СПОСОБ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ДИССЕМИНИРОВАННЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ Российский патент 2008 года по МПК A61K38/43 A61K31/727 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при проведении химиотерапии злокачественных опухолей.

Применение антикоагулянтной терапии в онкологии базируется на данных исследований системы гемостаза у онкологических больных. Эти данные свидетельствуют, что в организме при развитии злокачественного новообразования часто имеется состояние гиперкоагуляции вплоть до развития синдрома ДВС [Levin M.N., Lee A.E.E. Risk assessment and primary VTE. Prevention in the cancer patient. Pathophysiol Haemostas Trombos 2003; 33(1), 36-42, Donati M.B., Cancer and Thrombosis. Haemosnasis 1994; 24: 128-31].

К гиперкоагуляции приводят следующие механизмы:

1. Образование ракового прокоагулянта - кальцийзависимого фермента цистинэндопептидазы.

2. Усиление процесса внутрисосудистого фибринообразования тканевым фактором свертывания опухолевой клетки.

3. Активация тромбина при взаимодействии 7, 9, 10, 11 факторов свертывания с тканевым фактором свертывания и раковым прокоагулянтом.

4. Выделение тумор-некротического фактора, снижающего антикоагулянтную и фибринолитическую активность сосудистых эндотелиальных клеток.

Важным фактом является участие системы гемостаза в процессе роста и метастазирования опухолевых клеток: опухолевые клетки, связанные с тромбином, образуют вместе с тромбоцитами, лейкоцитами, эндотелием микроэмболы и с током крови осуществляют метастазирование. Лечебные мероприятия - хирургическое вмешательство, проведение химиотерапии,лучевой терапии еще больше повышают риск тромбообразования у онкологических больных.

Известен способ профилактического назначения низкомолекулярных гепаринов больным злокачественными новообразованиями [ENOXAN Stady Group (Bergquist D. et al.) Efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for prevention of deep vein thrombosis in elective cancer surgery: a double-blind randomized multicentre trial with venografic assessment. Brit. G. of surgery. 1997; 84: 1099-103].

Прототипом данного изобретения является способ с использованием низкомолекулярных гепаринов с целью профилактики тромботических осложнений при проведении химиотерапии злокачественных новообразований [А.А.Суховерина, В.Ф.Завизион, Л.Т.Артюшенко. Низкомолекулярные гепарины в комплексном лечении больных с местно-распространенными формами рака легкого или молочной железы. Онкология. 2002; №3, с.232-233].

Задачей изобретения стал поиск метода, позволяющего более эффективно воздействовать на систему гемостаза не только с целью профилактики тромботических осложнений, но и для усиления непосредственного противоопухолевого антиметастатического эффекта.

Техническим результатом предлагаемого изобретения являются:

1. Повышение общей эффективности проводимой терапии.

2. Потенцирование антикоагулянтного эффекта низкомолекулярных гепаринов, профилактика тромботических осложнений (лизис свежих микро- и макротромбов, предотвращение образования новых тромбов).

3. Уменьшение процесса микрометастазирования.

Предлагаемый способ лечения осуществляется следующим образом. Больному назначают комбинацию, состоящую из цитостатиков, необходимых для проведения курса химиотерапии в соответствии с клинической ситуацией. Назначают препарат низкомолекулярных гепаринов антитромботического действия эноксапарин натрия подкожно в дозе 40 мг в сутки и препарат системной энзимотерапии Вобэнзим перорально в дозировке 3 таблетки 3 раза в сутки. Препараты вводят ежедневно в течение курсового лечения.

Вобэнзим (Mucos Pharma GmbH & Co., Германия, Регистр лекарственных средств России, Москва, «РЛС - Патент», 2004; 208) представляет собой комбинацию высокоактивных энзимов растительного (бромелаин и папаин) и животного (трипсин, химотрипсин, амилаза и липаза) происхождения с рутином.

Вобэнзим:

1. оказывает антитромботический эффект за счет снижения степени адгезии форменных элементов крови и цитокинового повреждения;

2. снижает вероятность микрометастазирования за счет снижения адгезии опухолевых клеток на форменных элементах крови;

3. снижает количество осложнений после химиотерапии за счет коррекции биохимических процессов и иимуномодулирующих свойств.

Вобэнзим не обладает токсическим, иммуногенным и тератогенным свойством.

Предлагаемый способ иллюстрируется следующим клиническим примером:

Больной К., 62 лет, клинический диагноз: Центральный рак левого легкого, ст.3, гр.4 (диссеминированная стадия). Метастазы в контрлатеральные аксиллярные лимфоузлы. Осложнение: Хронический болевой синдром 2 балла по шкале вербальных оценок. Гистологическая структура опухоли - низкодифференцированный рак. После установления диагноза в связи с распространенностью процесса больному была рекомендована химиотерапия. До начала лечения в показателях коагулограммы отмечалась легкая склонность к тромбозу. Было проведено 2 курса химиотерапии по схеме CAP в стандартных дозировках без особого эффекта, отмечалось 2-3х-кратное нарастание показателей коагулограммы в сторону гиперкоагуляции. В связи с этим назначен эноксапарин натрия в дозировке 40 мг в сутки подкожно ежедневно. Проведено 2 курса химиотерапии по схеме ЕР. После этого отмечался симптоматический эффект в виде уменьшения болевого синдрома, рентгенологически - без динамики. В показателях коагулограммы - нарастание гиперкоагуляции. Так как уменьшение болей и стабилизация процесса указывали на необходимость продолжения химиотерапии, а увеличение дозировки эноксипарина с профилактической 40 мг до лечебных 80 мг в сутки в сочетании с цитостатическим лечением было опасно осложнениями, дополнительно был назначен Вобэнзим перорально по 3 таблетке 3 раза в день. После проведения 2 курсов химиотерапии по схеме ЕР в сочетании с эноксапарином и вобэнзимом в указанных дозировках отмечена положительная рентгенологическая динамика - регрессия опухоли на 30%, резорбция метастатического лимфоузла в аксиллярной области на 30-40%, снижения болевого синдрома, улучшение общего самочувствия. В коагулограмме - тенденция к нормокоагуляции. Кровотечений, тромбоэмболических осложнений в процессе лечения не зафиксировано.

Таким образом, при использовании предлагаемого способа отмечается потенцирование антикоагулянтного эффекта низкомолекулярных гепаринов, уменьшение процесса микрометастазирования опухоли.

Предлагаемым способом было пролечено 12 больных. В эту группу вошли следующие разновидности новообразований: 7 случаев диссеминированного рака молочной железы, 4 диссеминированного рака легких и 1 - диссеминированного колоректального рака. Больные в группу отбирались после клинического обследования, подтверждающего наличие отдаленных метастазов и определения показателей коагулограммы - включались пациенты с состоянием нормо- и гиперкоагуляции. На следующем этапе проводилась терапия, состоящая из:

1. комбинации цитостатиков, назначаемых в соответствии с нозологией и клинической ситуации,

2. сопроводительной терапии, состоящей из антиэметиков, глюкокортикоидов, антигистаминных препаратов,

3. эноксипарин натрия подкожно в дозе 40 мг в сутки ежедневно и вобэнзим 3 таблетки 3 раза в день ежедневно в течение курса химиотерапии.

В группе больных раком молочной железы 5 пациенток имели метастатическое поражение костей, у 2 женщин имелись метастазы в легких. В анамнезе женщинам проводилось оперативное лечение, лучевая терапия по поводу данного заболевания. Этой группе пациенток проведена лекарственная терапия цитостатиками в сочетании с заявленной комбинацией. Применялись схемы химиотерапии 1 и 2 линии для паллиативного лечения рака молочной железы.

Группу больных раком легких составляли мужчины с первичным установленным диагнозом злокачественного новообразования и не получавшие специального лечения в анамнезе. В этой группе у 3 пациентов имелось метастатическое поражение отдаленных лимфоузлов, у 1 пациента установлены метастазы в печень. Проводилась паллиативная химиотерапия в сочетании с комбинацией эноксипарина натрия и вобэнзима. Применялись схемы терапии 1 и 2 линии.

В группе колоректального рака у больного имелся рак ободочной кишки с метастатическим поражением легких. В анамнезе проводилось оперативное радикальное лечение с последующей адъювантной терпией. Химиотерапия назначалась по поводу прогрессирования заболевания. Применялись схемы 1 линии паллиативной терапии в сочетании с комбинацией эноксипарина натрия и вобэнзима.

Всем 12 больным было проведено от 4 до 6 курсов лечения. Зарегистрированы осложнения токсичности легкой и средней степени по шкале ВОЗ, кровотечений и тромбоэмболических осложнений в процессе лечения не наблюдалось. Получены следующие результаты: у 5 больных - стабилизация процесса, у 7 больных - положительная динамика по результатам контрольного обследования. У всех больных отмечался положительный симптоматический эффект.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных с диссеминированными злокачественными новообразованиями. Способ осуществляется следующим образом. В течение курса химиотерапии больному ежедневно вводят эноксипарин натрия в дозировке 40 мг в сутки подкожно и дополнительно препарат системной энзимотерапии Вобэнзим в дозе 3 таблетки 3 раза в сутки перорально. Изобретение обеспечивает потенцирование антикоагулянтного эффекта низкомолекулярных гепаринов, профилактику тромботических осложнений за счет лизиса свежих микро- и макротромбов, предотвращения образования новых тромбов и уменьшение процесса микрометастазирования.

Способ лечения диссеминированных злокачественных новообразований, включающий курс химиотерапии, введение препарата низкомолекулярных гепаринов, отличающийся тем, что ежедневно в течение курсового лечения в качестве низкомолекулярного гепарина вводят эноксипарин натрия в дозировке 40 мг в сутки подкожно и дополнительно препарат системной энзимотерапии Вобэнзим в дозе 3 таблетки 3 раза в сутки перорально.