Способ предоперационной коррекции анемии у больных колоректальным раком с метастазами в печень Российский патент 2024 года по МПК A61K38/22 A61K33/26 A61K31/5375 A61K31/727 A61P7/06 

Изобретение относится к медицине, а именно, к трансфузиологии, хирургии и онкологии и может быть использовано при выполнении хирургического лечения больных колоректальным раком (КРР) с метастазами в печень.

В структуре общей онкологической заболеваемости колоректальный рак находится на 5-м месте (5,4% - для ободочной, 5,7% - для прямой кишки), и в течение первого года с момента постановки диагноза смертность от рака ободочной кишки достигает 32,1% и от рака прямой кишки 25,8% [Патютко Ю.И., Сагайдак И.В. и др. Тазовая хирургия и онкология. 2011; (1): 32-40, Секачева М.И., Полищук Л.О. и др. Соврем, онкол. 2012; 14 (2): 38-41]. Еще на этапе диагностики примерно у 40% больных КРР выявляют отдаленные метастазы, в 50-60% случаев локализующиеся в печени. Более того, около 62% пациентов, которые ранее были радикально прооперированы по поводу КРР, в дальнейшем умирают от отдаленных метастазов, поражающих преимущественно печень. Продолжительность жизни данной категории больных колеблется от 6 до 12 месяцев [Патютко Ю.И., Сагайдак И.В. и др. Тазовая хирургия и онкология. 2011; (1): 32-40].

Для пациентов с диссеминированными формами онкологических заболеваний приоритетным методом лечения становится системная противоопухолевая терапия с использованием принятых в настоящее время схем химиотерапии. Химиотерапия позволяет получить положительный лечебный эффект в 60-70% случаев, а при добавлении к этой схеме бевацизумаба - рекомбинантных противоопухолевых моноклональных антител (Vidal 2020), - положительный лечебный эффект у больных КРР с метастазами в печень достигает 80%. Последующее выполнение обширных резекций печени у таких больных увеличивает медиану выживаемости пациентов [см., например, Зорина Е.Ю., Орлова Р.В. Тазовая хирургия и онкология. 2014; (2): 33-40; Ychou М., Hohenberger W., Thezenas S. Et al. Ann. Oncol. 2009; 20: 1964-1970. DOI: 10.1093/annonc/mdp236].

Обширные резекции печени - оперативные вмешательства, которые отличаются высокой травматичностью, сложностью и, как правило, сопровождаются значительной кровопотерей. Несмотря на эффективные анестезиологическое и трансфузиологическое пособия и совершенствование хирургической техники, непосредственные результаты этих хирургических вмешательств недостаточно удовлетворительны [Патютко Ю.И., Сагайдак И.В. и др. Тазовая хирургия и онкология. 2011; (1): 32-40.,Секачева М.И., Полищук Л.О. и др. Соврем, онкол. 2012; 14 (2): 38-41], что связанно с развитием такого осложнения, как анемия. Анемия негативно влияет на течение и исход послеоперационного периода, не только ухудшает результаты лечения и, соответственно, отрицательно влияет на общую выживаемость, но и снижает качество жизни пациентов, уменьшает приверженность к лечению. (В.Н. Блиндарь, М.М. Добровольская, Г.Н. Зубрихина, Т.В. Давыдова // Российский биотерапевтический журнал. - 2023. - Т. 22, №1. - С. 62-67. - DOI 10.17650/1726-9784-2023-22-1-62-67).

Для предоперационной коррекции анемии у больных колоректальным раком с метастазами в печень обычно принято проводить инфузии эритроцитарной массы донорской или своей (аутотрансплантация) [Приказ Министерства здравоохранения РФ от 20 октября 2020 г. N 1134н]. И то, и другое вызывает осложнения.

Трансфузия донорских эритроцитов часто приводит к побочным реакциям и осложнениям, среди которых наиболее опасны сенсибилизация аллоантигенами с последующим возникновением гемолитических реакций вплоть до развития гемолитического шока, а также перенос гемотрансмиссивных инфекций, таких как ВИЧ и гепатиты В и С. Трансфузии аутоэритроцитов требуют их предварительной заготовки, что ведет к усугублению анемии, а тем самым ишемии, что крайне нежелательно, и при этом не исключает возникновения бактериальной контаминации, а также повышает необходимость в переливании донорских эритроцитсодержащих компонентов в связи с усугублением анемии.

Возможен другой подход к коррекции анемии, а именно терапия средствами, стимулирующими эритропоэз.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту является способ стимуляции эритропоэза в предоперационном периоде [RU 2563175, МПК A61K 38/18, 2014]. При предполагаемых кровопотерях в процессе операции, составляющих до 25% от объема циркулирующей крови (ОЦК), за 3 дня до операции вводят однократно препараты: дарбопоэтин альфа в дозе 1 мкг/кг подкожно и сорбифер (смесь сульфата железа II и аскорбиновой кислоты) в дозе 10 мг/кг перорально. За 1 день до операции перорально вводят сорбифер в дозе 10 мг/кг и фолиевую кислоту в дозе 6 мг/сутки и в течение 3-х дней ежедневно вводят внутримышечно цианокобаламин (витамин В12) в дозе 0,2 мг. При предполагаемых кровопотерях в процессе операции от 25% и более ОЦК проводят дополнительно переливание донорской крови интраоперационно ив 1-2 день после операции, но объем вводимой донорской крови сокращают до 70-74% от объема кровопотери.

Способ по RU 2563175 позволяет снизить необходимость послеоперационного переливания крови у 85% оперированных пациентов, но подготовка по данному способу в течение 3-х дней не позволяет активизировать эритропоэз и существенно коррелировать анемию у больных колоректальным раком с резектабельным метастатическим поражением печени после системной химиотерапии.

Дарбопоэтин альфа содержит пять N-связанных углеводных цепей, в то время как эндогенный гормон и рекомбинантные человеческие эритропоэтины имеют всего три цепи. Вследствие повышенного содержания углеводов дарбопоэтин альфа обладает более длительным временем полувыведения по сравнению с рекомбинантным человеческим эритропоэтином и большее сродство с рецептором эритропоэтина на эритроидных предшественниках, а, следовательно, и большей продолжительности действия. Однако введение дарбопоэтина альфа может увеличить риск развития тромботических осложнений у онкологического пациента, поскольку тромбоэмболия является одним из доказанных побочных действий дарбопоэтина альфа [Vidal, 2020]. Для коррекции предоперационной анемии у больных колоректальным раком с метастазами в печень дарбопоэтин альфа до сих пор не использовался.

Задачей заявляемого изобретения является разработка метода стимуляции эритропоэза в предоперационном периоде у больных колоректальным раком с резектабельным метастатическим поражением печени после системной химиотерапии с минимизацией рисков тромбоэмболических осложнений.

Указанный результат достигается тем, что в способе предоперационной коррекции анемии у больных колоректальным раком с метастазами в печень, включающем введение дарбопоэтина и препарата железа, за 21 день до операции вводят однократно подкожно 6,75 мкг/кг дарбопоэтина альфа, внутривенно вводят железа (III) гидроксида олигоизомальтозат в качестве препарата железа в количестве 20 мг/кг и дополнительно с 21 дня до операции назначают пероральный прием антикоагулянта ривароксабана по 10 мг ежедневно в течение 16 дней, после чего в течение пяти дней проводят ежедневное подкожное введение низкомолекулярного гепарина - эноксапарина натрия по 40 мг (4000 анти Ха ME).

Все препараты, используемые в заявляемом способе, выпускаются фармацевтической промышленностью:

- дарбопоэтин альфа - аранесп фирмы ANGEN EUROPE, Нидерланды;

- железа (III) гидроксида олигоизомальтозат - Монофор фирмы SOLUPHARM PHARMACEUTISCHE ERZEUGNISSE, Германия;

- ривароксабан - ксарелто фирмы Bayer AG, Германия;

- натриевая соль эноксапарина выпускается АО «Биокад», РФ [Vidal, 2020].

У больных колоректальным раком с резектабельным метастатическим поражением печени после системной химиотерапии оптимальным выбором считается введение железосодержащих препаратов внутривенно. Железа (III) гидроксид олигоизомальтозат состоит из железа и углеводного фрагмента, в котором железо тесно связано с матричной структурой, обеспечивающей контролируемое и медленное его высвобождение в железо-связывающие белки, предотвращая токсичность. Углевод - олигоизомальтоза - имеет линейную химическую структуру с низкой иммунологической активностью. Поэтому нет необходимости в тестовой (пробной) дозе и препарат можно вводить в максимальной дозе 20 мг/кг в течение 30-60 минут в виде внутривенной инфузии за одно посещение. Использование железа (III) гидроксида олигоизомальтозата имеет ряд преимуществ: доступность, низкая токсичность и отсутствие оксидативного стресса, за счет физиологичного и замедленного освобождения железа из соединения с углеводом, похожим по структуре на ферритин. При коррекции предоперационной анемии у больных колоректальным раком с резектабельным метастатическим поражением печени после системной химиотерапии железа (III) гидроксид олигоизомальтозат до сих пор не применялся.

Сочетание антикоагулянтов и порядок их введения, предлагаемые в заявляемом способе, позволяют полностью ликвидировать риски тромботических осложнений.

Заявляемый способ поясняется клиническими примерами, но не ограничен ими.

Пример 1.

Пациент Р., 73 года с диагнозом рак восходящей ободочной кишки с T3N1M1 IV b стадией. Метастаз в печень. Состояние после 6 циклов химиотерапии по схеме FOLFOX - частичный регресс. Пациент имел сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения 2 ф.к., гипертоническая болезнь II стадии, риск сердечнососудистых осложнений - 3, кисты обеих почек.

Клинический анализ крови при обращении: эритроциты - 2,12×1012/л, лейкоциты - 4,1×109/л, гемоглобин - 82 г/л, тромбоциты - 195,1×109/л, гематокрит - 26,2%, ЭКГ: синусовый ритм с частотой сердечных сокращений 80 ударов в минуту. Артериальное давление - 115 / 75 мм рт.ст. Сатурация артериальной крови - 94%. Уровень эритропоэтина крови составил 24,8 МЕ/л (норма 4-29 МЕ/л).

Больному была проведена коррекция анемии по предложенной схеме на протяжении 21 дня.

Перед операцией клинический анализ крови: эритроциты - 3,25×1012/л, лейкоциты - 6,2×109/л, гемоглобин - 101 г/л, тромбоциты -245,1×109/л, гематокрит - 34,2%, ЭКГ: синусовый ритм с ЧСС 80 ударов в минуту. Артериальное давление 115 / 65 мм рт.ст. Сатурация артериальной крови - 97%.

Выполнена расширенная гемиколэктомия справа с резекцией печени. Объем интраоперационной кровопотери составил 350 мл (7,9% ОЦК).

К концу операции в клиническом анализе крови: эритроциты -2,82×1012/л, гематокрит - 28,6%, лейкоциты - 7,1×109/л, гемоглобин -96 г/л, тромбоциты - 295,1×109/л. ЭКГ: Синусовый ритм с ЧСС 70 ударов в минуту. Артериальное давление - 119 / 75 мм рт.ст. Сатурация артериальной крови - 95%.

К 10-м суткам послеоперационного периода эритроциты -3,11×1012/л, гематокрит - 31,6%, лейкоциты - 5,1×109/л, гемоглобин -110 г/л, тромбоциты - 215,1×109/л. ЭКГ: Синусовый ритм с ЧСС 65 ударов в минуту. Артериальное давление - 127/75 мм. рт.ст.

Компоненты донорской крови больному не переливались. Послеоперационный период протекал гладко, и больного выписали в удовлетворительном состоянии на амбулаторное лечение на 10 сутки после операции.

Пример 2.

Пациент К., 57 лет с диагнозом: рак верхнеампулярного отдела прямой кишки ypT3N1cM1a(hep). Комплексное лечение в 2022 году: 5 циклов 1 линии полихимиотерапии в режиме FOLFOX+бевацизумаб с 09.02.2022 по 11.04.2022., после чего наблюдался частичный регресс. Лапароскопическая низкая передняя резекция прямой кишки, превентивная илеостомия по Торнболлу от 01.06.2022. + 3 цикла полихимиотерапии по схеме FOLFOX+бевацизумаб. Пациент имел сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь II стадии, риск сердечно-сосудистых осложнений - 2, варикозная болезнь вен нижних конечностей, хроническая венозная недостаточность 1 ст., хронический пиелонефрит, вне обострения.

При обращении клинический анализ крови: эритроциты - 2,5×1012/л, лейкоциты - 3,3×109/л, гемоглобин - 87 г/л, тромбоциты -585,2×109/л, гематокрит - 26,2%, ЭКГ: синусовый ритм с частотой сердечных сокращений 92 ударов в минуту. Артериальное давление - 122/65 мм рт.ст. Сатурация артериальной крови - 92%. Уровень эритропоэтина крови составил 29,2 МЕ/л (норма 4-29 МЕ/л).

Больному была проведена коррекция анемии по предложенной схеме на протяжении 21 дня. Перед операцией клинический анализ крови: эритроциты - 3,25×1012/л, лейкоциты - 6,2×109/л, гемоглобин - 105 г/л, тромбоциты - 442,1×109/л, гематокрит - 33,4%. ЭКГ: синусовый ритм с ЧСС 88 ударов в минуту. Артериальное давление 125 / 62 мм рт.ст. Сатурация артериальной крови - 99%.

Выполнена лапароскопическая атипичная резекция 8 сегмента, микроволновая абляция 5 сегмента печени, устранение илеостомы. Объем интраоперационной кровопотери составил 170 мл (5,8% ОЦК).

К концу операции в клиническом анализе крови: эритроциты - 2,5×1012/л, гематокрит - 27,2%, лейкоциты - 15,1×109/л, гемоглобин -99 г/л, тромбоциты - 495,1×109/л. ЭКГ: Синусовый ритм с ЧСС 72 удара в минуту. Артериальное давление - 116/78 мм рт.ст. Сатурация артериальной крови - 96%.

К 8-м суткам послеоперационного периода эритроциты - 3,2×1012/л, гематокрит - 33,1%, лейкоциты - 9,2×109/л, гемоглобин -108 г/л, тромбоциты - 415,1×109/л. ЭКГ: Синусовый ритм с ЧСС 85 ударов в минуту. Артериальное давление - 123/85 мм рт.ст.

Компоненты донорской крови больному не переливались. Послеоперационный период протекал гладко, и больного выписали в удовлетворительном состоянии на амбулаторное лечение на 8 сутки после операции.

В результате применения данного способа коррекции анемии удалось добиться повышения уровня гемоглобина в сыворотке крови, что создало благоприятные условия проведения хирургической операции в объеме удаления опухоли толстой кишки и резекции печени. В дальнейшем течении послеоперационного периода наблюдалась нормализация показателей периферической крови без применения дополнительных средств. Тромботических осложнений на фоне применения дарбопоэтина альфа не наблюдалось.

Изобретение рекомендуется к применению как способ коррекции анемии в предоперационном периоде у больных колоректальным раком с резектабельным метастатическим поражением печени после системной химиотерапии в связи с высокой эффективностью, минимальными побочными эффектами, простотой и комплексным подходом; оно позволяет полностью или почти полностью отказаться от трансфузий донорских эритроцитов.

Изобретение относится к медицине, а именно к трансфузиологии, хирургии и онкологии, и может быть использовано для предоперационной коррекции анемии у больных колоректальным раком с метастазами в печень. Способ включает введение дарбопоэтина альфа и препарата железа. При этом дарбопоэтин альфа вводят за 21 день до операции однократно подкожно в количестве 6,75 мкг/кг, железа (III) гидроксида олигоизомальтозат в качестве препарата железа вводят в количестве 20 мг/кг однократно внутривенно за 21 день до операции. Дополнительно с 21 дня до операции назначают пероральный прием антикоагулянта ривароксабана по 10 мг ежедневно в течение 16 дней, после чего в течение пяти дней проводят ежедневное подкожное введение низкомолекулярного гепарина - эноксапарина натрия по 40 мг-4000 анти Ха ME. Изобретение позволяет стимулировать эритропоэз в предоперационном периоде у больных колоректальным раком с метастатическим поражением печени и минимизирует риск тромбоэмболических осложнений. 2 пр.

Способ предоперационной коррекции анемии у больных колоректальным раком с метастазами в печень, включающий введение дарбопоэтина и препарата железа, отличающийся тем, что за 21 день до операции больному вводят однократно подкожно 6,75 мкг/кг дарбопоэтина альфа, однократно внутривенно вводят железа (III) гидроксида олигоизомальтозат в качестве препарата железа в количестве 20 мг/кг и дополнительно с 21 дня до операции назначают пероральный прием антикоагулянта ривароксабана по 10 мг ежедневно в течение 16 дней, после чего в течение пяти дней проводят ежедневное подкожное введение низкомолекулярного гепарина - эноксапарина натрия в количестве 40 мг-4000 анти Ха ME.