СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ РАЗВИТИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/727 A61P7/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, сосудистой хирургии, онкологии, и может применяться для профилактики развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у онкологических больных.

Проблема развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у онкологических больных является одной из актуальнейших.

У больных этой категории в большинстве случаев не выявляется нарушение гемостаза, что отражается более высокой частотой тромбозов в послеоперационном периоде и частым развитием геморрагического синдрома на фоне использования антикоагулянтов.

Как правило, показатели коагулограммы, такие как активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновое время (ГТВ) и другие, зачастую остаются в нормальных пределах при развитии тромбофилии (З.С. Баркаган, А.Н. Шилова, С.А. Ходоренко. Медикаментозная профилактика тромбоэмболии при лечении онкологических больных. Проблемы гематологии, 2002/2: 52-59).

В связи с этим все онкопациенты относятся к категории высокого риска тромботических осложнений в послеоперационном периоде.

На сегодняшний день согласно действующему Приказу Минздрава РФ от 9 июня 2003 г. №233 «Об утверждении отраслевого стандарта. Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургических и иных инвазивных вмешательствах» (по заключению Минюста РФ от 23 июня 2003 г. №07/623 8-ЮД настоящий приказ не нуждается в государственной регистрации (информация опубликована в Бюллетене Министерства юстиции Российской Федерации, 2003 г., №8)) алгоритм профилактики прямыми антикоагулянтами включает в себя применение в том числе и низкомолекулярных гепаринов.

Существует два подхода к назначению препаратов, основанных на расчетах и на результатах клинических исследований. Расчет дозы: от 4000 до 6000 ЕД анти-Ха в сутки. Поскольку имеются исследования, выполненные с уровнем убедительности доказательств А по дозировкам без учета анти-Ха активности, врачу при выборе дозы препарата необходимо ориентироваться либо на расчетные величины, либо на результаты исследований.

Первую инъекцию выполняют за 2 или за 12 часов до операции (последний режим предпочтительнее при спинальной анестезии - убедительность доказательств С). Инъекции делают под кожу живота 1 или 2 раза в сутки (достоверных различий в режимах введения нет).

Из литературных источников известно, что существует «Способ лечения и профилактики венозных тромбоэмболических осложнений» (RU 2500393 С2, А61К 31/00, опубл. 10.12.2013, Бюл. №20), сущностью которого является то, что больным после установления повышенного содержания гомоцистеина в сыворотке крови перорально назначают комбинированный лекарственный препарат «Ангиовит» по 1 таблетке 2 раза в день на протяжении 6-12 месяцев до нормализации его содержания в крови, при этом через 2-4, 6-8 и 10-12 месяцев исследуют содержание гомоцистеина в сыворотке крови и при снижении гомоцистеина менее 11,0 мкмоль/л переходят на поддерживающую терапию препаратом «Ангиовит», осуществляемую по 1 таблетке 1 раз в день на протяжении 6 месяцев.

Недостатком известного способа на наш взгляд является то, что данный способ применим к ограниченному числу пациентов с гипергомоцистеинемией и направлен на коррекцию концентрации гомоцистеина.

Известен «Способ профилактики ранних послеоперационных тромбоэмболических осложнений» (см. RU 2375066 С2, А61K 31/727, А61K 31/721, А61K 31/02, А61Р 7/02) при операциях на органах малого таза, включающий введение гепарина, дезагрегантов, отличающийся тем, что перед зашиванием операционной раны в боковую клетчатку таза вводят раствор озонированного перфторана, в первые три дня после операции вводят гепарин в дозе 1,5-2,0 тыс. ЕД 2 раза в сутки, внутривенно капельно вводят раствор реополиглюкина в дозе 7-8 мл на 1 кг веса, также на 1, 3, 5-е сутки после операции внутривенно капельно вводят раствор перфторана в дозе 10-15 мл на 1 кг веса.

Однако недостатком данного способа является малая дозировка и кратность введения гепарина, так как при введении в подкожную клетчатку эффект длится до 8 часов.

Известен «Способ профилактики тромбоэмболических осложнений у хирургических больных» (см. RU 97116776 А, А61K 31/00, опубл. 10.07.1999), сущностью которого является то, что гепарин вводили в дозе 2,5 тыс. ЕД за 30-60 мин до начала операции и четыре раза в сутки после операции, причем за 10-15 мин до начала и на протяжении всей операции перорально вводили гипохлорид натрия в дозе 1-2 мэкл/кг/60-120 мл 0,06% раствора ГХН, а через 2-3 суток после операции перорально вводят ацетилсалициловую кислоту в дозе 0,5 г два раза в сутки в течение 10-14 суток и также, начиная с 2-3 суток после операции, в течение 10-14 суток вводят подкожно или внутримышечно раствор никотиновой кислоты по 100 мг три раза в сутки, при этом гепарин вводили подкожно до начала операции в течение 2-3 суток после операции.

Недостатком данного способа является то, что на сегодняшний день по рекомендации Ассоциации флебологов России 2010 г. ацетилсалициловая кислота не является средством профилактики венозных тромбозов.

Обращает на себя внимание тот факт, что во всех представленных способах отсутствует контроль эффективности антикоагулянтной профилактики.

Задачей изобретения является предотвращение развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у больных с колоректальным раком.

Техническим результатом заявляемого нами способа является улучшение профилактики развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с колоректальным раком

Технический результат достигается тем, что до оперативного вмешательства выполняют исследование гемостаза пациента с помощью тромбодинамики, за 12 часов до начала операции проводят антикоагулянтную профилактику эноксапарином в дозе 40 мг п/к 1 раз в сутки, затем через сутки после операции выполняют повторное исследование тромбодинамики и коакулограммы, при выявлении гиперкоагуляции (увеличение одного или нескольких показателей тромбодинамики - начальная скорость роста сгустка, стационарная скорость роста сгустка, плотность сгустка, появление спонтанных сгустков) увеличивают дозу эноксапарина до 60 мг один раз в сутки, при выявлении гипокоагуляции (снижение одного или нескольких показателей тромбодинамики - начальная скорость роста сгустка, стационарная скорость роста сгустка, плотность сгустка, задержка роста сгустка) уменьшают дозу антикоагулянта вдвое (20 мг эноксапарина в сутки).

Способ осуществляется следующим образом.

До оперативного вмешательства выполняют исследование гемостаза пациента с помощью коагулограммы и исследование тромбодинамики. В случае гиперкоагуляции и нормокоагуляции за 12 часов до начала операции проводят антикоагулянтную профилактику стандартными дозами (эноксапарин 40 мг п/к 1 раз в сутки). Через сутки после операции выполняется повторное исследование тромбодинамики и коагулограммы.

При выявлении гиперкоагуляции (увеличение одного или нескольких показателей тромбодинамики - начальная скорость роста сгустка, стационарная скорость роста сгустка, плотность сгустка, появление спонтанных сгустков) необходимо увеличить дозу эноксапарина до 60 мг в сутки.

При выявлении гипокоагуляции (снижение одного или нескольких показателей тромбодинамики - начальная скорость роста сгустка, стационарная скорость роста сгустка, плотность сгустка, задержка роста сгустка) необходимо уменьшить дозу антикоагулянта вдвое (20 мг эноксапарина в сутки).

Предлагаемый способ обладает изобретательским уровнем, так как для специалиста явным образом не следует из известного уровня техники. В известных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом аналогичный способ не был обнаружен.

Приводим клинические примеры применения способа.

Пример 1

Пациент К., 1950, история болезни №с 3549/г, поступил в отделение ТАО РНИОИ 21.03.2014 с диагнозом рак прямой кишки стадия IV (T3N1M1 (НЕР)). Масса тела 69 кг.

До операции АПТВ (активированное парциальное тромбопластиновое время) 26,7 сек (норма 24,0-35,0), MHO (международное нормализованное отношение) 0,92, фибриноген 4,59 г/л (норма 2-4 г/л)

Начальная скорость роста сгустка 50,3 мкм/мин (38-56), стационарная скорость роста сгустка 27,5 мкм/мин (20-29), размер сгустка через 30 мин - 1131 мкм (норма 800-1200), плотность сгустка - 32893 (норма 15000-32000), спонтанные сгустки отсутствовали. Tlag 0,9.

Выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки.

На фоне антикоагулянтной профилактики эноксапарин 40 мг

АПТВ 34,2, MHO 1,24, фибриноген 6,25 г/л, антитромбин 70%.

Показатели тромбодинамики. Начальная скорость роста сгустка 55,8 мкм/мин (38-56), стационарная скорость роста сгустка 30,1 мкм/мин (20-29), размер сгустка через 30 мин - 1241 мкм (норма 800-1200), плотность сгустка -32722 (норма 15000-32000), спонтанные сгустки Tlag 0,9

Несмотря на склонность к гипокоагуляции по показателям коагулограммы, исследование тромбодинамики показывает сохранение гиперкоагуляции, что требует увеличение дозы антикоагулянта до 60 мг.

К 14 суткам клинических проявлений ТЭЛА и флеботромбоза верхних или нижних конечностей не выявлено. УЗ-признаков патологии магистральных вен нижних конечностей не выявлено.

Признаков кровоточивости не выявлено, пациент выписан в удовлетворительном состоянии.

Пример 2

Пациент И., 1952, поступил в отделение ТАО РНИОИ 14.03.2014 с диагнозом рак прямой кишки стадия III (T3NOMO). Масса тела 74 кг.

До операции АПТВ 30,0 сек (норма 24,0-35,0), MHO 1,03, фибриноген 3,27 г/л (норма 2-4 г/л).

Начальная скорость роста сгустка 51,1 мкм/мин (38-56), стационарная скорость роста сгустка 31,1 мкм/мин (20-29), размер сгустка через 30 мин - 1194 мкм (норма 800-1200), плотность сгустка - 24338 (норма 15000-32000), спонтанные сгустки отсутствовали, Tlag 0,8.

Выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки.

На фоне антикоагулянтной профилактики эноксапарин 40 мг

АПТВ 37,1, MHO 1,20, фибриноген 3,52 г/л, антитромбин 77%.

Показатели тромбодинамики. Начальная скорость роста сгустка 32,3 мкм/мин (38-56), стационарная скорость роста сгустка 10,3 мкм/мин (20-29), размер сгустка через 30 мин - 588 мкм (норма 800-1200), плотность сгустка - 27369 (норма 15000-32000), спонтанные сгустки, Tlag 1.

При анализе свертывающей системы выявлена гипокоагуляция по АПТВ и показателям исследования тромбодинамики, что требует снижение дозы антикоагулянта до 20 мг.

К 14 суткам клинических проявлений ТЭЛА и флеботромбоза верхних или нижних конечностей не выявлено. УЗ-признаков патологии магистральных вен нижних конечностей не выявлено.

Признаков кровоточивости не выявлено, пациент выписан в удовлетворительном состоянии.

Профилактика развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений была осуществлена у 30 пациентов с колоректальным раком.

Изобретение является промышленно применимым, так как оно может быть многократно воспроизведено в учреждениях онкологического профиля, оказывающих хирургическое и лекарственное лечение.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и онкологии, и касается профилактики развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с колоректальным раком. Для этого до оперативного вмешательства выполняют исследование гемостаза пациента с помощью тромбодинамики и за 12 часов до начала операции проводят антикоагулянтную профилактику эноксапарином в дозе 40 мг п/к 1 раз в сутки. Через сутки после операции выполняют повторное исследование тромбодинамики и коакулограммы, при выявлении гиперкоагуляции (увеличение одного или нескольких показателей тромбодинамики - начальная скорость роста сгустка, стационарная скорость роста сгустка, плотность сгустка, появление спонтанных сгустков) увеличивают дозу эноксапарина до 60 мг один раз в сутки, а при выявлении гипокоагуляции (снижение одного или нескольких показателей тромбодинамики - начальная скорость роста сгустка, стационарная скорость роста сгустка, плотность сгустка, задержка роста сгустка) уменьшают дозу антикоагулянта вдвое - 20 мг эноксапарина в сутки. Способ позволяет предотвратить развитие послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у больных с колоректальным раком. Такой режим введения эноксапарина обеспечивает профилактику как тромбоэмболических, так и геморрагических осложнений у данной группы больных. 2 пр.

Способ профилактики развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с колоректальным раком, включающий исследование коакулограммы до оперативного вмешательства, общего анализа крови, отличающийся тем, что до оперативного вмешательства выполняют исследование гемостаза пациента с помощью тромбодинамики, за 12 часов до начала операции проводят антикоагулянтную профилактику эноксапарином в дозе 40 мг п/к 1 раз в сутки, затем через сутки после операции выполняют повторное исследование тромбодинамики и коакулограммы, при выявлении гиперкоагуляции (увеличение одного или нескольких показателей тромбодинамики - начальная скорость роста сгустка, стационарная скорость роста сгустка, плотность сгустка, появление спонтанных сгустков) увеличивают дозу эноксапарина до 60 мг один раз в сутки, при выявлении гипокоагуляции (снижение одного или нескольких показателей тромбодинамики - начальная скорость роста сгустка, стационарная скорость роста сгустка, плотность сгустка, задержка роста сгустка) уменьшают дозу антикоагулянта вдвое (20 мг эноксапарина в сутки).