СИСТЕМА ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ Российский патент 2013 года по МПК A61F6/06 A61F6/14 A61K9/00 A61P15/18 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности репродуктивной медицины, такой как женская контрацепция, гормонозаместительная терапия, регуляция функции яичников и так далее.

Настоящее изобретение относится к системе (устройству) доставки лекарственных веществ для одновременного высвобождения двух или более активных веществ, причем такая система высвобождает активные вещества по существу в постоянном соотношении в течение продолжительного периода времени. Система доставки лекарственных веществ может быть в различных формах, таких как имплантат, внутриматочная система (IUS), винтовая спираль, пружина и, в частности, кольцеобразная интравагинальная система доставки лекарственных веществ. Когда изобретение относится к изделию для доставки лекарственных веществ для интравагинального применения, его применение сосредоточено на типичных женских медицинских показаниях, таких как контрацепция и гормонозаместительная терапия. В одном варианте осуществления изделие в соответствии с изобретением имеет в частности форму кольца, которое будет в дальнейшем именоваться вагинальным кольцом.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Вагинальные кольца являются известными. Уровень техники в этом отношении включает следующие патентные документы.

Патенты США №3995633 и 3995634, описывают раздельные, предпочтительно сферические или цилиндрические, емкости, заключающие в себе различные активные вещества, которые компонуют в специально сконструированные держатели.

Патент США №4237885 описывает трубку или спираль из полимерного материала, которую разделяют на участки посредством множества "прокладок", предусмотренных в трубке, после чего каждый из отдельных участков трубки заполняют различными активными веществами в силиконовой текучей среде, и оба конца трубки впоследствии соединяют друг с другом. Однако в данной системе высвобождения имеет место перенос (диффузия) активного материала из одной емкости в другую через стенку трубки, особенно при длительном хранении, так что рассматриваемое заранее установленное фиксированное соотношение высвобождения между активными веществами будет изменяться с течением времени.

Публикация Европейского патента 0050867 раскрывает двухслойное вагинальное кольцо, содержащее фармакологически приемлемое поддерживающее кольцо, покрытое двумя слоями предпочтительно силиконовых эластомеров, посредством чего внутренний слой представляет собой силиконовый эластомер, загруженный активным веществом.

Патент США №4292965 описывает кольцеобразную трехслойную интравагинальную систему доставки, изготовленную из силиконовых эластомеров.

Патент США №4596576 описывает двухкамерное вагинальное кольцо, в котором каждое отделение содержит различные активные вещества. Чтобы добиться приемлемого кольца с постоянным соотношением высвобождения между различными активными веществами, концевые участки отделений скрепляют посредством стеклянных пробок.

Патентная публикация WO 97/02015 описывает двухкамерное устройство с первым отделением, состоящим из сердцевины, содержащего лекарственное вещество среднего слоя и не содержащего лекарственное вещество наружного слоя, и вторым отделением, состоящим из содержащей лекарственное вещество сердцевины и не содержащего лекарственное вещество наружного слоя.

EP 876815 раскрывает вагинальное кольцо (Nuvaring®), разработанное для одновременного высвобождения прогестинового стероидного соединения и эстрогенного стероидного соединения в фиксированном физиологическом соотношении в течение продолжительного периода времени. Система доставки лекарственных веществ включает одно отделение, содержащее сердцевину из термопластичного полимера, имеющею в своем составе смесь прогестинового и эстрогенного соединений и оболочку из термопластичного полимера, причем прогестиновое соединение в начале растворяют в полимерном материале сердцевины при относительно низкой степени пересыщения.

Патентная публикация WO 2004/103336 описывает систему доставки лекарственных веществ, включающую, по меньшей мере, одно отделение, состоящее из загруженной лекарственным веществом сердцевины из термопластичного полимера, загруженного лекарственным веществом промежуточного слоя из термопластичного полимера и не содержащей лекарственных веществ оболочки из термопластичного полимера, покрывающей промежуточный слой. Промежуточный слой загружен кристаллами прогестинового соединения и эстрогенным соединением в растворенной форме. Сердцевину загружают эстрогенным соединением в растворенной форме.

Патентная публикация WO 2005/089723 раскрывает кольцо с одним или более отделениями, в котором одно отделение включает сердцевину, в которой прогестиновое соединение растворено до концентрации ниже уровня насыщения при 25°C. Сердцевина также содержит эстрогенное соединение. Кроме того, отделение включает оболочку, которая является проницаемой как для прогестинового, так и для эстрогенного соединения.

Из указанных выше раскрытий становится ясно, что, например, материал, слои и отделения представляют собой все аспекты, которые играют роль в совершенствовании устройства кольца.

Обычно все альтернативы подбирают с намерением получить модель постоянного высвобождения, что затруднено, когда участвуют два или более активных веществ. Последнее является особенно важным в области контрацепции, поскольку с этой целью часто применяется комбинация прогестина и эстрогена, модель высвобождения которых приводит к контрацептивному эффекту. Также в гормонозаместительной терапии может быть желательно иметь кольца, доставляющие комбинации лекарственных веществ.

Среди указанных выше раскрытий EP 876815, WO 2005/089723 и WO 2004/103336 четко устанавливают стандарт; они используют конструкции однокамерного кольца, они устраняют потребность в силастиковом полимере за счет применения комбинаций этиленвинилацетата (EVA), и они высвобождают два или более активных веществ в постоянном по существу соотношении друг к другу в течение продолжительного периода времени.

Однако, как и любой продукт технологии во все времена, последний также может, тем не менее, быть усовершенствован. Устройства доставки лекарственных веществ, описанные в EP 876815, WO 2005/089723 и WO 2004/103336, требуют, чтобы все активные соединения присутствовали в растворенном состоянии (EP 876815 и WO 2005/089723) или чтобы все соединения, за исключением одного (WO 2004/103336) присутствовали в растворенном состоянии. Данная предпосылка строго ограничивает количество лекарственного вещества, которое может быть загружено в полимерную матрицу. Увеличение концентрации лекарственных веществ выше определенного критического порогового значения (J. van Laarhoven et al, Journal of Controlled Release, 82, 2002, p 309-317) неминуемо приведет к кристаллизации лекарственного вещества в полимерной матрице. Следовательно, системы доставки лекарственных веществ, раскрытые как в EP 876815, так и в WO 2005/089723 и WO 2004/103336, являются непригодными в случае применения двух фармацевтически активных соединений, оба из которых присутствуют в твердом состоянии. Это может случаться, когда активные соединения обладают относительно низкой растворимостью в применяемых полимерах, таких как полимеры EVA, и/или требовать относительно высокой загрузки в полимерную матрицу с целью получения требуемой модели высвобождения. Когда оба лекарственных вещества присутствуют в кристаллической форме, концентрация обоих растворенных веществ составляет по определению концентрацию насыщения каждого соединения. Следовательно, невозможно отрегулировать скорость высвобождения одного из таких фармацевтически активных соединений независимо от другого, посредством изменения концентрации активных соединений, поскольку их концентрация будет оставаться равной их концентрации насыщения. Изменение толщины оболочки также не будет способствовать регулированию скорости высвобождения одного из таких фармацевтически активных соединений независимо от другого, потому что увеличение или уменьшение толщины оболочки будет влиять на высвобождение обоих соединений в одинаковом направлении.

Вследствие этого целью настоящего изобретения является предоставление системы доставки лекарственных веществ, в которой скорость высвобождения двух соединений, которые находятся частично в твердом состоянии, а частично в растворенном состоянии, можно регулировать независимо друг от друга.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данная проблема разрешена с помощью изобретения посредством системы доставки лекарственных веществ, включающей, по меньшей мере, одно отделение, которое содержит (i) загруженный лекарственным веществом сердцевинный слой из термопластичного полимера, (ii) загруженный лекарственным веществом промежуточный слой из термопластичного полимера и (iii) не содержащую лекарственных веществ оболочку из термопластичного полимера, покрывающую промежуточный слой, причем указанный сердцевинный слой загружен кристаллами первого соединения, в частности фармацевтически активного соединения, и при этом указанный промежуточный слой загружен кристаллами второго соединения, в частности фармацевтически активного соединения.

В первом варианте осуществления изобретения сердцевинный слой образует сердцевину системы доставки лекарственных веществ. В альтернативном варианте осуществления система доставки лекарственных веществ включает дополнительную не содержащую лекарственных веществ сердцевину, которая покрыта сердцевинным слоем.

В соответствии с изобретением, система доставки лекарственных веществ может также включать больше слоев, чем упомянутые выше сердцевина, промежуточный и покровный слои. Слои образуют трех- или многоостное волокно, которое применяется для формирования системы доставки. Система доставки может иметь форму кольца, имплантата, внутриматочной системы (IUS), винтовой спирали или пружины.

Система доставки лекарственных веществ изобретения предпочтительно представляет собой однокамерную систему, что означает, что вся система состоит из одного и того же сегмента, который изготовлен из одного и того же типа загруженного лекарственным веществом депо, например волокна. Волокно может состоять из трех, четырех или более слоев, из которых, по меньшей мере, два слоя загружены активным ингредиентом в кристаллической форме.

Таким образом, заявленная система доставки лекарственных веществ разрешает вышеуказанную проблему, поскольку она позволяет регулировать, независимо друг от друга, скорость высвобождения двух активных соединений, в частности фармацевтически активных соединений, которые присутствуют в полимере в кристаллическом состоянии, например, потому что они обладают относительно низкой растворимостью в EVA полимерах и/или требуют относительно высокой загрузки лекарственного вещества в полимерной матрице для того, чтобы получить требуемый профиль высвобождения.

Настоящее изобретение относится к системе доставки лекарственных веществ, образованной из волокна, которое состоит из, по меньшей мере, трех коаксиальных слоев. Наружный слой лекарственных веществ не содержит, но, по меньшей мере, два из внутренних слоев загружены лекарственным веществом, которое находится в кристаллической форме.

Фиг.14 иллюстрирует вариант осуществления изобретения, в котором система доставки лекарственных веществ содержит три слоя, из которых сердцевина и промежуточная оболочка загружены активными соединениями А и B, соответственно. Оба активных соединения ("действующие вещества А и B") загружены сверх своей соответствующей концентрации насыщения, и оба частично присутствуют в кристаллическом состоянии.

Сразу же после изготовления системы доставки начнется внутренняя диффузия, приводя к перераспределению активных соединений. Фракция активных веществ А и B будет растворяться в полимере до тех пор, пока не достигнет концентрации насыщения, а внутренняя диффузия одновременное не выровняет внутренний градиент концентраций. Диффузионный процесс, приводящий к выравниванию внутренней разницы концентрации, представлен для действующего вещества А на фиг.15. Момент времени t8 соответствует моменту, когда система достигает равновесия.

Фракция действующих веществ А и B, которые присутствуют в кристаллическом состоянии, однако, не будет диффундировать и, следовательно, не будет перераспределяться в системе. Вследствие этого, кристаллы действующих веществ А и B будут оставаться в сердцевине и промежуточной оболочке, куда они были первоначально загружены при изготовлении. Такое пространственное разделение кристаллов действующих веществ А и B приводит к особому пути распространения для этих соединений, который проиллюстрирован на фиг.16. Когда устройство доставки лекарственных веществ вводят в среду либо - in vitro или in vivo - немедленно начнется наружная диффузия. В промежуточной фазе растворенная часть соединений А и B, близкая к поверхности устройства, будет очень быстро диффундировать из системы, приводя к первоначальному взрыву. Одновременно начинает расти внутренний градиент концентраций, а ситуация устойчивого состояния проиллюстрирована на фиг.16.

Не ограничиваясь теорией, ожидается, что в процессе высвобождения концентрация действующего вещества А в сердцевине будут оставаться равной или очень близкой к концентрации насыщения. Наружная диффузия из сердцевины будет приводить к локальному уменьшению концентрации в сердцевине, что имеет следствием движущую силу для растворения в полимерной матрице кристаллов, распределенных по всей сердцевине. Таким образом, уменьшение концентрации растворенного действующего вещества А в результате диффузии легко уравновешивается посредством кристаллов, начинающих растворяться, и градиент концентраций будет выравниваться как в промежуточном слое, так и в оболочке.

Основываясь на аналогичных аргументах, ожидается, что действующее вещество В будет выравнивать градиент концентраций только в оболочке. Следовательно, в стабильном состоянии продолжительность диффузии для действующего вещества А и действующего вещества В является индивидуальной, и варьирование параметров и/или состава оболочки и промежуточного слоя обеспечит средство для регулирования абсолютной скорости высвобождения, а также соотношения, в котором действующие вещества А и B высвобождаются системой.

Таким образом, заявленное изобретение предоставляет трехслойную конструкцию системы доставки лекарственных веществ, из которых два активных соединения, в частности фармацевтически активные соединения, могут высвобождаться независимо друг от друга. Изобретение в частности пригодно для одновременного высвобождения двух фармацевтически активных соединений, которые обладают относительно низкой растворимостью в термопластичных полимерах (таких как EVA полимеры) и требуют относительно высокой загрузки в полимерной матрице для того, чтобы получить требуемую модель высвобождения, неизбежно присутствуя, таким образом, в своей твердой (кристаллической) форме в полимерной матрице.

Еще одной целью заявленного изобретения является повышение эффективности лекарственных веществ, применяемых в системе доставки лекарственных веществ, и минимизация содержания остатков лекарственного вещества в применяемой системе.

За счет еще одного из своих аспектов настоящее изобретение предоставляет способ контрацепции, в котором используется система доставки лекарственных веществ изобретения, в частности вагинальное кольцо.

За счет еще одного из своих аспектов настоящее изобретение предоставляет способ гормонозаместительной терапии, в котором используется система доставки лекарственных веществ изобретения, в частности вагинальное кольцо.

В соответствии с еще один вариантом осуществления, предоставлен способ обеспечения одновременно контрацепции и лечения или профилактики заболевания, передающегося половым путем.

Также предоставлен, посредством еще одного аспекта изобретения, способ изготовления трехслойной системы доставки лекарственных веществ изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1А, 1В и 1C показывают поперечное сечение трехслойного волокна варианта A, B и C, соответственно, как описано в примерах.

Фиг.2 демонстрирует профили высвобождения in-vitro номегестрола ацетата (упоминаемого в дальнейшем как NOMAc) конструкций колец варианта A1-A4.

Фиг.3 демонстрирует профили высвобождения in-vitro Эстрадиола (E2) конструкций колец варианта A1-A4.

Фиг.4 демонстрирует профили высвобождения in-vitro NOMAc и Эстрадиола (E2) конструкций колец варианта B1 и B2.

Фиг.5A и 5B демонстрируют профили высвобождения in-vitro NOMAc конструкций колец варианта B3-B11.

Фиг.6A и 6B демонстрируют профили высвобождения in-vitro Эстрадиола (E2) конструкций колец варианта B3-B11.

Фиг.7 демонстрирует профили высвобождения in-vitro NOMAc конструкций колец варианта C1-C4.

Фиг.8 демонстрирует профили высвобождения in-vitro Эстрадиола (E2) конструкций колец варианта C1-C4.

Фиг.9 демонстрирует профили высвобождения in-vitro NOMAc конструкций колец варианта C5-C7.

Фиг.10 демонстрирует профили высвобождения in-vitro Эстрадиола (E2) конструкций колец варианта C5-C7.

Фиг.11 демонстрирует определение точки истощения, используемой для расчета эффективности лекарственного вещества, для профиля высвобождения in-vitro NOMAC конструкции варианта кольца B3.

Фиг.12 демонстрирует определение точки истощения, используемой для расчета эффективности лекарственного вещества, для профиля высвобождения in-vitro Эстрадиола (E2) конструкции варианта кольца C5.

Фиг.13 демонстрирует влияние изменения концентрации Этоногестрела на профиль высвобождения двухслойной системы, имеющей в своем составе только растворенные стероиды (NuvaRing® и кольцо, как описано в WO 2005/089723).

Фиг.14 демонстрирует схематическое поперечное сечение трехслойного волокна.

Фиг.15 демонстрирует на графике перераспределение и выравнивание внутреннего градиента концентраций волокна на Фиг.14.

Фиг.16 представляет собой иллюстрацию полностью выравненного градиента концентраций в условиях стабильного состояния.

Фиг.17 демонстрирует профили высвобождения in-vitro Дросперинона (DPN) конструкций колец варианта D1-D3.

Фиг.18 демонстрирует профили высвобождения in-vitro Эстрадиола (E2) конструкций колец варианта D1-D3.

Фиг.19 демонстрирует профили высвобождения in-vitro Левоногестрела (LNG) конструкций колец варианта F1-F3.

Фиг.20 демонстрирует профили высвобождения in-vitro Эстрадиола (E2) конструкций колец варианта F1-F3.

Фиг.21 демонстрирует профили высвобождения in-vitro Этоногестрела (ETO) конструкций колец варианта G1-G3.

Фиг.22 демонстрирует профили высвобождения in-vitro Эстрадиола (E2) конструкций колец варианта G1-G3.

Фиг.23 демонстрирует профиль высвобождения in-vitro Миртазапина из устройства трехслойного кольца, имеющего в своем составе также Рисперидон.

Фиг.24 демонстрирует профиль высвобождения in-vitro Рисперидона из устройства трехслойного кольца, имеющего в своем составе также Миртазапин.

Фиг.25 демонстрирует систему, включающую в себя не содержащий лекарственных веществ сердцевинный слой (белый), покрытый загруженным лекарственным веществом сердцевинным слоем (темно-серый), загруженный лекарственным веществом промежуточный слой (светло-серый) и не содержащую лекарственное вещество оболочку (белая).

Фиг.26 демонстрирует систему, включающую в себя загруженный лекарственным веществом сердцевинный слой (темно-серый), не содержащий лекарственное вещество промежуточный слой (белый), загруженный лекарственным веществом промежуточный слой (светло-серый) и не содержащую лекарственных веществ оболочку (белый).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заявленное изобретение предоставляет систему доставки лекарственных веществ, включающую, по меньшей мере, одно отделение, состоящее из трех слоев: (i) основанный на полимере сердцевинный слой, (ii) основанный на полимере промежуточный слой и (iii) основанную на полимере оболочку, покрывающую промежуточный слой, в которой указанный сердцевинный слой содержит кристаллы первого фармацевтического соединения (лекарственное вещество или действующее вещество), и при этом указанный полимерный промежуточный слой содержит кристаллы второго фармацевтического соединения.

В первом варианте осуществления изобретения сердцевинный слой образует сердцевину системы доставки лекарственных веществ. В альтернативном варианте осуществления система доставки лекарственных веществ включает дополнительную, не содержащую лекарственных веществ сердцевину, которая покрыта сердцевинным слоем.

Таким образом, в процессе изготовления кристаллы лекарственного вещества не распределены в единственном слое, но кристаллы действующих веществ А и B распределены в двух разделенных слоях. Фракция действующих веществ А и B будет растворяться в полимере до тех пор, пока не будет достигнута концентрация насыщения и одновременно внутренняя диффузия не выравнивает внутренние градиенты концентраций. Кристаллы активных соединений А и B являются неподвижными, и, следовательно, кристаллы действующих веществ А и B остаются пространственно разделенными в слоях, в которые они были первоначально загружены.

Кинетика высвобождения системы доставки лекарственных веществ, предназначенная для одновременного высвобождения двух активных соединений, отличается двумя основными существенными чертами; абсолютная скорость, с которой два соединения высвобождаются из системы доставки, и взаимное соотношение, в котором данные вещества высвобождаются. Абсолютную скорость высвобождения действующих веществ А и B из системы доставки можно настраивать посредством регулирования толщины оболочки. Соотношение, в котором высвобождаются данные соединения, однако, будет оставаться, по существу, неизменным за счет изменений толщины оболочки, потому что регулирование толщины оболочки оказывает воздействие на диффузионный путь соединений А и B в равной степени.

Известные растворы (EP 876815, WO 2005/089723 и WO 2004/103336) для регулирования независимого высвобождения двух соединений из одного и того же отделения не являются подходящими, так как данные растворы основываются на отличительной черте, что, по меньшей мере, одно соединение полностью растворено в системе доставки. Очевидно, это не является случаем системы в соответствии с целью изобретения, заключающей два действующих вещества, оба из которых частично присутствуют в кристаллической форме. По этой причине должен быть рассмотрен новый и альтернативный механизм для регулирования взаимного соотношения высвобождения.

В новой концепции независимое регулирование высвобождения двух действующих веществ из одного и того же отделения достигается посредством создания пути индивидуальной диффузии для действующих веществ А и B. С этой целью А и B загружают в одно и то же отделение в два отдельных слоя. В системе доставки с кристаллами активных соединений А и B, загруженных в сердцевинный слой и промежуточный слой соответственно, соединение будет выравнивать градиент концентраций как в промежуточном слое, так и в оболочке, в то время как действующее вещество В будет выравнивать градиент концентраций только в оболочке. Различная продолжительность диффузии соединений А и B предоставляет средство независимо регулировать соотношение, в котором данные соединения высвобождаются из системы.

Продолжительность диффузии соединения, загруженного в сердцевинный слой, может регулироваться посредством изменения толщины промежуточного слоя. Таким образом, посредством изменения толщины промежуточного слоя скорость высвобождения соединения, загруженного в сердцевинный слой, можно регулировать вверх и вниз, посредством уменьшения или увеличения толщины промежуточного слоя. Однако диффузионный путь соединения, загруженного в промежуточный слой, по существу остается неизменным и, следовательно, скорость высвобождения также остается по существу не подверженной изменению. Таким образом, скорость высвобождения лекарственного соединения, загруженного в сердцевинный слой, может быть изменена в отсутствие воздействия на скорость высвобождения лекарственного соединения, загруженного в промежуточный слой, и, следовательно, соотношение высвобождения может быть отрегулировано в сторону требуемого соотношения. Когда требуемое соотношение высвобождения получено, абсолютная скорость высвобождения может быть отрегулирована посредством выбора подходящей толщины оболочки.

Еще одной возможностью радикально изменить соотношение высвобождения является поменять местами загрузку лекарственного вещества в сердцевинный слой и промежуточный слой. Вместо загрузки действующего вещества А в сердцевинный слой, а B в промежуточный слой, B может быть загружен в сердцевинный слой, а А в промежуточный слой. Дополнительным средством для регулирования соотношения высвобождения является осуществление использования различных классов полимеров, применяемых для промежуточного слоя.

Диффузионный путь лекарственного вещества, загруженного в сердцевинный слой, ведет через промежуточный слой и оболочку. Однако состав промежуточного слоя не является неизменным. В процессе использования или тестирования высвобождения in-vitro размер и концентрация твердых частиц, загруженных в промежуточный слой, будет постепенно уменьшаться до относительной величины исходного содержания и размера частиц. Неожиданно было обнаружено, что скорость высвобождения лекарственного соединения, загруженного в сердцевину, которое диффундирует через слой с изменяемым составом, изменяется незначительно и остается по существу нулевого порядка.

Еще одной целью изобретения является повышение эффективности системы доставки лекарственных веществ, что означает более низкое остаточное содержание лекарственного вещества в системе после использования. Остаточное содержание после использования как лекарственного вещества А, так и лекарственного вещества B в системе доставки изобретения, может быть ограничено до менее чем 20-40% масс. заявленных количеств. Это очень значительное улучшение по сравнению с системой доставки предыдущего уровня техники, заключающей в себе лекарственные вещества исключительно в растворенной форме (EP 876815, NuvaRing^® и WO 2005/089723), или системами, которые заключают в себе, по меньшей мере, одно полностью растворенное активное вещество (WO 2004/103336). Например, остаточное содержание лекарственного вещества после использования в NuvaRing^® составляет приблизительно 78% масс. и 88% масс. для этоногестрелома и этинилэстрадиола соответственно. Для трехслойных колец, которые описаны в WO 2004/103336, эффективность лекарственных веществ (полностью) растворенных соединений не улучшена по сравнению с NuvaRing®.

Не связывая себя теорией, улучшенную эффективность системы доставки в соответствии с целью изобретения можно понять в условиях стабилизированного градиента концентраций в системе доставки. Новая система доставки имеет в своем составе кристаллы обоих соединений, и, следовательно, уменьшение концентрации обоих растворенных лекарственных веществ, вследствие диффузии из системы, будет уравновешиваться за счет начинающих растворяться кристаллов. Это означает, что градиент концентраций во время (полу) стабильного состояния высвобождения остается, по существу, неизменным до тех пор, пока скорость растворения кристаллов находится в связи с транспортировкой лекарственного вещества из системы.

Сущность данной новой трехслойной системы доставки лекарственных веществ заявленного изобретения заключается в предоставлении возможности регулирования скоростей высвобождения двух фармацевтически активных соединений независимо друг от друга, несмотря на тот факт, что оба соединения, используемые в заявленном изобретении, присутствуют в своем твердом (кристаллическом) состоянии в полимерной матрице, потому что они обладают относительно низкой растворимостью в термопластичных полимерах и/или требуют относительно высокой загрузки в полимерной матрице для того, чтобы получить требуемое соотношение высвобождения и/или скорость высвобождения, неизбежно присутствуя, таким образом, в кристаллическом состоянии.

Волокно может состоять из трех слоев, но может также содержать один или больше дополнительных слоев. Пример дополнительного слоя может представлять собой не содержащую лекарственных веществ сердцевину, покрытую содержащим лекарственное вещество сердцевинным слоем. Не содержащая лекарственных веществ сердцевина может представлять собой преимущество для эффективности системы доставки лекарственных веществ. Сердцевина направлена, главным образом, на придание волокну его предварительно заданной толщины, что означает, что сердцевина содержит большой объем. Большое депо сердцевины (в трехслойной конструкции) должно заключать в себе лекарственное вещество на таком уровне, чтобы кристаллический материал был и оставался в наличии. Это должно означать, что необходим большой избыток лекарственного вещества. В случае наличия дополнительной не содержащей лекарственных веществ сердцевины (четвертый слой), внутренний содержащий лекарственное вещество слой должен заключать в себе лекарственное вещество с повышенной концентрацией, без оказания воздействия на скорости высвобождения. Вследствие данной повышенной концентрации средний диффузионный путь является более коротким, а скорость высвобождения может быть даже более постоянной. Таким образом, более высокая эффективность лекарственного вещества может быть достигнута без значительного влияния на профили высвобождения.

В еще одном варианте осуществления, дополнительные слои могут содержаться между содержащими лекарственное вещество слоями. Это может быть использовано в качестве дополнительного средства для дифференцирования диффузионного пути для соединения, загруженного в сердцевинный слой и промежуточную оболочку.

В соответствии с изобретением, возможны различные другие конфигурации при условии, что, по меньшей мере, два слоя содержат лекарственное вещество и что активные соединения в данных слоях, по меньшей мере, частично находятся в твердом состоянии.

Система доставки лекарственных веществ заявленного изобретения может быть использована для любого млекопитающего, конкретно для самки млекопитающего. В отдельном варианте осуществления млекопитающим является человеческая особь женского пола.

Система доставки лекарственных веществ изобретения может быть предоставлена в различных формах, изготовленных из много- или трехслойного волокна, которое включает содержащий лекарственное вещество сердцевинный слой, содержащий лекарственное вещество промежуточный слой и не содержащую лекарственных веществ оболочку. Сердцевинный слой может представлять собой сердцевину или может покрывать не содержащую лекарственных веществ сердцевину. Подходящие формы представляют собой, по существу, кольцеобразные формы, палочки, T-формы и т.д.

Термин "по существу кольцеобразная форма" необходимо понимать как охватывающий в дополнение к имеющим форму кольца устройствам любые другие по существу кольцеобразные структуры, подходящие для вагинального введения, такие как, например, геликоидально завитые спирали и кольцевидные устройства, обладающие криволинейной поверхностью. Имплантаты имеют обычно палочкообразную форму, тогда как внутриматочные системы, как правило, T-образные.

Требуемое соотношение высвобождения зависит от показания, на основании которого должно применяться устройство доставки лекарственных веществ заявленного изобретения, такого как, но, не ограничиваясь, контрацепция или гормонозаместительная терапия.

Предоставление волокна, которое использовано в системе доставки лекарственных веществ заявленного изобретения, сопровождается (1) загрузкой сердцевины волокна первым (фармацевтически) активным соединением в твердой (кристаллической) форме и (2) загрузкой промежуточного слоя волокна вторым фармацевтически активным соединением в твердой форме, обеспечивая, тем самым, волокно, в котором оба соединения физически разделены и присутствуют в твердой форме в двух отдельных слоях, т.е. сердцевине и промежуточном слое. Растворенная часть обоих фармацевтически активных соединений присутствует по всему волокну во всех слоях, после того, как было достигнуто равновесие. Твердая часть обоих лекарственных веществ остается разделенной.

В отдельном варианте осуществления заявленного изобретения (фармацевтически) активные соединения имеют относительно низкую растворимость в термопластичных полимерах, таких как EVA полимеры, и требуют относительно высокой загрузки в полимерной матрице для того, чтобы получить желательное соотношение высвобождения. В конкретном варианте осуществления изобретения оба фармацевтически активные соединения представляют собой стероиды.

Однако изобретение может быть использовано для высвобождения других активных соединений, которые необходимо вводить одновременно и в особом соотношении.

В качестве примера предпочтительного варианта осуществления изобретения, следующие пассажи относятся к вагинальным кольцам и стероидам, хотя заявленным изобретением также предусматриваются нестероидные соединения и другие формы системы доставки лекарственных веществ.

На высвобождение стероидов из кольца оказывает влияние растворимость и коэффициент диффузии стероида в полимере. В специфичном случае стероидов, которые имеют относительно низкую растворимость в полимерной матрице и которые требуют относительно высокой загрузки в полимерной матрице для того, чтобы получить желательную модель высвобождения, стероиды будут встраиваться в матрицу в своей твердой форме и будут растворяться в полимерной матрице до тех пор, пока не будет достигнуто насыщение. В такой системе концентрация растворения не может выбираться свободно, но равна концентрации насыщения.

Следовательно, стероидную загрузку нельзя использовать для регулирования высвобождения до требуемой скорости, потому что варьирование стероидной загрузки не будет приводить к более высокой или более низкой концентрации растворенных стероидов, поскольку концентрация стероидов будет оставаться равной концентрация насыщения. Изменение толщины оболочки будет иметь ограниченный вклад в регулирование скорости высвобождения больше чем одного из таких фармацевтически активных соединений независимо друг от друга, потому что увеличение или уменьшение толщины оболочки будет в целом влиять на высвобождение обоих веществ в одинаковом направлении.

После того как кольцо помещают в раковину, стероид начнет диффундировать из кольца, и концентрация стероида, растворенного в полимерной матрице, будет незначительно падать. Вследствие этого твердый стероид начнет растворяться. Таким образом, уменьшение градиента концентраций вследствие диффузионного перемещения из кольца уравновешивается за счет растворения стероида, присутствующего в твердой форме.

Следовательно, концепция трехслойного вагинального кольца изобретения состоит в загрузке: (1) сердцевины первым стероидом (A), который обладает относительно низкой растворимостью в EVA полимерах и требует относительно высокой загрузки в полимерной матрице для того, чтобы достичь требуемого профиля высвобождения; и в загрузке (2) промежуточного слоя вторым стероидом (B), который обладает относительно низкой растворимостью в EVA полимерах и требует относительно высокой загрузки в полимерной матрице для того, чтобы достичь требуемого профиля высвобождения. Таким образом, как соединение А, так и соединение B присутствуют в полимерной матрице в твердом состоянии.

Необходимо принимать во внимание, что требуемые скорости высвобождения стероида А и стероида B получают посредством размещения соединений раздельно в двух отдельных слоях. Скорости высвобождения можно дополнительно регулировать посредством варьирования толщины и/или посредством изменения класса EVA полимера промежуточного слоя.

Трехслойное вагинальное кольцо изобретения может быть разработано с возможностью обеспечения различных соотношений между средними скоростями высвобождения соединения А и соединения B. На соотношение между средними скоростями высвобождения стероидных соединений можно влиять посредством варьирования расположением соединений, т.е. посредством загрузки соединения А в сердцевину, а соединения B в промежуточный слой или наоборот. Соотношение высвобождения можно дополнительно регулировать посредством изменения толщины промежуточного слоя и/или посредством изменения класса полимеров промежуточного слоя.

Дополнительно, оптимизация кольца, предназначенного для одновременного высвобождения двух соединений, в направлении определенных заранее установленных технических характеристик высвобождения, требует возможности регулирования как относительного соотношения, в котором два соединения лекарственных веществ (A и B) высвобождаются, так и возможности регулирования абсолютной скорости, с которой ежедневно высвобождаются соединения.

Если, с другой стороны, оба стероида с относительно низкой растворимостью в полимерной матрице были бы загружены в относительно большой степени, вместе, в один-единственный слой (т.е. в промежуточный слой или в сердцевину), следовательно, оба, присутствуя в своем твердом (кристаллическом) состоянии, скорость высвобождения управлялась бы, главным образом, посредством растворимости и коэффициента диффузии стероидов в полимерной матрице. В таком случае требуемое соотношение высвобождения можно было бы получить только за счет совпадения сдвига.

Вагинальное кольцо заявленного изобретения может быть изготовлено посредством известного процесса экструзии, такого как совместная экструзия и/или смешанная экструзия. Загруженную лекарственным веществом сердцевину, загруженный лекарственным веществом промежуточный слой и не содержащий лекарственных веществ наружный слой совместно экструдируют. Полученные таким образом волокна нарезают на части требуемой длины и каждую часть собирают в кольцевидное устройство любым подходящим способом. Кольца затем упаковывают, например, в подходящий пакет, необязательно после стерелизации или дезинфекции.

Вагинальное кольцо заявленного изобретения может также быть изготовлено посредством применения многостадийного инжекционного формования (Woolfson et al. (1999), J of Contr. Release 61: 319-328; Malcolm et al. (2003), J. Contr. Release 91: 355-364; Woolfson et al. (2003), J. Contr. Release 91: 465-476).

Термопластичный полимер, который может быть использован для осуществления изобретения на практике может в принципе представлять собой любой термопластичный полимерный или эластомерный материал, подходящий для фармацевтического применения, такой как полиэтилен пониженной плотности, этилен-винил ацетатные сополимеры, поли(эфир уретан), стерин-бутадиен-стерин сополимеры и полисилоксаны. В отдельном варианте осуществления этилен-винил ацетатный сополимер (поли-EVA) используют вследствие его превосходных механических и физических свойств. Материал поли-EVA может быть использован для сердцевины, промежуточного слоя, а также оболочки и может представлять собой любой коммерчески доступный этилен-винил ацетатный сополимер, как, например изделия, доступный под торговыми названиями: Elvax, Evatane, Lupolen, Movriton, Ultraзатемe, Ateva и Vestypar.

В одном варианте осуществления как сердцевину, так и промежуточный слой изготавливают из одного и того же класса полимеров. В еще одном варианте осуществления, сердцевину и промежуточный слой не изготавливают из одного и того же класса полимеров. Тщательный отбор различных классов полимеров для сердцевины и промежуточного слоя предоставляет средство регулирования скоростей высвобождения соединений лекарственных веществ из системы доставки лекарственных веществ и обеспечивает возможность тонкой регулировки гибкости системы изобретения.

Вагинальное кольцо в соответствии с изобретением может быть изготовлено с любым размером по необходимости. То же относится и к другим формам.

В одном варианте осуществления кольцо имеет наружный диаметр (наружную окружность) между 50 и 60 мм, а в еще одном варианте осуществления между 52 и 56 мм; диаметр поперечного сечения составляет между приблизительно 2,5 и 6,0 мм, в одном отдельном варианте осуществления между приблизительно 3,0 и 4,5 мм, в еще одном варианте осуществления между приблизительно 3,5 и 4,0 мм, в другом варианте осуществления диаметр поперечного сечения вагинального кольца составляет 4,0 мм.

Имплантат соответственно имеет длину, равную от 1 до 6 см, а диаметр, равный 1-4 мм, предпочтительно длина равна 1-5 см, а диаметр равен 1-3 мм, более предпочтительно длина равна 2-5 см, а диаметр поперечного сечения равен от 1,5 до 2,5 мм.

Внутриматочные системы (IUS) представляют собой содержащие лекарственные вещества внутриматочные устройства. Они могут принимать различные формы. В одном варианте осуществления загруженная гормоном часть состоит из волокна в соответствии с изобретением. В дополнительном варианте осуществления система является T-образной. Гормон может затем быть загружен в ствол и/или плечи системы. Кроме того, подобные внутриматочные системы могут содержать переносчик, который имеет в своем составе загруженное гормоном волокно.

Параметры емкости лекарственного вещества IUS обычно варьируют между 1 и 3,6 см в длину с диаметром, равным от 1 до 4,5 мм, предпочтительно длина равна от 1 до 3,6 см, а диаметр равен от 1,5 до 3,6 мм, более предпочтительно длина равна от 2 до 3,6 см, а диаметр равен от 1,5 до 2,5 мм, даже более предпочтительно длина равна от 2,5 до 3,1 мм, а диаметр равен от 2,0 до 2,3 мм. Каждая или обе части T могут содержать лекарственное вещество.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы увеличить эффективность лекарственных веществ, используемых в системе доставки лекарственных веществ, такой, как вагинальное кольцо, и минимизировать остаточное содержание лекарственного вещества в применяемой системе. Остаточное содержание как лекарственного вещества А, так и лекарственного вещества B в кольцеобразной системе изобретения после использования может быть минимизировано до приблизительно 45% масс. или менее от загруженного количества. Конкретно, оно может быть уменьшено до приблизительно 20-35% масс.

Также цель заявленного изобретения состоит в том, чтобы предоставить улучшенное вагинальное кольцо, в котором промежуточный слой и/или сердцевина, в дополнение к стероидам для, например, контрацепции или гормонозамещения, также содержит противомикробные препараты, например, для одновременного лечения и/или профилактики заболеваний, передающиеся половым путем (STD), таких как ВИЧ, герпес, хламидиоз и гонорея.

В варианте осуществления кольца заявленного изобретения, поверхность корпуса (наружная поверхность кольца) больше чем 800 мм², а в еще одном варианте осуществления больше чем 1000 мм и будет, как правило, порядка 1700-2200 мм², хотя с некоторыми по существу кольцеобразными формами, например геликоидально завитыми спиралями, возможны значительно большие поверхности, при условии, что конструкция (физических параметры) вагинального кольца не вызывает неудобство для пациента человека или животного.

Иногда может требоваться добавление второго отделения, которое представляет собой отделение для плацебо или отделение, загруженное одним или более другими лекарственными веществами. Подобное дополнительное отделение может быть необходимо для введения, в дополнение к стероидам, противомикробных лекарственных веществ для лечения и/или профилактики заболеваний, передающихся половым путем, таких как СПИД, хламидиоз, герпес и гонорея.

Любое противомикробное лекарственное вещество можно включать в систему доставки лекарственных веществ, в частности вагинальное кольцо, заявленного изобретения (в промежуточный слой и/или в сердцевину и/или в дополнительное отделение). Противомикробное лекарственное вещество может представлять собой любое противобактериальное лекарственное вещество, такое как любой антибиотик, любое противовирусное средство, любое противогрибковое средство или любой противопротозойное средство. Примером противомикробного лекарственного вещества, предусматриваемого для включения в вагинальное кольцо заявленного изобретения, является конденсационный полимер миндальной кислоты (Zanefeld et al. (2002), Fertility и Sterility 78(5): 1107-1115). Еще один пример представляет собой дапивирин (4-[[4-[2,4,6-триметилфенил)амино-2-пиримидинил] амино]бензонитрил).

Вагинальное кольцо и все другие системы доставки лекарственных веществ в соответствии с изобретением являются физически стабильными.

Как использовано в данной заявке, физически стабильная система доставки лекарственных веществ (такая как кольцо) представляет собой систему, которую можно хранить при приблизительно 18°C-40°C в течение, по меньшей мере, приблизительно от полгода до одного года без образования стероидных кристаллов на поверхности оболочки вагинального кольца.

Вагинальное кольцо в соответствии с изобретением в первую очередь разработано для контрацептивного применения, однако, при определенных условиях кольцо может также быть использовано в HRT (гормонозаместительной терапии), регуляции функции яичников и так далее. Имплантаты также подходят для контрацептивного применения и могут быть даже более удобны, поскольку они могут оставаться в организме в течение нескольких лет без необходимости ежедневного, еженедельного или ежемесячного согласования с графиком введения.

Система доставки лекарственных веществ изобретения, в частности вагинальное кольцо, может также быть использовано для предоставления одновременно контрацепции и противодействия заболеванию бактериального происхождения. Микробная инфекция, подлежащая лечению и/или профилактике, может представлять собой любую бактериальную, вирусную, грибковую или протозойную инфекцию. Конкретно, заболевания, передающиеся половым путем, такие как HFV, хламидиоз, гонорея или герпес, можно лечить посредством включения противомикробного средства в систему заявленного изобретения.

Дополнительная цель изобретения состоит в том, чтобы предоставить способ контрацепции, который включает стадии размещения системы доставки лекарственных веществ заявленного изобретения внутри вагинального тракта женщины и сохранения системы внутри вагинального тракта в течение длительного периода времени. Имплантат не устанавливают в вагинальный тракт, но вводят подкожно, например в руку. Способ контрацепции с имплантантом содержит, таким образом, стадии размещения системы доставки лекарственных веществ заявленного изобретения особи женского пола подкожно, и сохранения системы внутри особи женского пола в течение длительного периода времени.

Как использовано в данной заявке, "длительный период времени" для кольцеобразной системы может представлять собой любое время от приблизительно 7 до приблизительно 365 дней. В одном варианте осуществления, период времени составляет приблизительно 21 день. В еще одном варианте осуществления период составляет приблизительно 24 дня. В еще одном дополнительном варианте осуществления период может соответствовать календарному месяцу и составлять либо 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 или 31 день в зависимости от конкретного календарного месяца, а также требуемого периода без кольца (который будет в целом колебаться от 0 до максимально 7 дней).

В других вариантах осуществления период времени составляет приблизительно 7, 14, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 42, 48, 59, 60, 61, 62, 63, 72, 84, 90, 91, 92, 96, 105, 120, 126, 144, 147, 151, 152, 153, 168, 181, 182, 184, 189, 192, 210, 212, 213, 214, 216, 231, 240, 252, 264, 273, 274, 288, 294, 304, 305, 312, 315, 334, 335, 336, 357, 360, 365 или 366 дней.

Для имплантата "длительный период времени" может быть значительно дольше и варьировать между 7 днями и 5 годами, в частности от 7 дней до 1 года, или от 7 дней до 2 лет, или от 7 дней до 3 лет, или от 7 дней до 4 лет, или от 7 дней до 5 лет.

Для IUS "длительный период времени" может варьировать между 7 днями и 5 годами, в частности от 7 дней до 1 года, или от 7 дней до 2 лет, или от 7 дней до 3 лет, или от 7 дней до 4 лет, или от 7 дней до 5 лет.

Для применения в вагинальном тракте устройство доставки лекарственных веществ изобретения является в частности кольцеобразным, как, например кольца, винтовые спирали и пружины, или T-образным, в частности IUS. Имплантаты применяют подкожно, в частности в руку.

Изобретение дополнительно предоставляет способ контрацепции, который включает стадии размещения системы доставки лекарственных веществ заявленного изобретения внутри вагинального тракта женщины и сохранения системы внутри вагинального тракта в течение, по меньшей мере, приблизительно 21 дня.

Изобретение дополнительно предоставляет способ контрацепции, который включает стадии размещения системы доставки лекарственных веществ заявленного изобретения внутри вагинального тракта женщины и сохранения системы внутри вагинального тракта в течение, по меньшей мере, приблизительно 24 дней.

Изобретение дополнительно предоставляет способ контрацепции, который включает стадии размещения системы доставки лекарственных веществ заявленного изобретения внутри вагинального тракта женщины и сохранения системы внутри вагинального тракта в течение, по меньшей мере, приблизительно 28 дней.

Изобретение дополнительно предоставляет способ контрацепции, который включает стадии размещения системы доставки лекарственных веществ заявленного изобретения внутри вагинального тракта женщины и сохранения системы внутри вагинального тракта в течение, по меньшей мере, приблизительно одного календарного месяца (варьирующего от 28 до 31 дня в зависимости от календарного месяца).

Еще одна цель заявленного изобретения состоит в том, чтобы обеспечить способ предоставления одновременно контрацепции и лечения или профилактики заболевания, передающегося половым путем, который включает стадии размещения системы доставки лекарственных веществ заявленного изобретения внутри вагинального тракта женщины и сохранения системы внутри вагинального тракта в течение, по меньшей мере, приблизительно 21 дня.

Еще одна цель заявленного изобретения состоит в том, чтобы обеспечить способ предоставления одновременно контрацепции и лечения или профилактики заболевания, передающегося половым путем, который включает стадии размещения системы доставки лекарственных веществ заявленного изобретения внутри вагинального тракта женщины и сохранения системы внутри вагинального тракта в течение, по меньшей мере, приблизительно 24 дней.

Изобретение дополнительно обеспечивает способ предоставления одновременно контрацепции и лечения или профилактики заболевания, передающегося половым путем, который включает стадии размещения системы доставки лекарственных веществ заявленного изобретения внутри вагинального тракта женщины и сохранения системы внутри вагинального тракта в течение, по меньшей мере, приблизительно 28 дней.

Изобретение дополнительно обеспечивает способ предоставления одновременно контрацепции и лечения или профилактики заболевания, передающегося половым путем, который включает стадии размещения системы доставки лекарственных веществ заявленного изобретения внутри вагинального тракта женщины и сохранения системы внутри вагинального тракта в течение, по меньшей мере, приблизительно одного календарного месяца (варьирующего от 28 до 31 дня в зависимости от календарного месяца).

В одном варианте осуществления систему доставки лекарственных веществ, в частности вагинальное кольцо или любую другую кольцеобразную по существу форму, которую помещают в вагинальный тракт, удаляют спустя приблизительно 21 день на период приблизительно в одну неделю для обеспечения возможности менструации. В еще одном варианте осуществления систему доставки лекарственных веществ удаляют спустя приблизительно 24 дня на период приблизительно в 4 дня для обеспечения возможности менструации.

В других вариантах осуществления систему доставки лекарственных веществ удаляют спустя приблизительно 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 42, 48, 59, 60, 61, 62, 63, 72, 84, 90, 91, 92, 96, 105, 120, 126, 144, 147, 151, 152, 153, 168, 181, 182, 184, 189, 192, 210, 212, 213, 214, 216, 231, 240, 252, 264, 273, 274, 288, 294, 304, 305, 312, 315, 334, 335, 336, 357, 360, 365 или 366 дней, на период для обеспечения возможности менструации. После периода для обеспечения возможности менструации новую систему доставки лекарственных веществ заявленного изобретения вводят во влагалище женщины для предоставления контрацепции в следующий менструальный цикл или циклы.

В других вариантах осуществления систему доставки лекарственных веществ заменяют немедленно, не делая поправку на период для обеспечения возможности менструации.

В отдельном варианте осуществления система доставки лекарственных веществ заявленного изобретения может быть использована в календарном режиме, как описано в WO 2007/001888, которая включена в данную заявку посредством ссылки.

В еще одном варианте осуществления система доставки лекарственных веществ заявленного изобретения может быть использована в растянутом режиме, т.е. после удаления кольца, спустя, например, 21 или, например, 24 дня, следующее кольцо вводят на следующий день, не делая поправку на период для менструации. Подобные растянутые режимы хорошо известны в данной области (см., например, Davies et al., Contraception 46, 269-278 (1992)).

Заявленное изобретение дополнительно предусматривает применение системы доставки лекарственных веществ заявленного изобретения для изготовления контрацептивного набора.

Заявленное изобретение дополнительно включает применение системы доставки лекарственных веществ заявленного изобретения для изготовления медицинского средства для гормонозаместительной терапии.

Заявленное изобретение также предоставляет применение системы доставки лекарственных веществ заявленного изобретения для изготовления комбинированного препарата для предоставления контрацепции и лечения и/или профилактики заболевания, передающегося половым путем, такого как, например СПИД, герпес, хламидиоз и гонорея.

В одном варианте осуществления заявленного изобретения оба фармацевтически активных соединения представляют собой стероиды. В отдельном варианте осуществления изобретения одно из стероидных соединений представляет собой прогестиновое стероидное соединение, а другое стероидное соединение представляет собой эстрогенного стероидное соединение.

Прогестиновое стероидное соединение заявленного изобретения может представлять собой любой подходящий прогестоген, обладающий относительно низкой растворимостью в термопластичных полимерах, таких как EVA полимеры, и требующий относительно высокой загрузки в полимерной матрице для того, чтобы добиться требуемого соотношения высвобождения. Примеры подобных прогестиновых стероидных соединений включают, но не ограничиваются, номегестрола ацетатом (NOMAc), природным прогестероном, Дидрогестероном, Медрогестоном, Медроксипрогестерона ацетатом, мегестрола ацетатом, хлормадинона ацетатом, ципротерона ацетатом, Гестонорона капроатом, Демегестоном, промегестоном, нестороном, тримегестоном, Норэтистероном (= норэтиндроном), норэтистерона ацетатом, линестренолом, этинодиола ацетатом, норэтинодрелом, Норгестрелом, норгестиматом, Диеногестом, Этоногестрелом, Левоноргестрелом, Дроспиреноном или любым другим подходящим стероидным соединением с прогестиновой активностью.

Эстрогенного стероидное соединение заявленного изобретения может представлять собой любой подходящий эстроген, обладающий относительно низкой растворимостью в EVA полимерах и требующий относительно высокой загрузки в полимерной матрице для того, чтобы добиться требуемого соотношения высвобождения. Примеры подобных эстрогенных стероидных соединений включают, но не ограничиваются, Эстрадиолом (E2), Этинилэстрадиолом (EE), Эстриолом, Эстетролом (E4) или его сложными эфирами, его псевдополиморфами, его фармацевтически приемлемыми сольватами, его гидратами или его гемигидратами, такими как, но, не ограничиваясь, эстрадиола гемигидратом или любым другим подходящим стероидным соединением с эстрогенной активностью.

В отдельном варианте осуществления заявленного изобретения прогестоген представляет собой номегестрола ацетат (NOMAc), а эстроген представляет собой эстрадиол (E2) или его гидрат, такой как эстрадиола гемигидрат.

В одном варианте осуществления заявленного изобретения, прогестоген присутствует в промежуточном слое при приблизительно 10-70% по массе, а эстроген присутствует в сердцевине, как приблизительно 3-70% по массе. В одном отдельном варианте осуществления заявленного изобретения, номегестрола ацетат (NOMAc) присутствует в промежуточном слое при приблизительно 20-60% по массе. В еще одном отдельном варианте осуществления номегестрола ацетат (NOMAc) присутствует в промежуточном слое при приблизительно 35-60% по массе. В другом варианте осуществления эстрадиол (E2) присутствует в сердцевине как приблизительно 3-20% по массе. В еще одном отдельном варианте осуществления эстрадиол (E2) присутствует в сердцевине как приблизительно 4,5-9% по массе.

В еще одном варианте осуществления заявленного изобретения эстроген присутствует в промежуточном слое при приблизительно 3-70% по массе, а прогестоген присутствует в сердцевине как приблизительно 5-70% по массе. В одном отдельном варианте осуществления заявленного изобретения эстрадиол (E2) присутствует в промежуточном слое при приблизительно 3-27% по массе. В еще одном отдельном варианте осуществления эстрадиол (E2) присутствует в промежуточном слое при приблизительно 9-27% по массе. В другом варианте осуществления эстрадиол (E2) присутствует в промежуточном слое при приблизительно 4-15% по массе. В еще одном варианте осуществления номегестрола ацетат (NOMAc) присутствует в сердцевине как приблизительно 5-35% по массе. В одном отдельном варианте осуществления номегестрола ацетат (NOMAc) присутствует в сердцевине при приблизительно 35% по массе. В еще одном варианте осуществления номегестрола ацетат (NOMAc) присутствует в сердцевине как приблизительно 5-15% по массе.

Трехслойное вагинальное кольцо изобретения может быть разработано с возможностью обеспечения различных соотношений между средними скоростями высвобождения прогестинового стероидного соединения и эстрогенного стероидного соединения. На соотношения между средними скоростями высвобождения можно оказывать значительное влияние посредством варьирования расположения стероидных соединений, т.е. посредством загрузки прогестогена в сердцевину, а эстрогена в промежуточный слой или наоборот. В одном отдельном варианте осуществления прогестоген представляет собой номегестрола ацетат (NOMAc), эстроген представляет собой эстрадиол (E2), и среднее соотношение высвобождения между номегестрола ацетатом (NOMAc) и эстрадиолом (E2) может изменяться вплоть до между приблизительно 0,6 и приблизительно 28.

В дополнение к стероидам, в систему доставки лекарственных веществ изобретения также могут быть включены нестероидные соединения, в частности для введения двух или более активных соединений в особом соотношении.

Заявленное изобретение также предоставляет способ изготовления трехслойного волокна, который используют для изготовления системы доставки лекарственных веществ заявленного изобретения посредством:

(i) получения загруженного (содержащего лекарственное вещество) гомогенного полимерного гранулята сердцевины,

(ii) получения загруженного (содержащего лекарственное вещество) гомогенного полимерного гранулята промежуточного слоя; и

(iii) совместной экструзии гранулята сердцевины и гранулята промежуточного слоя с гранулятом полимерной оболочки для формирования трехслойного волокна.

Получение загруженного (содержащего лекарственное вещество) гомогенного полимерного гранулята сердцевины включает:

a) измельчение сердцевинного полимера;

b) смешивание сухого порошка измельченного полимера с активными соединениями, подлежащими загрузке в сердцевину;

c) смешанную экструзию полученной в результате смеси порошков стадии (b);

d) нарезание полученных в результате загруженных полимерных тяжей на гранулы, получая, тем самым, гранулят сердцевины;

e) смазывание гранулята сердцевины смазочным материалом.

Получение загруженного (содержащего лекарственное вещество) гомогенного полимерного гранулята промежуточного слоя включает:

a) измельчение полимера промежуточного слоя;

b) смешивание сухого порошка измельченного полимера с активными соединениями, подлежащими загрузке в промежуточный слой;

c) смешанную экструзию полученной в результате смеси порошков стадии (b);

d) нарезание полученных в результате загруженных полимерных тяжей на гранулы, получая, тем самым, гранулят промежуточного слоя;

e) смазывание гранулята промежуточного слоя смазочным материалом.

Настоящее изобретение дополнительно описано на следующих примерах, которые никоим образом не предназначены для ограничения объема правовых притязаний заявленного изобретения.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1 - Получение трехслойного кольца

Получили большое разнообразие трехслойных волокон (A1-A4, B1-B11 и C1-C7). Волокна растягивали до 4,0 мм из единственного 3,6 мм капилляра.

Для того чтобы смешать гомогенно по полимеру активные ингредиенты номегестрола ацетат (NOMAc) и эстрадиола гемигидрат, выполняли две последовательные стадии смешивания. На первой стадии выполняли смешивание сухого порошка с активными соединениями и полимерным (EVA 28 или 33) порошком. Активные соединения смешивали с полимерным порошком в барабане из нержавеющей стали, используя Rhonrad (Принцип обруча бочки) с фиксированной скоростью вращения равной приблизительно 47 об/мин в течение 60 минут. Первую стадию смешивания порошков выполняли посредством смешивания полимера и активного соединения для различных активных слоев. Вслед за этим гомогенизированные смеси порошков экструдировали со смешиванием, используя 25 мм двухшнековый экструдер для смешивания со шнеками, вращающимися в одном направлении (Berstorff ZE25), а полученные в результате содержащие лекарственное вещество полимерные тяжи нарезали на гранулы, используя гранулятор IPS (система расчетного давления). В соответствии с данным процессом изготовили восемь (8) порций активного гранулята.

После гранулирования все порции за исключением гранулята V смазывали 0,1% масс. стеаратом магния для того, чтобы облегчить тройную совместную экструзия. Порцию V изготовили посредством смешивания 50% масс. гранулята U с 50% масс. плацебо EVA 28. Композиции порций гранулята, которые использовали для изготовления трехслойного волокна, с использованием процесса совместного экструзии, описаны в Таблицах 1А и 1В ниже.

Таблица 1А Композиции активного гранулята, изготовленного из EVA 28 полимера Материал Активный гранулят S Активный гранулят T Активный гранулят U Активный гранулят V Цель Гранулят либо сердцевины, либо промежуточный Промежуточный гранулят Гранулят либо сердцевины, либо промежуточный Гранулят сердцевины Номегестрола ацетат 35% масс. 60% масс. - - Эстрадиол - - 9% масс. 4,5% масс. EVA 28 64,9% масс. 39,9% масс. 90,9% масс. 95,45% масс. Стеарат магния 0,1% масс. 0,1% масс. 0,1% масс. 0,05% масс. Итого 100% масс. 100% масс. 100% масс. 100% масс.

Таблица 1В Композиции активного гранулята, изготовленного из EVA 33 полимера Материал Активный гранулят W Активный гранулят X Активный гранулят Y Активный гранулят Z Цель Промежуточный гранулят Гранулят либо сердцевины, либо промежуточный Гранулят либо сердцевины, либо промежуточный Промежуточный гранулят Номегестрола ацетат 35% масс. 35% масс. - - Эстрадиол 9% масс. - 9% масс. 27% масс. EVA 33 55,9% масс. 64,9% масс. 90,9% масс. 72,9% масс. Стеарат магния 0,1% масс. 0,1% масс. 0,1% масс. 0,1% масс. Итого 100,0% масс. 100,0% масс. 100,0% масс. 100,0% масс.

Трехслойная совместная экструзия

Использовали экструдер Fourne Trico (18/18/15 мм шнеки) для совместной экструзии трехслойного волокна. Два 18 мм экструдера обрабатывали сердцевину и промежуточный материал, тогда как 15 мм экструдер использовали для обработки слоя оболочки. Три экструдера соединили с 3-камерным прядильным блоком с 3 отдельными прядильными насосами. Данные насосы использовали для управления объемной скоростью потока трех полимерных расплавов. Посредством управления объемной скоростью потока регулировали толщину слоя всех трех слоев. Три потока полимерных расплавов объединяли в фильере для формирования 3-слойного волокна. Использовали капилляр, равный 3,6 мм. Намеченный диаметр волокна составлял 4,0 мм и все волокна экструдировали при 110°C со скоростью, равной 1 м/мин.

Параметры волокна (наружный диаметр, промежуточная толщина и толщина оболочки) измеряли на 6 частях волокна. Наружный диаметр определяли посредством лазерного оборудования для определения толщины. Толщину слоев определяли, используя микроскоп (Jena).

Изготовили следующие порции волокна:

Таблица 2 Параметры волокна Вариант Толщина оболочки (мкм) Материал оболочки (плацебо) Толщина промежуточного слоя (мкм) Промежуточный материал Материал сердцевины Диаметр волокна (мм) А1 50 EVA 28 100 W EVA 28 (Плацебо) 4,00 А2 150 EVA 28 100 W EVA 28 (Плацебо) 4,00 А3 50 EVA 15 100 W EVA 28 (Плацебо) 4,00 А4 50 EVA 9 100 W EVA 28 (Плацебо) 4,00 В1 50 EVA 28 100 X Y 4,00 В2 150 EVA 28 100 X Y 4,00 В3 100 EVA 28 75 S U 4,00 В4 100 EVA 28 100 S U 4,00 В5 100 EVA 28 400 S U 4,00 В6 100 EVA 28 800 S U 4,00 В7 150 EVA 28 75 S U 4,00 В8 150 EVA 28 100 S U 4,00 В9 250 EVA 28 75 S U 4,00 В10 100 EVA 28 75 S V 4,00 В11 100 EVA 28 100 T U 4,00 С1 50 EVA 28 100 Y X 4,00 С2 150 EVA 28 100 Y X 4,00 С3 50 EVA 28 200 Y X 4,00 С4 150 EVA 28 100 Z X 4,00 С5 100 EVA 28 100 U S 4,00 С6 100 EVA 28 400 U S 4,00 С7 100 EVA 28 800 U S 4,00

Фотографии типичных примеров трехмерных поперечных сечений вариантов A, B и C предоставлены на Фиг.1А, Фиг.1В и 1C соответственно.

Нарезание и сборка

После совместной экструзии порции трехслойного волокна A1-A4, B1, B2, C1-C4 нарезали на части равные 157 мм. Кольца формировали посредством склеивания концов волокон вместе, используя для склеивания полиолефиновый набор Loctite (Loctite 406 + Loctite 770).

Порции трехслойного волокна B3-B11 и C5-7 нарезали на части равные 157 мм, после чего их сваривали неоплавляющими сварочными аппаратами (CCM) при температуре сварки равной 115°C и времени сварки равном 17 сек.

ПРИМЕР 2 - Скорости высвобождения NOMAc и Эстрадиола In-vitro

Скорости высвобождения In-vitro

Результаты высвобождения in-vitro для колец, частично изготовленных из EVA 33, показаны в Таблице 3 и на Фиг.2-4, 7 и 8. Фиг.2 демонстрирует профили высвобождения NOMAc in-vitro конструкций колец варианта A. Фиг.3 демонстрирует профили высвобождения Эстрадиола in-vitro конструкций колец варианта A. Фиг.4 демонстрирует профили высвобождения NOMAc и Эстрадиола in-vitro конструкций колец вариантов B1-B2. Фиг.7 демонстрирует профили высвобождения NOMAc in-vitro конструкций колец вариантов C1-C4. Фиг.8 демонстрирует профили высвобождения Эстрадиола in-vitro конструкций колец вариантов C1-C4. Таблица 3А демонстрирует скорости высвобождения из четырех (4) образцов кольца варианта А, двух (2) образцов кольца варианта B и четырех (4) образцов кольца варианта C.

Таблица 3A Скорости высвобождения NOMAc и Эстрадиола In-vitro в воде/лауретсульфате натрия (SLS) (0,9%) систем с EVA 33 Порция Высвобождение NOMAc [мкг/день] Высвобождение Эстрадиола (Е2) [мкг/день] День 1 В среднем в день (2-13) День 13 День 1 В среднем в день (2-13) День 13 А1 6504 4146 3009 2545 932 151 А2 3151 2105 1955 1911 1106 374 А3 1395 1115 1075 799 686 600 А4 376 309 328 165 144 135 В1 5337 3510 2873 1254 611 611 В2 2573 1801 1744 1200 393 376 С1 3294 2239 2214 1925 943 489 С2 2207 1432 1401 1094 608 523 С3 2503 1629 1596 2008 1210 919 С4 2124 1245 1228 977 577 565

Результаты высвобождения in-vitro для колец, полностью составленного из EVA 28, показаны в Таблице 3B и на Фиг.5, 6, 9 и 10. Фиг.5 и 5B показывают профили высвобождения NOMAc in-vitro конструкций колец вариантов B3-B11. Фиг.6A и 6B показывают профили высвобождения Эстрадиола in-vitro конструкций колец вариантов B3-B11. Фиг.9 демонстрирует профили высвобождения NOMAc in-vitro конструкций колец вариантов C5-C7. Фиг.10 демонстрирует профили высвобождения Эстрадиола in-vitro конструкций колец вариантов C5-C7. Таблица 3B демонстрирует скорости высвобождения из девяти (9) образцов кольца варианта B, полностью составленного из EVA 28, и трех (3) образцов кольца варианта C, полностью составленного из EVA 28.

Таблица 3B Скорости высвобождения NOMAc и Эстрадиола In-vitro в воде/лауретсульфате натрия (SLS) (0,9%) систем с EVA 28 Порция Высвобождение NOMAc [мкг/день] Высвобождение Эстрадиола (Е2) [мкг/день] День 1 В среднем в день (2-14) День 14 День 1 В среднем в день (2-14) День 14 В3 3500 2088 1495 1294 408 378 В4 3556 2145 1729 1087 347 331 В5 3977 2203 1792 797 148 118 В6 4026 2186 1785 268 78 59 В7 2666 1680 1400 1294 348 317 В8 2714 1708 1469 1067 294 275 В9 1929 1146 1032 1152 263 231 В10 3482 2097 1509 1761 418 363 В11 3703 2419 2083 1043 253 248 С5 3308 1512 1362 1419 603 451 С6 2096 667 606 1588 620 518 С7 1021 361 319 1868 637 528

Соотношение высвобождения между NOMAc и Эстрадиолом

Соотношения между двумя лекарственными веществами для вариантов A, B и C предоставлены в Таблицах 4 и 4B. Для колец в Таблице 4A соотношение между двумя лекарственными веществами определяли посредством деления средних скоростей высвобождения in-vitro (день 2-5) NOMAc на среднюю скорость высвобождения Эстрадиола. Для колец в Таблице 4B (полностью изготовленных из EVA 28) соотношение определяли посредством деления средних скоростей высвобождения за 2-14 дней.

Таблица 4A Соотношение высвобождения между скоростями высвобождения NOMAc и Эстрадиола in-vitro в кольце, составленном из EVA 33 Порция Среднее высвобождение NOMAc за 2-5 дней [мкг/день] Среднее высвобождение Эстрадиола за 2-5 дней [мкг/день] Соотношение между NOMAc и Эстрадиолом А1 5095 2030 2,5 А2 2260 1531 1,5 А3 1181 739 1,6 А4 313 146 2,1 В1 4050 625 6,5 В2 1833 404 4,5 С1 2245 1256 1,8 С2 1469 722 2,0 С3 1664 1490 1,1 С4 1274 599 2,1

Таблица 4B Соотношение высвобождения между скоростями высвобождения NOMAc и Эстрадиол in-vitro в кольце, полностью составленном из EVA 28 Порция Среднее высвобождение NOMAc за 2-14 дней [мкг/день] Среднее высвобождение Эстрадиола за 2-14 дней [мкг/день] Соотношение между NOMAc и Эстрадиолом (высвобождение за 2-14 дней) В3 2088 408 5,1 В4 2145 347 6,2 В5 2203 148 14,9 В6 2186 78 28,1 В7 1680 348 4,8 В8 1708 294 5,8 В9 1146 263 4,4 В10 2097 418 5,0 В11 2419 253 9,5 С5 1512 603 2,5 С6 667 620 1,1 С7 361 637 0,6

Конструкции кольца группы B и C представляют готовые формы, в которых кристаллы NOMAc и Эстрадиола физически/пространственно разделены и находятся в двух отдельных слоях. В вариантах B1-B11 промежуточный слой загружен NOMAc, тогда как сердцевина загружена Эстрадиолом. В вариантах C1-C7 промежуточный слой загружен Эстрадиолом, тогда как сердцевина загружена NOMAc. В обеих группах активные ингредиенты находятся в своем твердом (кристаллическом) состоянии. В вариантах группы B соотношение средней скорости высвобождения между NOMAc и Эстрадиолом может быть увеличено до 28,1, тогда как соотношение в группе C остается ниже 2,5 и может быть по существу уменьшено до 0,6 посредством увеличения толщины промежуточного слоя.

Стабилизирующее действие устройства доставки лекарственных веществ изобретения

После того как кольцо помещают в раковину, стероиды начинают диффундировать из кольца и концентрация стероидов, растворенных в полимерной матрице, незначительно падает. Вследствие этого твердые стероиды начинают растворяться. Таким образом, уменьшение градиента концентраций вследствие диффузионного перемещения из кольца уравновешивается растворением стероида, присутствующего в твердой форме. Фигуры 2-10 иллюстрируют данное стабилизирующее действие. Наклон кривой высвобождения для варианта B2 для NOMAc и вариантов B1 и B2 для Эстрадиола (E2) на Фиг.4, для вариантов с C1 по C4 на Фиг.7 и для вариантов с C3 по C4 на Фиг.8 по существу плоский, т.е. показывает, что высвобождение является почти нулевого порядка, т.е. скорость высвобождения стероида можно поддерживать до тех пор, пока не раствориться твердая фаза.

В примерах, в которых EVA 28 использовали для растворения NOMAC и Эстрадиола, был обнаружен аналогичный тренд. В вариантах B профиль высвобождения Эстрадиола на Фиг.6 был близок к нулевому порядку во всех примерах (B3-B11). Порции B7, B8 и B9 на Фигуре 5 демонстрировали также по существу плоские профили высвобождения для NOMAc, а другие порции, хотя немного менее постоянно, также показывали приемлемые постоянные профили высвобождения. В вариантах C (C5-C7), профили высвобождения NOMAc на Фиг.9 очень плоские даже для относительно высоких скоростей высвобождения.

ПРИМЕР 3 - Эффективность лекарственных веществ устройства доставки лекарственных веществ изобретения

В случае если активные соединения присутствуют главным образом в своем твердом состоянии, эффективность лекарственных веществ кольца может быть намного улучшена. Скорость высвобождения может поддерживаться до тех пор, пока твердая фаза не истощится. Определение точки, в которой начинается истощение одного из стероидов показано на Фиг.11 и 12. Профиль высвобождения демонстрирует режим (почти) стабильного состояния до тех пор, пока кривая не отклонится (S-кривая) в другой режим. Точку, где две касательные линии данных режимов пересекают друг друга, определяют как точку истощения.

Таблица 5 демонстрирует эффективность лекарственного вещества для нескольких порций (порции B3, B4, B7 и C5).

Таблица 5 Эффективности лекарственных веществ некоторых примеров порций Порция Точка истощения (дни) [лекарственное вещество] Загрузка лекарственного вещества [мг] Эффективность лекарственного вещества В3 14 [NOMAc] 44 70 В4 19 [NOMAc] 58 68 В7 18 [NOMAc] 41 70 С5 14 [Эстрадиол] 12 78

Из данных в Таблице 5 можно установить, что высвобождение по существу поддерживается до тех пор, пока не высвободится приблизительно 65-80% лекарственного вещества. Полученное в результате остаточное содержание после использования составляет только 20-35% по массе.

ОБСУЖДЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Скорости высвобождения in-vitro и соотношение высвобождения между NOMAc и Эстрадиолом

Варианты с A1 по A4 демонстрируют, что посредством загрузки обоих стероидных соединений в один слой соотношение высвобождения NOMAc и Эстрадиола ограничено внутри узких областей по сравнению с широким диапазоном соотношений высвобождения, который может быть получен с вагинальным кольцом заявленного изобретения. Некоторое изменение соотношения высвобождения наблюдается при сравнении примеров A1, A2, A3 и A4; однако, изменение свойств оболочки (толщины и/или полимера) не обеспечивает практического средства для регулирования высвобождение двух соединений независимо друг от друга. Небольшая изменчивость соотношения высвобождения (между 1,5 и 2,5), наблюдаемая для вариантов с A1 по A4 не связана с общей абсолютной скоростью высвобождения обоих стероидных соединений из кольца (Таблица 4A). Следовательно, за счет изменения свойств оболочки невозможно получить, за исключением явного совпадения, требуемых оптимальных характеристик одновременного высвобождения, которые включают как оптимальное относительное соотношение высвобождения, так и оптимальную абсолютную скорость высвобождения.

Физическое разделение двух кристаллических стероидов (за счет помещения их в двух отдельных слоях - варианты B и C), предоставляет возможность для регулирования независимо скорости высвобождения двух стероидов. Это проиллюстрировано с помощью вариантов B и C, которые показывают, что соотношение высвобождения между NOMAC и E2 может быть отрегулировано в значительном диапазоне в обоих направлениях (вверх или вниз).

Что касается толщины промежуточного слоя, толщины оболочки и классов полимеров, кольца A1, B1 и C1 являются идентичными, за исключением местоположения, где загружены кристаллы лекарственного вещества (Таблица 2). Аналогичные вычисления для вариантов A2, B2 и C2. Кольца A1 и A2 представляют собой стандарнтые кольца, в которых кристаллы как NOMAc, так и E2 загружены в промежуточный слой и, таким образом, кристаллы лекарственного вещества пространственно не разделены. В отношении колец B1 и B2, в случае если данные кольца работали бы идеальным образом, скорость высвобождения Эстрадиола из колец B1 и B2 по сравнению со стандартными кольцами была бы по существу действительно уменьшена вследствие того факта, что Эстрадиол загружают в сердцевину, увеличивая, таким образом, продолжительность диффузии для данного соединения. С другой стороны, высвобождение NOMAc оставалось бы неизменным (идентичная продолжительность диффузии). На практике работа вариантов B1 и B2 приближается, по-видимому, к идеальной работе. Когда высвобождение Эстрадиола колец B1 и B2 сравнивают с высвобождением стандартных колец, результаты (Таблица 4A) демонстрируют, что средняя скорость высвобождения Эстрадиола на самом деле упала действительно значительно, приблизительно на 69% для B1 по сравнению с A1 и приблизительно на 74% для B2 по сравнению с A2. Для сравнения средняя скорость высвобождения NOMAc была менее подвержена влиянию, показывая умеренное падение приблизительно на 15-20% как для B1 против A1, так и для B2 против A2. Это имеет большое влияние на соотношение высвобождения, и результаты в Таблице 4A демонстрируют, что разделение кристаллов лекарственных веществ NOMAc и Эстрадиола в разных слоях значительно увеличивает возможность увеличения соотношения высвобождения. Скорости высвобождения NOMAC порций C1 и C2 значительно более низкие по сравнению с A1 и A2, что является следствием большей продолжительности диффузии. Скорости высвобождения Эстрадиола также более низкие (см. Таблицу 4A), несмотря на сравнимую продолжительность диффузии. Это показывает, что имеется взаимодействие между двумя стероидами, когда стероид из сердцевины диффундирует в промежуточный слой. Поскольку уменьшение скорости высвобождения было сопоставимо для обоих стероидов, соотношение высвобождения остается приблизительно 2.

Пример C3 демонстрирует концепцию регулирования соотношения высвобождения в другом направлении (низкое соотношение). Более того, данный пример демонстрирует, что изменение толщины промежуточного слоя в сочетании с пространственным разделением кристаллов лекарственных веществ представляет собой практическое средство для регулирования скорости высвобождения и соотношения высвобождения между двумя соединениями. Кольцо C3 аналогично кольцу C1 за исключением того, что промежуточный слой в два раза толще и, следовательно, продолжительность диффузии для NOMAc дополнительно увеличена. Это дополнительно увеличивает продолжительность диффузии для NOMAc, что приводит к дополнительному уменьшению скорости высвобождения NOMAc и, таким образом, значения соотношения высвобождения, которое близко 1. Это дополнительно подтверждается примерами C5, C6 и C7. За счет значительного увеличения толщины промежуточного слоя соотношение уменьшается даже до 0,6. В данных примерах, скорость высвобождения E2 остается неизменной, тогда как скорость высвобождения NOMAC значительно уменьшается.

Аналогичные эффекты наблюдали в кольцах варианта B, которые были полностью составлены из EVA 28. За счет увеличения толщины промежуточного (NOMAC) слоя, с сохранением, в то же время, толщины оболочки, соотношение между NOMAC и Эстрадиол увеличилось с 5,1 до 28,1 (порции B3-B6), не являясь помехой абсолютной скорости высвобождения NOMAC. За счет увеличения только толщины оболочки (примеры B3, B7 и B9) соотношение сохранялось внутри узкой ширины полосы (4,4-5,1). Однако абсолютные скорости высвобождения на самом деле значительно зависели от изменения толщины слоя оболочки.

Повсеместно тип полимера EVA, выбираемого для распространения активных веществ (EVA 28 против EVA 33), не имеет сильного воздействия на соотношение высвобождения между двумя стероидами (сравнение B2 с B8).

Стабилизирующее действие Устройства доставки лекарственных веществ изобретения

Отсутствие действия загрузки лекарственного вещества (после достижения концентрации насыщения) безусловно подтверждается примерами. Варьирование загрузки Эстрадиола либо в промежуточном слое (C2 против C4) или в сердцевине (B3 против B10) не влияет значительно ни на абсолютную скорость высвобождения, так же как не влияет на относительное соотношение, в котором высвобождаются соединения (NOMAc и Эстрадиол). Также изменения концентрации NOMAc, по существу, не воздействуют на абсолютную скорость высвобождения, хотя некоторое влияние на соотношение можно наблюдать.

Действие увеличения загрузки лекарственного вещества (выше точки, где соединение присутствует в твердом состоянии) проиллюстрировано порциями C2 и C4. Концентрация Эстрадиола в промежуточном слое порций C2 и C4 составляет 9% масс. и 27% масс., соответственно (в обоих примерах Эстрадиол присутствует в твердом состоянии). Хотя загрузку лекарственного вещества Эстрадиол значительно увеличивают (порция C2 против C4), увеличение не влияет в значительной степени ни на абсолютную скорость высвобождения Эстрадиола, так же как оно не влияет на относительную скорость высвобождения (соотношение высвобождения между NOMAc и Эстрадиолом). Данный пример безусловно демонстрирует, что скоростью высвобождения можно управлять посредством концентрации растворенного лекарственного вещества, которая в обоих случаях будет, по существу, равной концентрации насыщения Эстрадиола в полимере, и что дополнительное увеличение загрузки лекарственного вещества не является эффективным средством для влияния на скорость высвобождения соединения, присутствующего в твердом состоянии.

Сравнение порций B3 и B10, в которых загрузку Эстрадиола в сердцевине уменьшают с 9% масс. до 4,5% масс. (в обоих примерах Эстрадиол присутствует в твердом состоянии), подтверждает, что высвобождения эстрадиола нельзя регулировать посредством изменения загрузки лекарственного вещества выше уровня, где Эстрадиол выкристаллизовывается в матрице. Невозможность по существу использования загрузки лекарственного вещества для регулирования высвобождения дополнительно подчеркивается сравнением примера B3 с B11. В данном случае загрузку лекарственного вещества NOMAc в промежуточный слой увеличивают с 35% масс. (B3) до 60% масс. (B11), и данное увеличение имеет только несущественное действие на скорость высвобождения NOMAc. Скорость высвобождения E2 уменьшается (B3 против B11), и, не связывая себя теорией, это, возможно, является результатом увеличения сопротивления диффузии в промежуточном слое, который состоит приблизительно на 60% масс. из кристаллов лекарственного вещества, которые по существу непроницаемы для диффузии молекул лекарственного вещества, и, следовательно, это также увеличивает продолжительность диффузии вследствие повышенной извилистости диффузионного пути.

Эффективность лекарственных веществ устройства доставки лекарственных веществ изобретения

Остаточное содержание после использования устройства доставки лекарственных веществ изобретения составляет только 20-35% по массе, что значительно ниже, чем остаточное содержание, имеющееся в кольцах, описанных в предыдущем уровне техники (US 5989581; WO 2004/103336). Для колец, в которых стероиды находятся в растворенной форме (EP 876815, и WO 2005/089723), большое депо (сердцевина и промежуточный слой) необходимо для заключения в себе определенной концентрации стероида для того, чтобы добиться конкретной абсолютной скорости высвобождения в сочетании с приемлемой плоскостью профиля. В случае меньшего растворения стероида абсолютная скорость высвобождения может, тем не менее, быть достигнута посредством выбора соответствующей толщины оболочки и/или материала оболочки. Однако наблюдаемый профиль высвобождения будет более крутой (см. Фиг.13). Помещение в кольцо больше стероида в сочетании с сохранением скорости высвобождения (например, регулируя толщину оболочки) приводит к меньшей эффективности кольца. Трехслойное кольцо, описанное в WO 2004/103336, подходящее для одновременного высвобождения двух или более соединений, имеет в своем составе, по меньшей мере, одно активное соединение, которое полностью растворено в полимерной матрице. Аналогично NuvaRing® данное растворенное соединение нуждается в загрузке с большим избытком для того, чтобы получать достаточно постоянные профили и, следовательно, как NuvaRing® это приводит к неоптимальной эффективности лекарственных веществ для, по меньшей мере, одного из активных фармацевтических веществ, загруженных в кольце.

ПРИМЕР 4 - Получение трехслойного кольца

Получили большое разнообразие трехслойных волокон (D1-D3, F1-F3, G1-G3). Волокна растягивали до 4,0 мм из единственного 3,6 мм капилляра.

Для того чтобы смешать активные ингредиенты гомогенно по полимеру, выполняли две последовательные стадии смешивания. На первой стадии выполняли смешивание сухих порошков с активными соединениями и полимерным (EVA 28) порошком. Активные соединения смешивали с полимерным порошком в барабане из нержавеющей стали, используя Rhonrad (Принцип обруча бочки) с фиксированной скоростью вращения равной приблизительно 47 об/мин в течение 60 мин. Первую стадию смешивания порошков выполняли посредством смешивания полимера и активного соединения для различных активных слоев. Вслед за этим гомогенизированные смеси порошков экструдировали со смешиванием, используя 25 мм двухшнековый экструдер для смешивания (Berstorff ZE25) со шнеками, вращающимися в одном направлении, и полученные в результате содержащие лекарственное вещество полимерные тяжи нарезали на гранулы, используя гранулятор IPS. В соответствии с данным процессом изготовили четыре порции активного гранулята.

После гранулирования, все порции смазывали 0,1% масс. стеаратом магния для того, чтобы облегчить совместную экструзию. Композиции порций гранулята, которые использовали для изготовления трехслойного волокна с использованием процесса совместного экструзии, описаны в Таблице 6A ниже.

Таблица 6A Материал Активное вещество Содержание активного вещества Класс EVA Активный гранулят J Дросперинон (DPN) 20% масс. EVA 28 Активный гранулят K Левоноргестрел (LNG) 20% масс. EVA 28 Активный гранулят L Этоногестрел (ETO) 11% масс. EVA 28 Активный гранулят M Эстрадиол (Е2) 10% масс. EVA 28

Трехслойная совместная экструзия

Экструдер Fourne Trico (18/18/15 мм шнеки) использовали для совместной экструзии трехслойного волокна. Два 18 мм экструдера обрабатывали сердцевину и промежуточный материал, тогда, как 15 мм экструдер использовали для обработки слоя оболочки. Три экструдера соединили с 3-камерным прядильным блоком с 3 отдельными прядильными насосами. Данные насосы использовали для управления объемной скорости потока трех полимерных расплавов. Посредством управления объемной скоростью потока регулировали толщину слоя всех трех слоев. Три потока полимерных расплавов объединяли в фильере для формирования 3-слойного волокна. Использовали капилляр равный 3,6 мм. Намеченный диаметр волокна составлял 4,0 мм, и все волокна экструдировали со скоростью равной 1-2 м/мин.

Параметры волокна (наружный диаметр, промежуточную толщину и толщину оболочки) измеряли на 6 частях волокна. Наружный диаметр определяли с помощью лазерного оборудования для определения толщины. Толщину слоев определяли, используя микроскоп (Jena).

Порции волокно, которые были изготовлены, перечислены в Таблице 6B.

Таблица 6B Вариант Толщина оболочки [мкм] Материал оболочки (плацебо) Толщина промежуточного слоя [мкм] Промежуточный материал Материал сердцевины D1 100 EVA 28 600 J M D2 50 EVA 28 600 J M D3 50 EVA 28 300 J M F1 100 EVA 15 500 K M F2 100 EVA 15 250 K M F3 50 EVA 15 250 K M G1 300 EVA 15 600 L M G2 300 EVA 15 200 L M G3 150 EVA 15 200 L M

Нарезание и сборка

Порции трехслойного волокна нарезали на части, равные 157 мм, после чего их сваривали неоплавляющим сварочным аппаратом при температуре сварки, равной 125°C.

ПРИМЕР 5 - Скорости высвобождения in-vitro

Скорости высвобождения in vitro из полученных вагинальных колец определяли в 0,45% SLS. В таблицах 7A-7C перечислены средние высвобождения in vitro порций D-G.

Таблица 7A Порция: Высвобождение дросперинона [мг/день] Высвобождение Эстрадиола (Е2) [мг/день] День 1 В среднем в день (2-28) День 28 День 1 В среднем в день (2-28) День 28 D1 1,73 0,943 0,740 0,402 0,124 0,103 D2 2,94 1,24 0,880 0,470 0,133 0,113 D3 2,99 1,23 0,870 1,078 0,238 0,211

Конструкции кольца Порции D представляют готовые формы, в которых кристаллы DPN и E2 физически/пространственно разделены и находятся в двух отдельных слоях. Результаты высвобождения in vitro (Фиг.17 и 18) D1 и D2 показывают, что высвобождение DPN можно увеличить, тогда как высвобождения E2 остается в значительной степени неизменным. Сравнение D2 и D3 демонстрирует противоложное поведение. Высвобождение DPN остается неизменным, тогда как высвобождение E2 увеличивается. Это демонстрирует, что посредством физического разделения двух активных соединений скорость высвобождения обоих соединений может отрегулироваться независимо.

Таблица 7B Порция: Высвобождение левоногестрела [мг/день] Высвобождение Эстрадиола (Е2) [мг/день] День 1 В среднем в день (2-28) День 28 День 1 В среднем в день (2-28) День 28 F1 0,107 0,070 0,067 0,177 0,093 0,082 F2 0,107 0,070 0,065 0,355 0,126 0,110 F3 0,223 0,138 0,124 0,586 0,176 0,152

Конструкции кольца Порции F представляют готовые формы, в которых кристаллы LNG и E2 физически/пространственно разделены и находятся в двух отдельных слоях. Результаты высвобождения in vitro (Фиг.19 и 20) F1 и F2 показывают, что высвобождение E2 может быть увеличено за счет уменьшения толщины промежуточного слоя, тогда как высвобождение LNG остается неизменным. F3 демонстрирует, что высвобождение LNG может быть увеличено за счет уменьшения толщины оболочки.

Таблица 7C Порция: Высвобождение этоногестрела [мг/день] Высвобождение Эстрадиола (Е2) [мг/день] День 1 В среднем в день (2-28) День 28 День 1 В среднем в день (2-28) День 28 G1 0,785 0,200 0,157 0,053 0,050 0,042 G2 0,581 0,177 0,156 0,237 0,064 0,051 G3 0,883 0,340 0,293 0,409 0,113 0,094

Конструкции кольца Порции G представляют готовые формы, в которых кристаллы ETO и E2 физически/пространственно разделены и находятся в двух отдельных слоях.

Соотношение высвобождения

Таблицы 8A-8C показывают, что настоящее изобретение обеспечивает возможность для широкого разнообразия соотношений высвобождения.

Таблица 8A Порция Среднее высвобождение DPN за 2-28 дней [мг/день] Среднее высвобождение E2 за 2-28 дней [мг/день] Соотношение между DPN и E2 (высвобождение за 2-28 дней) D1 0,943 0,124 7,60 D2 1,24 0,133 9,32 D3 1,23 0,238 5,17

Таблица 8B Порция Среднее высвобождение LNG за 2-28 дней [мг/день] Среднее высвобождение E2 за 2-28 дней [мг/день] Соотношение между LNG и E2 (высвобождение за 2-28 дней) F1 0,070 0,093 0,75 F2 0,070 0,126 0,56 F3 0,138 0,176 0,78

Таблица 8C Порция Среднее высвобождение ETO за 2-28 дней [мг/день] Среднее высвобождение E2 за 2-28 дней [мг/день] Соотношение между ETO и E2 (высвобождение за 2-28 дней) G1 0,200 0,050 4,00 G2 0,177 0,064 2,77 G3 0,340 0,113 3,01

ПРИМЕР 6 - Четырехслойное волокно с не содержащей лекарственных веществ сердцевиной

Волокно может состоять из трех слоев, но может также включать один или более дополнительных слоев. Пример дополнительного слоя может представлять собой несодержащую лекарственное вещество сердцевину, которая покрыта содержащим лекарственное вещество сердцевинным слоем. Несодержащая лекарственное вещество сердцевина может являться преимуществом для эффективности системы доставки лекарственных веществ. Сердцевина главным образом действует для предоставления волокну предварительно заданной толщины, что означает, что сердцевина содержит большой объем. Большое депо сердцевины (в трехслойной конструкции) должно заключать в себе лекарственное вещество на таком уровне, чтобы кристаллический материал был и оставался в наличии. Это должно означать, что необходим большой избыток лекарственного вещества. В случае дополнительной не содержащей лекарственных веществ сердцевины (присутствует четвертый слой), внутренний содержащий лекарственное вещество слой должен заключать в себе лекарственное вещество с повышенной концентрацией, без оказания воздействия на скорости высвобождения. Вследствие данной повышенной концентрации средний диффузионный путь является более коротким, а скорость высвобождения может быть даже более постоянной. Более высокая эффективность лекарственного вещества может, таким образом, быть достигнута без значительного влияния на профили высвобождения. Это показано с помощью профиля высвобождения кольца, изготовленного из четырехслойного волокна, который является аналогичным профилю высвобождения трехслойного волокна.

ПРИМЕР 7 - Применение изобретения для не стероидных активных соединений

Настоящее изобретение не ограничено применением стероидов. Фиг.23 и Фиг.24 соответственно показывают высвобождение Миртазапина (MIR) и Рисперидона (RIS) из трехслойного регулируемого высвобождающего устройства с толщиной оболочки EVA 33 равной 50 мкм, с промежуточным слоем EVA 33, равным 150 мкм, заключающим в себе 60% Рисперидона, и сердцевиной EVA 33, заключающей в себе 60% Миртазапина. Соотношение и величину скоростей высвобождения Миртазапина и Рисперидона можно регулировать независимо за счет регулирования различных материалов и толщины слоев.

Группа изобретений относится к медицине. Система доставки лекарственных веществ включает, по меньшей мере, одно отделение, которое содержит загруженный лекарственным веществом сердцевинный слой из термопластичного полимера, загруженный лекарственным веществом промежуточный слой из термопластичного полимера и не содержащую лекарственных веществ оболочку из термопластичного полимера, покрывающую промежуточный слой. Сердцевинный слой загружен кристаллами первого соединения, в частности фармацевтически активным соединением. Промежуточный слой загружен кристаллами второго соединения, в частности фармацевтически активным соединением. Оба активных соединения загружены сверх своей соответствующей концентрации насыщения. Раскрыты способ контрацепции, использование системы доставки для применения в контрацепции или гормонозаместительной терапии, применение системы для изготовления контрацептивного набора и способ изготовления трехслойной системы доставки лекарственных веществ. Технический результат заключается в обеспечении независимой скорости высвобождения активных соединений. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 7 пр., 16 табл., 26 ил.

1. Система доставки лекарственных веществ, включающая, по меньшей мере, одно отделение, которое содержит (i) загруженный лекарственным веществом сердцевинный слой из термопластичного полимера, (ii) загруженный лекарственным веществом промежуточный слой из термопластичного полимера и (iii) не содержащую лекарственных веществ оболочку из термопластичного полимера, покрывающую промежуточный слой, причем указанный сердцевинный слой загружен кристаллами первого соединения, в частности фармацевтически активным соединением, и при этом указанный промежуточный слой загружен кристаллами второго соединения, в частности фармацевтически активным соединением, причем оба активных соединения загружены сверх своей соответствующей концентрации насыщения.

2. Система доставки лекарственных веществ по п.1, отличающаяся тем, что сердцевинный слой образует сердцевину системы доставки лекарственных веществ; или присутствием дополнительной не содержащей лекарственное вещество сердцевиной, которая покрыта сердцевинным слоем; или присутствием дополнительного не содержащего лекарственное вещество промежуточного слоя между сердцевинным слоем и загруженным лекарственным веществом промежуточным слоем.

3. Система доставки лекарственных веществ по любому одному из пп.1 или 2, отличающаяся тем, что система доставки имеет форму кольца, имплантанта, внутриматочной системы (IUS), винтовой спирали или пружины; или система доставки имеет, по существу, кольцеобразную форму и предназначена для вагинального введения.

4. Система доставки лекарственных веществ по п.1, в которой указанное первое фармацевтически активное соединение представляет собой прогестоген, а указанное второе фармацевтически активное соединение представляет собой эстроген.

5. Система доставки лекарственных веществ по п.1, в которой указанное первое фармацевтически активное соединение представляет собой эстроген, а указанное второе фармацевтически активное соединение представляет собой прогестоген.

6. Система доставки лекарственных веществ по любому из пп.4 или 5, в которой прогестоген представляет собой номегестрола ацетат, а эстроген представляет собой эстрадиол или эстрадиола теми гидрат.

7. Система доставки лекарственных веществ по п.1 или 2, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, оболочка, но необязательно также сердцевинный слой и промежуточный слой содержат этилен-винил ацетатный сополимер в качестве термопластичного полимера.

8. Система доставки лекарственных веществ по любому из пп.4 или 5, отличающаяся тем, что эстроген присутствует в промежуточном слое в количестве приблизительно 3-70% по массе и прогестоген присутствует в сердцевинном слое в количестве приблизительно 5-70% по массе; или прогестоген присутствует в промежуточном слое в количестве приблизительно 10-70% по массе и эстроген присутствует в сердцевине в количестве приблизительно 3-70% по массе.

9. Система доставки лекарственных веществ по п.8, отличающаяся тем, что прогестоген представляет собой номегестрола ацетат и он присутствует в сердцевинном слое в количестве приблизительно 5-35% по массе; или он присутствует в промежуточном слое в количестве приблизительно 20-60% по массе.

10. Система доставки лекарственных веществ по п.8, отличающаяся тем, что эстроген представляет собой эстрадиол и он присутствует в сердцевинном слое в количестве приблизительно 3-20% по массе; или он присутствует в промежуточном слое в количестве приблизительно 3-27% по массе.

11. Способ контрацепции, который включает стадии (i) размещения системы доставки лекарственных веществ по пп.1 или 2 внутри вагинального тракта женщины и (ii) сохранения системы внутри вагинального тракта в течение длительного периода.

12. Способ контрацепции, который включает стадию (i) размещения системы доставки лекарственных веществ по пп.1 или 2 внутри вагинального тракта женщины на цифровую дату ′n′+′x′ месяца и (ii) сохранения системы внутри вагинального тракта до цифровой даты ′n′ следующего месяца, где ′n′ представляет собой цифровую дату месяца от 1 до 28, ′x′ составляет 3, 4, 5, 6 или 7, и при этом способ осуществляют в течение, по меньшей мере, двух циклов.

13. Система доставки лекарственных веществ по любому из пп.1 и 2, для применения в контрацепции или гормонозаместительной терапии.

14. Применение системы доставки лекарственных веществ по п.1 или 2 для изготовления контрацептивного набора.

15. Способ изготовления трехслойной системы доставки лекарственных веществ по п.1 или 2, включающий:
(i) получение загруженного гомогенного полимерного гранулята сердцевины;
(ii) получение загруженного гомогенного полимерного гранулята промежуточного слоя; и
(iii) совместную экструзию гранулята сердцевины и гранулята промежуточного слоя с гранулятом оболочки для формирования трехслойной системы доставки лекарственных веществ.