;

[0230] X¹ и X² представляют собой -O-; и

[0231] X и X³ независимо выбраны из группы, состоящей из -O-, -S- и
-NH-.

[0232] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть выбраны из соединения формулы (Ia), формулы (Ib), формулы (Ic) и формулы (Id):

или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеуказанных соединений.

[0233] В некоторых вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Ic) и/или (Id) R³ может представлять собой водород, В некоторых вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Ic) и/или (Id) R⁴ может представлять собой нитро или -SO₂CF₃. В некоторых вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Ic) и/или (Id) R¹ может представлять собой фтор, хлор, -CH₃, -CH₂CH₃, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CH₃, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH3)₂ или -N(CH₂CH₃)₂. В некоторых вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Ic) и/или (Id) R⁵ может представлять собой -O-R⁷ или -NH-R⁷. В некоторых вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Ic) и/или (Id) R⁵ может представлять собой -O-Alk¹-R⁷ или -NH-Alk¹-R⁷. В некоторых вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Ic) и/или (Id), Alk¹ может представлять собой незамещенный метилен, незамещенный этилен или этилен, моно-замещенный с помощью -CH₃. В некоторых вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Ic) и/или (Id) R⁷ может представлять собой незамещенный циклогексанил или циклогексанил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, амино, фтора и незамещенного C₁-C₃ алкила (например, описанных в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления данного пункта R⁷ может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический 5 или 6-членный гетероциклил, например пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин или тетрагидропиран; причем каждая из вышеуказанных замещенных групп может быть замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, амино, фтора, незамещенного C₁-C₃ алкила (например, описанного в настоящем документе), незамещенного C₁-C₃ алкокси (например, описанного в настоящем документе) или -SO₂CH₃. В некоторых вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Ic) и/или (Id) R⁷ может быть соединен с Alk¹ посредством атома азота. В некоторых вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Ic) и/или (Id) R⁷ может быть соединен с Alk¹ посредством атома углерода. В некоторых вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Ic) и/или (Id) R⁷ может быть замещен у одного или более атома азота. В некоторых вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Ic) и/или (Id) R⁵ может представлять собой -NH-(CHR⁸)-Alk²-S-R⁹, -O-(CHR⁸)-Alk²-S-R⁹, -NH-(CHR⁸)-Alk²-O-R⁹ или -O-(CHR⁸)-Alk²-O-R⁹. В некоторых вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Ic) и/или (Id) Alk² может представлять собой незамещенный метилен, незамещенный этилен, метилен, монозамещенный с помощью -CH₃, или метилен, дизамещенный с помощью -CH₃. В некоторых вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Ic) и/или (Id) R⁸ может представлять собой незамещенный ди-C₁-C₃ алкиламин(метил) или незамещенный ди-C₁-C₃ алкиламин(этил). В некоторых вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Ic) и/или (Id) R⁸ может представлять собой замещенный или незамещенный 5-7-членный гетероциклил(C₁-C₆ алкил); причем C₁-C₆ алкил может представлять собой незамещенный метил, незамещенный этил или незамещенный н-пропил; 5-7-членный гетероциклил может (a) быть моноциклическим или спиро, (b) включать 1 атом кислорода, 1 атом азота или 1 атом кислорода и один атом азота, (c) быть незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из незамещенного C₁-C₃ алкила (например, описанного в настоящем документе), -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, незамещенного ацетила, -CO₂H, фтора или гидрокси. В некоторых вариантах осуществления формул (Ia), (Ib), (Ic) и/или (Id) R⁹ может представлять собой незамещенный фенил.

[0234] Примеры соединения формулы (I) включают:

или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеуказанных соединений.

[0235] На ФИГ. 3 представлены химические названия и структуры, например, соединений формулы (I), указанных выше, в которых R³ представляет собой водород или галоген, а также другие примеры таких соединений. В варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из числа показанных на ФИГ. 3, или фармацевтически приемлемой соли любого из соединений, показанных на ФИГ. 3. На ФИГ. 4A, 4B и 4C представлены химические названия и структуры, например, соединений формулы (I), указанных выше, в которых R³ представляет собой X-R^3A, а также другие примеры таких соединений, включая те, в которых R¹ представляет собой любой из вышеуказанных вариантов R¹, с тем исключением, что R¹ не является -CH₂F, -CHF₂ или -CF₃, а X¹ и X² представляют собой -NH- (ФИГ. 4A); те, в которых R¹ представляет собой любой из вышеуказанных вариантов R¹, а X¹ и X² представляют собой -O- (ФИГ. 4B); и те, в которых R¹ представляет собой -CH₂F, -CHF₂ или -CF₃, а X¹ и X² представляют собой -NH- (ФИГ. 4C). В варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из указанных на ФИГ. 3, 4A, 4B и/или 4C, или фармацевтически приемлемую соль любого из соединений, указанных на ФИГ. 3, 4A, 4B и/или 4C. В варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из числа показанных на ФИГ. 3, или фармацевтически приемлемой соли любого из соединений, показанных на ФИГ. 3. В варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из числа показанных на ФИГ. 4A, или фармацевтически приемлемой соли любого из соединений, показанных на ФИГ. 4A. В варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из числа показанных на ФИГ. 4B, или фармацевтически приемлемой соли любого из соединений, показанных на ФИГ. 4B. В варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из числа показанных на ФИГ. 4C, или фармацевтически приемлемой соли любого из соединений, показанных на ФИГ. 4C.

[0236] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут иметь повышенную метаболическую устойчивость и/или стабильность в плазме. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть более устойчивы к гидролизу и/или более устойчивы к ферментативным превращениям. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут иметь улучшенные характеристики. Не имеющий ограничительного характера перечень свойств примеров включает, без ограничений, увеличенный период биологической полужизни, повышенную биодоступность, повышенную эффективность, продолжительный ответ in vivo, увеличенные интервалы дозирования, сниженную дозировку, сниженную цитотоксичность, снижение заболеваемости и смертности в качестве клинических результатов, снижение или предотвращение оппортунистических инфекций, улучшенное соблюдение пациентами режима лечения и улучшенную совместимость с другими лекарственными препаратами. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут иметь более сильную противораковую активность (например, более низкую EC₅₀ в анализе клеточной репликации) по сравнению с текущим стандартным лекарственным препаратом (таким как венетоклакс). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут иметь более сильную противовирусную активность (например, более низкую EC₅₀ в анализе репликонов ВИЧ) по сравнению с текущим стандартным лекарственным препаратом (таким как долютегравир).

Синтез

[0237] Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены различными способами, известными специалистам, в соответствии с изложенными в настоящем документе идеями. Например, в варианте осуществления соединения формулы (I) получают в соответствии с общей схемой 1, как показано в настоящем документе.

[0238] В целом реакции сочетания между соединениями в общих формулах A и B с образованием соединений формулы (I), как показано в общей схеме 1, можно проводить способом, аналогичным реакциям, описанным в настоящем документе в примерах, путем соответствующей регулировки реагентов и условий, описанных в примерах. Любые предварительные стадии реакции, необходимые для получения исходных соединений формулы A и B, или других предшествующих продуктов, могут быть легко выполнены специалистами в данной области техники. Как показано в общей схеме 1, R¹, R², R³ R⁴, R⁵ и m могут быть такими, как описано в настоящем документе.

Общая схема 1

Фармацевтические композиции

[0239] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к фармацевтической композиции, которая может включать эффективное количество одного или более соединений, описанных в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.

[0240] Термин «фармацевтическая композиция» относится к смеси одного или более описанных в настоящем документе соединений и/или солей с другими химическими компонентами, такими как разбавители или носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. Фармацевтические композиции можно также получать в результате взаимодействия соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота. Фармацевтические композиции можно по существу оптимизировать для конкретного предназначенного для них способа введения.

[0241] Термин «физиологически приемлемый» означает носитель, разбавитель или эксципиент, который не подавляет биологическое действие или свойства соединения и не наносит существенного ущерба или травмы животному, которому предназначено введение композиции.

[0242] Используемый в настоящем документе термин «носитель» относится к соединению, которое облегчает включение соединения в клетки или ткани. Например, без ограничений, диметилсульфоксид (DMSO) представляет собой широко используемый носитель, который облегчает захват многих органических соединений клетками или тканями субъекта.

[0243] Используемый в настоящем документе термин «разбавитель» относится к ингредиенту в фармацевтической композиции, который не имеет значительной фармакологической активности, но может быть фармакологически необходимым или желательным. Например, разбавитель можно использовать для увеличения объема мощного лекарственного средства, масса которого слишком мала для изготовления и/или введения. Кроме того, это может быть жидкость для растворения лекарственного средства для введения посредством инъекции, проглатывания или ингаляции. Общеупотребительная форма разбавителя в данной области представлена в виде буферизованного водного раствора, такого как, без ограничений, фосфатно-солевой буфер, который имитирует рН и изотоничность человеческой крови.

[0244] Используемый в настоящем документе термин «эксципиент» относится по существу к инертному веществу, которое добавляют к фармацевтической композиции для обеспечения, без ограничений, объема, консистенции, стабильности, связывающей способности, смазывания, дезинтеграционной способности и т.д. композиции. Например, эксципиентами являются стабилизаторы, такие как антиоксиданты и металло-хелатирующие агенты. В варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит антиоксидант и/или металло-хелатирующий агент. «Разбавитель» представляет собой тип эксципиента.

[0245] Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции можно вводить пациенту-человеку per se или в фармацевтических композициях, в которых они смешаны с другими активными ингредиентами, как при комбинированной терапии, или носителями, разбавителями, эксципиентами или их комбинациями. Надлежащий состав зависит от выбранного способа введения. Специалисту в данной области известны методики составления и введения описанных в настоящем документе соединений.

[0246] Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции можно изготавливать способом, который сам по себе известен, например посредством общеупотребительных процессов смешивания, растворения, гранулирования, создания драже, растирания, эмульгирования, инкапсуляции, включения или таблетирования. Кроме того, активные ингредиенты содержатся в количестве, эффективном для достижения предусмотренного для них назначения. Многие из соединений, используемых в описанных в настоящем документе фармацевтических комбинациях, могут быть предусмотрены в виде солей с фармацевтически совместимыми противоионами.

[0247] В данной области техники существует множество способов введения соединения, соли и/или композиции, включая, без ограничений, пероральное, ректальное, легочное, местное, аэрозольное, инъекционное, инфузионное и парентеральное введения, включая внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, интратекальные, прямые интравнотрикулярные, внутрибрюшинные, интраназальные и внутриглазные инъекции. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены перорально.

[0248] Можно также вводить соединение, соль и/или композицию местным, а не системным способом, например посредством инъекции или имплантации соединения непосредственно в пораженный участок, часто в виде депо или композиции с пролонгированным высвобождением. Более того, соединение можно вводить в системе нацеленной доставки лекарственного средства, например в липосоме, покрытой тканеспецифичным антителом. Орган будет целевой мишенью липосом и будет избирательно поглощать их. Например, может быть желательной интраназальная или легочная доставка для лечения респираторного заболевания или состояния.

[0249] Композиции могут при необходимости присутствовать в упаковочном или дозирующем устройстве, которое может содержать одну или более дозированных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка может, например, содержать металлическую фольгу или полимерную пленку, такую как блистерная упаковка. Упаковочное или дозирующее устройство может сопровождаться инструкцией по введению. Упаковочное устройство или диспенсер может также сопровождаться добавленным к контейнеру уведомлением в форме, предписанной правительственным органом, который регулирует производство, применение или продажу фармацевтических препаратов, причем уведомление содержит разрешение органа на применение данной формы лекарственного средства для введения человеку или для ветеринарного применения. Например, такое уведомление может представлять собой маркировку, утвержденную Управлением США по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств для лекарственных средств, отпускаемых по рецепту, или утвержденный листок-вкладыш. Композиции, которые могут включать соединение и/или соль, описанные в настоящем документе, составляющие совместимый фармацевтический носитель, также могут быть приготовлены, помещены в соответствующий контейнер и промаркированы для лечения указанного состояния.

Применение и способы лечения

[0250] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу лечения рака или опухоли, описанной в настоящем документе, причем способ может включать введение эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), субъекту с раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к применению эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), при производстве лекарственного средства для лечения рака или опухолей, описанных в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль) для лечения рака или опухолей, описанных в настоящем документе.

[0251] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, описанных в настоящем документе, который может включать приведение образования или опухоли в контакт с эффективным количеством соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли). Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к применению эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) при получении лекарственного средства для ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления применение может включать введение образования или опухоли в контакт с лекарственным средством. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к эффективному количеству соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) для ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, описанных в настоящем документе.

[0252] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу лечения рака, описанному в настоящем документе, который может включать приведение злокачественного образования или опухоли, описанных в настоящем документе, в контакт с эффективным количеством соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли). Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к применению эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) при получении лекарственного средства для лечения рака, описанного в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления применение может включать введение злокачественного образования или опухоли, описанных в настоящем документе, в контакт с лекарственным средством. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к эффективному количеству соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) для приведения в контакт со злокачественным образованием или опухолью, описанной в настоящем документе, причем появление злокачественного образования или опухоли обусловлено раком, описанным в настоящем документе.

[0253] К примерам подходящих злокачественных образований, видов рака и опухолей относятся, без ограничений, рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак молочной железы, рак костного мозга, рак шейки матки, колоректальный рак, рак пищевода, гепатоцеллюлярный рак, лимфобластные лейкозы, фолликулярные лимфомы, лимфоидные злокачественные образования Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенные лейкозы, ходжкинская лимфома, неходжкинская лимфома, рак головы и шеи (включая рак полости рта), рак яичников, немелкоклеточный рак легких, хронические лимфоцитарные лейкозы, миеломы (включая множественные миеломы), рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легкого, рак селезенки, истинная полицитемия, рак щитовидной железы, рак эндометрия, рак желудка, рак желчного пузыря, рак желчных протоков, рак яичка, нейробластомы, остеосаркомы, опухоль Юинга и опухоль Вильма.

[0254] Как описано в настоящем документе, злокачественное образование, рак или опухоль может стать резистентным к одному или более антипролиферативным агентам. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль) или фармацевтическая композиция, включающая соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), можно использовать для лечения и/или облегчения злокачественного образования, рака или опухоли, ставших резистентным к одному или более антипролиферативным агентам (таким как один или более ингибиторов Bcl-2). К примерам антипролиферативных агентов, к которым у субъекта может развиться резистентность, относятся, без ограничений, ингибиторы Bcl-2 (такие как венетоклакс, навитоклакс, обатоклакс, S55746, APG-1252, APG-2575 и ABT-737). В некоторых вариантах осуществления злокачественное образование, рак или опухоль, ставшая резистентной к одному или более антипролиферативным агентам, может представлять собой злокачественное образование, рак или опухоль, описанную в настоящем документе.

[0255] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу ингибирования активности Bcl-2, который может включать введение субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), или фармацевтической композиции, включающей соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), и также может включать введение клетки, экспрессирующей Bcl-2, в контакт с эффективным количеством соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, включающей соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль). Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к применению эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) при производстве лекарственного средства для ингибирования активности Bcl-2 у субъекта или при производстве лекарственного средства для ингибирования активности Bcl-2, причем применение включает контакт соединения с клеткой, экспрессирующей Bcl-2. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к эффективному количеству соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), для ингибирования активности Bcl-2 у субъекта; или для ингибирования активности Bcl-2 путем контакта с клеткой, экспрессирующей Bcl-2.

[0256] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу облегчения или лечения ВИЧ-инфекции, который может включать введение субъекту, страдающему от ВИЧ-инфекции, эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), и эффективного количества агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли; и также может включать введение клетки, инфицированной ВИЧ, в контакт с соединением, описанным в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью), и эффективным количеством агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к применению эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), и эффективного количества агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для облегчения или лечения ВИЧ-инфекции у субъекта, страдающего от ВИЧ-инфекции; или в производстве лекарственного средства для облегчения или лечения ВИЧ-инфекции, причем применение включает приведение клетки, инфицированной ВИЧ, в контакт с лекарственным средством. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к эффективному количеству соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), и эффективному количеству агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли для облегчения или лечения ВИЧ-инфекции у субъекта, страдающего от ВИЧ-инфекции; или для облегчения или лечения ВИЧ-инфекции путем контакта с клеткой, инфицированной ВИЧ-инфекцией. В некоторых вариантах осуществления клетки могут находиться внутри субъекта. В некоторых вариантах осуществления клетки могут представлять собой Т-клетки CD4+. В некоторых вариантах осуществления Т-клетки CD4+ могут находиться внутри субъекта.

[0257] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу уменьшения популяции инфицированных ВИЧ клеток, который может включать введение субъекту, страдающему от ВИЧ-инфекции, эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), и эффективного количества агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли; и также может включать введение клетки, инфицированной ВИЧ, в контакт с соединением, описанным в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью), и эффективным количеством агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к применению эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), и эффективного количества агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для уменьшения популяции инфицированных ВИЧ клеток у субъекта, страдающего от ВИЧ-инфекции; или для уменьшения популяции инфицированных ВИЧ клеток, причем применение включает приведение клетки, инфицированной ВИЧ, в контакт с лекарственным средством. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к эффективному количеству соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), и эффективному количеству агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли для уменьшения популяции инфицированных ВИЧ клеток у субъекта, страдающего от ВИЧ-инфекции; или для уменьшения популяции инфицированных ВИЧ клеток путем приведения в контакт с клеткой, инфицированной ВИЧ. В некоторых вариантах осуществления клетки могут находиться внутри субъекта. В некоторых вариантах осуществления клетки могут представлять собой Т-клетки CD4+. В некоторых вариантах осуществления Т-клетки CD4+ могут находиться внутри субъекта.

[0258] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу уменьшения рецидивов ВИЧ-инфекции у субъекта, который может включать введение субъекту, страдающему от ВИЧ-инфекции, эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), и эффективного количества агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли; и также может включать введение клетки, инфицированной ВИЧ, в контакт с соединением, описанным в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью), и эффективным количеством агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к применению эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), и эффективного количества агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для уменьшения рецидивов ВИЧ-инфекции у субъекта, страдающего от ВИЧ-инфекции; или для уменьшения рецидивов ВИЧ-инфекции, причем применение включает приведение клетки, инфицированной ВИЧ, в контакт с лекарственным средством. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к эффективному количеству соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), и эффективному количеству агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли для уменьшения рецидивов ВИЧ-инфекции у субъекта, страдающего от ВИЧ-инфекции; или для уменьшения рецидивов ВИЧ-инфекции путем приведения в контакт с клеткой, инфицированной ВИЧ. В некоторых вариантах осуществления клетки могут находиться внутри субъекта. В некоторых вариантах осуществления клетки могут представлять собой Т-клетки CD4+. В некоторых вариантах осуществления Т-клетки CD4+ могут находиться внутри субъекта.

[0259] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу облегчения или лечения ВИЧ-инфекции, который может включать введение эффективного количества ингибитора белка Bcl или его фармацевтически приемлемой соли и эффективного количества агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, страдающему от ВИЧ-инфекции; и также может включать введение клетки, инфицированной ВИЧ, в контакт с ингибитором белка Bcl или его фармацевтически приемлемой солью и эффективным количеством агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к применению эффективного количества ингибитора белка Bcl или его фармацевтически приемлемой соли и эффективного количества агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для облегчения или лечения ВИЧ-инфекции; или в производстве лекарственного средства для облегчения или лечения ВИЧ-инфекции, причем применение включает приведение клетки, инфицированной ВИЧ, в контакт с лекарственным средством. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к эффективному количеству ингибитора белка Bcl или его фармацевтически приемлемой соли и эффективному количеству агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли, для облегчения или лечения ВИЧ-инфекции у субъекта, страдающего от ВИЧ-инфекции; или для облегчения или лечения ВИЧ-инфекции путем контакта с клеткой, инфицированной ВИЧ-инфекцией. В некоторых вариантах осуществления клетки могут находиться внутри субъекта. В некоторых вариантах осуществления клетки могут представлять собой Т-клетки CD4+. В некоторых вариантах осуществления Т-клетки CD4+ могут находиться внутри субъекта.

[0260] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к способу уменьшения популяции клеток, инфицированных ВИЧ, который может включать введение эффективного количества ингибитора белка Bcl или его фармацевтически приемлемой соли и эффективного количества агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, страдающему от ВИЧ-инфекции; и также может включать введение клетки, инфицированной ВИЧ, в контакт с ингибитором белка Bcl или его фармацевтически приемлемой солью и эффективным количеством агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к применению эффективного количества ингибитора белка Bcl или его фармацевтически приемлемой соли и эффективного количества агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для уменьшения популяции клеток, инфицированных ВИЧ; или при производстве лекарственного средства для уменьшения популяции клеток, инфицированных ВИЧ, причем применение включает приведение клетки, инфицированной ВИЧ, в контакт с лекарственным средством. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к эффективному количеству ингибитора белка Bcl, или его фармацевтически приемлемой соли, и эффективному количеству агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли, для уменьшения популяции клеток, инфицированных ВИЧ, у субъекта, страдающего от ВИЧ-инфекции; или для уменьшения популяции инфицированных ВИЧ клеток путем приведения в контакт с клеткой, инфицированной ВИЧ. В некоторых вариантах осуществления клетки могут находиться внутри субъекта. В некоторых вариантах осуществления клетки могут представлять собой Т-клетки CD4+. В некоторых вариантах осуществления Т-клетки CD4+ могут находиться внутри субъекта.

[0261] Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу уменьшения рецидивов ВИЧ-инфекции у субъекта, который может включать введение субъекту, страдающему от ВИЧ-инфекции, эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), и эффективного количества агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли; и также может включать введение клетки, инфицированной ВИЧ, в контакт с эффективным количеством ингибитора белка Bcl или его фармацевтически приемлемой соли и эффективным количеством агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к применению эффективного количества ингибитора белка Bcl или его фармацевтически приемлемой соли и эффективного количества агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для уменьшения рецидивов ВИЧ-инфекции у субъекта, страдающего от ВИЧ-инфекции; или для уменьшения рецидивов ВИЧ-инфекции, причем применение включает приведение клетки, инфицированной ВИЧ, в контакт с лекарственным средством. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к эффективному количеству ингибитора белка Bcl, или его фармацевтически приемлемой соли, и эффективному количеству агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли, для уменьшения рецидивов ВИЧ-инфекции у субъекта, страдающего от ВИЧ-инфекции; или для уменьшения рецидивов ВИЧ-инфекции путем приведения в контакт с клеткой, инфицированной ВИЧ. В некоторых вариантах осуществления клетки могут находиться внутри субъекта. В некоторых вариантах осуществления клетки могут представлять собой Т-клетки CD4+. В некоторых вариантах осуществления Т-клетки CD4+ могут находиться внутри субъекта.

[0262] В некоторых вариантах осуществления агент, выводящий ВИЧ из латентного состояния, может представлять собой агонист протеинкиназы C, ингибитор PD-1, ингибитор PD-L1, ингибитор HDAC, форболовый сложный эфир или ингибитор бромодомена. В некоторых вариантах осуществления агент, выводящий ВИЧ из латентного состояния, может представлять собой агонист протеинкиназы С, к которым относятся, без ограничений, простратин, бриостатин-1 и ингенол. В некоторых вариантах осуществления агент, выводящий ВИЧ из латентного состояния, может представлять собой ингибитор PD-1, к которым относятся, без ограничений, ниволумаб, пембролизумаб, BGB-A317, пидилизумаб, AMP-224, AMP-514, PDR001, REGN2810 и MEDI0680. В некоторых вариантах осуществления агент, выводящий ВИЧ из латентного состояния, может представлять собой ингибитор PD-L1, к которым относятся, без ограничений, атезолизумаб, дурвалумаб, авелумаб и BMS-936559. В некоторых вариантах осуществления агент, выводящий ВИЧ из латентного состояния, может представлять собой ингибитор HDAC, к которым относятся, без ограничений, вориностат, панобиностат, ромидепсин и вальпроевая кислота. В некоторых вариантах осуществления агент, выводящий ВИЧ из латентного состояния, может представлять собой форболовый сложный эфир, который включает, без ограничений, форбол 12-миристат-13-ацетат и (S)-трет-бутил-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат. В некоторых вариантах осуществления агент, выводящий ВИЧ из латентного состояния, может представлять собой ингибитор бромодомена, который включает, без ограничений, JQ1, I-BET762, OTX015, I-BET151, CPI203, PFI-1, MS436, CPI-0610, RVX2135, FT-1101, BAY1238097, INCB054329, TEN-010, GSK2820151, ZEN003694, BAY-299, BMS-986158, ABBV-075 и GS-5829. В некоторых вариантах осуществления может быть использована комбинация из двух или более агентов, выводящих ВИЧ из латентного состояния.

[0263] В некоторых вариантах осуществления ингибитор белка Bcl формулы (I) может представлять собой селективный ингибитор Bcl-2, селективный ингибитор Bcl-X_L, селективный ингибитор Bcl-W, селективный ингибитор Mcl-1 или селективный ингибитор Bcl-2A1. В некоторых вариантах осуществления ингибитор белка Bcl формулы (I) может ингибировать более одного белка Bcl. В некоторых вариантах осуществления ингибитор белка Bcl может представлять собой ингибитор активности Bcl-2 и одного из Bcl-X_L, Bcl-W, Mcl-1 и Bcl-2A1. В некоторых вариантах осуществления ингибитор белка Bcl может представлять собой ингибитор активности Bcl-X_L и одного из Bcl-W, Mcl-1 и Bcl-2A1. В некоторых вариантах осуществления ингибитор белка Bcl формулы (I) может ингибировать и Bcl-2, и Bcl-X_L. В некоторых вариантах осуществления ингибитор белка Bcl может представлять собой венетоклакс, навитоклакс, обатоклакс, ABT-737, S55746, AT-101, APG-1252, APG-2575, AMG176 или AZD5991 или комбинацию любых из вышеуказанных.

[0264] В некоторых вариантах осуществления способы облегчения или лечения ВИЧ-инфекции могут также включать применение одного или более агентов, выбранных из ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (NNRTI), нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (NRTI), ингибитора протеазы (PI), ингибитора слияния/входа, ингибитора переноса цепи интегразой (INSTI), вакцины против ВИЧ, другого антиретровирусного терапевтического соединения от ВИЧ и их комбинаций или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных. В некоторых вариантах осуществления субъект, страдающий от ВИЧ-инфекции, не использует агент, выбранный из ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (NNRTI), нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (NRTI), ингибитора протеазы (PI), ингибитора слияния/входа, ингибитора переноса цепи интегразой (INSTI), вакцины против ВИЧ, другого антиретровирусного терапевтического соединения от ВИЧ и их комбинаций или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанного.

[0265] К примерам подходящих NNRTI относятся, без ограничений, делавирдин (Rescriptor®), эфавиренц (Sustiva®), этравирин (Intelence®), невирапин (Viramune®), рилпивирин (Edurant®), доравирин и фармацевтически приемлемые соли любых из вышеуказанных и/или их комбинации. К примерам подходящих NRTI относятся, без ограничений, абакавир (Ziagen®), адефовир (Hepsera®), амдоксовир, априцитабин, ценсавудин, диданозин (Videx®), элвуцитабин, эмтрицитабин (Emtriva®), энтекавир (Baraclude®), ламивудин (Epivir®), рацивир, стампидин, ставудин (Zerit®), тенофовир дизопроксил (включая Viread®), тенофовир алафенамид, залцитабин (Hivid®), зидовудин (Retrovir®) и фармацевтически приемлемые соли любых из вышеуказанных и/или их комбинации. К примерам вакцин относятся, без ограничений, Heplislav®, ABX-203, INO-1800 и фармацевтически приемлемые соли любых из вышеуказанных и/или их комбинации. К примерам подходящих ингибиторов протеаз относятся, без ограничений, атазанавир (Reyataz®), дарунавир (Prezista®), фозампренавир (Lexiva®), индинавир (Crixivan®), лопинавир/ритонавир (Kaletra®), нелфинавир (Viracept®), ритонавир (Norvir®) и саквинавир (Invirase®). К примерам подходящих ингибиторов слияния/входа относятся, без ограничений, энфувиртид (Fuzeon®), маравирок (Selzentry®), викривирок, апливирок, ибализумаб, фостемсавир и PRO-140. К примерам подходящих INSTI относятся, без ограничений, ралтегравир (Isentress®), долютегравир (Tivicay®) и элвитегравир (Viteka®).

[0266] Были охарактеризованы два типа ВИЧ: ВИЧ-1 и ВИЧ-2. ВИЧ-1 представляет собой более вирулентный и более инфекционный штамм и имеет глобальную распространенность. ВИЧ-2 считается менее вирулентным и географически ограниченным. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, включающей эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, может быть эффективным для лечения ВИЧ-1. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, включающей эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, может быть эффективным для лечения ВИЧ-2. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль), может быть эффективным для лечения обоих генотипов ВИЧ (ВИЧ-1 и ВИЧ-2).

[0267] Специалистам в данной области известны различные показатели для определения эффективности способа лечения ВИЧ-инфекции. К примерам приемлемых показателей относятся, без ограничений, снижение вирусной нагрузки, снижение вирусной нагрузки в плазме, снижение вирусной репликации, снижение времени до сероконверсии (вирус не определяется в сыворотке пациента), увеличение количества Т-лимфоцитов CD4+, снижение популяции инфицированных ВИЧ клеток, снижение заболеваемости или смертности по клиническому результату и/или снижение частоты оппортунистических инфекций. Аналогичным образом успешная терапия эффективным количеством соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли), и эффективным количеством агента, выводящего ВИЧ из латентного состояния, или его фармацевтически приемлемой соли может снижать частоту оппортунистических инфекций у инфицированных ВИЧ субъектов.

[0268] В некоторых вариантах осуществления эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой количество, которое эффективно в плане уменьшения популяции Т-лимфоцитов CD4+, несущих ВИЧ, до неопределимых уровней.

[0269] В некоторых вариантах осуществления эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой количество, которое эффективно в плане увеличения количества Т-лимфоцитов CD4+ от менее около 200 клеток/мл до более около 1200 клеток/мл. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой количество, которое эффективно в плане увеличения количества Т-лимфоцитов CD4+ от менее около 200 клеток/мл до более около 500 клеток/мл.

[0270] Через некоторое время инфекционные агенты могут развивать резистентность к одному или более терапевтическим агентам. При применении в настоящем документе термин «резистентность» относится к вирусной линии, демонстрирующей замедленный, уменьшенный и/или нулевой ответ на терапевтический (-е) агент(-ы). В некоторых случаях вирус иногда мутирует или вырабатывает варианты, резистентные или частично резистентные к определенным лекарствам. Например, после обработки противовирусным агентом вирусная нагрузка субъекта, инфицированного резистентным вирусом, может снижаться в меньшей степени по сравнению с величиной снижения вирусной нагрузки у субъекта, инфицированного нерезистентным штаммом. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть предложены субъекту, инфицированному штаммом ВИЧ, резистентным к одному или более различным средствам против ВИЧ (например, к агенту, применяемому в традиционном стандарте лечения). К примерам средств против ВИЧ относятся, без ограничений, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI), ингибиторы протеаз (PI), ингибиторы слияния/входа, ингибиторы переноса цепи интегразой (INSTI), вакцины против ВИЧ и их комбинации, или фармацевтически приемлемые соли любых вышеуказанных соединений.

[0271] Несколько известных ингибиторов Bcl-2 могут вызывать у получающего лечение пациента один или более нежелательных побочных эффектов. Примеры нежелательных побочных эффектов включают, без ограничений, тромбоцитопению, нейтропию, анемию, диарею, рвоту и инфекцию верхних дыхательных путей. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе, (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль) может уменьшать количество и/или тяжесть одного или более побочных эффектов, связанных с известными ингибиторами Bcl-2. В некоторых вариантах осуществления из-за соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли может возникнуть тяжелый побочный эффект (такой как один из описанных в настоящем документе) на 25% меньше тяжести того же побочного эффекта у пациента, получающего известные ингибиторы Bcl-2 (такие как венетоклакс, навитоклакс, обатоклакс, ABT-737, S55746, AT-101, APG-1252 и APG-2575). В некоторых вариантах осуществления благодаря соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли количество побочных эффектов на 25% меньше количества побочных эффектов у субъекта, получающего известные ингибиторы Bcl-2 (например, венетоклакс, навитоклакс, обатоклакс, ABT-737, S55746, AT-101, APG-1252 и APG-2575). В некоторых вариантах осуществления из-за соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли тяжесть побочного эффекта (такая как одна из описанных в настоящем документе) на величину от около 10% до около 30% меньше тяжести того же побочного эффекта у пациента, получающего известные ингибиторы Bcl-2 (например, венетоклакс, навитоклакс, обатоклакс, ABT-737, S55746, AT-101, APG-1252 и APG-2575). В некоторых вариантах осуществления из-за соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли количество побочных эффектов на величину от около 10% до около 30% меньше количества побочных эффектов у субъекта, получающего известные ингибиторы Bcl-2 (например, венетоклакс, навитоклакс, обатоклакс, ABT-737, S55746, APG-1252 и APG-2575).

[0272] Одно или более соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, которые можно использовать для лечения, облегчения и/или ингибирования репликации рака, злокачественного образования или опухоли, причем ингибирование активности Bcl-2 дает преимущество, обеспечивается в любом из вариантов осуществления, описанных в выше под заголовком «Соединения». Например, в различных вариантах осуществления способы и варианты применения, описанные выше в разделе «применение и способы лечения» настоящего описания, осуществляют описанным образом (по существу с участием рака, злокачественного образования и/или опухоли) с применением соединения формулы (I), в котором R³ представляет собой водород или галоген, или его фармацевтически приемлемой соли.

[0273] В других вариантах осуществления способы и варианты применения, описанные выше в разделе «применение и способы лечения», осуществляют описанным образом (по существу с участием рака, злокачественного образования и/или опухоли) с применением соединения формулы (I), в котором R³ представляет собой X-R^3A,

[0274] В других вариантах осуществления способы и варианты применения, описанные выше в разделе «применение и способы лечения» настоящего описания, осуществляют описанным образом (по существу с участием рака, злокачественного образования и/или опухоли) с применением соединения формулы (I), в котором R³ представляет собой X-R^3A, и в котором X¹ и X² представляют собой -NH-.

[0275] В других вариантах осуществления способы и варианты применения, описанные выше в разделе «применение и способы лечения» настоящего описания, осуществляют описанным образом (по существу с участием рака, злокачественного образования и/или опухоли) с применением соединения формулы (I), в котором R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила, замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкокси, незамещенного моно-C₁-C₆ алкиламина и незамещенного ди-C₁-C₆ алкиламина, при условии, что R¹ не представляет собой -CH₂F, -CHF₂ или -CF₃; R³ представляет собой X-R^3A, а X¹ и X² представляют собой -NH-.

[0276] В других вариантах осуществления способы и варианты применения, описанные выше в разделе «применение и способы лечения» настоящего описания, осуществляют описанным образом (по существу с участием рака, злокачественного образования и/или опухоли) с применением соединения формулы (I), в котором R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила, замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкокси, незамещенного моно-C₁-C₆ алкиламина и незамещенного ди-C₁-C₆ алкиламина; R³ представляет собой X-R^3A, а X¹ и X² представляют собой -O-.

[0277] В других вариантах осуществления способы и варианты применения, описанные выше в разделе «применение и способы лечения», осуществляют описанным образом (по существу с участием рака, злокачественного образования и/или опухоли) с применением соединения формулы (I), в котором R¹ представляет собой -CH₂F, -CHF₂ или -CF₃; R³ представляет собой X-R^3A, а X¹ и X² представляют собой -NH-.

[0278] Одно или более соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, которые можно использовать для лечения и/или облегчения ВИЧ-инфекции и/или уменьшения вероятности рецидива ВИЧ-инфекции и/или снижения популяции инфицированных ВИЧ клеток, причем ингибирование активности Bcl-2 дает преимущество, обеспечены в любом из вариантов осуществления, описанных в выше под заголовком «Соединения». Например, в различных вариантах осуществления способы и варианты применения, описанные выше в разделе «применение и способы лечения» настоящего описания, осуществляют описанным образом (по существу с участием ВИЧ) с применением соединения формулы (I), в котором R³ представляет собой водород или галоген, или его фармацевтически приемлемой соли.

[0279] В других вариантах осуществления способы и варианты применения, описанные выше в разделе «применение и способы лечения», осуществляют описанным образом (по существу, с участием ВИЧ) с применением соединения формулы (I), в котором R³ представляет собой X-R^3A,

[0280] В других вариантах осуществления способы и варианты применения, описанные выше в разделе «применение и способы лечения» настоящего описания, осуществляют описанным образом (по существу с участием ВИЧ) с применением соединения формулы (I), в котором R³ представляет собой X-R^3A, и в котором X¹ и X² представляют собой -NH-.

[0281] В других вариантах осуществления способы и варианты применения, описанные выше в разделе «применение и способы лечения» настоящего описания, осуществляют описанным образом (по существу с участием ВИЧ) с применением соединения формулы (I), в котором R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ галогеналкила, замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкокси, незамещенного моно-C₁-C₆ алкиламина и незамещенного ди-C₁-C₆ алкиламина, при условии, что R¹ не представляет собой -CH₂F, -CHF₂ или -CF₃; R³ представляет собой X-R^3A, а X¹ и X² представляют собой -NH-.

[0282] В других вариантах осуществления способы и варианты применения, описанные выше в разделе «применение и способы лечения», осуществляют описанным образом (по существу с участием ВИЧ) с применением соединения формулы (I), в котором R³ представляет собой X-R^3A, и в котором X¹ и X² представляют собой -O-.

[0283] В других вариантах осуществления способы и варианты применения, описанные выше в разделе «применение и способы лечения», осуществляют описанным образом (по существу с участием ВИЧ) с применением соединения формулы (I), в котором R¹ представляет собой -CH₂F, -CHF₂ или -CF₃; R³ представляет собой X-R^3A, а X¹ и X² представляют собой -NH-.

[0284] Используемый в настоящем документе термин «субъект» относится к животному, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. К «животным» относятся холоднокровные и теплокровные позвоночные и беспозвоночные, такие как рыбы, моллюски, рептилии, и в частности млекопитающие. К «млекопитающим» относятся, без ограничений, мыши, крысы, кролики, морские свинки, собаки, кошки, овцы, козы, коровы, лошади, приматы, такие как обезьяны, шимпанзе и человекообразные обезьяны, и в частности люди. В некоторых вариантах осуществления субъект может представлять собой человека. В некоторых вариантах осуществления субъект может представлять собой ребенка и/или младенца, например ребенка или младенца с лихорадкой. В других вариантах осуществления субъект может представлять собой взрослого человека.

[0285] Используемые в настоящем документе термины «лечить», «лечащий», «лечение», «терапевтический» и «терапия» не обязательно означают полное излечение или устранение заболевания или состояния. Любое облегчение любых нежелательных признаков и симптомов заболевания или состояния в любой степени можно рассматривать в качестве лечения и/или терапии. Более того, лечение может включать действия, из-за которых общее самочувствие или внешний вид субъекта могут стать хуже.

[0286] Термины «терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» используют для обозначения количества активного соединения или фармацевтического агента, индуцирующего указанный биологический или медицинский ответ. Например, терапевтически эффективное количество соединения, соли или композиции может представлять собой количество, необходимое для предотвращения, ослабления или облегчения симптомов заболевания или состояния, или продления жизни пациента, получающего лечение. Такая реакция может происходить в ткани, системе, животном или человеке и включает ослабление признаков или симптомов подлежащего лечению заболевания или состояния. Определение эффективного количества хорошо известно специалистам в данной области в свете представленного в настоящем документе описания. Терапевтически эффективное количество соединений, описанных в настоящем документе, которое требуется в качестве дозы, будет зависеть от способа введения, вида подвергающегося лечению животного, включая человека, и физических характеристик конкретного рассматриваемого животного. Дозу можно оптимизировать для достижения желательного эффекта, но эта процедура будет зависеть от таких факторов, как вес тела, режим питания, одновременно принимаемые лекарственные препараты и другие факторы, которые будут очевидны специалистам в данной области.

[0287] Например, эффективное количество соединения представляет собой количество, с помощью которого: (a) уменьшают, облегчают или устраняют один или более симптомов, вызванных раком, (b) уменьшают размер опухоли, (c) уничтожают опухоль и/или (d) долгосрочно стабилизируют заболевание (прекращают рост опухоли). При лечении рака легких (например, немелкоклеточного рака легких) терапевтически эффективное количество представляет собой количество, которое облегчает или устраняет кашель, затруднение дыхания и/или боль. В качестве другого примера, эффективное количество или терапевтически эффективное количество ингибитора Bcl-2 представляет собой количество, с помощью которого снижают активность Bcl-2 и/или увеличивают апоптоз. Снижение активности Bcl-2 известно специалистам в данной области и может быть определено путем анализа связывания Bcl-2 и определения соответствующих уровней клеток, подвергающихся апоптозу.

[0288] Количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необходимое для применения при лечении, варьируется не только в зависимости от конкретного выбранного соединения или соли, но также в зависимости от пути введения, характера и/или симптомов подлежащего излечению заболевания или состояния, возраста и состояния пациента и в конечном счете выбирается по усмотрению лечащего врача или медицинского специалиста. При введении фармацевтически приемлемой соли дозы можно рассчитывать по свободному основанию. Специалистам в данной области будет понятно, что в определенных ситуациях может потребоваться введение соединений, описанных в настоящем документе, в количествах, которые превышают или даже значительно превышают диапазоны доз, описанных в настоящем документе, для эффективного и агрессивного лечения определенных заболеваний или состояний.

[0289] Однако в целом подходящая доза часто будет находиться в диапазоне от около 0,05 мг/кг до около 10 мг/кг. Например, подходящая дозировка может находиться в диапазоне от около 0,10 мг/кг до около 7,5 мг/кг веса тела в сутки, например от около 0,15 мг/кг до около 5,0 мг/кг веса тела пациента в сутки, от около 0,2 мг/кг до 4,0 мг/кг веса тела пациента в сутки или любое количество между ними. Соединение можно вводить в виде единичной лекарственной формы; например, содержащей от 1 до 500 мг, от 10 до 100 мг или от 5 до 50 мг или любого количества между ними активного ингредиента на единичную лекарственную форму.

[0290] Желательную дозу может быть удобно представлять в виде однократной дозы или разделенных доз, вводимых через соответствующие интервалы, например в виде двух, трех, четырех или более частей дозы в сутки. Часть дозы саму по себе можно дополнительно разделять, например, на несколько дискретных введений со свободно определяемыми интервалами.

[0291] Специалисту в данной области будет очевидно, что используемая in vivo доза, которую следует вводить, и конкретный способ введения будут различаться в зависимости от возраста, веса, тяжести поражения, вида подвергаемого лечению млекопитающего, конкретных используемых соединений и конкретного варианта применения, в соответствии с которым используют эти соединения. Определение эффективных уровней дозы, т.е. уровней дозы, необходимых для достижения желаемого результата, может быть выполнено специалистом в данной области с применением стандартных способов, например клинических испытаний на людях, in vivo и in vitro исследований. Например, пригодные для применения дозировки соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли можно определить путем сравнения их активности in vitro и in vivo в моделях на животных. Такое сравнение можно осуществить путем сравнения с установленным лекарственным средством, таким как цисплатин и/или гемцитабин).

[0292] Количество и интервал дозы можно корректировать индивидуально для получения уровней активного функционального фрагмента в плазме, которых достаточно для поддержания модулирующих эффектов или минимальной эффективной концентрации (МЭК). МЭК будет варьироваться для каждого соединения, но ее можно оценить по данным in vivo и/или in vitro. Дозы, необходимые для достижения МЭК, будут зависеть от индивидуальных характеристик и способа введения. Однако для определения концентраций в плазме можно использовать анализы ВЭЖХ или биоанализы. Интервалы доз можно также определять с применением значения МЭК. Композиции следует вводить с применением режима, при котором уровни в плазме поддерживают выше МЭК в течение 10-90% времени, предпочтительно 30-90%, а наиболее предпочтительно 50-90%. При местном введении или селективном поглощении эффективная местная концентрация лекарственного средства может не быть связана с концентрацией в плазме.

[0293] Следует отметить, что лечащий врач будет понимать, каким образом и когда следует завершить, прервать или скорректировать введение из-за токсичности или функциональной недостаточности органов. Лечащий врач также будет понимать, каким образом скорректировать лечение в обратном порядке (до более высоких уровней) при несоответствующем клиническом ответе (предотвращение токсичности). Амплитуда дозы введения для контроля интересующего расстройства будет различаться в зависимости от степени тяжести подлежащего лечению заболевания или состояния и способа введения. Тяжесть заболевания или состояния можно, например, частично оценивать посредством стандартных прогностических способов оценки. Дополнительно доза и, возможно, частота введения дозы будут также различаться в зависимости от возраста, веса тела и ответа у отдельного пациента. В ветеринарной медицине можно использовать программу, сравнимую с описанной выше.

[0294] Эффективность и токсичность описанных в настоящем документе соединений, солей и композиций можно оценить с применением известных способов. Например, токсикологию конкретного соединения или подмножества соединений, имеющих определенные химические фрагменты, можно устанавливать посредством определения токсичности in vitro по отношению к клеточной линии, такой как клеточная линия млекопитающего, и предпочтительно человеческой клеточной линии. Результаты таких исследований зачастую позволяют спрогнозировать токсичность у животных, например млекопитающих, или более конкретно у человека. В альтернативном варианте осуществления токсичность отдельных соединений на животной модели, например мышах, крысах, кроликах, собаках или обезьянах, можно определять с помощью известных способов. Эффективность конкретного соединения можно устанавливать с применением нескольких общепризнанных способов, например способов in vitro, животных моделей или клинических исследований с участием человека. При выборе модели для определения эффективности специалист в данной области будет руководствоваться последними достижениями в данной области для выбора соответствующей модели, дозы, способа введения и/или режима.

Примеры

[0295] В следующих примерах более подробно описаны дополнительные варианты осуществления, причем примеры не предназначены для ограничения объема формулы изобретения.

Промежуточное соединение 1

3-Хлор-N-метокси-N-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

[0296] К перемешанному раствору 3-хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата (10,0 г, 62,3 ммоль) и гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (12,15 г, 124,5 ммоль) в безводном THF (200 мл) при -78°C добавляли i-PrMgCl (2 M в THF, 124,5 мл, 249 ммоль). Затем доводили температуру до -50°C и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. NH₄Cl и экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 150 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) с образованием промежуточного соединения 1 (7,30 г, 62%) в виде масла. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 3,67 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 2,47 (с, 6H).

Промежуточное соединение 2

трет-Бутил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат

[0297] Раствор трет-бутил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторбензоата (3,5 г, 10,67 ммоль) в DMSO (35 мл) обрабатывали пиперазином (2,33 мл, 32,0 ммоль) при кт и перемешивали при 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт и добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 50 мл) и органические слои концентрировали и растирали с н-пентаном с образованием промежуточного соединения 2 (3,0 г, 71%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 395,5 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 3

4-(2-Оксаспиро[3,3]гептан-6-илметиламино)-3-нитробензолсульфонамид

[0298] Раствор 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида (200 мг, 0,85 ммоль) в CH₃CN (8 мл) обрабатывали (2-оксаспиро[3,3]гептан-6-ил)метанамином (129 мг, 1,01 ммоль) и DIPEA (0,5 мл 2,95 ммоль). Смесь нагревали до 90°C и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт, разбавляли EtOAc и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / гексаны) с получением промежуточного соединения 3 (120 мг, 43%) в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,47-8,43 (м, 2H), 7,83-7,80 (м, 1H), 7,30 (уш. с, 2H), 7,22 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,56 (с, 2H), 4,49 (с, 2H), 3,42-3,38 (м, 2H), 2,45-2,39 (м, 1H), 2,33-2,27 (м, 2H), 1,99-1,94 (м, 2H).

Промежуточное соединение 4

4-(2-(2-Окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)этиламино)-3-нитробензолсульфонамид

[0299] Стадия 1. Раствор гидрохлорида 2-окса-8-азаспиро[4,5]декана (500 мг, 2,81 ммоль) в CH₃CN (20 мл) обрабатывали трет-бутил-2-бромэтилкарбаматом (700 мг, 3,12 ммоль) и K₂CO₃ (1,55 г, 11,24 ммоль) и нагревали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) с получением трет-бутил-2-(2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)этилкарбамата (промежуточное соединение 4-1) (500 мг, 62%) в виде масла. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 6,62 (уш. с, 1H), 3,70 (т, J = 6,9 Гц, 2H), 3,40 (с, 2H), 3,04-2,98 (м, 2H), 2,40-2,25 (м, 4H), 1,64 (т, J = 7,5 Гц, 2H), 1,56-1,40 (м, 4H), 1,37 (с, 9H), 1,24 (с, 2H).

[0300] Стадия 2. К перемешанному раствору промежуточного соединения 4-1 (500 мг, 1,76 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли HCl (4 M в диоксане, 10 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до кт, перемешивали в течение 2 ч, концентрировали и растирали с Et₂O с получением дигидрохлорида 2-(2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)этанамина (промежуточное соединение 4-2) (300 мг, 66%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 10,84 (уш. с, 1H), 8,38 (уш. с, 3H), 3,85-3,70 (м, 2H), 3,59-3,40 (м, 8H), 3,12-2,90 (м, 2H), 2,05-1,60 (м, 6H).

[0301] Стадия 3. Раствор промежуточного соединения 4-2 (300 мг, 1,17 ммоль) в CH₃CN (15 мл) обрабатывали 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом (276 мг, 1,17 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (0,82 мл, 4,68 ммоль) и затем нагревали до 80°C. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до кт и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, MeOH(0,1% триэтиламин)/DCM) с получением промежуточного соединения 4 (300 мг, 66%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 385,3 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 5

2-(7-Окса-2-азаспиро[3,5]нонан-2-ил)этанамина дигидрохлорид

[0302] Стадия 1. трет-Бутил 2-(7-окса-2-азаспиро[3,5]нонан-2-ил)этилкарбамат (промежуточное соединение 5-1) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 1 для промежуточного соединения 4, используя 7-окса-2-азаспиро[3,5]нонана гемищавелевую кислоту вместо 2-окса-8-азаспиро[4,5] декана гидрохлорида. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 6,94 (уш. с, 1H), 3,74 (уш. с, 4H), 3,51-3,42 (м, 4H), 3,10 (уш. с, 4H), 1,76 (уш. с, 4H), 1,39 (с, 9H).

[0303] Стадия 2. Дигидрохлорид 2-(7-окса-2-азаспиро[3,5]нонан-2-ил)этанамина (промежуточное соединение 5-2) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 2 для промежуточного соединения 4, используя промежуточное соединение 5-1 вместо промежуточного соединения 4-1. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11,42 (уш. с, 1H), 8,3 (уш. с, 3H), 4,05-3,99 (м, 2H), 3,92-3,86 (м, 2H), 3,57-3,54 (м, 4H), 3,49-3,40 (м, 4H), 3,10-3,05 (м, 2H), 1,88 (уш. с, 2H), 1,72 (уш. с, 2H).

[0304] Стадия 3. Раствор промежуточного соединения 5-2 (250 мг, 1,03 ммоль) в CH₃CN (13 мл) обрабатывали 4-фтор-3-нитробензолсульфонамидом (226,8 мг, 1,03 ммоль), а затем триэтиламином (0,58 мл, 4,12 ммоль) при кт. Через 16 ч реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, MeOH (содержащий 7N NH₃)/DCM) с получением промежуточного соединения 5 (200 мг, 52%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 371,3 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 6

4-(7-Оксаспиро[3,5]нонан-2-ил-метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

[0305] Раствор 7-оксаспиро[3,5]нонан-2-ил-метанамина (100 мг, 0,64 ммоль) в THF (2 мл) обрабатывали 4-фтор-3-нитробензолсульфонамидом (157,6 мг, 0,72 ммоль) и Et₃N (0,18 мл, 1,29 ммоль) и перемешивали смесь при кт. Через 16 ч реакционную смесь концентрировали и очищали остаток посредством колоночной хроматографии (SiO₂, MeOH/DCM) с образованием промежуточного соединения 6 (126 мг, 55%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 356,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 7

4-((4-Оксаспиро[2,4]гептан-6-ил)окси)-3-нитробензолсульфонамид

[0306] Стадия 1. К перемешанному раствору 1-(3-гидрокси-2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропил)циклопропанола (получен в соответствии с CN106565706) и трифенилфосфина (9,10 г, 34,7 ммоль) в THF (50 мл) по каплям добавляли азодикарбоксилат диэтила (DEAD) (5,44 мл, 34,7 ммоль) при кт. Через 16 ч реакционную смесь гасили с помощью H₂O (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, EtOAc / петр. эфир) с получением 6-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-4-оксаспиро[2,4]гептана (промежуточное соединение 7-1) (3,2 г, 69% выход) в виде прозрачного желтого масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,65-4,63 (м, 1H), 4,59-4,56 (м, 1H), 4,02-3,85 (м, 3H), 3,53-3,48 (м, 1H), 2,25-1,95 (м, 2H), 1,89-1,76 (м, 1H), 1,72-1,68 (м, 1H), 1,62-1,49 (м, 4H), 0,92-0,89 (м, 1H), 0,81-0,75 (м, 1H), 0,65-0,53 (м, 1H), 0,48-0,39 (м, 1H).

[0307] Стадия 2. К перемешанному раствору промежуточного соединения 7-1 (3,2 г, 16,1 ммоль) в MeOH (32 мл) добавляли п-толуолсульфонат пиридиния (811 мг, 3,23 ммоль) и перемешивали при 40°C в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали остаток посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) с получением 4-оксаспиро[2,4]гептан-6-ола (промежуточное соединение 7-2) (1,0 г, 54% выход) в виде бесцветного масла. ГХ/МС m/z 114,1 [M]⁺.

[0308] Стадия 3. К перемешанному раствору промежуточного соединения 7-2 добавляли гидрид натрия (63% дисперсия в масле, 1,05 г, 26,3 ммоль) при 0°C. Через 30 мин добавляли по каплям раствор 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (1,92 г, 8,76 ммоль) в THF (5 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и гасили насыщ. водн. NH₄Cl и экстрагировали с помощью EtOAc (3 x 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток растирали с Et₂O и н-пентаном с получением промежуточного соединения 7 (700 мг, 25% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 313,0 [M-H]^-.

Промежуточное соединение 8

4-(2-(2-Окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)этокси)-3-нитробензолсульфонамид

[0309] Промежуточное соединение 8 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 3 для промежуточного соединения 7, используя 2-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)этанол вместо промежуточного соединения 7-2. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 344,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 9

4-(2-Оксаспиро[3,3]гептан-6-илметокси)-3-нитробензолсульфонамид

[0310] Промежуточное соединение 9 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 3 для синтеза промежуточного соединения 7, используя 2-оксаспиро[3,3]гептан-6-илметанол вместо промежуточного соединения 7-2. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 327,4 [M-H]^-.

Промежуточное соединение 10

N-Метокси-N,3-диметилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

[0311] К перемешанному раствору 3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (3 г, 23,8 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (3,48 г, 35,7 ммоль) и Et₃N (11,6 мл, 83,2 ммоль) при кт. Смесь затем охлаждали до 0°C и добавляли по каплям T₃P (50 мас. % в EtOAc, 6,43 г, 40,4 ммоль) и нагревали реакционную смесь до кт. Через 16 ч реакционную смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали с помощью DCM (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии (SiO2, EtOAc / петр. эфир) с образованием промежуточного соединения 10 в виде масла (2,5 г, 62% выход). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 3,65 (с, 3H), 3,17 (с, 3H), 1,98 (с, 6H), 1,18 (с, 3H).

Промежуточное соединение 11

3-Фтор-N-метокси-N-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

[0312] Промежуточное соединение 11 получали в соответствии с процедурой, описанной применительно к синтезу промежуточного соединения 10, используя 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту вместо 3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 174,3 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 12

3-Изопропил-N-метокси-N-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

[0313] Промежуточное соединение 12 получали в соответствии с процедурой, описанной применительно к синтезу промежуточного соединения 10, используя 3-изопропилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту вместо 3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 198,4 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 13

3-(1,1-Дифторэтил)-N-метокси-N-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

[0314] Стадия 1. К перемешанному раствору 3-(метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (10 г, 58,8 ммоль), гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (6,88 г, 42,4 ммоль) и триэтиламина (12,3 мл, 176,4 ммоль) в DCM (200 мл) при 0°C добавляли T₃P (50% раствор в EtOAc, 18,8 г, 58,8 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (250 мл) и экстрагировали с помощью DCM (3 × 250 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) с образованием метил-3-(метокси(метил)карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата (промежуточное соединение 13-1) (9,5 г, 76% выход) в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,69 (с, 3H), 3,68 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 2,38 (с, 6H).

[0315] Стадия 2. К перемешанному раствору промежуточного соединения 13-1 (5 г, 23,5 ммоль) в THF (100 мл) при -78°C добавляли MeMgBr (3 M в Et₂O, 31,3 мл, 93,8 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при -78°C реакционную смесь гасили насыщ. водн. NH₄Cl (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) с образованием метил-3-ацетилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата (промежуточное соединение 13-2) (2 г, 51% выход) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,70 (с, 3H), 2,29 (с, 6H), 2,14 (с, 3H).

[0316] Стадия 3. Раствор промежуточного соединения 13-2 (2,3 г, 13,6 ммоль) в DCM (50 мл) при -78°C обрабатывали по каплям с помощью DAST (6,62 г, 41,0 ммоль). После добавления температуру поднимали до кт. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до -78°C и осторожно гасили насыщ. водн. NaHCO₃ (100 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (3 × 100 мл) и объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) с образованием метил-3-(1,1-дифторэтил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата (промежуточное соединение 13-3) (1,8 г, 69% выход) в виде прозрачного масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,70 (с, 3H), 2,12 (с, 6H), 1,55 (т, J = 18,0 Гц, 3H).

[0317] Стадия 4. К перемешанному раствору промежуточного соединения 13-3 (1,8 г, 9,46 ммоль) и гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (0,923 г, 9,46 ммоль) в безводном THF (40 мл) при -78°C добавляли i-PrMgCl (2 M в THF, 18,9 мл, 37,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали до -50°C и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 75 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) с образованием промежуточного соединения 13 (1,7 г, 82% выход) в виде прозрачного масла. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 220,4 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 14

4-[[(1-Метил-4-пиперидинил)метил]амино]-3-нитробензолсульфонамид

[0318] К раствору (1-метилпиперидин-4-ил)метанамина (1 г, 7,80 ммоль) в THF (75 мл), добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,71 г, 7,80 ммоль), а затем триэтиламин (3,15 г, 31,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при кт. Через 16 ч реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали 10% MeOH в DCM (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (C18, 0,1% HCO₂H(водн)/MeCN) с получением 650 мг 4-((1-метилпиперидин-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамида в виде формиатной соли. Соединение растворяли в 10% MeOH в DCM (50 мл) и промывали насыщ. водн. NaHCO₃. Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 14 в виде твердого вещества желтого цвета (510 мг, 20% выход). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 329,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 15

4-(((4-Фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

[0319] Стадия 1. К перемешанному раствору трет-бутил 4-(аминометил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (2,00 г, 8,61 ммоль) в THF (30 мл), добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (2,08 г, 9,47 ммоль), а затем триэтиламин (4,8 мл, 34,45 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и полученный остаток разбавляли 10% MeOH-DCM (50 мл) и промывали ледяной водой (5 × 50 мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали растиранием с Et₂O с получением трет-бутил 4-фтор-4-(((2-нитро-4-сульфамоилфенил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 15-1) (1,6 г, 43% выход). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 333,10 [M-C₅H₉O₂+H]⁺.

[0320] Стадия 2. К перемешанному раствору промежуточного соединения 15-1 (1,6 г, 3,70 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) при 0°C добавляли HCl (4 M HCl в 1,4-диоксане, 20 мл). Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и растирали с Et₂O с получением гидрохлорида 4-(((4-фторпиперидин-4-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамида (промежуточное соединение 15-2) (1,3 г, 96%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 333,1 [C₁₂H₁₇FN₄O₄S+H]⁺.

[0321] Стадия 3. К перемешанному раствору промежуточного соединения 15-2 (430 мг, 1,35 ммоль) в MeOH (15 мл) добавляли параформальдегид (81 мг, 2,71 ммоль) при 0°C. Через 15 мин добавляли NaCNBH₃ (128 мг, 2,03 ммоль) и нагревали реакционную смесь до кт. Через 18 ч реакционную смесь гасили насыщ. водн. NaHCO₃ (15 мл) и реакционную смесь экстрагировали с помощью DCM (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растирали с Et₂O, а затем со смесью 1 : 1 EtOAc / гексан с получением промежуточного соединения 15 (340 мг, 25% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 347,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 16

4-(((1r,4r)-4-(Диметиламино)циклогексил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

[0322] К перемешанному раствору дигидрохлорида транс-N¹,N¹-диметилциклогексан-1,4-диамина (350 мг, 1,39 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (322 мг, 1,39 ммоль), а затем триэтиламин (844 мг, 8,34 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч при кт реакционную смесь концентрировали и растирали с EtOAc и Et₂O с образованием неочищенного продукта. Продукт дополнительно очищали с помощью ВЭЖХ (75 : 25 – 1 : 99 10 мМ NH₄OAc(водн) : CH₃CN) с образованием промежуточного соединения 16 в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 343,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 17

4-((4-Метилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

[0323] К перемешанному раствору (4-метилморфолин-2-ил)метанамина (400 мг, 3,07 ммоль) в THF (25 мл) добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (609 мг, 2,76 ммоль), а затем триэтиламин (1,24 г, 12,28 ммоль). После перемешивания при кт в течение 16 ч реакционную смесь концентрировали и полученный неочищенный материал разбавляли 10% MeOH-DCM (50 мл) и промывали ледяной водой (3 × 50 мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растирали со смесью Et₂O/пентан с получением промежуточного соединения 17 (600 мг, 65% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 331,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 17A

(R)-4-(((4-Метилморфолин-2-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

[0324] Рацемический 4-((4-метилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид (400 мг) подвергали разделению хиральной сверхкритической флюидной хроматографией (Chiralpak AD-H (250 x 30 мм), 5 мкм, 30% MeOH) с получением 4-((4-метилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамида (160 мг) в виде первого элюируемого пика (RT = 3,06 мин) с 99,6% энантиомерным избытком. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 331,2 [M+H]⁺. Абсолютную стереохимию промежуточного соединения 17A задавали произвольно.

Промежуточное соединение 17B

(S)-4-(((4-Метилморфолин-2-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

[0325] Рацемический 4-((4-метилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид (400 мг) подвергали разделению хиральной сверхкритической флюидной хроматографией (Chiralpak AD-H (250 x 30 мм), 5 мкм, 30% MeOH) с получением 4-((4-метилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамида (150 мг) в виде второго элюируемого пика (RT = 3,64 мин) с 99,8% энантиомерным избытком. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 331,2 [M+H]⁺. Абсолютную стереохимию промежуточного соединения 17B задавали произвольно.

Промежуточное соединение 18

4-((((1r,4r)-4-Гидрокси-4-метилциклогексил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

[0326] Промежуточное соединение 18 получали в соответствии с процедурой, описанной в WO2014/165044A1. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 344,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 19

2-(Диэтоксиметил)-5,5-диметилциклогексан-1-он

[0327] К раствору ортоформиата триэтила (1,32 л, 7,923 моль) в DCM (8,0 л) при -30°C по каплям добавляли BF₃⋅OEt₂ (1,244 л, 9,9 ммоль) в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали до 0°C и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь затем охлаждали до -78°C и по каплям добавляли 3,3-диметилциклогексанон (500 г, 3,96 моль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,08 л, 11,9 моль) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч при той же температуре. Реакционную смесь затем осторожно выливали в смесь насыщ. водн. NaHCO₃ (25 л) и DCM (10 л). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при кт и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали с помощью DCM (2 × 10 л) и промывали объединенные органические слои 10% NaCl (водн.) (5 л), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) с получением промежуточного соединения 19 (750 г, 83% выход) в виде бледно-желтого масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,83 (д, J = 6,0 Гц, 1H), 3,73-3,57 (м, 4H), 2,56-2,53 (м, 1H), 2,20-2,14 (м, 2H), 2,11-2,10 (м, 1H), 1,81 (м, 1H), 1,62-1,56 (м, 2H), 1,21-1,17 (м, 6H), 1,01 (с, 3H), 0,91 (с, 3H).

Промежуточное соединение 20

Бензил 2-бром-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-карбоксилата

[0328] Стадия 1. Раствор NaClO₂ (11,08 г, 122,5 ммоль) в воде (100 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси 2-бром-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида (19 г, 87,5 ммоль), CH₃CN (100 мл), NaH₂PO₄ (2,72 г, 22,75 ммоль), воды (40 мл) и 30% H₂O₂(водн.) (15 мл) при 10°C. По окончании реакционную смесь выливали в насыщ. водн. Na₂CO₃ (200 мл) и промывали Et₂O (200 мл). Водную фазу выливали в 1N раствор HCl (500 мл) и экстрагировали с помощью Et₂O (3 × 200 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное соединение дополнительно промывали водой и высушивали с получением 2-бром-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 20-1) (15 г, 73% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 231,0 [M-H]-.

[0329] Стадия 2. К перемешанному раствору промежуточного соединения 20-1 (10 г, 42,9 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли K₂CO₃ (17,79 г, 128,7 ммоль), а затем бромид бензила (14,67 г, 85,8 ммоль) при 0°C и нагревали реакционную смесь до кт. Через 16 ч добавляли воду (200 мл) и экстрагировали реакционную смесь EtOAc (3 × 200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3 x 200 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) с получением промежуточного соединения 20 (11 г, 79% выход) в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,43-7,32 (м, 5H), 5,22 (с, 2H), 2,45-2,38 (м, 4H), 1,44 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 0,97 (с, 6H); ГХ/МС m/z 322,1 [M]⁺.

Промежуточное соединение 21

3-(Дифторметил)-N-метокси-N-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

[0330] Стадия 1. Перемешиваемый раствор метил 3-формилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата (7,5 г, 48,7 ммоль) в DCM (100 мл) охлаждали до -78°C и обрабатывали с помощью DAST (19,3 мл, 146,1 ммоль) по каплям и нагревали до кт. Через 6 ч реакционную смесь охлаждали до -78°C и гасили насыщ. водн. NaHCO₃ (100 мл) и экстрагировали с применением DCM (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением метил 3-(дифторметил) бицикло[1.1.1] пентан-1-карбоксилата (промежуточное соединение 21-1) (7 г) в виде вязкого масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 5,71 (т, J = 56,1 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 2,15 (с, 6H).

[0331] Стадия 2. К перемешанному раствору промежуточного соединения 21-1 (7 г, 39,74 ммоль) в безводном THF (70 мл) добавляли гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (3,89 г, 39,74 ммоль) при -78°C, а затем i-PrMgCl (2 M в THF, 79,5 мл, 159 ммоль). Реакционную смесь нагревали до -50°C и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили насыщ. водн. раствором NH₄Cl (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) с получением промежуточного соединения 21 (4 г, 40% выход за две стадии). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,72 (т, J = 56,4 Гц, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 2,20 (с, 6H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 206,1 [M+H]+.

Промежуточное соединение 22

4,4-Диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-карбальдегид

[0332] Стадия 1. Раствор 1-йод-3-метилбицикло[1.1.1]пентана (30 г, 144,20 ммоль) в THF (225 мл) охлаждали до -78°C и добавляли по каплям втор-бутиллитий (1,4 M в циклогексане, 154,50 мл, 216,30 ммоль) в течение 1 ч. Полученную бледно-желтую суспензию перемешивали при -78°C в течение 10 мин и затем нагревали до 0°C и перемешивали в течение 80 мин. Реакционную смесь затем охлаждали до -78°C и добавляли по каплям раствор промежуточного соединения 19 (24,67 г, 108,15 ммоль) в THF (75 мл) в течение 20 мин. Через 10 мин реакционную смесь нагревали до 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь затем гасили насыщ. водн. NH₄Cl (300 мл) и экстрагировали Et₂O (2 × 450 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 2-(диэтоксиметил)-5,5-диметил-1-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогексан-1-ола (промежуточное соединение 22-1) (31 г, неочищенный) в виде бледно-желтого масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[0333] Стадия 2. Раствор промежуточного соединения 22-1 (62 г, 199,69 ммоль) в 1,4-диоксане (1,24 л) обрабатывали 2N HCl (водн.) (299,5 мл, 599,2 ммоль) при кт и затем нагревали до 70°C. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до кт, выливали в воду (1,24 л) и экстрагировали с помощью Et₂O (2 × 750 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) с образованием промежуточного соединения 22 (23 г, 36% выход за 2 стадии) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 10,28 (с, 1H), 2,25-2,22 (м, 2H), 1,94 (с, 6H), 1,92 (уш. с, 2H), 1,35-1,32 (м, 2H), 1,19 (с, 3H), 0,90 (с, 6H).

Промежуточное соединение 23

2-(3-Этилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегид

[0334] Стадия 1. К перемешанному раствору [1.1.1]пропеллана (0,19 M в Et₂O/пентан), 128,6 ммоль) при -78°C добавляли EtI (18,7 г, 257,38 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 3 дней в темноте. Реакционную смесь затем концентрировали при 0°C с получением 1-этил-3-йодбицикло[1.1.1]пентана (промежуточное соединение 23-1) (21,2 г, 74% выход) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2,17 (с, 6H), 1,52 (к, J = 8,0 Гц, 2H), 0,84 (т, J = 7,2 Гц, 3H).

[0335] Стадия 2. К перемешанному раствору промежуточного соединения 23-1 (10,90 г, 49,1 ммоль) в Et₂O (75 мл) при -78°C добавляли втор-BuLi (1,4 M в циклогексане, 50 мл, 70,0 ммоль). Через 10 мин реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до -78°C и обрабатывали раствором 2-(диэтоксиметил)-5,5-диметилциклогексан-1-она (8 г, 35,0 ммоль) в Et₂O (25 мл). Через 1 ч реакционную смесь нагревали до 0°C и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. NH₄Cl (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 70 мл). Объединенные органические слои затем высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с образованием 8,5 г неочищенного 2-(диэтоксиметил)-1-(3-этилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5,5-диметилциклогексан-1-ола (промежуточное соединение 23-2). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[0336] Стадия 3. Раствор промежуточного соединения 23-2 (8,5 г, неочищенный) в ацетоне (80 мл), обрабатывали 2N HCl (водн.) (20 мл) при кт и затем нагревали до 75°C. Через 24 ч реакционную смесь концентрировали и затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью Et₂O (3 × 250 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. NaHCO₃, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, Et₂O/петр. эфир) с образованием промежуточного соединения 23 (3,9 г, 48% выход за 2 стадии) в виде коричневого масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,30 (с, 1H), 2,26-2,22 (м, 2H), 1,93-1,92 (м, 2H), 1,89 (с, 6H), 1,49 (к, J = 7,2 Гц, 2H), 1,33 (т, J = 6,4 Гц, 2H), 0,89 (с, 6H), 0,87 (т, J = 7,6 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 24

2-(3-(Дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегид

[0337] Стадия 1. Получение CF₂HI (на основе процедуры, описанной Cao, P. et. al. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994, 737-738): выполняли в двух параллельных партиях. Смесь KI (94 г, 568 моль), MeCN (228 мл) и воды (18 мл) нагревали до 45°C и по каплям обрабатывали 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусной кислотой (50 г, 284 ммоль) в MeCN (50 мл) в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°C и разбавляли пентаном (150 мл) и водой (125 мл). Водный слой промывали пентаном (150 мл) и объединенные органические слои обеих реакций промывали насыщ. водн. NaHCO₃ (200 мл) и высушивали над Na₂SO₄ с получением 500 мл раствора йодида дифторметила. Раствор промывали дополнительным количеством воды (2 × 200 мл) для удаления остатков ацетонитрила и высушивали над Na₂SO₄ с получением дифторйодметана (промежуточное соединение 24-1) (0,15 M в пентане, 400 мл, 11% выход). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,67 (т, J = 56,0 Гц, 1H).

[0338] Стадия 2. К перемешанному раствору [1.1.1]пропеллана (0,53 M в Et₂O, 52 мл, 27,56 ммоль) при -40°C добавляли промежуточное соединение 24-1 (0,15 M в пентане, 200 мл, 30 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кт при защите от света и перемешивали в течение 2 дней. Реакционную смесь затем концентрировали при 0-10°C с получением 1-(дифторметил)-3-йодбицикло[1.1.1]пентана (промежуточное соединение 24-2) (5 г, 20,5 ммоль, 74% выход) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,65 (т, J = 56,0 Гц, 1H), 2,40 (с, 6H).

[0339] Стадия 3. Раствор промежуточного соединения 24-2 (30 г, 122,94 ммоль) в THF (225 мл) охлаждали до -78°C и добавляли по каплям втор-бутиллитий (1,4 M в циклогексане, 219 мл, 306,7 ммоль) в течение 1 ч. Полученную бледно-желтую суспензию перемешивали при -78°C в течение 10 мин, температуру поднимали до 0°C и перемешивали в течение 80 мин. Реакционную смесь затем охлаждали до - 78°C и к реакционной смеси по каплям добавляли раствор промежуточного соединения 19 (21 г, 92,20 ммоль) в THF (75 мл) в течение 20 мин. Через 10 мин реакционную смесь нагревали до 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. NH₄Cl (450 мл) и экстрагировали Et₂O (2 × 300 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 2-(диэтоксиметил)-1-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5,5-диметилциклогексан-1-ола (промежуточное соединение 24-3) (31 г, неочищенный) в виде бледно-желтого масла. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[0340] Стадия 4. Промежуточное соединение 24 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 2 для промежуточного соединения 22, используя промежуточное соединение 24-3 вместо промежуточного соединения 22-1 (38% за 2 стадии). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 10,26 (с, 1H), 5,73 (т, J=56,0 Гц, 1H), 2,29-2,25 (м, 2H), 2,18 (с, 6H), 1,94-1,93 (м, 2H), 1,37 (т, J = 6,8 Гц, 2H), 0,91 (с, 6H).

Промежуточное соединение 25

4,4-Диметил-2-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-карбальдегид

[0341] Стадия 1. К перемешанному раствору 1-йод-3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентана (5,00 г, 19,1 ммоль) в Et₂O (100 мл) при -78°C добавляли втор-BuLi (1,4 M в циклогексане, 13,63 мл, 19,08 ммоль). Через 10 минут при -78°C реакционную смесь нагревали до 0°C и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до -78°C и далее добавляли раствор промежуточного соединения 19 (3,63 г, 15,90 ммоль) в Et₂O (50 мл). Через 1 ч реакционную смесь нагревали до 0°C и перемешивали в течение 2 ч и затем нагревали до кт в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. NH₄Cl (100 мл) и экстрагировали Et₂O (3 × 150 мл). Органические слои затем высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с образованием 2-(диэтоксиметил)-5,5-диметил-1-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогексанола (промежуточное соединение 25-1) (7 г, неочищенный) в виде коричневого масла. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[0342] Стадия 2. Промежуточное соединение 25 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 3 для промежуточного соединения 23, используя промежуточное соединение 25-1 вместо промежуточного соединения 23-2. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,23 (с, 1H), 2,29 (с, 6H), 2,28-2,26 (м, 2H), 1,92 (т, J = 2,0 Гц, 2H), 1,36 (т, J = 6,8 Гц, 2H), 0,91 (с, 6H).

Промежуточное соединение 26

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((2-(3-хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

[0343] Стадия 1. Раствор 5-йод-4,4-диметилпент-1-ена (9,85 г, 44,0 ммоль) в пентане (100 мл) обрабатывали с помощью трет-BuLi (64,6 мл, 1,7 M в н-пентане, 109,9 ммоль) при -78°C в инертной атмосфере. Через 1 ч добавляли раствор промежуточного соединения 1 (5 г, 26,4 ммоль) в THF (20 мл) и перемешивали смесь при -78°C в течение 1 ч. Реакционную смесь затем нагревали до -30°C в течение 30 мин. и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. NH₄Cl при -30°C, нагревали до кт и экстрагировали с помощью EtOAc (3 x 200 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) с образованием 1-(3-хлорбицикло[1.1.1] пентан-1-ил)-3,3-диметилгекс-5-ен-1-она (промежуточное соединение 26-1) (7 г, 70%) в виде масла. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 5,83-5,69 (м, 1H), 5,05-4,96 (м, 2H), 2,36 (с, 6H), 2,30 (с, 2H), 2,09 (д, J = 7,5 Гц, 2H), 0,98 (с, 6H).

[0344] Стадия 2. Раствор промежуточного соединения 26-1 (3,1 г, 13,7 ммоль) и акрилонитрила (2,18 г, 41,0 ммоль) в дегазированном DCM (120 мл) обрабатывали по каплям в течение 2 ч раствором Hoveyda-Grubbs Catalyst™ 2^го поколения (343 мг, 0,55 ммоль) в DCM (5 мл) при 45°C. Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 48 ч, охлаждали до кт, концентрировали и абсорбировали целитом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) с получением 7-(3-хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5,5-диметил-7-оксогепт-2-еннитрила (промежуточное соединение 26-2) в виде смеси E/Z изомеров (1,3 г, 38%) в виде прозрачного бесцветного масла. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 252,1 [M+H]⁺.

[0345] Стадия 3. Раствор промежуточного соединения 26-2 (700 мг, 2,78 ммоль) в MeOH (20 мл) обрабатывали Pd/C (10 мас. %, 170 мг) и перемешивали в атмосфере H₂ (1 атм) в течение 2 ч. Реакционную смесь продували с помощью N₂ и реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с образованием 7-(3-хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5,5-диметил-7-оксогептаннитрила (промежуточное соединение 26-3) (550 мг, 77%) в виде прозрачного бесцветного масла. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 2,37 (с, 6H), 2,35-2,30 (м, 4H), 1,66-1,55 (м, 2H), 1,52-1,44 (м, 2H), 0,98 (с, 6H).

[0346] Стадия 4. Раствор промежуточного соединения 26-3 (1,1 г, 4,34 ммоль, 1 экв.) в THF (20 мл) обрабатывали молекулярными ситами 4 Å (100 мг) и 15-краун-5 (956 мг, 4,34 ммоль) и помещали в предварительно нагретую до 70°C масляную баню. Через 2 мин реакционную смесь обрабатывали трет-BuONa (2,09 г, 21,7 ммоль) в один прием. Через 5 ч реакционную смесь охлаждали до кт и выливали в перемешиваемый раствор насыщ. водн. NH₄Cl. Водную фазу промывали DCM (3 × 25 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) с получением 2-(3-хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбонитрила (промежуточное соединение 26-4) (800 мг, 39%) в виде прозрачного бесцветного масла. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 236,3 [M+H]⁺.

[0347] Стадия 5. К перемешанному раствору промежуточного соединения 26-4 (400 мг, 1,70 ммоль) в безводном DCM (20 мл) при -78°C добавляли DIBAL-H (2,55 мл, 1 M в толуоле, 2,55 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кт. Через 4 ч реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили с помощью 2 M HCl (водн.) (40 мл) и нагревали до кт. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью DCM (2 × 40 мл) и объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с образованием 2-(3-хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметил циклогекс-1-енкарбальдегида (промежуточное соединение 26-5) (400 мг, количественно). Это соединение использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,19 (с, 1H), 2,44 (с, 6H), 2,30-2,22 (м, 2H), 1,90 (с, 2H), 1,35 (т, J = 6 Гц, 2H), 0,90 (с, 6H).

[0348] Стадия 6. К перемешанному раствору промежуточного соединения 26-5 (300 мг, 1,26 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли промежуточное соединение 2 (544 мг, 1,38 ммоль) и NaBH (OAc)₃ (347 мг, 1,64 ммоль) при кт. Через 16 ч добавляли дополнительное количество NaBH (OAc)₃ (347 мг, 1,64 ммоль). Через 48 ч реакционную смесь гасили с помощью MeOH (0,2 мл) при 0°C, нагревали до кт и концентрировали. Остаток разбавляли с помощью DCM и промывали насыщ. водн. NaHCO₃. Водный слой промывали DCM (3 × 25 мл) и объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) с получением трет-бутил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил-окси)-4-(4-((2-(3-хлорбицикло [1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата (промежуточное соединение 26-6) (220 мг, 44,6 ммоль; 28%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 617,3 [M+H]⁺.

[0349] Стадия 7. К раствору промежуточного соединения 26-6 (125 мг, 0,20 ммоль) в DCM (2 мл) при 0°C добавляли TFA (139 мг, 1,22 ммоль). Смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 3 ч, концентрировали с образованием TFA-соли 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил-окси)-4-(4-((2-(3-хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты (140 мг, количественно) в виде белого твердого вещества ЖХ/МС (ИЭР) m/z 561,3 [C₃₂H₃₇ClN₄O₃+H]⁺.

Промежуточное соединение 27

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((2-(3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

[0350] Стадия 1. 1-(3-Фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,3-диметилгекс-5-ен-1-он (промежуточное соединение 27-1) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 1 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 11 вместо промежуточного соединения 1. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 5,84-5,69 (м, 1H), 5,06-4,96 (м, 2H), 2,34 (с, 2H), 2,29 (д, J = 2,4 Гц, 6H), 2,10 (д, J = 7,2 Гц, 2H), 0,99 (с, 6H).

[0351] Стадия 2. E/Z-7-(3-Фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5,5-диметил-7-оксогепт-2-еннитрил (промежуточное соединение 27-2) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 2 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 27-1 вместо промежуточного соединения 26-1. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 236,3 [M+H]⁺.

[0352] Стадия 3. 7-(3-Фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5,5-диметил-7-оксогептаннитрил (промежуточное соединение 27-3) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 3 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 27-2 вместо промежуточного соединения 26-2. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2,36 (с, 2H), 2,32 (т, J = 6,8 Гц, 2H), 2,31 (д, J = 2,8 Гц, 6H), 1,64-1,58 (м, 2H), 1,51-1,47 (м, 2H), 0,99 (с, 6H).

[0353] Стадия 4. 2-(3-Фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбонитрил (промежуточное соединение 27-4) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 4 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 27-3 вместо промежуточного соединения 26-3. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 220,4 [M+H]⁺.

[0354] Стадия 5. 2-(3-Фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид (промежуточное соединение 27-5) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 5 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 27-4 вместо промежуточного соединения 26-4. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,19 (с, 1H), 2,37-2,34 (м, 6H), 2,30-2,25 (м, 2H), 1,93 (уш. с, 2H), 1,40-1,35 (м, 2H), 0,91 (с, 6H).

[0355] Стадия 6. К перемешанному раствору промежуточного соединения 27-5 (100 мг, 0,45 ммоль) в EtOH (4 мл) добавляли промежуточное соединение 2 (195 мг, 0,49 ммоль) и AcOH (cat.) при кт и перемешивали в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли NaCNBH₃ (42 мг, 0,675 ммоль) и нагревали реакционную смесь до кт. Через 16 ч реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли насыщ. водн. NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали с помощью DCM (3 × 10 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенное соединение очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) с получением трет-бутил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил-окси)-4-(4-((2-(3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата (промежуточное соединение 27-6) в виде белого твердого вещества (40 мг, 15% выход). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 601,7 [M+H]⁺.

[0356] Стадия 7. 2-(1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил-окси)-4-(4-((2-(3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойную кислоту в виде TFA-соли получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 7 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 27-6 вместо промежуточного соединения 26-6. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 545,4 [C₃₂H₃₇FN₄O₃+H]⁺.

Промежуточное соединение 28

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Путь A

[0357] Стадия 1. 3,3-Диметил-1-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)гекс-5-ен-1-он (промежуточное соединение 28-1) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 1 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 10 вместо промежуточного соединения 1. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 5,86-5,71 (м, 1H), 5,04-4,97 (м, 2H), 2,28 (с, 2H), 2,09 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 1,85 (с, 6H), 1,12 (с, 3H), 0,97 (с, 6H).

[0358] Стадия 2. E/Z-5,5-Диметил-7-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-7-оксогепт-2-еннитрил (промежуточное соединение 28-2) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 2 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 28-1 вместо промежуточного соединения 26-1. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 232,3 [M+H]⁺.

[0359] Стадия 3. 5,5-Диметил-7-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-7-оксогептаннитрил (промежуточное соединение 28-3) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 3 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 28-2 вместо промежуточного соединения 26-2. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2,33-2,29 (м, 4H), 1,86 (с, 6H), 1,64-1,56 (м, 2H), 1,50-1,45 (м, 2H), 1,18 (с, 3H), 0,98 (с, 6H).

[0360] Стадия 4. 4,4-Диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-енкарбонитрил (промежуточное соединение 28-4) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 4 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 28-3 вместо промежуточного соединения 26-3. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 216,4 [M+H]⁺.

[0361] Стадия 5. Промежуточное соединение 22 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 5 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 28-4 вместо промежуточного соединения 26-4. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 219,3 [M+H]⁺.

[0362] Стадия 6. К перемешанному раствору промежуточного соединения 22 (70 мг, 0,32 ммоль) в EtOH (4 мл) добавляли промежуточное соединение 2 (190 мг, 0,48 ммоль) и AcOH (кат.) при кт. Через 15 мин смесь охлаждали до 0°C, добавляли NaCNBH₃ (31 мг, 0,48 ммоль) и нагревали реакционную смесь до кт. Через 16 ч реакционную смесь концентрировали, остаток разбавляли насыщ. водн. NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали с помощью DCM (3 x 10 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) с получением трет-бутил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата (промежуточное соединение 28-5) (80 мг, 42%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 597,4 [M+H]⁺.

[0363] Стадия 7. Трифторацетат 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 7 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 28-5 вместо промежуточного соединения 26-6. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 541,4 [C₃₃H₄₀N₄O₃+H]⁺.

Путь B

[0364] Стадия 1. Раствор трет-бутиллития (1,3 M в пентане, 60 мл, 78 ммоль) добавляли по каплям к раствору 1-йод-3-метилбицикло[1.1.1]пентана (6,5 г, 31,2 ммоль) в MTBE (60 мл) при -78°C в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C. Добавляли 2-тиенилцианокупрат лития (0,25 M в THF, 125 мл, 31,2 ммоль) при -78°C и контролировали добавление с поддержанием температуры ниже -60°C. После добавления реакционную смесь нагревали до 0°C и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь затем охлаждали до -78°C и добавляли промежуточное соединение 20 (5 г, 15,5 ммоль) в MTBE (5 мл), а затем BF₃⋅OEt₂ (3,5 мл, 15,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78 °C и затем нагревали до кт. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до 0°C и гасили насыщ. водн. NH₄Cl (50 мл) и H₂O (50 мл). Затем добавляли MTBE (50 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 20 мин при кт. Органический слой отделяли и экстрагировали водный слой с помощью MTBE (100 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Очистка посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / гептан), а затем посредством колоночной хроматографии (C18, CH₃CN : H₂O) получали бензил 4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-карбоксилат (3,6 г, 70%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 7,41-7,34 (м, 5H), 5,13 (с, 2H), 2,17-2,12 (м, 2H), 1,72-1,70 (м, 2H), 1,64 (с, 6H), 1,31-1,27 (м, 2H), 1,08 (с, 3H), 0,86 (с, 6H).

[0365] Стадия 2. К перемешанному раствору бензил 4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-карбоксилата (1,1 г, 3,39 ммоль) в THF (40 мл) при 0°C добавляли гидрид лития-алюминия (386,6 мг, 10,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°C, разбавляли Et₂O (40 мл) и обрабатывали H₂O (0,386 мл), 0,386 мл 15% NaOH(водн.), а затем H₂O (1,15 мл). Реакционную смесь нагревали до кт, перемешивали в течение 15 мин и затем обрабатывали безводным MgSO₄. Через 15 мин реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) с образованием (4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метанола (1,1 г, 68% выход) в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,15 (д, J = 5,2 Гц, 2H), 2,16-2,12 (м, 2H), 1,81 (с, 6H), 1,68 (с, 2H), 1,32 (т, J = 6,4 Гц, 2H), 1,15 (с, 3H), 0,86 (с, 6H).

[0366] Стадия 3. К перемешанному раствору (4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метанола (500 мг, 2,27 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°C добавляли по каплям SOCl₂ (0,537 мл, 4,54 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли DCM и концентрировали еще раз с получением 1-(2-(хлорметил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилбицикло[1.1.1]пентана (540 мг, количественный выход) в виде прозрачного масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,19 (с, 2H), 2,15-2,11 (м, 2H), 1,85 (с, 6H), 1,70 (с, 2H), 1,34 (т, J = 6,4 Гц, 2H), 1,16 (с, 3H), 0,87 (с, 6H).

[0367] Стадия 4. К перемешанному раствору 1-(2-(хлорметил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилбицикло[1.1.1]пентана (540 мг, 2,26 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли метил 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат (798 мг, 2,26 ммоль), NaI (33,90 мг, 0,22 ммоль) и K₂CO₃ (938,9 мг, 6,80 ммоль) при кт. Реакционную смесь затем нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь далее охлаждали до кт, разбавляли с помощью 50 мл ацетона и фильтровали. Собранное твердое вещество промывали ацетоном (150 мл) и объединенные фильтраты концентрировали с образованием метил 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата (1,15 г, 91% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 555,3 [M+H]⁺.

[0368] Стадия 5. К перемешанному раствору метил 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата (1,15 г, 2,075 ммоль) в MeOH : THF : H₂O (1 : 1 : 1) (36 мл) добавляли LiOH⋅H₂O (261,30 мг, 6,23 ммоль) при кт. Реакционную смесь нагревали до 30°C и перемешивали в течение 16 ч. Затем летучие растворители удаляли и нейтрализовали реакционную смесь с помощью 1 N HCl и экстрагировали с использованием DCM (3 × 70 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с образованием промежуточного соединения 28 (940 мг, 84% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 541,3 [M+H]⁺.

Путь C

[0369] Стадия 1. Раствор метил 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоата (35 г, 99,3 ммоль) и промежуточного соединения 22 (26,0 г, 119,2 ммоль) в THF (700 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°C и добавляли NaBH(OAc)₃ (63,15 г, 297,96 ммоль). После добавления реакционную смесь нагревали до кт. Через 16 ч реакционную смесь выливали в ледяную воду (1 л) и экстрагировали с помощью EtOAc (2 × 500 мл). Объединенные органические слои промывали 10% NaHCO₃ (водн.) (500 мл) и солевым раствором (500 мл). Органический слой затем высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт сначала очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) и затем растирали с MeOH и фильтровали с получением метил 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата в виде твердого вещества грязно-белого цвета (38 г, 70%). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 555,1 [M+H]⁺.

[0370] Стадия 2. Промежуточное соединение 28 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 5, путь B для промежуточного соединения 28. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 541,3 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 29

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((2-(3-этилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

[0371] Стадия 1.К раствору метил 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоата (1,89 г, 5,38 ммоль) в DMSO (25 мл) добавляли раствор промежуточного соединения 23 (1,5 г, 6,46 ммоль) в THF (25 мл) при кт и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°C и обрабатывали Na(OAc)₃BH (3,42 г, 16,14 ммоль) и нагревали до кт. Через 24 ч реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. NaHCO₃ и экстрагировали 10% MeOH в DCM (4 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, Et₂O/n-пентан) с получением метил 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((2-(3-этилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата (промежуточное соединение 29-1) (1,4 г, 46% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 569,4 [M+H]⁺.

[0372] Стадия 2. Промежуточное соединение 29 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 5, путь B для промежуточного соединения 28, используя промежуточное соединение 29-1 вместо метил 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 555,3 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 30

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((2-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

[0373] Стадия 1. Метил 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((2-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата (промежуточное соединение 30-1) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 1, путь C для промежуточного соединения 28, используя промежуточное соединение 24 вместо промежуточного соединения 22. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 591,2 [M+H]⁺.

[0374] Стадия 2. Промежуточное соединение 30 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 5, путь B для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 30-1 вместо метила 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 577,5[M+H]⁺.

Промежуточное соединение 31

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

[0375] Стадия 1. Образец процедуры (реакцию проводили 3 параллельными партиями). К перемешанному раствору метил 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоата (2 г, 5,68 ммоль) в DMSO (0,2 M, 30 мл) добавляли раствор промежуточного соединения 25 (1,72 г, 6,22 ммоль) в THF (30 мл) при кт. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до 0°C и обрабатывали с помощью NaBH(OAc)₃ (1,70 г, 17,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. NaHCO₃ и экстрагировали с помощью 10% MeOH в DCM (4 × 150 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂ EtOAc / петр. эфир) с получением метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата (промежуточное соединение 31-1) (8,7 г, 14,29 ммоль, 84% в совокупности для трех партий) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 609,3 [M+H]⁺.

[0376] Стадия 2. К перемешанному раствору промежуточного соединения 31-1 (8,3 г, 13,65 ммоль) в MeOH : THF : H₂O (1 : 1 : 1) (100 мл) добавляли LiOH⋅H₂O (1,7 г, 40,95 ммоль) при кт. Реакционную смесь затем нагревали до 35°C и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой и нейтрализовали с помощью 1N HCl. Продукт затем экстрагировали с помощью 10% MeOH-DCM (3 × 150 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с образованием промежуточного соединения 31 (7,6 г, 90% выход) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,91 (уш. с, 1H), 11,59 (с, 1H), 7,98 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,70 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,43 (т, J = 2,8 Гц, 1H), 7,37 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 6,73-6,71 (м, 1H), 6,36-6,34 (м, 2H), 3,14-3,05 (м, 4H), 2,94 (с, 2H), 2,40-2,28 (м, 4H), 2,12 (с, 6H), 2,09-1,99 (м, 2H), 1,68 (с, 2H), 1,29-1,19 (м, 2H), 0,84 (с, 6H); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆, без внутреннего стандарта) δ -71,55; ЖХ/МС (ИЭР) m/z 595,3 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 32

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((2-(3-изопропилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

[0377] Стадия 1. 3,3-Диметил-1-(3-изопропилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)гекс-5-ен-1-он (промежуточное соединение 32-1) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 1 от промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 12 вместо промежуточного соединения 1. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,81-5,74 (м, 1H), 5,04-4,97 (м, 2H), 2,31 (с, 2H), 2,10 (д, J = 7,6 Гц, 2H), 1,76 (с, 6H), 1,69-1,65 (м, 1H), 0,99 (с, 6H), 0,83 (д, J = 6,8 Гц, 6H).

[0378] Стадия 2. E/Z-7-(3-Изопропилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5,5-диметил-7-оксогепт-2-еннитрил (промежуточное соединение 32-2) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 2 от промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 32-1 вместо промежуточного соединения 26-1. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 260,4 [M+H]⁺.

[0379] Стадия 3. 7-(3-Изопропилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5,5-диметил-7-оксогептаннитрил (промежуточное соединение 32-3) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 3 от промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 32-2 вместо промежуточного соединения 26-2. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2,34-2,30 (м, 4H), 1,78 (с, 6H), 1,70-1,57 (м, 4H), 1,51-1,46 (м, 1H), 0,98 (с, 6H), 0,84 (д, J = 7,2 Гц, 6H).

[0380] Стадия 4. 2-(3-Изопропилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбонитрил (промежуточное соединение 32-4) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 4 от промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 32-3 вместо промежуточного соединения 26-3. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 244,4 [M+H]⁺.

[0381] Стадия 5. 2-(3-Изопропилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид (промежуточное соединение 32-5) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 5 от промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 32-4 вместо промежуточного соединения 26-4. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 247,4 [M+H]⁺.

[0382] Стадия 6. трет-Бутил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(3-изопропилбицикло [1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат (промежуточное соединение 32-6) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 6, путь A для промежуточного соединения 28, используя промежуточное соединение 32-5 вместо промежуточного соединения 28-5. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 625,7 [M+H]⁺.

[0383] Стадия 7. К раствору промежуточного соединения 32-6 (160 мг, 0,26 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C добавляли TFA (176 мг, 1,54 ммоль). Смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь затем разбавляли насыщ. водн. NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали с помощью DCM (3 × 10 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с образованием промежуточного соединения 32 в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 569,6 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 33

2-(1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(3-(1,1-дифторэтил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

[0384] Стадия 1. 1-(3-(1,1-Дифторэтил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,3-диметилгекс-5-ен-1-он (промежуточное соединение 33-1) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 1 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 13 вместо промежуточного соединения 1. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,85-5,69 (м, 1H), 5,03-4,95 (м, 2H), 2,30 (с, 2H), 2,08 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 2,03 (с, 6H), 1,53 (т, J = 18,0 Гц, 3H), 0,97 (с, 6H).

[0385] Стадия 2. E/Z-7-(3-(1,1-Дифторэтил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5,5-диметил-7-оксогепт-2-еннитрил (промежуточное соединение 33-2) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 2 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 33-1 вместо промежуточного соединения 26-1. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 282,5 [M+H]⁺.

[0386] Стадия 3. 7-(3-(1,1-Дифторэтил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5,5-диметил-7-оксогептаннитрил (промежуточное соединение 33-3) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 3 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 33-2 вместо промежуточного соединения 26-2. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2,34-2,31 (м, 4H), 2,06 (с, 6H), 1,66-1,57 (м, 2H), 1,55 (т, J = 18,0 Гц, 3H), 1,51-1,46 (м, 2H), 0,99 (с, 6H).

[0387] Стадия 4. 2-(3-(1,1-Дифторэтил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбонитрил (промежуточное соединение 33-4) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 4 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 33-3 вместо промежуточного соединения 26-3. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 266,1 [M+H]⁺.

[0388] Стадия 5. 2-(3-(1,1-Дифторэтил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид (промежуточное соединение 33-5) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 5 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 33-4 вместо промежуточного соединения 26-4. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 269,5 [M+H]⁺.

[0389] Стадия 6. трет-Бутил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(3-(1,1-дифторэтил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат (промежуточное соединение 33-6) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 6, путь A для промежуточного соединения 28, используя промежуточное соединение 33-5 вместо промежуточного соединения 28-5. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 647,3 [M+H]⁺.

[0390] Стадия 7. Промежуточное соединение 33 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 7 для промежуточного соединения 32, используя промежуточное соединение 33-6 вместо промежуточного соединения 32-6. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 591,3 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 34

(S)-4-(((1,4-Диоксан-2-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

[0391] Раствор (S)-(1,4-диоксан-2-ил)метанамина гидрохлорида (500 мг, 3,25 ммоль) в THF (5 мл) обрабатывали 4-фтор-3-нитробензолсульфонамидом (501 мг, 2,20 ммоль) и DIPEA (1,65 г, 13 ммоль) и нагревали смесь до 45°C. Через 16 ч реакционную смесь концентрировали, растирали с MeOH и фильтровали с образованием промежуточного соединения 34 (500 мг, 48%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 318,4 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 35

(R)-4-((4-((2-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)этил)(метил)амино)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид

[0392] Промежуточное соединение 35 получали в соответствии с процедурой, описанной в WO2012/017251A1. ЖХМС (ИЭР) m/z 780,6 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 36

4-(4-((2-(3-Хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

[0393] Стадия 1. К перемешанному раствору 3,3-диметилпент-4-ен-1-ола (18,5 г, 162,01 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли MsCl (13,54 мл, 175,0 ммоль), а затем NEt₃ (33,87 мл, 243,0 ммоль) при 0°C и нагревали реакционную смесь до кт. Через 4 ч добавляли насыщ. водн. раствор NaHCO₃ (100 мл) и экстрагировали реакционную смесь с помощью DCM (3 x 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением метансульфоната 3,3-диметилпент-4-енила (промежуточное соединение 36-1) (20,0 г, 64% выход) в виде прозрачного бесцветного масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,80-5,72 (м, 1H), 5,01-4,94 (м, 2H), 4,22-4,18 (м, 2H), 2,99 (с, 3H), 1,81-1,77 (м, 2H), 1,06 (с, 6H).

[0394] Стадия 2. В выдерживающую давление колбу добавляли промежуточное соединение 36-1 (20 г, 104,01 ммоль) и NaI (46,77 г, 312,04 ммоль) в ацетоне (100 мл). Колбу герметизировали и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт, разбавляли водой (250 мл) и экстрагировали с помощью Et₂O (3 × 200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. Na₂S₂O₃, высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали с получением 5-йод-3,3-диметилпент-1-ена (промежуточное соединение 36-2) (18 г, 77% выход) в виде прозрачного бесцветного масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,75-5,68 (м, 1H), 5,01-4,92 (м, 2H), 3,09-3,05 (м, 2H), 1,99-1,95 (м, 2H), 1,01 (с, 6H).

[0395] Стадия 3. 1-(3-Хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилгекс-5-ен-1-он (промежуточное соединение 36-3) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 1 для промежуточного соединения 26, используя 36-2 вместо 5-йод-4,4-диметилпент-1-ена. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,71-5,63 (м, 1H), 4,97-4,88 (м, 2H), 2,38 (с, 6H), 2,34-2,30 (м, 2H), 1,57-1,52 (м, 2H), 0,98 (с, 6H).

[0396] Стадия 4. Газообразным озоном барботировали раствор промежуточного соединения 36-3 (1,5 г, 6,63 ммоль) в DCM (40 мл) при -78°C до приобретения раствором синего цвета (~ 30 мин). Затем реакционную смесь барботировали газообразным N₂ до исчезновения цвета. Добавляли PPh₃ (2,6 г, 9,94 ммоль) в один прием и нагревали реакционную смесь до кт. Через 3 ч реакционную смесь разбавляли DCM (100 мл), промывали водой (2 × 25 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) с получением 5-(3-хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2,2-диметил-5-оксопентаналя (промежуточное соединение 36-4) в виде прозрачного бесцветного масла (800 мг, 53% выход). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,41 (с, 1H), 2,39 (с, 6H), 2,38-2,33 (м, 2H), 1,77-1,72 (м, 2H), 1,05 (с, 6H).

[0397] Стадия 5. К перемешанному раствору диэтилцианометилфосфоната (619 мг, 3,50 ммоль) в толуоле (10 мл) при 0°C добавляли LiHMDS (1 M в толуоле, 3,5 мл, 3,50 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до кт. Через 30 мин этот раствор добавляли по каплям при -78°C к раствору промежуточного соединения 36-4 (800 мг, 3,50 ммоль) в толуоле (10 мл). Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 16 ч и в этот момент охлаждали до 0°C и гасили насыщ. водн. NH₄Cl (20 мл). Органическую фазу отделили и водную фазу дополнительно экстрагировали с помощью DCM (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) с получением (E)-7-(3-хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметил-7-оксогепт-2-еннитрила (промежуточное соединение 36-5) в виде прозрачного бесцветного масла (440 мг, 50% выход). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 252,4 [M+H]⁺.

[0398] Стадия 6. Раствор промежуточного соединения 36-5 (440 мг, 1,75 ммоль) в MeOH (10 мл) обрабатывали Pd/C (25 мас. %, 110 мг) и перемешивали в атмосфере H₂ (1 атм) в течение 2 ч. Реакционную смесь затем продували N₂ и фильтровали через целит. Целитовый слой промывали MeOH (3 × 25 мл) и концентрировали объединенные органические слои с образованием 7-(3-хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметил-7-оксогептаннитрила (промежуточное соединение 36-6) в виде прозрачного бесцветного масла (360 мг, 81% выход). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 2,41 (с, 6H), δ 2,40-2,36 (м, 2H), 2,30-2,25 (м, 2H), 1,63-1,56 (м, 2H), 1,50-1,46 (м, 2H), 0,89 (с, 6H).

[0399] Стадия 7. 2-(3-Хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбонитрил (промежуточное соединение 36-7) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 4 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 36-6 вместо промежуточного соединения 26-3. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 236,4 [M+H]⁺.

[0400] Стадия 8. 5,5-Диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-карбальдегид (промежуточное соединение 36-8) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 5 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 36-7 вместо промежуточного соединения 26-4. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,17 (с, 1H), 2,46 (с, 6H), 2,44 (с, 2H), 2,03 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 1,42-1,37 (м, 2H), 0,86 (с, 6H).

[0401] Стадия 9. К перемешанному раствору промежуточного соединения 36-8 (85 мг, 0,361 ммоль) в EtOH (3 мл) добавляли трет-бутил 4-(пиперазин-1-ил)бензоат (104 мг, 0,397 ммоль) и AcOH (кат.). Через 15 мин реакционную смесь охлаждали до 0°C, обрабатывали с помощью NaCNBH₃ (33,6 мг, 0,535 ммоль) и нагревали до кт. Через 16 ч реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. NaHCO₃ и экстрагировали с помощью DCM (3 × 15 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) с получением трет-бутил 4-(4-((2-(3-хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата (промежуточное соединение 36-9) в виде белого твердого вещества (80 мг, 50% выход). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 485,6 [M+H]⁺.

[0402] Стадия 10. К перемешанному раствору промежуточного соединения 36-9 (80 мг, 0,165 ммоль) в DCM (3 мл) при 0°C добавляли TFA (113 мг, 0,99 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и затем разбавляли насыщ. водн. NaHCO₃ и экстрагировали с помощью DCM (3 × 10 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 36 в виде твердого вещества грязно-белого цвета (60 мг, 85%). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 429,5 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 37

(R)-4-(4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

[0403] Стадия 1. К перемешанному раствору (R)-3-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-4-(фенилтио)бутановой кислоты (6,8 г, 15,7 ммоль) в DCM (70 мл) и DMF (10 мл) добавляли HATU (9,5 г, 25,12 ммоль), а затем DIPEA (8,3 мл, 47,1 ммоль) при 0°C. Через 10 мин добавляли 4-гидроксипиперидин (2,4 г, 23,55 ммоль) и доводили температуру до кт. Через 16 ч реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂ MeOH/DCM) с получением (R)-(9H-флуорен-9-ил)метил-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-оксо-1-(фенилтио)бутан-2-илкарбамата (промежуточное соединение 37-1) (5,5 г, 68% выход) в виде коричневого масла. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 517,6 [M+H]⁺.

[0404] Стадия 2. К перемешанному раствору промежуточного соединения 37-1 (2,75 г, 5,32 ммоль) в CH₃CN (20 мл) при кт добавляли диэтиламин (3,3 мл, 31,92 ммоль) и перемешивали при кт. Через 16 ч реакционную смесь концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия, MeOH/DCM) с получением (R)-3-амино-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(фенилтио)бутан-1-она (промежуточное соединение 37-2) (900 мг, 57% выход) в виде коричневой жидкости. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 295,1 [M+H]⁺.

[0405] Стадия 3. К перемешанному раствору промежуточного соединения 37-2 (0,9 г, 3,06 ммоль) в безводном THF (12 мл) при 0°C добавляли BH₃ (1 M в THF, 9,18 мл, 9,18 ммоль) и доводили температуру до 45°C. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли MeOH (30 мл). Через 1 час реакционную смесь концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии (C18, CH₃CN/вода) с получением (R)-1-(3-амино-4-(фенилтио)бутил)пиперидин-4-ола (промежуточное соединение 37-3) (305 мг, 36% выход) в виде полутвердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 281,2 [M+H]⁺.

[0406] Стадия 4. К перемешанному раствору промежуточного соединения 37-3 (100 мг, 0,357 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли 4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (99 мг, 0,32 ммоль), а затем DIPEA (140 мг, 1,07 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при кт. Через 16 ч реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали с помощью 9 : 1 DCM : MeOH (2 × 10 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали растиранием с EtOAc / Et₂O с получением промежуточного соединения 37 (105 мг, 51% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 568,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 38

4-(4-((5,5-Диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

[0407] Стадия 1. 4,4-Диметил-1-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)гекс-5-ен-1-он (промежуточное соединение 38-1) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 1 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 10 и промежуточное соединение 36-2 вместо промежуточного соединения 1 и 5-йод-4,4-диметилпент-1-ена. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,73-5,66 (м, 1H), 4,95-4,88 (м, 2H), 2,33-2,28 (м, 2H), 1,88 (с, 6H), 1,55-1,51 (м, 2H), 1,21 (с, 3H), 0,99 (с, 6H).

[0408] Стадия 2. 2,2-Диметил-5-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5-оксопентаналь (промежуточное соединение 38-2) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 4 для промежуточного соединения 36, используя промежуточное соединение 38-1 вместо промежуточного соединения 36-3. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,41 (с, 1H), 2,36-2,30 (м, 2H), 1,88 (с, 6H), 1,79-1,71 (м, 2H), 1,18 (с, 3H), 1,05 (с, 6H).

[0409] Стадия 3. 4,4-Диметил-7-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-7-оксогепт-2-еннитрил (промежуточное соединение 38-3) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 5 для промежуточного соединения 36, используя промежуточное соединение 38-2 вместо промежуточного соединения 36-4. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 232,5 [M+H]⁺.

[0410] Стадия 4. 4,4-Диметил-7-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-7-оксогептаннитрил (промежуточное соединение 38-4) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 6 для промежуточного соединения 36, используя промежуточное соединение 38-3 вместо промежуточного соединения 36-5. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2,38-2,33 (м, 2H), 2,29-2,25 (м, 2H), 1,90 (с, 6H), 1,62-1,58 (м, 2H), 1,48-1,44 (м, 2H), 1,19 (с, 3H), 0,90 (с, 6H).

[0411] Стадия 5. 5,5-Диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-карбонитрил (промежуточное соединение 38-5) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 4 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 38-4 вместо промежуточного соединения 26-3. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2,11-2,06 (м, 2H), 2,00-1,98 (м, 2H), 1,93 (с, 6H), 1,35 (т, J = 6,4 Гц, 2H), 1,18 (с, 3H), 0,90 (с, 6H).

[0412] Стадия 6. 5,5-Диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-карбальдегид (промежуточное соединение 38-6) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 5 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 38-5 вместо промежуточного соединения 26-4. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,28 (с, 1H), 2,21-2,17 (м, 2H), 2,14 (уш. с, 2H), 2,00 (с, 6H), 1,35 (т, J = 6,4 Гц, 2H), 1,20 (с, 3H), 0,88 (с, 6H).

[0413] Стадия 7. трет-Бутил 4-(4-((5,5-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат (промежуточное соединение 38-7) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 9 от промежуточного соединения 36, используя промежуточное соединение 38-6 вместо промежуточного соединения 36-8. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 465,6 [M+H]⁺.

[0414] Стадия 8. Промежуточное соединение 38 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 10 от промежуточного соединения 36, используя промежуточное соединение 38-7 вместо промежуточного соединения 36-9. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 409,6 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 39

4-(4-((4,4-Диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

[0415] Стадия 1. К перемешанному раствору метил 4-(пиперазин-1-ил)бензоат (1,68 г, 7,6 ммоль) и промежуточного соединения 22 (2,0 г, 9,15 ммоль) в THF (20 мл) добавляли Na(OAc)₃BH (4,8 г, 22,8 ммоль) при кт. Через 16 ч реакционную смесь помещали на ледяную баню и гасили насыщ. водн. NaHCO₃ (25 мл). Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 50 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) с получением метил 4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата (промежуточное соединение 39-1) в виде белого твердого вещества (1,5 г, 46% выход). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 423,2 [M+H]⁺.

[0416] Стадия 2. Промежуточное соединение 39 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 5, путь B для промежуточного соединения 28, используя промежуточное соединение 39-1 вместо метил 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 12,25 (уш. с, 1H), 7,75 (д, J = 9,0 Гц, 2H), 6,95 (д, J = 9,0 Гц, 2H), 3,32-3,25 (м, 4H), 3,03 (с, 2H), 2,45-2,35 (м, 4H), 2,06 -2,04 (м, 2H), 1,79 (с, 6H), 1,68 (с, 2H), 1,26 (т, J = 6,3 Гц, 2H), 1,12 (с, 3H), 0,85 (с, 6H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 409,5 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 40

4-(4-((2-(3-Этилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

[0417] Стадия 1. Метил 4-(4-((2-(3-этилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат (промежуточное соединение 40-1) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 1 для промежуточного соединения 39, используя промежуточное соединение 23 вместо промежуточного соединения 22. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 437,3 [M+H]⁺.

[0418] Стадия 1. Промежуточное соединение 40 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 2 для промежуточного соединения 39, используя промежуточное соединение 40-1 вместо промежуточного соединения 39-1. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 423,3 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 41

4-(4-((4,4-Диметил-2-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

[0419] Стадия 1. К перемешанному раствору промежуточное соединение 25 (3,5 г, 12,85 ммоль) в толуоле добавляли этоксид титана (IV) (3,73 г, 16,36 ммоль). Через 30 мин добавляли раствор метил 4-(пиперазин-1-ил)бензоата (2,35 г, 10,71 ммоль) в толуоле (20 мл) и перемешивали полученную реакционную смесь при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°C, добавляли Na(OAc)₃BH (6,9 г, 32,72 ммоль) и нагревали реакционную смесь до кт. Через 16 ч реакционную смесь гасили водой (100 мл) при 0°C и добавляли MTBE (200 мл) через 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали собранное твердое вещество DCM (2 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. NaHCO₃, солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) с получением метил 4-(4-((4,4-диметил-2-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата (промежуточное соединение 41-1) (3,2 г, 63% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 477,3 [M+H]⁺.

[0420] Стадия 2. Промежуточное соединение 41 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 2 для промежуточного соединения 39, используя промежуточное соединение 41-1 вместо промежуточного соединения 39-1. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 463,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 42

4-(4-((2-(3-(Дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

[0421] Стадия 1. Метил 4-(4-((2-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат (промежуточное соединение 42-1) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 1 для промежуточного соединения 39, используя промежуточное соединение 24 вместо промежуточного соединения 22. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,77 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 6,97 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 6,01 (т, J = 56,4 Гц, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,35-3,20 (м, 4H), 3,00 (с, 2H), 2,42 (т, J = 4,4 Гц, 4H), 2,10-2,01 (м, 2H), 1,90 (с, 6H), 1,71 (с, 2H), 1,27 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 0,86 (с, 6H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 459,6 [M+H]⁺.

[0422] Стадия 1. Промежуточное соединение 42 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 2 для промежуточного соединения 39, используя промежуточное соединение 42-1 вместо промежуточного соединения 39-1. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 445,6 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 43

(R)-4-((4-Морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

[0423] К раствору дигидрохлорида (R)-4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-амина (900 мг, 2,6 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (56 мг, 2,53 ммоль), а затем DIPEA (5,8 мл, 33,8 ммоль) при кт. Реакционную смесь затем нагревали до 50°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт, гасили ледяной водой (150 мл) и перемешивали при кт в течение 15 мин. Смесь затем фильтровали и промывали собранное твердое вещество н-пентаном с получением промежуточного соединения 43 (800 мг, 66%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z 467,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 44

(R)-4-((4-(Диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид

[0424] Промежуточное соединение 44 получали в соответствии с процедурой, описанной в WO200861208A2. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 512,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 45

(R)-4-((4-(4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид

[0425] Стадия 1. К перемешанному раствору N,N-диметилпиперидин-4-амина (462,5 мг, 3,61 ммоль), DMAP (367,80 мг, 3,01 ммоль) и EDC⋅HCl (863,75 мг, 4,51 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли (R)-4-(фенилтио)-3-((4-сульфамоил-2-((трифторметил)сульфонил)фенил)амино)бутановую кислоту (получена в соответствии с процедурой, описанной в WO2012017251A1) (1,5 г, 3,01 ммоль) и Et₃N (0,84 мл, 6,02 ммоль) при кт. Через 15 мин реакционную смесь нагревали до 35°C и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до кт, разбавляли DCM (100 мл) и MeOH (10 мл) и промывали 10% CH₃CO₂H (водн.) (2 × 20 мл). Органический слой затем промывали 5% NaHCO₃ (водн.) (20 мл) и 5% NaCl (водн.) (20 мл) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (C18, CH₃CN/H₂O) с образованием (R)-4-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-4-оксо-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 45-1) (686 мг, 37% выход). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 609,3 [M+H]⁺.

[0426] Стадия 2. К перемешанному раствору промежуточного соединения 45-1 (800 мг, 1,31 ммоль) в THF (15 мл) добавляли BH₃⋅THF (1 M в THF, 6,57 мл, 6,57 ммоль) при кт. Полученную реакционную смесь нагревали до 55°C в течение 24 ч в герметизированной пробирке. Реакционную смесь затем охлаждали до кт и обрабатывали MeOH (8 мл) и конц. HCl (2 мл) и нагревали до 65°C. Через 10 ч. реакционную смесь концентрировали, разбавляли 2N раствором NaOH и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (C18, CH₃CN/H₂O) с получением промежуточного соединения 45 (490 мг, 62% выход). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 595,3 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 46

трет-Бутил (R)-4-(4-(фенилтио)-3-((4-сульфамоил-2-((трифторметил)сульфонил)фенил)амино)бутил)пиперазин-1-карбоксилат

[0427] Стадия 1. (R)-трет-Бутил 4-(4-(фенилтио)-3-((4-сульфамоил-2-((трифторметил)сульфонил)фенил)-амино)бутаноил)пиперазин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 46-1) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 1 для промежуточного соединения 45, используя трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат вместо N,N-диметилпиперидин-4-амина. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 665,4 [M-H]^-.

[0428] Стадия 2. Промежуточное соединение 46 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 2 для промежуточного соединения 45, используя промежуточное соединение 46-1 вместо промежуточного соединения 45-1. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 653,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 47

7-(Диэтоксиметил)спиро[3,5]нонан-6-он

[0429] К раствору триэтилортоформиата (7,28 мл, 43,79 ммоль) в DCM (10 мл) при -30°C по каплям добавляли BF₃⋅OEt₂ (6,75 мл, 54,72 ммоль) в течение 20 мин. Реакционную смесь нагревали до 0°C и перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь затем охлаждали до -78°C, добавляли спиро[3,5]нонан-6-он (3,0 г, 21,89 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (11,4 мл, 35,7 ммоль) и перемешивали в течение 90 мин при той же температуре. Реакционную смесь затем осторожно выливали в смесь насыщ. водн. NaHCO₃ (20 мл) и DCM (30 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при кт и отделяли органический слой. Органический слой промывали холодным 1 M H₂SO₄ (2 × 20 мл) и водой. Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, Et₂O / петр. эфир) с получением промежуточного соединения 47 (3,00 г, 57% выход) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,78 (д, J = 6,4 Гц, 1H), 3,72-3,56 (м, 4H), 2,48-2,45 (м, 1H), 2,38 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 2,35 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 1,90-1,64 (м, 10H), 1,18 (т, J = 6,8 Гц, 6H).

Промежуточное соединение 48

7-(Диэтоксиметил)-6-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)спиро[3,5]нонан-6-ол

[0430] Стадия 1. К перемешанному раствору промежуточного соединения 24-2 (4,67 г, 19,15 ммоль) в Et₂O (30 мл) в аргоновой атмосфере добавляли втор-BuLi (1,4 M в циклогексане, 20,8 мл, 29,12 ммоль) при -78°C и перемешивали реакционную смесь в течение 10 минут при той же температуре. Температуру затем нагревали до 0°C и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°C и добавляли по каплям раствор промежуточного соединения 47 (2 г, 8,32 ммоль) в Et₂O (20 мл) в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и затем нагревали до 0°C и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NH₄Cl (50 мл) при 0°C и экстрагировали Et₂O (3 × 150 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с образованием 7-(диэтоксиметил)-6-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)спиро[3,5]нонан-6-ола (промежуточное соединение 48-1) (1,5 г, неочищенный) в виде желтого масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[0431] Стадия 2. К перемешанному раствору промежуточного соединения 48-1 (1,5 г неочищенного, 4,18 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли 2N HCl (водн.) (7 мл) и перемешивали полученную реакционную смесь при 65-70°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой (15 мл) и экстрагировали Et₂O (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, Et₂O / петр. эфир) с получением промежуточного соединения 48 (1 г, 45% выход за 2 стадии) в виде коричневого масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,21 (с, 1H), 5,74 (т, J = 56,4 Гц, 1H), 2,22-2,19 (м, 2H), 2,18 (с, 6H), 1,93-1,86 (м, 4H), 1,83-1,65 (м, 4H), 1,63-1,56 (м, 2H).

Промежуточное соединение 49

7-(Диэтоксиметил)-6-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)спиро[3,5]нонан-6-ол

[0432] Стадия 1. 7-(Диэтоксиметил)-6-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)спиро[3,5]нонан-6-ол (промежуточное соединение 49-1) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 1 для промежуточного соединения 48, используя 1-йод-3-метилбицикло[1.1.1]пентан вместо промежуточного соединения 24-2.

[0433] Стадия 2. Промежуточное соединение 49 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 2 для промежуточного соединения 49, используя промежуточное соединение 49-1 вместо промежуточного соединения 48-1. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,23 (с, 1H), 2,23-2,20 (м, 2H), 1,96 (с, 6H), 1,89-1,71 (м, 8H), 1,58-1,55 (м, 2H), 1,16 (с, 3H).

Промежуточное соединение 50

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((6-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)спиро[3,5]нон-6-ен-7-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

[0434] Стадия 1. Метил 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((6-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)спиро[3,5]нон-6-ен-7-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат (промежуточное соединение 50-1) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 1, путь C для промежуточного соединения 28, используя промежуточное соединение 48 вместо промежуточного соединения 22. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 603,5 [M+H]⁺.

[0435] Стадия 2. Промежуточное соединение 50 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 5, путь B для промежуточного соединения 28, используя промежуточное соединение 50-1 вместо метил 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 589,3.

Промежуточное соединение 51

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((6-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)спиро[3,5]нон-6-ен-7-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

[0436] Стадия 1. Метил 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((6-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)спиро[3,5]нон-6-ен-7-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата (промежуточное соединение 51-1) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 1, путь C для промежуточного соединения 28, используя промежуточное соединение 49 вместо промежуточного соединения 22. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 567,3 [M+H]⁺.

[0437] Стадия 2. Промежуточное соединение 50 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 5, путь B для промежуточного соединения 28, используя промежуточное соединение 51-1 вместо метил 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 553,3.

Промежуточное соединение 52

4-(((4-Фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

[0438] К перемешанному раствору (4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина (450 мг, 3,38 ммоль) в THF (25 мл) добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (669 мг, 3,04 ммоль), а затем триэтиламин (1,37 г, 13,52 ммоль) при кт. Через 16 ч реакционную смесь концентрировали и растирали с EtOAc и Et₂O. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (C18, 0,1 мкM NH₄CO₃H(водн.) : CH₃CN) с образованием промежуточного соединения 52 (220 мг, 21% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 334,3 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 53

4-((4-Фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

[0439] Промежуточное соединение 53 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 3 для промежуточного соединения 7, используя (4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол вместо промежуточного соединения 7-2. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 333,5 [M-H]^-.

Промежуточное соединение 54

4-((2-Морфолиноэтил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

[0440] Промежуточное соединение 54 получали в соответствии с процедурой, описанной в WO2010/065824. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 331,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 55

3-Нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

[0441] Промежуточное соединение 55 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 3 для промежуточного соединения 7, используя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол вместо промежуточного соединения 7-2. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 315,1 [M-H]^-.

Промежуточное соединение 56

4-(4-((2-(3-(Дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

[0442] Стадия 1. 2-(Диэтоксиметил)-1-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогексанол (промежуточное соединение 56-1) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 1 для промежуточного соединения 25, используя промежуточное соединение 24-2 вместо 1-йод-3(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентана и 2-(диэтоксиметил)-4,4-диметилциклогексанон вместо промежуточного соединения 19. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без очистки.

[0443] Стадия 2. 2-(3-(Дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид (промежуточное соединение 56-2) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 2 для промежуточного соединения 22, используя промежуточное соединение 56-1 вместо промежуточного соединения 22-1. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,25 (уш. с, 1H), 5,74 (т, J = 56,0 Гц, 1H), 2,23-2,21 (м, 2H), 2,20 (с, 6H), 2,03 (уш. с, 2H), 1,38 (т, J = 6,4 Гц, 2H), 0,89 (с, 6H).

[0444] Стадия 3. К перемешанному раствору метил 4-(пиперазин-1-ил)бензоата (389 мг, 1,77 ммоль) в THF (10 мл) добавляли раствор промежуточного соединения 56-2 (450 мг, 1,77 ммоль) в THF (5 мл) при кт. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, обрабатывали Na(OAc)₃BH (1,12 г, 5,31 ммоль) при 0°C и затем нагревали до кт. Через 16 ч добавляли MeOH (10 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в DCM (20 мл) и промывали насыщ. водн. NaHCO₃ (3 × 10 мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) с получением метил 4-(4-((2-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата (промежуточное соединение 56-3) (400 мг, 49% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 459,2 [M+H]⁺.

[0445] Стадия 4. Промежуточное соединение 56 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 5, путь B для промежуточного соединения 28, используя промежуточное соединение 56-3 вместо метил 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 445,4 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 57

(R)-4-((4-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид

[0446] Стадия 1. К раствору (R)-4-(фенилтио)-3-((4-сульфамоил-2-((трифторметил)сульфонил)фенил)амино)бутановой кислоты (1,5 г, 3,01 ммоль) и тетрафторбората O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония (TBTU) (1,09 г, 3,41 ммоль) в DCM (3 мл) при 0°C добавляли N-метилморфолин (1,3 мл, 9,3 ммоль) и DMF (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 0,5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до 0 °C, добавляли азетидин-3-ол (264 мг, 3,61 ммоль) и нагревали реакционную смесь до кт. Через 16 ч реакционную смесь гасили насыщ. водн. NaHCO₃ (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, MeOH/DCM) с получением (R)-4-((4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-4-оксо-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифтор-метил)сульфонил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 57-1) (1,00 г, 60% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 554,1.

[0447] Стадия 2. К перемешанному раствору промежуточного соединения 57-1 (1,0 г, 1,80 ммоль) в THF (20 мл) при 0°C добавляли BH₃⋅THF (1 M в THF, 5,0 мл, 5 ммоль) и нагревали реакционную смесь до кт. Через 1 ч реакционную смесь нагревали до 55°C и перемешивали в течение 16 ч в герметизированной пробирке. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°C, гасили NH₃ (7,0 M в MeOH, 5 мл) при 0°C и нагревали до кт. Через 16 ч. реакционную смесь концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, MeOH/DCM) с получением промежуточного соединения 57 (500 мг, 51% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 540,3 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 58

4-(4-((6-(3-(Дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)спиро[3,5]нон-6-ен-7-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

[0448] Стадия 1. Метил 4-(4-((6-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)спиро[3,5]нон-6-ен-7-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата (промежуточное соединение 58-1) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 3 для промежуточного соединения 56, используя промежуточное соединение 48 вместо промежуточного соединения 56-2. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 471,3 [M+H]⁺.

[0449] Стадия 2. Промежуточное соединение 58 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 5, путь B для промежуточного соединения 28, используя промежуточное соединение 58-1 вместо метила 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 457,5 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 59

(R)-4-((4-(4-(2-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)этил)пиперазин-1-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид

[0450] Стадия 1. (R)-4-((4-(4-(2-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)этил)пиперазин-1-ил)-4-оксо-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (промежуточное соединение 59-1) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 1 для промежуточного соединения 45, используя 1-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)пиперазин вместо N,N-диметилпиперидин-4-амина. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 849,3 [M+H]⁺.

[0451] Стадия 2. Промежуточное соединение 59 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 2 для промежуточного соединения 57, используя промежуточное соединение 59-1 вместо промежуточного соединения 57-1. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 835,0 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 60

(R)-4-((4-((2-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)этил)(этил)амино)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид

[0452] Стадия 1. 2-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)-N-этилэтанамин (промежуточное соединение 60-1) получали в соответствии с процедурой, описанной в WO2012/017251A1. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 328,4 [M+H]⁺.

[0453] Стадия 2. К перемешанному раствору (R)-4-(фенилтио)-3-((4-сульфамоил-2-((трифторметил)сульфонил)фенил)амино)бутановой кислоты (500 мг, 1,0 ммоль) в CH₃CN (10 мл) при 0°C добавляли промежуточное соединение 60-1 (328 мг, 1,01 ммоль) в CH₃CN (2 мл), а затем N-метил имидазол (250 мг, 3,1 ммоль) и гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметилхлорформамидиния (TCFH) (308 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. NaHCO₃ (2 × 20 мл), водой (2 × 10 мл) и затем солевым раствором (2 × 20 мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, EtOAc / петр. эфир) с получением (R)-N-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-N-этил-4-(фенилтио)-3-((4-сульфамоил-2-((трифторметил)сульфонил)фенил)амино)бутанамида (промежуточное соединение 60-2) (500 мг, 65% выход) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 808,4 [M+H]⁺.

[0454] Стадия 2. Промежуточное соединение 60 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 2 для промежуточного соединения 57, используя промежуточное соединение 60-2 вместо промежуточного соединения 57-1. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 794,8 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 61

4-(((2R)-4-(3-Гидроксипирролидин-1-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид

[0455] Стадия 1. 4-(((2R)-4-(3-Гидроксипирролидин-1-ил)-4-оксо-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (промежуточное соединение 61-1) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 1 для промежуточного соединения 45, используя пирролидин-3-ол вместо N,N-диметилпиперидин-4-амина. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 568,1 [M+H]⁺.

[0456] Стадия 2. Промежуточное соединение 61 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 2 для промежуточного соединения 57, используя промежуточное соединение 61-1 вместо промежуточного соединения 57-1. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 554,4 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 62

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((2-(3-хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

[0457] Стадия 1. 1-(3-Хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)гекс-5-ен-1-он (промежуточное соединение 62-1) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 1 для промежуточного соединения 26, используя 5-бромпент-1-ен вместо 5-йод-3,3-диметилпент-1-ена. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 5,84-5,66 (м, 1H), 5,03-4,97 (м, 2H), 2,48 (с, 6H), 2,44 (т, J = 7,2 Гц, 2H), 2,08-2,01 (м, 2H), 1,71-1,61 (м, 2H).

[0458] Стадия 2. E/Z-7-(3-Хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-7-оксогепт-2-еннитрил (промежуточное соединение 62-2) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 2 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 62-1 вместо промежуточного соединения 26-1. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 236,3 [M+H]⁺.

[0459] Стадия 3. 7-(3-Хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-7-оксогептаннитрил (промежуточное соединение 62-3) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 3 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 62-2 вместо промежуточного соединения 26-2. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2,47 (т, J = 7,2 Гц, 2H), 2,40 (с, 6H), 2,35 (т, J = 6,8 Гц, 2H), 1,70-1,62 (м, 2H), 1,61-1,55 (м, 2H), 1,48-1,41 (м, 2H).

[0460] Стадия 4. 2-(3-Хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-енкарбонитрил (промежуточное соединение 62-4) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 4 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 62-3 вместо промежуточного соединения 26-3. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 208,1 [M+H]⁺.

[0461] Стадия 5. 2-(3-Хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-енкарбальдегид (промежуточное соединение 62-5) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 5 для промежуточного соединения 26, используя промежуточное соединение 62-4 вместо промежуточного соединения 26-4. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,16 (с, 1H), 2,46 (с, 6H), 2,23-2,21 (м, 2H), 2,15-2,13 (м, 2H), 1,64-1,54 (м, 4H).

[0462] Стадия 6. трет-Бутил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(3-хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат (промежуточное соединение 62-6) получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 6, путь A для промежуточного соединения 28, используя промежуточное соединение 62-5 вместо промежуточного соединения 22. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 589,3 [M+H]⁺.

[0463] Стадия 7. Промежуточное соединение 62 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 7 для промежуточного соединения 32, используя промежуточное соединение 62-6 вместо промежуточного соединения 32-6. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 533,3 [M+H]⁺.

Общая процедура A. Получение ацилсульфонамида

[0464] К раствору соответствующего сульфонамида B или кислоты A (1,0-1,2 эквив., примечание 1) в DCM (0,01-0,1 M) при 0°C добавляли EDC⋅HCl (1-2,5 эквив.), а затем DMAP (1-2 эквив.). Через 10 мин добавляли соответствующую кислоту A или сульфонамид B (1-1,5 эквив. примечание 1) и N-метилморфолин (2-4 эквив. примечание 2) при 0°C и реакционную смесь нагревали до кт или до 35°C. После завершения реакции по данным ЖХМС (или TLC), добавляли воду и экстрагировали реакционную смесь с помощью DCM. Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт C очищали либо посредством 1) колоночной хроматографии (SiO₂), 2) ВЭЖХ (10 мМ NH₄CO₃H(водн) : CH₃CN или MeOH) или 3) растиранием с органическим растворителем.

[0465] Примечание 1. В некоторых случаях использовали TFA-соль кислоты A.

[0466] Примечание 2. В некоторых случаях N-метилморфолин не добавляли.

Общая процедура B. Получение ацилсульфонамида

[0467] К раствору соответствующего сульфонамида B (1,0 эквив) в DCM (0,01-0,1 M) при кт добавляли EDC⋅HCl (1,5-1,75 эквив.) и DMAP (1-2,5 эквив.). В отдельной колбе соответствующую кислоту A (1-1,1 эквив.) растворяли в DCM (0,02-0,1 M) и обрабатывали Et₃N (2 эквив). Примечание 1). Через 15 мин раствор кислоты добавляли к суспензии сульфонамида и либо перемешивали при кт, либо нагревали до 35°C. После завершения реакции по данным ЖХМС к реакционной смеси добавляли N,N-диметилэтилендиамин (2-2,5 эквив., примечание 2) и перемешивали реакционную смесь в течение 90 мин. Реакционную смесь далее промывали 10% водн. AcOH (примечание 3), 5% NaHCO₃ (водн.) и затем 5% NaCl (водн.). Органический слой концентрировали и очищали неочищенный продукт C либо посредством 1) колоночной хроматографии (SiO₂), 2) ВЭЖХ (10 мМ NH₄CO₃H (водн) : CH₃CN или MeOH) или 3) растиранием с органическим растворителем.

[0468] Примечание 1. В некоторых случаях добавляли Et₃N в колбу, содержащую сульфонамид B.

[0469] Примечание 2. В некоторых случаях N,N-диметилэтилендиамин в ходе обработки не добавляли.

[0470] Примечание 3. В некоторых случаях органический слой разбавляли DCM и MeOH для солюбилизации неочищенного продукта.

Пример 1

2-(1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил-окси)-4-(4-((2-(3-хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

[0471] Характерный пример общей процедуры A. К раствору 3-нитро-4-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)бензолсульфонамида (63 мг, 0,20 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли EDC⋅HCl (58 мг, 0,30 ммоль), а затем DMAP (49 мг, 0,40 ммоль) при 0°C. Через 10 мин добавляли промежуточное соединение 26 (140 мг, 0,20 ммоль) и N-метилморфолин (0,07 мл, 0,60 ммоль) и нагревали реакционную смесь до кт. Через 16 ч добавляли воду и экстрагировали смесь с помощью DCM. Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом ВЭЖХ (10 : 90-99 : 1 10 мМ NH₄CO₃H(водн.) / CH₃CN) с получением примера 1 (69 мг, 39%) в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11,68 (уш. с, 1H), 11,42 (уш. с, 1H), 8,58 (уш. с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,03 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 7,77 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,10-7,02 (м, 1H), 6,74-6,68 (м, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,25 (с, 1H), 3,89-3,82 (м, 2H), 3,33-3,22 (м, 4H), 3,19-3,05 (м, 4H), 2,90 (с, 2H), 2,33 (уш. с, 4H), 2,29 (с, 6H), 2,05-1,95 (м, 2H), 1,95-1,82 (м, 1H), 1,69-1,57 (м, 4H), 1,32-1,18 (м, 4H), 0,82 (с, 6H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 858,4 [M+H]⁺.

Пример 2

2-(1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил-окси)-N-(4-(2-оксаспиро[3,3]гептан-6-ил-метиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(3-хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

[0472] Пример 2 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 26 и промежуточное соединение 3. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,13 (уш. с, 1H), 8,89 (д, J = 2 Гц, 1H), 8,82 (уш. с, 1H), 8,33 (т, J = 5,2 Гц, 1H), 8,22 (д, J = 2,8 Гц, 1H), 8,17 (дд, J = 9,4, 1,6 Гц, 1H), 7,98 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,72 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,44 (уш. с, 1H), 6,88 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 6,59-6,56 (м, 2H), 6,02 (с, 1H), 4,74 (с, 2H), 4,63 (с, 2H), 3,32 (т, J = 5,2 Гц, 2H), 3,15-3,05 (м, 4H), 2,89 (с, 2H), 2,55-2,45 (м, 2H), 2,38-2,28 (м, 4H), 2,25 (с, 6H), 2,08-1,95 (уш. с, 4H), 1,64 (с, 2H), 1,33-1,25 (м, 2H), 0,84 (с, 6H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 870,6 [M+H]⁺.

Пример 3

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-N-((4-((2-(2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)этил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-4-(4-((2-(3-хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

[0473] Пример 3 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 26 и промежуточное соединение 4. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,18 (уш. с, 1H), 9,21 (уш. с, 1H), 8,99 (уш. с, 1H), 8,88 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 8,21 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 8,16 (дд, J = 9,0, 1,8 Гц, 1H), 7,97 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 7,71 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 7,45 (т, J = 3,0 Гц, 1H), 6,86 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,60-6,54 (м, 2H), 6,03 (д, J = 1,8 Гц, 1H), 3,85 (т, J = 7,2 Гц, 2H), 3,57 (с, 2H), 3,42-3,36 (м, 2H), 3,10 (уш. с, 4H), 2,89 (с, 2H), 2,71 (т, J = 5,7 Гц, 2H), 2,58-2,38 (м, 4H), 2,38-2,29 (м, 4H), 2,24 (с, 6H), 2,06-1,95 (м, 2H), 1,77-1,63 (м, 8H), 1,27-1,23 (м, 2H), 0,83 (с, 6H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 927,6 [M+H]⁺.

Пример 4

2-(1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-(2-(7-окса-2-азаспиро[3,5]нонан-2-ил)этиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(3-хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

[0474] Пример 4 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 26 и промежуточное соединение 5. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,60 (с, 1H), 8,50 (уш. с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,97 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,75 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,57 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,45 (т, J = 2,4 Гц, 1H), 7,38 (уш. с, 1H), 6,93 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 6,69 (дд, J = 9,4, 2,0 Гц, 1H), 6,34 (дд, J = 3,2, 2,0 Гц, 1H), 6,28 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 3,60-3,38 (м, 10H), 3,16-2,95 (м, 6H), 2,89 (с, 2H), 3,38-2,30 (м, 4H), 2,29 (с, 6H), 2,05-1,98 (м, 2H), 1,71-1,66 (м, 6H), 1,23 (т, J = 6,4 Гц, 2H), 0,82 (с, 6H), один протон NH не наблюдался;¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) ЖХ/МС (ИЭР) m/z 913,5 [M+H]⁺.

Пример 5

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-N-((4-(((7-оксаспиро[3,5]нонан-2-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-4-(4-((2-(3-хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

[0475] Пример 5 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 26 и промежуточное соединение 6. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,13 (уш. с, 1H), 8,88 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 8,81 (уш. с, 1H), 8,37 (т, J = 4,8 Гц, 1H), 8,21 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 8,17 (дд, J = 9,6, 2,4 Гц, 1H), 7,97 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J = 2,8 Гц, 1H), 7,44 (т, J = 2,8 Гц, 1H), 6,88 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 6,59-6,54 (м, 2H), 6,01 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 3,64 (т, J = 4,8 Гц, 2H), 3,56 (т, J = 5,2 Гц, 2H), 3,39-3,36 (м, 2H), 3,10 (уш. с, 4H), 2,89 (с, 2H), 2,70-2,65 (м, 1H), 2,32 (уш. с, 4H), 2,24 (с, 6H), 2,14-2,09 (м, 2H), 2,01 (уш. с, 2H), 1,68 (т, J = 5,2 Гц, 2H), 1,63-1,56 (м, 6H), 1,25 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 0,83 (с, 6H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 898,4 [M+H]⁺.

Пример 6

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-N-((4-((4-оксаспиро[2,4]гептан-6-ил)окси)-3-нитрофенил)сульфонил)-4-(4-((2-(3-хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

[0476] Пример 6 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 26 и промежуточное соединение 7. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 857,4 [M+H]⁺.

Пример 7

2-(1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-(2-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)этокси)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(3-хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

[0477] Пример 7 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 26 и промежуточное соединение 8. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 886,5 [M+H]⁺.

Пример 8

2-(1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-(2-оксаспиро[3,3]гептан-6-илметокси)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(3-хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

[0478] Пример 8 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 26 и промежуточное соединение 9. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 871,6 [M+H]⁺.

Пример 9

2-(1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

[0479] Пример 9 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 28 и 3-нитро-4-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)бензолсульфонамид. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 11,42 (уш. с, 1H), 8,58 (уш. с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,80-7,76 (м, 1H), 7,53-7,48 (м, 3H), 7,12-7,05 (м, 1H), 6,74-6,70 (м, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,25 (с, 1H), 3,85-3,83 (м, 2H), 3,30-3,23 (м, 4H), 3,19-3,05 (м, 4H), 2,99 (уш. с, 2H), 2,38-2,32 (м, 4H), 2,05-1,95 (м, 2H), 1,93-1,85 (м, 1H), 1,75 (с, 6H), 1,67-1,58 (м, 4H), 1,30-1,20 (м, 4H), 1,10 (с, 3H), 0,81 (с, 6H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 838,5 [M+H]⁺.

Пример 10

2-(1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

[0480] Пример 10 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 27 и 3-нитро-4-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)бензолсульфонамид. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,20 (уш. с, 2H), 9,09 (уш. с, 1H), 8,90 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 8,52 (т, J = 5,7 Гц, 1H), 8,22-8,15 (м, 2H), 7,98 (д, J = 9,3 Гц, 1H), 7,71 (д, J = 9,3 Гц, 1H), 7,45 (т, J = 3,0 Гц, 1H), 6,92 (д, J = 9,3 Гц, 1H), 6,60-6,54 (м, 2H), 6,03-6,01 (м, 1H), 4,03 (дд, J = 11,5, 3,9 Гц, 2H), 3,46-3,38 (м, 2H), 3,27 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 3,12-3,09 (м, 4H), 2,91 (с, 2H), 2,35-2,33 (м, 4H), 2,15 (д, J = 2,4 Гц, 6H), 2,09-1,95 (м, 3H), 1,77-1,62 (м, 4H), 1,51-1,38 (м, 2H), 1,27 (т, J = 6,3 Гц, 2H), 0,84 (с, 6H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 842,4 [M+H]⁺.

Пример 11

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-N-((4-(((7-оксаспиро[3,5]нонан-2-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

[0481] Пример 11 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 28 и промежуточное соединение 6. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,15 (уш. с, 1H), 9,16 (уш. с, 1H), 8,88 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 8,37 (т, J = 4,8 Гц, 1H), 8,22 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 8,17 (дд, J = 9,0, 2,0 Гц, 1H), 7,97 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 7,45 (т, J = 2,8 Гц, 1H), 6,89 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 6,60-6,54 (м, 2H), 6,02 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 3,64 (т, J = 5,2 Гц, 2H), 3,56 (т, J = 5,2 Гц, 2H), 3,38 (дд, J = 7,0, 5,2 Гц, 2H), 3,10 (т, J = 4,8 Гц, 4H), 3,00 (с, 2H), 2,71-2,64 (м, 1H), 2,35 (т, J = 4,8 Гц, 4H), 2,15-2,09 (м, 2H), 2,01-1,98 (м, 2H), 1,73 (с, 6H), 1,68 (т, J = 5,2 Гц, 2H), 1,66-1,56 (м, 6H), 1,24 (т, J = 6,4 Гц, 2H), 1,10 (с, 3H), 0,82 (с, 6H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 878,6 [M+H]⁺.

Пример 12

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид

[0482] К перемешанному раствору промежуточного соединения 28 (150 мг, 0,277 ммоль) в DMF (1 мл) при 0°C добавляли EDC⋅HCl (106,2 мг, 0,554 ммоль) и 1-гидрокси-7-азабензотриазол (75,4 мг, 0,554 ммоль). Через 10 мин добавляли промежуточное соединение 14 (92 мг, 0,277 ммоль) и DIPEA (108 мг, 0,83 ммоль) и нагревали реакционную смесь до кт. Через 48 ч добавляли воду (10 мл) и экстрагировали реакционную смесь с помощью DCM (3 x 10 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ (30 : 70 - 1 : 99, 10 мМ NH₄CO₃H(водн.) : CH₃CN) с получением примера 12 в виде твердого вещества желтого цвета (6 мг, 3% выход). ЖХ/МС (ИЭР) m/z 851,4 [M+H]⁺.

Пример 13

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло [1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(((4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид

[0483] Пример 13 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 28 и промежуточное соединение 15. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,07 (уш. с, 1H), 8,90 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 8,66 (т, J = 5,2, 1H), 8,17 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 8,10 (дд, J = 9,2, 1,6 Гц, 1H), 7,96 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,44 (д, J = 3,2 Гц, 1H), 6,92 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 6,59 (дд, J = 9,2, 2,4 Гц, 1H), 6,54 (дд, J = 3,6, 2,0 Гц, 1H), 6,04 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 3,52 (дд, J = 19,6, 6,0 Гц, 2H), 3,11 (т, J = 4,8 Гц, 4H), 2,99 (с, 2H), 2,82-2,75 (м, 2H), 2,41-2,31 (м, 8H), 2,06-1,97 (м, 4H), 1,74 (с, 6H), 1,65 (с, 2H), 1,33-1,22 (с, 5H), 1,10 (с, 3H), 0,82 (с, 6H). Один протон NH не наблюдался; ЖХ/МС (ИЭР) m/z 869,5 [M+H]⁺.

Пример 14

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид

[0484] Пример 14 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 28 и промежуточное соединение 16. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 865,5 [M+H]⁺.

Пример 15

2-(1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло

[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид

[0485] Пример 15 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 28 и промежуточное соединение 52. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,16 (уш. с, 1H), 8,97 (уш. с, 1H), 8,91 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 8,67 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 8,22 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 8,19 (дд, J = 9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,97 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,71 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,45 (т, J = 2,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 6,59 (дд, J = 9,0, 2,4 Гц, 1H), 6,55 (дд, J = 3,2, 2,0 Гц, 1H), 6,02 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 3,89 (дд, J = 11,8, 4,0 Гц, 2H), 3,79-3,72 (м, 2H), 3,55 (дд, J = 19,6, 6,0 Гц, 2H), 3,11-3,09 (м, 4H), 3,00 (с, 2H), 2,36-2,33 (м, 4H), 2,05-1,95 (м, 2H), 1,94-1,75 (м, 4H), 1,74 (с, 6H), 1,64 (с, 2H), 1,24 (т, J = 6,4 Гц, 2H), 1,10 (с, 3H), 0,82 (с, 6H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 856,5 [M+H]⁺.

Пример 16

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1] пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид

[0486] Пример 16 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 28 и промежуточное соединение 53. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,16 (уш. с, 1H), 8,85 (уш. с, 1H), 8,58 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 8,38 (дд, J = 9,2, 2,4 Гц, 1H), 8,22 (д, J = 2,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 7,70 (д, J = 2,8 Гц, 1H), 7,45 (т, J = 2,8 Гц, 1H), 7,18 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 6,60-6,54 (м, 2H), 6,01 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 4,18 (д, J = 18,0 Гц, 2H), 3,91-3,87 (м, 2H), 3,81-3,74 (м, 2H), 3,12-3,10 (м, 4H), 2,99 (с, 2H), 2,36-2,34 (м, 4H), 2,01-1,83 (м, 6H), 1,74 (с, 6H), 1,65 (с, 2H), 1,24 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 1,10 (с, 3H), 0,82 (с, 6H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 857,5 [M+H]⁺.

Пример 17

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1] пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(((4-метилморфолин-2-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид

[0487] Пример 17 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 28 и промежуточное соединение 17. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,16 (уш. с, 1H), 8,97 (уш. с, 1H), 8,88 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 8,65 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 8,18 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 8,13 (дд, J = 9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,96 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 7,70 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,43 (т, J = 2,8 Гц, 1H), 6,88 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 6,58 (дд, J = 9,2, 2,0 Гц, 1H), 6,55 (дд, J = 3,6, 2,0 Гц, 1H), 6,03 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 3,95 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 3,90-3,84 (м, 1H), 3,73 (дт, J = 11,4, 2,4 Гц, 1H), 3,49-3,36 (м, 2H), 3,12-3,09 (м, 4H), 2,99 (с, 2H), 2,77 (д, J = 11,2 Гц, 1H), 2,67 (д, J = 11,6 Гц, 1H), 2,36-2,33 (м, 4H), 2,32 (с, 3H), 2,19 (дт, J = 11,4, 3,2 Гц, 1H), 2,03-1,98 (м, 3H), 1,74 (с, 6H), 1,65 (с, 2H), 1,24 (т, J = 6,4 Гц, 2H), 1,10 (с, 3H), 0,82 (с, 6H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 853,5 [M+H]⁺.

Пример 18

(R)-2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(((4-метилморфолин-2-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид

[0488] Пример 18 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 28 и промежуточное соединение 17A. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 853,5 [M+H]⁺. Абсолютная стереохимия задана произвольно.

Пример 19

(S)-2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(((4-метилморфолин-2-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид

[0489] Пример 19 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 28 и промежуточное соединение 17B. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 853,6 [M+H]⁺. Абсолютная стереохимия задана произвольно.

Пример 20

2-(1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1] пентан-1-ил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид

[0490] Пример 19 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 28 и промежуточное соединение 18. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 866,5 [M+H]⁺.

Пример 21

2-(1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(2-морфолиноэтиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид

[0491] Пример 21 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 28 и промежуточное соединение 54. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 853,6 [M+H]⁺.

Пример 22

2-(1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)фенилсульфонил)бензамид

[0492] Характерный пример общей процедуры B. К перемешанному раствору промежуточного соединения 55 (70,03 мг, 0,22 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли DMAP (54,02 мг, 0,44 ммоль) и EDC⋅HCl (63,15 мг, 0,33 ммоль) и DCM (5 мл). В отдельной колбе объединяли промежуточное соединение 28 (120 мг, 0,222 ммоль), Et₃N (0,046 мл, 0,44 ммоль) и DCM (3 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Раствор, содержащий кислоту, затем медленно добавляли к суспензии сульфонамида и перемешивали реакционную смесь при кт. Через 20 часов к реакционной смеси добавляли N,N-диметилэтилендиамин (0,055 мл) и продолжали перемешивание 90 мин. Реакционную смесь затем промывали 10% раствором уксусной кислоты (2 × 10 мл). Примечание. Органический слой разбавляли DCM (10 мл) и MeOH (3 мл) перед заключительным отделением водного слоя. Органический слой промывали 5% NaHCO₃(водн.) (10 мл), 5% NaCl(водн.) (10 мл) и концентрировали органический слой. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ (30 : 70 - 1 : 99 10 мМ NH₄CO₃H (водн) : CH₃CN) с образованием примера 22 (55 мг, 30% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 839,6 [M+H]⁺.

Пример 23

2-(1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(3-этилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

[0493] Пример 23 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 29 и 3-нитро-4-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)бензолсульфонамид. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,40 (уш. с, 1H), 8,59 (уш. с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,77 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,56-7,48 (м, 3H), 7,07 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 6,72 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,26 (с, 1H), 3,85 (д, J = 11,2 Гц, 2H), 3,33-3,23 (м, 4H), 3,20-3,05 (м, 4H), 3,05-2,94 (м, 2H), 2,41-2,28 (м, 4H), 2,05-1,95 (м, 2H), 1,94-1,81 (м, 1H), 1,70 (с, 6H), 1,66-1,59 (м, 4H), 1,38 (к, J = 7,6 Гц, 2H), 1,31-1,19 (м, 4H), 0,82 (с, 6H), 0,78 (т, J = 8,0 Гц, 3H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 852,5 [M+H]⁺.

Пример 24

2-(1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(3-этилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид

[0494] Пример 24 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 29 и промежуточное соединение 15. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 883,9 [M+H]⁺.

Пример 25

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((2-(3-этилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид

[0495] Пример 25 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 29 и промежуточное соединение 52. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 870,8 [M+H]⁺.

Пример 26

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((2-(3-этилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид

[0496] Пример 26 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 29 и промежуточное соединение 53. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 871,7 [M+H]⁺.

Пример 27

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((2-(3-этилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид

[0497] Пример 27 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 29 и промежуточное соединение 18. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 880,6 [M+H]⁺.

Пример 28

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)фенил)сульфонил)бензамид

[0498] Пример 28 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 31 и 3-нитро-4-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)бензолсульфонамид. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 11,50 (уш. с, 1H), 8,60 (уш. с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,42 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,82-7,77 (м, 1H), 7,53-7,49 (м, 3H), 7,12-7,08 (м, 1H), 6,73-6,70 (м, 1H), 6,39-6,38 (м, 1H), 6,25-6,23 (м, 1H), 3,87-3,83 (м, 2H), 3,38-3,24 (м, 4H), 3,14-3,09 (м, 4H), 2,94 (уш. с, 2H), 2,39-2,31 (м, 4H), 2,11 (с, 6H), 2,04-1,98 (м, 2H), 1,90-1,85 (м, 1H), 1,68 (с, 2H), 1,64-1,59 (м, 2H), 1,31-1,22 (м, 4H), 0,83 (с, 6H); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆, без внутреннего стандарта) δ -71,53; ЖХ/МС (ИЭР) m/z 892,6 [M+H]⁺.

Пример 29

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(((4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид

[0499] Пример 29 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 31 и промежуточное соединение 15. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 923,9 [M+H]⁺.

Пример 30

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид

[0500] Пример 30 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 31 и промежуточное соединение 52. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 910,6 [M+H]⁺.

Пример 31

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид

[0501] Пример 31 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 31 и промежуточное соединение 53. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 911,6 [M+H]⁺.

Пример 32

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид

[0502] Пример 32 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 31 и промежуточное соединение 18. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 920,7 [M+H]⁺.

Пример 33

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((2-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)фенил)сульфонил)бензамид

[0503] Пример 33 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 30 и 3-нитро-4-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)бензолсульфонамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,06 (уш. с, 1H), 8,94 (уш. с, 1H), 8,90 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 8,53 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 8,22 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 8,18 (дд, J = 9,6, 2,0 Гц, 1H), 7,98 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 7,45 (т, J = 3,2 Гц, 1H), 6,92 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 6,60-6,55 (м, 2H), 6,02 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 5,65 (т, J = 56,8 Гц, 1H), 4,03 (дд, J = 11,2, 3,2 Гц, 2H), 3,46-3,39 (м, 2H), 3,27 (т, J = 6,4 Гц, 2H), 3,12-3,09 (м, 4H), 2,96 (с, 2H), 2,35-2,32 (м, 4H), 2,05-1,98 (м, 3H), 1,96 (с, 6H), 1,76-1,72 (м, 2H), 1,66 (с, 2H), 1,49-1,38 (м, 2H), 1,26 (т, J = 6,4 Гц, 2H), 0,84 (с, 6H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 874,4 [M+H]⁺.

Пример 34

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((2-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид

[0504] Пример 34 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 30 и промежуточное соединение 18. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,70 (с, 1H), 11,40 (уш. с, 1H), 8,59-8,49 (м, 2H), 8,04 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,53-7,48 (м, 3H), 7,06 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 6,72 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,25 (с, 1H), 5,99 (т, J = 56,8 Гц, 1H), 4,25 (с, 1H), 3,33-3,25 (м, 2H), 3,18-3,05 (м, 4H), 2,97 (с, 2H), 2,40-2,28 (м, 4H), 2,05-1,95 (м, 2H), 1,94 (с, 6H), 1,71-1,59 (м, 5H), 1,58-1,49 (м, 2H), 1,39-1,28 (м, 2H), 1,27-1,20 (м, 2H), 1,18-1,09 (м, 2H), 1,10 (с, 3H), 0,83 (с, 6H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 902,6 [M+H]⁺.

Пример 35

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((2-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид

[0505] Пример 35 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 30 и промежуточное соединение 52. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 892,5 [M+H]⁺.

Пример 36

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((2-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид

[0506] Пример 36 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 30 и промежуточное соединение 53. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 893,5 [M+H]⁺.

Пример 37

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-N-((4-(((7-оксаспиро[3,5]нонан-2-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-4-(4-((2-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

[0507] Пример 37 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 30 и промежуточное соединение 6. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 914,5 [M+H]⁺.

Пример 38

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((2-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(((4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид

[0508] Пример 38 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 30 и промежуточное соединение 15. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 905,5 [M+H]⁺.

Пример 39

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((2-(3-изопропилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)фенил)сульфонил)бензамид

[0509] Пример 39 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 32 и 3-нитро-4-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)бензолсульфонамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ10,18 (уш. с, 1H), 8,92 (уш. с, 1H), 8,90 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 8,53 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 8,23 (д, J = 2,8 Гц, 1H), 8,18 (дд, J = 9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,97 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,44 (т, J = 2,8 Гц, 1H), 6,91 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 6,59 (дд, J = 9,2, 2,4 Гц, 1H), 6,56 (дд, J = 3,4, 2,4 Гц, 1H), 6,02 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 4,03 (дд, J = 11,2, 4,0 Гц, 2H), 3,46-3,39 (м, 2H), 3,27 (т, J = 6,4 Гц, 2H), 3,12-3,09 (м, 4H), 3,02 (с, 2H), 2,37-2,34 (м, 4H), 2,05-1,95 (м, 3H), 1,78-1,71 (м, 2H), 1,66 (с, 2H), 1,65 (с, 6H), 1,62-1,56 (м, 1H), 1,49-1,39 (м, 2H), 1,25 (т, J = 6,4 Гц, 2H), 0,83 (с, 6H), 0,78 (д, J = 6,8 Гц, 6H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 866,4 [M+H]⁺.

Пример 40

2-(1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(3-(1,1-дифторэтил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

[0510] Пример 40 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 33 и 3-нитро-4-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)бензолсульфонамид. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,70 (с, 1H), 11,50 (уш. с, 1H), 8,61-8,49 (м, 2H), 8,03 (с, 1H), 7,80-7,70 (м, 1H), 7,54-7,45 (м, 3H), 7,04 (уш. с, 1H), 6,71 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,25 (с, 1H), 3,87-3,83 (м, 2H), 3,33-3,21 (м, 4H), 3,15-3,05 (м, 4H), 2,97 (с, 2H), 2,40-2,25 (м, 4H), 2,04-1,97 (м, 2H), 1,94 (с, 6H), 1,93-1,82 (м, 1H), 1,67-1,57 (м, 4H), 1,53 (т, J = 18,8 Гц, 3H), 1,30-1,15 (м, 4H), 0,83 (с, 6H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 888,7 [M+H]⁺.

Пример 41

(S)-N-((4-(((1,4-Диоксан-2-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((2-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

[0511] Пример 41 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 30 и промежуточное соединение 34. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 876,5 [M+H]⁺.

Пример 42

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((6-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)спиро[3,5]нон-6-ен-7-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)фенил)сульфонил)бензамид

[0512] Пример 42 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 50 и 3-нитро-4-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)бензолсульфонамид. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,63 (с, 1H), 11,38 (уш. с, 1H), 8,61-8,54 (м, 2H), 8,04 (д, J = 2,8 Гц, 1H), 7,78 (дд, J = 9,6, 1,6 Гц, 1H), 7,53-7,50 (м, 3H), 7,10 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 6,71 (дд, J = 9,2, 1,6 Гц, 1H), 6,39-6,38 (м, 1H), 6,25-6,24 (м, 1H), 5,99 (т, J = 56,4 Гц, 1H), 3,84 (дд, J = 11,2, 3,2 Гц, 2H), 3,32-3,23 (м, 4H), 3,11 (уш. с, 4H), 2,94 (с, 2H), 2,33 (уш. с, 4H), 2,09-1,73 (м, 13H), 1,71-1,60 (м, 6H), 1,46 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 1,30-1,20 (м, 2H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 886,3 [M+H]⁺.

Пример 43

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-N-((4-(((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-4-(4-((6-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)спиро[3,5]нон-6-ен-7-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

[0513] Пример 43 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 51 и промежуточное соединение 52. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,64 (с, 1H), 11,40 (уш. с, 1H), 8,57-8,53 (м, 2H), 8,01 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,78 (д, J = 8 Гц, 1H), 7,53-7,48 (м, 3H), 7,19-7,17 (м, 1H), 6,70 (дд, J = 8,8, 1,6 Гц, 1H), 6,36 (уш. с, 1H), 6,26-6,25 (м, 1H), 3,76-3,68 (м, 4H), 3,55-3,50 (м, 2H), 3,09 (уш. с, 4H), 2,95 (уш. с, 2H), 2,32-2,32 (уш. с, 4H), 1,98-1,92 (м, 4H), 1,83-1,58 (м, 16H), 1,45 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 1,10 (с, 3H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 868,4 [M+H]⁺.

Пример 44

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((6-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)спиро[3,5]нон-6-ен-7-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид

[0514] Пример 44 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 50 и промежуточное соединение 18. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 914,5 [M+H]⁺.

Пример 45

(R)-4-(4-((2-(3-Хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид

[0515] К перемешанному раствору промежуточного соединения 36 (45 мг, 0,105 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли EDC⋅HCl (21 мг, 0,0252 ммоль), а затем DMAP (26 мг, 0,21 ммоль) при 0°C. Через 10 мин добавляли (R)-4-((4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (70 мг, 0,126 ммоль) и нагревали реакционную смесь до кт. Через 48 ч добавляли воду (10 мл) и экстрагировали реакционную смесь с помощью DCM (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали посредством ВЭЖХ (45 : 55-1 : 99 10 мМ NH₄CO₃H (водн.) / CH₃CN) с получением примера 45 (4 мг, 4% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 964,4 [M+H]⁺.

Пример 46

(R)-4-(4-((2-(3-Хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)фенилсульфонил)бензамид

[0516] Пример 46 получали в соответствии с процедурой, описанной для примера 45, используя промежуточное соединение 37 вместо (R)-4-((4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 978,4 [M+H]⁺.

Пример 47

(R)-4-(4-((5,5-Диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)фенилсульфонил)бензамид

[0517] Пример 47 получали в соответствии с процедурой, описанной для примера 45, используя промежуточное соединение 38 вместо промежуточного соединения 36. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,36 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 8,11 (дд, J = 9,4, 1,6 Гц, 1H), 7,67 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 7,38 (д, J = 6,8 Гц, 2H), 7,33-7,26 (м, 3H), 7,05 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,81 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 6,59 (д, J = 10,0 Гц, 1H), 3,95-3,85 (м, 1H), 3,71-3,60 (м, 4H), 3,36-3,24 (м, 4H), 3,14 (с, 2H), 3,13-2,98 (м, 2H), 2,61-2,50 (м, 4H), 2,49-2,28 (м, 6H), 2,19-2,08 (м, 1H), 1,99-1,92 (м, 2H), 1,86 (с, 2H), 1,81 (с, 6H), 1,71-1,61 (м, 1H), 1,30 (т, J = 6,4 Гц, 2H), 1,13 (с, 3H), 0,86 (с, 6H). Один протон -NH не наблюдался; ЖХ/МС (ИЭР) m/z 944,6 [M+H]⁺.

Пример 48

(R)-4-(4-((5,5-Диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)фенилсульфонил)бензамид

[0518] Пример 48 получали в соответствии с процедурой, описанной для примера 46, используя промежуточное соединение 38 вместо промежуточного соединения 36. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 958,3 [M+H]⁺.

Пример 49

(R)-4-(4-((4,4-Диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид

[0519] Стадия 1. (R)-N-((4-((4-((2-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)этил)(метил)амино)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)-4-(4-((4,4-диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид (пример 49-1) получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 39 и промежуточное соединение 35. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 1170,9 [M+H]⁺.

[0520] Стадия 2. К перемешанному раствору примера 49-1 (375 мг, 0,32 ммоль) в THF (15 мл) при 0°C добавляли TBAF (1 M в THF, 0,48 мл). Через 5 мин реакционную смесь нагревали до кт. Через 2 ч реакционную смесь гасили водой (25 мл) и экстрагировали 9 : 1 DCM / MeOH (3 × 35 мл) и концентрировали. Неочищенное соединение очищали посредством ВЭЖХ (50 : 50-0 : 100 10 мМ NH₄CO₃H (водн.) / CH₃CN) с получением примера 49 в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 932,6 [M+H]⁺.

Пример 50

(R)-4-(4-((2-(3-Этилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид

[0521] Стадия 1. (R)-N-((4-((4-((2-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)этил)(метил)амино)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)-4-(4-((2-(3-этилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид (пример 50-1) получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 40 и промежуточное соединение 35. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 1186,0 [M+H]⁺.

[0522] Стадия 2. Пример 50 получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии 2 для примера 49, используя пример 50-1 вместо примера 49-1. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 946,7 [M+H]⁺.

Пример 51

(R)-4-(4-((4,4-Диметил-2-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид

[0523] Стадия 1. (R)-N-((4-((4-((2-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)этил)(метил)амино)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)-4-(4-((2-(3-этилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид (пример 51-1) получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 41 и промежуточное соединение 35. ЖХ/МС (ИЭР m/z 1225,9 [M+2H]⁺.

[0524] Стадия 2. К перемешанному раствору примера 51-1 (500 мг, 0,4 ммоль) в THF при 0°C добавляли TBAF (1 M в THF, 0,49 мл). Через 5 мин реакционную смесь нагревали до кт. Через 5 ч реакционную смесь гасили водой (25 мл) и смесью 9 : 1 DCM / MeOH (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2 × 15 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное соединение очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, 7-10% MeOH в DCM) с получением примера 51 (101 мг, 20%, за 2 стадии) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 986,7 [M+H]⁺.

Пример 52

(R)-4-(4-((4,4-Диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид

[0525] Пример 52 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 39 и (R)-4-((4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 944,9 [M+H]⁺.

Пример 53

(R)-4-(4-((2-(3-Этилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид

[0526] Пример 53 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 40 и (R)-4-((4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 958,8 [M+H]⁺.

Пример 54

(R)-4-(4-((4,4-Диметил-2-(3-(трифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид

[0527] Пример 54 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 41 и (R)-4-((4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 998,9 [M+H]⁺.

Пример 55

(R)-4-(4-((2-(3-(Дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид

[0528] Пример 55 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 42 и (R)-4-((4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 980,9 [M+H]⁺.

Пример 56

(R)-4-(4-((4,4-Диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид

[0529] Пример 56 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 39 и промежуточное соединение 43. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 857,8 [M+H]⁺.

Пример 57

(R)-4-(4-((2-(3-Этилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид

[0530] Пример 57 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 40 и промежуточное соединение 43. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 871,8 [M+H]⁺.

Пример 58

(R)-4-(4-((2-(3-(Дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид

[0531] Пример 58 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 42 и промежуточное соединение 43. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,48 (с, 1H), 8,40-8,30 (м, 1H), 7,78 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 7,73 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 7,31-7,28 (м, 2H), 7,25-7,20 (м, 2H), 7,17-7,13 (м, 1H), 7,05-6,95 (м, 1H), 6,87 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 6,01 (т, J = 56,0 Гц, 1H), 4,19-4,09 (м, 1H), 3,60-3,45 (м, 4H), 3,30-3,15 (м, 6H), 3,10-2,90 (м, 2H), 2,55-2,10 (м, 10H), 2,10-2,01 (м, 3H), 1,99 (с, 6H), 1,90-1,80 (м, 1H), 1,71 (с, 2H), 1,30-1,21 (м, 2H), 0,86 (с, 6H). Один протон -NH не наблюдался; ЖХ/МС (ИЭР) m/z 893,6 [M+H]⁺.

Пример 59

(R)-4-(4-((4,4-Диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид

[0532] Пример 59 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 39 и промежуточное соединение 44. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 902,6 [M+H]⁺.

Пример 60

(R)-4-(4-((2-(3-(Дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид

[0533] Стадия 1. (R)-N-((4-((4-((2-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)этил)(метил)амино)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)-4-(4-((2-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид (пример 60-1) получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 42 и промежуточное соединение 35. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 1206,5 [M+H]⁺.

[0534] Стадия 2. К перемешанному раствору примера 60-1 (130 мг, 0,10 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли HCl (4 M в 1,4 диоксане, 1 мл), а затем 3 капли воды при 0°C. Реакционную смесь нагревали до кт, перемешивали в течение 16 ч и затем концентрировали. Неочищенную реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 25 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, MeOH/DCM) с получением примера 60 (30 мг, 29% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 968,2 [M+H]⁺.

Пример 61

(R)-4-(4-((2-(3-(Дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид

[0535] Пример 61 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 42 и промежуточное соединение 37. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 994,6 M+H]⁺.

Пример 62

(R)-4-(4-((2-(3-(Дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-1-(фенилтио) бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид

[0536] Пример 62 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 42 и промежуточное соединение 45. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 1021,2 [M+H]⁺.

Пример 63

(R)-4-(4-((2-(3-(Дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-(диметиламино)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид

[0537] Пример 63 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 42 и промежуточное соединение 44. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 938,4 [M+H]⁺.

Пример 64

(R)-4-(4-((2-(3-(Дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((1-(фенилтио)-4-(пиперазин-1-ил)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид

[0538] Стадия 1. (R)-трет-Бутил 4-(3-((4-(N-(4-(4-((2-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-((трифтор-метил)сульфонил)фенил)амино)-4-(фенилтио)бутил)пиперазин-1-карбоксилат (пример 64-1) получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 42 и промежуточное соединение 46. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 1079,3 [M+H]⁺.

[0539] Стадия 2. К перемешанному раствору примера 64-1 (350 мг, 0,32 ммоль) в Et₂O (5 мл) при 0°C, добавляли HCl (2 M в Et₂O, 2,0 мл). Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли ледяной водой, подщелачивали насыщ. водн. NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали 10% MeOH в DCM (3 × 30 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ (30 : 70-1 : 99 10 мМ NH₄CO₃H (водн.) / CH₃CN) с образованием примера 64 (14 мг, 4% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,32 (уш. с, 2H), 8,02 (с, 1H), 7,91 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 7,34-7,23 (м, 4H), 7,19-7,15 (м, 1H), 6,83-6,75 (м, 3H), 6,66 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 5,97 (т, J = 56,8 Гц, 1H), 3,97 (уш. с, 1H), 3,26-3,23 (м, 2H), 3,15-3,10 (м, 4H), 3,02-2,90 (м, 6H), 2,52-2,50 (м, 2H), 2,40-2,23 (м, 8H), 2,10-1,83 (м, 9H), 1,67 (с, 3H), 1,23 (т, J = 6,4 Гц, 2H), 0,82 (с, 6H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z 979,4 [M+H]⁺.

Пример 65

(R)-4-(4-((2-(3-(Дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид

[0540] Пример 65 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 56 и промежуточное соединение 37. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 994,4 [M+H]⁺.

Пример 66

(R)-4-(4-((2-(3-(Дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид

[0541] Пример 66 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 42 и промежуточное соединение 57. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 966,5 [M+H]⁺.

Пример 67

(R)-4-(4-((6-(3-(Дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)спиро[3,5]нон-6-ен-7-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид

[0542] Пример 67 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 58 и промежуточное соединение 37. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 1006,5 [M+H]⁺.

Пример 68

(R)-4-(4-((4,4-Диметил-2-(3-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид

[0543] Пример 68 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 37 и промежуточное соединение 39. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 958,2 [M+H]⁺.

Пример 69

(R)-4-(4-((2-(3-(Дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид

[0544] Стадия 1. (R)-N-((4-((4-(4-(2-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)этил)пиперазин-1-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)-4-(4-((2-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид (пример 69-1) получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 42 и промежуточное соединение 59. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 631,6 [M+2H]⁺.

[0545] Стадия 2. К перемешанному раствору примера 69-1 (250 мг, 0,198 ммоль) в 1,4-диоксане добавляли HCl (4 M в 1,4 диоксане, 1,5 мл), а затем 3 капли воды при 0°C. Реакционную смесь нагревали до кт, перемешивали в течение 16 ч и затем концентрировали. Неочищенную реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. NaHCO₃ и экстрагировали смесью 9 : 1 DCM : MeOH (3 × 30 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ (10 мМ NH₄OAc (водн) : CH₃CN) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 11% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 1023,3 [M+H]⁺.

Пример 70

(R)-4-(4-((2-(3-(Дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-((4-(этил(2-гидроксиэтил)амино)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)бензамид

[0546] Стадия 1. (R)-N-((4-((4-((2-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)этил)(этил)амино)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)-4-(4-((2-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид (пример 70-1) получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 42 и промежуточное соединение 60. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 611,3 [M+2H]⁺.

[0547] Стадия 2. Пример 70 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 69, используя пример 70-1 вместо примера 69-1. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 982,5 [M+H]⁺.

Пример 71

(R)-N-((4-((4-((2-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)этил)(этил)амино)-1-(фенилтио)бутан-2-ил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)фенил)сульфонил)-4-(4-((2-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

[0548] Пример 71 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 42 и промежуточное соединение 61. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 980,4 [M+H]⁺.

Пример 72

2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((2-(3-хлорбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((3-нитро-4-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)фенил)сульфонил)бензамид

[0549] Пример 72 получали в соответствии с общей процедурой A, используя промежуточное соединение 62 и 3-нитро-4-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)бензолсульфонамид. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 830,8 [M+H]⁺.

Пример 73

(R)-2-((1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((2-(3-(дифторметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-((4-(((4-метилморфолин-2-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)бензамид

[0550] Пример 73 получали в соответствии с общей процедурой B, используя промежуточное соединение 30 и промежуточное соединение 17A. Абсолютная стереохимия задана произвольно. ЖХ/МС (ИЭР) m/z 445,5 [M+2H]⁺.

Примеры 74-97

[0551] Примеры 74-97, имеющие химические названия и структуры, показанные на ФИГ. 3, 4A и 4B, получены в соответствии со способами, описанными в настоящем документе. Были получены сходные результаты.

Пример А

Анализ связывания с белками семейства Bcl-2

[0552] Оценивали связывание с белками семейства Bcl-2-Bcl-2 и Bcl-X_L с помощью Bcl2scan™: штаммы фага T7, экспонирующие белки BCL2, выращивали параллельно в 24-луночных планшетах в клетках-хозяевах E. coli, производных от штамма BL21. E. coli выращивали до логарифмической фазы и инфицировали фагом T7 из замороженного маточного раствора (множественность заражения = 0,4) и инкубировали со встряхиванием при 32°C до лизирования (90-150 минут). Лизаты центрифугировали (5000 x g) и фильтровали (0,2 мкм) для удаления мусора. Покрытые стрептавидином магнитные гранулы обрабатывали биотинилированным пептидным лигандом BIM в течение 30 минут при комнатной температуре с получением аффинных смол для анализов BCL2. Покрытые лигандом гранулы блокировали избытком биотина и промывали блокирующим буфером (SeaBlock (Pierce), 1% BSA, 0,05% Tween 20, 1 мМ DTT) для удаления несвязавшегося лиганда и уменьшения неспецифического связывания фага. Реакционные смеси для связывания получали посредством объединения белков BCL2, покрытых лигандом аффинных гранул и исследуемых соединений в 1x буфере для связывания (20% SeaBlock, 0,17x PBS, 0,05% Tween 20, 6 мМ DTT). Исследуемые соединения получали в виде маточных растворов 100X в 100% DMSO. Определяли значения Kd, используя 11-точечную серию 3-кратных разведений с одной контрольной точкой - DMSO. Все соединения для измерения Kd наносили путем акустического переноса в 100% DMSO. Соединения затем разбавляли непосредственно в лунках для анализа таким образом, что конечная концентрация DMSO составляла 0,9%. Все реакции выполняли в полипропиленовых 384-луночных планшетах. Конечный объем в каждом случае составил 0,02 мл. Планшеты для анализа инкубировали при комнатной температуре и при встряхивании в течение 1 часа и промывали аффинные гранулы отмывочным буфером (1x PBS, 0,05% Tween 20). Гранулы затем ресуспендировали на буфере для элюирования (1x PBS, 0,05% Tween 20, 2 мкM небиотинилированного аффинного лиганда) и инкубировали при комнатной температуре со встряхиванием в течение 30 минут. Концентрацию BCL2 в элюатах измеряли методом количественной ПЦР. Константы связывания (Kd) вычисляли с применением стандартной кривой доза-ответ по уравнению Хилла:

.

Для углового коэффициента Хилла устанавливали значение -1.

Кривые аппроксимировали посредством нелинейной аппроксимации методом наименьших квадратов по алгоритму Левенберга - Марквардта. Результаты показаны в таблице 1.

Таблица 1

Пример Bcl-2 Kd (нм) Bcl-X_L Kd (нм) 1 A C 9 A C 10 A C 11 A C 13 A C 15 A C 16 A C 17 A B 20 A C 23 A C 25 A C 26 A C 27 A C 28 A C 30 A C 31 A C 32 A C 33 A C 34 A C 35 A C 36 A B 38 A B 39 B C 40 A C 47 C B 48 B B ABT-199 A B ABT-263 B B

Анализ связывания Bcl-2 (Kd): A = одна Kd ≤ 10 нМ; B = одна Kd > 10 нМ и < 100 нМ; C = одна Kd ≥ 100 нМ

Пример B

Анализ Bcl-2/Bcl-X_L методом гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF)

[0553] Связывание с белками семейства Bcl-2, такими как Bcl-2 и Bcl-X_L, также оценивали, используя анализ HTRF. Основные сведения. FAM-Bak/Bad связывается с карманом на поверхности белков семейства Bcl-2. Это связывание можно отслеживать по сигналам HTRF между антителом к GST-Tb и пептидом FAM с помощью GST-меченных белков Bcl. Условия проведения анализа: Bcl-2: 4 нМ Bcl-2, 100 нМ пептида FAM-Bak, Bcl-X_L: 3 нМ Bcl-X_L, 40 нМ пептида FAM-Bad в 20 мМ K Phosphate, pH 7,5, 50 мМ NaCl, 1 мМ EDTA, 0,005% Triton X-100 и 1% DMSO (итоговая). Процедура анализа: соединения тестировали в 10-дозовом режиме IC₅₀, в одной повторности, с 3-кратным последовательным разведением, начиная от 10 мкM или 1 мкM. Маточные растворы соединения добавляли к раствору белка с помощью акустической технологии. Затем соединения инкубировали с белком в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли соответствующий FAM-меченный пептид и инкубировали еще 10 мин, а затем добавляли антитело к GST-Tb. Через 60 мин при кт измеряли отношение флуоресцентных сигналов HTRF. Аппроксимацию кривой выполняли в GraphPad Prism 4 в режиме «сигмовидная кривая доза-ответ (переменный наклон)»; 4 параметра с угловым коэффициентом Хилла. Результаты показаны в таблице 2.

Таблица 2

Пример Bcl-2 IC₅₀ (нМ) Bcl-X_L IC₅₀ (нМ) 15 A C 20 A C 34 A B 46 A A 48 A A 49 A A 50 A A 55 A A 58 A A 59 A A 60 A A 61 A A 62 A A 63 A A 64 A A 67 A A 69 A A 70 A A ABT-199 A B ABT-263 A A

Анализ связывания Bcl-2 (IC₅₀): A = одна IC₅₀ ≤ 10 нМ; B = одна IC₅₀ > 10 нМ и < 100 нМ; C = одна IC₅₀ ≥ 100 нМ.

Пример C

Анализ пролиферации клеток RS4;11 и NCI-H1963

[0554] Пролиферацию клеток измеряли с помощью люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay. Анализ включал добавление единственного реагента (CellTiter-Glo® Reagent) непосредственно к клеткам, культивируемым в среде, обогащенной сывороткой. Клетки RS4;11 (ATC, CRL-1873) культивировали в соответствии с рекомендациями ATCC и сеяли в концентрации 50000 клеток в лунке. Клетки NCI-H1963 (ATCC CRL-5982) культивировали в соответствии с рекомендациями ATCC и сеяли в концентрации 12000 клеток в лунке.

[0555] Каждое анализируемое вещество получали в виде маточного раствора в DMSO (10 мМ). Соединения тестировали в двух повторностях на каждой планшете, используя 10-точечную кривую последовательных разведений (разведение 1 : 3). Вводимое соединение (1,0 мкл) добавляли с планшеты для разведения соединения на планшету с клетками. Наибольшая концентрация соединения составляла 10 мкМ (итоговая) при итоговой концентрации DMSO 0,1%. Далее планшеты инкубировали при 37°C, 5% CO₂. Через 48 ч воздействия соединения на клетки RS4;11 или 72 ч на клетки NCI-H1963 планшеты с клетками доводили до равновесного состояния при кт в течение приблизительно 30 мин. В каждую лунку добавляли равный объем реагента CellTiter-Glo® Reagent (40 мкл). Планшеты перемешивали в течение 2 мин на орбитальном шейкере для индукции лизирования клеток, а затем инкубировали при кт в течение 10 мин для стабилизации люминесцентного сигнала. Люминесценцию регистрировали с помощью сканера для планшет Envision в соответствии с протоколом CellTiter-Glo. IC₅₀ для каждого соединения вычисляли с помощью GraphPad Prism с применением нелинейного регрессионного анализа. Значения IC₅₀ представлены в таблице 3.

Таблица 3

Пример № RS4;11 (нМ) H1963 (нМ) Пример № RS4;11 (нМ) H1963 (нМ) 1 A 39 A 2 A 40 A 3 B 41 4 B 42 A 5 B 43 B 6 C 44 7 C 45 C 8 B 46 B 9 A 47 C 10 A 48 B 11 A 49 B 12 A 50 B 13 A 51 B 14 A 52 B 15 A 53 C 16 A 54 C 17 A 55 B 18 A 56 C B 19 A 57 C C 20 A 58 B 21 B 59 B B 22 A 60 A B 23 A 61 A A 24 A 62 B A 25 A 63 A A 26 A 64 B C 27 A 65 B 28 A 66 29 A 67 B 30 A 68 B A 31 A 69 B 32 A 70 B C 33 A 71 B 34 A 72 C 35 A 73 36 A ABT-199 A C 37 A ABT-263 A A 38 A

Для RS4;11 CTG IC₅₀: A = однократная IC₅₀ ≤ 100 нМ; B = одна IC₅₀ > 100 нМ и < 1000 нМ; C = одна IC₅₀ ≥ 1000 нМ. Для H1963 CTG IC₅₀: A = однократная IC₅₀ ≤ 500 нМ; B = одна IC₅₀ > 500 нМ и < 1000 нМ; C = одна IC₅₀ ≥ 1000 нМ.

Пример D

Высвобождение каспазы в клетках CD4, склоненных фальш-агентом и ВИЧ-1 (штамм IIIB)

[0556] Первичные Т-клетки CD4 T очищали путем отрицательной селекции с помощью реактива RosetteSep для обогащения человеческих Т-клеток CD4⁺ (Stemcell Technologies) или набора для выделения человеческих Т-клеток CD4⁺ EasySep (Stemcell Technologies) в соответствии с инструкциями производителя. Первичные Т-клетки CD4 выделяли и активировали с помощью IL-2 50 МЕ/мл и фитогемагглютинина (PHA) 1 мкг/мл в течение 48 часов. Затем клетки инфицировали маточным раствором вируса HIV-1_IIIb (NIH AIDS Reagent Program) в течение 3-6 ч с 6 мкг/мл Polybrene (Sigma-Aldrich), промывали и ресуспендировали полной RPMI и IL-2 в течение 48 часов. Клетки обрабатывали соединениями в виде 100 мкM и 300 мкM маточных растворов в DMSO или чистым DMSO. Гибель клеток измеряли, используя систему IncuCyte (Essen BioScience) и реагент для анализа на апоптоз IncuCyte Caspase 3/7 (кат. № 4440, Essen BioScience). Анализ данных проводили с помощью программного обеспечения IncuCyte Zoom (2018A). Статистический анализ проводили с использованием GraphPad Prism. Результаты представлены со стандартной ошибкой (стд. ош.). Кратность изменения при анализе площади под графиком сравнивали с помощью множественных t-критериев. Статистически значимыми считали значения P менее 0,05. Результаты этого анализа сведены в ФИГ. 5, и в них показано, что примеры 34 и 36 демонстрируют избирательность в уничтожении клеток, инфицированных ВИЧ, в сравнении с ложноинфицированными клетками.

[0557] Более того, хотя вышеизложенное было описано более подробно в качестве иллюстрации и примеров в целях ясности понимания, специалистам в данной области техники будет очевидно, что многочисленные и различные изменения могут быть реализованы без отклонения от сущности или объема настоящего изобретения. Следовательно, следует четко понимать, что формы, описанные в настоящем документе, лишь иллюстративны, и предполагается, что они не должны ограничивать объем настоящего описания, а, напротив, охватывают все модификации и альтернативы в рамках истинного объема и сущности изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I): R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного C₁-C₆ алкила, и незамещенного C₁-C₆ галогеналкила; каждый R² независимо представляет собой незамещенный C₁-C₆ алкил; или, когда m равно 2, каждый R² независимо представляет собой незамещенный C₁-C₆ алкил, или две группы R², взятые вместе с атомом(ами), с которым(ыми) они соединены, образуют незамещенный C₃-C₆ циклоалкил; R³ представляет собой X-R^3A; R^3A представляет собой незамещенный 5-10-членный гетероарил, такой как ; R⁴ представляет собой NO₂; R⁵ представляет собой -X¹-(Alk¹)_n-R⁷; Alk¹ выбран из незамещенного C₁-C₄ алкилена и C₁-C₄ алкилена, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, незамещенного C₁-C₃ алкила и незамещенного C₁-C₃ галогеналкила; R⁷ выбран из замещенного или незамещенного C₃-C₁₀ циклоалкила и замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода; m равно 0, 1 или 2; n выбран из 0 и 1; X¹ представляет собой -NH-; и X представляет собой -O-. Также предложены фармацевтическая композиция, способ лечения рака или опухоли, способ ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, способ ингибирования активности Bcl-2 и применение соединения формулы (I) или фармацевтической композиции для производства лекарственного средства. Предложенные соединения, а также их фармацевтически приемлемые соли и композиции используют для лечения заболеваний или состояний, опосредованных Bcl-2, включая состояния, характеризующиеся чрезмерной пролиферацией клеток, такие как рак и опухоли. 11 н. и 24 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 табл., 77 пр.

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру

(I),

где R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного C₁-C₆ алкила и незамещенного C₁-C₆ галогеналкила;

каждый R² независимо представляет собой незамещенный C₁-C₆ алкил; или,

когда m равно 2, каждый R² независимо представляет собой незамещенный C₁–C₆ алкил, или две группы R², взятые вместе с атомом(ами), с которым(ыми) они соединены, образуют незамещенный C₃–C₆ циклоалкил;

R³ представляет собой X-R^3A;

R^3A представляет собой незамещенный 5-10-членный гетероарил, такой как ;

R⁴ представляет собой NO₂;

R⁵ представляет собой -X¹-(Alk¹)_n-R⁷;

Alk¹ выбран из незамещенного C₁-C₄ алкилена и C₁-C₄ алкилена, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, незамещенного C₁–C₃ алкила и незамещенного C₁-C₃ галогеналкила;

R⁷ выбран из замещенного или незамещенного C₃-C₁₀ циклоалкила и замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранные из азота и кислорода;

m равно 0, 1 или 2;

n выбран из 0 и 1;

X¹ представляет собой –NH-; и

X представляет собой –O-;

при этом, когда указано, что группа «замещена», указанная группа может быть замещена одной или более группами, которые индивидуально и независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила, гидрокси, алкокси, ацила, циано, галогена, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, нитро, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, амино, монозамещенной аминогруппы и дизамещенной аминогруппы.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых R¹ представляет собой -CH₂F или -CF₃.

3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых R¹ представляет собой -CHF₂.

4. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых R¹ не представляет собой -CH₂F, -CHF₂ или -CF₃.

5. Соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых m равно 1 или 2.

6. Соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых каждый R² независимо представляет собой незамещенный C₁-C₆ алкил.

7. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых m равно 2, а каждый R² представляет собой незамещенный метил.

8. Соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых две группы R², взятые вместе с атомом(ами), с которым(ыми) они соединены, образуют незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, предпочтительно незамещенный циклопропил.

9. Соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых m равно 0.

10. Соединение по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, которое также представляет собой соединение формулы (Ia), формулы (Ib), формулы (Ic) или формулы (Id):

или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеуказанных соединений.

11. Соединение по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R^3A представляет собой .

12. Соединение по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых Alk¹ представляет собой незамещенный -(CH₂)_1-4-*, для которого «*» обозначает точку присоединения к R⁷, где Alk¹ выбран из , , , и ; и R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный C₃–C₁₀ циклоалкил, такой как замещенный или незамещенный C₆–C₁₀ спироциклоалкил, или замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из азота и кислорода, такой как замещенный или незамещенный 6-10-членный спирогетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из азота и кислорода, при этом, когда указано, что группа «замещена», указанная группа может быть замещена одной или более группами, которые индивидуально и независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила, гидрокси, алкокси, ацила, циано, галогена, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, нитро, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, амино, монозамещенной аминогруппы и дизамещенной аминогруппы.

13. Соединение по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых R⁷ замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из незамещенного C₁-C₆ алкила, незамещенного C₁-C₆ алкокси, фтора, хлора, гидрокси и –SO₂–(незамещенного C₁-C₆ алкила).

14. Соединение по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых R⁷ выбран из:

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и ;

или R⁷ выбран из:

, , , и .

15. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , . , , , , , , , , , , , , , , , , , и

или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеуказанных соединений.

16. Соединение по п. 15 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

и ,

или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.

17. Соединение по п. 15, где соединение представляет собой

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.

18. Соединение по п. 15, где соединение представляет собой

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.

19. Соединение по п. 15, где соединение представляет собой

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.

20. Соединение по п. 15, где соединение представляет собой

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.

21. Соединение по п. 15, где соединение представляет собой

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.

22. Соединение по п. 15, где соединение представляет собой

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.

23. Соединение по п. 15, где соединение представляет собой

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.

24. Соединение по п. 15, где соединение представляет собой

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.

25. Соединение по п. 15, где соединение представляет собой

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.

26. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или состояния, опосредованного Bcl-2, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-25 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент или их комбинацию.

27. Способ лечения рака или опухоли, опосредованных Bcl-2, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-25, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 26 субъекту, имеющему рак или опухоль, причем рак или опухоль выбраны из рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидного злокачественного образования Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, ходжкинской лимфомы, неходжкинской лимфомы, рака головы и шеи (включая рак полости рта), рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки, истинной полицитемии, рака щитовидной железы, рака эндометрия, рака желудка, рака желчного пузыря, рака желчных протоков, рака яичка, нейробластомы, остеосаркомы, опухоли Юинга и опухоли Вильма.

28. Способ ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, опосредованных Bcl-2, включающий приведение образования или опухоли в контакт с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-25, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 26, причем злокачественное образование или опухоль, выбранные из опухоли Юинга и опухоли Вильма, или злокачественное образование опухоли обусловлены раком, выбранным из рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидного злокачественного образования Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, ходжкинской лимфомы, неходжкинской лимфомы, рака головы и шеи (включая рак полости рта), рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки, истинной полицитемии, рака щитовидной железы, рака эндометрия, рака желудка, рака желчного пузыря, рака желчных протоков, рака яичка, нейробластомы, остеосаркомы.

29. Способ лечения рака, опосредованного Bcl-2, включающий приведение злокачественного образования или опухоли в контакт с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-25, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 26, причем злокачественное образование или опухоль, выбранные из опухоли Юинга и опухоли Вильма, или злокачественное образование опухоли обусловлены раком, выбранным из рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидного злокачественного образования Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, ходжкинской лимфомы, неходжкинской лимфомы, рака головы и шеи (включая рак полости рта), рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки, истинной полицитемии, рака щитовидной железы, рака эндометрия, рака желудка, рака желчного пузыря, рака желчных протоков, рака яичка, нейробластомы или остеосаркомы.

30. Способ ингибирования активности Bcl-2, включающий обеспечение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-25, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 26 для раковой клетки или опухоли, опосредованных Bcl-2, причем раковая клетка или опухоль обусловлены раком, выбранным из рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидного злокачественного образования Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, ходжкинской лимфомы, неходжкинской лимфомы, рака головы и шеи (включая рак полости рта), рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки, истинной полицитемии, рака щитовидной железы, рака эндометрия, рака желудка, рака желчного пузыря, рака желчных протоков, рака яичка, нейробластомы, остеосаркомы, опухоли Юинга и опухоли Вильма.

31. Способ ингибирования активности Bcl-2 у субъекта, включающий обеспечение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-25, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 26 для субъекта, имеющего рак или опухоль, опосредованных Bcl-2, причем рак или опухоль выбраны из рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидного злокачественного образования Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, ходжкинской лимфомы, неходжкинской лимфомы, рака головы и шеи (включая рак полости рта), рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки, истинной полицитемии, рака щитовидной железы, рака эндометрия, рака желудка, рака желчного пузыря, рака желчных протоков, рака яичка, нейробластомы, остеосаркомы, опухоли Юинга и опухоли Вильма.

32. Применение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-25, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 26 для производства лекарственного средства для лечения рака или опухоли, опосредованных Bcl-2, причем рак или опухоль выбраны из рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидного злокачественного образования Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, ходжкинской лимфомы, неходжкинской лимфомы, рака головы и шеи (включая рак полости рта), рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки, истинной полицитемии, рака щитовидной железы, рака эндометрия, рака желудка, рака желчного пузыря, рака желчных протоков, рака яичка, нейробластомы, остеосаркомы, опухоли Юинга и опухоли Вильма.

33. Применение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-25, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 26 для производства лекарственного средства для ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, опосредованных Bcl-2, причем злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, выбранным из рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидного злокачественного образования Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, ходжкинской лимфомы, неходжкинской лимфомы, рака головы и шеи (включая рак полости рта), рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки, истинной полицитемии, рака щитовидной железы, рака эндометрия, рака желудка, рака желчного пузыря, рака желчных протоков, рака яичка, нейробластомы, остеосаркомы, опухоли Юинга и опухоли Вильма.

34. Применение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-25, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 26 для производства лекарственного средства для лечения злокачественного образования или опухоли, опосредованных Bcl-2, причем злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, выбранным из рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидного злокачественного образования Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, ходжкинской лимфомы, неходжкинской лимфомы, рака головы и шеи (включая рак полости рта), рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки, истинной полицитемии, рака щитовидной железы, рака эндометрия, рака желудка, рака желчного пузыря, рака желчных протоков, рака яичка, нейробластомы, остеосаркомы, опухоли Юинга и опухоли Вильма.

35. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру

(I),

где R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного C₁-C₆ алкила и незамещенного C₁-C₆ галогеналкила;

каждый R² независимо представляет собой незамещенный C₁-C₆ алкил; или,

когда m равно 2, каждый R² независимо представляет собой незамещенный C₁-C₆ алкил, или две группы R², взятые вместе с атомом(ами), с которым(ыми) они соединены, образуют незамещенный C₃-C₆ циклоалкил;

R³ представляет собой водород;

R⁴ выбран из группы, состоящей из NO₂, S(O)R⁶ и SO₂R⁶;

R⁵ представляет собой -X²(CHR⁸)-(Alk²)_p-X³-R⁹;

Alk² независимо представляет собой незамещенный C₁-C₄ алкилен;

R⁶ представляет собой незамещенный C₁-C₆ галогеналкил;

R⁸ выбран из замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклил(C₁-C₆ алкила), содержащего 1-2 гетероатома, выбранные из азота и кислорода, замещенного или незамещенного ди-C₁-C₆ алкиламин(C₁-C₆ алкила) и замещенного или незамещенного моно-C₁-C₆ алкиламин(C₁-C₆ алкила);

R⁹ представляет собой незамещенный C₆-C₁₀ арил;

m равно 2;

p представляет собой 1;

X² представляет собой –NH-;

и X³ представляет собой –S-;

при этом, когда указано, что группа «замещена», указанная группа может быть замещена одной или более группами, которые индивидуально и независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила, гидрокси, алкокси, ацила, циано, галогена, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, нитро, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, амино, монозамещенной аминогруппы и дизамещенной аминогруппы.