Способ получения N-2-(6-оксибензтиазолил)-N'-фенилмочевин Советский патент 1981 года по МПК C07D277/82 A61K31/428 A61P37/00 

ческом растворителе З. Эти соединения обладают биологически активными свойствами. Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организ Поставленная цель достигается спо собом получения соединений формулы I, который заключается в том, что производное бензтиазола формулы 1 ° /г 2 NH-C-0-V VK02 подвергают взаимодействию с силилирующим агентом и производным замещенного фенила формулы где R имеет вышеуказанные значения, в инертном растворителе, при.температуре в интервале от -20 до 120 С и полученное соединение гидролизуют В качестве силилирующего агента предпочтительно используют триметилсилилхлорид. В качестве инертного растворителя преимущественно используют ацетон. Гидролиз предпочтительно осуществляют с помощью воды. Соединения формулы I - кристаллические твердые вещества белого цвета с высокой температурой плавления. Исходным продуктом для синтеза производного бензтиазола общей формулы II является 2-амино-6-оксибензтиазол, который получают конденсацией хинона и тиомочевины или деметили рованием 2-амино-6-метоксибензтиазола. Затем 2-амино-6-оксибензтиазол подвергают взаимодействию с п-нитрофениловым эфиром хлормуравьиной кислоты с оЬразованием соединения формулы I I о Триметилсилилхлорид, используемый при конденсации соединения формулы И с производным замещенного фенила формулы П, играет двойную функцию в этом процессе. Во-первых, он участвует в превращении п-нитрофенилкарбаматной группы в изоциана ную, во-вторых служит для образовани защитной группы на свободной оксигруппе бензтиазоловой группировки. П В. нижеследующих примерах все величины рКа определены в 66/о-ном растворе диметилформамида в воде. Пример 1. Приготовление N-2-(6-оксибензтиазолил)-м-фенилмочевины. Готовят суспензию, содержащую 16,7 г гидрохлорида 2-амино-6-оксибензтиазола, 300 мл ацетона и 11 г бикарбоната калия. Суспензию перемешивают в безводных условиях, добавляя по каплям раствор 22,l г п-нитрофенилового эфира хлормуравьиной кислоты в 300 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают примерно 19 ч, а затем выливают в 3 л воды. Эту смесь фильтруют и остаток на фильтре, содержащий 2-амино-6-оксибензтиазолил-п-нитрофенилкарбамат, образовавшийся при реакции, промывают эфиром. Соединение кристаллизуется в форме полугидрата. Найдено,: С 51, Н З. N 12,. О Вычислено,%: С 51,85; Н 2,88; N 13,33о Готовят суспензию, содержащую 600 мг указанного выше карбамата в 25 мл ацетона, к которой добавляют по каплям с помощью шприца 0,3 мл хлористого триметилсилила. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником 18 ч и получают раствор желтого цвета. После охлаждения реакционную смесь выливают при перемешивании в воду и фильтруют. Остаток на фильтре промывают эфиром и сушат. Получают N-2-(6-оксибензтиазолил) -N -фенилмочевину с т.пл. выше . Выход 60%. Масс-спектральные фрагменты при 285, 212, 192 и 166; рКа 10,9. Найдено,: С 58, Н 3,75; N 13,76 0,5 Вычислено, %: С 58,93; Н 3,89; N 14,73. Аналогично получают следующие соединения : N-2-(6-оксибензтиазолил)-N -(k-метоксифенил)мочевину; рКа 11,1. Характеристические масс-спектральные фpaгмeнtы при 315, 192 и 166; т.пл. выше 250°С. Найдено, 1: С 57, Н 4,27; N 13,18 C S O S-S/lHiO Вычислено. I: С 57,88; Н 4,82; N 13,50, М-2-(6-окси6ензтиазолил)-М -{2-фторфенил)мочевина. Т.пл. выше 250 Один продукт при хроматографии в тон ком слое; рКа 10,3; характеристические масс-спектральные фрагменты при 303, 192 и 166. Найдено, %i С 55,28; Н З, N 13,31 с 55,А; Н 3,32; Вычислено, N 13,85., N-2-(Ь-оксибензтиазолил)-Н -{2-толил)мочевина. Т. пл, выше 250 С, Один Продукт при хроматографии в тон ком слое; рКа 10,6. Найдено, %: С 56,90; Н i,iO; N13,3 С,Н N Вычислено, %: С 57,13; Н 4,16; N 13,33. Соединения формулы I пригодны для изменения иммунной реакции у млекопитающих. Поэтому эти соединения мож но классифицировать как агенты, регулирующие иммунитет, что означает агенты, которые могут уменьшать обра зование антител для посторонних Ьелков. Такую.активность можно называть также антиаллергической, поскольку аллергическая реакция является часть защитного механизма тела(иммунный механизм) в отношении посторонних агентов. (Эта активность значительно отличается от антигистаминной активности, которая воздействует только на влияния гистамина, выделяемого пр реакции антитело-антиген). Хотя способность регулировать иммунитет была определена на мышах при применении овечьих эритроцитов в качестве антигенов, однако следует понимать, что такая же активность наблюдается в от ношении посторонних протеинов (антигенов) у каждого вида млекопитающих. Способность соединений формулы I изменять -иммунные механизмы у животного измеряют при следующих экспериментах. Группами из пяти 20 г швейцарских мышей вводят внутрибрюшинно стандарт зированные суспензии антигена, в дан ном случае кровяные клетки овец. Сое динения формулы I вводят также ёнутр брюшинно в разное время до и после инъекции красных кровяных клеток. Через 8 дней после инъекции антигена 8 А мышей берут кровь и собирают сыворотки крови каждой- группы животных. пределения антител производят на сыворотке методом склеивания красных кровяных телец и сравнивают результаты, полученные на обработанных и контрольных животных. В табл. 1 указана активность соецинений формулы I, выраженная дозой пекарственного препарата, необходимой для подавления титра гемаглютинации у обработанных мышей в сравнении с контрольными. В качестве меры значительной иммунорегулирующей активности принимают четырехкратное или большое подавление титра гемаглютинации. При модификации описанной процедуры с применением индивидуальной оценки каждой сыворотки испытывают другие соединения формулы I на их иммуноподавляющую активность. При этих опытах группам из десяти 20 г швейцарских мышей впрыскивают и эритроцитов овцы. Затем каждой мыши в группе дают испытуемое соединение, применяя несколько экспериментальных доз, в течение трех последовательных дней, начиная за три дня до введения антигенных эритроцитов овцы. Контрольная, необработанная группа из 10 мышей, получает только разбавитель соединения и эритроциты овцы. Через семь дней после введения эритроцитов у всех мышей, у каждой отдельно, отбирают кровь и определяют содержание антител в сыворотке. Такие же эксперименты проводят и с группами по 10 мышей, каждой из которых подкожно впрыскивают 5x1 О красных кровяных телец, а затем дают внутрь заранее определенные дозы испытуемого лекарства в течение 10 дней, начиная за 3 дня до. введения антигенных красных кровяных телец овцы. Полученные результаты представлены в табл. 2. Соединения формулы I пригодны при операциях пересадки органов, где их можно применять с целью предотвращения отторжения органа донора. Кроме применения при операциях пересадки органов, регулирующие иммунитет агенты пригодны при разных заболеваниях малопонятной этиологии, называемых вообще автоиммунными болезнями, К таким болезням относятся автоиммунное гемолитическое малокровие, идиопатическая пурпура с уменьшением форменных элементов в крови, эритематозная волчанка, волчанка печени, волчанка почек, воспаление почечных клубочков, нефротический синдром, грануломатоз Вагенера, сиихром Гудпастура, склеродерма, болезнь Сезари, псориаз, воспаление средней сосудистой оболочки глаза, ревматический артрит, язвенный колит, воспаление щитовидной желе зы и заболевание яичка. Иммунноподавляющие агенты могут быть более или менее полезными для лечения указанных болезней в зависимости от степени связи болезни с автоиммунным механизмом.

Применять эти соединения можно через рот,местно, внутрибрюшинно и подкожно. При назначении внутрь регулятор иммунитета можно растворять или суспензировать в полиэтиленгликоле и смешивать с кукурузным маслом в количестве 1-200 мг/мл. Особенно пригодна для приема внутрь среда, состоящая из 50 полиэтиленгликоля 200, kQ% кукурузного масла и 10 моностеарата полиоксиэтиленсорбита. Пригодны также водные разбавители, к которым можно добавлять поверхностноактивные вещества. При местном применении соединение формулы I предпочтительно смешивают с этанолом или указанной выше композицией, состоящей из полиэтиленгликоля, кукурузного масла и поверхностноактивного вещества, а при

подкожной инъекции применяют изотонический раствор. Регулятор иммунизации содержится в носителе в количестве 1-200 кг/мл.

Гетероциклические мочевины, пригодные для изменения иммунной реакции, отличаются от большинства известных ре.гуляторов иммунизации и суппрессоров иммунизации механизмом их действия на млекопитающих. Они не воздействуют непосредственно антагонистически на действие гистамина, как противогистаминные препараты. С другой стороны, они не подавляют функцию костного мозга, как антинеопластические препараты, часто применяемые при трансплантации тканей. Производные гетероциклической мочевины больше похожи на кортикоиды своим действием на реакцию иммунизации, но даже в этом случае они значительно отличаются от кортикоидов тем, что, если последние истощают лимфатическую ткань, то произзодные тегероаиклической мочевины не делают этого. Таким образом, эти агенты функционируют в соответствии с механизмом, который не истощает нормальную лимфатическую массу и не подавляет костный мозг, в результате чего исключаются основные недостатки таких применяемых в настоящее время иммуносупрессивных лекарств, как кортикостероиды и антинеопластические препараты.

N-2-{6-oкcибeнзтиaзoлил)-N -фенилмочевина

Таблица 1

8-кратное

8-кратное -кратное Полное 16-кратное Не действует

Соединение

нутрибрюшинное введение

Введение через рот

одна или большее количество сывороток в группе не показали измеряемого количества гемаглютинина при наименьшем испытанном разбавлении.

конфиденциальный уровень.

10 Таблица 2

I

g гемаглютинина (средняя

Доза, стандартная ошибка) мг/кг

3,9010,53

50 25 12,6 3,nj:0,ir 3,60±0,3

3,30±0.15

50 30 12,5

3,33+0, 3,22±0,16

3,22±0, 25 12,5 3,00±0,00 3,70tO,15

6,60to,W

Формула изобретения

Способ получения N-2-(6-оксибензтиазолил)-М -фенилмочевин общей формулы I

«Н-С-ИК

ли чающийся тем, что, производное бензтиазола формулы II

где R - атом водорода, алкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода или атом фтора, о т где R имеет вышеуказанные значения, в инертном растворителе, при темпе1189529012

ратуре в интервале от -20 до 120 0Источники информации,

и полученное соединение гидролизуют.принятые во внимание при экспертизе

, Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что гидролиз 3. Патент СССР 1. 561512, осуществляют с помощью . С 07 D 277/82, 1973.

:- :-:

-f - : - . f .-:- -: ;Ш%г--: