Способ профилактики венозной тромбоэмболии у больных раком шейки матки Российский патент 2018 года по МПК A61K31/727 A61P7/02 

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для профилактики венозной тромбоэмболии у больных раком шейки матки.

Современные исследования доказывают, что риск ранних тромбоэмболических осложнений у онкологических больных, в том числе и больных раком шейки матки, в несколько раз выше, чем у здоровых людей того же возраста. Согласно популяционным «случай-контроль» исследованиям общая двухлетняя выживаемость среди онкологических пациентов с венозными тромбозами и тромбоэмболией легочной артерии (далее - ТЭЛА) составляет 0,8-8%. Более 25% случаев тромбозов глубоких вен и ТЭЛА непосредственно связаны с хирургическими вмешательствами. Частота тромбоза глубоких вен после операции у больных раком составляет 41% по сравнению с 26% у больных, оперированных по поводу других заболеваний.

Известен способ коррекции состояния системы гемостаза у больных раком шейки матки (Патент KZ А4 24064), заключающийся в определении у больных показателей сосудисто-тромбоцитарного, плазменно-коагуляционного гемостаза и фибринолиза. При наличии выраженного повышения активности гемостаза и замедления фибринолиза назначается сочетание низкомолекулярного гепарина фраксипарина подкожно 2 раза в сутки в течение 7 суток в дозе, зависящей от массы тела больных, согласно рекомендациям фирмы-производителя, с препаратом системной энзимотерапии флогэнзим в дозе 3 таблетки 3 раза в день на срок до одного месяца с повторением курса через два месяца.

Недостатком вышеуказанного способа является нерегламентированный и сложный для определения в условиях любого стационара объем лабораторного обследования, недооценка влияния стадии заболевания и гистологического подтипа опухоли на гемостаз.

Наиболее близкими к заявляемому изобретению по совокупности существенных признаков являются разработанные рекомендации по профилактике венозной тромбоэмболии (тромбозов глубоких вен нижних конечностей и ТЭЛА) у онкологических больных (Клинические рекомендации ESMO по профилактике и лечению венозных тромбозов и тромбоэмболий / М. Mandala, A. Falanga, F. Roila. // Минимальные клинические рекомендации европейского общества медицинской онкологии. М. - 2010. - С.418-422; Практические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений у онкологических больных / Снеговой А.В., Елизарова А.Л., Маджуга А.В., Сомонова О.В., Черкасов В.А. // Злокачественные опухоли. - 2015. - №4, спецвыпуск. - С.399-403), определяющие низкомолекулярные гепарины (далее - НМГ) в качестве основной группы лекарственных препаратов, которые необходимо использовать всем онкологическим пациентам с ограниченной подвижностью и наличием тяжелых лекарственных осложнений в период госпитализации для оперативного лечения. Антикоагулянтная профилактика у данного контингента согласно рекомендациям может начинаться за 5-7 дней до операции и проводится согласно индивидуальному уровню риска, связанному с операцией и состоянием пациента на протяжении 7-10 дней после хирургического лечения. Критерии исключения - случаи, когда медикаментозная профилактика противопоказана - риск развития активного кровотечения, имеющаяся клиника тромбоза в момент настоящей госпитализации, тромбозы в анамнезе. Дозы НМГ используют в соответствии с рекомендациями фирм - производителей в зависимости от массы тела (таблица 1).

В соответствии с существующими рекомендациями все онкологические заболевания относятся к высокой группе риска (таблица 2).

Недостаток известных способов профилактики венозной тромбоэмболии - недооценка влияния стадии заболевания, органной принадлежности и морфологической структуры (гистологического подтипа) опухоли на гемостаз, высокая частота тромбозов у онкологических больных при использовании рутинной профилактики в позднем послеоперационном периоде и после выписки из стационара.

Техническим результатом изобретения является профилактика развития осложнений, увеличение продолжительности и повышение качества жизни больных, перенесших оперативное вмешательство по поводу рака шейки матки.

Технический результат достигается тем, что способ профилактики венозной тромбоэмболии у больных раком шейки матки включает введение пациенту низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в профилактических дозах с учетом факторов риска, при этом дозу НМГ назначают с первых суток госпитализации с учетом коэффициента перерасчета доз препарата в зависимости от стадии заболевания и гистологического подтипа опухоли: при I стадии рака шейки матки без изменений в коагулограмме с коэффициентом, равным 1, а при наличии повышенного тромбообразования с коэффициентом 1,25, больным плоскоклеточным раком шейки матки II с коэффициентом 1,25, а при III и IV стадиях НМГ с коэффициентом 1,5, больным аденокарциномой шейки матки и железисто-плоскоклеточным раком шейки матки при II стадии с коэффициентом 1,5, больным аденокарциномой шейки матки и железисто-плоскоклеточным раком шейки матки при III и IV стадиях с коэффициентом 1,75.

Новизна изобретения заключается в назначении риск-адаптированой дозы НМГ больным раком шейки матки в период с самого начала госпитализации с использованием коэффициентов перерасчета доз препаратов в зависимости от активности системы гемостаза, стадии заболевания и гистологического подтипа опухоли, когда доказано наличие повышенного тромбообразования и гиперкоагуляционного синдрома, связанного с опухолевой прогрессией (таблица 3).

Коэффициенты перерасчета доз препаратов, используемых для антикоагулянтной терапии, были получены, исходя из значений соотношений показателей фибриногена и РФМК наиболее точно отражающих степень активации системы гемостаза у больных РШМ (таблица №3);

У больных ПРШМ при II стадии коэффициент перерасчета доз препаратов составил 1,25, так как значения соотношений по фибриногену и РФМК составили 1,28 и 1,45 соответственно (выбрано минимальное значение, на которое активность системы гемостаза при второй стадии выше, чем при первой), при III/IV стадии коэффициент перерасчета доз препаратов составил 1,5 (соотношения 1,33/1,82 и 1,96/2,13 соответственно). У больных АКШМ и ЖПРШМ при II стадии коэффициент перерасчета доз препаратов составил 1,5 (соотношения 1,24-1,37 и 1,36-1,79 соответственно), т.е. минимальное значение соотношения 1,24, умноженный на коэффициент перерасчета доз препаратов для второй стадии 1,25 (расчет указан в пункте 1), т.о., получается приблизительно 1,5. У больных АКШМ и ЖПРШМ при III/IV стадии коэффициент перерасчета доз препаратов составил 1,75 (1,24×1,5≈1,75). Коэффициент несколько занижен, так как увеличение профилактической дозы в 2 раза (если коэффициент составляет 2) делает данную дозу не профилактической, а лечебной, и которая не может использоваться в рутинной практике для профилактики венозной тромбоэмболии.

Увеличение активности гемостаза, обнаруженное у части больных при I стадии вне зависимости от гистологического подтипа РШМ, также требует увеличения интенсивности профилактики венозной тромбоэмболии, поэтому рекомендуется использовать минимальный коэффициент перерасчета доз препаратов 1,25 в случаях с высокими показателями фибриногена и РФМК.

Таким образом, для проведения индивидуальной риск-адаптированной профилактики венозных тромбозов у больных РШМ оцениваются не только рутинные показатели массы тела, факторы риска, связанные с операцией или состоянием пациента, но и биологические свойства опухоли, зависящие от ее гистологического подтипа, а также стадия заболевания, что позволит снизить частоту тромбоэмболических осложнений и улучшит результаты лечения данного контингента больных.

Указанные результаты при осуществлении изобретения достигаются за счет того, что, также как в известных способах, для профилактики венозных тромбозов у онкологических больных, госпитализированных в стационар, используются современные международные и отечественные рекомендации и рекомендации фирм-производителей лекарственных препаратов. При назначении профилактических доз также обязательно учитывается масса тела пациентов (таблица 1), факторы риска, связанные с операцией, и факторы риска, связанные с состоянием больных (таблица 2).

Всем больным раком шейки матки вне зависимости от гистологического подтипа опухоли при I стадии без изменений в коагулограмме назначается профилактическая доза НМГ, при наличии повышенного тромбообразования (увеличении фибриногена и РФМК выше референсных значений) профилактическую дозу НМГ используют с коэффициентом перерасчета доз препаратов 1,25. Больным плоскоклеточным раком шейки матки (ПРШМ) при II стадии - профилактическую дозу НМГ используют с коэффициентом перерасчета доз препаратов 1,25, при III и IV стадии - с коэффициентом перерасчета доз препаратов 1,5. Больным аденокарциномой шейки матки (АКШМ) и железисто-плоскоклеточным раком шейки матки (ЖПРШМ) при II стадии профилактическую дозу НМГ используют с коэффициентом перерасчета доз препаратов 1,5, при III и IV стадии - с коэффициентом перерасчета доз препаратов 1,75.

Предлагаемый способ основан на определении нарушений гемостаза у больных раком шейки матки с учетом стадии заболевания и гистологического подтипа опухоли и доступен для любого онкологического учреждения. Коэффициенты перерасчета доз препаратов необходимо применять при расчете профилактических доз НМГ, исходя из рекомендованных доз препарата (таблица 1) при проведении профилактики венозной тромбоэмболии у больных РШМ. Дозы НМГ назначаются как с учетом стадии заболевания, гистологического подтипа опухоли, активности системы гемостаза, так и с обязательным учетом рекомендаций производителя.

Способ осуществляют следующим образом. Больным раком шейки матки проводят исследование известных регламентированных рутинных тестов гемостаза: количества тромбоцитов, АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), ПТВ (протромбинового времени), ТВ (тромбинового времени), фибриногена, РФМК и назначают профилактические дозы НМГ с первых суток госпитализации в стационар в зависимости от значений исследованных показателей гемостаза, стадии заболевания и гистологического подтипа опухоли с использованием коэффициента перерасчета доз препаратов.

У больных РШМ при I стадии вне зависимости от морфологической структуры (гистологического подтипа) опухоли НМГ назначают в обычно применяемой дозе, а при повышении тромбообразования (увеличение фибриногена и РФМК) профилактическую дозу рассчитывают с учетом коэффициента перерасчета доз препаратов 1,25.

Больным ПРШМ при II стадии - используют расчетное количество НМГ, полученное из дозы препарата, рутинно назначаемой онкологическим больным до операции (таблица 1), умноженное на коэффициент перерасчета доз препаратов 1,25, при III и IV стадии - на коэффициент перерасчета доз препаратов 1,5. Это связано с доказанным увеличением средних показателей фибриногена и РФМК с ростом стадии заболевания.

При АКШМ и ЖПРШМ при II стадии, когда доказано повышенное тромбообразование (увеличение фибриногена и РФМК), рекомендуется использовать расчетное количество НМГ с коэффициентом перерасчета доз препаратов 1,5, при III и IV стадии, когда выявлен гиперкоагуляционый синдром (укорочение тромбинового времени) - с коэффициентом перерасчета доз препаратов 1,75.

В послеоперационном периоде следуют общепринятым инструкциям, учитывая элиминацию (хирургическое удаление) опухоли, риск послеоперационных осложнений, кровотечений.

Сроки профилактики связаны с известными рекомендациями, но учитывают нормализацию показателей ТВ, фибриногена и количества РФМК.

Представленные особенности ведения больных РШМ получены из статистического анализа рутинных тестов гемостаза у пациенток с разными стадиями и гистологическими подтипами злокачественной опухоли этой локализации.

Клинические исследования

В исследование включены данные показателей 74 пациенток в возрасте от 24 до 67 лет, проходивших обследование в отделении диагностики и лечения МНИОИ им П.А. Герцена - филиала ФГБУ "НМИРЦ" Министерства здравоохранения Российской Федерации с установленным злокачественным процессом шейки матки. Исследование крови проводили при первичном обследовании пациенток на догоспитальном этапе.

Пациентки были разделены на группы в зависимости от гистологического подтипа опухоли:

- группа (29 пациенток) с аденокарциномой шейки матки (АКШМ),

- группа (15 пациенток) с плоскоклеточным раком шейки матки (ПРШМ),

- группа (30 пациенток) с железисто-плоскоклеточным раком шейки матки (ЖПРШМ).

Пациентки также были разделены на группы в зависимости от стадии заболевания:

- с I клинической стадией злокачественного процесса (25 пациенток);

- с II клинической стадией (24 пациентки);

- с III клинической стадией (21 пациентка);

- с IV стадией рака шейки матки (4 пациентки).

К первой стадии по классификации FIGO (Международной федерации акушеров-гинекологов) относили пациенток с процессом, строго ограниченным шейкой матки (T_1a1-1b2N₀M₀ по классификации TNM), ко второй - с распространением опухоли за пределы шейки матки, но без перехода на стенку малого таза, с переходом опухоли на стенку влагалища без поражения его нижней трети (Т_2а-2bN₀M₀ по классификации TNM), к третьей - пациентки с метастатическим вариантом рака шейки матки с поражением регионарных лимфоузлов (T_3a и T_1,2,3a,3bN₁M₀ по классификации TNM), к четвертой - с отдаленными метастазами в лимфатические узлы и другие органы (Т₄ и Т_{любое значение} N_{любое значение}М₁ по классификации TNM).

Плазменный гемостаз оценивали по следующим показателям: количество тромбоцитов (норма 180-350×10⁹/мл), АЧТВ (контроль 26,0-37,0 сек), ПТВ (контроль 10,1-13,7 сек), ТВ (контроль 14,6-22,0 сек), фибриноген (норма 2,0-4,0 г/л), РФМК (контроль 0,00-4,00 мг/мкл). Подсчет количества тромбоцитов проводили на гематологическом анализаторе фирмы Beckman cutler «UniCel®DxH 800®» с трехмерным анализом тромбоцитов по объему, удельной электропроводности и рассеянию лазерного луча. Определение АЧТВ, ПТВ, ПВ и фибриногена проводили на автоматическом коагулометре «СА 15000 Sysmex». АЧТВ определяли по базовой методике с фиксацией времени свертывания цитратной плазмы при добавлении к ней каолина или кефалина и хлорида кальция. ТВ определяли по времени свертывания цитратной плазмы при добавлении в нее тромбина со стандартной активностью, обладающего способностью индуцировать превращение фибриногена в фибрин без участия других факторов свертывания крови. ПТВ исследовали, добавляя к цитратной плазме тромбопластин и кальций. Определение фибриногена основывалось на превращении фибриногена в фибрин путем добавления в плазму раствора тромбина с последующим гидролизом фибринового сгустка и добавлением в гидролизат биуретового реактива. Последующей колориметрией определяли концентрацию белка. Определение РФМК в плазме крови проводилось о-фенантролиновым полуколичественным методом, основанном на зависящей от концентрации РФМК оценке времени появления в исследуемой плазме хлопьев фибрина после добавления в нее о-фенантролина.

Статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения Excel. Для статистического анализа и описания показателей использовали среднее значение признака (М) ± стандартное отклонение (SD), для определения статистической значимости различий - t-критерий Стьюдента. Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми при p≤0,05.

Анализ изменений некоторых показателей гемостаза в зависимости от стадии заболевания представлен в таблице 4.

При сравнении групп пациенток с разной стадией опухолевого процесса были получены статистически достоверные изменения (р<0,01) следующих показателей: увеличение фибриногена (при сравнении групп пациенток с I-II и I-III стадиями заболевания), рост РФМК (р<0,01) при сравнении групп пациенток с I и III стадиями.

В результате исследования установлено, что увеличение степени местного распространения с выходом опухоли за пределы шейки матки или наличие клинических метастазов при локализованном процессе ведут к активации гемостаза и тромбообразованию.

Повышение РФМК было выявлено у 46 (63,2%) из 74 обследованных больных. У пациенток с АКШМ повышение показателя РФМК отмечено в 21 случае (72,5% от количества в подгруппе), с ЖПРШМ - в 60% случаев, с ПРШМ - только в 46,7% случаев.

Изменение некоторых показателей гемостаза в зависимости от гистологического варианта опухоли представлено в таблице 5.

При сравнении групп пациенток с ПРШМ и ЖПРШМ статистически достоверными оказались изменения ТВ (р<0,01). Показатели фибриногена и РФМК были выше у пациенток с АКШМ и ЖПРШМ при сравнении с группой пациенток с ПРШМ (р<0,01 в обоих случаях), что, вероятно, связано с наличием железистого компонента в морфологической структуре обоих гистологических подтипов опухоли данной локализации или их биологическими особенностями. При АКШМ доказано повышенное тромбообразование (достоверное увеличение РФМК, фибриногена), а при ЖПРШМ еще и гиперкоагуляционный синдром (укорочение ТВ).

Таким образом, доказано, что стадия заболевания и гистологический подтип рака шейки матки влияет на систему свертывания крови, активируя гемостаз.

Заявленный способ позволит достичь нескольких технических (лечебных) результатов:

- Использование представленных коэффициентов перерасчета доз препаратов позволило сделать удобной профилактику венозной тромбоэмболии, учитывающую не только критерий массы тела, но ориентированную также на стадию заболевания и гистологический подтип опухоли.

- Количество осложнений терапии не превысит существующие значения, так как за основу расчета формулы риск-адаптированной профилактики венозной тромбоэмболии взяты современные международные рекомендаций и рекомендаций производителей НМГ.

- Проведение индивидуальной профилактики, согласно доказанным статистически значимым изменениям гемостаза в зависимости от стадии заболевания и гистологического подтипа опухоли позволит снизить количество тромботических осложнений.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для профилактики венозной тромбоэмболии у больных раком шейки матки. Для этого пациенту вводят низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в профилактических дозах с учетом факторов риска. Дозу НМГ назначают с первых суток госпитализации с учетом коэффициента перерасчета препарата в зависимости от стадии заболевания и гистологического подтипа опухоли: при I стадии рака шейки матки без изменений в коагулограмме назначают профилактическую дозу НМГ с коэффициентом, равным 1, а при наличии повышенного тромбообразования у данной группы больных назначают профилактическую дозу НМГ с коэффициентом 1,25; больным плоскоклеточным раком шейки матки II стадии назначают профилактическую дозу НМГ с коэффициентом 1,25, а при III и IV стадиях назначают профилактическую дозу НМГ с коэффициентом 1,5; больным аденокарциномой шейки матки и железисто-плоскоклеточным раком шейки матки при II стадии назначают профилактическую дозу НМГ с коэффициентом 1,5; больным аденокарциномой шейки матки и железисто-плоскоклеточным раком шейки матки при III и IV стадиях назначают профилактическую дозу НМГ с коэффициентом 1,75. Изобретение позволяет осуществлять профилактику развития осложнений, увеличить продолжительность и повысить качество жизни больных, перенесших оперативное вмешательство по поводу рака шейки матки. 5 табл.

Способ профилактики венозной тромбоэмболии у больных раком шейки матки, включающий введение пациенту низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в профилактических дозах с учетом факторов риска, отличающийся тем, что дозу НМГ назначают с первых суток госпитализации с учетом коэффициента перерасчета препарата в зависимости от стадии заболевания и гистологического подтипа опухоли: при I стадии рака шейки матки без изменений в коагулограмме назначают профилактическую дозу НМГ с коэффициентом, равным 1, а при наличии повышенного тромбообразования у данной группы больных назначают профилактическую дозу НМГ с коэффициентом 1,25; больным плоскоклеточным раком шейки матки II стадии назначают профилактическую дозу НМГ с коэффициентом 1,25, а при III и IV стадиях назначают профилактическую дозу НМГ с коэффициентом 1,5; больным аденокарциномой шейки матки и железисто-плоскоклеточным раком шейки матки при II стадии назначают профилактическую дозу НМГ с коэффициентом 1,5; больным аденокарциномой шейки матки и железисто-плоскоклеточным раком шейки матки при III и IV стадиях назначают профилактическую дозу НМГ с коэффициентом 1,75.