СИСТЕМА ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА Российский патент 2008 года по МПК A61K31/56 A61K31/565 A61K31/57 A61K9/00 A61K9/24 A61P15/18 A61P15/00 A61P31/04 A61P31/18 

Описание патента на изобретение RU2340344C2

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области женской контрацепции и гормонозаместительной терапии.

Настоящее изобретение относится к системе (устройству) доставки лекарственного вещества для одновременного выделения двух и более активных компонентов и, в частности, к системе доставки лекарственного вещества при помощи вагинального кольца, которая высвобождает активные компоненты по существу на постоянном уровне в течение длительного периода времени. Ввиду того, что изобретение относится к изделию для доставки лекарственного вещества, которое предназначено для внутривагинального применения, такое применение сосредоточено на типичных медицинских показаниях для женщин, таких как контрацепция и гормонозамещение. В частности, изделие согласно изобретению имеет форму кольца и далее будет упоминаться как вагинальное кольцо.

Уровень техники

Вагинальные кольца известны. Предшествующий уровень техники в этом отношении включает следующие патенты.

Патенты США 3,995,633 и 3,995,634, в которых описаны раздельные, преимущественно сферические или цилиндрические резервуары, содержащие различные активные вещества, которые собраны в специально сконструированные держатели.

Патент США 4,237,885, в котором описана трубка или спираль из полимерного материала, которая разделена на части при помощи множества «разделителей» расположенных в трубке, после чего каждая из отдельных частей трубки была заполнена различными активными компонентами в силиконовой жидкости и два конца этой трубки были последовательно соединены друг с другом. В этой системе выделения, однако, транспортировка (распространение) активного материала из одного из резервуаров в другой происходит через стенку трубки, особенно при длительном хранении, таким образом, заданное фиксированное соотношение коэффициентов выделения между имеющимися активными компонентами будут изменяться с течением времени.

В европейской патентной публикации ЕР 0,050,867 описано двухслойное вагинальное кольцо, которое включает фармакологически приемлемое поддерживающее кольцо, покрытое двумя слоями преимущественно силиконовых эластомеров, при этом внутренний слой является силиконовым эластомером, заполненным активным компонентом.

В патенте США No. 4,292,965 описывается система доставки при помощи вагинального кольца из трех слоев, выполненное из силиконовых эластомеров.

В патенте США No. 4,596,576 описывается вагинальное кольцо, состоящее из двух отделов, где каждый отдел содержит различные активные компоненты. Для получения кольца с подходящим постоянным уровнем выделения различных активных компонентов конечные части отделов соединены при помощи стеклянных пробок.

В патентной публикации WO 97/02015 описывается устройство из двух отделов, первый отдел состоит из ядра (внутренней части), среднего слоя, пропитанного лекарством, внешнего слоя, не пропитанного лекарством, и второй части, состоящей из пропитанного лекарством ядра (внутренней части), и не пропитанного лекарством внешнего слоя.

В ЕР 876815 раскрыто вагинальное кольцо (Nuvaring®), которое сконструировано для одновременного выделения прогестагенного стероида и эстрогенного стероида с фиксированным уровнем выделения, равным физиологическому, в течение длительного периода времени. Система доставки лекарственного вещества содержит один отдел, включающий ядро из термопластического полимера, содержащее смесь прогестагенного и эстрогенного соединений и оболочку из термопластического полимера, при этом прогестагенная композиция изначально растворена в полимерном материале ядра с относительно низкой степенью перенасыщения.

Из вышеприведенных патентов ясно, что, например, материал, слои и отделы являются теми аспектами изобретения-кольца, которые являются значимыми в известных конструкциях.

Все варианты были разработаны с целью получения профиля постоянного высвобождения, который нарушается в случае присутствия двух или более активных компонентов. Последнее имеет особое значение в области контрацепции, поскольку для этой цели часто используют комбинацию прогестагена и эстрогена. Также в гормонозаместительной терапии необходимы кольца, которые доставляют комбинации лекарственных веществ.

Среди вышеприведенных патентов ЕР 876815 четко устанавливает стандарт, который включает конструкцию, состоящую из одного отдела, что позволяет избежать необходимости применения силастического полимера (органосиликоновый эластомер), используемого в EVA комбинациях, и высвобождает два и более активных соединения по существу на постоянном уровне в течение длительного периода времени.

Как любой технологический продукт, последний может быть дополнительно улучшен в любое время. Устройство для доставки лекарственного вещества, раскрытое в ЕР 876815, находится в физически стабильном состоянии только тогда, когда хранится при температуре ниже комнатной. Хранение и транспортировка этого устройства требуют температуры ниже комнатной, что является дорогостоящим условием, и требует соблюдать большую осторожность. Более того, если хранение происходит при температуре не ниже комнатной, стероид в конечном итоге кристаллизуется на поверхности оболочки устройства, что может привести к неконтролируемому выбросу с высокой концентрацией выделяемого вещества.

Улучшенная система доставки лекарственного вещества решает эту проблему, поскольку является физически стабильной при комнатной температуре и, таким образом, не требует специальных условий хранения и транспортировки.

Более того, в улучшенной системе доставки лекарственного вещества возможно регулирование скорости высвобождения более чем одного фармакологически активного вещества независимо от других при поддержании физической стабильности системы.

Раскрытие изобретения

Объект изобретения представляет собой вагинальное кольцо трехслойной конструкции, физически стабильное при комнатной температуре, из которого, по меньшей мере, два фармакологически активных вещества могут выделяться независимо друг от друга.

Кольцо включает, по меньшей мере, один отдел, держащий (i) ядро из термопластического полимера, включающее лекарственное вещество, (ii) промежуточный слой из термопластического полимера, включающий лекарственное вещество, (iii) оболочку из термопластического полимера, покрывающую промежуточный слой и не содержащую лекарственного вещества. Промежуточный слой заполнен кристаллами первого активного вещества (а) и (b) вторым активным веществом в растворенной форме. Ядро заполнено вторым активным веществом необязательно в той же концентрации, что и в промежуточном слое.

Краткое описание фигур

На фигуре 1 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела (ENG) для всех серий размером 4,0 мм.

На фигуре 2 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела для всех серий размером 3,5 мм.

На фигуре 3 показаны in vitro скорости высвобождения этинилэстрадиола (ЕЕ) для всех серий размером 4,0 мм.

На фигуре 4 показаны in vitro скорости высвобождения этинилэстрадиола для всех серий размером 3,5 мм.

На фигуре 5 показано схематическое описание объекта изобретения - вагинального кольца.

На фигуре 6 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола из одного кольца A1.

На фигуре 7 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола из одного кольца А2.

На фигуре 8 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола из одного кольца A3.

На фигуре 9 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола из одного кольца А4.

На фигуре 10 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела и этилэстрадиола из одного кольца В1.

На фигуре 11 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола из одного кольца В2.

На фигуре 12 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола из одного кольца В3.

На фигуре 13 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола из одного кольца В4.

На фигуре 14 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела в ткани вариантов Е, F, G, Н и I.

На фигуре 15 показаны скорости высвобождения этоногестрела в волокна вариантов J, К, L, W и X.

На фигуре 16 показаны скорости высвобождения этоногестрела в волокна вариантов М, N, О, Р и Q.

На фигуре 17 показаны скорости высвобождения этоногестрела в волокна вариантов R, S, Т, U и V.

На фигуре 18 показаны скорости высвобождения этинилэстрадиола в волокна вариантов Е, F, G, Н и I.

На фигуре 19 показаны скорости высвобождения этинилэстрадиола в волокна вариантов J, К, L, W и X.

На фигуре 20 показаны скорости высвобождения этинилэстрадиола в волокна вариантов М, N, О, Р и Q.

На фигуре 21 показаны скорости высвобождения этинилэстрадиола в волокна вариантов R, S, Т, U и V.

Детальное описание изобретения

Закон диффузии Фика регулирует выделение композиций, таких как контрацептивные стероиды, из кольца. В соответствии с этим законом масса, прошедшая через границу (стенку), является обратной функцией толщины этой границы (стенки). В двухслойной конструкции стероид, расположенный ближе к внешнему слою (оболочке), диффундирует в первую очередь, что в результате влечет расщепление внешнего слоя ядра и, следовательно, диффузионное расстояние возрастет. Расщепление внешнего слоя ядра и, как результат, возрастание диффузионного расстояния в результате повлечет снижение скорости высвобождения. Говоря о скорости высвобождения одного лекарственного вещества, задача расщепления и увеличения диффузионного расстояния может быть решена путем накопления (концентрирования) лекарственного вещества в промежуточном слое между плацебо-оболочкой и плацебо-ядром. Поскольку это лекарственное вещество концентрируется в относительно тонком слое, удлинение диффузионного расстояния в процессе высвобождения является минимальным, что в результате ведет к достижению более постоянной скорости высвобождения с течением времени.

Скорость высвобождения из конструкции цилиндрического резервуара/мембраны равна:

L = длина цилиндра,

Dр = коэффициент диффузии соединения в оболочке из полимера,

Кр/s = коэффициент распределения стероида между оболочкой и ядром из полимера,

ΔС = разница в концентрации между ядром (промежуточный слой) и акцептирующей тканью,

r0 = общий (весь) радиус, т.е. радиус, включающий оболочку цилиндра,

r1 = радиус ядра.

Уравнение демонстрирует, что нулевой показатель выделения достигается, когда правая часть уравнения постоянна, т.е. не является функцией времени. Удлинение диффузионного расстояния за счет расщепления ядра является несущественным в трехслойной конструкции, содержащей одно лекарственное вещество, и следовательно, элемент (r0/r1) может быть рассмотрен как почти постоянное (константа). В случае когда стероид находится в промежуточном слое в растворенном состоянии, градиент концентрации (ΔС) будет постоянно понижаться во времени и, следовательно, скорость высвобождения dM/dt будет понижаться (отклонение от нулевого показателя кинетики выделения).

Объект изобретения представляет собой систему доставки лекарственного вещества, включающий, по меньшей мере, два активных лекарственных вещества.

Объект изобретения представляет собой систему доставки лекарственного вещества, по сути, является типичным кольцом, предназначенным для вагинального введения, которое включает, по меньшей мере, один отдел, состоящий из (i) ядра из термопластического полимера, (ii) промежуточного слоя из термопластического полимера, (iii) оболочки из термопластического полимера, покрывающей промежуточный слой, где вышеуказанный промежуточный слой включает (а) кристаллы первого фармакологически активного вещества, (b) второе фармакологически активное вещество в растворенном состоянии и где вышеуказанное ядро также включает второе вышеуказанное вещество, необязательно в той же самой концентрации, что и в промежуточном слое.

Суть данного нового трехслойного кольца согласно изобретению заключается в обеспечении возможности регулирования скорости высвобождения более чем одного фармакологически активного вещества независимо от других при поддержании физической стабильности кольца при комнатной температуре.

Данная задача достигнута путем (1) инкорпорирования кристаллических резервуаров (первого) вещества в промежуточный слой кольца, (2) заполнения как промежуточного слоя, так и ядра кольца вторым соединением в растворенном состоянии, таким образом увеличивая резервуар, содержащий вещество, и (3) определения истончения оболочки кольца.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения веществами являются стероиды. Для упрощения здесь и далее авторы изобретения говорят о стероидах, хотя нестероидные соединения также включены в данное изобретение.

Молекулы стероидов, инкорпорированные в кристаллическую решетку, находятся в динамическом равновесии со стероидами, растворенными в полимере промежуточного слоя. Когда не происходит диффузия, концентрация стероида в полимере будет равной или близкой к равновесной концентрации. Затем кольцо помещают в акцептирующую ткань, стероид начинает диффундировать из кольца и концентрация стероида, растворенного в полимере промежуточного слоя, снизится незначительно. Вследствие этого кристаллы стероида начнут растворяться. Таким образом, снижение градиента концентрации благодаря диффузионному распространению из кольца уравновешивается стероидом в кристаллическом резервуаре. Фигура 1 и 2 иллюстрируют этот стабилизирующий эффект кристаллов в промежуточном слое. Вначале наклон кривой высвобождения очень плоский, т.е. это указывает, что высвобождение находится на нулевой отметке почти в течение 10 дней. После 10 дней кривая высвобождения неожиданно стала более крутой, т.е. скорость высвобождения стала более зависимой от времени (меньше нулевого порядка). Очевидно, что этот момент совпадает с моментом, когда размер и количество кристаллов в полимерной матрице понижается до определенной точки и в дальнейшем при диффундировании происходит потеря стероида, кольцо больше не может быть адекватно уравновешенно растворяющимися кристаллами. Когда большинство кристаллов растворены, концентрация градиента больше не стабилизируется и с этого момента наблюдается более крутая кривая. Стабилизация концентрации градиента путем этих механизмов, когда растворение кристаллов стероида происходит быстрее по сравнению с потерей стероида при диффундировании. Таким образом, снижение концентрации уравновешивается до определенной степени и общий эффект будет равен нулю при условии, что кристаллы в полимере растворятся относительно быстро.

Другими словами, объект - трехслойная конструкция - является трехслойным кольцом, включающим, по меньшей мере, один отдел, состоящий из (i) промежуточного слоя, заполненного двумя стероидами, при этом один (стероид А) частично находится в кристаллической фазе и частично растворен в полимере, а другой (стероид В) полностью растворен в полимере, (ii) ядро, заполненное стероидом В (полностью растворенным, но необязательно в той же концентрации, что и в промежуточном слое), и (iii) плацебо-оболочку.

В указанном трехслойном кольце стероид В накапливается не только в промежуточном слое, но также и в ядре. В одном из вариантов осуществления изобретения концентрация стероида В одинаковая как в ядре, так и в промежуточном слое.

При заполнении и ядра и промежуточного слоя стероидом В резервуар для стероида В в значительной степени увеличивается, что ведет к довольно постоянной скорости высвобождения этого стероида в течение продолжительного периода времени (смотри фигуры 3 и 4). Как результат этой конструкции скорость высвобождения стероида А и скорость высвобождения стероида В может регулироваться независимо друг от друга. Более того, заполнение ядра стероидом В также предотвращает обратное диффундирование стероида В из промежуточного слоя назад в ядро. Обратное диффундирование стероида В может привести к устойчивому понижению концентрации в промежуточном слое и, таким образом, к понижению профиля высвобождения во время хранения (даже до распространения стероида В в ядре и промежуточном слое). Также стероид А может диффундировать обратно в ядро. Это является, однако, менее критичным, поскольку концентрация стероида А в промежуточном слое стабилизируется присутствием его в кристаллической форме. В предпочтительном варианте осуществления изобретения стероид А находится в растворенной форме, но может однако, также заполнять ядро.

Таким образом, концепцией этого трехслойного вагинального кольца является концентрирование (повышение концентрации) стероида в относительно тонком промежуточном слое, где часть его будет представлена в форме кристаллов, распределенных в тонком промежуточном слое. Ожидаемую скорость высвобождения стероида А получают регулированием толщины оболочки. Следовательно, стероид А включен в кристаллической форме, а стероид В в растворенной форме, что позволяет регулировать концентрацию стероида В в соответствии с заданной толщиной оболочки. При относительно малом объеме промежуточного слоя такой подход может привести к относительно небольшому количеству содержимого, что может привести к относительно быстрому расходу вещества. Возможный слишком быстрый расход вещества в трехслойном кольце предотвращается заполнением ядра также и вторым стероидом (В).

В другом варианте осуществления изобретения система доставки лекарственного вещества является трехслойным вагинальным кольцом, включающим, по меньшей мере, один отдел, состоящий из (i) промежуточного слоя, заполненного стероидом А, частично находящимся в кристаллической фазе и частично растворенным в полимере и (ii) ядра, заполненного стероидом В, который полностью растворен в полимере и (iii) плацебо-оболочки. Хотя эта конструкция кольца содержит только один стероид в промежуточном слое (в противоположность двум стероидам в кольце, описанном выше), однако она через некоторое время преобразуется в конструкцию кольца, описанную выше, где три или два стероида находятся в промежуточном слое. Так как при длительном периоде времени стероид В может диффундировать в промежуточный слой и в определенный момент времени кольцо будет содержать (i) промежуточный слой, пропитанный двумя стероидами, один (стероид А), частично находящийся в кристаллической фазе и частично растворенный в полимере, и другой (стероид В), полностью растворенный в полимере, (ii) ядро заполнено стероидом В (полностью растворенным) и (iii) плацебо-оболочку.

Вагинальное кольцо согласно изобретению может быть произведено известным способом экструзии (экструзионное прессование), таким как совместная экструзия и/или комбинированная экструзия/блендэкструзия. Совместной экструзии были подвергнуты ядро, заполненное лекарственным веществом, промежуточный слой, заполненный лекарственным веществом, и наружный слой, не содержащий лекарственного вещества. Полученные таким образом волокна были разрезаны на части требуемой длины, из которых любым подходящим способом собрано кольцевидное устройство. Кольца затем упаковывают в подходящие пакеты-саше, после чего его необязательно стерилизуют или дезинфицируют.

Термопластическим полимером, который может быть использован при практическом осуществлении изобретения, в принципе может быть любой термопластический полимер или эластомерный материал, подходящий для фармакологического применения, такой как полиэтилен с низкой плотностью, сополимеры этилена и винилацетата, блок-сополимеры стирола и бутадиена с чередованием блоков (сополимеры полистирол-полибутадиен-полистирола). В предпочтительном варианте сополимер этилена и винилацетата (poly-EVA) применяется из-за его превосходных механических и физических свойств (т.е. растворимость стероидов в материале). Материал poly-EVA применяется, как для ядра, так и для промежуточного слоя, и для оболочки, также им может быть любой коммерчески доступный сополимер этилена и винилацетата, такой как продукты, доступные под торговыми названиями: Elvax, Evatane, Lupolen, Movriton, Ultrathene, Ateva и Vestypar.

В одном варианте и ядро, и промежуточный слой сделаны из полимера одного сорта. В другом варианте ядро и промежуточный слой сделаны из полимеров разных сортов, чтобы получить более гибкое кольцо. Выбирая полимеры различных классов для ядра и для промежуточного слоя, можно добиться точной регулировки гибкости кольца.

Вагинальное кольцо в соответствии с изобретением может быть произведено любого требуемого размера. В одном варианте кольцо имеет внешний диаметр (внешнюю длину окружности) между 50 и 60 мм и в другом варианте между 52 и 56 мм, поперечный диаметр между 2,5 и 5 мм; в предпочтительном варианте между 3,0 и 4,5 мм, и в другом варианте между 3,5 и 4,0 мм, и еще в одном варианте составляет 4,0 мм.

Также задачей изобретения является получение улучшенного вагинального кольца, в котором промежуточный слой и/или ядро, а кроме того, стероиды для контрацепции или гормонозамещения также содержат антимикробные компоненты, т.е. лечение и/или предохранение от болезней передающихся половым путем (STD's), таких как ВИЧ, герпес, хламидиоз и гонорея, сопутствуют.

Поверхность ядра согласно изобретению составляет более чем 800 мм2, в другом варианте более чем 1000 мм2, а типичной будет в промежутке от 1700 до 2200 мм2, хотя возможны значительно большие площади поверхности, подобная конструкция (физические размеры) вагинального кольца является неудобной для вышеперечисленных задач. Данная конструкция иногда может требовать добавления второго отдела, который является плацебо-отделом или отделом, заполненным одним или более лекарственным веществом. Такой дополнительный отдел может быть необходим, например, для осуществления гормонозаместительной терапии, где уровень прогестагена и эстрогена отличается от уровня, подходящего для контрацепции. Такой дополнительный отдел может быть также необходимым для введения кроме стероидов антимикробных препаратов для лечения и/или предохранения от заболеваний передающихся половым путем (STD's), таких как СПИД, хламидиоз, герпес и гонорея.

Любой антимикробный препарат может быть заключен в вагинальное кольцо согласно изобретению (в промежуточный слой и/или в ядро, и/или в дополнительный отдел). Антимикробный препарат может быть любым антимикробным препаратом, таким как любой антибиотик, любой антивирусный агент, любой антигрибковый агент или любой антипротозойный агент. Примером антимикробного препарата, предназначенного для введения в вагинальное кольцо согласно изобретению, является полимер миндальной кислоты (Zanefeld et al. (2002), Fertility and Sterility 78(5): 1170-1115), другим примером является дапивирин (4-[[4-[2,4,6-триметилфенил)амино-2-пиримидинил]амино]бензонитрил).

На фигуре 5 показано схематичное описание вагинального кольца согласно изобретению. R1 - это диаметр трехслойного волокна. R2 - радиус ядра совместно с промежуточным слоем и R3 - радиус ядра. Соотношения R1/R2 и R2/R3, описанные на этой фигуре, определены как следующие:

НоменклатураR1/R2R2/R3Вариант 11,0075-2,00001,0075-2,0000Вариант 21,0100-1,50001,0200-1,5000Вариант 31,0300-1,30001,0200-1,5000Вариант 41,0400-1,18001,0200-1,5000Вариант 51,0300-1,20001,0100-1,0900

Термин «комнатная температура», использованный здесь, относится к температурному режиму в пределах от около 18°С до около 30°С.

Термин «физическая стабильность», использованный здесь, означает, что система доставки лекарственного вещества (кольцо), которое может храниться при температурных условиях от около 18°С до около 30°С по меньшей мере полтора года (1,5 года) без образования кристаллов стероида на поверхности оболочки вагинального кольца.

Вагинальное кольцо в соответствии с изобретением первоначально было сконструировано для применения в целях контрацепции, но, как сказано выше, также может быть использовано при определенных условиях для проведения HRT (гормонозаместительной терапии).

Вагинальное кольцо согласно изобретению, как сказано выше, может быть также использовано для одновременного обеспечения и контрацепции и борьбы с заболеваниями, вызванными микробами. Микробная инфекция, которая может быть пролечена и/или предотвращена, представляет собой любую бактериальную, вирусную, грибковую или протозойную инфекцию. В частности болезни, передающиеся половым путем, такие как ВИЧ, хламидиоз, гонорея или герпес, могут быть пролечены введением антимикробного агента в кольцо согласно изобретению.

Далее, объектом изобретения является метод контрацепции, который включает этапы размещения объекта изобретения - системы доставки лекарственного вещества во влагалище женщины и удержания его во влагалище по меньшей мере 21 день.

Другим объектом изобретения является способ, позволяющий обеспечивать одновременно и контрацепцию, и лечение или предохранение от болезней, передающихся половым путем, который включает этапы по размещению системы доставки лекарственного вещества согласно изобретению во влагалище женщины и удержанию системы внутри влагалища по меньшей мере 21 день.

В одном варианте система доставки лекарства извлекается после примерно 21 дня приблизительно на одну неделю, период менструации. В других вариантах система доставки лекарства удаляется после приблизительно 42, 63, 84, 105, 126, 147, 186, 189, 210, 231, 252, 273, 294, 315, 336 или 357 дней приблизительно на одну неделю на период менструации. После приблизительно недельного периода менструации новую систему доставки лекарственного вещества согласно изобретению помещают во влагалище женщины для обеспечения контрацепции в следующем цикле или циклах у женщины.

Далее, объектом изобретения является применение системы доставки лекарственного вещества для изготовления контрацептивных наборов.

Далее, объектом изобретения является применение системы доставки лекарственного вещества для производства медицинского препарата, предназначенного для проведения гормонозаместительной терапии.

Объектом изобретения также является способ системы доставки лекарственного вещества для производства комбинированного препарата, обеспечивающего и контрацепцию, и лечение и/или предохранение от болезней, передающихся половым путем, таких как, например СПИД, герпес, хламидиоз и гонорея.

Прогестагенное стероидное соединение согласно изобретению может представлять собой любой подходящий прогестаген, такой как дезогестрел, этоногестрел, левоногестрел, норгестимат, гестоден или любое другое стероидное вещество с прогестагенной активностью. Эстрогенным стероидным веществом может быть любой подходящий эстроген, такой как эстрадиол, эстриол, местранол и этинилэстрадиол. В предпочтительном варианте изобретения прогестаген является этоногестрелом. В другом предпочтительном варианте изобретения эстроген для применения в контрацепции является этинилэстрадиолом. В другом предпочтительном варианте изобретения эстрадиол является эстрогеном для применения в HRT (гормонозаместительной терапии).

В одном варианте изобретения этинилэстрадиол находится в промежуточном слое и в ядре приблизительно в количестве 0,05-1,5% от общей массы. В других вариантах этинилэстрадиол находится в промежуточном слое и в ядре приблизительно в количестве 0,08-0,5% от общей массы, приблизительно в количестве 0,09-0,20% от общей массы, приблизительно в количестве 0,09-0,18% от общей массы или приблизительно в количестве 0,09-0,15% от общей массы.

В следующем варианте изобретения этоногестрел находится в промежуточном слое приблизительно в количестве 6-80% от общей массы. В других вариантах этоногестрел находится в промежуточном слое приблизительно в количестве 6-70% от общей массы, приблизительно в количестве 10-53% от общей массы, приблизительно в количестве 10-30% от общей массы, приблизительно в количестве 10-15% от общей массы или приблизительно в количестве 10-12% от общей массы.

Объектом изобретения также является способ получения трехслойной системы доставки лекарственного вещества при помощи:

(i) получения заполненного (лекарственным веществом) из гомогенного полимерного ядра в виде гранул и заполненного (лекарственным веществом) гомогенного полимерного промежуточного слоя в виде гранул.

(ii) проведение совместной экструзии ядра в виде гранул и промежуточного слоя в виде гранул для формирования трехслойной системы доставки лекарственного вещества.

Получение заполненного (лекарственным веществом) гомогенного полимерного ядра в виде гранул и заполненного (лекарственным веществом) гомогенного полимерного промежуточного слоя в виде гранул, включает:

(a) измельчение полимера;

(b) смешивание измельченного полимера с активным веществом в виде сухого порошка для заполнения промежуточного слоя;

(c) смешивание измельченного полимера с активным веществом в виде сухого порошка для заполнения ядра;

(d) проведение комбинированной экструзии получения на этапах (b) и (с) смесей в виде порошка;

(e) резка полученных заполненных полимерных нитей на гранулы с получением, таким образом, ядра в виде гранул и промежуточного слоя в виде гранул;

(f) смазывание лубрикантом ядра в виде гранул и промежуточного слоя в виде гранул; где этапы (b) и (с) являются взаимозаменяемыми.

Настоящее изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами, которые подтверждают, но не ограничивают изобретение.

Примеры

Пример 1. Получение трехслойного кольца

Были изготовлены восемь (8) трехслойных волокон (А1-А4 и В1-В4). Волокна были вытянуты до 3,5 мм (Вх) и 4,0 мм (Ах) из одиночного капилляра (4,1 мм).

Чтобы смешать активные ингредиенты этоногестрел (стероид А) и этинилэстрадиол (стероид В), было выполнено два последующих этапа смешивания с получением полностью гомогенного полимера. На первом этапе была получена смесь в виде сухого порошка путем смешивания тонкоизмельченных активных соединений и порошка полимера. Эти тонкоизмельченные соединения были смешаны с порошком полимера в барабане из нержавеющей стали Röhnrad (принцип петли Баррела (Burrel - hoop principle)) с фиксированной скоростью вращения около 26 об/мин в течение 60 минут. При выполнении первого этапа получения смеси в виде порошка полимер и активные вещества смешивались как для ядра (порошок полимера и тонкоизмельченный этинилэстрадиол), так и для промежуточного слоя (порошок полимера, тонкоизмельченный этинилэстрадиол и тонкоизмельченный этоногестрел). Далее гомогенизированная смесь в виде порошка была подвергнута комбинированной экструзии (блэндэкструзии) с использованием 25 мм блендэкструдера (Berztorff ZE25) с двойным шнеком, вращающимся в одном направлении, и полученные в результате этого полимерные нити, пропитанные лекарственным веществом, были разрезаны на гранулы с использованием гранулятора Scheer. В соответствии с этим способом была получена серия ядер в виде гранул и серия промежуточных слоев в виде гранул. После гранулирования эти серии были смазаны стеаратом магния для облегчения проведения следующего этапа (совместной экструзии). Композиция гранулированных серий, которая использовалась для получения трехслойного волокна с использованием способа совместной экструзии описана ниже в Таблице 1.

Таблица 1МатериалКомпозицияЯдро в виде гранулПромежуточный слой в виде гранулЭтоногестрел-10,3%Этинилэстрадиол0,095%0,092%Еватан 28-25 (Evatane 28-25)99,8%89,5%Стеарат магния0,1%0,1%Общий100,0%100,0%

Трехслойная совместная экструзия

Для проведения тройной совместной экструзии были использованы экструдер для совместной экструзии (15/18 мм) Plactic Machinenebau (пластик мачиненбау) в комбинации с экструдером Fourné (10 мм). Для получения ядра и промежуточного слоя были использованы экструдеры для совместной экструзии 15 мм и 18 мм Plactic Machinenebau (пластик мачиненбау) и соответственно для получения оболочки (внешнего слоя) 10 мм экструдер Fourné. Три экструдера были соединены с прядильным блоком, состоящих из трех отделов с тремя отдельными прядильными насосами (Ankutec, Germany) (для контроля объемной скорости потока) (вязкость расплава) каждого слоя). Три расплавленных потока (расплава) были соединены в многоканальном мундштуке (экструдера) с получением в результате трехслойного волокна. Был использован капилляр 4,1 мм. Все волокна были экструдированы при температуре экструзии 110°С.

Для получения ожидаемого диаметра волокна как 3,5 мм, так и 4,0 мм была подобрана скорость формования, ожидаемая толщина оболочки и промежуточного слоя была получена путем регулирования прядильных насосов. Каждый из вариантов трехслойного волокна был получен с использованием подходящей скорости формования и регулирования прядильных насосов (полностью варианты 2×4, А1-А4 и В1-В4). После приблизительно 20 минут проведения трехслойной совместной экструзии каждого варианта трехслойное волокно было намотано (собрано) на катушки из нержавеющей стали за 30 минут. Внешний диаметр волокна был измерен онлайн (on-line) (в режиме постоянной работы) с применением лазерного микрометра и записан. В начале и в конце этого 30 минутного периода времени были измерены и записаны диаметр волокна, толщина среднего слоя, толщина оболочки.

Заполненные волокна были подвергнуты экструзии на скорости 3 м/мин для вариантов А и 3,9 м/мин для вариантов В. Исключая вариант 3, который был получен при 1,0 м/мин для волокна A3 и 1,3 м/мин для волокна В3.

Измерение волокна

Измерения волокна (внешнего диаметра, толщины промежуточного слоя и толщины оболочки) были проведены непосредственно после получения 10 собранных колец. Внешний диаметр был определен посредством лазерного прибора для измерения толщины (Mitutoyo). Толщина промежуточного слоя и оболочки были определены посредством микроскопа (Jena). Результаты заполненных серий приведены в Таблице 2а и 2b.

Таблица 2а
Измерения 4 мм заполненных волокон, полученных при скорости экструзии 3 м/мин (исключая вариант A3, который был получен при скорости 1 м/мин)
ВариантДиаметр волокна (мм)Промежуточный слой (мкм)Оболочка (мкм)Полимер оболочкиR1/R2R2/R3А14,006766Evatane 1020 VN31,03411,0359А24,006181Evatane 1020 VN31,04221,0328A33,9967294Evatane 1040 VN41,17281,0410А44,005180Evatane 1020 VN31,04171,0273

Таблица 2b
Измерения 3,5 мм заполненных волокон, полученных при скорости экструзии 3,9 м/мин (исключая вариант В3, который был получен при скорости 1,3 м/мин)
Вариант Диаметр волокна (мм)Промежуточный слой (мкм)Оболочка (мкм)Полимер оболочкиR1/R2R2/R3В13,495458Evatane 1020 VN31,03441,0331В23,515273Evatane 1020 VN31,04341,0319В33,5059261Evatane 1040 VN41,17531,0413В43,504870Evatane 1020 VN31,04171,0294

Концентрация активных компонентов в ядре и промежуточном слое была идентичной для всех колец (10,3% ENG, 0,092% ЕЕ в промежуточном слое и 0,095% ЕЕ в ядре). Концентрация 0,092 и 0,095% для промежуточного слоя и ядра соответственно считается (практически) идентичной.

Скорости высвобождения In vitro

Результаты скорости высвобождения in vitro приведены в Таблице 3, показаны на Фигурах 1-4 и Фигурах 6-13.

На Фигурах 1 и 2 показана скорость высвобождения этоногестрела из одного протестированного образца каждого вида колец. На Фигурах 3 и 4 показана скорость высвобождения этинилэстрадиола из одного образца каждого вида протестированных колец. На Фигурах 6-13 показана скорость высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола из одного образца протестированных колец каждого вида (А1-А4 и В1-В4). В Таблице 3 приведены скорости высвобождения, подсчитанные по данным шести (6) образцов каждого вида протестированных колец.

Таблица 3
Скорости высвобождения in vitro для всех полученных серий при t=0
СерияСкорости высвобождения in vitro этоногестрела (мкг/день/кольцо)Скорости высвобождения in vitro EE (мкг/день/кольцо)День 1Среднедневное значение (2-21)Rsd (%)День 21День 1Среднедневное значение (2-21)Rsd (%)День 21А1258-2641941177-18022-2214111-12А2216-2251621149-15219-2012110-10А3179-1841190113-11425-251108-9А4213-2211561130-13219-2012110-10В1223-2321881157-16319-2113210-11В2191-1971581139-14318-191119-10В3168-1721171110-11226-261018-8В4182-1961452104-11117-191129-9

Скорости высвобождения в 1-й и 21-й день представлены как последовательность индивидуальных результатов 6 колец (приведены минимальные и максимальные оценки).

Среднедневное значение скоростей высвобождения 2-21 дня показывает среднюю скорость высвобождения со 2 дня включительно по 21 день. Приведена средняя оценка 6-ти колец.

Сборка

4 мм серии (Ax) были нарезаны на части длиной 157 мм и сварены при температуре сварки 130°С и времени сварки 15 секунд с применением TWI mono сварочной установки.

3,5 мм волокна были нарезаны на части длиной 157 мм и концы были соединены вместе при помощи связующего вещества локтайт (Loctite) (тип 406770; катализаторы номер 40621 и 77012).

Таким образом, была получена новая конструкция трехслойного кольца со слоями, варьирующимися от 50 до 300 мкм, ограниченными по толщине оболочки и толщине промежуточного слоя.

Пример 2. Физическая стабильность

Стабильность при хранении NuvaRing® при нормальной температуре хранения (до 30°С) ограничена формированием кристаллов стероида на поверхности оболочки вагинального кольца, что ведет к увеличению выделения on-set, так называемое взрывное высвобождение (взрывная скорость высвобождения), и таким образом, понижает физическую стабильность. Взрывная скорость высвобождения (скорость высвобождения в 1-й день) 8 серий объекта изобретения - кольца - были протестированы во времени: ноль и после 12, 18 и 24 месяцев хранения при 30°С/75% относительной влажности в закрытом саше, ламинированном алюминиевой фольгой (WO 99/30976). Взрывная скорость высвобождения 3 репрезентативных серий NuvaRing®, также тестированная при времени: ноль после 12, 18 и 24 месяцев хранения при 30°С/75% относительной влажности в закрытом саше, ламинированным алюминиевой фольгой. Скорость высвобождения во времени ноль была определена при помощи исследования 12 колец из серии, и скорость высвобождения после 12, 18 и 24 месяцев хранения была определена при помощи исследования 6 колец из серии. Результаты этих исследований приведены в Таблицах 4, 5 и 6. Явная взрывная скорость высвобождения всех трех серий NuvaRing® возрастает уже после 12 месяцев хранения при 30°С. Исключая вариант A3, все семь серий объекта изобретения - кольца - продемонстрировали постоянную или низкую взрывную скорость высвобождения после хранения при 30°С. Визуальное исследование колец из серии A3, показало, что возрастание взрывной скорости высвобождения не зависит от образования кристаллов стероида на поверхности кольца. Действительно, возрастание взрывной скорости высвобождения серии A3 не зависит от образования кристаллов на поверхности кольца, что также продемонстрировано незначительной разницей, наблюдаемой в ходе эксперимента между индивидуальными результатами теста и оценки RSD (относительное стандартное отклонение (ОСО)), на что указывает относительно низкое отклонение от стандарта ОСО.

Таблица 4
День 1-й, скорость высвобождения во времени ноль и после 12 месяцев хранения при 30°С/75% относительной влажности
NuvaRing®On-setИндивидуальные результаты t=0Rsd (%)Индивидуальные результаты t=12 месяцевRsd (%)N1186,4, 193,2, 186,6, 185,5, 189,9, 188,5, 187,8, 187,6, 189,6, 184,4, 188,3, 190,21,3210,6, 191,0, 179,5, 178,6, 171,8, 205,98,3N2197,4, 199,0, 199,3, 198,2, 199,7, 198,3, 205,1, 200,5, 200,4, 200,1, 200,3, 198,31,0188,5, 190,5, 194,4, 195,4, 215,3, 200,14,9N3194,6, 197,5, 197,0, 193,8, 198,3, 197,5, 198,3, 199,4, 198,7, 204,5, 211,6, 201,82,4255,1, 325,3, 276,3, 215,0, 505,9, 222,536,6Объект изобретения - кольцоА1260,7, 264,9, 263,7, 260,3, 263,6, 261,6, 265,2, 264,7, 263,7, 261,7, 265,5, 258,40,9210,2, 207,1, 220,7, 217,2, 209,3, 209,22,5А2219,5, 221,6, 219,5, 219,2, 219,4, 225,0, 222,5, 221,7, 215,8, 223,6, 218,0, 221,21,1184,2, 181,1, 176,9, 179,9, 177,3, 177,01,6А3181,0, 180,8, 180,0, 182,2, 179,3, 180,7, 180,5, 181,5, 181,2, 182,1, 180,7, 193,60,6198,7, 194,0, 197,7, 202,5, 199,0, 199,51,4А4217,9, 213,4, 216,3, 216,9, 215,1, 219,2, 220,1, 220,6, 221,1, 218,0, 217,9, 219,21,1169,1, 171,1, 176,6, 176,6 175,0, 169,3 2,0В1222,9, 230,0, 225,5, 227,8, 230,5, 229,4, 229,5, 226,8, 226,4, 231,9, 232,3, 226,61,2181,6, 178,4, 180,8, 181,8, 178,1, 179,00,9В2194,8, 194,5, 194,3, 197,3, 190,9, 195,2, 194,9, 192,8, 191,5, 192,6, 194,2, 194,00,9154,1, 152,5, 151,0, 154,3, 154,1, 153,70,8В3171,3, 171,3, 170,1, 171,4, 168,8, 172,0, 171,5, 171,5, 169,7, 169,7, 167,5, 167,90,9179,0, 177,8, 176,6, 183,2, 179,1, 178,91,2В4188,2, 189,9, 195,8, 185,9, 189,9, 181,7, 194,3, 192,2, 191,5, 182,5, 189,7, 193,62,3155,1, 150,6, 148,8, 150,4, 151,6, 148,31,6

Таблица 5
День 1-й, скорость высвобождения во времени ноль и после 18 месяцев хранения при 30°С/75% относительной влажности
NuvaRing®On-set Индивидуальные результаты t=0Rsd (%)Индивидуальные результаты t=18 месяцевRsd (%)N1186,4, 193,2, 186,6, 185,5, 189,9, 188,5, 187,8, 187,6, 189,6, 184,4, 188,3, 190,21,3188,6, 237,0, 301,8, 252,6, 234,0, 186,418,5N2197,4, 199,0, 199,3, 198,2, 199,7, 198,3, 205,1, 200,5, 200,4, 200,1, 200,3, 198,31,0210,8, 183,0, 261,6, 202,1, 241,8, 249,413,7N3194,6, 197,5, 197,0, 193,8 198,3, 197,5, 198,3, 199,4, 198,7, 204,5, 211,6, 201,82,4479,6, 560,2, 510,2, 483,0, 579,4, 477,98,6Объект изобретения - кольцоА1260,7, 264,9, 263,7, 260,3, 263,6, 261,6, 265,2, 264,7, 263,7, 261,7, 265,5, 258,40,9205,5, 209,1, 201,9, 207,5, 199,0, 198,32,2А2219,5, 221,6, 219,5, 219,2, 219,4, 225,0, 222,5, 221,7, 215,8, 223,6, 218,0, 221,21,1172,5, 174,0, 174,0, 180,5, 177,0, 174,51,7А3181,0, 180,8, 180,0, 182,2, 179,3, 180,7, 180,5, 181,5, 181,2, 182,1, 180,7, 193,60,6194,0, 203,4, 197,9, 201,5, 190,2, 197,912,5А4217,9, 213,4, 216,3, 216,9, 215,1, 219,2, 220,1, 220,6, 221,1, 218,0, 217,9, 219,21,1166,9, 163,2, 165,7, 168,1, 159,4, 166,41,9В1222,9, 230,0, 225,5, 227,8, 230,5, 229,4, 229,5, 226,8, 226,4, 231,9, 232,3, 226,61,2171,8, 169,7, 167,6, 173,3, 171,6, 169,41,3В2194,8, 194,5, 194,3, 197,4 190,9, 195,2, 194,9, 192,8, 191,5, 192,6, 194,2, 194,00,9147,6, 146,1, 146,0, 146,8, 142,9, 143,71,3В3171,3, 171,3, 170,1, 171,4, 168,8, 172,0, 171,5, 171,5, 169,7, 169,7, 167,5, 167,90,9172,3, 170,9, 171,7, 172,0, 169,5, 177,11,5В4188,2, 189,9, 195,8, 185,9, 189,9, 181,7, 194,3, 192,2, 191,5, 182,5, 189,7, 193,62,3147,5, 146,5, 142,4, 127,3, 145,6, 145,55,4

Таблица 6
День 1-й, скорость высвобождения во времени ноль и после 24 месяцев хранения при 30°С/75% относительной влажности
NuvaRing®On-set Индивидуальные результаты t=0Rsd (%)Индивидуальные результаты t=24 месяцевRsd (%)N1186,4, 193,2, 186,6, 185,5, 189,9, 188,5, 187,8, 187,6, 189,6, 184,4, 188,3, 190,21,3199,0, 175,9, 219,9, 188,9, 206,9, 184,88,2N2197,4, 199,0, 199,3, 198,2, 199,7, 198,3, 205,1, 200,5, 200,4, 200,1, 200,3, 198,31,0247,0, 275,7, 297,3, 371,9, 215,6, 269,019,0N3194,6, 197,5, 197,0, 193,8 198,3, 197,5, 198,3, 199,4, 198,7, 204,5, 211,6, 201,82,4271,3, 262,2, 268,1, 247,2, 436,6, 329,423,6Объект изобретения - кольцоА1260,7, 264,9, 263,7, 260,3, 263,6, 261,6, 265,2, 264,7, 263,7, 261,7, 265,5, 258,40,9206,4, 208,6, 201,8, 203,7, 209,9, 213,72,1А2219,5, 221,6, 219,5, 219,2, 219,4, 225,0, 222,5, 221,7, 215,8, 223,6, 218,0, 221,21,1179,1, 172,1, 173,4, 179,8, 179,8, 172,82,0А3181,0, 180,8, 180,0, 182,2, 179,3, 180,7, 180,5, 181,5, 181,2, 182,1, 180,7, 193,60,6197,7, 195,8, 196,8, 197,8, 197,7, 204,91,6А4217,9, 213,4, 216,3, 216,9, 215,1, 219,2, 220,1, 220,6, 221,1, 218,0, 217,9, 219,21,1170,1, 163,6, 163,5, 168,2, 164,6, 166,91,6В1222,9, 230,0, 225,5, 227,8, 230,5, 229,4, 229,5, 226,8, 226,4, 231,9, 232,3, 226,61,2171,3, 170,3, 172,1, 175,9, 168,2, 171,81,5В2194,8, 194,5, 194,3, 197,4 190,9, 195,2, 194,9, 192,8, 191,5, 192,6, 194,2,194,00,9143,5, 145,8, 146,8, 148,0, 150,0, 148,81,6В3171,3, 171,3, 170,1, 171,4, 168,8, 172,0, 171,5, 171,5, 169,7, 169,7, 167,5, 167,90,9173,9, 173,0, 173,9, 177,4, 175,4, 175,90,9В4188,2, 189,9, 195,8, 185,9, 189,9, 181,7, 194,3, 192,2, 191,5, 182,5, 189,7, 193,62,3145,0, 145,6, 144,9, 143,9, 142,6, 143,40,8

Пример 3. Улучшенное трехслойное кольцо, версия, описанная в US 4,292,965

Этот пример иллюстрирует преимущества объекта - улучшенное трехслойное кольцо - относительно трехслойного кольца, описанного в US 4,292,965.

В US 4,292,965 два стероида введены (акомодированы) в промежуточный слой; стероид не присутствует в ядре.

Сущностью улучшенного трехслойного кольца является то, что скорость высвобождения двух или более стероидов может регулироваться независимо друг от друга, и то, что кольцо может поддерживать скорость высвобождения в течение продолжительного периода времени, сохраняя физическую стабильность при комнатной температуры. Этот пример демонстрирует преимущества улучшенного трехслойного кольца, у которого также заполнено ядро, перед конструкцией кольца с ядром, не пропитанным лекарственными веществами, как описано в US 4,292,965.

Невозможно заполнить промежуточный слой более чем одним стероидом в кристаллической форме с независимой скоростью высвобождения. При регулировании скорости высвобождения двух (или более) стероидов из одного отдела только один стероид находится в кристаллической фазе и другой(ие) находятся в растворенной фазе. В случае стероида А, частично находящегося в кристаллической фазе, стероид в кристаллической решетке будет находиться в динамичном равновесии с растворенным стероидом. При определенной заранее концентрации стероида А скорость высвобождения стероида А может регулироваться выбором правильной толщины оболочки. Считается очевидным, что толщина оболочки является средством, уже примененным для регулирования скорости высвобождения стероида А, скорость высвобождения второго компонента стероида В также может быть подобрана только выбором необходимой концентрации. Поскольку стероид В, находится только в растворенной форме, большее количество стероида может быть инкорпорировано (введено) в кольцо (при поддержании одного и того же уровня концентрации градиента через мембрану) посредством увеличения объема резервуара (ядра). Таким образом, объем резервуара определяется количеством растворенного стероида В, который может заполнить кольцо.

Для объекта изобретения - кольцо А2 (смотри пример 1) - объем промежуточного слоя и резервуара ядра может быть вычислен следующим образом. Измерения волокон кольца А2 являются приблизительными; длина 15,7 см, диаметр 4 мм, толщина промежуточного слоя около 60 мкм и оболочки около 80 мкм и объем промежуточного слоя ядра приблизительно Vint(пром)=0,11 мл и Vcore(ядро)=1,71 мл, плотность и ядра, и промежуточного слоя относительно близка к 1 г/мл и, следовательно, масса ядра и промежуточного слоя приблизительно составляет 1,71 г и 0,11 г соответственно. Концентрация ЕЕ в ядре и промежуточном слое приблизительно составляет 0,095% м/м и, следовательно, ядро содержит приблизительно 1620 мкг ЕЕ и промежуточный слой содержит приблизительно 106 мкг ЕЕ. Таким образом, в этом частном случае (А2) может быть введено больше ЕЕ в улучшенную трехслойную конструкцию по сравнению с кольцом, которое имеет не пропитанное лекарственными веществами ядро, приблизительно более чем 15 раз.

Скорость высвобождения ЕЕ из кольца А2, как функция времени, представленная на Фигуре 3, может быть использована как иллюстрация преимущества ядра, заполненного ЕЕ. Псевдоустойчивое состояние высвобождения (высвобождение в течение 2-21 дней) находится между 15 и 10 мкг/день, и содержимое только одного промежуточного слоя (106 мкг) может быть недостаточно для поддержания относительно постоянной скорости высвобождения в течение периода, большего, чем несколько дней. В таком случае после менее чем 7 дней промежуточный слой может быть почти полностью истощен и скорость высвобождения значительно упадет уже после нескольких дней.

Кроме того, конструкция кольца, такого как в US 4,292,965, при внутреннем диффундировании в ядре дает неравновесное состояние и, следовательно, концентрация ЕЕ в промежуточном слое будет падать, что в результате дает фармакологический продукт с нестабильным профилем высвобождения. Однако когда концентрация ЕЕ в ядре такая же, как в промежуточном слое, получено ожидаемое равновесное состояние.

Это псевдоустойчивое состояние при внутренней диффузии (также называемое обратным диффундированием) присуще трехслойной конструкции в соответствии с US 4,292,965, тогда как улучшенная конструкция исключает эти нежелательные эффекты.

Пример 4. Изготовление трехслойных колец, содержащих дополнительный отдел

Были изготовлены двадцать (20) дополнительных трехслойных волокон (Е-Х). Варианты волокон имели размер 4 мм (E-V), 3 мм (вариант W) и 5 мм (вариант X). Все волокна были выработаны из единичного капилляра (3,6 мм). Гранулы ядер и гранулы промежуточного слоя (С1-С4 и D1-D2 соответственно) были изготовлены с использованием преимущественно того же способа, что описан в Примере 1, со следующими незначительными изменениями:

Гранулы С4, D1 и D2 были смешаны в барабане из нержавеющей стали, используя Rhönrad (принцип петли Баррела (Barrel-hoop principle)) с фиксированной скоростью приблизительно 47 об/мин в 60 минут.

Таблица 7
Композиция гранул ядра
ВариантЭтоногестрелЭтинилэстрадиолАтева 2820А (Ateva2820A)Стеарат магнияОбщийС1--0,16%99,7%0,1%100,0%С2--0,13%99,8%0,1%100,0%С3--0,20%99,7%0,1%100,0%С40,33%0,16%99,4%0,1%100,0%

Таблица 8
Композиция гранул промежуточного слоя
ВариантЭтоногестрелЭтинилэстрадиолАтева 2820А (Ateva 2820А)Стеарат магнияОбщийD110,5%0,16%89,2%0,1%100,0%D252,5%0,16%47,2%0,1%100,0%

Трехслойная совместная экструзия

Для получения трехслойных волокон был использован экструдер для проведения тройной совместной экструзии Fourné (25/18/18). Экструдер 25 мм был использован для получения ядерного/внутреннего слоя, тогда как два экструдера 18 мм были использованы для получения промежуточного слоя и оболочки (внешнего слоя) соответственно. Три экструдера были соединены с прядильным блоком, состоящих из трех отделов с тремя отдельными прядильными насосами (Ankutec, Germany) (для контроля объемной скорости потока) (вязкость расплава) каждого слоя). Три расплавленных потока (расплава) были соединены в многоканальном мундштуке (экструдера) с получением в результате трехслойного волокна. Был использован капилляр 3,6 мм. Все волокна были экструдированы при температуре экструзии 110°С.

Для получения ожидаемого диаметра волокна как 3,4 мм или 5,0 мм была отрегулирована скорость формования. Ожидаемая толщина оболочки и промежуточного слоя была получена путем регулирования прядильных насосов. Каждый из вариантов трехслойного волокна был получен с использованием подходящей скорости формования и регулирования прядильных насосов (полностью варианты Е-Х). После приблизительно 20 минут проведения трехслойной совместной экструзии каждого варианта трехслойное волокно было намотано (собрано) на катушки из нержавеющей стали за 120 минут. Внешний диаметр волокна был измерен онлайн (on-line) с применением лазерного микрометра и записан. В начале и в конце этого 120 минутного периода времени были измерены и записаны диаметр волокна, толщина среднего слоя, толщина оболочки. Варианты W и Х были собраны в течение только 30 минут. Заполненные волокна были получены при скорости экструзии 2,0 м/мин для вариантов Е-V, при 3,59 м/мин для варианта W, и при 1,28 м/мин для варианта X.

Измерения волокон

Толщина промежуточного слоя и толщина оболочки были определены для каждого варианта частей волокна из 4 образцов в течение процесса тройной совместной экструзии. Внешний диаметр был определен для каждого варианта частей волокна из 6 образцов в течение процесса тройной совместной экструзии волокон. Внешний диаметр был определен при помощи лазерного прибора для измерения толщины (Zumbach). Толщина промежуточного слоя и оболочки были определены посредством микроскопа (Jena). Результаты заполненных серий приведены в Таблице 9а и 9b.

Таблице 9а
Измерения 4 мм заполненных волокон, полученных при скорости экструзии 3 м/мин (исключая вариант А3, который был получен при скорости 1 м/мин)
Вариант Диаметр волокна (мм)Композиция ядраПромежуточный слой (мкм)Композиция промежуточного слоя (мкм)Оболочка (мкм)R1/R2R2/R3Полимер ОболочкиE4,01С161D11101,05801,0333Aveta 1070F4,01С360D11001,05251,0325Aveta 1070G4,02С363D11261,06691,0346Aveta 1070 H4,02С253D1941,04911,0284Aveta 1070 I4,04С262D11231,06481,0338Aveta 1070 J4,02С1148D11101,05791,0845Aveta 1070 K4,00С128D21111,05881,0150Aveta 1070 L4,03С467D11121,05891,0365Aveta 1070 M4,01С161D11461,07801,0339Aveta 1231N4,03С260D11331,07011,0329Aveta 1231O4,01С263D11671,09091,0355Aveta 1231 P4,02С363D11321,07031,0347Aveta 1231 Q4,02С360D11611,08711,0335Aveta 1231R4,04С170D13151,18481,0428Aveta 1231 S4,05С269D12771,15851,0411Aveta 1231T4,02С268D13351,20001,0423Aveta 1231U4,04С367D12981,17311,0405Aveta 1231V4,04С365D13341,19811,0401Aveta 1231

Таблица 9b
Измерения 3 мм заполненных волокон, полученных при скорости экструзии 3,59 м/мин
Вариант Диаметр волокна (мм)Композиция ядраПромежуточный слой (мкм)Композиция промежуточного слояОболочка (мкм)R1/R2R2/R3Полимер оболочкиW3,03C145D1831,05801,0324Aveta1070

Таблица 9с
Измерения 5 мм заполненных волокон, полученных при скорости экструзии 1,28 м/мин.
Вари антДиаметр волок на ммКомпозиция ядраПромежуточный слой (мкм)Композиция промежуточного слояОболочка мкмR1/R2R2/R3Полимер оболочкиX5,00С174D11381,05841,0323Aveta1070

Скорости высвобождения in vitro,

Результаты скорости высвобождения in vitro приведены в Таблице 10 и показаны на Фигурах 14-21, которые иллюстрируют скорости высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола всех волокон (E-W). В Таблице 10, а также на Фигурах 14-21 приведены скорости высвобождения, подсчитанные по данным шести (6) образцов каждого вида, протестированных колец.

Таблица 10
Скорости высвобождения in vitro всех полученных серий при t=0
СерияСкорости высвобождения in vitro этоногестрела (мкг/день, кольцо)Скорости высвобождения in vitro ЕЕ (мкг/день/кольцо)День 1Среднедневной показатель (2-21)Rsd (%)День 21День 1Среднедневной показатель (2-21)Rsd (%)День 21E140-15394189-9023-2414312-13F153-162108299-10429-3019217-18G125-13182176-7924-2515212-14H148-157106297-10120-2113310-12I122-12782176-7917-181048-9J208-214101191-9323-2414212-13K123-13595288-9321-2313311-12L178-18798287-9121-2313311-11M187-1971231113-11734-3519216-17N193-1981331121-12530-3117214-15O165-171106198-10126-2814211-12P182-2081381127-13139-4425222-23Q170-1801121103-10738-4021219-19R186-2031181109-11326-2919215-17S226-2361311123-12636-3818214-15T190-1971101102-10527-2915212-12U218-2241251116-11941-4424220-22V181-1931111103-10730-3222219-19W120-12296183-8521-2113211-12X134-14484377-8421-2212310-12

Скорости высвобождения 1-го и 21-го дней были представлены как последовательность индивидуальных результатов 6 колец (приведены минимальные и максимальные оценки).

Среднедневное значение скорости высвобождения 2-21 дней показывает среднюю скорость высвобождения со 2 дня включительно по 21 день. Приведена средняя оценка 6 колец.

Сборка

4 мм волокна (E-V) были нарезаны на части длиной 157 мм и сварены при температуре сварки 130°С и времени сварки 17 секунд, на ССМ (Centrum voor Constructie en Mechatronica, The Netherlands) сборочная машина. Волокна W и X были вручную нарезаны по 157 мм и концы нитей были соединены вместе с применением связующего вещества локтайт (Loctite adhesive) (тип 406 и 770; катализаторы номер 40621 и 77012).

Похожие патенты RU2340344C2

название год авторы номер документа
СИСТЕМА ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ 2008
  • Де Графф Ваутер
  • Земан Рэймонд
RU2488369C2
СИСТЕМА ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ДВУХ ИЛИ БОЛЕЕ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ 1998
  • Груневеген Рудольф Йоханнес Йозеф
RU2206325C2
УСТРОЙСТВО ДЛЯ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВИДИМОЕ В РЕНТГЕНОВСКИХ ЛУЧАХ 2005
  • Венстра Харм
  • Де Графф Ваутер
RU2384347C2
ИНТРАВАГИНАЛЬНЫЕ УСТРОЙСТВА ДЛЯ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСВ 2012
  • Кайзер Патрик Ф.
  • Джонсон Тодд Джозеф
  • Кларк Джастин Томас
  • Шелке Намдев
  • Растоги Рачна
RU2607179C2
УСТРОЙСТВО ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, ИМЕЮЩЕЕ СПИРАЛЬНУЮ ФОРМУ 2007
  • Дрианкур Марк-Антуан
  • Де Графф Ваутер
  • Буттафоко Лаура
  • Пейо Фабрис
  • Венстра Харм
  • Восс Рене
RU2463018C2
ВНУТРИВЛАГАЛИЩНОЕ УСТРОЙСТВО ДЛЯ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА 2011
  • Шейкид Зе'Ев
  • Никкиш Клаус
  • Динунцио Джим
  • Чжан Фын
  • Омелчук Марсело
RU2648827C2
СПОСОБЫ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ КОНТРОЛИРУЕМОЙ ДОСТАВКИ ПАЛИПЕРИДОНА 2003
  • Ям Нойми В.
  • Рейес Айрэн
  • Давар Нипун
  • Айер Атул Д.
  • Ли Джули
RU2321391C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ТЕТРАГИДРОФОЛИЕВУЮ КИСЛОТУ 2007
  • Кинг Кристина
RU2479306C2
ВНУТРИМАТОЧНАЯ СИСТЕМА ДЛЯ ЛЕЧЕБНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ 2010
  • Де Графф Ваутер
  • Венстра Харм
  • Мюлдерс Тития Мартине Трюсе
RU2529477C2
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА C ПОСТОЯННОЙ СКОРОСТЬЮ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА, ЯДРО ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ И СПОСОБ ОБЕСПЕЧЕНИЯ ОБЛЕГЧЕННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА ИЗ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ 1999
  • Бхатт Падманабх
  • Круз Евангелина Дж.
  • Ям Нойми
RU2246295C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 340 344 C2

Реферат патента 2008 года СИСТЕМА ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА

Система доставки лекарственного вещества включает, по меньшей мере, один отдел, состоящий из (i) ядра из термопластичного полимера, заполненного лекарственным веществом, (ii) промежуточного слоя из термопластичного полимера, заполненного лекарственным веществом, и (iii) оболочки из термопластичного полимера, покрывающей промежуточный слой и не содержащей лекарственного вещества, где указанный промежуточный слой заполнен (а) кристаллами первого фармакологически активного вещества и (b) вторым фармакологически активным веществом в растворенной форме, и где ядро заполнено указанным вторым фармакологически активным веществом в растворенной форме. Система доставки предназначена для вагинального введения лекарственного вещества. Изобретение обеспечивает возможность регулирования скорости высвобождения двух или более активных ингредиентов независимо от других при поддержании длительной физической стабильности системы при комнатной температуре. 10 н. и 41 з.п. ф-лы, 21 ил., 13 табл.

Формула изобретения RU 2 340 344 C2

1. Система доставки, предназначенная для вагинального введения лекарственного вещества, включающая по меньшей мере один отдел, состоящий из (i) ядра из термопластического полимера, заполненного лекарственным веществом, (ii) промежуточного слоя из термопластического полимера, заполненного лекарственным веществом, (iii) оболочки из термопластического полимера, покрывающей промежуточный слой и не содержащей лекарственного вещества, где указанный промежуточный слой заполнен (а) кристаллами первого фармакологически активного соединения и (b) вторым фармакологически активным соединением в растворенной форме, и где указанное ядро заполнено указанным вторым соединением в растворенной форме.2. Система доставки лекарственного вещества по п.1, которая является физически стабильной при температуре приблизительно 18-30°С.3. Система доставки лекарственного вещества по п.1, где указанное второе соединение в ядре находится в той же концентрации, что и в промежуточном слое.4. Система доставки лекарственного вещества по п.1, характеризующаяся тем, что система доставки, по существу, имеет форму кольца и предназначена для вагинального введения.5. Система доставки лекарственного вещества по п.1, где указанное первое активное соединение является стероидом, и указанное второе соединение является стероидом.6. Система доставки лекарственного вещества по п.5, где указанный первый активный стероид является прогестагеном.7. Система доставки лекарственного вещества по п.5, где указанный второй активный стероид является эстрогеном.8. Система доставки лекарственного вещества по п.7, где эстроген является этинилэстрадиолом.9. Система доставки лекарственного вещества по п.6, где прогестаген является этоногестрелом.10. Система доставки лекарственного вещества по п.1, где первое активное соединение является этоногестрелом, и второе активное соединение является этинилэстрадиолом.11. Система доставки лекарственного вещества по п.1, характеризующаяся тем, что по меньшей мере оболочка, и не обязательно, ядро и промежуточный слой содержат в качестве термопластического полимера сополимер этилена и винилацетата.12. Система доставки лекарственного вещества по п.11, характеризующаяся тем, что ядро и промежуточный слой содержат в качестве термопластического полимера сополимер этилена и винилацетата одинакового сорта.13. Система доставки лекарственного вещества по п.11, характеризующаяся тем, что ядро и промежуточный слой содержат в качестве термопластического полимера сополимер этилена и винилацетата различных сортов.14. Система доставки лекарственного вещества по п.1, характеризующаяся тем, что ядро дополнительно заполнено первым веществом.15. Система доставки лекарственного вещества по п.8, где этинилэстрадиол находится в промежуточном слое и в ядре в количестве приблизительно 0,05-1,5% от общей массы.16. Система доставки лекарственного вещества по п.15, где этинилэстрадиол находится в промежуточном слое и в ядре в количестве приблизительно 0,08-0,5% от общей массы.17. Система доставки лекарственного вещества по п.16, где этинилэстрадиол находится в промежуточном слое и в ядре в количестве приблизительно 0,09-0,18% от общей массы.18. Система доставки лекарственного вещества по п.17, где этилстрадиол находится в промежуточном слое и в ядре в количестве приблизительно 0,09-0,15% от общей массы.19. Система доставки лекарственного вещества по п.16, где этинилэстрадиол находится в промежуточном слое и в ядре в количестве приблизительно 0,09-0,20% от общей массы.20. Система доставки лекарственного вещества по п.9, где этоногестрел находится в промежуточном слое в количестве приблизительно 6-80% от общей массы.21. Система доставки лекарственного вещества по п.20, где этоногестрел находится в промежуточном слое в количестве приблизительно 6-70% от общей массы.22. Система доставки лекарственного вещества по п.21, где этоногестрел находится в промежуточном слое в количестве приблизительно 10-53% от общей массы.23. Система доставки лекарственного вещества по п.22, где этоногестрел находится в промежуточном слое в количестве приблизительно 10-30% от общей массы.24. Система доставки лекарственного вещества по п.23, где этоногестрел находится в промежуточном слое в количестве приблизительно 10-15% от общей массы.25. Система доставки лекарственного вещества по п.24, где этоногестрел находится в промежуточном слое в количестве приблизительно 10-12% от общей массы.26. Система доставки лекарственного вещества по п.1, где соотношение R1/R2 находится приблизительно между 1,0075-2,0000, а соотношение R2/R3 находится приблизительно между 1,0075-2,0000.27. Система доставки лекарственного вещества по п.26, где соотношение R1/R2 находится приблизительно между 1,0100-1,5000, а соотношение R2/R3 находится приблизительно между 1,0200-1,5000.28. Система доставки лекарственного вещества по п.27, где соотношение R1/R2 находится приблизительно между 1,0300-1,3000, а соотношение R2/R3 находится приблизительно между 1,0200-1,5000.29. Система доставки лекарственного вещества по п.28, где соотношение R1/R2 находится приблизительно между 1,0400-1,8000, а соотношение R2/R3 находится приблизительно между 1,0200-1,0500.30. Система доставки лекарственного вещества по п.1, где соотношение R1/R2 находится приблизительно между 1,0300-1,2000, а соотношение R2/R3 находится приблизительно между 1,0100-1,0900.31. Система доставки лекарственного вещества по пп.5-30, характеризующаяся тем, что промежуточный слой дополнительно содержит антимикробный агент.32. Система доставки лекарственного вещества по пп.5-30, характеризующаяся тем, что ядро дополнительно содержит антимикробный агент.33. Система доставки лекарственного вещества по п.1, характеризующаяся тем, что устройство содержит два отдела.34. Система доставки лекарственного вещества по п.33, где второй отдел содержит антимикробный агент.35. Система доставки лекарственного вещества по п.31, где антимикробным агентом является полимер конденсированной миндальной кислоты.36. Система доставки лекарственного вещества по п.32, где антимикробным агентом является полимер конденсированной миндальной кислоты.37. Система доставки лекарственного вещества по п.34, где антимикробным агентом является полимер конденсированной миндальной кислоты.38. Способ контрацепции, включающий следующие этапы: (i) размещение системы доставки лекарственного вещества по пп.1-30 во влагалище женщины и (ii) присутствие системы во влагалище женщины в течение по меньшей мере приблизительно 21-го дня.39. Способ концентрации, включающий следующие этапы: (i) размещение системы доставки лекарственного вещества по пп.1-30 во влагалище женщины, (ii) присутствие системы во влагалище женщины в течение по меньшей мере 21-го дня и (iii) извлечение системы приблизительно на одну неделю в период менструации.40. Способ одновременного проведения контрацепции и лечения или предохранения от болезней, передающихся половым путем, который включает следующие этапы: (i) размещение системы доставки лекарственного вещества по пп.31-37 во влагалище женщины и (ii) присутствие системы во влагалище женщины в течение по меньшей мере 21-го дня.41. Система одновременного проведения контрацепции и лечения или предохранения от болезней, передающихся половым путем, который включает следующие этапы: (i) размещение системы доставки лекарственного вещества по пп.31-37 во влагалище женщины, (ii) присутствие системы во влагалище женщины в течение по меньшей мере 21-го дня и (iii) извлечение системы приблизительно на одну неделю в период менструации.42. Применение системы доставки лекарственного вещества по пп.1-30 для получения контрацептивного набора.43. Применение системы доставки лекарственного вещества по пп.1-30 для получения лекарственного средства для гормонозаместительной терапии.44. Применение системы доставки лекарственного вещества по пп.31-37 для получения комбинации препарата обеспечивающих контрацепцию и лечение и/или предохранение от заболеваний, передающихся половым путем.45. Применение по п.44, где заболеванием является СПИД.46. Применение по п.44, где заболеванием является герпес.47. Применение по п.44, где заболеванием является хламидиоз.48. Применение по п.44, где заболеванием является гонорея.49. Способ получения трехслойной системы доставки лекарственного вещества по п.1, включающий:

(iii) получение заполненного гомогенного полимерного ядра в виде гранул и заполненного гомогенного полимерного промежуточного слоя в виде гранул;

(iv) совместную экструзию ядра в виде гранул и промежуточного слоя в виде гранул, с полимерной оболочкой в виде гранул для получения трехслойной системы доставки лекарственного вещества.

50. Способ по п.49, где этап (i) включает:

(a) измельчение полимера;

(b) смешивание измельченного полимера с активными веществами в виде сухого порошка для заполнения промежуточного слоя;

(c) смешивание измельченного полимера с активными веществами в виде сухого порошка для заполнения ядра;

(d) проведение комбинированной экструзии полученных на этапах (b) и (с) смесей в виде порошка;

(e) резка полученных заполненных полимерных нитей на гранулы, с получением таким образом ядра в виде гранул и промежуточного слоя в виде гранул;

(f) смазывание лубрикантом ядра в виде гранул и промежуточного слоя в виде гранул; где этапы (b) и (с) являются взаимозаменяемыми.

51. Система доставки, предназначенная для вагинального введения лекарственного вещества, содержащая по меньшей мере один отдел, состоящий из (i) ядра из термопластического полимера, заполненного лекарственным веществом, (ii) промежуточного слоя из термопластического полимера, заполненного лекарственным веществом, и (iii) оболочки из термопластического полимера, покрывающей промежуточный слой и не содержащей лекарственного вещества, где указанный промежуточный слой заполнен кристаллами первого фармакологически активного вещества, и где указанное ядро заполнено вторым фармакологически активным веществом в растворенной форме.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2008 года RU2340344C2

Бесколесный шариковый ход для железнодорожных вагонов 1917
  • Латышев И.И.
SU97A1
Бумажная масса 1974
  • Трухтенкова Нина Ефимовна
  • Гурылев Сергей Михайлович
  • Копецкая Диана Леонидовна
SU876815A1
US 4292965 A, 06.10.1981
В. Г. Р.-К. Алиева 0
  • Э. А. Гусейнов, Э. В. Пыльник, А. Г. Мизандронцев
SU303306A1
KUBBA A ET AL: ″Contraception″, LANCET, XX, XX, vol.356, no.9245, 02.12.2000, p.1913-1919
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. 1921
  • Богач Б.И.
SU3A1

RU 2 340 344 C2

Авторы

Груневеген Рудольф Йоханнес Йозеф

Де Графф Ваутер

Аут Хенк Ян

Даты

2008-12-10Публикация

2004-05-19Подача