АЗЕТИДИНИЛДИАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИН-ЛИПАЗЫ Российский патент 2015 года по МПК C07D205/04 C07D401/14 C07D403/12 C07D405/12 C07D405/14 C07D409/12 C07D409/14 C07D413/12 C07D413/14 C07D417/12 C07D417/14 C07D495/04 A61K31/496 A61P25/00 A61P29/00 

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА СМЕЖНЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящая заявка истребует приоритет, заявленный в предварительных заявках на патент США №№ 61/171658 и 61/171649, поданных 22 апреля 2009 года, которые полностью включены в настоящий документ путем ссылки.

ИСПОЛЬЗОВАЛОСЬ ЛИ В ДАННОМ ИССЛЕДОВАНИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ФИНАНСИРОВАНИЕ

Для исследований и разработки описанного ниже изобретения не привлекалось федеральное финансирование.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Конопля посевная (cannabis sativa) в течение многих лет используется в качестве болеутоляющего. Основным активным ингредиентом конопли посевной и агонистом каннабиноидных рецепторов является Δ⁹-тетрагидроканнабинол (Pertwee, Brit J Pharmacol, 2008, 153, 199-215). Было клонировано два рецептора, связанных с G-белками, - каннабиноидный рецептор типа 1 (CB₁ Matsuda et al., Nature, 1990, 346, 561-4) и каннабиноидный рецептор типа 2 (CB₂ Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-5). Рецептор CB₁ присутствует централизованно - в головном мозге (гипоталамус и центр удовольствия), а также на периферии - в печени, желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе, жировой ткани и скелетных мышцах (Di Marzo et al., Curr Opin Lipidol, 2007, 18, 129-140). Рецептор CB₂ находится по существу в иммунных клетках, таких как моноциты (Pacher et al., Amer J Physiol, 2008, 294, H1133-H1134), а при определенных условиях - также в головном мозге (Benito et al., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 277-285), скелетных мышцах (Cavuoto et al., Biochem Biophys Res Commun, 2007, 364, 105-110) и сердечной мышце (Hajrasouliha et al., Eur J Pharmacol, 2008, 579, 246-252). Множество фармакологических, анатомических и электрофизиологических данных, полученных с использованием синтетических агонистов, свидетельствует о том, что усиление передачи сигналов через каннабиноидные рецепторы CB₁/CB₂ обеспечивает аналгезию в ходе испытаний на острую ноцицепцию и подавляет гипералгезию в моделях хронической нейропатической и воспалительной боли (Cravatt et al., J Neurobiol, 2004, 61, 149-60; Guindon et al., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 391-334).

Эффективность синтетических агонистов каннабиноидных рецепторов убедительно подтверждена документальными доказательствами. Более того, исследования с использованием антагонистов каннабиноидных рецепторов и нокаутных мышей также подтвердили важность системы эндоканнабиноидов как модулятора ноцицепции. Двумя основными эндоканнабиноидами являются анандамид (AEA) (Devane et al., Science, 1992, 258, 1946-9) и 2-арахидоноилглицерин (2-AG) (Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90; Sugiura et al., Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215, 89-97). AEA гидролизуется гидролазой амида жирных кислот (FAAH), а 2-AG гидролизуется моноацилглицерин-липазой (MGL) (Piomelli, Nat Rev Neurosci, 2003, 4, 873-884). В моделях боли острого и воспалительного характера генетическое удаление FAAH вызывает повышение уровня эндогенного AEA, что ведет к аналгезии, обусловленной рецепторами CB₁ (Lichtman et al., Pain, 2004, 109, 319-27). Это позволяет предположить, что естественной функцией эндоканнабиноидной системы является подавление боли (Cravatt et al., J Neurobiol, 2004, 61, 149-60). В отличие от конститутивного повышения уровней эндоканнабиноидов у нокаутных мышей с отсутствующим ферментом FAAH, применение специальных ингибиторов FAAH обеспечивает временное повышение уровней AEA, ведущее к антиноцицепции in vivo (Kathuria et al., Nat Med, 2003, 9, 76-81). Дальнейшее доказательство антиноцицептивного эффекта, обусловленного эндоканнабиноидами, демонстрируется выработкой AEA в околоводопроводном сером веществе после периферической болевой стимуляции (Walker et al., Proc Natl Cad Sci USA, 1999, 96, 12198-203) и, напротив, наступлением гипералгезии после ингибирования рецептора CB₁ с помощью антисмысловой РНК в спинном мозге (Dogrul et al., Pain, 2002, 100, 203-9).

В отношении 2-AG, внутривенное введение 2-AG обеспечивает аналгезию в тестах отдергивания хвоста (Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90) и в тесте горячей пластинки (Lichtman et al., J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302, 73-9). В отличие от этого было продемонстрировано, что применение одного только 2-AG не обеспечивает аналгезию в тесте горячей пластинки, но в сочетании с другими 2-моноацилглицеринами (например, 2-линолеоилглицерином и 2-пальмитоилглицерином) достигается выраженная аналгезия. Это явление получило название «эффект окружения» (Ben-Shabat et al., Eur J Pharmacol, 1998, 353, 23-31). Такие 2-моноацилглицерины «окружения» представляют собой эндогенные липиды, выделяемые совместно с 2-AG и потенцирующие сигнализацию эндоканнабиноидов, в частности, путем ингибирования разложения 2-AG, скорее всего, вследствие конкуренции за активный центр на MGL. Это говорит о том, что синтетические ингибиторы MGL должны иметь аналогичный эффект. Действительно, URB602, относительно слабый синтетический ингибитор MGL, продемонстрировал антиноцицептивный эффект на мышиной модели острого воспаления (Comelli et al., Brit J Pharmacol, 2007, 152, 787-794).

Хотя использование синтетических каннабиноидных агонистов убедительно продемонстрировало, что увеличение каннабиноидной сигнализации оказывает обезболивающее и противовоспалительное воздействие, оказалось трудно отделить положительные эффекты этих соединений от нежелательных побочных эффектов. Альтернативный подход заключается в повышении сигнализации системы эндоканнабиноидов путем повышения уровня 2-AG, наиболее часто встречающегося в центральной нервной системе (ЦНС) и желудочно-кишечном тракте эндоканнабиноида, которого можно добиться путем ингибирования MGL. Таким образом, ингибиторы MGL являются потенциально полезными для обезболивания, лечения воспалений и нарушений ЦНС (Di Marzo et al., Curr Pharm Des, 2000, 6, 1361-80; Jhaveri et al., Brit J Pharmacol, 2007, 152, 624-632; McCarberg Bill et al., Amer J Ther, 2007, 14, 475-83), а также для лечения глаукомы и болезненных состояний, возникающих вследствие повышенного внутриглазного давления (Njie, Ya Fatou; He, Fang; Qiao, Zhuanhong; Song, Zhao-Hui, Exp. Eye Res., 2008, 87(2):106-14).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

Формула (I)

где

Y и Z независимо выбраны из группы a) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы a), а другой - из группы b).

Группа a) представляет собой

i) замещенный C_6-10 арил;

ii) C_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя фтор-заместителями;

iii) трифторметил; или

iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиримидинила, изоксазолила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила, тетразолила и [1,2,3]тиадиазолила;

где C_6-10 арил замещен, а гетероарил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C_1-4алкила, C_1-4алкокси, циано, C_1-4алкилкарбониламино и трифторметила.

Группа b) представляет собой

i) C_6-10 арил;

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1H-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ила, фуро[2,3-b]пиридин-2-ила, хинолинила, хиназолинила, фуранила, [1,2,3]триазолила, тиенила, оксазолила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, пирролила, пиразолила и бензимидазолила;

iii) 2,3-дигидро-1H-индолил;

iv) 2,3-дифенилиндолил;

v) дифенилимидазолил;

vi) 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил;

vii) 3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-ил;

viii) 1-(4-фторфенил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил; или

ix) дифенил-1H-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил необязательно замещен одним или двумя хлор-заместителями; при этом указанный пиразолил необязательно замещен одним метильным заместителем,

в котором C_6-10 арил, 2,3-дигидро-1Н-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из брома, хлора, фтора, йода, C_1-4алкила, C_1-4алкокси и трифторметила, а также замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из

i) C_6-10 арила;

ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из пиримидинила, тиенила, хинолинила, пиридинила, изоксазолила, тиазолила, бензимидазолила, пирролила, фуранила, пиримидинила и пиразолила; или

iii) 5,6-дигидро-4H-циклопентапиразол-2-ила;

при этом указанный гетероарил и 5,6-дигидро-4H-циклопентапиразол-2-ил необязательно замещены одним фенильным заместителем, указанный фенил необязательно замещен одним или двумя хлор-заместителями или трифторметилом;

и фенил, входящий в состав C_6-10арила и гетероарила, необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкоксикарбониламино; C_1-4алкила; цианометила; C_1-4алкокси; от одного до трех фтор- или хлор-заместителей; трифторметила; трифторметокси; трифторметилтио; C_1-4алкилкарбонила; C_1-4алкоксикарбонила; C_1-4алкоксикарбонил(C_2-4)алкенила; циано(C_2-4)алкенила; (2-циано)этиламинокарбонила; циано; карбокси; аминокарбонила; C_1-4алкиламинокарбонила; ди(C_1-4алкил)аминокарбонила; формила; нитро; брома; гидрокси; ди(C_1-4алкил)аминосульфонила; C_1-4алкилсульфонила; ди(C_1-4алкил)аминосульфонила; морфолин-4-илсульфонила; -OCH₂O-, присоединенного к соседним атомам углерода; и NR^cR^d; где R^c представляет собой водород или C_1-6алкил, а R^d представляет собой водород, C_1-6алкил, циано(C_1-4)алкил, C_3-8циклоалкил, C_1-6алкилкарбонил, C_1-6алкоксикарбонил, C_3-8циклоалкилкарбонил, C_3-8циклоалкил(C_1-4)алкил, аминокарбонил, ди(C_1-4алкил)аминокарбонил, C_6-10арилкарбонил; ди(C_1-4алкил)аминосульфонил и C_1-4алкилсульфонил;

s равно 0, 1 или 2; при условии, что когда s равно 2, R¹ независимо выбирается из группы, состоящей из фенила, C_1-3алкила и C_6-10арил(C_1-3)алкила;

R¹ представляет собой C_6-10арил, C_1-3алкил, бензилоксиметил, гидрокси(C_1-3)алкил, аминокарбонил, карбокси, трифторметил, спироконденсированный циклопропил, 3-оксо или арил(C_1-3)алкил; или (когда s равно 2 и R¹ представляет собой C_1-3алкил) заместители C_1-3алкила берутся вместе с пиперазинильным кольцом с образованием 3,8-диазабицикло[3.2.1]октаниловой или 2,5-диазабицикло[2.2.2]октаниловой кольцевой системы;

и при условии, что соединение формулы (I) отлично от

соединения, в котором Y представляет собой 3-хлорбензотиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 3-хлортиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-цианофенил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-метилизоксазол-3-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фенил-1Н-пиразол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(2-фторпиридин-3-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-фенил-5-трифторметилпиразол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 1, а R¹ представляет собой 3-фенил;

и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение дополнительно относится к соединению формулы (I)

Формула (I)

где

Y и Z независимо выбраны из группы a) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы a), а другой - из группы b).

Группа a) представляет собой

i) замещенный C_6-10 арил;

ii) C_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя фтор-заместителями;

iii) трифторметил; или

iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, изоксазолила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, триазолила и [1,2,3]тиадиазолила;

в котором C_6-10 арил замещен; а гетероарил необязательно замещен; один заместитель выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C_1-4алкила, циано и трифторметила.

Группа b) представляет собой

i) C_6-10 арил;

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1H-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ила, фуро[2,3-b]пиридин-2-ила, хиназолинила, фуранила, [1,2,3]триазолила, тиенила, оксазолила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, пирролила, пиразолила и бензимидазолила;

iii) 2,3-дигидро-1H-индолил;

iv) 2,3 дифенилиндолил;

v) дифенилимидазолил;

vi) 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил;

vii) 3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-ил;

viii) 1-(4-фторфенил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил; или

ix) дифенил-1H-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил необязательно замещен одним или двумя хлор-заместителями; при этом указанный пиразолил необязательно замещен одним метильным заместителем;

в котором C_6-10 арил, 2,3-дигидро-1H-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, C_1-4алкила, C_1-4алкокси и трифторметила, а также замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из

i) C_6-10 арила;

ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из пиримидинила, тиенила, хинолинила, пиридинила, изоксазолила, тиазолила, бензимидазолила, пирролила, фуранила, пиримидинила и пиразолила; или

iii) 5,6-дигидро-4H-циклопентапиразол-2-ила;

в котором указанный гетероарил и 5,6-дигидро-4Н-циклопентапиразол-2-ил необязательно замещены одним фенильным заместителем, при этом указанный фенильный заместитель необязательно замещен одним или двумя хлорными заместителями или трифторметилом;

и в котором фенил C_6-10арила и гетероарил необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкоксикарбониламино; C_1-4алкила; цианометила; C_1-4алкокси; от одного до трех заместителей, представляющих собой фтор или хлор; трифторметила; трифторметокси; C_1-4алкилкарбонила; C_1-4алкоксикарбонил(C_2-4)алкенила; циано(C_2-4)алкенила; (2-циано) этиламинокарбонила; циано; карбокси; аминокарбонила; формила; нитро; брома; гидрокси; ди-(C_1-4алкил)аминосульфонила; C_1-4алкилсульфонила; -OCH₂O-, присоединенного к соседним атомам углерода; и NR^cR^d; в котором R^c представляет собой водород или C_1-6алкил и в котором R^d представляет собой водород, C_1-6алкил, C_1-6алкилкарбонил, C_1-6алкоксикарбонил и C_1-4алкилсульфонил;

s равно 0 или 1;

R¹ представляет собой C_6-10арил, C_1-3алкил или арил(C_1-3)алкил;

и при условии, что соединение формулы (I) отлично от

соединения, в котором Y представляет собой 3-хлорбензотиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 3-хлортиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-цианофенил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-метилизоксазол-3-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фенил-1Н-пиразол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(2-фторпиридин-3-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-фенил-5-трифторметилпиразол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-бифенил, s равно 1, а R¹ представляет собой 3-фенил;

и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение дополнительно относится к соединению формулы (I)

Формула (I)

где

Y и Z независимо выбраны из группы a) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы a), а другой - из группы b).

Группа a) представляет собой

i) замещенный C_6-10 арил;

ii) C_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя фтор-заместителями;

iii) трифторметил; или

iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, изоксазолила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ил и[1,2,3]тиадиазолила;

в котором C_6-10 арил, замещен; гетероарил необязательно замещен; один заместитель выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C_1-4алкила и трифторметила;

Группа b) представляет собой

i) C_6-10 арил;

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из триазолила, пиридинила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1H-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ила, фуро[2,3-b]пиридин-2-ила, хиназолинила, фуранила, [1,2,3]триазолила, тиенила, оксазолила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, пиразолила и бензимидазолила;

iii) 2,3-дигидро-1H-индолил;

iv) 2,3 дифенилиндолил;

v) дифенилимидазолил;

vi) 3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-ил; или

vii) дифенил-1H-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил необязательно замещен одним или двумя хлор-заместителями; при этом указанный пиразолил необязательно замещен одним метильным заместителем;

в котором C_6-10 арил, 2,3-дигидро-1H-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, C_1-4алкила, C_1-4алкокси и трифторметила, а также замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из

i) C_6-10 арила;

ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиенила, хинолинила, пиридинила, изоксазолила, бензимидазолила, фуранила, пиримидинила и пиразолила; или

iii) 5,6-дигидро-4H-циклопентапиразол-2-ила;

в котором указанный гетероарил и 5,6-дигидро-4Н-циклопентапиразол-2-ил необязательно замещены одним фенильным заместителем, при этом указанный фенильный заместитель необязательно замещен одним или двумя хлорными заместителями или трифторметилом;

и в котором фенил C_6-10арила и гетероарил необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила; цианометила; C_1-4алкокси; от одного до трех заместителей, представляющих собой фтор или хлор; трифторметила; трифторметокси; C_1-4алкилкарбонила; C_1-4алкоксикарбонил(C_2-4)алкенила; циано(C_2-4)алкенила; (2-циано) этиламинокарбонила; циано; аминокарбонила; формила; нитро; брома; гидрокси; ди-(C_1-4алкил)аминосульфонила; C_1-4алкилсульфонила; -OCH₂O-, присоединенного к соседним атомам углерода; NR^cR^d; в котором R^c представляет собой водород или C_1-6алкил и в котором R^d представляет собой водород, C_1-6алкил, C_1-6алкилкарбонил, C_1-6алкоксикарбонил и C_1-4алкилсульфонил;

s равно 0 или 1;

R¹ представляет собой фенил или C_1-3алкил;

и при условии, что соединение формулы (I) отлично от

соединения, в котором Y представляет собой 3-хлорбензотиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 3-хлортиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-цианофенил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-метилизоксазол-3-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фенил-1Н-пиразол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(2-фторпиридин-3-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-фенил-5-трифторметилпиразол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-бифенил, s равно 1, а R¹ представляет собой 3-фенил;

и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

Формула (I)

где

Y и Z независимо выбраны из группы a) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы a), а другой - из группы b).

Группа a) представляет собой

i) циклопропил, необязательно замещенный одним или двумя фтор-заместителями;

ii) трифторметил; или

iii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из триенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила и изоксазолила;

в котором C_6-10 арил замещен; гетероарил необязательно замещен; один заместитель выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и трифторметила;

Группа b) представляет собой

i) C_6-10 арил;

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1H-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, хиназолинила, фуранила, тиенила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила и бензимидазолила;

iii) 2,3-дигидро-1H-индолил;

iv) 2,3 дифенилиндолил;

v) дифенилимидазолил;

vi) 3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-ил; или

vii) дифенил-1H-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил независимо замещен одним или двумя хлор-заместителями;

в котором C_6-10 арил, 2,3-дигидро-1H-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, C_1-4алкила, C_1-4алкокси и трифторметила, а также замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из

i) C_6-10 арила;

ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из пиримидинила, тиенила, хинолинила, пиридинила, пиримидинила и пиразолила; или

iii) 5,6-дигидро-4H-циклопентапиразол-2-ила;

в котором указанный гетероарил и 5,6-дигидро-4H-циклопентапиразол-2-ил необязательно замещены одним фенильным заместителем, а указанный фенил необязательно замещен одним или двумя хлор-заместителями или трифторметилом;

в котором фенил C_6-10арила и гетероарил необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила; цианометила; C_1-4алкокси; от одного до трех заместителей, включающих хлор или фтор; трифторметила; трифторметокси; C_1-4алкилкарбонила; C_1-4алкоксикарбонил(C_2-4)алкенила; циано(C_2-4)алкенила; формила; нитро; брома; гидрокси; ди-(C_1-4алкил)аминосульфонила; C_1-4алкилсульфонила; -OCH₂O-, присоединенного к соседним атомам углерода; NR^cR^d; в котором R^c представляет собой водород или C_1-6алкил и в котором R^d представляет собой водород, C_1-6алкоксикарбонил, и C_1-4алкилсульфонил;

s равно 0 или 1;

R¹ представляет собой фенил;

и при условии, что соединение формулы (I) отлично от

соединения, в котором Y представляет собой 3-хлортиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-метилизоксазол-3-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фенил-1Н-пиразол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(2-фторпиридин-3-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-фенил-5-трифторметилпиразол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-бифенил, s равно 1, а R¹ представляет собой 3-фенил;

и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I),

Формула (I)

выбранному из группы, состоящей из:

соединения, в котором Y представляет собой фуран-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-5-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-метилтиазол-4-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1-метил-1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-бромфуран-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-метилтиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-бромтиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-хлортиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 3-бромтиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-бромтиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиено[3,2-b]тиофен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бензотиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 3-метокситиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-бифенил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, а R¹ представляет собой 3-фенил;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, s равно 1, а R¹ представляет собой 2-метил;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, s равно 1, а R¹представляет собой 2-фенил;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-дифенил, s равно 1, а R¹ представляет собой 3-метил;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, s равно 1, а R¹ представляет собой 3-метил;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенил-4-метилтиен-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(тиен-2-ил)-4-метилтиен-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4-метилфенил)-4-метилтиен-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4-трифторметилфенил)-4-метилтиен-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(тиен-2-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(тиен-2-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(пиридин-2-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(пиридин-3-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(пиридин-4-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(пиридин-3-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(пиримидин-5-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(пиримидин-5-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(пиримидин-2-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(пиримидин-2-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(2-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(2-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(4-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(6-бромпиридин-2-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(5-нитропиридин-2-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(5-нитропиридин-2-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-фторфенил)пиридин-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4-фторфенил)-тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3-фторфенил)-тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(2,4-дихлорфенил)-тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3,5-дихлорфенил)-тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4-метоксифенил)-тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенилтиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-цианофенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-хлорфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-хлорфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3,5-дихлорфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-фенилпиридин-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фтор-4-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-цианофенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-бромфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-фенилпиридин-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-фтор-4-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(4-цианофенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(4-бромфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-фторфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3,4-дихлорфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-метилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-фтор-6-метилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-хлор-4-фторфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(2,4-дифторфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-метоксифенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(бензо[1,3]диоксал-5-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(нафт-2-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-нитрофенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-хинолин-5-ил-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-карбоксифенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-цианометилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-метилсульфонилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-метилкарбонилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-формилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-гидроксифенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-диметиламиносульфонилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-нитрофенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-формил-4-метоксифенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-аминокарбонилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-гидроксифенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-метилсульфониламинофенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трет-бутоксикарбониламинофенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-изобутилоксифенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-(2-цианоэтил)аминокарбонилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-(2-цианоэтенил)фенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-(2-метоксикарбонилэтенил)фенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(4-фторфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(2,4-дифторфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(3-хлор-4-фторфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(3,4-дихлорфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-аминофенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-метилкарбониламинофенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(3-метилкарбониламинофенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(3-метансульфонилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-метил-4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-метил-4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метил-4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фтор-4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фтор-4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метокси-4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метокси-4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-хлор-4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-хлор-4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-метил-4-(3-хлор-4-фторфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-метил-4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метил-4-(3-хлор-4-фторфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метил-4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метокси-4-(3-хлор-4-фторфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метокси-4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-хлор-4-(3-хлор-4-фторфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-хлор-4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-(4-метилфенил)-1H-пиррол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-фторфенил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-фторфенил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиен-3-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой циклопропил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 3-фторфенил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой оксазол-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой [1,2,3]тиадиазол-4-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой изоксазол-5-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой фуразан-3-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-цианотиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой изотиазол-5-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой пиррол-3-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-хлорфуран-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4-трифторметилфенил)-бензоксазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенилбензоксазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенилбензоксазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-фенилнафт-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-фенилбензотиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-фенилбензотиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-метилкарбониламинотиазол-4-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(3-трифторметилфенил)-4-метилтиазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-метил-4-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4-хлорфенил)-4-метилтиазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3-хлорфенил)-4-метилтиазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-фенил-3-метилиндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(3,4,5-трифторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой циклопропил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метил-5-фенилбензотиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-фторфенил)-5-метилтиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метил-7-(3-трифторметилфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 1-(2,4-дифторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фтор-6-(4-трифторметилфенил)-бензотиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-1H-бензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-метил-5-(3-фторфенил)-тиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метил-7-(3-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, Z представляет собой тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-трифторметоксифенил)-3-метилиндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-6-фториндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-фтор-4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(5-трифторметилтиен-2-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(6-метоксипиридин-3-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(5-метилпиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой (2-метил-4-фенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-5-(4-фторфенил)-1H-индол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-7-метилиндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3,4-дифторфенил)-бензоксазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-хлорфуран-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-фторфенил)-тиазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-метил-3-(3-трифторметилфенил)-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой оксазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-трифторметилфенил)-хиназолин-7-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-бромтиен-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-3-метилиндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1-(4-фторфенил)-3-метилиндол-5-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(4-метоксифенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фтор-5-(4-трифторметилфенил)-бензотиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой оксазол-4-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-трифторметил-6-фенилбензотиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-фторфенил)-5-метилтиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой изотиазол-5-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-трифторметил-6-фенилбензотиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метил-3-(3-трифторметилфенил)-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метил-7-(4-фторфенил)-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-хлор-4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фенил-5-фторфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(6-метилпиридин-3-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(2-метоксипиридин-4-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фтор-4-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(2-цианофенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-фторфенил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-7-фториндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2,2-дифторциклопропил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-цианофенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой изотиазол-5-ил, Z представляет собой 3-метил-4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-метокси-4-цианофенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(2,4-дифторфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой изоксазол-5-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2,3-дифенил-1H-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(5-фторпиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-фенилтиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3,5-дифторфенил)-пиразол-1-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(3-фторфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенилбензотиазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(6-метилпиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(пиридин-4-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-метилпиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-фенилхиназолин-7-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3-фторфенил)-бензотиазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метил-3-фенилиндол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-цианофенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-3-метилиндол-5-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(пиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-(5-трифторметилтиен-2-ил)-фенил, Z представляет собой тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метил-3-фенилиндазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 4-(5-трифторметилтиен-2-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(2,4-дифторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой фуран-3-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фенилбензоксазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метил-3-(3-фторфенил)-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-хлортиен-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фенил-5-трифторметилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой изоксазол-3-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-трифторметилфенил)-3-метил-1H-тиено[2,3-c]пиразол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(5-фторпиримидин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-метил-3-(4-трифторметилфенил)-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-5-(2-фторпиридин-3-ил)-1H-индол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-метил-(2-(4-фторфенил)-тиазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(3-трифторметилфенил)-бензоксазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-фенил-3-метилиндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенилбензоксазол-7-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-метил-3-фенилиндол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(5-(4-метилфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-фторфенил)-тиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3-трифторметилфенил)-бензоксазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-цианофенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-фторфенил)-тиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-(5-трифторметилтиен-2-ил)-фенил, Z представляет собой тиазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-(5-трифторметилтиен-2-ил)-фенил, Z представляет собой 1H-пиррол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-фенилиндазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1,5-дифенилпиразол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(пиридин-2-ил)-бензотиазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, Z представляет собой 1H-пиррол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-бензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фенил-4-метоксифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой оксазол-5-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метил-3-(3-фторфенил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-аминокарбонилфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фтор-3-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(2-хлорфенил)-бензоксазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(пиримидин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-5-(5-метоксипиридин-3-ил)-1H-индол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 1-(6-метоксипиридин-3-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-аминокарбонилфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(3,4-дифторфенил)-бензоксазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4,5-дифенил-1H-имидазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(5-хлорпиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 1-(6-метилпиридин-3-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(2-цианофенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 7-(3-фторфенил)-1H-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 1-(5-метилпиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-(2-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-бензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фенилбензотиазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 1-(пиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенилбензоксазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3-хлорфенил)-бензоксазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(пиридин-3-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(2-фторфенил)-бензоксазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенил-1H-бензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метил-3-(4-фторфенил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-(5-метоксипиридин-3-ил)-1H-индол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-метилпиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 1-(4-метилпиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-хлор-5-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(пиримидин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(2-фторфенил)-4-метилтиазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-(4-фторфенил)-1H-индол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-5-(2-метил-2H-пиразол-3-ил)-1H-индол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-2-метилбензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-фенилбензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фтор-5-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-фенилфуро[2,3-b]пиридин-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(тиазол-2-ил)-бензотиазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-индол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-метил-4-(3-трифторметилфенил)-фенил, Z представляет собой тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-фторфенил)-фуро[2,3-b]пиридин-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-метил-2-(4-метилфенил)-2H-[1,2,3]триазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-2-метилбензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(2-метилпиримидин-4-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-метилтиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-метил-2-(4-хлорфенил)-2H-[1,2,3]триазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-3-метилиндол-5-ил, Z представляет собой 1H-пиррол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4-хлорфенил)-бензоксазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-хлор-4-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой оксазол-4-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(бензимидазол-1-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3,4-дихлорфенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-фторфенил)-индол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-2-метилбензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-(3-фторфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-фенил-2-метилбензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-3-метилиндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-бензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой циклобутил, Z представляет собой бифенил-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-фенилбензоксазол-6-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-метил-3-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой изотиазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фенилбензоксазол-7-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(3-хлорфенил)-бензоксазол-7-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-(2,4-дифторфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фтор-3-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-(2-метил-2H-пиразол-3-ил)-1H-индол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой 3-фторфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, Z представляет собой 1H-пиррол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-(2-фторпиридин-3-ил)-1H-индол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(5-(4-метилфенил)-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 1-(пиридин-3-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(5-фторпиримидин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилпиразол-1-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-(4-метоксифенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(пиридин-3-ил)-бензоксазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(фуран-2-ил)-3H-бензимидазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метокси-4-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(3-фторфенил)-бензоксазол-7-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенил-3H-бензимидазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2,2-дифторциклопропил, Z представляет собой бифенил-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4-фторфенил)-бензоксазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, Z представляет собой оксазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-фенил-5-трифторметилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-метил-4-(3-трифторметилфенил)-фенил, Z представляет собой тиазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1,5-дифенил-1H-пиразол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой изоксазол-3-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-пиримидин-5-ил-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-2-метилбензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-метокси-3-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, а R¹ представляет собой 3-фенилметил;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-5-ил, Z представляет собой 4-(5-трифторметилтиен-2-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-[1,2,3]триазол-4-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-бензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-фенил-1H-бензимидазол-5-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(пиридин-4-ил)-4-метилтиазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-фтор-5-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-бензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-фенилбензоксазол-6-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой [1,2,3]тиадиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-(4-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(3-фторфенил)-индол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фтор-5-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-фенилбензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(4-фторфенил)-бензоксазол-7-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой оксазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, а R¹ представляет собой 3-фенилметил;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-метил-3-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, а R¹ представляет собой 2-спироконденсированный циклопропил;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(2-фторфенил)-4-метилтиазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-хлор-5-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-2-метилбензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(4-хлорфенил)-1H-бензимидазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-2-метилбензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой 1H-пиррол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-бензимидазол-1-ил-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-фторфенил)-1H-бензимидазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-фенил-2-метилбензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1,5-дифенилпиразол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-бензимидазол-1-ил-фенил, Z представляет собой тиазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фенил-1H-бензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенил-[1,2,3]триазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилпиразол-1-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-трифторметоксифенил)-1H-бензимидазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-бензимидазол-1-ил-фенил, Z представляет собой тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, s равно 1, а R¹ представляет собой 2(R,S)-трифторметил;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-хлорфенил)-1H-пиррол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-индол-3-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиразол-4-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(5-хлорпиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фтор-5-фенилбензотиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фенил-1H-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(4-фторфенил)-1H-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метил-3-(4-фторфенил)-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(3-фторфенил)-1H-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-тиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-4-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-хлор-4-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-3-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-фенилтиазол-2-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-(2-хлорфенил)-тиазол-2-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-(2,4-дихлорфенил)-тиазол-2-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-(3-трифторметилфенил)-5,6-дигидро-4H-циклопентапиразол-2-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-(3,4-дихлорфенил)-тиазол-2-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-(3-трифторметилфенил)-тиазол-2-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенил-1H-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-(4-хлорфенил)-пиразол-1-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-бромфуран-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-фтортиен-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-индол-5-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-индол-5-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-индол-5-ил, Z представляет собой 1H-пиррол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(4-трифторметилфенил)-1H-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(3-трифторметилфенил)-1H-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-фенилбензофуран-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(3-трифторметилфенил)-бензофуран-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-(4-трифторметилфенил)-1H-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-(3-трифторметилфенил)-1H-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-5-фенилбензотиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метил-3-(4-трифторметилфенил)-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-4-фториндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-6-фториндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-7-фториндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-5-метилтиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-трифторметилфенил)-4-метилтиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-фторфенил)-4-метилтиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(3-трифторметилфенил)-4-метилтиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-7-метилиндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-трифторметилфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-фенилиндазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(5-трифторметилтиен-2-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(2,4-дифторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-3-хлориндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3,4,5-трифторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-фторфенил)-3-метилиндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметоксифенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметоксифенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3,5-дифторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-фтор-4-хлорфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(2,5-дифторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-трифторметоксифенил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-циано-3-метилфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3-трифторметоксифенил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метокси-4-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-метил-5-фенилфуран-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-трифторметил-5-фенилфуран-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(4-хлорфенил)-бензоксазол-7-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(3-хлорфенил)-4-метилтиазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фенилбензоксазол-5-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой 1H-пиррол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(4-хлорфенил)-4-метилтиазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенил-5-трифторметилоксазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(4-фторфенил)-4-метилтиазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(пиридин-4-ил)-3H-бензимидазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(2-фторфенил)-1H-бензимидазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(3-хлорфенил)-3H-бензимидазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фенил-3H-бензимидазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(3-фторфенил)-1H-бензимидазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-фенил-5-трифторметилпиразол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(4-фторфенил)-1H-бензимидазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(2-хлорфенил)-1H-бензимидазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(3,5-дихлорфенил)-тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-метил-5-фенилфуран-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-фенил-2-трифторметилфуран-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой циклопентил, Z представляет собой бифенил-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фуран-2-ил-3H-бензимидазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой пиримидин-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, а R¹ представляет собой 2-фенил;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, а R¹ представляет собой 2-фенил;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фенил-5-трифторметилоксазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, s равно 1, а R¹ представляет собой 3-фенил;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фтор-4-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метил-4-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3-трифторметилфенил)-4-метилтиазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(3-трифторметилфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 1-(5-хлорпиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(2-метилпиридин-4-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(1-фенилэтил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(5-(4-фторфенил)-пиразол-1-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-метилиндол-1-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-4-хлориндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-6-метилиндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-6-хлориндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-циано-4-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-аминокарбонил-4-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-трифторметилфенил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3-трифторметилфенил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-циано-3-метилфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(3-трифторметоксифенил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-хлортиен-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 3-фторфенил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-хлорфуран-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой оксазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-фтортиен-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой оксазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой оксазол-5-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

или его фармацевтически приемлемой соли.

В настоящем изобретении также, помимо прочего, предложена фармацевтическая композиция, включающая, состоящая из и (или) по существу состоящая из фармацевтически приемлемого носителя, фармацевтически приемлемого эксципиента и (или) фармацевтически приемлемого разбавителя, и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящей заявке также предложены технологии изготовления фармацевтической композиции, включающие, состоящие из и (или) по существу состоящие из смешивания соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемого носителя, фармацевтически приемлемого эксципиента и (или) фармацевтически приемлемого разбавителя.

В настоящем изобретении также, помимо прочего, предложены способы лечения или облегчения расстройств, регулируемых MGL, у пациентов, включая человека или других млекопитающих, у которых заболевание, синдром или состояние зависят от модуляции фермента MGL (например, боль и заболевания, ведущие к возникновению такой боли, воспаления и нарушения ЦНС), с применением соединения формулы (I).

В настоящем изобретении также, помимо прочего, предложены способы получения рассматриваемых соединений и фармацевтических композиций, а также лекарственных препаратов, изготовленных на их основе.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В отношении замещающих групп термин «независимо» относится к ситуациям, что когда возможно наличие более одной замещающей группы, указанные заместители могут быть как одинаковыми, так и разными.

Термин «алкил», используемый самостоятельно или для обозначения заместителя, означает прямую или разветвленную углеродную цепь, включающую от 1 до 8 атомов углерода. Следовательно, указанные количества атомов углерода (например, C_1-8) независимо обозначают количество атомов углерода в алкильном фрагменте или алкильной части более крупного алкилсодержащего заместителя. В группах заместителей, содержащих несколько алкильных групп, например, (C_1-6алкил)₂амино, C_1-6алкильные группы диалкиламино могут быть одинаковыми или могут различаться.

Термин «алкокси» обозначает -O-алкильную группу, в которой термин «алкил» соответствует приведенному выше определению.

Термины «алкенил» и «алкинил» обозначают прямые и разветвленные углеродные цепи, включающие 2 или более атомов углерода, где алкениловая цепь содержит по меньшей мере одну двойную связь, а алкиниловая цепь содержит по меньшей мере одну тройную связь.

Термин «циклоалкил» обозначает насыщенное или частично насыщенное, моноциклическое или полициклическое углеводородное кольцо, включающее от 3 до 14 атомов углерода. Примеры таких колец включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и адамантил.

Термин «бензоконденсированный циклоалкил» обозначает 5-8-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, конденсированное с бензольным кольцом. Атомы углерода, образующие циклоалкильное кольцо, могут быть полностью или частично насыщенными.

Термин «гетероциклил» обозначает неароматическую моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, включающую от 3 до 10 атомов и содержащую атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Определение термина «гетероциклил» также включает неароматическое циклическое кольцо, состоящее из 5-7 атомов, из которых 1-2 атома - атомы азота, или неароматическое циклическое кольцо, состоящее из 5-7 атомов, из которых атомы 0, 1 или 2 представляют собой атомы азота, а до 2 атомов представляют собой атомы кислорода или серы и по меньшей мере один атом должен быть атомом азота, кислорода или серы; где (необязательно) кольцо содержит от нуля до одной ненасыщенной связи и (необязательно, когда кольцо состоит из 6 или 7 атомов) оно содержит до 2 ненасыщенных связей. Атомы углерода, образующие гетероциклическое кольцо, могут быть полностью насыщенными или частично насыщенными. Определение термина «гетероциклил» также включает две 5-членные моноциклические гетероциклоалкильные группы, соединенные мостиковой связью с образованием бициклического кольца. Такие группы не считаются полностью ароматическими и не обозначаются как гетероарильные группы. В случае если гетероциклил является бициклическим, оба кольца гетероциклила и по меньшей мере одно из колец содержит член с гетероциклическим ядром. Примеры гетероциклических групп, помимо прочего, включают пирролинил (включая 2H-пиррол, 2-пирролинил или 3-пирролинил), пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил. Если не указано иное, гетероциклил присоединен к своей боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры.

Термин «бензоконденсированный гетероциклил» обозначает 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, конденсированное с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо содержит атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Атомы углерода, образующие гетероциклическое кольцо, могут быть полностью насыщенными или частично насыщенными. Если не указано иное, бензоконденсированное гетероциклическое кольцо присоединено к своей боковой группе на атоме углерода бензольного кольца.

Термин «арил» обозначает ненасыщенное ароматическое моноциклическое или бициклическое кольцо, включающее от 6 до 10 атомов углерода. Примеры арильных колец включают фенил и нафталенил.

Термин «гетероарил» обозначает ароматическую моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 10 атомов-членов кольца и содержащую атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Определение термина «гетероарил» включает 5 или 6-членные ароматическое кольца, в которых кольцо состоит из атомов углерода и содержит по меньшей мере один гетероатом. Гетероатомы включают азот, кислород и серу. В случае 5-членных колец гетероарильное кольцо предпочтительно содержит один атом азота, кислорода или серы и, кроме того, до 3 дополнительных атомов водорода. В случае 6-членных колец гетероарильное кольцо предпочтительно содержит от 1 до 3 атомов азота. В случае когда 6-членное кольцо имеет 3 атома азота, чаще всего 2 атома азота являются смежными. Если гетероарил является бициклическим, в каждом кольце присутствует по меньшей мере один гетероатом. Примеры гетероарильных групп включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Если не указано иное, гетероарил присоединен к своей боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры.

Если не указано иное, термин «бензоконденсированный гетероарил» обозначает 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, конденсированное с бензольным кольцом. Гетероарильное кольцо содержит атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Примеры гетероарильных групп с необязательно конденсированными бензольными кольцами включают индолил, изоиндолил, индолинил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил и хиназолинил. Если не указано иное, бензоконденсированный гетероарил присоединен к своей боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры.

Термин «галоген» или «гало» обозначает фтор, хлор, бром и йод.

Термин «формил» обозначает группу -C(=O)H.

Термин «оксо» обозначает группу (=O).

Если термин «алкил» или «арил», либо любой из образованных от этих корней префиксов появляется в названии заместителя (например, арилалкил, алкиламино), то подразумевается, что все оговоренные выше ограничения для терминов «алкил» и «арил» переносятся и на производные названия. Указание количества атомов углерода (например, C₁-C₆) относится независимо к количеству атомов углерода в алкильном фрагменте или алкильной части более крупного заместителя, в названии которого корень «алкил» используется в качестве префикса. Для алкильных и алкокси-заместителей указанное количество атомов углерода включает все независимые атомы-члены кольца, входящие в указанный диапазон. Например, C_1-6 алкил включает по отдельности метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, а также их подкомбинации (например, C_1-2, C_1-3, C_1-4, C_1-5, C_2-6, C_3-6, C_4-6, C_5-6, C_2-5 и т.д.).

Как правило, в рамках используемой в описании настоящего изобретения стандартной номенклатуры первой указывается концевая часть описываемой боковой цепи, затем перечисляются следующие функциональные группы в направлении к точке присоединения заместителя. Так, например, описание заместителя C₁-C₆алкилкарбонила относится к группе следующей формулы:

Описанная ниже система нумерации используется для описания позиции R¹ заместителей на пиперазинильном кольце формулы (I):

Термин «R» в стереоцентре означает, что стереоцентр имеет абсолютную R-конфигурацию согласно определению, принятому в отрасли. Аналогично, термин «S» означает, что стереоцентр имеет абсолютную S-конфигурацию. Используемые в настоящей заявке термины «*R» или «*S» в стереоцентре используются для обозначения того, что стереоцентр имеет абсолютную, но неизвестную конфигурацию. Используемый в настоящей заявке термин «RS» обозначает стереоцентр, существующий в форме смеси R- и S-конфигураций. Аналогичным образом, термины «*RS» или «*SR» обозначают стереоцентры, существующие в форме смеси R- и S-конфигураций и имеющие неизвестную конфигурацию относительно другого стереоцентра в молекуле.

Соединения, содержащие один стереоцентр без обозначения стереосвязи, представляют собой смесь 2 энантиомеров. Соединения, содержащие 2 стереоцентра без обозначения стереосвязи для обоих из них, представляют собой смесь 4 диастереомеров. Соединения с двумя стереоцентрами, оба из которых обозначены «RS» и имеют обозначения стереосвязи, представляют собой 2-компонентную смесь, обладающую соответствующими стереохимическими характеристиками, как показано в структурной формуле. Соединения с двумя стереоцентрами, оба из которых обозначены «*RS» и имеют обозначения стереосвязи, представляют собой 2-компонентную смесь с соответствующими неизвестными стереохимическими характеристиками. Необозначенные стереоцентры, указанные в структурной формуле без обозначения стереосвязей, представляют собой смесь R- и S-конфигураций. Для необозначенных стереоцентров, структурная формула которых приводится с обозначениями стереосвязей, абсолютные стереохимические характеристики соответствуют изображенной формуле.

Если не указано иное, предполагается, что определение какого-либо заместителя или переменной на определенной позиции в молекуле не зависит от соответствующих определений на других участках молекулы. При этом заместители и модели замещения, используемые в соединениях формулы (I), указанных в настоящем документе, могут выбираться средним специалистом отрасли для получения химически стабильных соединений, которые можно легко синтезировать с применением известных в отрасли технологий, а также способов, описанных в настоящей заявке.

Термин «пациент» обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человек, являющееся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин «терапевтически эффективное количество» обозначает количество активного соединения или фармацевтической субстанции, включая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в системе тканей (животного или человека), необходимую исследователю, ветеринару, врачу или другому клиницисту, включая облегчение или частичное облегчение симптомов заболевания, синдрома, состояния или расстройства, требующего лечения.

Термин «композиция» обозначает препарат, включающий указанные ингредиенты в терапевтически эффективных количествах, а также любой препарат, полученный (прямо или косвенно) из комбинаций указанных ингредиентов в указанных количествах.

Термин «ингибитор MGL» призван охватить соединение, взаимодействующее с MGL с целью существенно сократить или ликвидировать его каталитическую активность, тем самым повышая концентрацию его субстрата(ов). Термин «регулируемый MGL» используется для обозначения состояния, зависящего от модуляции фермента MGL, включая состояние, зависящее от ингибирования фермента MGL, например, боль и заболевания, ведущие к возникновению такой боли, воспаления и нарушения ЦНС.

Если не указано иное, используемый в настоящей заявке термин «зависеть» или «зависящий» (в отношении заболевания, синдрома, состояния или расстройства, зависящего от ингибирования MGL) включает снижение частоты и (или) снижение тяжести одного или нескольких симптомов или проявлений указанного заболевания, синдрома, состояния или расстройства, и (или) включает профилактику развития одного или нескольких симптомов или проявлений упомянутого заболевания, синдрома, состояния или расстройства либо развития заболевания, синдрома, состояния или расстройства.

Соединения формулы (I) полезны для применения в способах лечения, облегчения и (или) профилактики заболеваний, синдромов, состояний или расстройств, зависящих от ингибирования MGL. Такие способы включают, состоят из и (или) по существу состоят из назначения пациенту (включая животных, млекопитающих и человека), нуждающемуся в таком лечении, облегчении и (или) профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), указанного в настоящем документе, или его энантиомера, диастереомера, сольвата или фармацевтически приемлемой соли. В частности, соединения формулы (I), определенной в настоящей заявке, могут найти применение для лечения, облегчения и (или) предотвращения боли, болезней, синдромов, состояний или расстройств, вызывающих такую боль, воспаления и (или) расстройства центральной нервной системы. В частности, соединения формулы (I), указанные в настоящем документе, полезны при лечении, облегчении и (или) профилактике воспалительной боли, состояний повышенной чувствительности при воспалениях и (или) нейропатической боли. Такое лечение, облегчение и (или) профилактика включает назначение пациенту, требующему лечения, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), указанного в настоящем документе.

Примеры воспалительной боли включают боли, вызванные заболеванием, состоянием, синдромом, расстройством или болезненное состояние, в том числе воспалительные заболевания кишечника, висцеральную боль, мигрень, послеоперационные боли, остеоартроз, ревматоидный артрит, боли в спине, боль в пояснице, боли в суставах, боль в животе, боль в груди, схватки, заболевания опорно-двигательного аппарата, кожные заболевания, зубную боль, изжогу, ожог, солнечный ожог, укус змеи, укус ядовитой змеи, укус паука, укус насекомого, нейрогенный мочевой пузырь, интерстициальный цистит, инфекцию мочевыводящих путей, ринит, контактный дерматит или гиперчувствительность, зуд, экзема, фарингит, мукозит, энтерит, синдром раздраженной толстой кишки, холецистит, панкреатит, постмастэктомический болевой синдром, менструальные боли, эндометриоз, боль из-за физической травмы, головную боль, синусовую головную боль, головную боль от напряжения или арахноидит.

Одним из видов воспалительной боли является воспалительная гипералгезия или гиперчувствительность. Примеры воспалительной гипералгезии включают болезни, синдромы, состояния, расстройства или болевые состояния, включая воспаление, остеоартрит, ревматоидный артрит, боли в спине, суставах, брюшной области, костно-мышечные заболевания, заболевания кожи, послеоперационную боль, головные боли, зубную боль, ожоги, солнечные ожоги, укусы насекомых, нейрогенный мочевой пузырь, недержание мочи, интерстициальный цистит, инфекции мочевых путей, кашель, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, ринит, контактный дерматит/аллергию, зуд, экзему, фарингит, энтерит, синдром раздраженной толстой кишки, воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона, язвенный колит, недержание мочи, доброкачественную простатическую гипертрофию, кашель, астму, ринит, повышенную чувствительность носа, зуд, контактные дерматиты и (или) кожную аллергию и хроническое обструктивное заболевание легких.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения, облегчения и (или) профилактики висцеральной гипералгезии с повышенной висцеральной чувствительностью, включающему, состоящему из и (или) по существу состоящему из этапа назначения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, соли или сольвата формулы (I), указанных в настоящем документе. В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способ лечения воспалительной соматической гипералгезии, при которой имеет место повышенная чувствительность к температурным, механическим и (или) химическим раздражителям, включающий назначение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему терапевтически эффективной дозы соединения формулы (I) либо его энантиомера, диастереомера, сольвата или фармацевтически допустимой соли.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения, смягчения или предотвращения нейропатической боли. К примерам нейропатической боли относятся боль, вызванная заболеванием, синдромом, состоянием, расстройством, или болезненное состояние, в том числе рак, неврологические расстройства, операции спинного мозга и периферических нервов, опухоль головного мозга, черепно-мозговая травма (ЧМТ), травмы спинного мозга, синдром хронической боли, фибромиалгия, синдром хронической усталости, волчанка, саркоидоз, периферическая невропатия, двусторонняя периферическая невропатия, диабетическая нейропатия, центральная боль, невропатия, связанная с повреждением спинного мозга, инсульт, боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, воспаление седалищного нерва, невралгия нижнечелюстного сустава, периферический неврит, полиневрит, боль после ампутации, фантомная боль в конечностях, переломы костей, нейропатическая боль во рту, боли Шарко, комплексный регионарный болевой синдром I и II (КРБС I/II), радикулопатия, синдром Гийена-Барре, парестетический ишиас, синдром жжения во рту, неврит зрительного нерва, постфебрильный неврит, мигрирующий неврит, сегментарный неврит, неврит Гомбо, нейронит, шейно-плечевая невралгия, черепная невралгия, невралгия коленных суставов, языкоглоточная невралгия, мигренозная невралгия, идиопатическая невралгия, межреберная невралгия, невралгия молочных желез, невралгия Мортона, назоцилиарная невралгия, затылочная невралгия, постгерпетическая невралгия, каузалгия, красная невралгия, невралгия Сладера, невралгия крылонебного узла, надглазничная невралгия, невралгия тройничного нерва, вульводиния или невралгия Видиана.

Один вид нейропатической боли представляет собой нейропатическую холодовую аллодинию, которая характеризуется наличием связанного с нейропатией аллодинического состояния с повышенной чувствительностью к холодовым раздражителям. Примеры нейропатической холодовой аллодинии включают аллодинию вследствие заболевания, состояния, синдрома, расстройства или болевого состояния, включая невропатическую боль (невралгию), боль, возникающую после операции или травмы спинного или периферического нерва, травматические повреждения мозга (ТПМ), тригеминальную невралгию, постгерпетическую невралгию, каузалгию, периферическую невропатию, диабетическую невропатию, центральную боль, приступы, периферический неврит, полиневрит, комплексный регионарный болевой синдром I и II степени (КРБС I/II) и радикулопатию.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения, облегчения и (или) профилактики нейропатической холодовой аллодинии с повышенной чувствительностью к холодовым раздражителям, включающему, состоящему из и (или) по существу состоящему из этапа назначения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), указанного в настоящем документе, или его энантиомера, диастереомера, сольвата или фармацевтически приемлемой соли.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения, смягчения или предотвращения расстройств ЦНС. Примеры расстройств центральной нервной системы включают беспокойства, такие как социальное беспокойство, посттравматический стресс, фобии, социофобия, особые фобии, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, острый стресс, расстройство, тревожное расстройство, вызванное разлукой и генерализированное тревожное расстройство, а также депрессии, такие как большая депрессия, биполярное расстройство, зимняя депрессия, послеродовая депрессия, маниакально-депрессивный психоз и биполярная депрессия.

Настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), где:

Формула (I)

где

a) Группа a) представляет собой

i) замещенный C_6-10 арил;

ii) C_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя фтор-заместителями;

iii) трифторметил; или

iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, изоксазолила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, триазолила и [1,2,3]тиадиазолила;

в котором C_6-10 арил замещен; а гетероарил необязательно замещен; один заместитель выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C_1-4алкила, циано и трифторметила.

b) Группа a) представляет собой

i) замещенный C_6-10 арил;

ii) C_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя фтор заместителями;

iii) трифторметил; или

iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, изоксазолила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ил и [1,2,3]тиадиазолила;

в котором C_6-10 арил, замещен; гетероарил необязательно замещен; один заместитель выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C_1-4алкила и трифторметила;

c) Группа a) представляет собой

i) циклопропил, необязательно замещенный одним или двумя фтор-заместителями;

ii) трифторметил; или

iii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила и изоксазолила;

в котором C_6-10 арил замещен; гетероарил необязательно замещен; один заместитель выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и трифторметила.

d) Группа b) представляет собой

i) C_6-10 арил;

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1H-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ила, фуро[2,3-b]пиридин-2-ила, хиназолинила, фуранила, [1,2,3]триазолила, тиенила, оксазолила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, пирролила, пиразолила и бензимидазолила;

iii) 2,3-дигидро-1H-индолил;

iv) 2,3 дифенилиндолил;

v) дифенилимидазолил;

vi) 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил;

vii) 3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-ил;

viii) 1-(4-фторфенил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил; или

ix) дифенил-1H-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил необязательно замещен одним или двумя хлор-заместителями; при этом указанный пиразолил необязательно замещен одним метильным заместителем;

в котором C_6-10 арил, 2,3-дигидро-1H-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, C_1-4алкила, C_1-4алкокси и трифторметила, а также замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из

i) C_6-10 арила;

ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из пиримидинила, тиенила, хинолинила, пиридинила, изоксазолила, тиазолила, бензимидазолила, пирролила, фуранила, пиримидинила и пиразолила; или

iii) 5,6-дигидро-4H-циклопентапиразол-2-ила;

в котором указанный гетероарил и 5,6-дигидро-4Н-циклопентапиразол-2-ил необязательно замещены одним фенильным заместителем, необязательно замещенным одним или двумя хлор заместителями или трифторметилом;

и в котором фенил C_6-10арила и гетероарил необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкоксикарбониламино; C_1-4алкила; цианометила; C_1-4алкокси; от одного до трех заместителей, представляющих собой фтор или хлор; трифторметила; трифторметокси; C_1-4алкилкарбонила; C_1-4алкоксикарбонил(C_2-4)алкенила; циано(C_2-4)алкенила; (2-циано) этиламинокарбонила; циано; карбокси; аминокарбонила; формила; нитро; брома; гидрокси; ди-(C_1-4алкил)аминосульфонила; C_1-4алкилсульфонила; -OCH₂O-, присоединенного к соседним атомам углерода; и NR^cR^d, в котором R^c представляет собой водород или C_1-6алкил и в котором R^d представляет собой водород, C_1-6алкил, C_1-6алкилкарбонил, C_1-6алкоксикарбонил и C_1-4алкилсульфонил;

e) Группа b) представляет собой

i) C_6-10 арил;

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1H-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ила, фуро[2,3-b]пиридин-2-ила, хиназолинила, фуранила, [1,2,3]триазолила, тиенила, оксазолила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, пиразолила и бензимидазолила;

iii) 2,3-дигидро-1H-индолил;

iv) 2,3 дифенилиндолил;

v) дифенилимидазолил;

vi) 3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-ил; или

vii) дифенил-1H-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил необязательно замещен одним или двумя хлор-заместителями; при этом указанный пиразолил необязательно замещен одним метильным заместителем;

в котором C_6-10 арил, 2,3-дигидро-1H-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, C_1-4алкила, C_1-4алкокси и трифторметила, а также замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из

i) C_6-10 арила;

ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиенила, хинолинила, пиридинила, изоксазолила, бензимидазолила, фуранила, пиримидинила и пиразолила; или

iii) 5,6-дигидро-4H-циклопентапиразол-2-ила;

в котором указанный гетероарил и 5,6-дигидро-4Н-циклопентапиразол-2-ил необязательно замещены одним фенильным заместителем, необязательно замещенным одним или двумя хлор-заместителями или трифторметилом;

и в котором фенил C_6-10арила и гетероарил необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила; цианометила; C_1-4алкокси; от одного до трех заместителей, представляющих собой фтор или хлор; трифторметила; трифторметокси; C_1-4алкилкарбонила; C_1-4алкоксикарбонил(C_2-4)алкенила; циано(C_2-4)алкенила; (2-циано) этиламинокарбонила; циано; аминокарбонила; формила; нитро; брома; гидрокси; ди-(C_1-4алкил)аминосульфонила; C_1-4алкилсульфонила; -OCH₂O-, присоединенного к соседним атомам углерода; NR^cR^d; в котором R^c представляет собой водород или C_1-6алкил и в котором R^d представляет собой водород, C_1-6алкил, C_1-6алкилкарбонил, C_1-6алкоксикарбонил и C_1-4алкилсульфонил;

f) Группа b) представляет собой

i) C_6-10 арил;

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1H-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, хиназолинила, фуранила, тиенила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила и бензимидазолила;

iii) 2,3-дигидро-1H-индолил;

iv) 2,3 дифенилиндолил;

v) дифенилимидазолил;

vi) 3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-ил; или

vii) дифенил-1H-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил независимо замещен одним или двумя хлор-заместителями;

в котором C_6-10 арил, 2,3-дигидро-1H-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, C_1-4алкила, C_1-4алкокси и трифторметила, а также замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из

i) C_6-10 арила;

ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из пиримидинила, тиенила, хинолинила, пиридинила, пиримидинила и пиразолила; или

iii) 5,6-дигидро-4H-циклопентапиразол-2-ила;

в котором указанный гетероарил и 5,6-дигидро-4Н-циклопентапиразол-2-ил необязательно замещены одним фенильным заместителем, необязательно замещенным одним или двумя хлор-заместителями или трифторметилом;

и в котором фенил C_6-10арила и гетероарил необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила; цианометила; C_1-4алкокси; от одного до трех заместителей, включающих хлор или фтор; трифторметила; трифторметокси; C_1-4алкилкарбонила; C_1-4алкоксикарбонил(C_2-4)алкенила; циано(C_2-4)алкенила; формила; нитро; брома; гидрокси; ди-(C_1-4алкил)аминосульфонила; C_1-4алкилсульфонила; -OCH₂O-, присоединенного к соседним атомам углерода; NR^cR^d; в котором R^c представляет собой водород или C_1-6алкил и в котором R^d представляет собой водород, C_1-6алкоксикарбонил, и C_1-4алкилсульфонил;

g) s равно 0 или 1;

h) s равно 0;

i) R¹ представляет собой C_6-10арил, C_1-3алкил или арил(C_1-3)алкил;

j) R¹ представляет собой фенил или C_1-3алкил;

k) R¹ представляет собой фенил;

и любое сочетание указанных выше вариантов осуществления a)-k), при условии что предполагается, что исключены комбинации, в которых будут объединены различные варианты осуществления с одинаковыми заместителями;

и при условии, что соединение формулы (I) отлично от

соединения, в котором Y представляет собой 3-хлорбензотиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 3-хлортиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-цианофенил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-метилизоксазол-3-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фенил-1Н-пиразол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(2-фторпиридин-3-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-фенил-5-трифторметилпиразол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-бифенил, s равно 1, а R¹ представляет собой 3-фенил;

а также его энантиомеры, диастереомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.

Для использования в медицинских целях соли соединений формулы (I), указанных в настоящем документе, относятся к нетоксичным «фармацевтически приемлемым солям». Однако для получения соединений формулы (I), указанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей могут использоваться и другие соли. Соответствующие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), указанных в настоящем документе, включают кислотно-аддитивные соли, полученные, например, путем смешивания раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, виннокаменная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, в случаях когда соединения формулы (I), указанные в настоящем документе, имеют кислотный фрагмент, его соответствующие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например соли кальция или магния; а также соли, образованные соответствующими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли. Таким образом, типичные примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя следующие соли: ацетаты, бензолсульфонаты, бензоаты, бикарбонаты, бисульфаты, битартраты, бораты, бромиды, кальция эдетаты, камсилаты, карбонаты, хлориды, клавуланаты, цитраты, дигидрохлориды, эдетаты, эдисилаты, эстолаты, эсилаты, фумараты, глуцептаты, глюконаты, глутаматы, гликоллиларсанилаты, гексилрезорцинаты, гидрабамины, гидробромиды, гидрохлориды, гидроксинафтоаты, йодиды, изотионаты, лактаты, лактобионаты, лаураты, малаты, малеаты, манделаты, мезилаты, метилбромиды, метилнитраты, метилсульфаты, мукаты, напсилаты, нитраты, N-метилглюкамина аммониевые соли, олеаты, памоаты (эмбонаты), пальмитаты, пантотенаты, фосфаты/дифосфаты, полигалактуронаты, салицилаты, стеараты, сульфаты, субацетаты, сукцинаты, таннаты, тартраты, теоклаты, тозилаты, триэтиодиды и валераты.

Типичные примеры кислот и оснований, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей, включают кислоты, в том числе уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфокислоту, (+)-(1S)-камфор-10-сульфокислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфокислоту, 2-гидроксиэтансульфокислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, D-глюконовую кислоту, D-глюкороновую кислоту, L-глютаминовую кислоту, α-оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, (+)-L-молочную кислоту, (±)-DL-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-L-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-DL-миндальную кислоту, метансульфокислоту, нафталин-2-сульфокислоту, нафталин-1,5-дисульфокислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, фосфорную кислоту, L-пироглютаминовую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, (+)-L-виннокаменную кислоту, тиоциановую кислоту, п-толуолсульфокислоту и ундециленовую кислоту; а также основания, в том числе аммиак, L-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, динол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)-этанол, этаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1H-имидазол, L-лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)-морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)-пирролидин, вторичный амин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка.

Варианты осуществления настоящего изобретения включают пролекарства соединений формулы (I), указанных в настоящем документе. В целом подобные пролекарства представляют собой функциональные производные соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, которые in vivo легко превращаются в требуемое соединение. Таким образом, в вариантах осуществления настоящего изобретения, относящихся к способам лечения или профилактики, термин «применение» («прием», «назначение») охватывает лечение или профилактику различных заболеваний, состояний, синдромов и расстройств, упоминаемых в описании соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, или соединения, не упоминаемого в настоящем описании, но преобразующегося в указанное соединение in vivo после его приема пациентом. Общепринятые процедуры отбора и приготовления соответствующих производных пролекарственных форм описаны, например, в работе Design of Prodrugs, Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

В тех случаях, когда в определенных вариантах осуществления настоящего изобретения у соединений имеется два или более хиральных центров, они могут соответствующим образом существовать в форме энантиомеров. В тех случаях, когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они дополнительно могут существовать в форме диастереомеров. Необходимо понимать, что все подобные изомеры и их смеси подпадают под действие настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений настоящего изобретения могут существовать в виде полиморфов, и в таком качестве они подпадают под действие настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (то есть гидраты) или широко распространенными органическими растворителями, при этом такие сольваты также подпадают под действие настоящего изобретения. Специалисты в данной области понимают, что используемый в настоящей заявке термин «соединение» считается включающим сольватированные соединения формулы I.

В тех случаях, когда процессы получения соединений в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения приводят к образованию смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть изолированы при помощи стандартных способов, таких как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в форме рацематов, либо отдельные энантиомеры могут быть получены в результате энантиоспецифического синтеза либо путем разделения. Например, соединения могут быть разделены на составляющие энантиомеры с использованием стандартных способов, таких как формирование диастереометрических пар путем образования солей с оптически активными кислотами, например, (-)-ди-п-толуоил-D-виннокаменная кислота и (или) (+)-ди-п-толуоил-L-виннокаменная кислота с последующей фракционной кристаллизацией и восстановлением свободного основания. Соединения могут также быть разделены с помощью образования диастереомерных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального партнера. В альтернативном варианте такие соединения могут быть разделены при помощи хиральной колонки для ВЭЖХ.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к композиции (включая фармацевтическую композицию), включающей, состоящей из и (или) по существу состоящей из (+)-энантиомера соединения формулы (I), указанного в настоящем документе, где упомянутая композиция по существу не содержит (-)-изомера указанного соединения. В контексте настоящего документа термин «по существу не содержит» означает содержание (-)-изомера в концентрации менее приблизительно 25%, предпочтительно - менее приблизительно 10%, более предпочтительно - менее приблизительно 5%, еще более предпочтительно - менее приблизительно 2%, а еще более предпочтительно - менее приблизительно 1% при вычислении по следующей формуле:

.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию (включая фармацевтическую композицию), включающую, состоящую из и (или) по существу состоящую из (-)-энантиомера соединения формулы (I), указанного в настоящем документе, где указанная композиция практически не содержит (+)-изомера указанного соединения. В данном контексте «по существу отсутствует» означает менее 25%, предпочтительно - менее 10%, еще более предпочтительно - менее 5%, даже более предпочтительно - менее 2% и наиболее предпочтительно - менее 1% (+)-изомера, содержание которого рассчитывается по следующей формуле:

.

В ходе процессов получения соединений в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может возникнуть необходимость в защите чувствительных или реакционных групп на любой из рассматриваемых молекул. Для этих целей могут использоваться стандартные защитные группы, например, описанные в книгах Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999. Введенные защитные группы могут быть впоследствии удалены на любой удобной для этого стадии с применением известных специалистам способов.

Хотя входящие в состав вариантов осуществления настоящего изобретения соединения (включая их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты) могут вводиться пациенту отдельно, как правило, они будут вводиться в виде смеси с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем, выбираемым с учетом предполагаемого способа введения и стандартной фармацевтической или ветеринарной практики. Следовательно, частные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к фармацевтическим и ветеринарным композициям, включающим соединения формулы (I), указанные в настоящем документе, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемый эксципиент и (или) фармацевтически приемлемый разбавитель.

Например, в фармацевтических композициях в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), указанные в настоящем документе, могут быть смешаны с любым подходящим связывающим веществом (связывающими веществами), скользящим веществом (скользящими веществами), суспендирующим веществом (суспендирующими веществами), веществом (веществами) для нанесения оболочки, солюбилизирующим веществом (солюбилизирующими веществами), а также комбинациями указанных веществ.

Твердые пероральные лекарственные формы, такие как таблетки или капсулы, содержащие соединения, входящие в состав настоящего изобретения, могут вводиться по мере необходимости по меньшей мере в одной лекарственной форме за один раз. Описываемые соединения также могут вводиться в виде составов с замедленным высвобождением активного агента.

Дополнительные лекарственные формы для перорального применения, в которых могут применяться соединения в соответствии с настоящим изобретением, включают эликсиры, растворы, сиропы и суспензии. Каждая из таких форм необязательно может содержать вкусовые добавки и красители.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), указанные в настоящем документе, могут применяться в виде ингаляций (интратрахеальных или интраназальных) либо в форме суппозиториев или пессариев, а также могут наноситься местно в виде лосьонов, растворов, кремов, мазей или присыпок. Например, их можно включить в крем, включающий, состоящий из и (или) по существу состоящий из водной эмульсии полиэтиленгликолей или жидкого парафина. Их также можно включать в концентрации приблизительно от 1 до 10% по массе крема, в мазь, включающую, состоящую из и (или) по существу состоящую из белого воска или белой мягкой парафиновой основы с любыми необходимыми стабилизаторами и консервантами. К альтернативным способам введения относится чрескожное введение с помощью дермального или трансдермального пластыря.

Фармацевтический состав настоящего изобретения (а также входящих в его состав соединений по отдельности) можно вводить парентерально, например, интракавернозно, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрикожно или интратекально. В таких случаях состав также включает по меньшей мере один подходящий носитель, один эксципиент и один растворитель.

При парентеральном введении фармацевтические составляющие настоящего изобретения лучше всего использовать в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например, достаточное количество солей и моносахаридов, чтобы раствор был изотоническим с кровью.

При буккальном или сублингвальном введении фармацевтические составляющие настоящего изобретения можно вводить в виде таблеток, изготавливать которые можно обычным способом.

Кроме того, как пример, фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно из соединений формулы (I), указанных в настоящем документе, могут изготавливаться путем смешения данного соединения (соединений) с фармацевтически приемлемым носителем, фармацевтически приемлемым разбавителем и (или) фармацевтически приемлемым эксципиентом в соответствии с методиками составления композиций, принятыми в фармацевтической промышленности. Носитель, эксципиент и разбавитель могут принимать различные формы в зависимости от желаемого способа введения лекарства (например, перорального, парентерального и т.д.). Так, для жидких пероральных лекарственных форм, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы, приемлемые носители и растворители включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые добавки, консерванты, стабилизаторы, красители и т.д. Для твердых пероральных лекарственных форм, таких как порошки, капсулы и таблетки, приемлемые носители, эксципиенты и разбавители включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулообразующие агенты, лубриканты, связующие вещества, добавки для улучшения распадаемости таблеток и т.д. Твердые пероральные препараты также можно дополнительно покрывать такими веществами, как сахар или кишечнорастворимым покрытием, позволяющими модулировать основное место поглощения и распада. При парентеральном введении носитель, эксципиент и растворитель, как правило, включают стерильную воду; при этом для повышения растворимости и консервации состава могут добавляться и другие ингредиенты. Инъекции суспензий или растворов также можно получать с использованием водных носителей с такими добавками, как растворители и консерванты.

Терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), указанного в настоящем документе, или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением включает дозу в пределах от приблизительно 0,1 до приблизительно 3000 мг или любое конкретное количество или диапазон доз в указанных пределах, в частности, от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг, или любое конкретное количество или диапазон доз в указанных пределах, или, более конкретно, от приблизительно 10 до приблизительно 500 мг, или любое конкретное количество или диапазон доз в указанных пределах для активного ингредиента при режиме приема от приблизительно 1 до приблизительно 4 раз в день для среднего человека (массой 70 кг). Тем не менее, специалистам в данной области очевидно, что терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), указанного в настоящем документе, будет варьироваться в зависимости от имеющихся заболеваний, синдромов, состояний и расстройств, для лечения которых используется данное соединение.

Для перорального применения фармацевтическая композиция предпочтительно предлагается в форме таблеток, содержащих приблизительно 0,01, приблизительно 10, приблизительно 50, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250 и приблизительно 500 миллиграммов соединения формулы (I), указанного в настоящем документе.

Соединение формулы (I), указанное в настоящем документе, предпочтительно может применяться в однократной суточной дозировке либо общая суточная дозировка может быть разделена на два, три или четыре приема в день.

Оптимальные дозировки соединения формулы (I), указанного в настоящем документе, легко определяются специалистом и варьируются в зависимости от конкретного соединения, способа применения, концентрации препарата и стадии развития заболевания, синдрома, состояния или расстройства. Кроме того, на необходимость корректировки дозы для достижения соответствующего терапевтического уровня и желаемого терапевтического эффекта влияют факторы, связанные с конкретным пациентом, проходящим лечение, включая пол, возраст, массу тела, особенности диеты, а также время приема лекарственного препарата. Поэтому приведенные выше дозировки являются примерными для некоторого среднего случая. Несомненно, возможны индивидуальные обстоятельства, требующие применения более высоких или более низких диапазонов дозировки, которые также попадают в рамки настоящего изобретения.

Соединения формулы (I), указанные в настоящем документе, могут применяться в любых из вышеописанных композиций и схем приема либо в любых композициях и схемах приема, принятых в данной области, во всех случаях, когда для лечения пациента требуется применение соединения формулы (I), указанного в настоящем документе.

В качестве ингибиторов MGL соединения формулы (I), указанные в настоящем документе, полезны в способах лечения и профилактики заболеваний, синдромов, состояний или расстройств у пациентов (включая животных, млекопитающих и человека), у которых заболевание, синдром, состояние или расстройство зависит от модуляции фермента MGL. Такие способы включают, состоят из и (или) по существу состоят из назначения пациенту (включая животных, млекопитающих и человека), нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения, соли или сольвата формулы (I), указанных в настоящем документе. В частности, соединения формулы (I), указанные в настоящем документе, полезны для профилактики или лечения боли, заболеваний, синдромов, состояний или расстройств, вызывающих такую боль, либо для лечения воспалений или нарушений ЦНС.

Примеры воспалительной боли включают боль, вызванную заболеванием, состоянием, синдромом, расстройством или болезненным состоянием, в том числе воспалительными заболеваниями кишечника, висцеральную боль, мигрень, послеоперационную боль, остеоартрит, ревматоидный артрит, боль в спине, люмбаго, суставную боль, боль в животе, боль в груди, родовые схватки, мышечно-скелетные заболевания, кожные заболевания, зубную боль, нагноения, ожоги, солнечные ожоги, укусы змей, укусы ядовитых змей, укусы пауков, укусы насекомых, нейрогенный мочевой пузырь, интерстициальный цистит, инфекции мочевыводящих путей, ринит, контактный дерматит (повышенную чувствительность), зуд, экзему, фарингит, мукозит, энтерит, синдром раздраженного кишечника, холецистит, панкреатит, постмастэктомический болевой синдром, менструальную боль, эндометриозную боль, боль, вызванную физическими травмами, головную боль, синусовую головную боль, тензионную головную боль или арахноидит.

Примеры нарушений ЦНС включают тревожные состояния, например, социальное беспокойство, посттравматическое стрессовое расстройство, фобии, социофобия, особые фобии, панический синдром, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессовое расстройство, тревожное расстройство, вызванное разлукой, генерализованное тревожное расстройство, а также депрессии, например, большая депрессия, биполярное аффективное расстройство, сезонное аффективное расстройство, послеродовая депрессия, маниакально-депрессивный психоз и биполярное расстройство.

ОБЩИЕ СПОСОБЫ СИНТЕЗА

Типичные примеры соединений настоящего изобретения могут быть синтезированы в соответствии с общими способами синтеза, описанными ниже и показанными на приведенных далее схемах и примерах. Поскольку схемы приводятся в качестве иллюстрации, настоящее изобретение не следует толковать как ограниченное химическими реакциями и условиями, описанными на схемах. Различные исходные вещества, указанные на схемах и используемые в примерах, имеются в продаже или могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области. Фрагменты соответствуют описанию, приведенному в настоящем документе.

В настоящем описании, в частности в схемах и примерах, используются следующие сокращения:

AcCl ацетилхлорид AcOH ледяная уксусная кислота водн. водный раствор Bn или Bzl бензил CAN цериевый нитрат аммония конц. концентрированный DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен DCC N,N'-дициклогексилкарбодиимид DCE 1,2-дихлорэтан DCM дихлорметан DIAD диизопропилазодикарбоксилат DIPEA диизопропилэтиламин

DMF N,N-диметилформамид DMSO диметилсульфоксид DPPA дифенилфосфорилазид EDC гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида ЭРИ электрораспылительная ионизация EtOAc этилацетат EtOH этанол ч час(-ов) HATU гексафторфосфат O-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония HBTU гексафторфосфат O-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония HEK мезонефрос человека ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография mCPBA мета-хлорпероксибензойная кислота MeCN ацетонитрил MeOH метанол MeOTf метилтрифлат МГц мегагерц мин минут МС масс-спектрометрия NBS N-бромсукцинимид ЯМР ядерный магнитный резонанс PyBrOP гексафторфосфат бром-трис-пирролидинофосфония

ОФ обращенно-фазовый R_t время удержания TEA или Et₃N триэтиламин TFA трифторуксусная кислота THF тетрагидрофуран ТСХ тонкослойная хроматография TMS тетраметилсилан

На схеме А показан путь синтеза соединений формулы (I)-A, где R¹, s, Y и Z соответствуют определениям, приведенным в настоящем документе.

Схема A

Соединение формулы A1, в котором PG представляет собой обычную защитную аминогруппу, например, Boc, Fmoc, Cbz и тому подобные, имеется в продаже либо может быть получено известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы A1 в присутствии ненуклеофильного основания, например, пиридина, обрабатывают трифторуксусным ангидридом для получения соединения формулы A2. При удалении защитной группы (PG) обычными способами получают соединение формулы A3. Соединение формулы A3 обрабатывают соединением формулы A4 в присутствии основания пространственно затрудненного амина, например, DIPEA, для получения соединения формулы A5. Обработка соединения формулы A5 1-хлорэтилхлорформиатом с последующим метанолизом позволяет получить соответствующий амин формулы A6. Аналогичным образом, если заместитель R¹ соединения формулы A5 представляет собой гидрокси(C_1-3)алкил, бензгидрильную группу удаляют путем гидрогенизации в присутствии палладиевого катализатора с получением амина формулы A6. Соединение формулы A6 соединяют с карбоновой кислотой формулы A7, где Q представляет собой гидрокси, в присутствии соответствующего связывающего агента, например, HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP и тому подобных, но необязательно в присутствии основания, например, DIPEA, с получением амида формулы A8. Аналогичным образом, для ацилирования соединения формулы А6 используют хлорангидрид формулы A7, где Q представляет собой хлор. В этом случае для получения амида формулы А8 добавляют ненуклеофильное основание, например, пиридин. Удаление трифторацетильной группы соединения формулы A8 осуществляют под действием карбоната калия или TEA в присутствии спиртового растворителя, например, метанола, с получением соединения формулы A9. Соединение формулы A9 ацилируют карбоновой кислотой или хлорангидридом формулы A10, где Q представляет собой гидрокси или хлорид соответственно. Соответствующие условия связывания при использовании соединения формулы A10 (где Q представляет собой OH) включают использование связывающего вещества, например, HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP и тому подобных, и основания, например, DIPEA, с получением соединения формулы (I)-A. При ацилировании путем добавления соответствующего хлорангидрида добавление ненуклеофильного основания, например, пиридина, позволяет получить соединение формулы (I)-A.

На схеме B показан альтернативный путь синтеза соединений формулы (I)-A, где R¹, s, Y и Z соответствуют определениям, приведенным в настоящем документе.

Схема B

Соединение формулы A1, в котором PG представляет собой обычную защитную аминогруппу, например, Boc, Fmoc, Cbz и тому подобные, имеется в продаже либо может быть получено известными способами, описанными в научной литературе. Для получения соединения формулы B1 соединение формулы A1 ацилируют соединением формулы A10 с применением способов и реагентов, указанных выше в описании схемы A. После удаления защитной группы (PG) обычным способом соединение формулы B2 обрабатывают соединением формулы A4 в присутствии основания пространственно затрудненного амина, например, DIPEA, с применением способов, описанных на схеме А, для получения соединения формулы B3. Обработка соединения формулы B3 1-хлорэтилхлорформиатом с последующим метанолизом позволяет получить соответствующий амин формулы B4. Аналогичным образом, если заместитель R¹ соединения формулы B3 представляет собой гидрокси(C_1-3)алкил, бензгидрильную группу удаляют путем гидрогенизации в присутствии палладиевого катализатора с получением амина формулы B4. В результате реакции ацилирования с соединением формулы A7 с применением способов, описанных на схеме A, получают соответствующее соединение формулы (I)-A.

На схеме C показан альтернативный путь синтеза соединений формулы (I)-A, где R¹, s, Y и Z соответствуют определениям, приведенным в настоящем документе.

Схема C

Соединение формулы B2 обрабатывают кетоном формулы C1 в присутствии декаборана или восстановителя, например, триацетоксиборогидрида натрия, с получением соединения формулы C2. В результате удаления Boc-защиты аминогруппы с помощью традиционных реагентов и методов получают соединение формулы B4. В результате связывания с соединением формулы А7, как описано в данном документе, образуется соединение формулы (I)-A.

На схеме D показан способ синтеза соединений формулы (I)-A, где R¹, s, Y и Z соответствуют определению, приведенному в данном документе.

Схема D

Соединение формулы A1, в котором PG представляет собой обычную защитную аминогруппу, например, Boc, Fmoc, Cbz и тому подобные, имеется в продаже либо может быть получено известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы A1 можно обработать соединением формулы A4 для получения соединения формулы D1. После удаления защитной группы PG традиционным способом соединение формулы D2 можно связать с соединением формулы A10 (где Q представляет собой OH) в присутствии связывающего агента, например HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP и т.п., необязательно в присутствии основания, например, DIPEA, для получения соединения формулы B3. При проведении ацилирования путем введения хлорида соответствующей кислоты, добавление ненуклеофильного основания, например, пиридина, позволяет получить соединение формулы B3. Удаление бензгидрильной группы описанным способом с последующим ацилированием соединением формулы A7 позволяет получить соединение формулы (I)-A.

Специалисту в данной области будет очевидно, что последовательности синтеза в схемах A, B, C и D можно изменить так, чтобы ацилирование соединением формулы A7 предшествовало удалению бензгидрильной группы с последующим ацилированием соединением формулы A10, и, таким образом, ввести группы Y и Z в обратном порядке.

На схеме E показан способ синтеза соединений формулы (I)-E, где R¹, s и Y соответствуют определению, приведенному в данном документе, а Z представляет собой C_6-10 арильное кольцо или гетероарильную группу, замещенную необязательно замещенной C_6-10 арильной или гетероарильной группой, как указано в данном документе.

Схема E

Удалить защиту соединения формулы C1 можно традиционными способами с получением соответствующего свободного амина формулы E1. В результате связывания с карбоновой кислотой формулы E2 (где Ar_E представляет собой C_6-10-арил или гетероарильную группу, а указанное Ar_E замещено одним замещающим атомом брома, хлора или йода) в присутствии связывающего агента, например, HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP и т.п., необязательно в присутствии основания, например, DIPEA, образуется соединение формулы E3. Кетон формулы E3 может быть подвергнут восстановительному аминированию соединением формулы A1 в присутствии декаборана, триацетоксиборгидрида натрия и т.п. с образованием соединения формулы E4. После удаления защитной группы PG традиционным способом свободный амин формулы E5 можно ацилировать соединением формулы A10, как описано в данном документе, и получить соединение формулы E6. Замещенный заместитель Ar_E формулы E6 обрабатывают Ar_E1- бороновой кислотой или сложным эфиром (E7), замещенными соответствующим образом или замещенным соответствующим образом реагентом на основе триалкилолова, триалкилсиланом и т.п. (где Ar_E1 представляет собой необязательно замещенный C_6-10арил или гетероарил, указанный в настоящем документе), в ходе одной из множества реакций связывания (например, реакции Сузуки, Стилле и Хияма), хорошо известных специалистам в данной области, в присутствии соответствующего катализатора, а также в присутствии основания, например, карбоната цезия, бикарбоната натрия, фторида натрия и тому подобных, с получением соединения формулы (I)-E.

На схеме F показан способ синтеза соединений формулы (I)-F, где R¹, s и Y соответствуют определению, приведенному в данном документе, а Z представляет собой необязательно замещенную C_6-10арил(C_1-6)алкильную или C_6-10арил(C_2-6)алкенильную группу, где L представляет собой (C_1-6)алкил или (C_2-6)алкенил, соответственно.

Схема F

Соединение формулы B4 можно связать с имеющимся в продаже соединением формулы F2 (где Ar_F представляет собой необязательно замещенный заместитель C_6-10арил согласно определению, приведенному в настоящем документе) в присутствии связывающего агента, например, HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP и т.п., необязательно в присутствии основания, например, DIPEA, с получением соединения формулы (I)-F.

На схеме G показан способ синтеза соединений формулы (I)-G и формулы (I)-G1, где R¹, s и Y соответствуют определению, приведенному в настоящем документе, а Z представляет собой либо необязательно замещенный C_6-10арил (Ar_G), замещенный фенил(C_2-6)алкинилом (формула (I)-G), либо необязательно замещенный C_6-10арил, замещенный фенил(C_1-6)алкилом.

Схема G

Соединение формулы G1 можно получить в соответствии со способами, описанными в данном документе, где Ar_G представляет собой C_6-10арил, а X представляет собой заместитель, выбранный из брома или йода. X-замещенное кольцо Ar_G можно перекрестно связать с соединением формулы G2 в присутствии палладиевого катализатора, йодида меди и основания, например триэтиламина, и получить соединение формулы (I)-G. Алкинильную функциональность соединения формулы (I)-G можно понизить до соответствующей алкильной группы путем катализированного гидрирования переходного металла, например палладия на угле, гидроксида палладия (II) или платины, в водородной газовой среде, с получением соединения формулы (I)-G1.

На схеме H показан способ синтеза соединений формул (I)-H, H1, H2 и H3, где R¹, s и Y соответствуют определению, приведенному в настоящем документе, а Z представляет собой аннелированный с бензольным кольцом гетероциклил, в котором гетероциклильная часть содержит атом азота и в котором атом азота является необязательно замещенным. Только в качестве иллюстрации была выбрана 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинильная группа, представляющая собой аннелированный с бензольным кольцом гетероциклил настоящего изобретения.

Схема H

Соединение формулы B4 можно связать с замещенным карбоновой кислотой гетероциклилом, аннелированным с бензольным кольцом, формулы H1 (где PG представляет собой традиционную защитную аминогруппу), с получением соединения формулы H2. При снятии защитных аминогрупп с соединения формулы H2 образуется соответствующий амин формулы (I)-H, который можно получить различными способами синтеза для образования дополнительных соединений настоящего изобретения. Например, соединение формулы (I)-H можно обработать соответствующим образом замещенным сульфонилхлоридом формулы H3 в присутствии органического основания с образованием соединения формулы (I)-H1 (где R_H2 представляет собой фенил или C_1-6алкил. Кроме того, соединение формулы (I)-H2 можно получить алкилированием аминогруппы соединения формулы (I)-H с помощью алкилирующего агента формулы H4 (где R_H3 представляет собой фенил или C_1-6алкилкарбонил) в присутствии основания. LG в соединении формулы H4 представляет собой обычную уходящую группу, например, бромид, йодид, тозилат, мезилат и т.д. Соединение формулы (I)-H2 можно также получить путем восстановительного аминирования соединением формулы H5 в присутствии восстановителя, например, триацетоксиборгидрида натрия. Соединение формулы (I)-H3 можно получить в результате реакции связывания пептида между соединением формулы (I)-H и соответствующим образом замещенной карбоновой кислотой формулы H6 (где R_H представляет собой необязательно замещенный циклогексил, C_1-6алкил или фенил, согласно определению, приведенному в настоящем документе) в присутствии подходящего связывающего агента. Наконец, соединения формулы (I)-H4 настоящего изобретения, где Ar_H представляет собой пиримидин или соответствующим образом замещенную фенильную группу, можно получить путем обработки соединения формулы (I)-H соединением формулы H7 (где X_H представляет собой группу, например, хлор, бром или йод, а Ar_H соответствует определению, приведенному в настоящем документе) в присутствии катализатора на основе переходного металла, например ацетата палладия, подходящего лиганда фосфина, например BINAP, и основания, например трет-бутоксида калия.

На схеме I показан способ синтеза соединений формулы (I)-I, где R¹, s и Y соответствуют определению, приведенному в настоящем документе, а Z представляет собой C_6-10арил, замещенный C_6-10арил(C_1-4)алкокси, как указано в настоящем документе. Только в качестве иллюстрации Z-C_6-10арильное кольцо показано в виде фенильной группы.

Схема I

Имеющееся в продаже соединение формулы I1 можно преобразовать в соединение формулы I2 под воздействием хлорирующего агента, например оксалилхлорида, тионилхлорида и т.д. Соединение формулы B4 можно ацилировать соединением формулы I2 с получением соединения формулы I3. Удаление ацетильной группы из соединения формулы I3 путем гидролиза в присутствии нуклеофильного основания, например, гидроксида лития, позволяет получить соответствующее соединение формулы I4. В результате алкилирования соединением формулы I5 (где Ar_I представляет собой необязательно замещенную C_6-10арильную группу, а X_I представляет собой I, Br, Cl или тозилат) образуется соединение формулы (I)-I. Аналогичным образом для получения соединения формулы (I)-I можно использовать реакции Мицунобу с участием соединения формулы I6 (где X_I представляет собой гидрокси).

На схеме J показан способ синтеза соединений формулы (I)-J, где R¹, s и Y соответствуют определениям, приведенным в настоящем документе, а Z представляет собой C_6-10арил, замещенный C_6-10арил(C_1-4)алкилтио, как указано в настоящем документе. Только в качестве иллюстрации Z C_6-10арильное кольцо показано в виде фенильной группы.

Схема J

Соединение формулы J1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы J1 можно алкилировать соединением формулы I5 (где X_I представляет собой I, Br, Cl или тозилат) с получением соединения формулы J2. В результате щелочного гидролиза соединения формулы J2 образуется соединение формулы J3 (где Q_J представляет собой гидрокси), которое можно связать с соединением формулы B4, либо можно сначала преобразовать карбоновую кислоту в соответствующий хлорангидрид формулы J3 (где Q_J представляет собой хлор), а затем алкилировать соединение формулы B4 и получить соединение формулы (I)-J.

На схеме K показан способ синтеза соединений формулы (I)-K, где R¹, s и Y соответствуют определениям, приведенным в данном документе, а Z представляет собой необязательно замещенный C_6-10арил, дополнительно замещенный фенилокси-группой, и где фенилокси-группа необязательно замещена C_1-4алкилом, трифторметилом или одним-двумя хлор-заместителями, как указано в настоящем документе. Только в качестве иллюстрации Z C_6-10арильное кольцо показано в виде фенильной группы.

Схема K

Соединение формулы K1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы K1 или его необязательно замещенную производную можно связать с арилбороновой кислотой формулы K2 (где Ar_K представляет собой фенил, необязательно замещенный C_1-4алкилом, трифторметилом или одним-двумя хлор-заместителями), в присутствии катализатора на основе меди, например, иодида меди или ацетата меди (II), подходящих лигандов, например, пиридина, 1,10-фенантролина, этилендиамина и т.п., и органического основания, например, триэтиламина, с образованием соединения формулы K3. В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы K3 можно получить путем ароматического нуклеофильного замещения соответствующим образом замещенной производной метилгалобензоата, где предпочтительным галогеновым заместителем является фтор, на Ar_K-OH, где Ar_K соответствует приведенному ранее определению, в присутствии основания. Щелочной гидролиз с последующей необязательной обработкой подходящим хлорирующим агентом позволяет получить соединение формулы K4, где Q_K представляет собой гидрокси или хлор. В результате ацилирования соединения формулы B4 соединением формулы K4 образуется соединение формулы (I)-K.

На схеме L показан способ синтеза соединений формулы (I)-L, где R¹, s и Y соответствуют определениям, приведенным в настоящем документе, а Z представляет собой необязательно замещенный C_6-10арил, замещенный фенилтио-группой, где фенилтио-группа необязательно замещена C_1-4алкилом, трифторметилом или одним-двумя хлор-заместителями, как указано в настоящем документе. Только в качестве иллюстрации Z C_6-10арильное кольцо показано в виде фенильной группы.

Схема L

Соединение формулы L1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Арилбромид формулы L1 или его необязательно замещенную производную можно перекрестно связать с соединением формулы L2 (где Ar_L представляет собой фенил, необязательно замещенный C_1-4алкилом, трифторметилом или одним-двумя хлор-заместителями), в присутствии катализатора на основе палладия, например, тетракис(трифенилфосфин) палладия, подходящих лигандов, например трифенилфосфина, и основания, например трет-бутоксида калия, с образованием соединения формулы L3. В результате щелочного гидролиза сложного метилового эфира образуется соединение формулы L4. Соединение формулы B4 можно связать с соединением формулы L4 в присутствии подходящего связывающего пептиды агента, например DCC, EDC, HBTU, PyBrOP и т.п., с образованием соединения формулы (I)-L.

На схеме M показан способ синтеза соединений формулы (I)-M, где R¹, s и Y соответствуют определениям, приведенным в настоящем документе, а Z представляет собой C_6-10арил, замещенный фенилсульфонилом. Только в качестве иллюстрации Z C_6-10арильное кольцо показано в виде фенильной группы.

Схема M

Соединение формулы M1 можно получить способами, описанными на схеме L. Окисление тиоэфирной группы может произойти под воздействием соответствующего окислителя, например mCPBA, перекиси водорода и т.п., с образованием соединения формулы M2. После щелочного гидролиза с последующим пептидным связыванием с соединением формулы B4 можно получить соединение формулы (I)-M.

На схеме N показан способ синтеза соединений формулы (I)-N, где R¹, s и Y соответствуют определениям, приведенным в настоящем документе, а Z представляет собой C_6-10арил, замещенный 5-8-членным гетероциклилокси, в котором атом азота необязательно замещен фенилкарбонилом, C_1-4алкилкарбонилом или C_1-4алкоксикарбонилом. Только в качестве иллюстрации Z-C_6-10арильное кольцо показано в виде фенильной группы.

Схема N

Соединение формулы I4 можно связать с соединением формулы N1 (где R_N представляет собой фенил, C_1-4алкил, C_1-4алкокси, C_1-4алкиламино, C_1-4диалкиламино или N-содержащий гетероциклил, присоединенный через атом азота) в условиях реакции Мицунобу в апротонном органическом растворителе, например, THF, с образованием соединения формулы (I)-N. Связывание по реакции Мицунобу можно также осуществить между соединением формулы I4 и соединением формулы N2, где PG представляет собой традиционную защитную аминогруппу, например, Boc, Fmoc, Cbz и т.п. Затем традиционными способами удаляют защитную группу (PG), в результате чего образуется соединение формулы N3, которое можно дериватизировать с помощью различных способов синтеза для получения дополнительных соединений настоящего изобретения. Например, соединение формулы N3 можно связать с карбоновой кислотой (Q представляет собой гидрокси, R_N представляет собой фенил или C_1-4алкил), хлорангидридом (Q представляет собой хлорид, R_N представляет собой фенил или C_1-4алкил), хлорформиатом (Q представляет собой хлорид, R_N представляет собой C_1-4алкокси) или карбамоилхлоридом (Q представляет собой хлорид, R_N представляет собой C_1-4алкиламино, C_1-4диалкиламино или N-содержащий гетероциклил, присоединенный через атом азота), либо соединением формулы N4, как указано в настоящем документе, с образованием соединения формулы (I)-N. Кроме того, соединение формулы N3 можно ввести в реакцию с сульфамоилхлоридом формулы N5, где R_N2 представляет собой C_1-4алкиламино, C_1-4диалкиламино или N-содержащий гетероциклил, присоединенный через атом азота, с образованием соединения формулы (I)-N2.

На схеме O показан способ синтеза соединений формулы (I)-O, где R¹, s и Y соответствуют определениям, приведенным в настоящем документе, а Z представляет собой необязательно замещенный C_6-10арил, дополнительно замещенный R_O, где R_O представляет собой (1-R²)-пирролидин-3-ил-окси, C_1-4алкил или C_6-10арил(C_1-4)алкил. Только в качестве иллюстрации Z-C_6-10арильное кольцо показано в виде фенильной группы.

Схема O

Соединение формулы O1 можно связать с соединением формулы O2 (где X_O представляет собой гидрокси) в условиях реакции Мицунобу с образованием соединения формулы O3. Алкилирование можно также провести путем реакции нуклеофильного замещения с соединением формулы O2 (где X_O представляет собой I, Br, Cl или тозилат) в присутствии основания с образованием соединения формулы O3. В результате щелочного гидролиза сложного метилового эфира в соединении формулы O3 образуется соответствующая карбоновая кислота формулы O4. Соединение формулы O4 можно связать с соединением формулы B4, как описано в настоящем документе, и получить соединение формулы (I)-O. Кроме того, с соединения формулы O3, где R_O представляет собой (1-R²)-пирролидин-3-ил-окси, а R² представляет собой традиционную защитную аминогруппу, можно снять защиту и дополнительно дериватизировать его по азоту пирролидина, как описано в настоящем документе, преобразовать полученное соединение в соединение формулы О4, связать его с соединением формулы В4 и получить, таким образом, соединение формулы (I)-O.

На схеме P показан способ синтеза соединений формулы (I)-P, где R¹, s и Y соответствуют определениям, приведенным в настоящем документе, а Z представляет собой C_6-10арил, замещенный фенил-(Q)-C_1-6алкилом, в котором Q представляет собой O, S или NH, а фенил из фенил-(Q)-C_1-6алкила необязательно независимо замещен одним-двумя заместителями, выбранными из брома, хлора, фтора, йода, C_1-4алкила, C_1-4алкокси и трифторметила.

Схема P

Соединение формулы P1 (где X_P представляет собой гидрокси, хлор или бром) можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы P1 может быть подвергнуто алкилированию реакцией Мицунобу или реакцией нуклеофильного замещения с соединением формулы P2 для получения соединения формулы P3. В результате щелочного гидролиза сложного метилового эфира из соединения формулы Р3 образуется соответствующая карбоновая кислота формулы P4. Соединение формулы P4 можно связать с соединением формулы B4, как описано в настоящем документе, с образованием соединения формулы (I)-P.

На схеме Q показано получение некоторых полезных промежуточных соединений формулы A7 (Q представляет собой гидрокси), где Z является гетероарилом, замещенным необязательно замещенной арильной группой (Ar_Q). Только в качестве иллюстрации гетероарильное кольцо представлено индолом.

Схема Q

Соединение формулы Q1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение Q1 можно обработать арилйодидом формулы Q2 в присутствии йодида меди, транс-N, N'-диметилциклогексан-1,2-диамина и фосфата калия с образованием соединения формулы Q3. Последующий щелочной гидролиз позволяет получить полезные промежуточные соединения на основе карбоновой кислоты формулы Q4.

На схеме R показано получение некоторых полезных промежуточных соединений формулы A7 (Q представляет собой гидрокси), где Z является бензимидазолилом или бензоксазолилом и где Z замещен необязательно замещенным арилом или гетероарильной группой (Ar_R), или Ar_R(C_1-4)алкилом.

Схема R

Соединение формулы R1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение R1 можно обработать арил- или гетероарилзамещенной карбоновой кислотой формулы R2 в присутствии связывающего агента, например, DCC, и затрудненного основания, например, DMAP, в апротонном органическом растворе, с образованием соединения формулы R3. Катализированное кислотой замыкание кольца в соединении формулы R3 приводит к образованию замещенного бензимидазола или бензоксазола формулы R4 или R6, соответственно. Последующий щелочной гидролиз позволяет получить полезные промежуточные соединения на основе карбоновой кислоты формулы R5 или R7.

На схеме S показано получение некоторых полезных промежуточных соединений формулы A7 (Q представляет собой гидрокси), где Z является необязательно замещенной бензотиенильной группой, а R_S представляет собой подходящие заместители в соответствии с формулой (I).

Схема S

Соединение формулы S1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы S1 можно обработать тионилхлоридом в апротонном органическом растворителе, а затем обработать метанолом, в результате чего образуется соединение формулы S2. Последующий щелочной гидролиз позволяет получить полезные промежуточные соединения на основе карбоновой кислоты формулы S3. Специалистам в данной области известно, что в результате циклизации таких асимметрично замещенных соединений формулы S1 тионилхлоридом можно получить смеси позиционных изомеров. Затем эти изомеры можно выделить и изолировать с помощью обычной хроматографии, известной специалистам в данной области.

На схеме T показано получение некоторых полезных промежуточных соединений формулы A7 (Q представляет собой гидрокси), где Z является C_6-10арилом (Ar_T), замещенным необязательно замещенной C_6-10арилметиловой группой.

Схема T

Соединение формулы T1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы T1 можно обработать подходящим образом замещенным органометаллическим реагентом, например хлоридом Ar_T1-метилцинка формулы T2 в присутствии катализатора на основе палладия с образованием соединения формулы T3. Последующий щелочной гидролиз позволяет получить полезные промежуточные соединения на основе карбоновой кислоты формулы T4.

На схеме U показано получение некоторых полезных промежуточных соединений формулы A7 (Q представляет собой гидрокси), где Z является бензотиенильной группой, замещенной фтор-заместителем и необязательно замещенной C_6-10арилом или гетероарильной группой (Ar_E1).

Схема U

Соединение формулы U1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы U1 можно перекрестно связать с бороновой кислотой или сложным эфиром (E7) в присутствии катализатора на основе палладия и в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия, с образованием соединения формулы U2. В результате щелочного гидролиза образуется соответствующая карбоновая кислота U3, которую можно обработать N-фторбензолсульфонимидом в присутствии органометаллического основания, например н-бутиллития, с образованием фторированного соединения формулы U4.

На схеме V показано получение некоторых полезных промежуточных соединений формул V6, V8 и V10 (Q представляет собой гидрокси), где Z является бензимидазолильной группой, замещенной Ar_V группой (в которой Ar_V представляет собой необязательно замещенный арильный или гетероарильный заместитель в соответствии с формулой (I)), и необязательно замещенной метил- или оксогруппой на второй позиции.

Схема V

Соединение формулы V1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы V1 можно обработать соединением формулы V2 с образованием соединения формулы V3. Аминогруппу можно сократить путем воздействия на нее хлоридом олова в спиртовом растворе или путем гидрирования, катализированного палладием, с образованием диамина формулы V4. В результате обработки триметилортоформиатом образуется бензимидазол формулы V5, который можно подвергнуть щелочному гидролизу для получения соединения формулы V6.

Соединение формулы V4 можно обработать триметилортоацетатом, а затем подвергнуть щелочному гидролизу для получения соответствующего 2-метил-замещенного бензимидазола, V8. Аналогичным образом, соединение формулы V4 можно обработать 1,1'-карбонилдиимидазолом в DMF, а затем подвергнуть щелочному гидролизу для получения соответствующего 2-оксозамещенного бензимидазола, V10.

Пример 1

A. трет-Бутиловый эфир 4-(2,2,2-трифторацетил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, 1c. В раствор трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (1a, 10 г, 53,69 ммоль) и пиридина (8,7 мл, 107,57 ммоль) в CH₂Cl₂ (100 мл) покапельно ввели соединение 1b (10,5 мл, 75,54 ммоль) при температуре 0°C. Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 2 часов. К смеси добавили 2Н HCl (60 мл). Органический слой высушили над MgSO₄, профильтровали и сконцентрировали. Полученное соединение 1c использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (MH⁺-Boc) 183,1, (MH⁺-C₄H₉) 227,1; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 3,45-3,7 (м, 8H), 1,5 (с, 9H).

B. 2,2,2-Трифтор-1-пиперазин-1-ил-этанон, 1d. В раствор соединения 1c (15,15 г, 53,69 ммоль) в CH₂Cl₂ (60 мл) ввели трифторуксусную кислоту (18 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали 18 часов при комнатной температуре. Растворитель удалили выпариванием. К остатку добавили эфир (100 мл). Твердое вещество белого цвета собрали фильтрованием, промыли эфиром и высушили в вакууме. Полученное соединение 1d использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 183,1.

C. 1-[4-(1-Бензгидрилазетидин-3-ил)-пиперазин-1-ил]-2,2,2-трифторэтанон, 1f. В раствор соединения 1d (6 г, 32,94 ммоль) и соединения 1e (12,5 г, 39,38 ммоль) в CH₃CN (60 мл) ввели DIPEA (12 мл, 68,89 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель удалили выпариванием, а остаток разделили между CH₂Cl₂ и водным раствором NaHCO₃. Органический слой промыли водным раствором NaHCO₃ (2 раза), а затем экстрагировали 1Н HCl (2 раза). Водный слой охладили, после чего довели уровень рН до основного (рН=10) с помощью 1Н NaOH. Смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (2 раза). Органический слой высушили над MgSO₄ и сконцентрировали. Соединение 1f очистили хроматографией на обращенной фазе. МС m/z (M+H⁺) 404,2.

D. 1-(4-Азетидин-3-ил-пиперазин-1-ил)-2,2,2-трифторэтанон, 1g. В раствор соединения 1f (2,11 г, 5,23 ммоль) в CH₂Cl₂ (60 мл) ввели 1-хлорэтилхлорформиат (2,0 мл, 18,35 ммоль) при температуре 0°C в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 90 минут, а затем добавили в нее MeOH (4 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения к смеси добавили Et₂O (50 мл). Полученное твердое вещество собрали фильтрованием и высушили. Полученное соединение 1g использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 238,1.

E. 1-{4-[1-(4-Циклогексилбензоил)-азетидин-3-ил]-пиперазин-1-ил}-2,2,2-трифторэтанон, 1i. В раствор соединения 1g (2,5 г, 10,54 ммоль) и HATU (4 г, 10,52 ммоль) в DMF (25 мл) ввели DIPEA (5 мл, 28,70 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем соединение 1h (2 г, 9,79 ммоль) добавили к смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь добавили воду (40 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x20 мл). Органический слой высушили над MgSO₄, отфильтровали и сконцентрировали. Полученное соединение 1i очистили хроматографией на обращенной фазе. МС m/z (M+H⁺) 424,2.

Е. (4-Циклогексилфенил)-(3-пиперазин-1-ил-азетидин-1-ил)-метанон, 1j. В раствор соединения 1i (0,95 г, 2,24 ммоль) в CH₃OH (16 мл) и H₂O (4 мл) ввели K₂CO₃ (0,8 г, 5,79 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь профильтровали и удалили растворитель выпариванием. Полученное соединение 1j использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 328,2.

G. 1-{1-[(4-Циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 1. В раствор соединения 1j (0,08 г, 0,24 ммоль) и HATU (0,093 г, 0,24 ммоль) в DMF (3 мл) ввели DIPEA (0,1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем добавили к смеси соединение 1k (0,03 г, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К смеси добавили воду (6 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x6 мл). Органический слой высушили над MgSO₄, отфильтровали и сконцентрировали. Полученное соединение 1 очистили хроматографией на обращенной фазе. ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,58 (д, 2H), 7,44-7,53 (м, 5H), 7,34 (д, 2H), 4,6 (м, 1H), 4,42 (м, 2H), 4,27 (м, 1H), 3,85 (м, 5H), 3,05 (м, 4H), 2,57 (м, 1H), 1,85 (м, 5H), 1,45 (м, 5H). МС m/z (M+H⁺) 432,3.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 2 1-{1-[(4-Циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фуран-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,71 (д, 1H), 7,59 (д, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 6,62 (дд, 1H), 4,62 (м, 1H), 4,52 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 4,05 (м, 4H), 3,98(м, 1H), 3,18 (м, 4H), 2,58 (м, 1H), 1,84 (м, 5H), 1,24-1,52 (м, 5H)
МС m/z (M+H⁺) 422,2 3 1-{1-[(4-Циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 436,2 4 1-{1-[(4-Циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(пиридин-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 433,2 5 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,65 (м, 4H), 7,56 (д, 2H), 7,25-7,46 (м, 8H), 4,58 (м, 1H), 4,49 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,26 (м, 1H), 3,92 (м, 1H), 3,78 (м, 4H), 3,09 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 426,1 6 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фуран-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,66 (м, 4H), 7,62 (д, 1H), 7,56 (д, 2H), 7,38 (т, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 6,51 (дд, 1H), 4,56 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,33 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 3,95 (м, 4H), 3,81 (м, 1H), 3,01 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 416,2

7 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,97 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,66 (м, 4H), 7,56 (д, 2H), 7,37 (т, 2H), 7,30 (м, 1H), 4,60 (м, 1H), 4,49 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,27 (м, 1H), 4,08 (м, 4H), 3,95 (м, 1H), 3,14 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 433,2 8 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-5-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,08 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,66 (м, 4H), 7,56 (д, 2H), 7,38 (т, 2H), 7,30 (м, 1H), 4,54 (м, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 4,17 (м, 1H), 3,84 (м, 4H), 3,73 (м, 1H), 2,92 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 433,2 9 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,88 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,66 (м, 4H), 7,57 (д, 2H), 7,38 (т, 2H), 7,30 (м, 1H), 4,62 (м, 3H), 4,48 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,26 (м, 1H), 3,91 (м, 3H), 3,13 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 433,2 10 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 447,1 11 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(1-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 429,3 12 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(5-бромфуран-2-ил)карбонил]пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,76 (м, 4H), 7,66 (д, 2H), 7,47 (т, 2H), 7,39 (м, 1H), 7,11 (д, 1H), 6,64 (д, 1H), 4,66 (м, 1H), 4,57 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 3,91-4,10 (м, 5H), 3,17 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 494,1/496,0

13 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(тиофен-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,75 (м, 4H), 7,61-7,72 (м, 3H), 7,34-7,52 (м, 4H), 7,14 (т, 1H), 4,65 (м, 1H), 4,52 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,29 (м, 1H), 3,96 (м, 4H), 3,90 (м, 1H), 3,07 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 432,1 (рассчитано для C₂₅H₂₅N₃O₂S 431,56) 14 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(5-метилтиофен-2-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 446,1 15 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(5-бромтиофен-2-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 510,1/512,1 16 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(5-хлортиофен-2-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 466,1/467,1 17 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(3-бромтиофен-2-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 510,0/512,1 18 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(4-бромтиофен-2-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 510,0/512,1 19 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(тиено[3,2-b]тиофен-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 488,1 20 1-(1-Бензотиофен-2-ил-карбонил)-4-[1-(дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 482,1 21 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(3-метокситиофен-2-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 462,1 22 1-{1-[(4-Бром-2-метилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 442,22/444,19

23 1-{1-[(4-Бром-3-метоксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 465,0/467,1 24 1-{1-[(4-Бром-3-метоксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 458,1/460,0 25 1-{1-[(4-Бром-2-хлорфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 469,04/471,04 26 1-{1-[(4-Бром-2-хлорфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 462,11/464,11 581 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 500 1382 2-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 474 1071 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-[1-({4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 507 1361 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 507

Пример 1a

H. Метил 1-(4-фторфенил)-индол-5-карбоксилат, 1m. Смесь метил индол-5-карбоксилата 1j (0,5 г, 2,85 ммоль), 1-бром-4-фторбензола 1k (2 мл, 18,21 ммоль), CuI (0,544 г, 2,85 ммоль) и K₂CO₃ (0,591 г, 4,28 ммоль) нагревали в микроволновой печи при температуре 220°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавили CH₂Cl₂ и профильтровали. Раствор сконцентрировали, а остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 15% EtOAc/гептан) и получили соединение 1m (0,58 г).

I. 1-(4-Фторфенил)-индол-5-карбоновая кислота, 1n. Смесь метил 1-(4-фторфенил)-индол-5-карбоксилата 1m (0,58 г, 2,15 ммоль) и LiOH·H₂O (0,36 г, 8,6 ммоль) в THF (15 мл) и H₂O (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 суток. Водный 10%-ный раствор HCl добавили в реакционную смесь для доведения уровня pH до 3~4. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Органический раствор промыли водным NaCl, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив в результате соединение 1n (0,5 г).

J. 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 487. Названное соединение 487 было получено способом, описанным в примере 1, с использованием промежуточного соединения 1n из примера 1a и промежуточного соединения 1g из примера 1 в качестве исходных материалов. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,00 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,46 (м, 3H), 7,34 (д, J=3 Гц, 1H), 7,27-7,21 (м, 2H), 6,74 (д, J=3 Гц, 1H), 4,52 (уш.с, 1H), 4,43-4,20 (м, 4H), 4,14 (м, 1H), 3,95-3,80 (м, 2H), 3,25 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 490.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1a, стадии H и I, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1a, стадия J, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 567 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,99 (с, 1H), 7,55-7,21 (м, 12H), 6,73 (с, 1H), 4,37 (уш.с, 1H), 4,25 (м, 2H), 4,10 (уш.с, 1H), 3,90 (уш.с, 1H), 3,75 (уш.с, 1H), 3,48 (уш.с, 2H), 3,24 (м, 1H), 2,50-2,20 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 483 587 1-Фенил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 466 579 1-(2,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 501 1356 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 540

1408 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 540 1357 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-трифторметил)фенил]-1H-индол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,00 (с, 1H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,59 (с, 2H), 7,54 (д, J=3 Гц, 1H), 7,41 (д, J=3,5 Гц, 1H), 6,79 (д, J=3,5 Гц, 1H), 4,53 (уш.с, 1H), 4,43 (м, 2H), 4,28 (м, 2H), 4,14 (уш.с, 1H), 3,86 (м, 2H), 3,26 (м, 1H), 2,50 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 540 1358 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 490 1359 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 540 1163 1-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 473 1360 1-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,27 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,77 (м, 2H), 7,72 (д, J=8 Гц, 2H), 7,56 (м, 3H), 7,41 (т, J=8 Гц, 1H), 4,53 (уш.с, 1H), 4,44-4,28 (м, 4H), 4,15 (м, 1H), 3,86 (м, 2H), 3,28 (м, 1H), 2,50 (м, 4H). MC m/z 490 (M+H⁺)
МС m/z (M+H⁺) 473

1364 1-(2,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 508 1139 1-(2,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8,79 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,93-8,09 (м, 2H), 7,39-7,64 (м, 2H), 7,18-7,34 (м, 2H), 6,98-7,16 (м, 2H), 6,76 (д, J=3,1 Гц, 1H), 4,20-4,51 (м, 3H), 4,13 (д, J=3,9 Гц, 1H), 3,92 (уш.с, 3H), 3,67-3,84 (м, 1H), 3,18-3,32 (м, 1H), 2,49 (уш.с, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 508 1061 1-(2,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 490

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1a, стадии H и I, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1a, стадия J, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 595 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-пиримидин-2-ил-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 467 598 1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 485 1174 1-Пиримидин-2-ил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8,83 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,73 (д, J=4,7 Гц, 2H), 8,33 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,80-8,02 (м, 2H), 7,64 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,10 (т, J=4,9 Гц, 1H), 6,75 (д, J=3,5 Гц, 1H), 4,03-4,72 (м, 6H), 3,86 (м, 2H), 3,08-3,37 (м, 1H), 2,31-2,68 (м, 3H).
МС m/z (M+H⁺) 474 1201 1-Пиримидин-2-ил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 474 1248 1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 492 1147 1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 492

Пример 1b

K. Метил 1-(3,4-дифторфенил)-индол-5-карбоксилат, 1p. Смесь метилиндол-5-карбоксилата 1j (2 г, 11,4 ммоль), 1-йод-3,4-дифторбензола 1o (1,5 мл, 12,5 ммоль), CuI (0,22 г, 1,14 ммоль), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,54 мл, 3,43 ммоль) и K₃PO₄ (6,06 г, 28,5 ммоль) в толуоле (12 мл) подогревали при температуре 110°C в течение 7 часов. Реакционную смесь разбавили CH₂Cl₂ и профильтровали. Раствор сконцентрировали, и остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 20% EtOAc/гептан), получив в результате соединение 1p (3,0 г).

L. 1-(3,4-Дифторфенил)-индол-5-карбоновая кислота, 1q. Смесь метил 1-(3,4-дифторфенил)-индол-5-карбоксилата 1p (3,0 г, 10,4 ммоль) и LiOH (1,0 г, 41,8 ммоль) в THF (120 мл) и H₂O (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 суток. Водный 10%-ный раствор HCl добавили в реакционную смесь для доведения уровня pH до 3~4. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Органический раствор промыли водным раствором NaCl, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив в результате соединение 1q (2,85 г).

М. 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 1362. Названное соединение 1362 получили в соответствии с примером 1 с использованием промежуточного соединения 1q из примера 1b и промежуточного соединения 1g из примера 1 в качестве исходных материалов. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7,99 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,44-7,64 (м, 3H), 7,18-7,44 (м, 4H), 6,75 (д, 1H), 4,47-4,63 (м, 1H), 4,19-4,47 (м, 4H), 4,07-4,19 (м, 1H), 3,89 (уш.с, 2H), 3,18-3,33 (м, 1H), 2,50 (т, J=5,1 Гц, 4H). МС m/z (M+H⁺) 508.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1b, стадии K и L, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1b, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1363 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8,79 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,00 (дд, J=11,5, 1,8 Гц, 2H), 7,44-7,65 (м, 2H), 7,18-7,42 (м, 4H), 6,75 (д, J=3,5 Гц, 1H), 4,20-4,46 (м, 3H), 4,13 (уш.с, 1H), 3,93 (уш.с, 3H), 3,67-3,85 (м, 1H), 3,17-3,36 (м, 1H), 2,49 (уш.с, 4H)
MC m/z 508 (M+H⁺) 1366 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 9,42-9,61 (м, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,54-7,64 (м, 1H), 7,45-7,54 (м, 1H), 7,15-7,43 (м, 4H), 6,93 (с, 1H), 6,75 (д, J=3,1 Гц, 1H), 6,52 (уш.с, 1H), 6,18-6,31 (м, 1H), 4,19-4,42 (м, 3H), 4,08-4,19 (м, 1H), 3,90 (уш.с, 4H), 3,24 (с, 1H), 2,34-2,56 (м, 4H)
MC m/z 490 (M+H⁺) 603 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-пиридин-4-ил-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 466,1 630 1-(2-Метилпиридин-4-ил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 480,1 1192 1-Пиридин-3-ил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 473,2 1247 1-Пиридин-3-ил-5-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 456,3

1127 1-Пиридин-4-ил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 473,0 1072 1-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 503,2 1176 1-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MS m/z (M+H⁺) 485,4 1105 1-(6-Метилпиридин-3-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 487,3 1181 1-(6-Метилпиридин-3-ил)-5-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 469,3 1062 5-({3-[4-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 523,2 1312 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 541,3 1107 1-(2-Метоксипиридин-4-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 503,0

1263 1-Пиримидин-5-ил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 474,1 1410 1-(2-Метилпиридин-4-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 487,0 586 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 534,1 596 1-(5-Фторпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 484,0 1135 1-Пиридин-2-ил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 473,2 1189 1-Пиридин-2-ил-5-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 455,2 1073 1-(5-Метилпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 509,0 1126 1-(6-Метилпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 487,3 1128 1-(4-Метилпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 487,2

1216 1-(2-Метилпиримидин-4-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 488,0 1314 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 541,0 1121 1-(5-Фторпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 491,0 1197 1-(4-Метилпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 487,1 1337 5-({4-[1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,06 (с, 1H), 8,4 (с, 1H), 7,9-7,68 (м, 8H), 7,4 (ар, 1H), 4,97 (м, 2H), 4,45 (м, 2H), 4,16 (уш.с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 508,0 1338 5-({4-[1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,91 (м, 1H), 7,81 (м, 4H), 7,70 (м, 2H), 7,60 (м, 2H), 7,30 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 5,01-4,84 (м, 2H), 4,37 (м, 2H), 4,09 (уш.м, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 540,2 1339 5-({3-[4-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 522,2

1097 5-({3-[4-(Изотиазол-5-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,44 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,80 (м, 2H), 7,69 (м, 2H), 7,59 (м, 2H), 7,49 (м, 2H), 6,77 (м,1H), 4,65-4,15 (уш.м, 3H), 3,81 (уш.м, 4H), 3,0 (уш.м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 540,2 1230 1-(4-Фторфенил)-3-метил-5-({4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 504,1 1089 1-(4-Фторфенил)-3-метил-5-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,92 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,42 (м, 3H), 7,21 (м, 6H), 4,94 (м, 1H), 4,40 (дд, 1H), 4,25 (дд, 1H), 4,0 (уш.м, 1H), 3,85 (уш.м, 3H), 3,15 (уш.м, 3H), 2,3 (с, 3H)
МС m/z (M+H⁺) 504,1 1120 5-({4-[1-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 522,1 1134 1-(3,4-Дифторфенил)-3-метил-5-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,0 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,62-7,42 (м, 3H), 7,36 (м, 3H), 5,05 (м, 1H), 4,5 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,08 (уш.м, 1H), 3,94 (уш.м, 4H), 3,24 (м, 3H)
МС m/z (M+H⁺) 522,2

1219 1-(3,4-Дифторфенил)-3-метил-5-({4-[1-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 465,1

Пример 1c

N. 1-(5-Метилпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 1184. Названное соединение 1184 было получено способом, описанным в примере 1, с использованием промежуточного соединения 1r из примера 1b и промежуточного соединения 1g из примера 1 в качестве исходных материалов. МС m/z (M+H⁺) 472,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1c, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма 1409 1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 492,1 N-TFA 1199 1-(4-Метилпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 472,1 N-TFA

656 1-(1-{[3-Хлор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 500,1 N-TFA 1079 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 475,2 N-TFA

Пример 1d

О. Метил 2-фенил-бензооксазол-6-карбоксилат, 1u. Смесь метил 4-амино-3-гидроксибензоата 1s (0,3 г, 1,8 ммоль) и бензоилхлорида 1t (0,23 мл, 2,0 ммоль) в диоксане (2,5 мл) нагревали при температуре 210°C в микроволновой печи в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавили CH₂Cl₂ и промыли водным раствором NaHCO₃. Органический раствор высушили над Na₂SO₄, сконцентрировали и очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 20% EtOAc/гептан), получив в результате соединение 1u (0,39 г).

Р. 2-Фенилбензооксазол-6-карбоновая кислота, 1v. Смесь метил 2-фенилбензооксазол-6-карбоксилата 1u (0,37 г, 1,46 ммоль) и LiOH (0,10 г, 4,2 ммоль) в THF (4 мл), MeOH (4 мл) и H₂O (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Для установления pH раствора на уровне 3~4 к смеси добавили 1Н раствора HCl. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Органический раствор промыли водным раствором NaCl, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив в результате соединение 1t (0,34 г).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1d, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1141 2-Фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 474 1151 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 542 1158 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 542

Пример 1e

Q. Этил 2-фенилбензотиазол-6-карбоксилат, 1y. Смесь этил 2-бромбензотиазол-6-карбоксилата, 1w (300 мг, 1,05 ммоль), фенилбороновой кислоты 1x (192 мг, 1,57 ммоль), K₂CO₃ (188 мг, 1,36 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (43 мг, 0,05 ммоль) в диоксане (2 мл) и H₂O (0,4 мл) нагревали при температуре 120°C в микроволновой печи в течение 25 минут. Реакционную смесь разбавили CH₂Cl₂, промыли H₂O, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 15% EtOAc/гептан) было получено соединение 1y (220 мг).

R. 2-Фенилбензотиазол-6-карбоновая кислота, 1z. Этил 2-фенилбензотиазол-6-карбоксилат 1y (220 мг, 0,78 ммоль) перемешивали с LiOH (74 мг, 3,1 ммоль) в THF (4 мл) и H2O (4 мл) в течение 16 часов. Для установления pH раствора на уровне 3~4 к смеси добавили 1H раствора HCl. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Органический раствор промыли водным раствором NaCl, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив в результате соединение 1z (200 мг).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1e, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее промежуточное соединение:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 592 2-Фенил-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H⁺) 483 1125 2-Фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,25 (с, 1H), 8,12-8,06 (м, 3H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8 Гц, 1H), 7,53 (м, 4H), 4,53 (уш.с, 1H), 4,4-4,26 (м, 4H), 4,15 (м, 1H), 3,86 (м, 2H), 3,27 (м, 1H), 2,50 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 490 1187 2-Фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
MC m/z 490 (M+H⁺)

Пример 1f

Q. Метил 1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1H-индол-5-карбоксилат, 1bb. Смесь соединений 1j (1,14 ммоль, 200 мг), 1aa (1,14 ммоль, 150 мг), K₂CO₃ (2,28 ммоль, 315 мг) и NMP (1,5 мл) нагревали при температуре 200°C в микроволновом реакторе в течение 2 часов. Смесь влили в воду (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали в вакууме. Очистку производили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 15% EtOAc/гептан) с образованием 290 мг соединения 1bb (290 мг).

R. (5-Хлорпиридин-2-ил)-1H-индол-5-карбоновая кислота, 1cc. Смесь соединения 1bb (0,942 ммоль, 270 мг), LiOH (3,77 ммоль, 90 мг), THF (3 мл), MeOH (3 мл) и H₂O (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подкислили 1Н водного раствора HCl до уровня pH=5. Твердый осадок отфильтровали, промыли EtOAc и высушили в вакууме, получив в результате 202 мг соединения 1cc.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1313 1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,52 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,88 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,70 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,77 (д, J=3,4 Гц, 1H), 4,51 (уш.с, 1H), 4,19-4,47 (м, 4H), 4,12 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,74-3,95 (м, 2H), 3,25 (т, J=5,6 Гц, 1H), 2,49 (уш.с, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 508,0 629 1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 501,0 1180 1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,79 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,68 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,75 (д, J=2,9 Гц, 1H), 4,31-4,47 (м, 1H), 4,16-4,31 (м, 1H), 4,11 (к, J=7,0 Гц, 1H), 3,84-4,04 (м, 3H), 3,80 (уш.с, 1H), 3,18-3,31 (м, 1H), 2,47 (уш.с, 3H), 2,40 (уш.с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 507,0

Пример 2

A. [4-(1-Бензгидрилазетидин-3-ил)-пиперазин-1-ил]-фенилметанон, 2b. Названное соединение 2b было получено способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1d на соединение 2a на стадии C. Полученное соединение 2b очистили колоночной флэш-хроматографией. МС m/z (M+H⁺) 412,2.

B. (4-Азетидин-3-ил-пиперазин-1-ил)-фенилметанон, 2c. Названное соединение 2c было получено способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1f на соединение 2b на стадии D. Полученное соединение 2c использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 246,1.

C. 1-{1-[(4-Бромфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 27. Названное соединение 27 было получено способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1g на соединение 2c и соединения 1h на соединение 2d на стадии E. Полученное соединение 27 очистили хроматографией на обращенной фазе. МС m/z (M+H⁺) 428,1/430,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 2, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 28 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 415,2 29 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-пирролидин-1-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 419,2 30 N,N-Диэтил-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 421,2 31 N,N-Диметил-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 393,2 32 1-{1-[(4-Феноксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 442,2 33 1-{1-[(4'-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 444,1 34 1-{1-[(4'-Метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 456,1 35 1-(1-{[4-(Бензилокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 456,1 36 1-{1-[(2'-Хлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 460,2 37 1-Циклогексил-2-метил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 486,3

38 1-(1-Метилэтил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-(трифторметил)-1H-бензимидазол
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 500,3 39 1-{1-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,73 (д, 1H), 7,65 (м, 4H), 7,50 (м, 2H), 7,35-7,46 (м, 5H), 4,55 (м, 2H), 4,35 (м, 2H), 4,01 (м, 1H), 3,80 (м, 4H), 3,17 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M⁺H⁺) 494,1 (рассчитано для C₂₇H₂₅Cl₂N₃O₂, 494,43) 40 N-Метил-N-фенил-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,45-7,56 (м, 7H), 7,41 (т, 2H), 7,22 (м, 3H), 6,80 (д, 2H), 4,27-4,75 (м, 4H), 4,07 (м, 1H), 3,88 (м, 4H), 3,34 (с, 3H), 3,25 (м, 4H), ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 455,3 (рассчитано для C₂₈H₃₀N₄O₂, 454,58) 41 1-[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]азепан
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,45-7,57 (м, 7H), 6,73 (д, 2H), 4,28-4,73 (м, 4H), 4,12 (м, 1H), 3,89 (м, 4H), 3,30 (м, 8H), 1,80 (м, 4H), 1,54 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 447,3 (рассчитано для C₂₇H₃₄N₄O₂, 446,6) 42 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-пропил-1H-индол
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 431,1

43 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-2-фенил-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7,86-7,95 (м, 1H), 7,73-7,79 (м, 1H), 7,62-7,68 (м, 2H), 7,53-7,59 (м, 2H), 7,47-7,52 (м, 2H), 7,41-7,47 (м, 2H), 7,33-7,41 (м, 4H), 7,21-7,33 (м, 2H), 5,67 (уш.с, 1H), 4,51-4,62 (м, 2H), 4,19-4,38 (м, 1H), 4,01-4,12 (м, 1H), 3,71-3,81 (м, 1H), 3,54-3,67 (м, 1H), 3,32 (м, 1H), 2,98-3,12 (м, 2H), 2,79-2,90 (м, 1H), 2,44-2,56 (м, 1H);
МС m/z (M+H⁺) 509,2 (рассчитано для C₃₀H₂₈N₄O₂S, 508,65) 44 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-2-фенил-4-[1-(фенилкарбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7,67-7,75 (м, 2H), 7,59-7,67 (м, 4H), 7,53-7,58 (м, 2H), 7,40-7,53 (м, 9H), 7,31-7,40 (м, 2H), 5,73 (уш.с, 1H), 4,34-4,57 (м, 1H), 4,23-4,34 (м, 1H), 4,02-4,18 (м, 2H), 3,69-3,88 (м, 1H), 3,55-3,68 (м, 1H), 3,35-3,46 (м, 2H), 3,07 (м, 1H), 2,81-2,93 (м, 1H), 2,43-2,63 (м, 1H);
MC m/z (M⁺) 502,2 (рассчитано для C₃₃H₃₁N₃O₂, 502,23) 45 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-2-метил-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 447,29 (рассчитано для C₂₅H₂₆N₄O₂S, 446,58) 46 2-Метил-1-{1-[(4-феноксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 463,2 (рассчитано для C₂₅H₂₆N₄O₃S, 462,57) 47 1-{1-[(4-Бензилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-2-метил-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 461,0 (рассчитано для C₂₆H₂₈N₄O₂S, 460,60) 48 1-[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 466,3 (рассчитано для C₂₈H₂₇N₅O₂, 465,56) 49 1-{1-[(4-Фторфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 368,2 (рассчитано для C₂₁H₂₂FN₃O₂, 367,43)

50 N-Бензил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-тиазол-2-амин MC m/z (M+H⁺) 462,2 (рассчитано для C₂₅H₂₇N₅O₂S, 461,59) 51 9-Метил-3-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-9H-карбазол
МС m/z (M+H⁺) 453,3 (рассчитано для C₂₈H₂₈N₄O₂, 452,56) 52 N-Бензил-2-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 455,3 (рассчитано для C₂₈H₃₀N₄O₂, 454,58) 53 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-пиперидин-1-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 433,3 (рассчитано для C₂₆H₃₂N₄O₂, 432,57) 54 N-Бутил-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 421,2 (рассчитано для C₂₅H₃₂N₄O₂, 420,56) 55 6-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол
МС m/z (M+H⁺) 443,3 (рассчитано для C₂₇H₃₀N₄O₂, 442,57) 56 2-[3-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол
МС m/z (M+H⁺) 467,2 (рассчитано для C₂₉H₃₀N₄O₂, 466,59) 57 2-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-N-[3-(трифторметил)фенил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 509,1 (рассчитано для C₂₈H₂₇F₃N₄O₂, 508,55) 58 N-Фенил-2-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 441,2 (рассчитано для C₂₇H₂₈N₄O₂, 440,55) 59 N-(3-Фторфенил)-2-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 459,2 (рассчитано для C₂₇H₂₇FN₄O₂, 458,54) 60 2,3-Диметил-N-[2-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 469,2 (рассчитано для C₂₉H₃₂N₄O₂, 468,60)

461 1-(1-{[2-(Бензилокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 456,221 462 1-{1-[(3-Феноксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 442,3 463 1-{1-[(2-Феноксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 442,3 464 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 434,161 465 1-{1-[(3-Бром-4-метоксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 458,1 466 1-{1-[(3-Хлор-4-метоксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 414,151 467 1-{1-[(4-Этоксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 394,205 468 1-{1-[(3-Йод-4-метоксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 506,086 469 1-(1-{[4-(1-Метилэтокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 408,221 470 1-(1-{[4-(Метилсульфонил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 396,167 471 4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенилацетат
МС m/z (M+H⁺) 415,136

472 1-(1-{[4-(Метилсульфонил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 428,157 539 N-[3-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]циклогексанкарбоксамид
МС m/z (M+H⁺) 475,2 622 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 484,0 531 N-Бензил-3-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 455,1 565 1-Бензил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)пиридин-2(1H)-он
МС m/z (M+H⁺) 457,1 562 1-(3-Хлорбензил)-3-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)пиридин-2(1H)-он
МС m/z (M+H⁺) 491,1 627 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[3-(1H-пиррол-1-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 415,2 541 4-[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]морфолин
МС m/z (M+H⁺) 435,1 1485 4-[5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)пиридин-2-ил]морфолин
МС m/z (M+H⁺) 436,0 559 4-{1-[(4-Бензилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-2-фенил-1-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 516,1 628 4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-2-фенил-1-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 502,0

1404 4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-2-фенил-1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 509,1 1464 4-{1-[(4-Бензилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-2-фенил-1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 523,1 1266 2-Бензил-1-(дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 523,3 1284 2-Бензил-1-(дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 523,2 954 (2R,6S)-2,6-Диметил-1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 509,0

Пример 3

A. (4-Бензилфенил)-пиперазин-1-ил-метанон, 3b. В раствор соединения 1a (1 г, 5,36 ммоль), соединения 3a (1,14 г, 5,36 ммоль) и DIPEA (1,38 г, 10,7 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) ввели HBTU (2,64 г, 7,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов, и за это время растворитель удалили при пониженном давлении, а полученное соединение очистили методом ВЭЖХ на обращенной фазе. По окончании лиофилизации оставшееся твердое вещество растворили в DCM (20 мл) и медленно ввели трифторуксусную кислоту (15 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов растворители были удалены, а остаток разделили между 1Н водного раствора NaOH и CHCl₃. Органический слой отделили, высушили (MgSO₄), отфильтровали и сконцентрировали, получив, таким образом, соединение 3b (1,21 г).

B. [4-(1-Бензгидрилазетидин-3-ил)-пиперазин-1-ил]-4-бензилфенилметанон, 3c. Названное соединение 3c было получено способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1d на соединение 3b на стадии C.

C. (4-Азетидин-3-ил-пиперазин-1-ил)-4-бензилфенилметанон, 3d. Названное соединение 3d было получено способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1f на соединение 3c на стадии D.

D. 1-[(4-Бензилфенил)карбонил]-4-[1-(фенилкарбонил)азетидин-3-ил]пиперазин, соединение 61. Соединение 3d было преобразовано в названное соединение 61 способом, описанным в примере 2, при использовании соединения 3d вместо соединения 2c, бензойной кислоты (соединение 1k) вместо соединения 2d и HBTU вместо HATU на стадии D. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7,64 (д, J=1,7 Гц, 2H), 7,51-7,58 (м, 1H); 7,48 (уш.с, 2H), 7,38 (с, 2H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,25 (уш.с, 2H), 7,20 (д, J=7,3 Гц, 3H), 4,51-4,64 (м, 1H), 4,33-4,51 (м, 2H), 4,20-4,33 (м, 1H), 4,01 (с, 2H), 3,86-3,96 (м, 2H), 3,69-3,86 (м, 3H), 3,07 (уш.с, 4H); МС m/z (M+H⁺) 440,2 (рассчитано для C₂₈H₂₉N₃O₂, 439,56).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 3, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1246 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 433,1 1235 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(изотиазол-5-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 433,2 1242 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-{1-[(3-фторфенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 444,1 1236 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 433,2 1383 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 414,0 1276 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1,2,3-тиадиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 434,0 1292 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1H-пиррол-3-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 413,0 1400 2-({3-[4-(Дифенил-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)пиримидин
МС m/z (M+H⁺) 428,1

1283 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1,3-оксазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 417,0 676 1-[1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 481,1 722 1-[1-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 462,1 741 1-[1-(1H-Пиррол-3-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 461,0 716 1-[1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 481,0 703 1-[1-(Изотиазол-5-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 481,0 921 1-[1-(1,2,5-Оксадиазол-3-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 466,1 753 1-[1-(1,2,3-Тиадиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 482,2 1067 1-[1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 501,0 1243 1-[1-(1H-Пиррол-3-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 483,0 1166 1-[1-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 483,0

1402 4-(Дифенил-4-ил-карбонил)-2-фенил-1-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 509,0 1401 4-(Дифенил-4-ил-карбонил)-2-фенил-1-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 509,0

Пример 4

A. трет-Бутиловый эфир 3-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты, 4b. В раствор 1-Boc-азетидин-3-она (соединение 4a) и соединения 2a в CH₃OH ввели декаборан при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении и полученное соединение 4b использовали в последующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 346,2.

B. (4-Азетидин-3-ил-пиперазин-1-ил)-фенил-метанон, 2c. Названное соединение 2c было получено способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1c на соединение 4b на стадии B. Полученное соединение 2c использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 246,1.

C. 1-{1-[(4-Метил-2-фенил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 62. Названное соединение 62 было получено способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1g на соединение 2c и соединения 1h на соединение 4c на стадии E. Полученное соединение 62 очистили хроматографией на обращенной фазе. МС m/z (M+H⁺) 447,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 4, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 63 1-{1-[(4-Метил-2-тиофен-2-ил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 453,1 64 1-(1-{[4-Метил-2-(4-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 461,2 65 1-[1-({4-Метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 515,1 66 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(3-тиофен-2-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 432,1 67 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-тиофен-2-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 432,1 68 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(3-пиридин-2-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 427,2 69 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(3-пиридин-3-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 427,2

70 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(3-пиридин-4-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 427,2 71 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-пиридин-3-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 427,2 72 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[2'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,81 (д, 1H), 7,64-7,77 (м, 3H), 7,59 (т, 1H), 7,42-7,54 (м, 7H), 7,36 (д, 1H), 4,70 (м, 1H), 4,58 (м, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,86 (м, 4H), 3,19 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 494,2 (рассчитано для C₂₈H₂₆F₃N₃O₂, 493,53) 73 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[2'-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 494,2 74 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4'-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 494,2 75 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,74-7,89 (м, 8H), 7,46-7,54 (м, 5H), 4,68 (м, 1H), 4,61 (м, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,07 (м, 1H), 3,88 (м, 4H), 3,23 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 494,2 (рассчитано для C₂₈H₂₆F₃N₃O₂, 493,53) 76 4'-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-карбонитрил
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 451,0

77 1-{1-[(3'-Хлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): δ 7,77-7,86 (м, 3H), 7,68-7,76 (м, 3H), 7,43-7,58 (м, 7H), 4,60 (м, 2H), 4,39 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,29-3,94 (м, 6H), 3,06 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 460,0 (рассчитано для C₂₇H₂₆ClN₃O₂, 459,98) 78 1-{1-[(4'-Хлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 460,0 79 1-{1-[(3',5'-Дихлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): δ 7,87 (д, 2H), 7,81 (д, 2H), 7,73 (д, 2H), 7,67 (т, 1H), 7,48 (м, 5H), 4,67 (м, 1H), 4,58 (т, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,29 (т, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,25-3,93 (м, 6H), 3,06 (м, 2H); ЖХ/MC m/z (M+H⁺) 494,1 (рассчитано для C₂₇H₂₅Cl₂N₃O₂, 494,43) 80 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(5-фенилпиридин-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 427,2 81 1-{1-[(2-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 444,1 82 4'-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-4-карбонитрил
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 451,2 83 1-{1-[(4'-Бромдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,25-7,74 (м, 13H), 4,08-4,59 (м, 4H), 3,43-3,97 (м, 5H), 2,92 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 504,0/506,1 (рассчитано для C₂₇H₂₆BrN₃O₂, 504,43) 474 1-(1-{[2-(4-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 477,2

473 1-{1-[3-(4-Метилфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
MC m/z (M+H⁺) 392,3 84 1-{1-[3-(4-Хлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 412,21 (рассчитано для C₂₃H₂₆ClN₃O₂, 411,92) 85 1-{1-[3-(4-Бромфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 456,15 (рассчитано для C₂₃H₂₆BrN₃O₂, 456,38) 86 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{3-[4-(трифторметил)фенил]пропаноил}азетидин-3-ил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 446,23 (рассчитано для C₂₄H₂₆F₃N₃O₂, 445,48) 87 1-{1-[3-(3-Хлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 412,18 (рассчитано для C₂₃H₂₆ClN₃O₂, 411,92) 88 1-{1-[3-(2-Хлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 412,21 (рассчитано для C₂₃H₂₆ClN₃O₂, 411,92) 89 1-{1-[3-(2,6-Дихлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 446,16 (рассчитано для C₂₃H₂₅Cl₂N₃O₂, 446,37) 90 1-{1-[3-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 422,2 (рассчитано для C₂₄H₂₇N₃O₄, 421,49)

91 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(2E)-3-{4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}проп-2-еноил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 476,20 (рассчитано для C₂₄H₂₄F₃N₃O₂S, 475,54 92 1-(1-{3-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]пропаноил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 514,18 (рассчитано для C₂₅H₂₅F₆N₃O₂, 514,18) 93 1-[1-(3-Нафталин-1-илпропаноил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 428,27 (рассчитано для C₂₉H₂₇N₃O₂, 427,54) 94 1-{1-[3-(3,4-Дихлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин. ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 448,16 (рассчитано для C₂₃H₂₅Cl₂N₃O₂, 446,38) 95 1-{1-[3-(4-Феноксифенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 470,29 (рассчитано для C₂₉H₃₁N₃O₃, 469,59) 96 1-{1-[(4-Хлорфенокси)ацетил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 414,21 (рассчитано для C₂₂H₂₄ClN₃O₃, 413,91) 97 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пропаноил]азетидин-3-ил}пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 488,32 (рассчитано для C₃₁H₄₁N₃O₂, 487,69) 98 1-{1-[3-(2-Бромфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 458,18 (рассчитано для C₂₃H₂₆BrN₃O₂, 456,39)

99 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-(трифторметокси)фенокси]ацетил}азетидин-3-ил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 464,26 (рассчитано для C₂₃H₂₄F₃N₃O₄, 475,54) 100 N-Циклопропил-4-(3-оксо-3-{3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}пропил)бензолсульфонамид.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 497,23 (рассчитано для C₂₆H₃₂N₄O₄S, 496,21) 101 N-(Циклогексилметил)-N-метил-4-(3-оксо-3-{3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}пропил)анилин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 503,37 (рассчитано для C₃₁H₄₂N₄O₂, 502,71) 102 1-[1-(1-Бензотиофен-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 406,2 (рассчитано для C₂₃H₂₃N₃O₂S, 405,52) 103 1-{1-[(2E)-3-(2-Хлорфенил)проп-2-еноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 410,29 (рассчитано для C₂₃H₂₄ClN₃O₂, 409,92) 104 1-{1-[(2E)-3-(2-Бромфенил)проп-2-еноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 456,16 (рассчитано для C₂₃H₂₄BrN₃O₂, 454,37) 105 1-{1-[(2E)-3-Нафталин-2-ил-проп-2-еноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 426,32 (рассчитано для C₂₇H₂₇N₃O₂, 425,54) 106 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-фенилциклогексил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 432,38 (рассчитано для C₂₇H₃₃N₃O₂, 431,58)

107 3-Метил-2-фенил-8-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4H-хромен-4-он.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 508,31 (рассчитано для C₃₁H₂₉N₄O₃, 507,59) 108 Фенил-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)циклогексил]метанон.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 460,35 (рассчитано для C₂₈H₃₃N₃O₃, 459,59) 109 трет-Бутил 4-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат.
¹H ЯМР (300 МГц, MeOD): δ 7,55 (ар, 2H), 7,4 (м, 5H). 7,25 (ар, 2H), 4,5 (м, 2H), 4,3 (м, 2H), 4,1 (м, 3H), 3,7 (уш.м, 4H), 3,0 (уш.м, 4H), 2,7 (м, 4H), 1,7 (м, 2H), 1,5 (м, 2H), 1,4 (с, 9H).
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 533,33 (рассчитано для C₃₁H₄₀N₄O₄, 532,69) 110 1-{1-[(2-Феноксипиридин-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин. ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 443,28 (рассчитано для C₂₆H₂₆N₄O₃, 442,52) 111 трет-Бутил 3-[2-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]пирролидин-1-карбоксилат.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 519,35 (рассчитано для C₃₀H₃₈N₄O₄, 518,66) 496 трет-Бутил [4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]карбамат
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,57 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,36-7,42 (м, 4H), 7,20 (с, 1H), 4,25-4,34 (м, 1H), 4,17-4,26 (м, 1H), 4,13 (с, 1H), 3,97-4,08 (м, 1H), 3,81-3,95 (м, 1H), 3,68-3,80 (м, 1H), 3,32-3,61 (м, 2H), 3,15-3,27 (м, 1H), 2,16-2,59 (м, 4H), 1,50 (с, 9H)
MC (m/z) (M+H⁺) 465,2

619 1-(1-{[2-(4-Хлорфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
MC m/z (M+H⁺) 481,0 618 1-[1-({4-Метил-2-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
MC m/z (M+H⁺) 515,1 620 1-(1-{[2-(3-Хлорфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
MC m/z (M+H⁺) 481,0 621 1-(1-{[2-(4-Фторфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
MC m/z (M+H⁺) 465,1 625 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[2-фенил-5-(трифторметил)-1,3-оксазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
MC m/z (M+H⁺) 485,1 623 1-{1-[(2-Метил-5-фенилфуран-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
MC m/z (M+H⁺) 430,2 624 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[5-фенил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
MC m/z (M+H⁺) 484,0 558 1-[1-({2-[(4-Хлорфенокси)метил]-4-метил-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
MC m/z (M+H⁺) 511,1 626 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[1-фенил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
MC m/z (M+H⁺) 484,2

Пример 5

A. трет-Бутиловый эфир 4-(1-бензгидрилазетидин-3-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, 5a. Названное соединение 5a получили способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1d на соединение 1a на стадии В. Полученное соединение 5a использовали в следующей реакции без очистки. MC m/z (M+H⁺) 408,1.

B. 1-(1-Бензгидрилазетидин-3-ил)-пиперазин, 5b. Названное соединение 5b получили способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1c на соединение 5a на стадии B. Полученное соединение 5b использовали в следующей реакции без очистки. MC m/z (M+H⁺) 208,1.

C. [4-(1-Бензгидрилазетидин-3-ил)-пиперазин-1-ил]-тиазол-2-ил-метанон, 5d. Названное соединение 5d получили способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1g на соединение 5b и соединения 1h на соединение 5c на стадии E. Полученное соединение 5d очистили колоночной флэш-хроматографией. МС m/z (M+H⁺) 419,2.

D. (4-Азетидин-3-ил-пиперазин-1-ил)-тиазол-2-ил-метанон, 5e. Названное соединение 5e получили способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1f на соединение 5d на стадии D. Полученное соединение 5e использовали в следующей реакции без очистки. МС m/z (M+H⁺) 253,2.

E. 1-{1-[(4-Метил-2-фенил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 133. Названное соединение 133 было получено способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1g на соединение 5e и соединения 1h на соединение 4c на стадии E. Полученное соединение 133 очистили обращенно-фазовой хроматографией. ¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (м, 3H), 7,89 (д, 1H), 7,46-7,55 (м, 3H), 4,80 (м, 1H), 4,41-4,69 (м, 4H), 4,09 (м, 3H), 3,35 (м, 5H), 2,68 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 454,2 (рассчитано для C₂₂H₂₃N₅O₂S₂, 453,59).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 5, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 134 1-{1-[(4-Метил-2-тиофен-2-ил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,67 (м, 2H), 7,16 (м, 1H), 4,79 (м, 1H), 4,35-4,69 (м, 4H), 4,07 (м, 3H), 3,33 (м, 5H), 2,62 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 460,0 (рассчитано для C₂₀H₂₁N₅O₂S₃, 459,61)

135 1-(1-{[4-Метил-2-(4-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (д, 1H), 7,82-7,91 (м, 3H), 7,32 (д, 2H), 4,80 (м, 1H), 4,40-4,66 (м, 4H), 4,08 (м, 3H), 3,34 (м, 5H), 2,66 (с, 3H), 2,46 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 468,1 (рассчитано для C₂₃H₂₅N₅O₂S₂, 467,62) 136 1-[1-({4-Метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,19 (д, 2H), 7,97 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,82 (д, 2H), 4,25-4,76 (м, 5H), 3,95 (м, 2H), 3,76 (м, 1H), 3,33 (м, 2H), 2,99 (м, 3H), 2,69 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 522,2 (рассчитано для C₂₃H₂₂F₃N₅O₂S₂, 521,59) 137 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(3-тиофен-2-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,91 (т, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,83 (дт, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,47 (дд, 2H), 7,13 (дд, 1H), 4,30-4,79 (м, 5H), 4,02 (м, 3H), 3,24 (м, 5H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 439,0 (рассчитано для C₂₂H₂₂N₄O₂S₂, 438,57) 138 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(4-тиофен-2-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,75 (м, 4H), 7,51 (м, 2H), 7,14 (м, 1H), 4,28-4,82 (м, 5H), 4,02 (м, 3H), 3,25 (м, 5H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 439,1 (рассчитано для C₂₂H₂₂N₄O₂S₂, 438,57) 139 1-{1-[(3-Пиридин-2-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 434,0 140 1-{1-[(3-Пиридин-3-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 434,0

141 1-{1-[(3-Пиридин-4-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 434,0 142 1-{1-[(4-Пиридин-3-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 434,0 143 5-[3-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]пиримидин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 435,0 144 5-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]пиримидин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 435,0 145 2-[3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]пиримидин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 435,0 146 2-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]пиримидин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 435,0 147 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[2'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,74 (д, 2H), 7,68 (т, 1H), 7,59 (т, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,37 (д, 1H), 4,33-4,82 (м, 5H), 4,04 (м, 3H), 3,27 (м, 5H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 501,0 (рассчитано для C₂₅H₂₃F₃N₄O₂S, 500,55) 148 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[2'-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,73 (дт, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,49-7,64 (м, 4H), 7,39 (д, 1H), 4,30-4,81 (м, 5H), 4,03 (м, 3H), 3,25 (м, 5H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 501,0 (рассчитано для C₂₅H₂₃F₃N₄O₂S, 500,55)

149 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[4'-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 501,0 150 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[4'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,76-7,89 (м, 9H), 4,62-4,77 (м, 5H), 3,97 (м, 3H), 3,13 (м, 5H); ЖХ/MC m/z (M+H⁺) 501,0 (рассчитано для C₂₅H₂₃F₃N₄O₂S, 500,55) 151 1-(1-{[3-(6-Бромпиридин-2-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,34 (т, 1H), 8,21 (дт, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,94 (дд, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,72-7,82 (м, 2H), 7,54-7,67 (м, 2H), 4,26-4,68 (м, 6H), 3,84-4,06 (м, 3H), 3,13 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 512,0/513,9 (рассчитано для C₂₃H₂₂BrN₅O₂S, 512,43) 152 1-(1-{[3-(5-Нитропиридин-2-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 479,0 153 1-(1-{[4-(5-Нитропиридин-2-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 479,0 154 1-(1-{[5-(4-Фторфенил)пиридин-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 452,0 155 1-(1-{[2-(4-Фторфенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 458,0 156 1-(1-{[2-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 458,0

157 1-(1-{[2-(2,4-Дихлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 507,9 158 1-(1-{[2-(3,5-Дихлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,31 (с, 1H), 7,89 (м, 3H), 7,79 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 5,01 (м, 1H), 4,84 (м, 2H), 4,65 (м, 1H), 4,38 (дд, 1H), 4,26 (дд, 1H), 3,93 (м, 3H), 3,17 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 507,9 (рассчитано для C₂₁H₁₉Cl₂N₅O₂S₂, 508,45) 159 1-(1-{[2-(4-Метоксифенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 470,0 160 1-{1-[(2-Фенил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 440,0 161 4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-карбонитрил
¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): δ 8,10 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,78-7,86 (м, 3H), 7,68-7,77 (м, 3H), 7,46-7,58 (м, 2H), 4,62 (м, 2H), 4,40 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 4,08 (м, 1H), 4,27-3,87 (м, 6H), 3,12 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 458,1 (рассчитано для C₂₅H₂₃N₅O₂S, 457,56) 162 1-{1-[(3'-Хлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): δ 8,10 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,78-7,86 (м, 3H), 7,68-7,77 (м, 3H), 7,46-7,58 (м, 2H), 4,61 (м, 2H), 4,37 (м, 1H), 4,29 (м, 1H), 4,05 (м, 1H), 4,30-3,84 (м, 6H), 3,08 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 467,1 (рассчитано для C₂₄H₂₃ClN₄O₂S, 466,99)

163 1-{1-[(4'-Хлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,76 (м, 4H), 7,66 (м, 2H), 7,48 (м, 2H), 4,71 (м, 3H), 4,58 (м, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,02 (м, 3H), 3,23 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 467,1 (рассчитано для C₂₄H₂₃ClN₄O₂S, 466,99) 164 1-{1-[(3',5'-Дихлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,88 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,68 (м, 4H), 7,55 (д, 2H), 7,39 (т, 1H), 4,57 (м, 3H), 4,45 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 3,91 (м, 2H), 3,81 (м, 1H), 3,03 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 501,0 (рассчитано для C₂₄H₂₂Cl₂N₄O₂S, 501,44) 165 1-{1-[(5-Фенилпиридин-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 434,1 166 1-{1-[(2-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,37-7,67 (м, 8H), 4,66 (м, 3H), 4,53 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,85 (м, 1H), 3,07 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 451,0 (рассчитано для C₂₄H₂₃FN₄O₂S, 450,54) 167 4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-4-карбонитрил
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (д, 1H), 7,77-7,92 (м, 9H), 4,63-4,79 (м, 3H), 4,57 (м, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 3,90-4,13 (м, 3H), 3,19 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 458,1 (рассчитано для C₂₅H₂₃N₅O₂S, 457,56)

168 1-{1-[(4'-Бромдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,76 (м, 4H), 7,62 (дд, 4H), 4,67 (м, 3H), 4,51 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,88 (м, 1H), 3,10 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 511,0/513,0 (рассчитано для C₂₄H₂₃BrN₄O₂S, 511,44) 169 1-{1-[(5-Фенилпиридин-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 434,1 170 1-{1-[(2-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,37-7,67 (м, 8H), 4,70 (м, 1H), 4,57 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 4,11 (м, 4H), 3,99 (м, 1H), 3,17 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 451,0 (рассчитано для C₂₄H₂₃FN₄O₂S, 450,54) 171 4'-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-4-карбонитрил
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 458,1 172 1-{1-[(4'-Бромдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,76 (м, 4H), 7,61 (дд, 4H), 4,68 (м, 1H), 4,57 (м, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,15 (м, 4H), 4,04 (м, 1H), 3,22 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 511,0/513,0 (рассчитано для C₂₄H₂₃BrN₄O₂S, 511,44) 475 1-{1-[(4-Фенилциклогексил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 439,2 476 3-Метил-2-фенил-8-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4H-хромен-4-он
МС m/z (M+H⁺) 515,2

477 1-[1-(3-фенилпроп-2-иноил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 381,1 478 Фенил-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)циклогексил]метанон
МС m/z (M+H⁺) 467,2 479 1-[1-({2-[(4-Метилфенил)сульфанил]пиридин-3-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 480,1 298 1-(1-{[5-(4-Метилфенил)-1H-пиррол-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 436,2 112 2-Метил-1-{1-[(4-феноксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 463,2 (рассчитано для C₂₅H₂₆N₄O₃S, 462,57) 113 2-Метил-1-{1-[(3-феноксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 463,2 (рассчитано для C₂₅H₂₆N₄O₃S, 462,57) 114 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-2-фенил-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 509,0 (рассчитано для C₃₀H₂₈N₄O₂S, 508,65) 115 4-{1-[(4-Бензилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-2-метил-1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 461,0 (рассчитано для C₂₆H₂₈N₄O₂S, 460,60) 116 4-[1-(Дифенил-3-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-2-метил-1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 446,9 (рассчитано для C₂₅H₂₆N₄O₂S, 446,58) 117 4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-2-метил-1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 447,3 (рассчитано для C₂₅H₂₆N₄O₂S, 446,58)

489 1-(1-{[2-(4-Хлорфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГЦ, CD₃OD): δ 7,81-8,02 (м, 4H), 7,52 (д, 2H), 4,30-4,64 (м, 6H) 3,84-4,09 (м, 3H), 3,10-3,29 (м, 4H), 2,67 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 488,1 (рассчитано для C₂₂H₂₂ClN₅O₂S₂, 488,03) 490 1-(1-{[2-(3-Хлорфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,95-8,05 (м, 2H), 7,84-7,94 (м, 2H), 7,45-7,60 (м, 2H), 4,32-4,84 (м, 6H) 3,92-4,09 (м, 3H), 3,15-3,27 (м, 4H), 2,68 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 488,1 (рассчитано для C₂₂H₂₂ClN₅O₂S₂, 488,03) 485 1-[1-({4-Метил-2-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,16-8,36 (м, 3H), 7,79-7,89 (м, 1H), 7,66-7,78 (м, 1H), 4,23-4,76 (м, 4H) 3,84-4,22 (м, 5H), 3,04-3,22 (м, 4H), 2,70 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 522,2 (рассчитано для C₂₃H₂₂F₂N₅O₂S₂, 521,59) 744 2,3-Диметил-N-[2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 476,1 1297 1-{1-[(1,5-Дифенил-1H-пиразол-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 499,1 768 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-N-[3-(трифторметил)фенил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 516,2

781 N-Фенил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 448,0 1460 N-(3-Бромфенил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензамид
МС m/z (M+H⁺) 552,0/554,0 1214 1-(1-{[5-Метил-2-(4-метилфенил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 452,1 754 N-(3-Фторфенил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 466,0 1103 1-(1-{[5-(4-Хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 615,0 886 1-[1-(Феноксатиин-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 479,1 1301 1-(1-{[1-(4-Фторфенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 469,1 1164 1-{1-[(1,5-Дифенил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 499,1 1218 1-(1-{[2-(4-Хлорфенил)-5-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 472,1

843 4-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]тиоморфолина 1,1-диоксид
МС m/z (M+H⁺) 490,0 815 4-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]морфолин
МС m/z (M+H⁺) 442,0 1249 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 491,1 1300 1-{1-[(2-Фенил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 424,0 646 4-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)пиперидин-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 465,1 763 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол
МС m/z (M+H⁺) 450,1 750 9-Метил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-9H-карбазол
МС m/z (M+H⁺) 460,2 795 N-Бензил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-тиазол-2-амин
МС m/z (M+H⁺) 469,0 1225 1-(1-{[1-(3,4-Дихлорфенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 519,0 636 1-(1-Гексадеканоилазетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 491,4

687 1-Пропил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 438,3 776 1-{1-[(3,5-Ди-трет-бутилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 469,4 637 1-(1-{[4-(4-Хлорфенил)циклогексил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 473,2 672 1-{1-[(4-трет-Бутилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 413,3 669 1-{1-[(4-Пирролидин-1-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 426,3 887 1-(1-{[4-(1,1-Диметилпропил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 427,2 1434 1-[1-(4-Фенилбутаноил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 399,3 888 1-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]азепан
МС m/z (M+H⁺) 454,4 889 1-{1-[(4-Циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 439,2 890 1-{1-[(1-Хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 497,1 891 1-(1-{[4-(2-Метилпропил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 413,3

892 1-{1-[(4-Гептилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 455,3 893 1-{1-[(4-Пентилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 427,2 655 1-{1-[(4-Пропилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 399,1 894 1-{1-[(4-Бутилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 413,3 849 1-{1-[(5-трет-Бутил-2-метоксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 443,2 639 1-{1-[(5Z,8Z,11Z,14Z)-Эйкоза-5,8,11,14-тетраеноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 539,4 641 1-{1-[(9Z)-Октадец-9-еноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 517,3 638 1-{1-[(9Z,12Z)-Октадека-9,12-диеноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 515,4 1017 Фенил[4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]метанон
МС m/z (M+H⁺) 461,1 1082 1-[1-({4-[4-(4-Фторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 534,2

1245 1-[1-({4-[5-(4-Метилфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 500,1 1326 1-(1-{[4-(4-Фенил-1,3-тиазол-2-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 516,2 1327 3-(4-Хлорфенил)-2-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 587,3 1179 1-(1-{[4-(4,5-Дифенил-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 575,2 693 1-(1-{[3-Хлор-4-(трифторметокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 475,0 667 4-(3-Хлорфенил)-8-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3a,4,5,9b-тетрагидро-3H-циклопента[c]хинолин
МС m/z (M+H⁺) 560,2 1328 1-[1-({4-[4-(2-Хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 550,0 1329 1-[1-({4-[4-(2,4-Дихлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 584,1 640 1-(1-Эйкозаноилазетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 547,3

1156 1-[1-({4-[5-(4-Метилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 515,2 1330 2-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]-3-[3-(трифторметил)фенил]-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[c]пиразол
МС m/z (M+H⁺) 607,3 826 7-Хлор-2-метил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 456,1 797 6-Хлор-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 442,2 787 7-Хлор-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 442,2 835 6-Хлор-2-метил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 456,1 743 6,7-Дихлор-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 476,1 1331 1-[1-({4-[4-(3,4-Дихлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 584,1 727 1-{1-[(4-Бром-3-метилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 447,1/449,1 786 1-{1-[(4-Бром-3-метилфенил)карбонил]азетидин-2-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 447,1/449,1

766 1-{1-[(2,2-Диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 427,2 658 N,N-Дипропил-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензолсульфонамид
МС m/z (M+H⁺) 520,2 816 N-Этил-2-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]ацетамид
МС m/z (M+H⁺) 458,3 874 Фенил[5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-пиррол-3-ил]метанон
МС m/z (M+H⁺) 450,1 1332 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{4-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 584,1 1333 2-Фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 472,2 1083 1-(1-{[5-(4-Хлорфенил)-1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 601,0 788 1-(1-{[2,5-Диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиррол-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 456,1 702 2-Хлор-5-фтор-N-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]бензамид
МС m/z (M+H⁺) 529,0

770 1-[1-(3,4-Дигидро-2H-1,5-бензодиоксепин-7-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 429,1 783 2-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H⁺) 428,1 694 1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({4-[(2,2,2-трифторэтокси)метил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 469,2 836 N-{2-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]этил}ацетамид
МС m/z (M+H⁺) 458,3 730 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 455,1 1334 1-[1-({4-[4-(4-Хлорфенил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 533,1 1203 1-(4-Фторфенил)-3-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 506,2 1146 3-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-тиено[2,3-c]пиразол
МС m/z (M+H⁺) 561,0 1272 1-{1-[(4-Метил-2-пиридин-4-ил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 455,1

1119 2,3-Дифенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 548,2 824 3-Метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-7,8-дигидропирроло[1,2-a]тиено[2,3-d]пиримидин-4(6H)-он
МС m/z (M+H⁺) 485,1 710 3-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-9H-ксантен-9-он
МС m/z (M+H⁺) 475,1 823 5,7-Дихлор-2-метил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 490,0 782 1-(1-{[4-(2-Метоксиэтокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 431,3 698 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-9H-флуорен-9-он
МС m/z (M+H⁺) 459,1 1123 1-[1-({4-[4-(3,5-Дифторфенил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 535,2 791 5-Хлор-2,8-диметил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 470,1 845 7-Метокси-2-метил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 452,2 1412 1-[1-({4-[5-(4-Фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 518,1

946 N-Метил-N-фенил-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензолсульфонамид
МС m/z (M+H⁺) 526,0 1041 2-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид
МС m/z (M+H⁺) 574,0 1042 4-{[2,5-Диметил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-пиррол-1-ил]метил}бензолсульфонамид
МС m/z (M+H⁺) 544,0 947 1-(1-{[4-(Пиперидин-1-илсульфонил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 504,1 1053 1-(4-Хлорбензил)-3-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-тиено[2,3-c]пиразол
МС m/z (M+H⁺) 542,2 952 1-{1-[(9,9-Диметил-9H-флуорен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 473,0 1407 1-[1-({4-Метил-2-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,28 (с, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,72 (т, 1H), 4,35-4,81 (м, 6H), 3,92-4,13 (м, 3H), 3,19-3,27 (м, 4H), 2,71 (с, 3H)
МС m/z (M+H⁺) 522,2 1384 1-(1-{[2-(4-Хлорфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 488,1

1381 1-(1-{[2-(3-Хлорфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 488,1 1150 1-(1-{[2-(4-Фторфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 472,0 1386 1-(1-{[2-(4-Фторфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 472,0 1385 1-(1-{[2-Фенил-5-(трифторметил)-1,3-оксазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 492,1 1378 1-{1-[(2-Метил-5-фенилфуран-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 437,1 1379 1-(1-{[5-Фенил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 491,1 965 1-[1-({2-[(4-Хлорфенокси)метил]-4-метил-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 518,1 1392 1-(1-{[1-Фенил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 491,1 1403 1-(1-{[2-Фенил-5-(трифторметил)-1,3-оксазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 492,1

1396 1-{1-[(2-Метил-5-фенилфуран-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 437,1 1397 1-(1-{[5-фенил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 491,1 966 1-[1-({2-[(4-Хлорфенокси)метил]-4-метил-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 518,1 1477 1-(1-{[1-Фенил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 491,1 1395 1-(1-{[2-(3,5-Дихлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 507,9/508,8 923 1-(1-{[3-Бром-5-(трифторметил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 503/505 910 1-(1-{[3-Бром-5-(трифторметил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 503/505 915 1-{1-[(5-Бром-2-фторфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 453/455 912 1-{1-[(5-Бром-2-фторфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-3-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 453/455 925 1-{1-[(5-Бром-2-фторфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 453/455

926 1-{1-[(3-Бром-5-фторфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 453/455 1202 1-(1-{[2-(2-Фторфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 472,2 1287 1-(1-{[2-(2-Фторфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 472,2 831 1-(1-Метилэтил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-(трифторметил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 507,1 740 1-(1-Метилэтил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-(трифторметил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 507,1 1432 2-(2-Оксо-2-{3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}этил)-1,2-бензизотиазол-3(2H)-она 1,1-диоксид
МС m/z (M+H⁺) 476,1 517 2-Фенил-4-[1-(фенилкарбонил)азетидин-3-ил]-1-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 550,03 1489 3-Метил-2-фенил-8-({2-фенил-4-[1-(фенилкарбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-4H-хромен-4-он
МС m/z (M+H⁺) 584,34 1490 1-{1-[(5-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 422,06

526 7-Метокси-3-метил-2-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 433,2 610 1-[4-({4-[1-(Фенилкарбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 466,2 523 1-Циклогексил-2-метил-5-({4-[1-(фенилкарбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 486,3 1491 1-{1-[(5-Хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 424 611 2-Фенил-5-({4-[1-(фенилкарбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 466,2 524 1-[(5-Хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]-4-[1-(фенилкарбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 432,9 502 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-(трифторметил)циклогексил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 424 503 1-(1-{[4-(4-Хлорфенил)циклогексил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 466 648 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-{1-[(2E)-3-{4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}проп-2-еноил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 483,3 644 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[4-(трифторметил)циклогексил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 431,29

643 1-(1-{[4-(4-Хлорфенил)циклогексил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 473,27 1481 4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-2-фенил-1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 509,28 804 2-Фенил-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-1-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 557,14 905 2-Фенил-4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-1-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 9,02 (д, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,12 (м, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,35 (м, 1H), 5,91 (уш.м, 1H), 4,83 (м, 1H), 4,64 (м, 1H), 4,48-4,46 (м, 2H), 4,14 (м, 1H), 3,86 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,51 (м, 1H), 3,12 (т, 1H), 2,97 (м, 1H).
МС m/z (M+H⁺) 557,18 1436 3-Метил-2-фенил-8-({2-фенил-4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-4H-хромен-4-он
МС m/z (M+H⁺) 591,26 854 3-Метил-2-фенил-8-({2-фенил-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-4H-хромен-4-он
МС m/z (M+H⁺) 591,24 1307 1-(1-{[5-(4-Хлорфенил)-1H-пиррол-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 256

1122 1-{1-[(5-Фенилтиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,99 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,71 (м, 2H), 7,52-7,32 (м, 4H), 4,75 (уш., 4H), 4,0 (уш.м, 3H), 3,22 (уш.м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 439,16 1473 1-(1-{[5-(4-Хлорфенил)-1,3-оксазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 458,13 838 1-Метил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 410,12 796 1,2-Диметил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 424,21 1475 1-{1-[(3-Фенил-1H-пиразол-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 323,13 993 1-Бензил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 486 850 1-{1-[(6-Метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 441,1 721 1-{1-[(6-Метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 441,1 862 1-{1-[(5-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 429,1

751 1-{1-[(5-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 429,1 840 7-Метокси-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 440,1 760 7-Метокси-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 440,1 1442 6-Фтор-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 415 846 7-Метокси-3-метил-2-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 439,7, 440,3 871 1-{1-[(7-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 428,8 857 7-Метокси-3-метил-2-({4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 440,1 755 5-Хлор-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 444,1 1443 5-Фтор-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 415,2

794 1-{1-[(7-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 428,8 688 5-Хлор-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,5 (м, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,12 (м, 1H), 4,16 (уш.м, 1H), 4,32 (уш.м, 2H), 3,16 (м, 3H), 2,36 (с, 3H)
МС m/z (M+H⁺) 443,1 1293 1-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 472,83 1223 1-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 473,1 1305 1-[4-({4-[1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 473,1 1298 1-[4-({4-[1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 473,1 732 1-Циклогексил-2-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 493,2 793 1-Циклогексил-2-метил-5-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 493,2 814 1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}-4-(1-{[4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 563,1

800 2-Циклогексил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 479,1 735 2-Циклогексил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 479,1 827 2-Циклогексил-5-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 479,1 853 2-Циклогексил-5-({4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 479,1 1299 2-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 473,1 1194 2-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 473,1 1271 2-Фенил-5-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 473,1 1444 1-{1-[(5-Хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 431 818 1-{1-[(5-Хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 431 785 1-[(5-Хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 430,86

809 1-[(5-Хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]-4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 430,93 1000 2-(2-Фенилэтил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 501,1 1001 2-Бензил-6-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 486,9 855 5-Хлор-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H⁺) 447,6 1002 2-(2-Фенилэтил)-6-({4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 501,1 728 5-Хлор-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H⁺) 448 764 5-Хлор-2-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H⁺) 448 1003 2-Бензил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 487 1004 2-Бензил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 487 821 5-Хлор-2-({4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H⁺) 448,1 779 4-Хлор-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-(трифторметил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 5,1

848 4-Хлор-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-(трифторметил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 509,72 859 4-Хлор-6-({4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-2-(трифторметил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 510 842 4-Хлор-6-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-2-(трифторметил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 510 756 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 463,81 828 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 463,81 1445 2-({3-[4-(Изотиазол-5-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 463,81 747 2-({4-[1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-5-(трифторметил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 464,1 772 2-({4-[1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-5-(трифторметил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 464,1 726 1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}-4-[1-(1,3-тиазол-5-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 494,97 731 1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}-4-[1-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 477,02

748 1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}-4-[1-(1H-пиррол-3-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 477,02 844 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)фуро[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 466,1 808 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)фуро[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 465,98 1446 2-({3-[4-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)фуро[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 448,2 860 2-({4-[1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)фуро[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 466 678 1-[1-(Феноксатиин-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,38 (м, 2H), 7,19-6,84 (м, 5H), 6,88 (м, 1H), 6,56 (м, 1H), 6,13 (м, 1H), 4,67-4,21 (м, 3H), 4,12-3,90 (уш.д, 4H), 3,25 (уш.м, 3H)
МС m/z (M+H⁺) 461,2 799 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 465,2 865 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 465,1

1447 2-({3-[4-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 447,1 1448 5-Бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фуро[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 477,1 864 5-Бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фуро[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 477,1 1449 5-Бром-2-({4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)фуро[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 477,1 696 5-Хлор-1,3-диметил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 458,2 758 5-Хлор-1,3-диметил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 458,1 762 5-Хлор-1,3-диметил-2-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 485,1 839 5-Хлор-1,3-диметил-2-({4-[1-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 440,2 774 3-Бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 543,1

733 5-Хлор-1,3-диметил-2-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 440,2 675 3-Бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 543,1 739 3-Бром-2-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 525,2 746 3-Бром-2-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 543 863 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-5-(трифторметил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 465,1 830 2-({4-[1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-5-(трифторметил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 465,1 1450 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-5-(трифторметил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 465,1 719 5-Фтор-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 428,3

852 6-Бром-7-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 495,1 1451 6-Бром-7-метил-2-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 472,8 1452 8-Бром-6-хлор-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 472,8 1453 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 465,1 682 5-Бром-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 488,1 868 6-Бром-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 490,1 873 6-Бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 475 825 6-Бром-3-метил-2-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин
МС m/z (M+H⁺) 471,1 792 6-Бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 476,1

953 (2R,6S)-2,6-Диметил-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)-1-(1-{[6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 509,0

Пример 6

A. Азетидин-3-он, 6a. Названное соединение 6a было получено способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1c на соединение 4a на стадии B. Полученное соединение 6a использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺+CF₃CO₂H) 186,1.

B. 1-(4-Бромбензоил)-азетидин-3-он, 6b. Названное соединение 6b было получено способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1g на соединение 6a и соединения 1h на соединение 2d на стадии E. Полученное соединение 6b использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 419,2.

C. трет-Бутиловый эфир 4-[1-(4-бромбензоил)-азетидин-3-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты, 6c. Названное соединение 6c было получено способом, описанным в примере 4, с заменой соединения 4a на соединение 6b и соединения 2a на соединение 1a на стадии А. Полученное соединение 6c очистили колоночной флэш-хроматографией. МС m/z (M+H⁺) 424,0, 426,1.

D. (4-Бромфенил)-(3-пиперазин-1-ил-азетидин-1-ил)-метанон, 6d. Названное соединение 6d было получено способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1c на соединение 6c на стадии B. Полученное соединение 6d использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 324,08/326,08.

E. 1-{1-[(4-Бромфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 173. Названное соединение 173 было получено способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1g на соединение 6d и соединения 1h на соединение 5c на стадии E. Полученное соединение 173 использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 435,0, 437,0.

F. 1-{1-[(4'-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 174. К суспензии соединения 173 (0,05 г, 0,115 ммоль), соединения 6e (0,0193 г, 0,14 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,094 г, 0,288 ммоль) в диоксане (3 мл) и EtOH (1 мл) добавили Pd(dppf)Cl₂ (0,0084 г, 0,0115 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов. После охлаждения твердый осадок отделили путем фильтрации и промыли CH₃OH. Полученный фильтрат сконцентрировали. Полученное соединение 174 очистили хроматографией на обращенной фазе. ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,65-7,79 (м, 6H), 7,21 (т, 2H), 4,67 (м, 3H), 4,52 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,89 (м, 1H), 3,11 (м, 4H); МС m/z (M+H⁺) 451,2 (рассчитано для C₂₄H₂₃FN₄O₂S, 450,54).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 6, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 175 1-{1-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,77 (м, 4H), 7,62 (м, 2H), 4,54-4,81 (м, 4H) 4,46 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,04 (м, 3H), 3,25 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 501,0/503,1 (рассчитано для C₂₄H₂₂Cl₂N₄O₂, 501,44) 176 1-{1-[(3'-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,74 (м, 4H), 7,45 (м, 2H), 7,35 (т, 1H), 7,22 (д, 1H), 4,68 (м, 3H), 4,53 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,32 (м, 1H), 3,87-4,05 (м, 3H), 3,15 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 447,1 (рассчитано для C₂₅H₂₆N₄O₂S, 446,58) 177 1-{1-[(5'-Фтор-2'-метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,76 (д, 2H), 7,46 (д, 2H), 7,30 (дд, 1H), 7,02 (тд, 1H), 6,94 (дд, 1H), 4,68 (м, 3H), 4,55 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,33 (м, 1H), 4,01 (м, 2H), 3,92 (м, 1H), 3,14 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 465,1 (рассчитано для C₂₅H₂₅FN₄O₂S, 464,57)

178 1-{1-[(3'-Хлор-4'-фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,76 (м, 4H), 7,64 (м, 1H), 7,36 (т, 1H), 4,68 (м, 3H), 4,52 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,32 (м, 1H), 3,89-4,06 (м, 3H), 3,16 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 485,1 (рассчитано для C₂₄H₂₂ClFN₄O₂S, 484,98) 179 1-{1-[(2',4'-Дифтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87(д, 1H), 7,77 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,55 (м, 1H), 7,10 (м, 2H), 4,65 (м, 3H), 4,50 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,97 (м, 2H), 3,86 (м, 1H), 3,07 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 469,0 (рассчитано для C₂₄H₂₂F₂N₄O₂S, 468,53) 180 1-{1-[(3'-Метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,75 (м, 4H), 7,39 (т, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,18 (т, 1H), 6,97 (дд, 1H), 4,67 (м, 3H), 4,51 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,32 (м, 1H), 3,96 (м, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,15 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 463,2 (рассчитано для C₂₅H₂₆N₄O₃S, 462,57) 181 1-(1-{[4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,70 (м, 4H), 7,16 (м, 2H), 6,92 (д, 1H), 6,01 (с, 2H), 4,69 (м, 3H), 4,54 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,33 (м, 1H), 3,97 (м, 3H), 3,17 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 477,1 (рассчитано для C₂₅H₂₄N₄O₄S, 476,56)

182 1-{1-[(4-Нафталин-2-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,79-8,01 (м, 11H), 7,50-7,56 (м, 2H), 4,60 (м, 1H), 4,49 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,27 (м, 1H), 4,08 (м, 4H), 3,95 (м, 1H), 3,14 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 483,1 (рассчитано для C₂₈H₂₆N₄O₂S, 482,61) 183 1-{1-[(3'-Нитродифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,53 (т, 1H), 8,29 (м, 1H), 8,10 (м, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,82-7,90 (м, 5H), 7,75 (т, 1H), 4,69 (м, 3H), 4,55 (м, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 3,88-4,07 (м, 3H), 3,15 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 478,2 (рассчитано для C₂₄H₂₃N₅O₄S, 477,55) 184 5-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]хинолин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,14 (д, 1H), 8,80 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,13 (дд, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,89 (м, 5H), 7,68 (м, 2H), 4,70 (м, 3H), 4,60 (м, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,00 (м, 2H), 3,91 (м, 1H), 3,12 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 484,2 (рассчитано для C₂₇H₂₅N₅O₂S, 483,6) 185 1-{1-[(2',4'-Диметоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 486,1 186 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,94 (м, 2H), 7,80 (м, 4H), 7,70 (м, 2H), 7,45-7,53 (м, 5H), 4,66 (м, 1H), 4,52 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,95 (м, 1H), 3,84 (м, 4H), 3,10 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 494,1 (рассчитано для C₂₈H₂₆F₃N₃O₂, 493,53) 187 1-{1-[(2'-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 444,1

188 1-(1-{[3'-(1-Метилэтокси)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,73 (м, 4H), 7,48 (м, 5H), 7,36 (т, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,14 (т, 1H), 6,94 (дд, 1H), 4,19-4,82 (м, 5H), 3,83 (м, 5H), 2,98 (м, 4H), 1,34 (д, 6H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 484,2 (рассчитано для C₃₀H₃₃N₃O₃, 483,62) 189 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4'-(трифторметокси)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 510,1 190 1-(1-{[4-(2-Фторпиридин-4-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 445,2 191 1-{1-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 474,1 192 Метил 4'-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-4-карбоксилат
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 484,2 193 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(3',4',5'-трифтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 480,1 194 N,N-Диэтил-4'-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-карбоксамид
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 525,3 195 1-{1-[(3'-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,76 (м, 4H), 7,38-7,54 (м, 8H), 7,13 (м, 1H), 4,66 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,95 (м, 1H), 3,83 (м, 4H), 3,11 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 444,1 (рассчитано для C₂₇H₂₆FN₃O₂, 443,53)

196 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[2'-(трифторметокси)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,77(д, 2H), 7,60 (д, 2H), 7,39-7,55 (м, 9H), 4,68 (м, 1H), 4,57 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,33 (м, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,83 (м, 4H), 3,13 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 510,1 (рассчитано для C₂₈H₂₆F₃N₃O₃, 509,53) 197 1-{1-[(4'-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 440,2 198 1-(1-{[2'-(1-Метилэтокси)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 484,2 199 Метил 4'-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-2-карбоксилат
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 484,2 200 1-{1-[(2'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 474,3 201 1-{1-[(2',3'-Диметоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 486,3 202 1-{1-[(2',5'-Дифтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 462,1 203 1-{1-[(2'-Фтор-6'-метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 474,3 204 1-{1-[(2',3'-дифтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 462,1

205 N,N-Диметил-N'-[4'-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-ил]сульфамид
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,73 (дд, 4H), 7,33-7,54 (м, 8H), 7,23 (дт, 1H), 4,18-4,72 (м, 4H), 3,83 (м, 5H), 3,01 (м, 4H), 2,80 (с, 6H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 548,3 (рассчитано для C₂₉H₃₃N₅O₄S, 547,68) 206 4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-карбоновая кислота
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 477,1 207 [4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-ил]ацетонитрил
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,78 (м, 4H), 7,65 (м, 2H), 7,51 (т, 1H), 7,42 (д, 1H), 4,25-4,76 (м, 6H), 4,00 (с, 2H), 3,86-4,03 (м, 3H), 3,13 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 472,2 (рассчитано для C₂₆H₂₅N₅O₂S, 471,59) 208 1-(1-{[3'-(Метилсульфонил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,22 (м, 1H), 7,95-8,07 (м, 3H), 7,71-7,90 (м, 6H), 4,31-4,81 (м, 6H), 4,03 (м, 3H), 3,21-3,36 (м, 4H), 3,19 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 511,2 (рассчитано для C₂₅H₂₆N₄O₄S₂, 510,64) 209 1-[4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-4-ил]этанон
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,11 (д, 2H), 7,97 (д, 1H), 7,76-7,91 (м, 7H), 4,70 (м, 3H), 4,55 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 3,98 (м, 3H), 3,16 (м, 4H), 2,65 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 475,2 (рассчитано для C₂₆H₂₆N₄O₃S, 474,59)

210 4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-карбальдегид
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,76 (м, 4H), 7,72 (м, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,49 (м, 2H), 4,69 (м, 3H), 4,53 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,32 (м, 1H), 3,96 (м, 3H), 3,15 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 461,2 (рассчитано для C₂₅H₂₄N₄O₃S, 460,56) 211 4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-4-ол
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,69 (м, 4H), 7,52 (д, 2H), 6,88 (д, 2H), 4,66 (м, 3H), 4,51 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,29 (м, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,86 (м, 1H), 3,09 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 449,2 (рассчитано для C₂₄H₂₄N₄O₃S, 448,55) 212 1-(1-{[4'-Хлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,03 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,92 (дд, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,80 (м, 4H), 7,73 (д, 1H), 4,62 (м, 3H), 4,45 (м, 2H), 4,28 (м, 1H), 3,96 (м, 2H), 3,82 (м, 1H), 3,03 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 535,0 (рассчитано для C₂₅H₂₂ClF₃N₄O₂S, 534,99) 213 N,N-Диметил-4'-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-4-сульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,78-7,95 (м, 9H), 4,70 (м, 3H), 4,55 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 3,97 (м, 3H), 3,17 (м, 4H), 2,72 (с, 6H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 540,2 (рассчитано для C₂₆H₂₉N₅O₄S₂, 539,68)

214 1-{1-[(4',5'-Дифтор-2'-метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,71 (д, 2H), 7,69 (д, 2H), 7,26 (дд, 1H), 7,08 (дд, 1H), 4,70 (м, 3H), 4,56 (м, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 3,99 (м, 3H), 3,20 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 499,2 (рассчитано для C₂₅H₂₄F₂N₄O₃S, 498,56) 215 1-{1-[(4'-Нитродифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,36 (д, 2H), 7,78-7,99 (м, 8H), 4,67 (м, 3H), 4,52 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,99 (м, 1H), 3,12 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 478,2 (рассчитано для C₂₄H₂₃N₅O₄S, 477,55) 216 4-Метокси-4'-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-карбальдегид
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃CN): δ 10,38 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,84-7,91 (м, 2H), 7,59-7,69 (м, 5H), 7,19 (д, 1H), 4,33-4,64 (м, 4H), 4,23 (м, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,89 (м, 1H), 3,74 (м, 2H), 3,02 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 491,2 (рассчитано для C₂₆H₂₆N₄O₄S, 490,59) 217 4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-карбоксамид
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 476,1 218 4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-ол
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,72 (м, 4H), 7,28 (т, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,06 (т, 1H), 6,82 (дд, 1H), 4,64 (м, 3H), 4,49 (м, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 3,96 (м, 2H), 3,81 (м, 1H), 3,03 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 449,2 (рассчитано для C₂₄H₂₄N₄O₃S, 448,55)

219 N-[4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-ил]метансульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,76 (м, 4H), 7,55 (т, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 4,73 (м, 3H), 4,60 (м, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,03 (м, 3H), 3,26 (м, 4H), 3,00 (с, 1H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 526,2 (рассчитано для C₂₅H₂₇N₅O₄S₂, 525,65) 220 трет-Бутил [4'-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-ил]карбамат
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,75 (м, 4H), 7,37 (м, 2H), 7,30 (м, 1H), 4,69 (м, 3H), 4,52 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,85-4,07 (м, 3H), 3,13 (м, 4H), 1,53 (с, 9H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 548,3 (рассчитано для C₂₉H₃₃N₅O₄S, 547,68) 221 1-(1-{[3'-(2-Метилпропокси)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,75 (м, 4H), 7,37 (т, 1H), 7,21 (д, 1H), 7,17 (т, 1H), 6,96 (дд, 1H), 4,67 (м, 3H), 4,52 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,76-4,04 (м, 5H), 3,10 (м, 4H), 2,08 (м, 1H), 1,06 (д, 6H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 505,2 (рассчитано для C₂₈H₃₂N₄O₃S: 504,66) 222 N-(2-Цианэтил)-4'-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил-}карбонил)дифенил-3-карбоксамид
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 529,2

223 3-[4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-ил]проп-2-ененитрил
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,89 (м, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,79 (м, 4H), 7,76 (м, 1H), 7,50-7,69 (м, 2H), 6,36 (д, 1H), 4,62 (м, 3H), 4,48 (м, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,27 (м, 1H), 4,95 (м, 2H), 3,77 (м, 1H), 3,00 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 484,2 (рассчитано для C₂₇H₂₅N₅O₂S: 483,6) 224 Метил 3-[4'-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-4-ил]проп-2-еноат
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,79 (м, 4H), 7,74 (м, 5H), 6,60 (д, 1H), 4,66 (м, 3H), 4,53 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,88 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,11 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 517,2 (рассчитано для C₂₈H₂₈N₄O₄S: 516,62) 225 1-{1-[(4'-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,74 (м, 4H), 7,69 (дд, 2H), 7,21 (т, 2H), 4,67 (м, 1H), 4,56 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 3,94-4,22 (м, 5H), 3,18 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 451,2 (рассчитано для C₂₄H₂₃FN₄O₂S: 450,54) 226 1-{1-[(2',4'-Дифтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,77 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,55 (м, 1H), 7,12 (м, 1H), 7,08 (д, 1H), 4,69 (м, 1H), 4,57 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 3,94-4,22 (м, 5H), 3,20 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 469,1 (рассчитано для C₂₄H₂₂F₂N₄O₂S: 468,53)

227 1-{1-[(3'-Хлор-4'-фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,76 (м, 4H), 7,63 (м, 1H), 7,35 (т, 1H), 4,67 (м, 1H), 4,56 (м, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 3,95-4,23 (м, 5H), 3,21 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 485,1 (рассчитано для C₂₄H₂₂ClFN₄O₂S: 484,98) 228 1-{1-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,96 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,67 (м, 4H), 7,52 (м, 2H), 4,57 (м, 1H), 4,50 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,27 (м, 1H), 3,88-4,15 (м, 5H), 3,13 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 501,1 (рассчитано для C₂₄H₂₂Cl₂N₄O₂S: 501,44) 229 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,94 (м, 2H), 7,80 (м, 4H), 7,70 (м, 2H), 4,67 (м, 2H), 4,45 (м, 2H), 4,01-4,29 (м, 5H), 3,30 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 501,1 (рассчитано для C₂₅H₂₃F₃N₄O₂S: 500,55) 230 4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-амин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,79 (м, 4H), 7,75 (д, 1H), 7,63 (м, 2H), 7,38 (д, 1H), 4,52-4,80 (м, 4H), 4,45 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 3,89-4,10 (м, 3H), 3,17 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 448,0 (рассчитано для C₂₄H₂₅N₅O₂S: 447,56) 231 1-(1-{[3'-(Метилсульфонил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 504,0

232 1-(1-{[4'-Хлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): δ 8,21 (с, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,89 (д, 2H), 7,79 (м, 3H), 7,48 (м, 4H), 4,62 (м, 2H), 4,40 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,86 (м, 4H), 3,55 (м, 2H), 3,06 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 528,0 (рассчитано для C₂₈H₂₅ClF₃N₃O₂: 527,98) 233 N-[4'-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-ил]ацетамид
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 483,3 234 N-[4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-ил]ацетамид
¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): δ 8,10 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 8,00 (м, 1H), 7,75 (д, 2H), 7,70 (д, 2H), 7,57 (дт, 1H), 7,34-7,46 (м, 2H), 4,61 (м, 2H), 4,37 (м, 1H), 4,29 (м, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,35-3,82 (м, 6H), 3,09 (м, 2H), 2,07 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 490,2 (рассчитано для C₂₆H₂₇N₅O₃S: 489,6) 235 N-[4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-ил]ацетамид
ЖХ/МС m/z (MH+) 490,2 236 1-(1-{[3'-(Метилсульфонил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 511,2 237 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): δ 8,01-8,14 (м, 4H), 7,88 (д, 2H), 7,67-7,83 (м, 4H), 4,60 (м, 2H), 4,39 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 4,06 (м, 2H), 3,22-3,85 (м, 5H), 3,10 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 501,1 (рассчитано для C₂₅H₂₃F₃N₄O₂S: 500,55)

238 1-(1-{[3-Метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,85-7,94 (м, 2H), 7,40-7,73 (м, 10H), 4,42 (м, 1H), 4,26 (м, 2H), 4,16 (м, 1H), 3,61-3,96 (м, 5H), 2,99 (м, 4H), 2,47 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 508,2 (рассчитано для C₂₉H₂₈F₃N₃O₂: 507,56) 239 1-(1-{[3-Метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,85-8,01 (м, 4H), 7,54-7,72 (м, 4H), 7,45 (д, 1H), 4,69 (м, 2H), 4,44 (м, 1H), 4,29 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 3,99 (м, 2H), 3,90 (м, 1H), 3,10 (м, 4H), 2,49 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 515,1 (рассчитано для C₂₆H₂₅F₃N₄O₂S: 514,57) 240 1-(1-{[3-Метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,04 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,89 (м, 2H), 7,51-7,72 (м, 4H), 7,45 (д, 1H), 3,87-4,54 (м, 9H) 3,14 (м, 4H), 2,48 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 515,1 (рассчитано для C₂₆H₂₅F₃N₄O₂S: 514,57) 241 1-(1-{[2-Метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,54-7,77 (м, 6H), 7,36 (д, 1H), 4,64-4,80 (м, 3H), 4,59 (м,H), 4,48 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 3,92-4,12 (м, 3H), 3,27 (м, 4H), 2,30 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 515,1 (рассчитано для C₂₆H₂₅F₃N₄O₂S: 514,57)

242 1-(1-{[2-Метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,07 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,49-7,78 (м, 6H), 7,34 (д, 1H), 4,66 (м, 1H), 4,39-4,58 (м, 2H), 4,33 (м, 1H), 3,87-4,20 (м, 5H), 3,14 (м, 4H), 2,31 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 515,1 (рассчитано для C₂₆H₂₅F₃N₄O₂S: 514,57) 243 1-(1-{[2-Метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,44-7,75 (м, 11H), 7,34 (д, 1H), 4,64 (м, 1H), 4,34-4,55 (м, 2H), 4,29 (м, 1H), 3,66-3,97(м, 5H), 3,03 (м, 4H), 2,30 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 508,2 (рассчитано для C₂₉H₂₈F₃N₃O₂: 507,56) 244 1-(1-{[3-Фтор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,91-8,05 (м, 3H), 7,87 (д, 1H), 7,56-7,80 (м, 5H), 4,60-4,77 (м, 2H), 4,38-4,51 (м, 2H), 4,24-4,38 (м, 2H), 3,84-4,09 (м, 3H), 3,10 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 519,2 (рассчитано для C₂₅H₂₂F₄N₄O₂S: 518,54) 245 1-(1-{[3-Фтор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,95 (м, 2H), 7,55-7,80 (м, 5H), 4,38-4,51 (м, 2H), 4,25-4,38 (м, 2H), 3,86-4,19 (м, 5H), 3,08 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 519,2 (рассчитано для C₂₅H₂₂F₄N₄O₂S: 518,54)

246 1-(1-{[3-Фтор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,90-8,01 (м, 2H), 7,56-7,80 (м, 5H), 7,42-7,56 (м, 5H), 4,35-4,50 (м, 2H), 4,20-4,35 (м, 2H), 3,66-3,98 (м, 5H), 3,00 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 512,1 (рассчитано для C₂₈H₂₅F₄N₃O₂: 511,52) 247 1-(1-{[2-Метокси-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,79 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,71-7,82 (м, 2H), 7,56-7,69 (м, 2H), 7,45 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,34 (дд, 1H), 4,61-4,78 (м, 3H), 4,57 (м, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 3,87-4,06 (м, 3H), 3,89 (с, 3H), 3,17 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 531,2 (рассчитано для C₂₆H₂₅F₃N₄O₃S: 530,57) 248 1-(1-{[2-Метокси-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,71-7,81 (м, 2H), 7,55-7,69 (м, 2H), 7,45 (д, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,33 (дд, 3H), 4,70 (м, 1H), 4,58 (м, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 3,94-4,25 (м, 5H), 3,89 (с, 3H), 3,21 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 531,2 (рассчитано для C₂₆H₂₅F₃N₄O₃S: 530,57) 249 1-(1-{[2-Метокси-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,72-7,84 (м, 2H), 7,56-7,71 (м, 2H), 7,27-7,56 (м, 8H), 4,66 (м, 1H), 4,37-4,59 (м, 2H), 4,32 (м, 1H), 3,66-4,03 (м, 8H), 3,08 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 524,3 (рассчитано для C₂₉H₂₈F₃N₃O₃: 523,56)

250 1-(1-{[3-Хлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,90-8,03 (м, 3H), 7,82-7,90 (м, 2H), 7,62-7,79 (м, 3H), 7,57 (д, 1H), 4,62-4,78 (м, 2H), 4,41-4,54 (м, 1H), 4,20-4,40 (м, 3H), 3,90-4,10 (м, 3H), 3,02-3,24 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 535,0 (рассчитано для C₂₅H₂₂ClF₃N₄O₂S: 534,99) 251 1-(1-{[3-Хлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,05 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,90-8,02 (м, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,63-7,81 (м, 3H), 7,56 (д, 1H), 4,40-4,54 (м, 1H), 4,17-4,38 (м, 3H), 3,85-4,17 (м, 5H), 2,98-3,15 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 535,0 (рассчитано для C₂₅H₂₂ClF₃N₄O₂S: 534,99) 252 1-(1-{[3-Хлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,87-7,97 (м, 2H), 7,84 (д, 1H), 7,64-7,79 (м, 3H), 7,55 (д, 1H), 7,41-7,52 (м, 5H), 4,41 (дд, 1H), 4,21-4,34 (м, 2H), 4,17 (дд, 1H), 3,65-3,99 (м, 5H), 2,94 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 528,2 (рассчитано для C₂₈H₂₅ClF₃N₃O₂: 527,98) 253 1-{1-[(3'-Хлор-4'-фтор-3-метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,05 (с, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,55-7,66 (м, 2H), 7,51 (дд, 1H), 7,27-7,45 (м, 2H), 4,42 (дд, 1H), 4,21-4,34 (м, 2H), 3,95-4,21 (м, 5H), 3,88 (м, 1H), 2,94-3,15 (м, 4H), 2,46 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 499,0 (рассчитано для C₂₅H₂₄ClFN₄O₂S: 499,01)

254 1-(1-{[4'-Хлор-3-метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,05 (с, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,63 (м, 1H), 7,57 (дд, 1H), 7,45 (д, 1H), 4,44 (дд, 1H), 4,23-4,35 (м, 2H), 3,85-4,23 (м, 6H), 2,96-3,19 (м, 4H), 2,48 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 549,2 (рассчитано для C₂₆H₂₄ClF₃N₄O₂S: 549,02) 255 1-{1-[(3'-Хлор-4'-фтор-3-метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,75 (дд, 1H), 7,28-7,65 (м, 10H), 4,38 (дд, 1H), 4,16-4,29 (м, 2H), 4,10(м, 1H), 3,60-3,95 (м, 5H), 2,91 (м, 4H), 2,45 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 492,1 (рассчитано для C₂₈H₂₇ClFN₃O₂: 492,00) 256 1-(1-{[4'-Хлор-3-метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (м, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,38-7,52 (м, 6H), 4,39 (дд, 1H), 4,16-4,28 (м, 2H), 4,11 (м, 1H), 3,63-3,93 (м, 5H), 2,91 (м, 4H), 2,47 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 542,1 (рассчитано для C₂₉H₂₇ClF₃N₃O₂: 542,01) 257 1-{1-[(3'-Хлор-4'-фтор-2-метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,49-7,67 (м, 2H), 7,44 (дд, 1H), 7,20-7,37 (м, 3H), 4,63 (м, 1H), 4,37-4,56 (м, 2H), 4,31 (м, 1H), 3,84-4,19 (м, 5H), 3,12 (м, 4H), 2,30 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 499,0 (рассчитано для C₂₅H₂₄ClFN₄O₂S: 499,01)

258 1-(1-{[4'-Хлор-2-метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,66-7,76 (м, 2H), 7,51-7,65 (м, 3H), 7,36 (д, 1H), 4,63 (м, 1H), 4,37-4,56 (м, 2H), 4,29 (м, 1H), 3,84-4,21 (м, 5H), 3,09 (м, 4H), 2,30 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 549,2 (рассчитано для C₂₆H₂₄ClF₃N₄O₂S: 549,02) 259 1-{1-[(3'-Хлор-4'-фтор-2-метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,59 (м, 1H), 7,40-7,57 (м, 7H), 7,23-7,39 (м, 3H), 4,65 (м, 1H), 4,37-4,58 (м, 2H), 4,32 (м, 1H), 3,67-4,05 (м, 5H), 3,11 (м, 4H), 2,30 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 492,1 (рассчитано для C₂₈H₂₇ClFN₃O₂: 492,00) 260 1-(1-{[4'-Хлор-2-метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,70-7,80 (м, 3H), 7,42-7,68 (м, 7H), 7,35 (д, 1H), 4,63 (м, 1H), 4,34-4,55 (м, 2H), 4,28 (м, 1H), 3,67-3,98 (м, 5H), 3,02 (м, 4H), 2,30 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 542,1 (рассчитано для C₂₉H₂₇ClF₃N₃O₂: 542,01) 261 1-{1-[(3'-Хлор-4'-фтор-2-метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,20-7,50 (м, 5H), 4,67 (м, 1H), 4,55 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,90-4,25 (м, 5H), 3,90 (с, 3H), 3,11 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 515,1 (рассчитано для C₂₅H₂₄ClFN₄O₃S: 515,01)

262 1-(1-{[4'-Хлор-2-метокси-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,33 (дд, 1H), 4,65 (м, 1H), 4,33-4,56 (м, 2H), 4,26 (м, 1H), 3,89-4,12 (м, 5H), 3,89 (с, 3H), 2,97 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 565,0 (рассчитано для C₂₆H₂₄ClF₃N₄O₃S: 565,02) 263 1-{1-[(3'-Хлор-4'-фтор-2-метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,61 (дд, 1H), 7,38-7,57 (м, 7H), 7,35 (д, 1H), 7,23-7,33 (м, 2H), 4,65 (м, 1H) 4,36-4,57 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,67-3,97 (м, 5H), 3,05 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 508,0 (рассчитано для C₂₈H₂₇ClFN₃O₃: 508,00) 264 1-(1-{[4'-Хлор-2-метокси-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,88 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,42-7,57 (м, 6H), 7,38 (м, 1H), 7,32 (дд, 1H), 4,58-4,69 (м, 1H), 4,36-4,58 (м, 2H), 4,20-4,33 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,60-4,04 (м, 5H), 3,03 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 558,2 (рассчитано для C₂₉H₂₇ClF₃N₃O₃: 558,01) 265 1-{1-[(3,3'-Дихлор-4'-фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,05 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,77-7,83 (м, 2H), 7,68 (дд, 1H), 7,58-7,67 (м, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,36 (т, 1H), 4,42 (дд, 1H), 4,22-4,35 (м, 2H), 4,18 (дд, 1H), 3,80-4,13 (м, 5H), 2,90-3,11 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 519,0 (рассчитано для C₂₄H₂₁Cl₂FN₄O₂S: 519,43)

266 1-(1-{[3,4'-Дихлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,05 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,01 (м, 1H), 7,81-7,98 (м, 2H), 7,74 (д, 2H), 7,56 (д, 1H), 4,36-4,49 (дд, 1H), 4,22-4,35 (м, 2H), 4,19 (дд, 1H), 3,80-4,13 (м, 5H), 2,90-3,11 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 569,0 (рассчитано для C₂₅H₂₁Cl₂F₃N₄O₂S: 569,44) 267 1-{1-[(3,3'-Дихлор-4'-фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,77-7,84 (м, 2H), 7,58-7,71 (м, 2H), 7,42-7,57 (м, 6H), 7,36 (т, 1H), 4,42 (дд, 1H) 4,13-4,34 (м, 3H), 3,62-4,01 (м, 5H), 2,98 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 512,1 (рассчитано для C₂₇H₂₄Cl₂FN₃O₂: 512,42) 268 1-(1-{[3,4'-Дихлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,01 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,74 (д, 2H), 7,56 (д, 1H), 7,41-7,53 (м, 5H), 4,43 (дд, 1H), 4,14-4,35 (м, 3H), 3,63-4,04 (м, 5H), 2,99 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 562,0 (рассчитано для C₂₈H₂₄Cl₂F₃N₃O₂: 562,42) 488 1-{1-[(3-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,30-7,71 (м, 8H), 3,92-4,57 (м, 9H) 3,11-3,29 (м, 4H), 2,46 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 447,1 (рассчитано для C₂₅H₂₆N₄O₂S: 446,58) 1070 1-(1-{[2-Фтор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 518,9

1102 1-(1-{[2-Хлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 434,9

Пример 7

A. 2,2,2-Трифтор-1-[4-(тиазол-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-этанон, 7a. К раствору соединения 1d (5 г, 0,027 моль) в DMF (50 мл) и DIPEA (19,5 мл, 0,11 моль) было добавлено соединение 5c (3,3 г, 0,0255 моль) и HATU (12,6 г, 0,033 моль). Реакция протекала при перемешивании в течение 4 часов, затем реакционную смесь вылили в воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую часть промыли водой и солевым раствором и высушили над MgSO₄. Растворитель выпарили в вакууме. Остаток пропустили через силикагелевую колонку (30-10%: EtOAc/гептан) с получением соединения 7a (3,8 г). МС m/z (M+H⁺) 294,1.

B. Пиперазин-1-ил-тиазол-2-ил-метанон, 7b. Раствор соединения 7a (3,8 г, 0,013 моль) и K₂CO₃ (3,5 г, 0,026 моль) в MeOH (40 мл) и воде (10 мл) перемешивали в течение 4 часов. Твердый осадок отделили путем фильтрации, растворитель выпарили под действием вакуума и получили соединение 7b (6,12 г). МС m/z (M+H⁺) 198,1.

C. трет-Бутиловый эфир 3-[4-(тиазол-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-азетидин-1-карбоновой кислоты, 7c. Раствор соединения 7b (6,1 г, 0,031 моль) и соединения 4a (5,1 г, 0,03 моль) в MeOH (30 мл) перемешивали в течение 15 минут. Затем к раствору добавили декаборан (1 г, 0,008 моль). Реакция протекала при перемешивании в течение 18 часов. Растворитель выпарили в вакууме. Остаток использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 353,1.

D. (4-Азетидин-3-ил-пиперазин-1-ил)-тиазол-2-ил-метанон, 5e. К раствору соединения 7c в CH₂Cl₂ (100 мл) была добавлена TFA (30 мл). Реакция протекала при перемешивании в течение 3,5 часов, после чего растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очистили препаративной ВЭЖХ на обращенной фазе и получили соединение 5e (5,15 г). МС m/z (M+H⁺) 253,1.

E. 1-{1-[3-(4-Хлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 269. К раствору соединения 5e (150 мг, 0,52 ммоль) в DMF (5 мл) и DIPEA (0,40 мл, 2,2 ммоль) прибавляли соединение 7d (125 мг, 0,067 ммоль) и HATU (0,25 г, 0,067 ммоль). Реакция протекала при перемешивании в течение 4 часов, затем реакционную смесь вылили в воду и экстрагировали с использованием EtOAc. Объединенные экстракты концентрировали под действием вакуума. Полученный остаток очистили ВЭЖХ на обращенной фазе и получили соединение 269 (20,2 мг). ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 419,15 (рассчитано для C₂₀H₂₃ClN₄O₂S: 418,95).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 7, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения 270 1-{1-[3-(4-Бромфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+2H⁺) 465,05 (рассчитано для C₂₀H₂₃BrN₄O₂S, 463,40) 271 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{3-[4-(трифторметил)фенил]пропаноил}азетидин-3-ил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 453,15 (рассчитано для C₂₁H₂₃F₃N₄O₂S: 452,50) 272 1-{1-[3-(3-Хлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 419,17 (рассчитано для C₂₀H₂₃ClN₄O₂S: 418,95) 273 1-{1-[3-(2-Хлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
¹Н ЯМР (300 МГц, MeOD): δ 8,0 (д, 1H), 7,9 (д, 2H), 4,7 (уш.м, 2H), 4,4 (м, 2H), 4,3-4,1 (м, 2H), 4,0 (уш.м, 2H), 3,25 (м, 5H), 3,0 (м, 2H), 2,5 (м, 2H)
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 419,16 (рассчитано для C₂₀H₂₃ClN₄O₂S: 418,95) 274 1-{1-[3-(2,6-Дихлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
¹Н ЯМР (300 МГц, MeOD): δ 8 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,4 (ар, 2H), 7,2 (м, 1H), 4,75 (м, 2H), 4,5-4,1 (м, 5H), 4,0 (м, 3H), 3,2 (м, 5H), 2,4 (м, 3H)
ЖХ/МС m/z (M+2H⁺) 455,10 (рассчитано для C₂₀H₂₂Cl₂N₄O₂S: 453,39)

275 1-{1-[3-(3,4-Дифторфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 421,19 (рассчитано для C₂₀H₂₂F₂N₄O₂S: 420,48) 276 1-{1-[3-(4-Метилфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 399,23 (рассчитано для C₂₁H₂₆N₄O₂S: 398,53) 277 1-{1-[3-(4-Метоксифенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин 3
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 415,23 (рассчитано для C₂₁H₂₆N₄O₃S: 414,53) 278 1-(1-{3-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]пропаноил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 521,14 (рассчитано для C₂₂H₂₂F₆N₄O₂S: 520,50) 279 1-[1-(3-Нафталин-1-ил-пропаноил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 435,22 (рассчитано для C₂₄H₂₆N₄O₂S: 434,56) 280 1-{1-[3-(4-Феноксифенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 477,20 (рассчитано для C₂₆H₂₈N₄O₃S: 476,60) 281 1-{1-[3-(3,4-Дихлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
¹H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 8,0 (ар, 1H), 7,9 (ар, 1H), 7,4 (м, 2H), 7,2 (м, 1H), 4,4 (дд, 1H), 4,3-4,2 (м, 2H), 4,1 (м, 1H), 3,9 (м, 1H), 3,3 (м, 3H), 3,2 (м, 4H), 3,0 (уш.с, 1H), 2,9 (м, 2H), 2,5 (м, 2H)
ЖХ/МС m/z (M+2H⁺) 455,10 (рассчитано для C₂₀H₂₂Cl₂N₄O₂S: 453,39)

282 1-{1-[3-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
¹Н ЯМР (300 МГц, MeOD): δ 7,9 (ар, 1H), 7,7 (ар, 1H), 7,13 (ар, 1H), 7,0 (ар, 1H), 6,9 (ар, 1H), 4,2-4,1 (м, 2H), 4,1-4,0 (м, 1H), 3,9, (уш.с, 1H), 3,8 (м, 1H), 3,2 (м, 2H), 3,11 (м, 4H), 2,7 (т, 2H), 2,3 (т, 2H), 1,5 (с, 4H), 1,1 (дд, 12H),
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 495,24 (рассчитано для C₂₈H₃₈N₄O₂S: 494,70) 283 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(2E)-3-{4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}проп-2-еноил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 483,18 (рассчитано для C₂₁H₂₁F₃N₄O₂S₂: 482,55) 284 1-{1-[(3-Хлорфенокси)ацетил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 421,12 (рассчитано для C₁₉H₂₁ClN₄O₃S: 420,92) 285 1-{1-[(2-Хлорфенокси)ацетил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 421,12 (рассчитано для C₁₉H₂₁ClN₄O₃S: 420,92) 286 1-{1-[3-(2-Бромфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+2H⁺) 465,07 (рассчитано для C₂₀H₂₃BrN₄O₂S: 463,40) 287 1-(1-{3-[4-(3,4-Диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил]пропаноил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 479,29 (рассчитано для C₂₅H₃₀N₆O₂S: 478,62)

288 1-{1-[(2,4-Дихлорфенокси)ацетил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+2H⁺) 457,13 (рассчитано для C₁₉H₂₀Cl₂N₄O₃S: 455,37) 289 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[4-(трифторметокси)фенокси]ацетил}азетидин-3-ил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 471,16 (рассчитано для C₂₀H₂₁F₃N₄O₄S: 470,47) 290 N-циклопропил-4-(3-оксо-3-{3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}пропил)бензолсульфонамид.
¹H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 8,0 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,4 (м, 4H), 4,7 (уш.с, 2H), 4,4-4,1 (м, 3H), 4,1-3,9 (м, 3H), 3,8 (м, 1H), 3,1 (м, 3H), 3,0 (т, 2H), 2,5 (т, 2H), 2,1 м, 1H), 0,5 (м, 4H)
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 504,20 (рассчитано для C₂₃H₂₉N₅O₄S₂: 503,65) 291 N-(циклогексилметил)-N-метил-4-(3-оксо-3-{3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}пропил)анилин.
¹Н ЯМР (300 МГц, MeOD): δ 8,0 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,5 (м, 4H), 4,4 (уш.м, 2H), 4,25-4,0 (м, 4H), 3,8 (м, 1H), 3,4 (д, 2H), 3,2 (с, м, 3H), 3,1 (уш.с, 3H), 3,0 (т, 2H), 2,5 (т, 2H), 1,7 (м, 5H), 1,1 (м, 5H)
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 510,32 (рассчитано для C₂₈H₃₉N₅O₂S: 509,72) 292 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({[4-(трифторметил)фенил]сульфанил}ацетил)азетидин-3-ил]пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 471,18 (рассчитано для C₂₀H₂₁F₃N₄O₂S₂: 470,54)

293 1-[1-(1-Бензотиофен-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 413,20 (рассчитано для C₂₀H₂₀N₄O₂S₂: 412,54) 294 1-{1-[3-(4-Этоксифенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 429,27 (рассчитано для C₂₂H₂₈N₄O₃S: 428,56) 295 1-{1-[(2E)-3-(2-Хлорфенил)проп-2-еноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 417,0 (рассчитано для C₂₀H₂₁ClN₄O₂S: 416,93) 296 1-{1-[(2E)-3-(2-Бромфенил)проп-2-еноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 462,9 (рассчитано для C₂₀H₂₁BrN₄O₂S: 461,38) 297 3-Нафталин-2-ил-1-{3-[4-(тиазол-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-азетидин-1-ил}-пропенон
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 433,29 (рассчитано для C₂₄H₂₄N₄O₂S: 432,55)

Пример 8

A. Бензиловый эфир 4-(1-бензгидрил-азетидин-3-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, 8b. К раствору соединения 8a (1,4 г, 6,3 ммоль) и соединения 1e (2 г, 6,3 ммоль) в CH₃CN (30 мл) добавили DIPEA (1,5 мл, 8,1 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 18 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток разделили на водную фазу и фазу, растворимую в CHCl₃. Органический слой высушили над K₂CO₃, профильтровали и сконцентрировали для получения неочищенного соединения 8b (2,65 г). МС m/z (M+H⁺) 442.

B. Бензиловый эфир 4-азетидин-3-ил-пиперазин-1-карбоновой кислоты, 8c. К раствору соединения 8b (3,4 г, 7,7 ммоль) в CH₂Cl₂ добавили 1-хлорэтилхлорформиат (2,5 мл, 23,1 ммоль) при температуре 0°C в атмосфере N₂. Реакционную смесь извлекли из сосуда со льдом и перемешивали в течение 2 часов. Органическую фазу сконцентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку добавили MeOH. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 часов и удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток разделили на фазу, растворимую в хлороформе, и фазу, растворимую в водной HCl (1 Н). Водный слой отделили, привели к основности с помощью водного NaOH (3 Н) и экстрагировали с помощью хлороформа. Затем органический слой высушили (K₂CO₃), профильтровали и сконцентрировали для получения соединения 8c (2,65 г). МС m/z (M+H⁺) 276.

C. Бензиловый эфир 4-[1-(дифенил-4-карбонил)-азетидин-3-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты, 8e. К раствору соединения 8c (2,6 г, 9,4 ммоль), соединения 8d (1,87 г, 9,4 ммоль) и DIPEA (2,43 г, 18,9 ммоль) в ацетонитриле добавили HBTU (4,6 г, 12,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов, и за это время растворитель удалили при пониженном давлении, а полученное соединение очистили путем обращенно-фазовой ВЭЖХ. Путем лиофилизации получили соединение 8e (1,74 г). МС m/z (M+H⁺) 456,2.

D. бифенил-4-ил-(3-пиперазин-1-ил-азетидин-1-ил)-метанон, 8f. Смесь соединения 8e (1,7 г, 2,9 ммоль) и 10% палладия на углероде (300 мг) гидрогенизировали (0,34 МПа (50 фунт/кв. дюйм), газ водород) в аппарате Парра в течение 18 часов. Катализатор удалили путем фильтрования, растворитель концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного соединения 8f (1,5 г). МС m/z (M+H⁺) 322.

E. 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(4-фторфенил)-карбонил]пиперазин, соединение 299. К раствору соединения 8f (100 мг, 0,3 ммоль), соединения 8g (44 мг, 0,31 ммоль) и DIPEA (80 мг, 0,6 ммоль) в диметилформамиде добавили HBTU (141 мг, 0,37 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов реакционную смесь очистили препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ для получения соединения 299. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7,93-8,03 (м, 1H), 7,61-7,71 (м, 4H), 7,54-7,61 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 2H), 7,35-7,43 (м, 2H), 7,27-7,35 (м, 1H), 7,07-7,20 (м, 2H), 4,55-4,67 (м, 1H), 4,43-4,53 (м, 1H), 4,32-4,43 (м, 1H), 4,19-4,32 (м, 1H), 3,89-4,00 (м, 1H), 3,66-3,89 (м, 4H), 3,08 (уш.с, 4H); МС m/z (M+H⁺) 444,2 (рассчитано для C₂₇H₂₆FN₃O₂: 443,53).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 8, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 300 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(2-фторфенил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 444,2 (рассчитано для C₂₇H₂₆FN₃O₂: 443,53) 301 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(тиофен-3-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 432,1 (рассчитано для C₂₅H₂₅N₃O₂S: 431,56) 302 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+2H⁺) 416,2 (рассчитано для C₂₅H₂₆N₄O₂: 414,51) 303 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(циклопропилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 390,23 (рассчитано для C₂₄H₂₇N₃O₂: 389,5) 304 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(3-фторфенил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 444,2 (рассчитано для C₂₇H₂₆FN₃O₂: 443,53) 305 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-оксазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 417,2 (рассчитано для C₂₄H₂₄N₄O₃: 416,48) 306 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 434,1 (рассчитано для C₂₃H₂₃N₅O₂S: 433,54) 307 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(изооксазол-5-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 417,2 (рассчитано для C₂₄H₂₄N₄O₃: 416,48) 308 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,2,5-оксадиазол-3-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 418,2 (рассчитано для C₂₃H₂₃N₅O₃: 417,47) 309 5-({4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)тиофен-3-карбонитрил
МС m/z (M+H⁺) 457,2 (рассчитано для C₂₆H₂₄N₄O₂S: 456,57)

310 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(изотиазол-5-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,44 (с, 1H), 7,65 (с, 4H), 7,53-7,58 (м, 2H), 7,47 (д, J=1,71 Гц, 1H), 7,34-7,40 (м, 2H), 7,26-7,32 (м, 1H), 4,49-4,60 (м, 1H), 4,37-4,49 (м, 1H), 4,27-4,37 (м, 1H), 4,15-4,27 (м, 1H), 3,72-3,88 (м, 5H), 2,92-3,02 (м, 4H);
МС m/z (M+H⁺) 433,2 (рассчитано для C₂₄H₂₄N₄O₂S: 432,55) 311 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1H-пиррол-3-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7,66 (с, 4H), 7,56-7,59 (м, 1H), 7,54-7,56 (м, 1H), 7,35-7,41 (м, 2H), 7,26-7,33 (м, 1H), 7,08-7,15 (м, 1H), 6,64-6,75 (м, 1H), 6,24-6,31 (м, 1H), 4,54-4,64 (м, 1H), 4,43-4,51 (м, 1H), 4,32-4,41 (м, 1H), 4,20-4,28 (м, 1H), 3,85-3,97 (м, 5H), 3,06 (уш.с, 4H);
МС m/z (M+H⁺) 415,2 (рассчитано для C₂₅H₂₆N₄O₂: 414,51) 312 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(5-хлорфуран-2-ил)карбонил]пиперазин
¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7,66 (с, 4H), 7,54-7,59 (м, 2H), 7,38 (д, J=7,58 Гц, 2H), 7,26-7,33 (м, 1H), 7,05 (д, J=3,67 Гц, 1H), 6,42 (д, J=3,42 Гц, 1H), 4,50-4,63 (м, 1H), 4,40-4,48 (м, 1H), 4,28-4,39 (м, 1H), 4,17-4,28 (м, 1H), 3,87-3,97 (м, 4H), 3,78-3,87 (м, 1H), 2,97-3,07 (м, 4H);
МС m/z (M+H⁺) 450,1 (рассчитано для C₂₅H₂₄ClN₃O₃: 449,94) 480 N-[4-({4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид
МС m/z (M+H⁺) 490,2 1478 2-({4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)пиримидин
МС m/z (M+H⁺) 428,0

1398 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(циклопентилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 418,2 1465 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(5-метилизооксазол-3-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 431,3 1258 1-[1-(1,3-Оксазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 485,0 1262 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(изоксазол-3-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 417,1 1222 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-оксазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 417,0 1269 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 417,0 1256 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(2,2-дифторциклопропил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 426,0 1310 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1H-пиразол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 416,2 1140 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фуран-3-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 416,2 1232 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(циклобутилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 404,2 1308 3-({4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 465,3

1324 1-(1H-Пиррол-3-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 481,0 1325 1-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 483,1 186-A 1-[(D₅)Фенилкарбонил]-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 499,4 1169 1-(1,3-Оксазол-5-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 485,0 1335 1-[(5-Бромфуран-2-ил)карбонил]-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 560,0/562,0 1087 1-[(4-Бромтиофен-2-ил)карбонил]-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 576,0/578,0 1078 1-[(5-Хлорфуран-2-ил)карбонил]-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 518,2 1118 1-(Изоксазол-5-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 485,1 1336 1-[(5-Фтортиофен-2-ил)карбонил]-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 519,2

1145 1-(Изоксазол-3-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 485,2 1143 1-[(5-Хлортиофен-2-ил)карбонил]-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 535,2 1085 1-(1,3-Оксазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 485,1 1112 1-[(2,2-Дифторциклопропил)карбонил]-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 494,2 1094 1-(1,3-Оксазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин МС m/z (M+H⁺) 485,2 1057 1-(Циклопропилкарбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 458,3 1217 1-[(2-Метил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 516,3 1423 5-[(3-{4-[(5-Хлортиофен-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}азетидин-1-ил)карбонил]-1-(4-фторфенил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 523,2 1424 1-(4-Фторфенил)-5-[(3-{4-[(3-фторфенил)карбонил]пиперазин-1-ил}азетидин-1-ил)карбонил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 501,2

1425 5-[(3-{4-[(5-Хлорфуран-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}азетидин-1-ил)карбонил]-1-(4-фторфенил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 507,1 1426 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-оксазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 474,1 567-A 1-(4-Фторфенил)-5-[(3-{4-[(~2~H_5_)фенилкарбонил]пиперазин-1-ил}азетидин-1-ил)карбонил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 488,1 1427 1-(4-Фторфенил)-5-[(3-{4-[(5-фтортиофен-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}азетидин-1-ил)карбонил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 507,1 1428 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-оксазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 474,1 1429 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-оксазол-5-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 474,1

Пример 9

A. трет-Бутиловый эфир 4-(тиазол-2-карбонил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, 9a. К раствору соединения 5c (2,0 г, 15,50 ммоль), соединения 1a (3,2 г, 17,20 ммоль) и Et₃N (8,6 мл, 61,2 ммоль) в CH₂Cl₂ (100 мл) добавили HATU (6,5 г, 17,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем смесь разбавили CH₂Cl₂ и промыли водным раствором NaHCO₃. Органическую фазу высушили над Na₂SO₄, профильтровали и сконцентрировали. Путем очистки колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 30% EtOAc/гептан) получили соединение 9a (4,0 г).

B. Соль пиперазин-1-ил-тиазол-2-ил-метанон трифторуксусной кислоты, 9b. К раствору соединения 9a (3,5 г, 11,78 ммоль) в CH₂Cl₂ (40 мл) добавили TFA (10 мл). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Затем смесь сконцентрировали для получения соединения 9b, которое использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.

C. трет-Бутиловый эфир 3-[4-(тиазол-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-азетидин-1-карбоновой кислоты, 7c. К раствору соединения 9b (11,78 ммоль) и соединения 4a (2,2 г, 12,87 ммоль) в 1,2-DCE (35 мл) и уксусной кислоты (2 мл) добавили Na(OAc)₃BH (2,75 г, 12,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавили водный раствор NaHCO₃. Полученную смесь экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Путем очистки с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 80% EtOAc/гептан) получили соединение 7c (3,78 г).

D. (4-Азетидин-3-ил-пиперазин-1-ил)-тиазол-2-ил-метанон, 5e. К раствору соединения 7c (1,2 г, 3,41 ммоль) в CH₂Cl₂ (12 мл) добавили TFA (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов, затем смесь сконцентрировали, а к полученному остатку добавили водный раствор NaHCO₃. Смесь экстрагировали с помощью 2% MeOH/CH₂Cl₂ (3x). Органический раствор высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали для получения соединения 5e, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

D. 1-{1-[(5-Бромнафталин-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 313. К раствору соединения 5e (63 мг, 0,25 ммоль), соединения 9c (95 мг, 0,38 ммоль) и Et₃N (0,14 мл, 1,01 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) добавили HATU (143 мг, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавили диэтиловым эфиром и промыли водным раствором NaHCO₃ и водным раствором NaCl. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Путем очистки с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 3% MeOH/CH₂Cl₂) получили соединение 313. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,28 (д, J=9 Гц, 1H), 8,14 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,88-7,85 (м, 3H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3 Гц, 1H), 7,39 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,53 (уш.с, 1H), 4,45 (уш.с, 1H), 4,34 (м, 2H), 4,26 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,95-3,80 (м, 2H), 3,28 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 485/487.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 314 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-бензоксазол
¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,40 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,83-7,80 (м, 2H), 7,69 (д, J=8 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3 Гц, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,45-4,25 (м, 4H), 4,16 (м, 1H), 3,95-3,80 (м, 2H), 3,27 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 542 315 6-Бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 475/477

316 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,13 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,89 (д, J=3 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,56 (д, J=3 Гц, 1H), 4,62-4,40 (м, 4H), 4,31 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,35 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 481 317 2-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,26 (м, 2H), 8,00 (с, 1H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,60-7,52 (м, 4H), 4,60-4,40 (м, 2H), 4,38 (м, 1H), 4,28 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 3,86 (м, 2H), 3,27 (м, 1H), 2,50 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 474 318 2-Фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,28 (м, 2H), 7,92 (с, 1H), 7,88 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8 Гц, 1H), 4,60-4,20 (м, 5H), 4,15 (м, 1H), 3,86 (м, 2H), 3,28 (м, 1H), 2,50 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 474 319 трет-Бутил 6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
¹ Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,44-7,39 (м, 7H), 7,13 (д, J=0,02, 1H), 4,59 (с, 2H), 4,27 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,74 (м, 1H), 3,65 (м, 2H), 3,46 (м, 2H), 3,22 (м, 1H), 2,85 (м, 2H), 2,27-2,23 (м, 4H), 1,49 (с, 9H)
МС m/z 405,0 (M-Boc), 449,0 (M-Bu-t), 527 (M+Na), 1009,2 (2M+H)

320 1-{1-[(4,5-Дибромтиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 511,8, 513,8, 514,8 321 1-{1-[(5-Бензилтиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,42-7,38 (м, 5H), 7,33-7,29 (м, 3H), 7,26 (м, 3H), 6,78 (д, J=0,01, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,24 (м, 2H), 4,13 (с, 2H), 4,03 (м, 1H), 3,92-3,74 (м, 2H), 3,47 (м, 2H), 3,24 (м, 1H), 2,42-2,29 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 446,6 322 1-{1-[(5-Бромтиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 432,4, 434,4 832 1-Циклогексил-2-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 493,0 1198 1-(1-{[5-(4-Хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 615,0 647 4-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)пиперидин-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 465,1 1302 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 491,1 1261 1-{1-[(1,5-Дифенил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 499,2 654 1-[1-(Феноксатиин-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 479,1

767 9-Метил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-9H-карбазол
МС m/z (M+H⁺) 460,0 822 1-(1-{[4-(Фенилсульфонил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 497,1 817 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол
МС m/z (M+H⁺) 450,1 775 N-Бензил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 462,3 713 N-Бензил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 462,3 1413 3-Метил-1-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 486,1 918 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 412,1 829 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дигидро-1H-индол
¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,99 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,52 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,28-4,90 (м, 6H), 4,01-4,22 (м, 3H), 3,73 (т, J=8,2 Гц, 2H), 3,37 (уш.с, 4H), 3,19 (т, J=8,2 Гц, 2H)
МС m/z (M+H⁺) 398,1

1320 1-(4-Фторфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,50-7,57 (м, 2H), 7,42-7,48 (м, 2H), 7,38 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,33 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,18-7,26 (м, 3H), 6,99 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,05-4,63 (м, 6H), 3,75-3,99 (м, 2H), 3,22-3,32 (м, 1H), 2,37-2,62 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 490,1 806 1-{1-[(4-Бромтиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M⁺) 440,0, (M+2⁺) 442,0 718 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-(трифторметил)-1,3-бензотиазол
MC m/z 482 (M+H⁺) 1088 1-(4-Фторфенил)-3-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹Н ЯМР (CDCl₃,400 МГц): δ 7,98 (с, 1H), 7,88 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,47-7,58 (м, 2H), 7,38-7,47 (м, 3H), 7,16-7,26 (м, 2H), 7,12 (с, 1H), 4,47-4,64 (м, 1H), 4,38 (уш.с, 4H), 4,07-4,19 (м, 1H), 3,74-3,97 (м, 2H), 3,17-3,33 (м, 1H), 2,50 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,39 (с, 3H).
MC m/z 504 (M+H⁺) 1131 2-(3-Фторфенил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
MC m/z 508 (M+H⁺) 1054 3-Метил-1-фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MC m/z 486 (M+H⁺)

1152 3-Метил-1-фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MC m/z 486 (M+H⁺) 1367 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,4,5-трифторфенил)-1H-индол
MC m/z 526 (M+H⁺) 1106 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
¹Н ЯМР (CDCl₃,400 МГц): δ 8,27 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,88 (уш.с, 1H), 7,67-7,85 (м, 2H), 7,42-7,67 (м, 3H), 7,36 (кв., J=8,7 Гц, 1H), 4,49-4,62 (м, 1H), 4,20-4,48 (м, 4H), 4,05-4,20 (м, 1H), 3,84 (уш.с, 2H), 3,20-3,38 (м, 1H), 2,51 (м, 4H).
MC m/z 509 (M+H⁺) 1129 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
MC m/z 509 (M+H⁺) 1055 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,4,5-трифторфенил)-1H-индол
MC m/z 526 (M+H⁺) 1077 2-(3,4-Дифторфенил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
MC m/z 510 (M+H⁺) 1178 2-(3,4-Дифторфенил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
MC m/z 510 (M+H⁺)

1368 1-(3-Фторфенил)-3-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MC m/z 504 (M+H⁺) 1369 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-индол
MC m/z 556 (M+H⁺) 1370 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-индол
MC m/z 556 (M+H⁺) 1371 1-(3,5-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MC m/z 508 (M+H⁺) 1068 3-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметокси)фенил]-1H-индол
MC m/z 570 (M+H⁺) 1110 1-(3-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
MC m/z 491 (M+H⁺) 1372 1-(4-Хлор-3-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MC m/z 523 (M+H⁺) 1373 1-(2,5-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MC m/z 508 (M+H⁺)

1090 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
MC m/z 491 (M+H⁺) 1492 1-{1-[(5-Бром-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 455, 457 812 1-{1-[(5-Бром-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 468, 470 681 7-Бром-1-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 488, 490 723 1-{1-[(5-Бром-4-метилтиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 455, 457 745 1-{1-[(4-Бром-5-метилтиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 475, 477 1224 1-(4-Фторфенил)-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 490 1226 1-(3-Фторфенил)-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 490 1279 1-(3-Фторфенил)-3-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 490

1295 1-(4-Фторфенил)-3-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 490 1275 2-Фенил-6-({4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 474,1 606 7-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(фенилкарбонил)азетидин-3-ил]-4,7-диазаспиро[2,5]октан
МС m/z (M+H⁺) 452,4 1286 7-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4,7-диазаспиро[2,5]октан
МС m/z (M+H⁺) 459,3 1499 4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-7-(фенилкарбонил)-4,7-диазаспиро[2,5]октан
МС m/z (M+H⁺) 272 820 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 3,34-3,48 (м, 1H), 3,89 (уш.с, 3H), 4,08-4,66 (м, 8H), 7,55 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,62 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,8, 1,5 Гц, 1H), 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,09 (с, 2H)
МС m/z (M+H⁺) 397,2 1277 1-(4-Фторфенил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 2,92-3,16 (м, 4H), 3,76 (т, J=5,3 Гц, 1H), 4,06 (уш.с, 2H), 4,39 (уш.с, 1H), 4,49-4,93 (м, 5H), 7,23 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,30-7,38 (м, 2H), 7,44-7,54 (м, 2H), 7,60 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,97 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,63 (с, 1H), 9,12 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 491,2

1056 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 3,75 (с, 1H), 4,11 (уш.с, 2H), 4,32-5,02 (м, 10H), 6,75 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,53 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,61 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,65 (м, J=9,0, 4,7 Гц, 2H), 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,33 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,7 Гц, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 491,2 1153 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 3,83-4,34 (м, 9H), 4,41-4,70 (м, 2H), 5,14 (д, J=5,8 Гц, 2H), 6,90 (уш.с, 1H), 7,28 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,38-7,51 (м, 2H), 7,62 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,90 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,6 Гц, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 491,2 1306 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)-2-(трифторметил)пиперазин
¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 2,14 (дд, J=22,7, 10,5 Гц, 1H), 2,43 (дд, J=41,6, 11,7 Гц, 1H), 2,87-3,18 (м, 1H), 3,18-3,44 (м, 1,5H), 3,58-3,81 (м, 0,5H), 3,95-4,17 (м, 1H), 4,18-4,40 (м, 2H), 4,49 (м, 1,5H), 5,43 (д, J=26,4 Гц, 1H), 6,95 (уш.с, 0,5H), 7,33-7,43 (м, 1H), 7,43-7,51 (м, 2H), 7,66 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,70-7,80 (м, 4H), 7,88 (уш.с, 1H), 7,93-8,03 (м, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 501,1 856 5-({3-[4-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 378

1116 Смесь 2:1 из 2 компонентов:
основной: 1-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 575,1
второстепенный: 1-[2-фтор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 559,0 1233 2-Фенил-6-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺)) 474,1

Пример 9b

1-{1-[(6-Бромнафталин-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 118. Названное соединение было получено способом, описанным в примере 9 применительно к получению соединения 313, с заменой промежуточного соединения 9b в качестве исходного материала на коммерчески доступный N-бензоилпиперазин. МС 478/480 (M+H⁺).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9b, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 119 7-Бром-3-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H⁺) 479/481 120 1-{1-[(5-Хлор-3-метил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ7,74 (д, J=2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,43-7,36 (м, 6H), 4,28 (м, 2H), 4,20-4,00 (м, 2H), 4,00-3,70 (м, 2H), 3,48 (м, 2H), 3,24 (м, 1H), 2,58 (с, 3H), 2,50-2,20 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 454 121 2-Фенил-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 467 122 2-Метил-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H⁺) 421 123 2-(4-Метоксифенил)-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 497 124 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 474 125 1-{1-[(6-Бром-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 484/486

126 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индол
¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,00 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,58 (с, 2H), 7,40 (м, 6H), 6,78 (д, J=3,5 Гц, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,30-4,20 (м, 2H), 4,11 (м, 1H), 3,60-3,40 (м, 2H), 3,24 (м, 1H), 2,50-2,20 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 533 127 2-(4-Хлорфенил)-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 500 128 1-Фенил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (с, 1H), 7,56-7,37 (м, 13H), 6,73 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,29-4,20 (м, 2H), 4,10 (уш.с, 1H), 3,90 (уш.с, 1H), 3,74 (уш.с, 1H), 3,38 (м, 2H), 3,23 (м, 1H), 2,50-2,20 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 465 129 1-[3-(Трифторметил)фенил]-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,00 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,72-7,64 (м, 3H), 7,58-7,50 (м, 2H), 7,41 (м, 6H), 6,78 (д, J=3 Гц, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,30-4,20 (м, 2H), 4,11 (м, 1H), 3,91 (уш.с, 1H), 3,75 (уш.с, 1H), 3,48 (м, 2H), 3,25 (м, 1H), 2,55-2,20 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 533 130 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(фенилсульфонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 529

131 6-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-бензоксазол
¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,54 (с, 1H), 8,45 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,94 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,82 (м, 2H), 7,69 (м, 2H), 7,41 (м, 5H), 4,38 (м, 1H), 4,32-4,22 (м, 2H), 4,12 (м, 1H), 3,90 (уш.с, 1H), 3,76 (уш.с, 1H), 3,50 (уш.с, 2H), 3,27 (м, 1H), 2,50-2,20 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 535 132 2-Фенил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H⁺) 467 617 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
MC m/z 484 (M+H⁺) 571 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7,99 (с, 1H), 7,53-7,63 (м, 1H), 7,45-7,53 (м, 1H), 7,16-7,45 (м, 9H), 6,74 (д, J=3,1 Гц, 1H), 4,37 (уш.с, 1H), 4,16-4,32 (м, 2H), 4,11 (уш.с, 1H), 3,83-4,00 (м, 1H), 3,65-3,83 (м, 1H), 3,48 (уш.с, 2H), 3,17-3,31 (м, 1H), 2,44 (уш.с, 4H)
MC m/z 501 (M+H⁺) 584 1-(4-Фторфенил)-3-метил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MC m/z 497 (M+H⁺) 599 2-(3-Фторфенил)-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
MC m/z 501 (M+H⁺) 583 1-(3-Фторфенил)-3-метил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MC m/z 497 (M+H⁺)

577 3-Метил-1-фенил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MC m/z 479 (M+H⁺) 569 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,4,5-трифторфенил)-1H-индол
MC m/z 519 (M+H⁺) 573 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-индол
MC m/z 549 (M+H⁺) 580 1-(3,5-Дифторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MC m/z 501 (M+H⁺) 568 1-(4-Хлор-3-фторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MC m/z 517 (M+H⁺) 578 1-(2,5-Дифторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MC m/z 501 (M+H⁺) 590 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
MC m/z 502 (M+H⁺)

Пример 9c

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1b, за исключением использования 1,10-фенантролина вместо транс-N, N'-диметилциклогексан-1,2-диамина в качестве лиганда на стадии K при замене соответствующих реактивов, исходных материалов и способов очистки, известных специалистам в данной области, получили следующее промежуточное соединение:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, стадия D, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1375 2-Метил-4-[5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 511 1421 2-Метил-4-[5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 511 566 2-Метил-4-[5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 504

Пример 9d

E. Метил 1-(4-цианфенил)-индол-5-карбоксилат (9d) получили в соответствии с описанием в примере 1a, стадия H.

F. 1-(4-Цианфенил)-индол-5-карбоновая кислота (9e) и 1-(4-карбамоил-фенил)-индол-5-карбоновая кислота (9f). Смесь метил 1-(4-цианфенил)-индол-5-карбоксилата, 9d (156 мг, 0,57 ммоль), LiOH (54 мг, 2,26 ммоль) в THF (4 мл) и H₂O (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Водный 10%-ный раствор HCl добавили в реакционную смесь для доведения уровня pH до 3~4. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Органический раствор промыли водным раствором NaCl, высушили над Na₂SO₄ и концентрировали Путем очистки с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 4-8% MeOH/CH₂Cl₂) получили соединение 9e (75 мг), а затем соединение 9f (27 мг).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9d, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1159 4-[5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 497 1171 4-[5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензамид
МС m/z (M+H⁺) 515

1133 4-[5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 497 1109 2-[5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 497 1182 2-[5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 497 1113 3-[5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 497 1177 3-[5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензамид
МС m/z (M+H⁺) 515

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9b, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 582 4-[5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 490 588 2-[5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 490 594 3-[5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензамид
МС m/z (M+H⁺) 508

Пример 9e

G. Этил 1-(3-трифторметил-фенил)-1H-индазол-5-карбоксилат (9i) и этил-1-(3-трифторметил-фенил)-1H-индазол-5-карбоксилат (9j). Смесь этил 1H-индазол-5-карбоксилата, 9g (150 мг, 0,79 ммоль), 1-бром-3-трифторметилбензола, 9h (0,13 мл, 0,95 ммоль), CuI (22,5 мг, 0,12 ммоль), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,056 мл, 0,36 ммоль) и K₃PO₄ (0,37 г, 1,74 ммоль) в толуоле (1,5 мл) нагревали при 110°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавили CH₂Cl₂ и профильтровали. Раствор сконцентрировали, остаток очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10% EtOAc/гептан) для получения соединения 9i (190 мг), а затем соединения 9j (37 мг).

H. 1-(3-Трифторметилфенил)-1H-индазол-5-карбоновая кислота (9k) и 1-(3-трифторметилфенил)-1H-индазол-5-карбоновая кислота (9l). Соединения 9k и 9l получили в соответствии с описанием в примере 1b, стадия L, из соединений 9i и 9j, соответственно.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9e, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1080 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 541 1374 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметокси)фенил]-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 557 1376 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[3-(трифторметокси)фенил]-2H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 557 1419 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 541 1420 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[3-(трифторметил)фенил]-2H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 541

1422 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[3-(трифторметокси)фенил]-2Н-индазол
МС m/z (M+H⁺) 557

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9b, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Соед. Название и характеристики соединения 575 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 534 576 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметокси)фенил]-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 550

Пример 9f

I. Метил 1-(4-циан-3-фторфенил)-индол-5-карбоксилат (9m) получили в соответствии с описанием, данным в примере 9e, стадия H.

J. Метил 1-(4-циан-3-метоксифенил)-индол-5-карбоксилат (9n). Раствор 95 мг (0,32 ммоль) соединения 9m объединили с раствором 120 мг (0,87 ммоль) K₂CO₃ в 8 мл MeOH и нагревали при температуре 75°C в течение 5 часов. Смесь охладили, разбавили водой и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органический раствор сконцентрировали для получения 100 мг (100%) соединения 9n в виде белого твердого вещества.

K. 1-(4-Циан-3-метоксифенил)-индол-5-карбоновая кислота (93) и 1-(4-карбамоил-фенил)-индол-5-карбоновая кислота (9o). Смесь 100 мг (0,33 ммоль) соединения 9m и LiOH (31 мг, 1,3 ммоль) в THF (4 мл) и H₂O (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Водный 10%-ный раствор HCl добавили в реакционную смесь для доведения уровня pH до 3~4. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Органический раствор промыли водным раствором NaCl, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали для получения 90 мг (94%) соединения 9o в виде белого твердого вещества.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1115 2-Метокси-4-[5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 527 633 2-Метокси-4-[5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 520

Пример 9g

L. Этил 2-(тиазол-2-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат (9q). Смесь этил 2-бромбензотиазол-6-карбоксилата, 1w (150 мг, 0,53 ммоль), 2-трибутилстаннилтиазола, 9p (0,25 мл, 0,79 ммоль), и Pd(PPh₃)₄ (30 мг, 0,03 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревали при температуре 130°C в течение 30 минут в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавили CH₂Cl₂, затем промыли водным раствором NaHCO₃, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Путем очистки колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 10% EtOAc/гептан) получили соединение 9q (130 мг).

M. 2-(Тиазол-2-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоновая кислота (9r). Этил 2-фенил-бензотиазол-6-карбоксилат, 9q (130 мг, 0,45 ммоль), перемешивали с раствором LiOH (43 мг, 1,8 ммоль) в THF (4 мл) и H₂O (2 мл) в течение 6 часов. Для установления pH раствора на уровне 3~4 к смеси добавили 1Н раствора HCl. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Органический раствор промыли водным раствором NaCl, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали для получения соединения 9r (110 мг).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9g, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1210 2-(1,3-Тиазол-2-ил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H⁺) 497 1165 2-Пиридин-2-ил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H⁺) 491

Пример 9h

N. Метил 2-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксилат (9u). Смесь метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксилата 9s (100 мг, 0,44 ммоль), 2-бромпиримидина 9t (77 мг, 0,48 ммоль) и Et₃N (0,13 мл, 0,92 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь обработали для получения соединения 9v (187 мг).

M. 2-(Пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоновая кислота (9v). Соединение 9u (187 мг, 0,44 ммоль) нагревали в колбе с обратным холодильником с 3Н водного NaOH (0,25 мл мг, 0,75 ммоль) в THF (6 мл) в течение ночи. К смеси добавили концентрированный раствор HCl для установления pH на уровне 3~4. Полученную смесь сконцентрировали для получения соединения 9v (350 мг) в виде соли трис-HCl.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения   2-Пиримидин-2-ил-8-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 490,1

Пример 9i

N. Метил 3-амин-2-бензоиламинобензоат (9y). К раствору 500 мг (3,0 ммоль) метил 2,3-диаминобензоата, 9w, и 730 мг (6,0 ммоль) бензойной кислоты, 9x, в 8 мл CH₂Cl₂ добавили 620 мг (3,0 ммоль) дициклогексилкарбодиимида (DCC) и 4 мг (0,033 ммоль) DMAP. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем отфильтровали осадок. Осадок очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 10-30% градиент EtOAc в гептане) для получения 220 мг (27%) метил 3-амин-2-бензоиламинобензоата, 9y. МС m/z (M+H⁺) 271,2

O. Метил 2-фенил-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоксилат (9z). Раствор 810 мг (3,0 ммоль) метил 3-амино-2-бензоиламинобензоата, 9y, в 15 мл уксусной кислоты нагревали при температуре 125°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охладили и вылили в лед/воду. Водный слой довели до щелочной реакции с помощью NaHCO₃ и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органическую часть раствора высушили над Na₂SO₄ и выпарили с получением 540 мг (71%) метил 2-фенил-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоксилата, 9z. МС m/z (M+H⁺) 253,2

P. Фенил-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоновая кислота, 9aa. Смесь 540 мг (2,1 ммоль) метил 2-фенил-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоксилата, 9z, и 3 мл (9 ммоль) 3Н водного NaOH в 8 мл THF нагревали в колбе с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения смесь вылили в ледяную воду и подкислили концентрированным раствором HCl. Полученный твердый осадок отфильтровали и высушили с получением 440 мг (86%) фенил-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоновой кислоты, 9aa. МС m/z (M+H⁺) 238,9.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9i, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 608 2-(2-Хлорфенил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 500,3 609 2-(3-Фторфенил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 484,3 602 2-(4-Фторфенил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 484,3 607 2-(4-Хлорфенил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 500,3 601 2-Фенил-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 466,3 1389 2-(3-Хлорфенил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 507,2

1399 2-Фуран-2-ил-7-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 463,2 1390 2-Фенил-7-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 473,2 1387 2-Пиридин-4-ил-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 474,3 1252 2-Фуран-2-ил-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 463,3 1255 2-Фенил-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 463,3 1388 2-(2-Фторфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 491,2 1391 2-(3-Фторфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 491,2 1393 2-(4-Фторфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 491,2 1394 2-(2-Хлорфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 507,2

1290 2-(4-Хлорфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 507,2 980 2-Бензил-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 487 989 2-(2-Фторбензил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 505,2 990 2-(3-Фторбензил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 505,2 991 2-(4-Хлорбензил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 521,2 1461 2-(Пиридин-4-илметил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 488,2

Пример 9j

Q. Метил 2-(4-фторбензоиламино)-3-гидроксибензоат, 9dd. Раствор 1,0 г (4,9 ммоль) метил 2-амино-3-гидроксибензоата, 9bb, 1,03 г (7,4 ммоль) 4-фторбензойной кислоты, 9cc, 10 мл DMF и 2,9 мл (20,6 ммоль) TEA поместили в колбу и перемешивали в течение 10 минут. Затем добавили HATU (7,4 ммоль, 2,8 г), после чего реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вылили в воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу промыли водой и солевым раствором, растворитель выпарили для получения 1,2 г неочищенного соединения, метил 2-(4-фторбензоиламино)-3-гидроксибензоата, 9dd, который использовали далее без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 290,1.

R. Метил 2-(4-фторфенил)бензо[d]оксазол-4-карбоксилат, 9ee. Метил 2-(4-фторбензоиламино)-3-гидроксибензоат, 9dd (7,4 ммоль, 1,2 г неочищенного продукта), и 1,3 г (7,5 ммоль) п-толуолсульфоновой кислоты в 10 мл ксилола нагревали в колбе с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения к смеси добавили насыщенный раствор NaHCO₃, полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический растворитель выпарили для получения 1,1 г (55%) метил 2-(4-фторфенил)бензо[d]оксазол-4-карбоксилата, 9ee. МС m/z (M+H⁺) 272,0.

S. 2-(4-Фторфенил)-бензо[d]оксазол-4-карбоновая кислота, 9ff. Смесь 1,1 г (4,0 ммоль) метил 2-(4-фторфенил)бензо[d]оксазол-4-карбоксилата, 9ee, и 3,7 мл 3N водного NaOH в 10 мл THF нагревали в колбе с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь вылили в воду и подкислили концентрированным раствором HCl. Полученный твердый осадок отфильтровали и высушили для получения 830 мг (79%) 2-(4-фторфенил)-бензо[d]оксазол-4-карбоновой кислоты, 9ff. МС m/z (M+H⁺) 258,1.

Следуя процедуре, описанной выше в примере 9j, заменив соответствующие вещества, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, получили следующие соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1154 2-Фенил-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,32 (м, 2H); 7,95 (м, 2H); 7,85 (м, 1H); 7,71-7,49 (м, 5H); 4,85-4,44 (уш.м, 3H); 4,15-3,91 (уш.м, 3H); 3,23 (уш.м, 3H)
МС м/z (M+H⁺) 474,2 1254 2-(3-Фторфенил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС м/z (M+H⁺) 492,1

1282 2-(4-Фторфенил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС м/z (M+H⁺) 492,1 1238 2-(3-Хлорфенил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС м/z (M+H⁺) 507,9 1380 2-(4-Хлорфенил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,05 (уш.с, 1H); 8,3 (д, 2H); 8,2 (м, 1H); 7,95 (д, 1H); 7,66 (т, 3H); 7,44 (т, 1H); 4,69-4,52 (м, 1H); 4,44 (м, 2H); 4,10 (уш.м, 2H); 3,20 (м, 4H).
МС м/z (M+H⁺) 507,9 1190 2-Фенил-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС м/z (M+H⁺) 474 1193 2-(2-Фторфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС м/z (M+H⁺) 492,2 1257 2-(4-Фторфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС м/z (M+H⁺) 492,2 1173 2-(2-Хлорфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС м/z (M+H⁺) 508,2 1191 2-(3-Хлорфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС м/z (M+H⁺) 508,2

1220 2-(4-Хлорфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС м/z (M+H⁺) 508,9 1237 2-Фенил-7-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС м/z (M+H⁺) 474,2 1251 2-Пиридин-3-ил-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС м/z (M+H⁺) 475,1

Пример 10

A. 6-Трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбонила хлорид, 10b. К соединению 10a (0,13 г, 0,53 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) при комнатной температуре добавили (COCl)₂ (0,051 мл, 0,58 ммоль), а затем 2 капли DMF. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем реакционную смесь сконцентрировали для получения соединения 10b, которое использовалось в следующей реакции без дополнительной очистки.

B. 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин. К раствору соединения 5e (60 мг, 0,24 ммоль) и Et₃N (0,08 мл, 0,58 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) при 0°C добавили раствор соединения 10b (0,53 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 4,5 часов, разбавили CH₂Cl₂ и промыли водным раствором NaHCO₃. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Путем очистки колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 3% MeOH/CH₂Cl₂) получили соединение 323. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,15 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,89 (д, J=3 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,62 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,56 (д, J=3 Гц, 1H), 4,60 (м, 2H), 4,45 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,95-3,89 (м, 2H), 3,35 (м, 1H), 2,55 (уш.с, 4H). МС м/z (M+H⁺) 481.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 10, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 324 1-(1-{[3-Хлор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,13 (с, 1H), 8,01 (д, J=8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3 Гц, 1H), 4,53 (уш.с, 1H), 4,46 (уш.с, 1H), 4,31 (м, 2H), 4,22 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,33 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H).
МС м/z (M+H⁺) 515

325 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,15 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,62 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,42 (м, 5H), 4,58 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,93 (уш.с, 1H), 3,77 (уш.с, 1H), 3,51 (уш.с, 2H), 3,34 (м, 1H), 2,60-2,30 (м, 4H).
МС м/z (M+H⁺) 474 686 3-Метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)тиено[2,3-b]пиридин
МС м/z (M+H⁺) 496 749 3-Метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)тиено[2,3-b]пиридин
МС м/z (M+H⁺) 496 801 1-(1-{[3-Хлор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)-2-(трифторметил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 583,0 833 4-(1-{[3-Хлор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)-2-(трифторметил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 583,0 778 1-(1-{[3-Хлор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)-2-(трифторметил)пиперазин
¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 2,13 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,41 (д, J=47,2 Гц, 1H), 2,8-3,3 (м, 2,5H), 3,69 (д, J=13,7 Гц, 0,5H), 3,98-4,42 (м, 4H), 4,51 (т, J=13,4 Гц, 0,5H), 5,27-5,54 (м, 1H), 6,93 (уш.с, 0,5H), 7,83 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,88 (уш.с, 1H), 7,97 (т, J=6,8 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H)
МС м/z (M+H⁺) 583,0

Пример 10а

С. Метил 3-хлор-5-фтор-6-трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбоксилат (10d) и метил 3-хлор-6-трифторметил-7-фтор-бензо[b]тиофен-2-карбоксилат (10e). Смесь 3-фтор-4-(трифторметил)-коричной кислоты, 10c (1,5 г, 6,4 ммоль), SOCl₂ (2,33 мл, 32 ммоль), DMF (0,05 мл, 0,64 ммоль) и пиридина (0,05 мл, 0,64 ммоль) в хлорбензоле (5 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали. Полученный остаток растворили в MeOH (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Раствор сконцентрировали, разбавили CH₂Cl₂ и промыли H₂O. Органическую часть раствора высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Путем рекристаллизации гептанами с последующей колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% EtOAc/гептан) получили соединения 10d (580 мг) и 10e (380 мг).

D. 3-Хлор-5-фтор-6-трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, 10f. Метил 3-хлор-5-фтор-6-трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбоксилат, 10d (180 мг, 0,58 ммоль), перемешивали с раствором LiOH (55 мг, 2,3 ммоль) в THF (5 мл) и H₂O (2,5 мл) в течение 4 часов. Для установления pH раствора на уровне 3~4 к смеси добавили 1Н раствора HCl. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Органический раствор промыли водным раствором NaCl, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали для получения соединения 10f (150 мг).

E. 3-Хлор-6-трифторметил-7-фтор-бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, 10g. Соединение 10g получили из соединения 10e в результате процедуры, описанной выше для стадии D.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 10, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 666 1-(1-{[3-Хлор-5-фтор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 533 900 1-(1-{[3-Хлор-5-фтор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 533 670 1-(1-{[3-Хлор-7-фтор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 533 650 1-(1-{[3-Хлор-7-фтор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 533

Пример 10b

F. 3-Хлор-5-трифторметил-6-фтор-бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота (10h) и 3-хлор-6-фтор-7-трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота (10i). Соединения 10h и 10i получены в соответствии с процедурой, описанной в примере 10a, с использованием 4-фтор-3-(трифторметил)-коричной кислоты вместо соединения 10c. Данные соединения получены в виде смеси ~2:1.

G. 3-Хлор-5-трифторметил-6-фтор-бензо[b]тиофен-2-карбонил хлорид (10j) и 3-хлор-6-фтор-7-трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбонил хлорид (10k). Соединения 10j и 10k получены в соответствии с процедурой, описанной в примере 10a, из соединений 10h и 10i. Данные соединения были получены в виде смеси ~2:1.

H. 1-(1-{[3-Хлор-6-фтор-5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 901, и 1-(1-{[3-хлор-6-фтор-7-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 902. Соединения 901 и 902 получены в соответствии с процедурой, описанной в примере 10, из соединения 5e (соль бис-HCl) (0,31 ммоль, 150 мг), смеси соединений 10j и 10k (0,24 ммоль, 76 мг) и Et₃N (1,44 ммоль, 0,2 мл) в 7 мл CH₂Cl₂. После обработки и очистки колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% MeOH/CH₂Cl₂) получили 50 мг (39%) соединения 901, а затем 18 мг (14%) соединения 902. Соединение 901: МС м/z (M+H⁺) 533. Соединение 902: МС м/z (M+H⁺) 533.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 10b, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 659 1-(1-{[3-Хлор-6-фтор-5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 533 697 1-(1-{[3-Хлор-6-фтор-7-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 533

Пример 11

A. 1-{4-[1-(6-Бром-3-хлор-бензо[b]тиофен-2-карбонил)-азетидин-3-ил]-пиперазин-1-ил}-2,2,2-трифторэтанон, 11b. К раствору соединения 1g (0,19 г, 0,61 ммоль) и Et₃N (0,51 мл, 3,67 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл) при 0°C добавили раствор соединения 11a (полученное способом, аналогичным способу получения соединения 10b в примере 10) (0,69 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавили CH₂Cl₂ и промыли водным раствором NaHCO₃. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. После очистки колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 3% MeOH/CH₂Cl₂) получили соединение 11b (0,3 г).

B. (6-Бром-3-хлорбензо[b]тиофен-2-ил)-(3-пиперазин-1-ил-азетидин-1-ил)-метанон, 11c. Раствор соединения 11b (0,3 г, 0,59 ммоль) в Et₃N (1 мл) и метаноле (9 мл) перемешивали 3 дня при комнатной температуре. Затем раствор концентрировали, получив соединение 11c, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

C. 1-{1-[(6-Бром-3-хлор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 326. К смеси соединения 11c (0,2 ммоль), соединения 5c (31 мг, 0,24 ммоль) и Et₃N (0,08 мл, 0,58 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) при комнатной температуре добавили HATU (91 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь разбавили диэтиловым эфиром, промыли водным раствором NaHCO₃ и водным раствором NaCl, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и концентрировали. После очистки колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 3% MeOH/CH₂Cl₂) получили соединение 326 (57 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (с, 1H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3 Гц, 1H), 4,53 (уш.с, 1H), 4,44 (уш.с, 1H), 4,30 (уш.с, 2H), 4,21(уш.с, 1H), 4,13 (уш.с,1H), 3,89 (уш.с, 1H), 3,84 (уш.с, 1H), 3,31 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H). МС м/z (M+H⁺) 525/527/529.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 11, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 327 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[4-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,05 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,89 (д, J=3 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,72 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3 Гц, 1H), 7,51 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,60 (м, 2H), 4,45 (м, 2H), 4,31 (м, 1H), 4,17 (м, 1H), 3,95-3,80 (м, 2H), 3,35 (м, 1H), 2,56 (уш.с, 4H).
МС м/z (M+H⁺) 481 328 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[7-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 481 329 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[7-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,02 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,73 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,51 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,42 (м, 5H), 4,60 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,94 (уш.с, 1H), 3,76 (уш.с, 1H), 3,51 (уш.с, 2H), 3,33 (м, 1H), 2,60-2,30 (м, 4H).
МС м/z (M+H⁺) 474

330 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,05 (д, J=8 Гц, 1H), 7,84 (с, 1S), 7,71 (д, J=8 Гц, 1H), 7,50 (т, J=8 Гц, 1H), 7,42 (м, 5H), 4,59 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,29 (м, 1H), 4,13 (м, 1H), 3,92 (уш.с, 1H), 3,79 (уш.с, 1H), 3,51 (уш.с, 1H), 3,34 (м, 1H), 2,60-2,30 (м, 4H).
МС м/z (M+H⁺) 474 331 1-{1-[(6-Бром-3-хлор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 518/520/522 332 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[7-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,80 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,02 (д, J=8 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,73 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,51 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,60 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,02 (уш.с, 1H), 3,95 (м, 2H), 3,82 (уш.с, 1H), 3,35 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H).
МС м/z (M+H⁺) 481 333 1-{1-[(6-Бром-3-хлор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,80 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,60 (м, 1H), 4,30 (м, 2H), 4,21 (уш.с, 1H), 4,12 (уш.с, 1H), 4,00 (уш.с, 1H), 3,92 (м, 2H), 3,81 (уш.с, 1H), 3,31 (м, 1H), 2,50-2,30 (м, 4H).
МС м/z (M+H⁺) 525/527/529

334 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[4-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,80 (с, 1H), 8,05 (д, J=8 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,85 (м, 1H), 7,72 (д, J=8 Гц, 1H), 7,51 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,60 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 4,10-3,80 (м, 4H), 3,36 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H).
МС м/z (M+H⁺) 481 335 1-(1-{[3-Хлор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,80 (д, J=2 Гц, 1H), 8,13 (т, J=0,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=2 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=1,2 Гц, 8,6 Гц, 1H), 4,31 (м, 2H), 4,21 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,93 (м, 2H), 3,81 (м, 1H), 3,33 (м, 1H), 2,55-2,40 (м, 4H).
МС м/z (M+H⁺) 515 336 1-(1-{[3-Хлор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 508 337 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 481 504 1-(1-{[3-Метил-5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 488 543 1-{1-[(3-Хлор-6-фтор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 458 516 1-{1-[(6-Фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 438

908 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 481 897 1-(1-{[3-Метил-5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 495 898 1-(1-{[3-Метил-5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 495 929 1-{1-[(3-Хлор-6-фтор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 465 930 1-{1-[(3-Хлор-6-фтор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 465 810 1-{1-[(3-Хлор-6-фтор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(пиридин-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 459 742 1-{1-[(6-Фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 445 684 1-{1-[(6-Фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 445

Пример 12

1-{1-[(5-Фенилнафталин-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 338. Смесь соединения 313 (48 мг, 0,1 ммоль), соединения 12a (24 мг, 0,2 ммоль), K₂CO₃ (27 мг, 0,2 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (4 мг, 0,005 ммоль) в EtOH (1 мл) и H₂O (0,2 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 130°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили CH₂Cl₂ и промыли H₂O. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. После очистки колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 3% MeOH/CH₂Cl₂) получили соединение 338 (28 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,20 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,93 (т, J=9,6 Гц, 2H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,66-7,43 (м, 9H), 4,52 (уш.с, 1H), 4,50-4,20 (м, 4H), 4,16 (м, 1H), 3,88 (уш.с, 1H), 3,83 (уш.с, 1H), 3,28 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H). МС м/z (M+H⁺) 483.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 12, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 339 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(6-фенилнафталин-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 476

340 7-Фенил-3-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС м/z (M+H⁺) 477 341 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({6-[4-(трифторметил)фенил]-1-бензотиофен-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 550 342 1-{1-[(6-Фенил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,05 (с, 1H), 7,88 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,66-7,62 (м, 3H), 7,49-7,36 (м, 8H), 4,58 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,92 (уш.с, 1H), 3,76 (уш.с, 1H), 3,49 (уш.с, 2H), 3,31 (м, 1H), 2,60-2,25 (м, 4H).
МС м/z (M+H⁺) 482

Пример 13

1-{1-[(3-Хлор-6-фенил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 343. Названное соединение получили способом, описанным в примере 12 для соединения 338, используя 1 эквивалент соединения 12a и заменив соединение 313 на соединение 326. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°C в течение 20 минут. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,01 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,55 (д, J=3 Гц, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,41 (м, 1H), 4,54 (уш.с, 1H), 4,46 (уш.с, 1H), 4,33 (м, 2H), 4,25 (м, 1H), 4,14 (м, 1H), 3,89 (уш.с, 1H), 3,84 (уш.с, 1H), 3,32 (м, 1H), 2,50 (м, 4H). МС м/z (M+H⁺) 523.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 13, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 344 1-{1-[(3-Хлор-6-фенил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 516 (M+H⁺). 345 1-{1-[(3-Хлор-6-фенил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 523 591 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[3-фенил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 550 515 1-(1-{[3-Циклопропил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 514 511 1-(1-{[3-(2-Метилпроп-1-ен-1-ил)-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 528

Пример 14

1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(5-фенилтиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин, соединение 346. Смесь соединения 322 (40 мг), соединения 12a (16 мг), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (8 мг) и Na₂CO₃ (19 мг) в смеси диоксан (0,8 мл)/вода (0,2 мл) поместили в накрытую тару и нагревали при 80°C в течение 4 часов. Затем реакционную смесь разбавили EtOAc и водой. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 5% MeOH/EtOAc), получив соединение 346 (17 мг). МС м/z (M+H⁺) 432,6.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 14, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 347 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({5-[4-(трифторметил)фенил]тиофен-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 500,0 924 1-Ацетил-6-фенил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
МС м/z (M+H⁺) 530,0 917 1-Ацетил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
МС м/z (M+H⁺) 598,0 919 1-Ацетил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-[4-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
МС м/z (M+H⁺) 598,0

920 1-Ацетил-6-(5-хлортиофен-2-ил)2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
МС м/z (M+H⁺) 570,1 1157 1-(1-{[4-(4-Фторфенил)тиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 457,0 1160 1-(1-{[4-(3-Фторфенил)тиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 457,0 1321 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)фенил]тиофен-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 507,0 605 1-{1-[(5-Фенил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 466 600 7-(3-Фторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС м/z (M+H⁺) 483 1342 1-{1-[(5-Фенил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 473 1343 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({5-[3-(трифторметил)фенил]-1-бензофуран-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 541 1059 1-(1-{[4-(3-Фторфенил)-5-метилтиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 471 1351 1-[1-({5-Метил-4-[(3-трифторметил)фенил]тиофен-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 521

1066 7-(3-Фторфенил)-1-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС м/z (M+H⁺) 504 1101 7-(4-Фторфенил)-1-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС м/z (M+H⁺) 504 1060 1-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-7-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол
МС м/z (M+H⁺) 554 1352 1-[1-({4-Метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тиофен-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 521 1353 1-(1-{[5-(4-Фторфенил)-4-метилтиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин 1065 1-(1-{[5-(3-Фторфенил)-4-метилтиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 471 1354 1-[1-({4-Метил-5-[(3-трифторметил)фенил]тиофен-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 521 1183 7-(3-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС м/z (M+H⁺) 490 1096 1-(1-{[4-(4-Фторфенил)-5-метилтиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 471

Пример 14а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 14, используя соединение 682 из примера 5 вместо соединения 322 и используя соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1075 5-(4-Фторфенил)-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,93 (ар, 1H); 7,82 (ар, 1H); 7,76 (ар, 1H); 7,64 (м, 2H); 7,46 (м, 2H); 7,15 (м, 2H); 4,47-4,0 (уш.м, 6H); 3,82 (уш., 2H); 2,5 (с, 3H)
МС м/z (M+H⁺) 504,1 1149 5-(2-Фторпиридин-3-ил)-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-индол
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,09-7,97 (м, 2H); 7,88 (ар, 1H); 7,82-7,72 (м, 2H); 7,42 (ар, 2H); 7,31 (м, 1H); 7,62 (уш.м, 1H); 4,48 (уш.м, 1H); 4,35 (уш.м, 2H); 3,96 (уш.м, 2H); 3,14 (м, 4H); 2,44 (с, 3H)
МС м/z (M+H⁺) 505,2 1175 5-(5-Метоксипиридин-3-ил)-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-индол
МС м/z (M+H⁺) 517,2 1205 3-Метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-индол
МС м/z (M+H⁺) 490,2

Пример 14b

Следуя процедуре, описанной выше для примера 14, используя соединение 792 из примера 5 вместо соединения 322 и используя соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1204 6-(4-Фторфенил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС м/z (M+H⁺) 491,1 1241 6-(1-Метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-индол
МС м/z (M+H⁺) 477,3 1244 6-(2-Фторпиридин-3-ил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС м/z (M+H⁺) 491,2 1211 6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-индол
МС м/z (M+H⁺) 491,1 1196 6-(5-Метоксипиридин-3-ил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС м/z (M+H⁺) 503,1

Пример 14c

Следуя процедуре, описанной выше для примера 14, используя соединение 864 из примера 5 вместо соединения 322 и используя соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1213 5-(4-Фторфенил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-фуро[2,3-b]пиридин
МС м/z (M+H⁺) 492,1 1209 5-Фенил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-фуро[2,3-b]пиридин
МС м/z (M+H⁺) 474,1

Пример 14d

Следуя процедуре, описанной выше для примера 14, используя соединение 315 из примера 5 вместо соединения 322 и используя соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1443 5-Фтор-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС м/z (M+H⁺) 415,2 1476 5-(2-Фторпиридин-3-ил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-бензимидазол
МС м/z (M+H⁺) 492,1 1303 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-5-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-бензимидазол
МС м/z (M+H⁺) 494,97 1294 5-(4-Фторфенил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-бензимидазол
МС м/z (M+H⁺) 491,1

Пример 15

1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[5-(фенилэтинил)тиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин, соединение 348. К раствору соединения 322 (100 мг), соединения 15a (0,46 ммоль, 0,05 мл), CuI (4,4 мг) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (16 мг) в THF (1 мл) добавили TEA (0,25 мл). Смесь нагревали при 40°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавили EtOAc и водой. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 5% MeOH/EtOAc), получив соединение 348 (75 мг). МС м/z (M+H⁺) 456,6.

Пример 16

1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[5-(2-фенилэтил)тиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин, соединение 349. К раствору соединения 348 (30 мг) в EtOH (20 мл) добавили 10% Pd/C (10 мг), после чего смесь подвергли гидрогенизации (0,31 МПа (45 фунтов/кв. дюйм) H₂) в течение 1,5 часов. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получив соединение 349 (30 мг). МС м/z (M+H⁺) 460,6.

Пример 17

A. 6-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 17a. К раствору соединения 319 (500 мг) в CH₂Cl₂ (6 мл) добавили TFA (4 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали 1,5 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавили CH₂Cl₂ и подщелочили 2Н водного раствора NaOH. Органический слой промыли водой и насыщенным раствором соли, высушили над безводным K₂CO₃, отфильтровывали, концентрировали, получив соединение 17a, которое использовали без дополнительной очистки.

B. 2-(Циклогексилкарбонил)-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, соединение 350. Смесь соединения 17a (31 мг, 0,03 мл), HATU (100 мг) и TEA (0,11 мл) в DCM (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли DCM и водой. Органический слой концентрировали, остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 8% MeOH/EtOAc), получив соединение 350 (65 мг). ¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,47-7,39 (м, 7H), 7,17 (д, J=0,02, 1H), 4,74 (с, 1,2H), 4,48 (с, 0,8H), 4,25 (м, 2H), 4,10 (м, 2H), 3,92-3,71 (м, 4H), 3,43 (м, 2H), 3,19 (м, 1H), 2,93 (м, 1,2H), 2,86 (м, 0,8H), 2,55 (м, 1H), 2,42-2,24 (м, 4H), 1,83-1,57 (м, 8H), 1,26 (м, 2H). МС м/z (M+H⁺) 515,7.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 17, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 351 2-(3,3-Диметилбутаноил)-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС м/z (M+H⁺) 503,7 352 2-(3,3-Диметилбутаноил)-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС м/z (M+H⁺) 509,6 353 2-[(4,4-Дифторциклогексил)карбонил]-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС м/z (M+H⁺) 463,6 354 6-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-{[4-(трифторметил)циклогексил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС м/z (M+H⁺) 583,7 546 1-(1-{[4-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 475,2 1486 1-[1-({2-[(3S)-1-Ацетилпирролидин-3-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС м/z (M+H⁺) 461,2

1437 2-(Фенилкарбонил)-8-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС м/z (M+H⁺) 516,2

Пример 17а

D. 6-{3-[4-(Тиазол-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-азетидин-1-карбонил}-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир, 17c. К раствору соединения 5e (651 мг, 2 ммоль), 2-трет-бутилового эфира 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,6-дикарбоновой кислоты 17b (555 мг, 2 ммоль) и EDC (466 мг, 3 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) добавили Et₃N (0,84 мл, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь экстрагировали CH₂Cl₂ и H₂O после подкисления водного слоя до рН~6 1Н водного раствора HCl. Органическую часть раствора высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% MeOH/EtOAc) и получили 17c (826 мг). МС м/z (M+H⁺) 512,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 17a, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 17a, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 538 трет-Бутил 4-[3-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат
МС м/z (M+H⁺) 533,4 903 трет-Бутил 4-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат
МС м/z (M+H⁺) 540,1 861 трет-Бутил 8-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
МС м/z (M+H⁺) 512,2

Пример 17b

E. 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, соединение 916. К раствору соединения 17c (826 мг, 1,61 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавили трифторуксусную кислоту (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали 18 часов при комнатной температуре. Смесь экстрагировали CH₂Cl₂ и H₂O после подщелачивания водного слоя до рН~8 водным 1Н раствора NaOH. Органическую часть раствора высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% MeOH/EtOAc), получив соединение 916 (675 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,37 (д, J=8,03 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,54 (уш.с, 1H), 4,44 (уш.с, 1H), 4,01-4,35 (м, 6H), 3,75-3,95 (м, 2H), 3,12-3,31 (м, 2H), 2,85 (т, J=5,8 Гц, 1H), 2,49 (уш.с, 4H). МС м/z (M+H⁺) 412,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 17b, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Пример 18

2-Бензил-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, соединение 355. К суспензии соединения 17a (100 мг) и K₂CO₃ (69 мг) в MeCN добавили соединение 18a (0,0353 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, а остаток разбавляли EtOAc и водой. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 8% MeOH/EtOAc), получив соединение 355 (85 мг). МС м/z (M+H⁺) 495,6.

Пример 19

N-трет-Бутил-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамид, соединение 356. К раствору соединения 17a (75 мг) в DCM (1 мл) по каплям добавили соединение 19a (0,026 мл) при 0°C. Через 30 минут реакцию остановили DCM и водой при 0°C. Органические фракции сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 5% MeOH/EtOAc) с получением соединения 356 (60 мг). МС м/z (M+H⁺) 504,7.

Пример 20

A. 6-({3-[4-(Трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 20b. К раствору соединения 1g (308 мг, 1 ммоль), соединения 20а (177 мг, 1 ммоль) и Et₃N (0,42 мл, 3 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при комнатной температуре добавили HATU (570 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную смесь разбавили CH₂Cl₂ и промыли водным раствором NaHCO₃. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% MeOH/EtOAc+0,5% Et₃N) получили соединение 20b (279 мг). ЖХ/МС м/z (M+H⁺) 397,0.

B. 6-([3-Пиперазин-1-ил]-азетидин-1-ил)карбонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 20c. К раствору соединения 20b (529 мг, 1,33 ммоль) в метаноле (10 мл) добавили K₂CO₃ (368 мг, 2,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Полученную смесь отфильтровывали, концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток распределили между CH₂Cl₂ и H₂O. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали, концентрировали при пониженном давлении и получили соединение 20с (370 мг). ЖХ/МС м/z (M+H⁺) 301,0.

C. 6-(3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]-азетидин-1-ил)карбонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, соединение 357. К раствору соединения 20c (370 мг, 1,23 ммоль), соединения 5c (160 мг, 1,24 ммоль) и Et₃N (0,51 мл, 3,69 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавили HATU (703 мг, 1,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную смесь разбавили CH₂Cl₂ и промыли водным раствором NaHCO₃. Органическую фазу высушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% MeOH/EtOAc+0,5% Et₃N), получив соединение 357 (483 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,53-7,58 (м, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,24-7,30 (м, 1H), 6,39 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,97-4,66 (м, 6H), 3,86 (д, J=18,4 Гц, 2H), 3,35 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,16-3,26 (м, 1H), 2,77 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,39-2,59 (м, 4H), 1,94 (дт, J=11,8, 6,1 Гц, 2H); ЖХ/МС м/z (M+H⁺) 412,0.

Пример 21

6-(3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]-азетидин-1-ил)карбонил1-[3-(трифторметил)фенил]карбонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, соединение 358. К раствору соединения 357 (30 мг, 0,073 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) при 0°C добавили соединение 1f (0,013 мл, 0,088 ммоль), а затем Et₃N (0,03 мл, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Полученную смесь распределили между CH₂Cl₂ и H₂O. Органическую фазу высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% MeOH/EtOAc + 0,5% Et₃N), получив соединение 358 (42 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,52-7,59 (м, 3H), 7,41-7,49 (м, 1H), 7,12 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 6,73 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,35-4,59 (м, 2H), 4,18-4,26 (м, 2H), 4,01-4,16 (м, 2H), 3,75-3,95 (м, 4H), 3,17-3,26 (м, 1H), 2,90 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,37-2,57 (м, 4H), 2,02-2,12 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 584,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 21, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 359 1-(Циклопропилкарбонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,43-7,47 (м, 2H), 4,05-4,62 (м, 6H), 3,75-3,97 (м, 4H), 3,21-3,31 (м, 1H), 2,78 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,38-2,59 (м, 4H), 1,90-2,03 (м, 3H), 1,13-1,21 (м, 2H), 0,80-0,86 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 480,0. 360 1-(Циклогексилкарбонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,89 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,44 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,28-7,33 (м, 1H), 4,04-4,62 (м, 6H), 3,73-3,96 (м, 4H), 3,21-3,30 (м, 1H), 2,72-2,82 (м, 3H), 2,40-2,59 (м, 4H), 1,98 (квин, J=6,6 Гц, 2H), 1,71-1,83 (м, 4H), 1,49-1,70 (м, 2H), 1,10-1,36 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 522,2.

361 1-(Метилсульфонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,89 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,51 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 4,03-4,61 (м, 6H), 3,78-3,96 (м, 4H), 3,21-3,29 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,89 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,40-2,59 (м, 4H), 1,97-2,08 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 490,0. 362 1-(Метилсульфонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,79 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,39 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 3,72-4,37 (м, 10H), 3,19-3,30 (м, 1H), 2,94 (с, 3H), 2,87 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,33-2,56 (м, 4H), 1,96-2,04 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 490,0. 363 1-(Метилсульфонил)-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,73 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,35-7,44 (м, 6H), 4,00-4,36 (м, 4H), 3,64-3,97 (м, 4H), 3,48 (уш.с, 2H), 3,18-3,27 (м, 1H), 2,91-2,97 (м, 3H), 2,87 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,19-2,56 (м, 4H), 1,97-2,04 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 483,0. 364 1-(Циклобутилкарбонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,39-7,44 (м, 1H), 7,24-7,28 (м, 1H), 4,01-4,63 (м, 6H), 3,78-3,97 (м, 2H), 3,67-3,76 (м, 2H), 3,48 (квин, J=8,4 Гц, 1H), 3,20-3,30 (м, 1H), 2,76 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,34-2,60 (м, 6H), 2,08 (м, 2H), 1,83-2,02 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 494,0.

365 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(4-трифторметилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,52-7,61 (м, 4H), 7,49 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,12-7,18 (м, 1H), 6,75-6,85 (м, 1H), 4,00-4,60 (м, 6H), 3,76-3,95 (м, 4H), 3,18-3,27 (м, 1H), 2,90 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,37-2,57 (м, 4H), 2,02-2,12 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 584,0 729 2-[(4,4-Дифторциклогексил)карбонил]-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 558,0 679 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-{[3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,89 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,70-7,79 (м, 2H), 7,63-7,68 (м, 1H), 7,57-7,62 (м, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,45 (уш.с, 1H), 7,26 (с, 1H), 4,94 (уш.с, 1H), 4,48-4,66 (м, 2H), 4,44 (уш.с, 1H), 3,97-4,36 (м, 5H), 3,75-3,96 (м, 2H), 3,65 (уш.с, 1H), 3,19-3,33 (м, 1H), 2,85-3,12 (м, 2H), 2,37-2,62 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 584,0 907 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-{[4-(трифторметил)фенил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,58 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,38-7,52 (м, 2H), 7,21-7,27 (м, 1H), 4,94 (уш.с, 1H), 4,48-4,65 (м, 2H), 4,43 (уш.с, 1H), 3,95-4,36 (м, 5H), 3,73-3,95 (м, 2H), 3,62 (уш.с, 1H), 3,19-3,32 (м, 1H), 2,85-3,10 (м, 2H), 2,38-2,59 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 584,0

685 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-{[4-(трифторметил)циклогексил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 590,0 736 2-(Фенилкарбонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 516,0 665 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-(тиофен-2-ил-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 522,0 690 2-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 505

Пример 22

1-(Фенилсульфонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, соединение 366. К раствору соединения 357 (60 мг, 0,015 ммоль) в пиридине (1 мл) добавили соединение 22a (0,023 мл, 0,017 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% MeOH/EtOAc + 0,5% Et₃N), получив соединение 366 (66 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,89 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,61-7,67 (м, 2H), 7,52-7,59 (м, 2H), 7,36-7,47 (м, 4H), 4,03-4,61 (м, 6H), 3,78-3,93 (м, 4H), 3,20-3,30 (м, 1H), 2,41-2,58 (м, 6H), 1,63-1,71 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 552,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 22, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 367 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,87-7,91 (м, 2H), 7,78-7,86 (м, 3H), 7,57-7,63 (м, 1H), 7,54-7,57 (м, 1H), 7,39-7,45 (м, 2H), 4,07-4,61 (м, 6H), 3,77-3,95 (м, 4H), 3,20-3,30 (м, 1H), 2,41-2,59 (м, 6H), 1,70 (квин, J=6,3 Гц, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 620,0. 368 1-[(3-Фторфенил)сульфонил]-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,38-7,47 (м, 4H), 7,32-7,37 (м, 1H), 7,22-7,29 (м, 1H), 4,02-4,61 (м, 6H), 3,77-3,96 (м, 4H), 3,20-3,30 (м, 1H), 2,40-2,60 (м, 6H), 1,65-1,77 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 570,0.

369 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[(4-трифторметилфенил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,80-7,85 (м, 1H), 7,73-7,79 (м, 2H), 7,68-7,73 (м, 2H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,39-7,44 (м, 2H), 4,02-4,61 (м, 6H), 3,77-3,95 (м, 4H), 3,21-3,29 (м, 1H), 2,39-2,59 (м, 6H), 1,65-1,73 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 620,0 927 2-(Фенилсульфонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 552,0 928 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 619,8 906 2-(Циклогексилсульфонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 558,0

Пример 23

1-Бензил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, соединение 370. К раствору соединения 357 (30 мг, 0,0073 ммоль) в CH₃CN (1 мл) добавили соединение 18a (0,01 мл, 0,0088 ммоль), а затем K₂CO₃ (20 мг, 0,015 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную смесь распределили между CH₂Cl₂ и H₂O. Органический раствор высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 1% MeOH/EtOAc + 0,5% Et₃N), получив соединение 370 (14 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,38 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,30-7,36 (м, 2H), 7,19-7,30 (м, 4H), 6,44 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,54 (с, 2H), 3,97-4,52 (м, 6H), 3,77-3,96 (м, 2H), 3,40-3,47 (м, 2H), 3,15-3,24 (м, 1H), 2,83 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,38-2,59 (м, 4H), 1,98-2,05 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 502,2.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 23, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 371 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)1-(4-трифторметилбензил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,54 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,23-7,29 (м, 1H), 6,35 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,58 (с, 2H), 3,97-4,54 (м, 6H), 3,74-3,97 (м, 2H), 3,39-3,49 (м, 2H), 3,15-3,26 (м, 1H), 2,85 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,38-2,59 (м, 4H), 1,99-2,10 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 570,0. 879 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[3-(трифторметил)бензил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 570,0.

880 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[4-(трифторметил)бензил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 570,0.

Пример 23а

2-Бензил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, соединение 680. Раствор соединения 916 (50 мг, 0,121 ммоль) и бензальдегида 23a (0,014 мл, 0,134 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавили триацетоксиборогидрид натрия (38,6 мг, 0,182 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи. К полученной смеси добавили CH₂Cl₂ и H₂O; pH водного слоя довели до ~8, добавляя 1Н водного раствора NaOH. Органическую часть раствора высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% MeOH/EtOAc), получив соединение 680 (38,6 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,32-7,44 (м, 6H), 7,3 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,33-4,63 (м, 2H), 3,99-4,34 (м, 4H), 3,75-3,98 (м, 2H), 3,70 (с, 2H), 3,65 (с, 2H), 3,16-3,30 (м, 1H), 2,93 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,76 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,37-2,60 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 502,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 23a, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1458 2-Бензил-8-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 502,3

Пример 24

1-Фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, соединение 372. В сухой сосуд Шленка добавили смесь соединения l1 (30 мг, 0,0073 ммоль), ацетат палладия (II) (1 мг, 0,00037 ммоль), BINAP (3 мг, 0,00044 ммоль) и KOtBu (12 мг, 0,01 ммоль). Из сосуда, снабженного резиновой пробкой с тефлоновым покрытием, удалили воздух и заполнили его аргоном. Бромбензол (14 мг, 0,0088 ммоль) и толуол (0,8 мл) добавили к реакционной смеси с помощью шприца. Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 21 часа. Полученную смесь разбавили CH₂Cl₂ и последовательно промыли насыщенным водным NH₄Cl и H₂O. Органическую фазу высушили над Na₂SO₄, профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили препаративной ТСХ (силикагель, 2% MeOH/EtOAc + 0,5% Et₃N), получив соединение 372 (1,3 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,36-7,45 (м, 3H), 7,14-7,26 (м, 4H), 6,55 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,98-4,64 (м, 6H), 3,74-3,96 (м, 2H), 3,61-3,72 (м, 2H), 3,16-3,27 (м, 1H), 2,88 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,37-2,61 (м, 4H), 2,05-2,13 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 488,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 24, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 373 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,89 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,55 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,33 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,24 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,01-4,62 (м, 6H), 3,75-3,98 (м, 2H), 3,64-3,73 (м, 2H), 3,18-3,30 (м, 1H), 2,87 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,36-2,62 (м, 4H), 2,02-2,12 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 556,0. 374 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,37-7,52 (м, 5H), 7,22 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,03-4,59 (м, 6H), 3,74-3,96 (м, 2H), 3,61-3,72 (м, 2H), 3,18-3,27 (м, 1H), 2,89 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,37-2,60 (м, 4H), 2,03-2,14 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 556,0.

375 1-Пиримидин-2-ил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,46 (д, J=4,8 Гц, 2H), 7,89 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,41 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 6,75 (т, J=4,8 Гц, 1H), 4,06-4,61 (м, 6H), 3,99-4,06 (м, 2H), 3,77-3,96 (м, 2H), 3,18-3,29 (м, 1H), 2,83 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,39-2,59 (м, 4H), 1,99-2,07 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 490,0. 883 2-Фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 488,1 668 2-Пиримидин-2-ил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 490,0 661 2-Пиридин-2-ил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 489,0 805 2-Фенил-8-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H⁺) 490,1

Пример 25

A. Метиловый эфир 1-ацетил-6-бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты, 25b. К раствору соединения 25а (100 мг, 0,37 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавили ацетилхлорид (0,1 мл) и пиридин (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Полученную смесь распределили между CH₂Cl₂ и H₂O. Органическую фазу высушили над Na₂SO₄, отфильтровывали, сконцентрировали и получили соединение 25b (116 мг), которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС m/z 312,0 (M+H⁺), 314,0 (M+2H⁺).

B. 1-Ацетил-6-бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, 25c. К раствору соединения 25b (116 мг, 0,37 ммоль) в THF/MeOH/H₂O (2/2/2 мл) добавили LiOH (62 мг, 1,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 3 часа при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, распределяли между CH₂Cl₂ и H₂O; доводили рН водной фазы до 5, добавляя 2Н HCl (водный). Органическую фазу высушили над Na₂SO₄, отфильтровали, сконцентрировали при пониженном давлении и получили соединение 25c, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС m/z 298,0 (M+H⁺), 300,0 (M+2H⁺).

C. 1-Ацетил-6-бром-2-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 25d. К раствору соединения 1g (228 мг, 0,74 ммоль), соединения 25c (22 мг, 0,74 ммоль) и Et₃N (0,3 мл, 2,22 ммоль) в CH₂Cl₂ (7 мл) добавили HATU (338 мг, 0,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную смесь разбавили CH₂Cl₂ и промыли водным раствором NaHCO₃. Органическую фазу высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% MeOH/EtOAc + 0,5% Et₃N), получив соединение 25d (265 мг). ЖХ/МС m/z (M+H⁺), 517,0 (M+2H⁺), 519,0.

D. 1-Ацетил-6-бром-2-({3-[пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 25e. К раствору соединения 25d (261 мг, 0,505 ммоль) в MeOH (3 мл) добавили K₂CO₃ (140 мг, 1,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Полученную смесь отфильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток распределили между CH₂Cl₂ и H₂O. Органическую фазу высушили над Na₂SO₄, отфильтровывали, сконцентрировали при пониженном давлении и получили соединение 25e (158 мг). ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 421,0, (M+2H⁺) 423,0.

E. 1-Ацетил-6-бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, соединение 376. Названное соединение получили способом, аналогичным способу получения соединения 357, используя соединение 20c вместо соединения 25e. ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 532,0, (M+2H⁺) 534,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 25, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 377 1-Ацетил-6-бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 532,0, (M+2H⁺) 534,0. 378 1-Ацетил-6-бром-2-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 525,0, (M+2H⁺) 527,0.

Пример 26

A. трет-Бутил 3-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-азетидин-1-карбоксилат, 4b. К раствору соединения 2а (5 г) и соединения 4а (6,75 г) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) добавили уксусную кислоту (1,0 мл) и молекулярные сита 4Å. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов, добавив за это время NaBH(OAc)₃ (11 г) в три приема. Смесь перемешивали 18 часов, вылили в 2Н KОН (водный, 50 мл), а затем экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические экстракты высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (5% MeOH/CH₂Cl₂), получив соединение 4b (11,6 г).

B. 3-(4-Бензоилпиперазин-1-ил)-азетидина гидрохлорид 2c. К раствору соединения 4b (5,1 г) в CH₂Cl₂ (20 мл) добавили TFA (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный остаток растворили в CH₂Cl₂ (5 мл) и добавили к смеси 4M HCl в диоксане (3,67 мл). Полученный осадок отфильтровали, промыли эфиром, высушили при пониженном давлении и получили соединение 2c в виде гидрохлорида (4,0 г).

C. 4-Ацетоксибензоилхлорид, 26b. К раствору соединения 26a (200 мг, 1,11 ммоль) в THF (5 мл) добавили по каплям оксалилхлорид (97 мкл, 1,11 ммоль) при 0°C, а затем добавили 2 капли DMF. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов, после чего нагревали до комнатной температуры в течение 18 часов. Растворители упарили при пониженном давлении и полученный остаток, неочищенное соединение 26b, сушили 2 часа при пониженном давлении, а затем использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.

D. 4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенилацетат (26c). К смеси солянокислой соли соединения 2c (373 мг, 1,33 ммоль), Et₃N (0,5 мл) и CH₂Cl₂ (5 мл) добавили раствор соединения 26b в CH₂Cl₂ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель упарили при пониженном давлении, остаток растворили в CH₂Cl₂ (1 мл), а затем очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 5% MeOH/CH₂Cl₂), получив соединение 26c (442 мг).

E. 4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенол, 26d. Смесь соединения 26c (420 мг, 1,03 ммоль) и LiOH (100 мг, 4,0 ммоль) в смеси растворителей THF/MeOH/H2O (2/2/2 мл) перемешивали 4 часа при комнатной температуре, а затем подкислили до pH 5 добавлением 2Н HCl (водный). Смесь экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные экстракты сушили над Na₂SO₄, отфильтровали и упарили при пониженном давлении. Полученный остаток (неочищенное соединение 26d) сушили 18 часов при пониженном давлении и использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.

F. 1-[1-({4-[(3,4-Дихлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 379. Смесь соединения 26d (70 мг, 0,191 ммоль), K₂CO₃ (53 мг, 0,382 ммоль), соединения 26e (68 мг, 0,287 ммоль) и DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавили воду и смесь экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя с помощью 5%MeOH/CH₂Cl₂, и получили соединение 379 (83 мг). ¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,59-7,64 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,53 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,455 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,37-7,44 (м, 5H), 7,23-7,28 (м, 2H), 6,955 (д, J=8,84 Гц, 2H), 5,05 (с, 2H), 4,31 (уш.с, 1H), 4,11-4,27 (м, 2H), 4,00-4,10 (м, 1H), 3,91 (уш.с, 1H), 3,64-3,82 (м, 1H), 3,48 (уш.с, 2H), 3,18-3,27 (м, 1H), 2,42 (уш.с, 4H). МС m/z (M+H⁺) 524,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 26, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 380 1-(1-{[4-(Нафталин-2-ил-метокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,80-7,88 (м, 4H), 7,59-7,64 (м, J=8,8 Гц, 2H), 7,45-7,53 (м, 3H), 7,36-7,43 (м, 5H), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,22 (с, 2H), 4,24-4,32 (м, 1H), 4,08-4,24 (м, 2H), 4,03 (уш.с, 1H), 3,60-3,79 (м, 1H), 3,31-3,52 (м, 2H), 3,10-3,22 (м, 1H), 2,38 (уш.с, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 506,2 381 1-[1-({4-[(2,3-Дихлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,625 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,44 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 2H), 7,37-7,41 (м, 5H), 7,23 (т, J=8,1, 1H), 6,97(д, J=8,8 Гц, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,26-4,36 (м, 1H), 4,12-4,26 (м, 2H), 4,07 (уш.с, 1H), 3,88 (уш.с, 1H), 3,74 (уш.с, 1H), 3,47 (уш.с, 2H), 3,14-3,27 (м, 1H), 2,41 (уш.с, 3H), 2,22 (с, 1H).
МС m/z (M+H⁺) 524,0

382 1-[1-({4-[(4-Фторбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 474,2 383 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[4-(трифторметил)бензил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 524,2 384 1-[1-({4-[(4-Хлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 490,2 385 1-[1-({4-[(2,4-Дихлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 524,1 386 4-{[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]метил}бензонитрил
МС m/z (M+H⁺) 481,2 387 1-[1-({4-[2-(4-Хлорфенил)этокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 504,2 388 1-[1-({4-[2-(4-Фторфенил)этокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 488,2 389 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-({4-[(трифторметил)сульфанил]бензил}окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 556,2 390 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[4-(трифторметил)бензил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 540,2 391 1-[1-({4-[(3-Хлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 490,2

392 1-[1-({4-[(3-Хлор-4-фторбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 508,2 393 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметокси)бензил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 540,2 394 4-[(4-{[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]метил}фенил)сульфонил]морфолин
МС m/z (M+H⁺) 605,2 395 1-{1-[(4-{[3-Фтор-4-(трифторметил)бензил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 542,2 396 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-(пиридин-4-ил-метокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 457,2

Пример 27

A. Метил 4-(3-хлорбензилокси)-3-хлорбензоат, 27c. Смесь соединения 27а (500 мг, 2,7 ммоль), соединения 27b (0,53 мл, 4,03 ммоль) и K₂CO₃ (745 мг, 5,4 ммоль) в DMF перемешивали 18 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили воду и смесь экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 30% EtOAc/гексан, и получили соединение 27c (662 мг).

B. 4-(3-Хлорбензилокси)-3-хлорбензойная кислота, 27d. Смесь соединения 27c (662 мг, 2,0 ммоль) и LiOH (192 мг, 8 ммоль) в смеси растворителей THF/MeOH/H₂O (3/3/3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, а затем подкислили раствором 15% лимонной кислоты в H₂O. Смесь экстрагировали EtOAc (3 раза) и объединенные экстракты промыли последовательно водой и насыщенным раствором соли. Экстракты сушили над Na₂SO₄, отфильтровали и упарили при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение 3b сушили при пониженном давлении в течение 18 часов и использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.

C. 4-(3-Хлорбензилокси)-3-хлорбензоилхлорид, 27e. К раствору соединения 27d (67 мг, 0,33 ммоль) в THF (2 мл) добавили по каплям оксалилхлорид (43 мкл, 0,50 ммоль) при 0°C, а затем добавили 2 капли DMF. Полученную смесь перемешивали при 0° C в течение 3 часов, а затем нагревали до комнатной температуры в течение 18 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный остаток неочищенного соединения 27e сушили при пониженном давлении в течение 2 часов и использовали в последующей реакции без дальнейшей очистки.

D. 1-[1-({3-Хлор-4-[(3-хлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 397. К смеси соединения 2c (84 мг, 0,30 ммоль), Et₃N (0,5 мл) и CH₂Cl₂ (2,5 мл) добавили раствор соединения 27e в CH₂Cl₂ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный остаток растворили в CH₂Cl₂ (1 мл), нанесли на колонку с силикагелем и очистили колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью 5% MeOH/CH₂Cl₂, и получили соединение 397 (32 мг). ¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,695 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,515 (дд, 1H, J1=2,0 Гц, J2=8,6 Гц), 7,44 (с, 1H), 7,38-7,43 (м, 5H), 7,30-7,35 (м, 3H), 6,91-6,97 (д, 1H, J=8,6 Гц), 5,15 (с, 2H), 4,26-4,37 (м, 1H), 4,15-4,26 (м, 2H), 3,84-3,98 (м, 1H), 3,68-3,82 (м, 1H), 3,48 (уш.с, 2H), 3,18-3,29 (м, 1H), 2,56-2,16 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 524,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 27, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 398 1-(1-{[3-Хлор-4-(пиридин-4-илметокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 8,64 (д, J=5,8 Гц, 2H), 7,2 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,53 (дд, J1=2,1, 8,4 Гц, 1H), 7,36-7,45 (м, 7H), 6,88-6,95 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,19 (с, 2H), 4,27-4,37 (м, 1H), 4,11-4,27 (м, 2H), 3,99-4,08 (м, 1H), 3,81-3,96 (м, 1H), 3,73 (уш.с, 1H), 3,48 (уш.с, 2H), 3,17-3,30 (м, 1H), 2,41 (уш.с, 4H), МС m/z (M+H⁺) 498,0 399 1-[1-({3-Хлор-4-[(3,4-дихлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,70 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,53 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,37-7,44 (м, 5H), 7,28-7,32 (м, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,28-4,37 (м, 1H), 4,12-4,27 (м, 2H), 4,05 (уш.с, 1H), 3,91 (уш.с, 1H), 3,74 (уш.с, 1H), 3,49 (уш.с, 2H), 3,16-3,27 (м, 1H), 2,42 (уш.с, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 558,0 400 1-[1-({4-[(3,4-Дихлорбензил)окси]-3-фторфенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,53-7,57 (м, 2H), 7,41-7,48 (м, 2H), 7,39 (дд, J=8,5, 1,1 Гц, 1H), 7,25-7,30 (м, 1H), 6,97 (т, J=8,3 Гц, 1H), 5,12 (с, 2H), 4,52 (уш.д, J=33,8 Гц, 1H), 4,37-4,47 (м, 1H), 4,32 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,15-4,28 (м, 2H), 4,07 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,85 (д, J=17,4 Гц, 2H), 3,20-3,28 (м, 1H), 2,48 (т, J=4,8 Гц, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 549,0.

401 1-[1-({3-Хлор-4-[(3-хлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,50-7,57 (м, 2H), 7,45 (с, 1H), 7,30-7,35 (м, 3H), 6,95 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,17 (с, 2H), 4,43 (уш.с, 1H), 4,28-4,38 (м, 1H), 4,17-4,28 (м, 1H), 4,03-4,15 (м, 2H), 3,85 (д, J=19,5 Гц, 2H), 3,19-3,29 (м, 1H), 2,48 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 531,0 402 1-(1-{[3-Хлор-4-(пиридин-3-илметокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 8,71 (с, 1H), 8,61 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3,0 Гц), 1H), 7,84 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,56 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,21 (с, 2H), 4,52 (уш.с, 1H), 4,43 (уш.с, 1H), 4,32 (м, 1H), 4,16-4,29 (м, 2Н), 4,03-4,16 (м, 1H), 3,76-3,95 (м, 2Н), 3,20-3,30 (м, 1H), 2,57-2,36 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 498,0. 403 1-(1-{[4-(Пиридин-4-ил-метокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 8,63 (д, J=5,8 Гц, 2H), 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J=6,1 Гц, 2H), 6,96 (д, J=8,84 Гц, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,52 (уш.с, 1H), 4,43 (уш.с, 1H), 4,36-4,29 (м, 1H), 4,16-4,29 (м, 2H), 4,04-4,16 (м, 1H), 3,75-3,93 (м, 2H), 3,18-3,28 (м, 1H), 2,37-2,58 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 464,0

404 1-[1-({3-Хлор-4-[(3,4-дихлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,51-7,58 (м, 3H), 7,47 (дд, J=8,3, 4,0 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,52 (уш.с, 1H), 4,37 (уш.с, 1H), 4,29-4,37 (м, 1H), 4,22 (уш.с, 2H), 4,01-4,14 (м, 1H), 3,88 (уш.с, 2H), 3,19-3,32 (м, 1H), 2,40-2,55 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 564,6, 566,8 405 1-[1-({4-[(2,3-Дихлорбензил)окси]-3-фторфенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,50 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,43-7,46 (м, 1H), 7,40 (дд, J=8,6, 1,3 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,00 (т, J=8,3 Гц, 1H), 5,28 (с, 2H), 4,49 (д, J=33,2 Гц, 2H), 4,31-4,39 (м, 1H), 4,22 (уш.с, 2H), 4,03-4,16 (м, 1H), 3,88 (уш.с, 2H), 3,19-3,31 (м, 1H), 2,40-2,58 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 549,0 406 1-(1-{[3-Хлор-4-(пиридин-2-ил-метокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 8,59 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=1,5, 7,6 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,37-7,44 (м, 5H), 7,25 (дд, J=6,9, 5,2 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,28-5,35 (м, 2H), 4,27-4,37 (м, 1H), 4,12-4,27 (м, 2H), 3,99-4,12 (м, 1H), 3,89 (уш.с, 1H), 3,74 (уш.с, 1H), 3,47 (уш.с, 2H), 3,17-3,27 (м, 1H), 2,42 (уш.с, 3H), 2,27 (уш.с, 1H).

407 1-(1-{[3-Хлор-4-(пиридин-2-ил-метокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 8,54 (уш.с, 1H), 8,49 (уш.с, 1H), 7,62-7,68 (м, 1H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,37-7,44 (м, 5H), 7,29 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,23 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 4,17-4,32 (м, 2H), 4,09-4,17 (м, 3H), 4,00-4,08 (м, 1H), 3,89 (уш.с, 1H), 3,74 (уш.с, 1H), 3,47 (уш.с, 2H), 3,15-3,28 (м, 1H), 2,41 (уш.с, 3H), 2,17 (уш.с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 498,0 408 1-(1-{[3-Хлор-4-(пиридин-4-илметокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 491,2 409 1-(1-{[3-Хлор-4-(пиридин-3-илметокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 491,2 481 1-[1-({4-[(4-Хлорбензил)окси]-3-фторфенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 508,2 482 1-[1-({4-[(3,4-Дихлорбензил)окси]-3-фторфенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 542,1 483 1-[1-({4-[(2,3-Дихлорбензил)окси]-3-фторфенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 542,1 484 1-[1-({4-[(4-Хлорбензил)окси]-3-иодфенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 616,1

972 1-[1-({4-[(5-Хлортиофен-2-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 496,0 560 2-{[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]метил}хинолин
МС m/z (M+H⁺) 507,0 552 1-[1-({4-[(6-Бромпиридин-2-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 535,0 957 1-[1-({4-[(3-Хлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 497,0 962 1-[1-({4-[(5-Хлортиофен-2-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 503,0 967 2-{[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]метил}хинолин
МС m/z (M+H⁺) 514,0 983 1-[1-({4-[(6-Бромпиридин-2-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 543,8 960 1-[1-({4-[(3-Хлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 497,0 963 1-[1-({4-[(5-Хлортиофен-2-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 503,0 970 2-{[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]метил}хинолин
МС m/z (M+H⁺) 514,0

987 1-[1-({4-[(6-Бромпиридин-2-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 542,0

Пример 27а

E. Метил 4-((5-хлорпиридин-3-ил)метокси)бензойной кислоты, 27b. К охлажденному на ледяной бане раствору метил 4-гидроксибензойной кислоты 29а (2,35 ммоль, 358 мг), (5-хлорпиридин-3-ил)метанола 27а (1,57 ммоль, 225 мг) и Ph₃P (2,35 ммоль, 616 мг) в 8 мл THF добавили DIAD (2,35 ммоль, 0,45 мл). Смесь перемешивали 1 час при 0°С и в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили водой, неочищенный продукт очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, смесь 20% EtOAc/гексан), получив 27b (300 мг, 68%).

F. 4-((5-Хлорпиридин-3-ил)метокси)бензойная кислота, 27c. Соединение 27b (1,22 ммоль, 340 мг) смешали с LiOH (4,9 ммоль, 118 мг) в 3 мл THF, 3 мл MeOH и 3 мл воды. Смесь перемешивали 4 часа при комнатной температуре, добавили к ней 15% водный раствор лимонной кислоты, а затем экстрагировали EtOAc. Экстракты промыли водой и насыщенным раствором соли, высушили над Na₂SO₄, упарили в вакууме, получив 288 мг соединения 27c.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1 или примера 27, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 554 1-[1-({4-[(5-Хлорпиридин-3-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 491,0 978 1-[1-({4-[(5-Хлорпиридин-3-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 498,0 981 1-[1-({4-[(5-Хлорпиридин-3-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 498,0

Пример 27b

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1c, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма 958 1-[1-({4-[(3-Хлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 482,0 N-TFA 961 1-[1-({4-[(5-Хлортиофен-2-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 488,0 N-TFA

968 2-{[4-({3-[4-(Трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]метил}хинолин
МС m/z (M+H⁺) 499,0 N-TFA 979 1-[1-({4-[(5-Хлорпиридин-3-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(трифторацетил)пиперазин N-TFA 984 1-[1-({4-[(6-Бромпиридин-2-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 535,0 N-TFA

Пример 28

A. Метил 4-(3-хлорбензилсульфанил)бензойной кислоты, 28b. Названное соединение 28c было получено способом, описанным в примере 27, с заменой соединения 27a на соединение 28a на стадии A.

B. 4-(3-Хлорбензилсульфанил)бензойная кислота, 28c. Названное соединение 28c было получено способом, описанным в примере 27, с заменой соединения 27c на соединение 28b на стадии B.

C. 4-(3-Хлорбензилсульфанил)бензоилхлорид, 28d. Названное соединение 28d было получено способом, описанным в примере 27, с заменой соединения 27d на соединение 28c на стадии C.

D. 1-[1-({4-[(3-Хлорбензил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 410. Названное соединение 410 было получено способом, описанным в примере 27, с заменой соединения 27e на соединение 28d на стадии D. ¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,52 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,37-7,44 (м, 5H), 7,24-7,29 (м, 3H), 7,18-7,24 (м, 3H), 4,18-4,33 (м, 2H), 4,09-4,17 (м, 3H), 4,01-4,08 (м, 1H), 3,92 (уш.с, 1H), 3,74 (уш.с, 1H), 3,35-3,63 (м, 2Н), 3,17-3,29 (м, 1H), 2,20-2,50 (м, 4Н); MC m/z (M+H⁺) 506,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 28, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 411 1-[1-({4-[(2,3-Дихлорбензил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,52 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,38-7,43 (м, 5H), 7,29 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,27 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,2 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,11 (к, J=7,8 Гц, 1H), 4,24-4,38 (м, 4H), 4,22 (уш.с, 1H), 4,12-4,21 (м, 1H), 4,02-4,12 (м, 1H), 3,91 (уш.с, 1H), 3,77 (уш.с, 1H), 3,47 (с, 2H), 3,15-3,29 (м, 1H), 2,44 (уш.с, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 540,0

412 1-[1-({4-[(3-Хлорбензил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,49-7,57 (м, 3H), 7,25-7,30 (м, 3H), 7,18-7,25 (м, 3H), 4,51 (уш.с, 2H), 4,21-4,34 (м, 2H), 4,03-4,21 (м, 4H), 3,72-3,94 (м, 2H), 3,18-3,29 (м, 1H), 2,35-2,59 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 513,0 413 1-[1-({4-[(2,3-Дихлорбензил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,50-7,57 (м, 3H), 7,38 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,26-7,33 (м, 3H), 7,22 (дд, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,11 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,44 (уш.д, J=32,6 Гц, 2H), 4,22-4,35 (м, 4H), 4,15-4,22 (м, 1H), 4,04-4,15 (м, 1H), 3,85 (д, J=17,4 Гц, 2H), 3,19-3,29 (м, 1H), 2,37-2,56 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 547,0. 414 1-[1-({4-[(3,4-Дихлорбензил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3,3 Гц, 2H), 7,51-7,53 (м, 1H), 7,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,24-7,29 (м, 3H), 7,13-7,17 (м, 1H), 4,48-4,59 (м, 1H), 4,35-4,48 (м, 1H), 4,20-4,34 (м, 2H), 4,13-4,20 (м, 1H), 4,01-4,13 (м, 4H), 3,79-3,94 (м, 2H), 3,19-3,29 (м, 1H), 2,37-2,57 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 547,0.

415 1-[1-({4-[(4-Хлоробензил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-илкарбоил)пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,87 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,27-7,29 (м, 2H), 7,24-7,27 (м, 4H), 4,51 (уш.с, 1H), 4,35-4,47 (м, 1H), 4,20-4,33 (м, 2H), 4,02-4,20 (м, 4H), 3,76-3,93 (м, 2H), 3,18-3,28 (м, 1H), 2,38-2,54 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 513,0 416 1-[1-({4-[(Пиридин-3-илметил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 8,55 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,82-7,93 (м, 1H), 7,65 (уш.с, 1H), 7,47-7,60 (м, 3H), 7,18-7,36 (м, 3H), 4,44 (д, J=33,9 Гц, 2H), 4,03-4,32 (м, 5H), 3,86 (уш.с, 2H), 3,23 (уш.с, 1H), 2,47 (уш.с, 4H) 417 1-[1-({4-[(3,4-Дихлорбензил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 540,1 418 1-[1-({4-[(4-Хлоробензил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 506,2 555 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({4-[(пиридин-3-илметил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 473,0 550 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)бензил]сульфанил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 540,0

973 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)бензил]сульфанил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 547,0 975 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)бензил]сульфанил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 531,8

Пример 28а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1c, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма 974 1-(Трифторацетил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)бензил]сульфанил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 532,0 N-TFA

Пример 29

A. Метил 4-(3-трифторметил-фенокси)-бензоат, 29c. К раствору соединения 29a (400 мг, 2,63 ммоль) и соединения 29b (1,0 г, 5,26 ммоль) в CH₂Cl₂ (24 мл) добавили Cu(OAc)₂ (714 мг, 3,94 ммоль), сита 4Å (400 мг, порошок, активированный) и пиридин (2 мл) и Et₃N (2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. К смеси добавили воду и отфильтровали. Фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза), объединенные органические фазы высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью 20% EtOAc/гексана, и получили соединение 29c (470 мг).

B. 4-(3-Трифторметилфенокси)-бензойная кислота, 29d. Смесь соединения 29c (577 мг, 1,95 ммоль) с LiOH (187 мг, 7,80 ммоль) в THF/MeOH/H₂O (4/4/4 мл) перемешивали в течение 4 часов. Добавили 15% раствор лимонной кислоты (20 мл), затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток - соединение 29d - высушивали при пониженном давлении в течение 18 часов и использовали без очистки.

C. 4-(3-Трифторметилфенокси)-бензоилхлорид, 29e. К раствору соединения 29d (100 мг, 0,35 ммоль) в THF (2 мл) добавили по каплям оксалилдихлорид (46 мкл, 0,53 ммоль) при 0°C с последующим добавлением 2 капель DMF. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов и оставили нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении; остаток - соединение 29e - высушивали при пониженном давлении в течение 2 часов и затем использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

D. 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин, соединение 419. К смеси соединения 2c (80 мг, 0,32 ммоль), Et₃N (0,5 мл) и CH₂Cl₂ (2,5 мл) добавили раствор соединения 29e в CH₂Cl₂ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении, полученный остаток растворили в CH₂Cl₂ (1 мл), загруженном непосредственно в колонку с силикагелем, очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью 5% MeOH/CH₂Cl₂, и получили соединение 419 (53 мг). ¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,65 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,45-7,53 (м, 1H), 7,41 (уш.с, 6H), 7,25-7,34 (м, 1H), 7,17-7,25 (м, 1H), 7,01 (д, J=7,3 Гц, 2H), 4,17-4,38 (м, 3H), 4,11 (уш.с, 1H), 3,92 (уш.с, 1H), 3,78 (уш.с, 1H), 3,49 (уш.с, 2H), 3,19-3,32 (м, 1H), 2,45 (уш.с, 4H). МС m/z (M+H⁺) 510,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 29, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 420 1-(1-{[4-(4-Хлорфенокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,55 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,8 Гц, 4H), 4,52 (уш.с, 1H), 4,38-4,48 (уш.с, 1H), 4,15-4,37 (м, 3H), 4,10 (уш.с, 1H), 3,88 (уш.с, 1H), 3,82 (уш.с, 1H), 3,19-3,31 (м, 1H), 2,35-2,60 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 483,1 421 1-(1-{[4-(3-Хлорфенокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,65 (тт, J1=2 Гц, J2=8,8 Гц, 2H), 7,545 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,26-7,30 (м, 1H), 7,14 (дт, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 6,98-7,06 (м, 3H), 6,93-6,95 (м, 1H), 6,91-6,95 (м, 1H), 4,56 (уш.с, 1H), 4,43 (уш.с, 1H), 4,17-4,38 (м, 3H), 4,04-4,16 (м, 1H), 3,75-3,96 (м, 2H), 3,20-3,31 (м, 1H), 2,39-2,60 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 483,0 422 1-(1-{[4-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,65 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,37-7,46 (м, 6H), 7,12 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,89 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 4,16-4,37 (м, 3H), 4,10 (уш.с, 1H), 3,92 (уш.с, 1H), 3,68-3,84 (м, 1H), 3,46 (с, 2H), 3,19-3,30 (м, 1H), 2,44 (уш.с, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 510,0

423 1-(1-{[4-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,0 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,90 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 4,53 (уш.с, 1H), 4,44 (уш.с, 1H), 4,17-4,38 (м, 3H), 4,11 (дд, J=9,0, 4,7 Гц, 1H), 3,88 (уш.с, 1H), 3,83 (уш.с, 1H), 3,20-3,32 (м, 1H), 2,50 (т, J=4,7 Гц, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 517,0 424 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,55 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,49 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,53 (уш.с, 1H), 4,44 (уш.с, 1H), 4,17-4,38 (м, 3H), 4,16-4,05 (м, 1H), 3,86 (д, J=19,2 Гц, 2H), 3,20-3,33 (м, 1H), 2,37-2,60 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 517,0 425 1-(1-{[4-(4-Хлорфенокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 476,2 426 1-(1-{[4-(3-Хлорфенокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 476,2 662 1-(1-{[4-(3-Хлорфенокси)-3-фторфенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 500,8

Пример 29а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1c, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма 931 1-(1-{[4-(3-Хлорфенокси)-3-фторфенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 485,8 N-TFA

Пример 30

A. Метил 4-(3-хлорфенилсульфанил)-бензоат, 30c. Смесь соединения 30a (400 мг, 1,86 ммоль), соединения 30b (321 мг, 2,23 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (215 мг, 0,186 ммоль), KOtBu (2,23 мл, 2,23 ммоль, 1-молярный раствор в THF) и THF (3,5 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 130°C в течение 2 часов, а затем вылили в воду (50 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические экстракты высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью 5% EtOAc/гексана, и получили соединение 30c (220 мг).

B. 4-(3-Хлорфенилсульфанил)бензойная кислота, 30d. Смесь соединения 30c (320 мг, 1,15 ммоль) и LiOH (110 мг, 4,59 ммоль) в THF/MeOH/H₂O (3/3/3 мл) перемешивали в течение 4 часов. Добавили 15% водный раствор лимонной кислоты (10 мл). Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, отфильтровали, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток (соединение 30d, 290 мг) высушивали при пониженном давлении в течение 18 часов и использовали без дополнительной очистки.

C. 4-(1-{[4-(3-Хлорфенилсульфанил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-1-(фенилкарбонил)-пиперазин, соединение 427. Смесь соединения 30d (60 мг, 0,23 ммоль), соединения 2c (83 мг, 0,29 ммоль) и HATU (129 мг, 0,34 ммоль) в Et₃N и DMF (1 мл/3 мл) перемешивали в течение 18 часов, а затем вылили в воду (10 мл). Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором (2 раза), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили на силикагеле, элюируя 5% MeOH/CH₂Cl₂, и получили соединение 427 (33 мг). МС m/z (M+H⁺) 492,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 30, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 428 1-[1-({4-[(3-Хлорфенил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 499,1

429 1-[1-({4-[(3-Хлорфенил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 499,1 430 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфанил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 526,2 431 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфанил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 533,1 432 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфанил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 533,1

Пример 30а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1c, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма 677 1-[1-({4-[(3-Хлорфенил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 483,8 N-TFA 790 1-(Трифторацетил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфанил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 517,9 N-TFA

Пример 31

A. Метиловый эфир 4-(3-хлорбензолсульфонил)-бензойной кислоты, 31a.

К раствору соединения 30c (200 мг, 0,72 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавили mCPBA (320 мг, 1,43 ммоль) при 0°C. Через 2 часа смесь вылили в раствор 2Н KOH (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические экстракты высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью 5% EtOAc/гексана, и получили соединение 31a (138 мг).

B. 4-(3-Хлорбензолсульфонил)-бензойная кислота, 31b. Смесь соединения 31a (138 мг, 0,44 ммоль) и LiOH (42 мг, 1,77 ммоль) в THF/MeOH/H₂O (2/2/2 мл) перемешивали в течение 4 часов. Добавили 15% раствор лимонной кислоты (10 мл). Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток - соединение 31b (130 мг) - высушивали при пониженном давлении в течение 18 часов и использовали без дополнительной очистки.

C. 1-[1-({4-[(3-Хлорфенил)сульфонил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 433. Смесь соединения 31b (40 мг, 0,14 ммоль), соединения 2c (49 мг, 0,18 ммоль) и HATU (80 мг, 0,20 ммоль) в Et₃N (1 мл) и DMF (2 мл) перемешивали в течение 18 часов, а затем вылили в воду (10 мл). Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором (2 раза), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью 5% MeOH/CH₂Cl₂, и получили соединение 428 (29 мг). МС m/z (M+H⁺) 524,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 31, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 508 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 558,0 876 1-[1-({4-[(3-Хлорфенил)сульфонил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 530,8 651 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 564,8 1507 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)бензил]сульфонил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 578,8

738 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 564,6

Пример 31а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 31, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 31, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 976 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[4-({[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}метил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,80-7,97 (м, 4H), 7,63-7,73 (м, 1H), 7,56 (дд, J=5,7, 2,4 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,34-4,60 (м, 3H), 4,20-4,33 (м, 2H), 4,03-4,20 (м, 2H), 3,86 (уш.с, 2H), 3,15-3,32 (м, 1H), 2,37-2,60 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 578,8 564 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-({[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}метил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 572,0

971 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)бензил]сульфонил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,65-7,77 (м, 4H), 7,52-7,65 (м, 2H), 7,35-7,52 (м, 2H), 7,24 (с, 1H), 4,39 (с, 4H), 4,17-4,33 (м, 2H), 4,12 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,86 (уш.с, 2H), 3,19-3,34 (м, 1H), 2,38-2,59 (м, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 578,8 977 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[4-({[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}метил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 578,6

Пример 31b

D. 10-Оксидфеноксатиин-2-карбоновая кислота, 31d. Смесь феноксатиин-2-карбоновой кислоты 31c (0,41 ммоль, 100 мг) и натрия пербората тетрагидрата (0,82 ммоль, 126 мг) в 3 мл HOAc перемешивали в течение 6 дней при комнатной температуре. ТСХ показала 90% превращение в соед. 31d. Добавили воду, полученный осадок отфильтровали и высушили, получив 65 мг соединение 31d 90% чистоты.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 807 1-{1-[(10-Оксидфеноксатиин-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 495,1

Пример 31c

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1c, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма 914 1-[1-({4-[(3-Хлорфенил)сульфонил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 516,8 N-TFA 1493 1-(Трифторацетил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 550,5 N-TFA 1498 1-(Трифторацетил)-4-(1-{[4-({[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}метил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 563,8 N-TFA

Пример 32

трет-Бутил (3S)-3-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]пирролидин-1-карбоксилат, соединение 434. К раствору соединения 26d (100 мг, 0,273 ммоль) и (R)-N-Boc-3-гидроксипролина в THF добавили DIAD при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов. После разбавления водой и экстрагирования с помощью EtOAc (3 раза) объединенные органические фазы высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 5% MeOH/CH₂Cl₂, и получили соединение 434 (95 мг). ¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,52 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,37-7,44 (м, 5H), 7,24-7,29 (м, 3H), 7,18-7,24 (м, 3H), 4,18-4,33 (м, 2H), 4,09-4,17 (м, 3H), 4,01-4,08 (м, 1H), 3,92 (уш.с, 1H), 3,74 (уш.с, 1H), 3,35-3,63 (м, 2Н), 3,17-3,29 (м, 1H), 2,20-2,50 (м, 4Н); MC m/z (M+H⁺) 506,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 32, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 435 1-(1-{[4-(Циклогексилокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,58 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,36-7,44 (м, 5H), 6,88 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,26-4,38 (м, 2H), 4,25-4,12 (м, 2H), 4,07 (уш.с, 1H), 3,82-3,99 (м, 1H), 3,48 (уш.с, 2H), 3,15-3,26 (м, 1H), 2,17-2,54 (м, 4H), 1,93-2,03 (м, 1H), 1,75-1,89 (м, 2H), 1,46-1,63 (м, 2H), 1,31-1,46 (м, 3H), 1,21-1,31 (м, 2H).
МС m/z (M+H⁺) 448,0 436 1-(1-{[4-(Циклопентилокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 434,2

437 трет-Бутил 4-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат
МС m/z (M+H⁺) 549,3 438 трет-Бутил (3R)-3-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]пирролидин-1-карбоксилат
МС m/z (M+H⁺) 535,3

Пример 33

A. (3S)-3-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]пирролидин, 33a. К раствору соединения 434 (87,7 мг, 0,164 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавили TFA (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с получением соединения 33a, которое использовали без дополнительной очистки.

B. (3S)-N,N-диметил-3-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]пирролидин-1-сульфонамид, соединение 439. Раствор соединения 33a (0,164 ммоль) и Et₃N (0,5 мл) в CH₂Cl₂ (2 мл) обработали N,N-диметилсульфамоилхлоридом (26 мкл, 0,246 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов, затем растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный остаток загрузили непосредственно в колонку с силикагелем, очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью 5% MeOH/CH₂Cl₂, и получили соединение 439 (51,5 мг). ¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,61 (д, J=8,21 Гц, 2H), 7,36-7,46 (м, 5H), 6,86 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,98 (м, 1H), 4,31 (уш.с, 1H), 4,11-4,26 (м, 2H), 4,05 (уш.с, 1H), 3,87-3,96 (м, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,70-3,79 (м, 1H), 3,66 (дд, J=11,4, 4,8 Гц, 1H), 3,39-3,58 (м, 4H), 3,21-3,26 (м, 1H), 2,82 (с, 6H), 2,42 (уш.с, 4H), 2,19-2,29 (м, 2H); МС m/z (M+H⁺) 542,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 33, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 440 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[1-(фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 553,3 441 1-[1-({4-[(1-Ацетилпиперидин-4-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 491,3 442 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[(3S)-1-(фенилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 539,3 443 1-{1-[(4-{[(3R)-1-(Циклогексилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 545,3

444 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[(3R)-1-(фенилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 539,3 445 1-{1-[(4-{[(3R)-1-(2,2-Диметилпропаноил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 519,3 446 (3S)-N,N-диметил-3-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]пирролидин-1-карбоксамид
МС m/z (M+H⁺) 506,3 447 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[(3S)-1-(пирролидин-1-илсульфонил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 568,3 448 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[(3S)-1-(пирролидин-1-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 532,3 449 4-({(3S)-3-[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]пирролидин-1-ил}карбонил)морфолин
МС m/z (M+H⁺) 548,3

Пример 34

A. трет-Бутил 3-(2-иод-4-метоксикарбонил-фенокси)-пирролидин-1-карбоксилат, 34b. К раствору соединения 34a (500 мг, 1,8 ммоль), соединения 32a (504 мг, 2,7 ммоль) и PPh₃ (707 мг, 2,7 ммоль) в THF (10 мл) добавили DIAD (0,52 мл, 2,7 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, а затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Смесь вылили в воду и экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические экстракты высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией, элюируя с помощью 50% EtOAc/гексана, и получили соединение 34b (704 мг).

B. Метил 3-иод-4-[1-(пиролидин-1-карбонил)-пирролидин-3-ил-окси]-бензоат, 34d. К раствору соединения 34b (210 мг, 0,47 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) добавили TFA (1,5 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный остаток высушивали при пониженном давлении в течение 2 часов. К остатку добавили CH₂Cl₂ (3 мл) и Et₃N (1 мл) с последующим добавлением соединения 34c (77 мкл, 0,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов, затем вылили в воду (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией, элюируя с помощью 80% EtOAc/гексана, и получили соединение 34d (180 мг).

C. 3-Йод-4-[1-(пирролидин-1-карбонил)-пирролидин-3-ил-окси]-бензойная кислота, 34e. Смесь соединения 34d (180 мг, 0,41 ммоль), LiOH (39 мг, 1,62 ммоль), THF (3 мл), MeOH (3 мл) и H₂O (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь подкислили 15% водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток высушивали при пониженном давлении в течение 2 часов с получением соединения 34e (166 мг).

D. 3-Йод-4-[1-(пирролидин-1-карбонил)-пирролидин-3-ил-окси]-бензоилхлорид, 34f. К раствору соединения 34e (166 мг, 0,39 ммоль) в THF (4 мл) добавили по каплям оксалилхлорид (43 мкл, 0,50 ммоль) при 0°C, а затем добавили 2 капли DMF. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный остаток - соединение 34f - высушивали при пониженном давлении в течение 2 часов и использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

E. 1-{1-[(3-Йод-4-{[(3S)-1-(пирролидин-1-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 450. К смеси соединения 2c (61 мг, 0,25 ммоль), Et₃N (0,5 мл) и CH₂Cl₂ (2,5 мл) добавили раствор соединения 34f в CH₂Cl₂ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток растворили в CH₂Cl₂ (1 мл), загруженном непосредственно в колонку с силикагелем, и очистили колоночной флэш-хроматографией, элюируя с помощью 5% MeOH/CH₂Cl₂, получив соединение 451 (56 мг). ¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 8,06 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 7,34-7,48 (м, 5H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,01 (уш.с, 1H), 3,66-4,36 (м, 8H), 3,28-3,64 (м, 8H), 3,12-3,27 (м, 1H), 2,05-2,56 (м, 6H), 1,55-1,97 (м, 4H).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 34, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 451 (3S)-3-[2-Йод-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]-N,N-диметилпирролидин-1-карбоксамид
МС m/z (M+H⁺) 632,2 452 1-{1-[(3-Йод-4-{[(3S)-1-(пирролидин-1-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 665,2

Пример 35

A. Метил 4-[(3-хлорфенокси)метил]бензоат, 35c. К смеси соединения 35a (300 мг, 1,31 ммоль) и K₂CO₃ (400 мг, 2,88 ммоль) в DMF (1 мл) добавили соединение 35b (251 мг, 2,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Смесь вылили в воду (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью 20% EtOAc/гексана, и получили соединение 35c (340 мг).

B. 4-[(3-Хлорфенокси)метил]бензойная кислота, 35d. Смесь соединения 35c (340 мг, 1,18 ммоль) и LiOH (114 мг, 4,74 ммоль) в THF/MeOH/H₂O (3/3/3 мл) перемешивали в течение 4 часов. Добавили 15% раствор лимонной кислоты (10 мл). Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток - соединение 35d (230 мг) - высушивали при пониженном давлении в течение 18 часов и использовали без дополнительной очистки.

C. 1-[1-({4-[(3-Хлорфенокси)метил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 453. Смесь соединения 35d (77 мг, 0,29 ммоль), соединения 5e (108 мг, 0,38 ммоль) и HATU (165 мг, 0,44 ммоль) в Et₃N (1 мл) и DMF (3 мл) перемешивали в течение 18 часов, а затем вылили в воду (10 мл). Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором (2 раза), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией, элюируя с помощью 5% MeOH/CH₂Cl₂, и получили соединение 453 (67 мг). МС m/z (M+H⁺) 497,1. ¹Н ЯМР (CD₃OD): δ 7,95 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,8 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,25 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,90-6,98 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,32-4,45 (м, 2H), 4,15-4,25 (м, 2H), 4,00-4,10 (м, 1H), 3,70-3,82 (уш.с, 2H), 2,47 (уш.с, 4H).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 35, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 454 1-{1-[(4-{[(3-Хлорфенил)сульфанил]метил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 513,1 455 3-Хлор-N-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 496,1 548 1-[1-({4-[(3-Хлорфенокси)метил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 490,0 959 1-[1-({4-[(3-Хлорфенокси)метил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 497,0

Пример 35а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 35, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 35 или примера 1, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 551 1-{1-[(4-{[(3-Хлорфенил)сульфанил]метил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 506,0 549 3-Хлор-N-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 489,0 956 1-{1-[(4-{[(3-Хлорфенил)сульфанил]метил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 513,0 969 3-Хлор-N-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 496,0

Пример 35b

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1c, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма 955 1-{1-[(4-{[(3-Хлорфенил)сульфанил]метил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 498,0 N-TFA 964 3-Хлор-N-[4-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 481,0 N-TFA

Пример 36

1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(2-пирролидин-3-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин, соединение 456. К раствору соединения 111 (300 мг, 0,58 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавили 6Н HCl (3 мл). После перемешивания в течение 4 часов растворитель выпарили в вакууме. Остаток распределили между EtOAc и 3Н NaOH, органическую фазу отделили и высушили над MgSO₄. Смесь профильтровали, фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении, остаток очистили обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 456 (52,3 мг). ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 419,36 (рассчитано для C₂₅H₃₀N₄O₄, 418,54).

Пример 37

A. трет-Бутил 4-[1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат, 37b. Соединение 37a (811 мг, 3,21 ммоль) добавили к одной части для перемешивания суспензии безводного K₂CO₃ (1,07 г, 7,9 ммоль) в MeOH (4 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре, затем удалили MeOH при пониженном давлении до почти сухого состояния. Полученную белую суспензию растерли в порошок с CH₂Cl₂ (40 мл) и профильтровали через пористую стеклянную воронку средней пористости. Сухой остаток промыли дополнительным количеством CH₂Cl₂, объединенные фильтраты сконцентрировали и высушили при пониженном давлении с получением соединения 37a (733 мг) в виде белого твердого вещества - свободного основания соли 37a и HCl.

Вещество суспендировали в CH₃CN (8 мл) с соединением 1e (1,07 г, 3,37 ммоль). Добавили диизопропилэтиламин (1,23 мл, 7,06 ммоль) и нагревали смесь при 60°C в течение 14 часов. Добавили EtOAc (100 мл) и промыли органическую фазу водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении с получением сырого остатка (1,42 г) в виде бледно-оранжевой пены. Вещество очистили жидкостной хроматографией среднего давления (ЖХСД), используя систему ISCO CombiFlash (силикагель, 10-50% EtOAc/гексан) с получением соединения 37b (979 мг) в виде белой пены. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,39 (д, J=8,1 Гц, 4H), 7,23-7,33 (м, 4H), 7,14-7,23 (м, 2H), 4,34 (с, 1H), 3,28-3,58 (м, 8H), 2,76-2,95 (м, 2H), 2,26-2,75 (м, 4H), 2,20 (дт, J=12,3, 4,9 Гц, 1H), 1,44 (с, 9H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 438,5, (M+Na⁺) 460,5.

B. {1-[1-(Дифенилметил)азетидин-3-ил]-пиперазин-2-ил}метанол, 37c. Соединение 37b (450 мг, 1,03 ммоль) растворили в CH₂Cl₂ (6 мл) и TFA (3 мл) и перемешивали при 20°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении до сухого состояния с получением TFA-соли соединения 37c в виде оранжевой пены. Соединение 37c использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 338,2.

C. {1-[1-(Дифенилметил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин-2-ил}метанол, 37e. Соединение 37c (1,03 ммоль) растворили в CH₂Cl₂ (5 мл) и охладили при 0°C в емкости с ледяной водой. Добавили 10%-ный водный раствор Na₂CO₃ (5 мл) и добавили по каплям раствор соединения 37d (143 мкл, 1,23 ммоль), растворенного в CH₂Cl₂ (1 мл). Полученную смесь оставили до повышения ее температуры до 20°C, а затем интенсивно перемешивали в течение 62 часов. К реакционной смеси добавили CH₂Cl₂ (10 мл), затем водную фазу экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (2×20 мл). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали с получением соединения 37e (465 мг) в виде белой пены. Соединение 37e использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,39 (м, 9H), 7,22-7,32 (м, 4H), 7,14-7,23 (м, 2H), 4,35 (с, 1H), 4,07 (уш.с, 1H), 3,30-3,71 (комплекс, 8H), 2,2-3,0 (комплекс, 6H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 442,2.

D. [1-Азетидин-3-ил-4-(фенилкарбонил)пиперазин-2-ил]метанол, 37f. Соединение 37e (450 мг, 1,02 ммоль) поместили в 500 мл реактор Парра и растворили в абсолютном EtOH (6 мл). Добавили 12 Н концентрированного HCl (95 мкл, 1,14 ммоль), емкость продули N₂. Добавили 10% Pd/C (264 мг) и встряхивали смесь при 0,41 МПа (60 фунт/кв. дюйм) H₂ в течение 14 часов. Затем добавили дополнительное количество 10% Pd/C (430 мг) и снова встряхивали при 0,41 МПа (60 фунт/кв. дюйм) H₂ в течение еще 5 часов. Смесь профильтровали через диатомитовую прокладку, сухой остаток тщательно промыли с помощью MeOH. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении до сухого состояния с получением первичного соединения 37f в виде вязкой маслянистой жидкости (428 мг), которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 276,3.

E. [1-{1-[(4-Бензилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин-2-ил]метанол, соединение 457. Соединение 3a (142 мг, 0,67 ммоль) и HATU (256 мг, 0,67 ммоль) суспендировали в CH₂Cl₂ (1 мл) и DMF (0,2 мл). Добавили Et₃N (195 мкл, 1,4 ммоль) и перемешивали раствор в течение 15 минут при 20°C. Первичное соединение 37f (214 мг, приблизительно 0,56 ммоль) растворили в смеси 1:1 CH₂Cl₂/DMF (3 мл) и добавили по частям к раствору соединения 3a, после чего смесь перемешивали в течение 64 часов. Органический раствор разбавили EtOAc (50 мл) и промыли последовательно водой (3×10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органическую фазу высушили над Na₂SO₄, отфильтровали, фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении с получением желтой маслянистой жидкости (310 мг). Первичное масло очистили при помощи ЖХСД (картридж Silicycle SiO₂ 4 г, 15-80% ацетон/гексан) с получением соединения 457 в виде белой пены (104 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,53 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,42 (уш.с, 5H), 7,11-7,37 (м, 7H), 4,26 (м, 5H), 4,00 (с, 2H), 3,71-3,89 (м, 1H), 3,54-3,71 (м, 3H), 3,25-3,54 (м, 3H), 2,92 (уш.с, 1H), 2,64 (уш.с, 1H), 2,41 (уш.с, 1H); ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 470,5.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 37, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 458 {1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин-2-ил}метанол
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,65-7,73 (м, 2H), 7,61 (дд, J=11,6, 8,1 Гц, 4H), 7,33-7,50 (м, 10H), 3,96-4,49 (м, 5H), 3,76-3,91 (м, 1H), 3,63 (м, 3H), 3,32-3,53 (м, 1H), 2,95 (уш.с, 1H), 2,64 (уш.с, 1H), 2,45 (уш.с, 1H)
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 456,5

459 [4-{1-[(4-Бензилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-1-(фенилкарбонил)пиперазин-2-ил]метанол
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,55 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,35-7,46 (м, 5H), 7,10-7,34 (м, 7H), 4,82 (уш.с, 1H), 4,01 (с, 2H), 3,72-4,40 (м, 5H), 3,52 (уш.с, 1H), 3,16 (уш.с, 1H), 2,54-3,04 (м, 2H), 1,93-2,30 (м, 4H)
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 470,5 460 {4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-1-(фенилкарбонил)пиперазин-2-ил}метанол
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,67-7,75 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,55-7,67 (м, 4H), 7,34-7,52 (м, 8H), 3,39-4,96 (м, 9H), 3,20 (квин, 1H), 2,51-3,05 (м, 3H), 2,22 (уш.с, 1H), 2,04 (уш.с, 1H)
ЖХ/МС m/z (M+H⁺) 456,5

Пример 38

4,4,4-Трифтор-N-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]бутанамид, соединение 497. Смесь соединения 495 (65 мг, получено в соответствии с примером 9), 4,4,4-трифторбутановой кислоты (30 мг), HATU (116 мг) и TEA (0,12 мл) в DCM (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавили DCM и водой. Стандартное выполнение с последующей хроматографией привели к получению соединения 497 (71 мг). МС m/z (M+H⁺) 489,5.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 38, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 498 2-Фенил-N-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]ацетамид
МС m/z (M+H⁺) 483,6 499 N-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]циклогексанкарбоксамид
МС m/z (M+H⁺) 475,6 500 2-Этил N-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]бутанамид
МС m/z (M+H⁺) 463,6⁺ 501 N-[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]бензамид
МС m/z (M+H⁺) 469,2

Пример 39

A. N-(Нафталин-2-илметил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин, соединение 495. Соединение 496 растворили в CH₂Cl₂ и TFA и перемешали при 20°C. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении до сухого состояния с получением соединения 495, которое использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки. МС m/z (M+H⁺) 365.

B. N-(Нафталин-2-илметил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин, соединение 491. Смесь соединения 495 (100 мг, 0,27 ммоль), соединения 39a (75 мг, 0,48 ммоль) и AcOH (0,5 мл) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) перемешивали в течение 1 часа, а затем добавили NaBH(OAc)₃ (136 мг, 0,64 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи, после чего вылили в 2Н водного раствора KOH (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные фазы высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией, элюируя с помощью 5% MeOH/CH₂Cl₂, и получили 33,2 мг соединения 491. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,75-7,85 (м, 4H), 7,43-7,53 (м, 5H), 7,35-7,42 (м, 5H), 6,61 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,64 (уш.с, 1H), 4,51 (с, 2H), 4,27 (уш.с, 1H), 4,08-4,35 (м, 3H), 4,02 (с,1H), 3,89 (с, 1H), 3,71 (уш.с, 1H), 3,34-3,55 (м, 2H), 3,10-3,22 (м, 1H), 2,13-2,49 (м, 3H); МС m/z (M+H+) 505,3.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 39, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 492 N-(2-Хлорбензил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС (m/z) (M+H⁺) 489,2 493 N-(3,4-Дихлорбензил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС (m/z) (M+H⁺) 523,2

494 N-[4-Фтор-3-(трифторметил)бензил]-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС (m/z) (M+H⁺) 541,2

Пример 40

1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[(1RS,2RS)-2-{4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}циклопропил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин, соединение 645 (рацемическое, транс). Триметилсульфоксония йодид 40a (1,15 ммоль, 253 мг) и гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 1,1 ммоль, 44 мг) соединили в 3 мл высушенного DMSO и перемешивали 20 минут при комнатной температуре. К смеси добавили соединение 648, полученное в примере 5, и перемешивали ее при комнатной температуре в течение 15 минут, затем нагревали при 50°C в течение ночи. После охлаждения смесь распределили между EtOAc и водой, органический слой отделили и сконцентрировали с получением первичного продукта, который очистили препаративной обращенно-фазовой хроматографией с получением 9,1 мг(2%) соединения 645 в виде моно-соли TFA. МС m/z (M+H⁺) 497,2.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 40, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее соединение, составляющее предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 642 1-(1-{[(1RS,2RS)-2-(2-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 431,1

Пример 41

Данная страница оставлена пустой намеренно

Пример 42

A. Метил 4-(4-(трифторметил)бензил)бензоат, 42b. Через смесь метил 4-бромбензоата 42a (9,3 ммоль, 2,0 г), 2 мл THF и 4-трифторметилбензилцинкхлорида (0,5 M в THF, 46,5 ммоль, 93 мл) в течение 5 минут пропускали аргон. Добавили Pd(dffp)Cl₂·CH₂Cl₂(0,5 моль, 409 мг), реакционную трубку запечатали и нагревали при 70°C в течение 16 часов. Смесь охладили и профильтровали через целит. К фильтрату добавили воду, полученный осадок отфильтровали. Органический раствор высушили над MgSO₄ и сконцентрировали. Полученный продукт очистили флэш-хроматографией (силикагель, 0-10% EtOAc в гептане) и получили 1,5 г (55%) метил 4-(4-(трифторметил)бензил)бензоата, 42b.

B. 4-(4-(Трифторметил)бензил)бензойная кислота, 42c. Следуя процедуре, описанной для примера 9i, стадия P, метил 4-(4-(трифторметил)бензил)бензоат 42b (1,5 г, 5,1 ммоль) преобразовали в 1,31 г (92%) метил 4-(4-(трифторметил)бензил)бензойной кислоты, 42c. МС m/z (M+H⁺) 279,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 42, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Промежуточные соединения были получены одним из альтернативных способов:

C. Метил 4-(4-(трифторметил)бензил)бензоат, 42b. Смесь метилового эфира 4-бромметил-бензойной кислоты 42d (1,0 г, 4,37 ммоль), 4-трифторфенилборной кислоты 42e (0,995 г, 5,24 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (50 мг, 0,044 ммоль) в диоксане (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 минуты, затем добавили 4 мл 2 М водного раствора Na₂CO₃. Полученный раствор нагревали при 90°C в течение 5 часов, затем охладили до комнатной температуры. К реакционной смеси добавили EtOAc и воду. Органические продукты сконцентрировали и очистили флэш-хроматографией (силикагель, 5% EtOAc/гексан) с получением метил 4-(4-(трифторметил)бензил)бензоата, 42b.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 2, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 996 1-[1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-({4-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,23 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,0-7,8 (м, 2H), 7,76-7,63 (м, 2H), 7,5 (д, 1H), 7,44-7,32 (м, 3H), 4,9-4,7 (м, 3H), 4,3-4,2 (м, 2H), 4,19-4,04 (м, 3H)
МС m/z (M+H⁺) 515,1 997 1-[1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-({4-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,12 (м, 2H), 7,68 (м, 2H), 7,5 (м, 2H), 7,4 (м, 4H), 4,85 (уш.с, 2H), 4,47-4,26 (уш.м, 3H), 3,52 (уш.с, 4H), 3,02 (уш.с, 2H).
МС m/z (M+H⁺) 495,1 1006 1-({4-Фтор-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 533,1 1016 1-({2-Метил-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)-4-[1-(1,3-тиазол-5-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 529,2

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 563 1-[1-({4-Фтор-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 526,1

1007 1-[1-({4-Фтор-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,89 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,82 (м, 2H), 7,12 (т, 1H), 4,69 (уш.м, 2H), 4,48 (уш.м, 2H), 4,32 (уш.м, 2H), 4,0 (с, уш.м, 5H), 3,5 (уш.м, с, 2H)
МС m/z (M+H⁺) 533,1 1008 1-[1-({2-Метил-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 529,2 1009 1-[1-({2-Метил-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 529,2 1013 1-[1-({2-Метил-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 511,2 1014 1-(Изотиазол-5-ил-карбонил)-4-[1-({2-метил-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 529,2 1015 1-[1-({2-Метил-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-5-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 529,2 995 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
MC m/z 515 (M+H⁺)

985 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({4-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 515 998 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 515 999 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-[1-({4-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 515 771 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({4-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 508 547 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 508

Пример 43

A. Метил 3-(4-фторбензоил)-1H-индол-6-карбоксилат, 43c. Раствор 4-фторбензоилхлорида 43b (2 ммоль, 0,24 мл) в 8 мл DCE по каплям добавили к ледяному раствору метил-1H-индол-6-карбоксилата 43a (1,43 ммоль, 250 мг) и диэтилалюминийхлорида (1 М в гексане, 1,86 ммоль, 1,86 мл) в 8 мл DCE. После выстаивания 2 часа при 0°C смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К смеси добавили pH 7-буффер, полученный осадок отфильтровали и промыли CH₂Cl₂ с получением 162 мг (38%) метил 3-(4-фторбензоил)-1H-индол-6-карбоксилата 43c. МС m/z (M+H⁺) 298,0.

B. 3-(4-Фторбензоил)-1H-индол-6-карбоновая кислота, 43d. Следуя процедуре, описанной для примера 9i, стадия P, получили 110 мг (72%) 3-(4-фторбензоил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 43, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1025 (4-Фторфенил)[6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-3-ил]метанон
МС m/z (M+H⁺) 518,2 802 ((4,4-Дифторциклогексил)[6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-3-ил]метанон
МС m/z (M+H⁺) 542,1

949 (6-Хлорпиридин-3-ил)[6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-3-ил]метанон
МС m/z (M+H⁺) 535,0 950 Пиридин-3-ил[6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-3-ил]метанон
МС m/z (M+H⁺) 501,0

Пример 44

A. Метил 4-(пиридин-2-ил-окси)-бензоат, 44b. Смесь 29a (433 мг, 2,85 ммоль), 44a (300 мг, 1,90 ммоль), Cu(biPy)₂BF₄ (88 мг, 0,19 ммоль), K₃PO₄ (805 мг, 3,80 ммоль) и DMF (1,5 мл) нагревали при 140°C в течение 1 часа. Через 0,5 часа смесь вылили в воду (60 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные фазы промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Первичный продукт очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 20% EtOAc/гексан) с получением 298 мг 44b.

B. 4-(Пиридин-2-ил-окси)-бензойная кислота, 44c. Смесь 44b (430 мг, 1,87 ммоль), LiOH (180 мг, 7,5 ммоль), THF (3 мл), MeOH (3 мл) и H₂O (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем реакционную смесь подкислили 15% лимонной кислотой (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали с получением 44c (350 мг).

C. 1-(1-{[4-(Пиридин-2-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 913. Смесь соединений 44c (60 мг, 0,28 ммоль), 5e (105 мг, 0,36 ммоль), HATU (159 мг, 0,42 ммоль), Et₃N (1 мл) и DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем вылили в воду (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Экстракты промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 7% MeOH/CH₂Cl₂) с получением 98 мг соединения 913. МС m/z (M+H⁺) 450,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 44, стадии A и B, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 44, стадия C, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения 527 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-(пиридин-3-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 443,0 507 1-{1-[(4-{[3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 545,0 533 1-[1-({4-[(5-Метоксипиридин-3-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 497,0 1484 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-(пиридин-2-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 443,0 875 1-(1-{[4-(3-Хлорфенокси)-3-фторфенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 500,8 663 1-{1-[(4-{[3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 551,8 734 1-(1-{[4-(Пиридин-3-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 450,0 904 1-[1-({4-[(5-Метоксипиридин-3-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 480,0 532 1-[1-({4-[(5-Бромпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 522,8

537 1-(1-{[3-Фтор-4-(пиридин-2-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 461,0 520 1-[1-({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 477,0 525 1-(1-{[3-Хлор-4-(пиридин-2-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 477,0 522 1-[1-({4-[(6-Фторпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 504,0 518 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 511,0 877 1-[1-({4-[(5-Бромпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 529,8 765 1-[1-({4-[(5-Бромпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 529,8 909 1-(1-{[3-Фтор-4-(пиридин-2-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 468,0 717 1-[1-({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 484,0

752 1-(1-{[3-Хлор-4-(пиридин-2-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 484,0 715 1-[1-({4-[(6-Фторпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 468,0 652 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 518,0

Пример 44а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1c, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма 837 1-(Трифторацетил)-4-{1-[(4-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 503,0 N-TFA 869 1-(1-{[4-(Пиридин-2-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 435,0 N-TFA 872 1-[1-({4-[(5-Бромпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 512,8 N-TFA

802 1-{1-[(4-{[3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 536,8 N-TFA

Пример 44b

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения 922 1-(1-{[4-(Пиридин-2-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 450,0 757 1-[1-({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 484,0 784 1-[1-({4-[(6-Фторпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 468,0 769 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 518,0 720 1-{1-[(4-{[3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 551,8

Пример 45

A. Метил 6-(3-хлорфенокси)-никотинат, 5c. Смесь соединений 45a (200 мг, 0,926 ммоль), 45b (178 мг, 1,39 ммоль), Cu(biPy)₂BF₄ (43 мг, 0,09 ммоль), K₃PO₄ (392 мг, 1,85 ммоль) и DMF (1,0 мл) нагревали при 140°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь вылили в воду (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Экстракты промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Первичный продукт очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 20% EtOAc /гексан) с получением 202 мг 45c.

B. 6-(3-Хлорфенокси)-никотиновая кислота, 5d. Смесь 45c (202 мг, 0,766 ммоль), LiOH (74 мг, 3,06 ммоль), THF (2 мл), MeOH (2 мл) и H₂O (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь подкислили 15% лимонной кислотой (10 мл), а затем экстрагировали с помощью EtOAc. Экстракты промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив 177 мг соединение 45d.

C. 1-(1-{[6-(3-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 519. Смесь соединений 45d (60 мг, 0,24 ммоль), 2c (101 мг, 0,36 ммоль), HATU (137 мг, 0,36 ммоль), Et₃N (0,5 мл) и DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь влили в воду (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Экстракты промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Полученный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 5% MeOH/CH₂Cl₂), получив 50 мг соединения 519. ¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 8,35-8,49 (м, 1H), 8,06 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 7,32-7,49 (м, 6H), 7,14-7,27 (м, 2H), 6,94-7,11 (м, 2H), 4,24 (уш.с, 1H), 4,15 (уш.с, 2H), 4,00-4,14 (м, 2H), 3,65-3,94 (м, 2H), 3,37-3,60 (м, 2H), 3,16-3,33 (м, 1H), 2,44 (уш.с, 4H). МС m/z (M+H⁺) 477,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 45, стадии A и B, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 45, стадия C, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения 514 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({6-[3-(трифторметил)фенокси]пиридин-3-ил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 511,0 521 1-(1-{[6-(2-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 477,0

683 1-(1-{[6-(3-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 484,0 660 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({6-[3-(трифторметил)фенокси]пиридин-3-ил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 518,0 708 1-(1-{[6-(2-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 484,0 878 1-[1-({6-[2-Фтор-5-(трифторметил)фенокси]пиридин-3-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 536,0

Пример 45а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения 803 1-(1-{[6-(3-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 504,0 689 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-[1-({6-[3-(трифторметил)фенокси]пиридин-3-ил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 518,0

811 1-(1-{[6-(2-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 484,0

Пример 46

A. 1-(4-Хлорфенил)-2-метилпентен-1-3-он, 46b. К раствору 4-хлорбензальдегида 46a (99,6 ммоль, 14 г) в воде (44 мл) добавили KOH (44,6 ммоль, 2,5 г). Смесь нагревали при 65°C в течение 10 минут и по каплям добавляли 3-пентанон (99,6 ммоль, 8,58 г). После нагревания в колбе с обратным холодильником в течение 8 часов реакционную смесь охладили до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем добавили 260 мл 1Н водного HCl и полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Полученный продукт очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 5% EtOAc/гептан), получив 8,59 г соединения 46b.

B. Этил 6-(4-хлорофенил)-3,5-диметил-2,4-диоксогексен-5-ат, 46c. В раствор LiHMDS (1Н раствора в THF, 5,48 ммоль, 5,17 мл) в THF (16 мл) при температуре -78°C по каплям добавили раствор 46b (4,98 ммоль, 1,04 г) в THF (2,5 мл). После перемешивания при температуре -78°C в течение 1 часа смесь обработали раствором диэтилоксалата (4,98 ммоль, 0,73 г) в THF (2,5 мл). После перемешивания при температуре -78°C в течение 1 часа смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель испарили, а полученный продукт поместили в EtOAc и промыли в 1Н HCl и соляном растворе. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив 1,5 г соединение 46c.

С. 5-[2-(4-Хлорофенил)-1-метилвинил]-1-(2,4-дихлорофенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат, 46e. Смесь 46c (15,6 ммоль, 4,82 г), 2,4-дихлорфенилгидразина 46d (17,2 ммоль, 3,67 г), K₂CO₃ (17,2 ммоль, 2,37 г) и EtOH (137 мл) перемешивали при температуре 70°C в течение ночи. Выпавший твердый осадок отфильтровали и промыли в EtOH. Фильтраты сконцентрировали и очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 5% EtOAc/гептан), получив 2,25 г соединение 46e.

D. 5-[2-(4-Хлорофенил)-1-метилвинил]-1-(2,4-дихлорофенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота, 46f. Смесь соединения 46e (3,34 ммоль, 1,5 г), LiOH (13,3 ммоль, 319 мг), THF (7 мл), MeOH (7 мл) и H₂O (37 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь подкислили 1Н HCl до pH=5 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив соединение 46f (202 мг).

E. 5-[2-(4-Хлорфенил)-1-метилвинил]-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота, соединение 1010. К раствору 46f (0,138 ммоль, 60 мг) в CH₂Cl₂ и THF добавили SOCl₂ (2Н раствора в THF, 0,414 ммоль, 0,212 мл). После нагревания в колбе с обратным холодильником в течение 4 часов смесь сконцентрировали и высушили в вакууме в течение 1 часа. В другую колбу добавили 5e (0,18 ммоль, 52 мг), CH₂Cl₂ (3 мл) и диизопропилэтиламин (0,69 ммоль, 0,12 мл). К этому раствору добавили полученный продукт из реакции SOCl₂, растворенный в CH₂Cl₂ (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь разбавили CH₂Cl₂ (15 мл), промыли водным раствором 3Н NaOH (30 мл) и соляным раствором (30 мл), высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Первичный продукт очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 4% MeOH/CH₂Cl₂) с получением 74 мг соединения 1010. ¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,87 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,55 (т, J=2,3 Гц, 2H), 7,33-7,36 (м, 2H), 7,30 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,41 (с, 1H), 4,49-4,62 (м, 2H), 4,41 (дд, J=10,4, 5,3 Гц, 2H), 4,22 (дд, J=10,0, 7,2 Гц, 1H), 4,04-4,10 (м, 1H), 3,87 (уш.с, 1H), 3,82 (уш.с, 1H), 3,18-3,26 (м, 1H), 2,41-2,58 (м, 4H), 2,39 (с, 3H), 1,88 (с, 3H). МС m/z (M+H⁺) 657,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 46 (стадии A-D или B-D), и заменив соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 46 (стадия E) или для примера 1, и заменив соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения 1011 1-[1-({5-[(E)-2-(4-Хлорфенил)-1-метилэтенил]-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 639,2 1018 (7E)-7-[(4-Хлорфенил)метилиден]-1-(2,4-дихлорфенил)-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 669,0 1019 (7E)-7-[(4-Хлорфенил)метилиден]-1-(2,4-дихлорфенил)-3-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 651,2 1021 (7Z)-1-(2,4-Дихлорфенил)-7-[(4-фторфенил)метилиден]-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,4,6,7-тетрагидротиино-[4,3-c]пиразол
МС m/z (M+H⁺) 671,0 1024 (7Z)-1-(2,4-Дихлорфенил)-7-[(4-фторфенил)метилиден]-3-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,4,6,7-тетрагидротиино-[4,3-c]пиразол
МС m/z (M+H⁺) 651,2

1267 1-(2,4-Дихлорфенил)-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 645,2 1309 1-(2,4-Дихлорфенил)-3-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 627,2 1023 (7E)-7-[(4-Хлорфенил)метилиден]-1-(2,4-дихлорфенил)-3-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 669,1 1304 1-(2,4-Дихлорфенил)-3-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 545,2

Пример 46а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1c, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма 1012 1-[1-({5-[(E)-2-(4-Хлорфенил)-1-метилэтенил]-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 642,9 N-TFA

1020 (7E)-7-[(4-Хлорфенил)метилиден]-1-(2,4-дихлорфенил)-3-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 654,0 N-TFA 1022 (7Z)-1-(2,4-Дихлорфенил)-7-[(4-фторфенил)метилиден]-3-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,4,6,7-тетрагидротиино-[4,3-c]пиразол
МС m/z (M+H⁺) 654,1 N-TFA 1311 1-(2,4-Дихлорфенил)-3-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 530,2 N-TFA

Пример 47

4-(((2-Фторфенил)амино)метил)бензойная кислота, 47c. Смесь 4-формилбензойной кислоты 47a (3,33 ммоль, 500 мг), 2-фтороанилина 47b (3,33 ммоль, 370 мг) и декаборана (1 ммоль, 122 мг) в 8 мл MeOH перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Полученную смесь сконцентрировали и очистили с помощью препаративной хроматографии на обращенной фазе, получив 0,81 г (99%) соединения 47c.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 47, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1 или примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения 553 2-Фтор-N-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 473,1 529 N-Бензил-2-хлор-5-метокси-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 520,2 530 N-(4,4-Дифторциклогексил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 483,2 561 2-Фтор-N-[3-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 473,1 556 2,6-Дифтор-N-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 491,0

542 N-Бензил-2-иодо-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H⁺) 581,0 557 2,3,4-Трифтор-N-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 509,2 1005 2-Фтор-N-[3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H⁺) 480,3

Пример 48

4-(Циклогексанкарбоксамидо)бензойная кислота, 48d. Смесь 4-аминобензойной кислоты 48a (1,98 ммоль, 300 мг), циклогексанкарбонилхлорида 48b (1,98 ммоль, 291 мг) и Et₃N (2,52 ммоль, 0,43 мл) в 6 мл THF перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. 1Н водного раствора NaOH (7,9 ммоль, 7,9 мл) добавили к смеси (содержащей метил 4-(циклогексанкарбоксамидо)бензоат (48c). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. THF удалили ротационным выпариванием, затем для выделения продукта добавили 1Н водного HCl и отфильтровали, получив 480 мг (92%) соединения 48d.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее соединение, составляющее предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения 709 N-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил-}карбонил)фенил]циклогексанкарбоксамид
МС m/z (M+H⁺) 482,1

Пример 49

2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоновая кислота, 49d. Смесь 2-бромэтилбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, 49a (1,75 ммоль, 500 мг), 4,4-дифторпиперидина, 49b (1,92 ммоль, 303 мг), и Cs₂CO₃ (5,24 ммоль, 1,71 г) в 15 мл CH₃CN нагревали в колбе с обратным холодильником в течение ночи. Суспензию охладили до комнатной температуры и к смеси добавили 15 мл воды (содержащую этил 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат, 49c). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 18 часов. После охлаждения смесь подкислили с помощью 3Н водной HCl и образовавшийся осадок отфильтровали, получив 575 мг (99%) соединения 49d. МС m/z (M+H⁺) 299,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее соединение, составляющее предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения 671 2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H⁺) 533,2

Пример 50

3-Хлор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 1365. К раствору соединения 487 (0,2 ммоль, 100 мг) в CCl₄ (4 мл) и CH₂Cl₂ (4 мл) добавили NCS (0,25 ммоль, 33 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем ее разбавили CH₂Cl₂ и промыли 1Н водного NaOH и H₂O, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. После очистки колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 3% MeOH/CH₂Cl₂) получили 51 мг соединения 1365. МС m/z (M+H⁺) 524.

Пример 51

A. 1-(3-Циано-4-фторфенил)-индол-5-карбоновая кислота (51a) и 1-(3-карбамоил-4-фторфенил)-индол-5-карбоновая кислота (51b). Промежуточные соединения 51a и 51b были подготовлены согласно примеру 9e и получены в пропорции ~1:1.

B. 2-Фтор-5-[5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил, соединение 1417, и 2-фтор-5-[5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензамид, соединение 1418. Соединения 1417 и 1418 получены в соответствии с процедурой, описанной в примере 9, из соединения 5a (соль бис-HCl) (0,22 ммоль, 72 мг), смеси ~1:1 соединений 51a и 51b (0,19 ммоль, 54 мг), HATU (0,22 ммоль, 85 мг) и Et₃N (1,11 ммоль, 0,15 мл) в 4 мл CH₂Cl₂. После отработки и очистки колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 3-4% MeOH/CH₂Cl₂) получили 28 мг (59%) соединения 1417 с последующим образованием 15 мг (31%) соединения 1418. Соединение 1417: МС m/z (M+H⁺) 515. Соединение 1418: МС m/z (M+H⁺) 533.

Пример 52

A. Метил 5-фенилбензо[b]тиофен-2-карбоксилат, 52b. Смесь соединения 52a (542,3 мг, 2 ммоль), фенилбороновой кислоты 1x (268,2 мг, 2,2 ммоль), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (98 мг, 0,12 ммоль) и K₂CO₃ (414,6 мг, 3 ммоль) в смеси диоксан (4 мл)/вода (1 мл) поместили в накрытую тару и нагревали при температуре 80°C в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавили EtOAc и водой. Органический слой сконцентрировали при пониженном давлении и очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2-10% EtOAc/гептан), получив соединение 52b (510 мг). МС m/z (M+H⁺) 269,1.

B. 5-Фенилбензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, 52c. Раствор соединения 52b (510 мг, 1,9 ммоль) и LiOH·H₂O (319 мг, 7,6 ммоль) в THF/H₂O (10/10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшуюся смесь сконцентрировали и разбавили водой. Слой воды подкислили 1Н водной HCl до pH~4 и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органический раствор высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив соединение 52c (479 мг), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 255,0.

С. 3-Фтор-5-фенилбензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, 52d. К раствору соединения 52c (507 мг, 1,99 ммоль) в THF (8 мл) при -70°C добавили н-бутиллитий (1,6 M в гексане, 2,62 мл, 4,19 ммоль). Смесь перемешивали при температуре -70°C в течение 1 часа, затем постепенно добавили раствор N-фторбензолсульфонимида (817,3 мг, 2,59 ммоль) в THF (2 мл). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc из разбавленной водной HCl. Органический раствор промыли водой и соляным раствором, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Остаток растерли из CH₂Cl₂, отфильтровали и высушили выпавший осадок, получив соединение 52d (391,9 мг). МС m/z (M+H⁺) 273,0.

D. 3-Фтор-5-фенилбензо[b]тиофен-2-карбонилхлорид, 52e. К раствору соединения 52d (136,2 мг, 0,5 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) при комнатной температуре добавили (COCl)₂ (0,064 мл, 0,75 ммоль) с последующим образованием DMF (0,01 мл, 0,125 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем реакционную смесь сконцентрировали для получения соединения 52e (светло-розовый порошок), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

E. 1-{1-[(3-Фтор-5-фенил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 1315. К раствору соединения 5e (42,7 мг, 0,131 ммоль) и Et₃N (0,07 мл, 0,5 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) при 0°C постепенно добавили раствор соединения 52e (36,3 мг, 0,125 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 2 часов, разбавили CH₂Cl₂ и промыли водным раствором NaHCO₃. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% MeOH/EtOAc), получив соединение 1315 (16,7 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,98 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,80-7,86 (м, 1H), 7,73 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,62-7,68 (м, 2H), 7,55 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,46-7,53 (м, 2H), 7,37-7,44 (м, 1H), 4,22-4,67 (м, 5H), 4,05-4,20 (м, 1H), 3,77-4,01 (м, 2H), 3,25-3,37 (м, 1H), 2,42-2,68 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 507,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 52, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1092 1-[1-({3-Фтор-5-[4-(трифторметил)фенил]-1-бензотиофен-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 575,1. 1063 1-[1-({3-Фтор-6-[4-(трифторметил)фенил]-1-бензотиофен-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 575,1.

Пример 53

A. 1-трет-Бутил 6-метил-3-(4-фторфенил)-1H-индол-1,6-дикарбоксилат, 53c. Смесь соединения 53a (1,00 г, 2,49 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты 53b (523 мг, 3,74 ммоль), Pd(OAc)₂ (44,8 мг, 0,2 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксидифенила (SPhos, 204,7 мг, 0,5 ммоль) и K₃PO₄ (1,06 г, 4,99 ммоль) в толуоле (5 мл) поместили в накрытую тару и нагревали до 90°C в N₂ в течение 3 часов. Затем реакционную смесь разбавили EtOAc и водой. Органический слой промыли в соляном растворе, сконцентрировали при пониженном давлении и очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2-10% EtOAc/гептан), получив соединение 53c в виде светло-желтого твердого вещества, которое затем перекристаллизовали из гептана, получив твердое вещество белого цвета (707 мг). МС m/z (M+H⁺) 370,2.

B. Метил 3-(4-фторфенил)-1H-индол-6-карбоксилат, 53d. К раствору соединения 53c (705 мг, 1,91 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл) при комнатной температуре добавили трифторуксусную кислоту (1,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную смесь сконцентрировали, получив соединение 53d (603,3 мг) в виде твердого вещества белого цвета. МС m/z (M+H⁺) 270,1.

C. 3-(4-Фторфенил)-1H-индол-6-карбоновая кислота, 53e. Раствор соединения 53d (303 мг, 0,79 ммоль) и LiOH·H₂O (132,7 мг, 3,16 ммоль) в THF/H₂O (10 мл/10 мл) перемешивали при 45°C в течение 5 часов. Образовавшуюся смесь сконцентрировали и разбавили водой. Слой воды подкислили 1Н водной HCl до pH~4 и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органический раствор высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив соединение 53e (249 мг), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 256,0.

D. 3-(4-Фторфенил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 1317. К смеси соединения 5e (42,9 мг, 0,132 ммоль), соединения 53e (30,6 мг, 0,12 ммоль) и Et₃N (0,084 мл, 0,6 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) при комнатной температуре добавили HATU (70 мг, 0,168 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавили CH₂Cl₂ и H₂O, промыли водным раствором NaHCO₃ и соляным раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2-4% MeOH/EtOAc), получив соединение 1317 (45,4 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,56 (уш.с, 1H), 7,83-7,94 (м, 3H), 7,57-7,65 (м, 2H), 7,55 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,46 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,40-7,45 (м, 1H), 7,13-7,20 (м, 2H), 4,07-4,66 (м, 6H), 3,76-4,01 (м, 2H), 3,21-3,36 (м, 1H), 2,38-2,64 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 490,2.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 53, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 53, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1316 3-Фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 472,2.

1319 3-(3-Фторфенил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 490,2.

Пример 53а

E. Метил 3-(4-фторфенил)-1-метил-1H-индол-6-карбоксилат, 53f. К раствору соединения 53d (300 мг, 0,78 ммоль) в DMF (3 мл) добавили NaH (60% в минеральном масле (68,9 мг, 1,72 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 минут, затем добавили CH₃I (0,053 мл, 0,86 ммоль) и продолжили перемешивать при 0°C в течение еще одного часа. Полученную смесь разбавили EtOAc и водой. Органический слой промыли в соляном растворе и сконцентрировали. Остаток перекристаллизовали из гептана, отфильтровали и промыли выпавший осадок, получив соединение 53f (265 мг) в форме светло-желтого твердого вещества. МС m/z (M+H⁺) 284,1.

F. 3-(4-Фторфенил)-1-метил-1H-индол-6-карбоновая кислота, 53g. Раствор соединения 53f (264 мг, 0,93 ммоль) и LiOH·H₂O (156,4 мг, 3,73 ммоль) в THF/H₂O (10 мл/10 мл) перемешивали при 45°C в течение 5 часов. Образовавшуюся смесь сконцентрировали и разбавили водой. Слой воды подкислили 1Н водной HCl до pH~4 и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органический раствор высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив соединение 53g (252 мг), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 270,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 53a, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее промежуточное соединение:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 53, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1318 3-(4-Фторфенил)-1-метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,89 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,79-7,87 (м, 2H), 7,51-7,63 (м, 3H), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,15 (т, J=8,7 Гц, 2H), 4,21-4,67 (м, 5H), 4,08-4,21 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,77-3,98 (м, 2H), 3,19-3,35 (м, 1H), 2,36-2,65 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 504,1 1142 3-(3-Фторфенил)-1-метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 504,1

Пример 54

A. Этил 1-метил-3-фенил-1H-индазол-5-карбоксилат, 54b. Смесь соединения 54a (300 мг, 0,91 ммоль), фенилбороновой кислоты 1x (133 мг, 1,09 ммоль), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (40 мг, 0,055 ммоль) и K₂CO₃ (251,2 мг, 1,82 ммоль) в смеси толуол (2 мл)/вода (0,4 мл) поместили в накрытую тару и нагревали при температуре 90°C в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавили EtOAc и водой. Органический слой сконцентрировали при пониженном давлении и очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2-10% EtOAc/гептаны), получив соединение 54b (231 мг). МС m/z (M+H⁺) 281,1.

B. 1-Метил-3-фенил-1H-индазол-5-карбоновая кислота, 54c. Раствор соединения 54b (230 мг, 0,58 ммоль) и LiOH·H₂O (98 мг, 2,33 ммоль) в THF/H₂O (10/10 мл) перемешивали при температуре 45°C в течение 8 часов. Образовавшуюся смесь сконцентрировали и разбавили водой. Слой воды подкислили 1Н водной HCl до pH~4 и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органический раствор высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив соединение 54c (206 мг), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 253,1.

C. 1-Метил-3-фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол, соединение 1137. К смеси соединений 5e (42,9 мг, 0,132 ммоль), 54c (30,3 мг, 0,12 ммоль) и Et₃N (0,084 мл, 0,6 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) при комнатной температуре добавили HATU (70 мг, 0,168 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавили CH₂Cl₂ и H₂O, промыли водным раствором NaHCO₃ и соляным раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2-4% MeOH/EtOAc), получив соединение 1137 (48,1 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,32 (с, 1H), 7,94 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,88 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,74 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,49-7,58 (м, 3H), 7,39-7,48 (м, 2H), 4,16 (с, 3H), 4,09-4,62 (м, 6H), 3,86 (м, 2H), 3,21-3,33 (м, 1H), 2,39-2,63 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 487,2.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 54, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 54, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1170 3-(3-Фторфенил)-1-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 505,2 1195 3-(4-Фторфенил)-1-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
МС m/z (M+H⁺) 505,2 1130 4-Фенил-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хиназолин
МС m/z (M+H⁺) 485 1086 7-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4-[4-(трифторметил)фенил]хиназолин
МС m/z (M+H⁺) 553 604 4-Фенил-7-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хиназолин
МС m/z (M+H⁺) 478 597 7-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4-[4-(трифторметил)фенил]хиназолин
МС m/z (M+H⁺) 546

Пример 55

A. Метил 2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоксилат, 55a. К раствору метил 1H-индол-5-карбоксилата 1j (2 г, 11,4 ммоль) в безводной уксусной кислоте (15 мл) при температуре 0°C медленно добавляли цианоборогидрид натрия (1,08 г, 17,2 ммоль). Смесь дали нагреться и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К образовавшейся смеси при температуре 0°C добавили воду, с помощью 1Н водного NaOH pH раствора был повышен до ~12. Смесь экстрагировали с помощью CH₂Cl₂, органический слой промыли в соляном растворе и высушили над Na₂SO₄. Раствор сконцентрировали и очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 15% EtOAc/гептан), получив соединение 55a (1,79 г). МС m/z (M+H⁺) 178,1.

B. Метил 1-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоксилат (55b) и 1-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоновая кислота (55c). Смесь соединения 55a (500 мг, 2,82 ммоль), 1-бром-4-фторбензола 1k (0,31 мл, 2,82 ммоль), Pd₂(dba)₃ (129 мг, 0,14 ммоль), BINAP (132 мг, 0,21 ммоль) и трет-бутоксида натрия (325 мг, 3,39 ммоль) в толуоле (25 мл) поместили в накрытую тару и нагревали при температуре 80°C в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавили EtOAc и водой. С помощью 1Н водного NaOH основность слоя воды была повышена до pH~8. Органический слой сконцентрировали при пониженном давлении и очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 5-30% EtOAc/гептан), получив соединение 55b (145 мг), МС m/z (M+H⁺) 272,1, и соединение 55c (232 мг), МС m/z (M+H⁺) 258,0.

C. 1-(4-Фторфенил)-2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоновая кислота, 55d. Раствор соединения 55b (144 мг, 0,53 ммоль) и LiOH·H₂O (89,1 мг, 2,12 ммоль) в THF/H₂O (5 мл/5 мл) перемешивали при температуре 45°C в течение ночи. Образовавшуюся смесь сконцентрировали и разбавили водой. Слой воды подкислили 1Н водной HCl до pH~4 и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органический раствор высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив соединение 55d (138 мг), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 258,0.

D. 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дигидро-1H-индол, соединение 885. К смеси соединений 5e (42,9 мг, 0,132 ммоль), 55d (30,9 мг, 0,12 ммоль) и Et₃N (0,084 мл, 0,6 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавили HATU при комнатной температуре (70 мг, 0,168 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавили CH₂Cl₂ и промыли H₂O, водным раствором NaHCO₃ и солевым раствором, а затем высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2-4% MeOH/EtOAc), получив соединение 885 (44,4 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,51 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,16-7,25 (м, 2H), 7,03-7,12 (м, 2H), 6,88 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,05-4,67 (м, 6H), 3,99 (т, J=8,6 Гц, 2H), 3,76-3,94 (м, 2H), 3,20-3,30 (м, 1H), 3,16 (т, J=8,6 Гц, 2H), 2,37-2,64 (м, 4H); МС m/z (M+H⁺) 492,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 55, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее промежуточное соединение:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 55, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 884 1-(4-Фторфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дигидро-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 492,1 1081 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дигидро-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 492,1 1099 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дигидро-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 474,1

Пример 55а

E. Метил 1-бензил-2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоксилат, 55e. Раствор метил 2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоксилата соли гидрохлорида 55a (88,6 мг, 0,42 ммоль) и бензальдегида 23a (0,060 мл, 0,55 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к смеси добавили триацетоксиборогидрид натрия (159 мг, 0,75 ммоль) и перемешивали еще в течение 2 часов. К образовавшейся смеси при температуре 0°C добавили воду, с помощью 1Н водного NaOH pH раствора был повышен до ~8. Смесь экстрагировали с помощью CH₂Cl₂, органический слой промыли в соляном растворе и высушили над Na₂SO₄. Раствор сконцентрировали и очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 10-25% EtOAc/гептаны), получив 55e (81,3 мг). МС m/z (M+H⁺) 268,0.

F. 1-Бензил-2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоновая кислота, 55f. Раствор соединение 55e (80,2 мг, 0,3 ммоль) и LiOH·H₂O (50,4 мг, 1,2 ммоль) в THF/H₂O (1,2/1,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшуюся смесь сконцентрировали и разбавили водой. Слой воды подкислили 1Н водного HCl до pH ~4 и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органический раствор высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив соединение 55f (60 мг), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 254,1.

G. 1-Бензил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дигидро-1H-индол, соединение 994. К раствору соединений 5e (89,5 мг, 0,261 ммоль), 55f (60 мг, 0,237 ммоль) и EDC (68,1 мг, 0,356 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавили Et₃N (0,1 мл, 0,711 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавили CH₂Cl₂ и H₂O. С помощью 1Н водной HCl слой воды подкислили до pH ~6. Органическую часть раствора высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили хроматографией на обращенной фазе, получив соединение 994 в виде трифторуксусной соли (40,4 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,36-7,44 (м, 2H), 7,29-7,36 (м, 4H), 7,22-7,29 (м, 1H), 6,52 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,39-4,91 (м, 6H), 4,38 (с, 2H), 3,99-4,23 (м, 3H), 3,48 (т, J=8,6 Гц, 2H), 3,42 (уш.с, 4H), 3,01 (т, J=8,6 Гц, 2H). МС m/z (M+H⁺) 488,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 55а, и заменив соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 55a, и заменив соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 881 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметил)бензил]-2,3-дигидро-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 556,0

882 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)бензил]-2,3-дигидро-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 556,0

Пример 55b

H. Метиловый эфир 1-бензоил-2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоновой кислоты, 55g. К раствору гидрохлорида метил 2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоксилата 55a (64,1 мг, 0,3 ммоль) и хлористого бензоила 1t (0,042 мл, 0,36 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавили Et₃N (0,13 мл, 0,9 ммоль) при температуре 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Полученную смесь разделили с помощью CH₂Cl₂ и H₂O. Органическую часть раствора высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. В результате очистки остатка колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 10-20% EtOAc/гептаны) получили соединение 55g (88 мг). МС m/z (M+H⁺) 282,0.

I. 1-Бензоил-2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоновая кислота, 55h. Раствор соединения 55g (87 мг, 0,31 ммоль) и LiOH·H₂O (52 мг, 1,24 ммоль) в THF/H₂O (2/2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшуюся смесь сконцентрировали и разбавили водой. Слой воды подкислили 1Н водного HCl до pH ~6 и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органический раствор высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив соединение 55h (82 мг), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 268,0.

J. 1-(Фенилкарбонил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дигидро-1H-индол, соединение 724. К раствору соединений 5e (115,9 мг, 0,34 ммоль), 55h (82 мг, 0,31 ммоль) и EDC (87,9 мг, 0,46 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавили Et₃N (0,13 мл, 0,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавили CH₂Cl₂ и H₂O. С помощью 1Н водной HCl слой воды подкислили до pH ~6. Органическую часть раствора высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% MeOH/EtOAc), получив соединение 724 (64,4 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,31-7,63 (м, 9H), 4,38-4,63 (м, 2H), 4,03-4,37 (м, 6H), 3,74-3,96 (м, 2H), 3,20-3,29 (м, 1H), 3,16 (т, J=8,3 Гц, 2H), 2,38-2,61 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 502,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 55b, и заменив соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее промежуточное соединение:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 55b, и заменив соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее соединение, составляющее предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 773 1-(Циклопропилкарбонил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дигидро-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 466,0

Пример 56

A. Метил 3-бензил-1-метил-1H-индол-6-карбоксилат, 56c. К раствору соединения 56a (500 мг, 2,64 ммоль) и бензилхлорида 56b (0,33 мл, 2,91 ммоль) в диоксане (5 мл) добавили оксид серебра (673,6 мг, 2,91 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение ночи. Конечную смесь отфильтровали через целит и промыли с помощью EtOAc. Фильтрат сконцентрировали и очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 20-60% CH₂Cl₂/гептаны), получив соединение 56c (168 мг). МС m/z (M+H⁺) 280,2.

B. 3-Бензил-1-метил-1H-индол-6-карбоновая кислота, 56d. Раствор соединения 56c (168 мг, 0,60 ммоль) и LiOH·H₂O (101 мг, 2,41 ммоль) в THF/H₂O (3/3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Конечную смесь сконцентрировали, остаток экстрагировали с помощью CH₂Cl₂, H₂O, слой воды подкислили 1Н HCl (водный) до pH~4. Органический раствор высушили над Na₂SO₄ сконцентрировали, получив соединение 56d (172,2 мг), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 266,2.

C. 3-Бензил-1-метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 753. К смеси соединения 5e (71,6 мг, 0,22 ммоль), соединения 56d (53,1 мг, 0,2 ммоль) и Et₃N (0,14 мл, 1,0 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) при комнатной температуре добавили HATU (106,5 мг, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавили CH₂Cl₂ и H₂O, промыли водным раствором NaHCO₃ и соляным раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали. В результате очистки остатка колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2-4% MeOH/EtOAc) получили соединение 753 (20,8 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,55 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,15-7,35 (м, 6H), 6,89 (с, 1H), 4,06-4,60 (м, 8H), 3,79-3,98 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,17-3,31 (м, 1H), 2,35-2,64 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 500,3.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 56, и заменив соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 56, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1026 3-(4-Фторбензил)-1-метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 518,1 1027 3-(4-Фторбензил)-1-метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 518,1 1028 3-(4-Фторбензил)-1-метил-6-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 500,1 1033 3-(3-Фторбензил)-1-метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
m/z (M+H⁺) 518,2

Пример 57

5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3,3-трис[3-(трифторметил)бензил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он, соединение 1430. К раствору соединения 918 (из примера 9) (25 мг, 0,061 ммоль) и K₂CO₃ (16,9 мг, 0,122 ммоль) в DMF (0,8 мл) добавили 3-трифторметилбензила бромид (20,4 мг, 0,085 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc и H₂O. Органическую часть раствора высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией, получив соединение 1430 в виде трифторуксусной соли (3,6 мг), МС m/z (M+H⁺) 885,9.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 57, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1431 1,3,3-Трибензил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 682,0 992 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3,3-бис[3-(трифторметил)бензил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 728,0

Пример 58

5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 911, и 1-(2,3-дигидро-1H-индол-5-ил-карбонил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 988. К раствору соединения 5e (300 мг, 0,92 ммоль), смеси гидрохлорида 2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоновой кислоты 58a (101 мг, 0,51 ммоль) и гидрохлорида 1H-индол-5-карбоновой кислоты 58b (100 мг, 0,51 ммоль) и EDC (265 мг, 1,38 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавили Et₃N (0,39 мл, 2,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ и промыли H₂O. Органическую часть раствора высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией, получив соединение 911 в виде трифторуксусной соли (89,4 мг) и соединение 988 в виде трифторуксусной соли (13,8 мг).

Соединение 911: ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 10,93 (уш.с, 1H), 7,98 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,47 (с, 2H), 7,36 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,57 (д, J=2,9 Гц, 1H), 4,25-4,84 (м, 6H), 3,91-4,15 (м, 4H), 2,80 (уш.с, 4H). МС m/z (M+H⁺) 396,0. Соединение 988: ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,85 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,27-7,56 (м, 5H), 6,56 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,29-4,89 (м, 6H), 4,20 (т, J=8,3 Гц, 2H), 3,96-4,15 (м, 3H), 3,32-3,43 (м, 4H), 3,17 (т, J=8,3 Гц, 2H). МС m/z (M+H⁺) 541,0.

Пример 59

A. 3-Метил-[1,1'-дифенил]-4-карбоновая кислота, 59b. Названное соединение 59b получили способом, описанным в примере 6 (стадия F), при использовании 4-бром-2-метилбензойной кислоты (59a) вместо соединения 173 и фенилборной кислоты 1x вместо соединения 6e. Полученное соединение 59b очистили хроматографией на обращенной фазе. МС m/z (M+H⁺) 213,1.

B. 1-{1-[(3-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 619. Названное соединение 619 получили способом, описанным в примере 9, с заменой соединения 59b на соединение 9c и с заменой соединения 2c на соединение 5e. Полученное соединение 619 очистили хроматографией на обращенной фазе. МС m/z (M+H⁺) 440,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 59, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 59, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 613 1-{1-[(2-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 440,2 614 1-{1-[(3-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 444,1 615 1-{1-[(2-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 456,1 612 1-{1-[(3-Хлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 460,2

706 1-(1-{[4-(2,2,6,6-Тетраметил-3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 495,3 1074 1-{1-[(3-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,33-7,66 (м, 8H), 4,62-4,76 (м, 2H), 4,38-4,51 (м, 1H), 4,13-4,35 (м, 3H), 3,84-4,07 (м, 3H), 3,02-3,19 (м, 4H), 2,47 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 447,1 1322 1-{1-[(2-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,54 (дд, 1H), 7,27-7,49 (м, 6H), 4,61-4,78 (м, 3H), 4,39-4,61 (м, 2H), 4,33 (M, 1H), 3,88-4,11 (м, 3H), 3,10-3,26 (м, 4H), 2,30 (с, 3H)
МС m/z (M+H⁺) 447,1 1405 1-{1-[(3-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,36-7,73 (м, 8H), 4,23-4,76 (м, 6H), 3,85-4,07 (м, 3H), 3,04-3,20 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 451,2 1377 1-{1-[(2-Метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 463,2 1323 1-{1-[(3-Хлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 467,1 1406 1-{1-[(2-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 447,1

1108 1-{1-[(3-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,38-7,71 (м, 8H), 4,28-4,53 (м, 4H), 3,94-4,25 (м, 5H), 3,16-3,27 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 451,1 1253 1-{1-[(2-Метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 463,2 1221 1-{1-[(3-Хлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 467,1 1185 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[2'-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 501,0 1278 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[4'-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 501,0 1250 1-{1-[(4'-Метоксидифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 563,0 1091 1-{1-[(4'-Метоксидифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 463,0 1093 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 501,0 1124 1-{1-[(3'-Фтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 451,0

1117 1-{1-[(2',4'-Дифтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,66-7,75 (м, 2H), 7,50-7,64 (м, 2H), 7,05-7,16 (д, 1H), 4,24-4,75 (м, 6H), 3,83-4,06 (м, 3H), 3,02-3,18 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 469,0 1188 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 501,0 1228 1-{1-[(3'-Фтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 451,0 1239 1-{1-[(2',4'-Дифтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 469,0 1172 1-{1-[(2-Фтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 451,0 1200 1-{1-[(4-Хлордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 467,0 1168 1-{1-[(6-Метоксидифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 463,0 1234 1-{1-[(2-Метилдифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 447,0 1240 1-{1-[(2-Фтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 451,0 1288 1-{1-[(4-Хлордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 467,0

1265 1-{1-[(6-Метоксидифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 463,0 1285 1-{1-[(2-Метилдифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 447,0 1208 1-{1-[(4-Фтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 451,0 1280 1-{1-[(4-Фтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 451,0 1144 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[5-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,12 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,67-7,74 (м, 2H), 7,42-7,57 (м, 3H), 4,57-4,74 (м, 3H), 4,38-4,55 (м, 2H), 4,33 (м, 1H), 3,91-4,02 (м, 2H), 3,85 (м, 1H), 3,01-3,13 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 501,0 1104 1-{1-[(5-Фтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,64-7,74 (м, 3H), 7,56-7,63 (дт, 1H), 7,35-7,53 (м, 4H), 4,31-4,83 (м, 6H), 3,94-4,10 (м, 3H), 3,19-3,27 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 451,0 1259 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[5-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 501,0 1273 1-{1-[(5-Фтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 451,0

1114 1-(Изотиазол-5-ил-карбонил)-4-(1-{[2-метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,56 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,78-7,56 (м, 5H), 7,46 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,41-4,19 (м, 3H), 3,94 (уш.с, 5H), 3,12 (уш.с, 4H), 2,5 (с, 3H)
МС m/z (M+H⁺) 515,2 1138 1-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)-4-[1-({4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 489 1268 1-(1,3-Тиазол-5-ил-карбонил)-4-[1-({4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 507,1

Пример 59а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 2, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1212 1-{[3-Метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}-4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 515,12 1136 1-[1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-({4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]фенил}карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 507,05 1260 1-{[3-Метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 515,2

1161 1-[1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-({4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]фенил}карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 507,1 1162 1-[1-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-({4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]фенил}карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 489,2

Пример 60

A. Метил 4-((4-фторфенил)амино)-3-нитробензоат, 60c. Смесь метил 4-фтор-3-нитробензоата 60a (1 г, 5,02 ммоль), 4-фторанилина 60b (4,34 мл, 5,02 ммоль) и DIPEA (1,04 мл, 6,03 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В смесь добавили воду. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли водой и высушили. Полученный продукт 60c использовали в следующей реакции без очистки.

B. Метил 3-амино-4-((4-фторфенил)амино)бензоат, 60d. Смесь соединения 60c (1,4 г, 4,8 ммоль) и SnCl₂·2H₂O (4,9 г, 21,7 ммоль) в EtOH (50 мл) перемешивали при температуре 80°C. Через 4 часа смесь охладили до комнатной температуры и постепенно добавили к насыщенному водному раствору NaHCO₃. Выпавший осадок отфильтровали и промыли H₂O. Выпавший осадок измельчили с EtOAc, фильтрат сконцентрировали. Полученный продукт 60d использовали в следующей реакции без очистки. МС m/z (M+H⁺) 261,1.

C. Метил 1-(4-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат, 60e. Смесь 60d (0,18 г, 0,693 ммоль) и триметилортоформиат (0,7 мл, 6,39 ммоль) в DMF (2 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 5 часов, а затем охладили до комнатной температуры. В смесь добавили воду. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли водой и высушили. Полученное соединение 60e использовали в следующей реакции без очистки. МС m/z (M+H⁺) 271,1.

D. 1-(4-Фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота, 60f. В раствор 60e (0,18 г, 0,666 ммоль) в EtOH (10 мл) добавили 1Н водного NaOH (2,5 мл, 2,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Растворитель испарили и добавили 1Н водной HCl с последующим экстрагированием с помощью EtOAc. Органический слой высушили над MgSO₄ и сконцентрировали. Полученное соединение 60f использовали в следующей реакции без очистки. МС m/z (M+H⁺) 257,1.

E. 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол, соединение 1167. К раствору соединения 5e (0,058 г, 0,178 ммоль) и HATU (0,081 г, 0,214 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) добавили Et₃N (0,099 мл, 0,713 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем добавили 60f (0,050 г, 0,196 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили воду (6 мл), после чего смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над MgSO₄ и сконцентрировали. Полученное соединение 1167 очистили препаративной хроматографией на обращенной фазе. МС m/z (M+H⁺) 491,2.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 60, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 60, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения 1186 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 509,2

1064 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-бензимидазол
1H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,82 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,96-8,03 (м, 3H), 7,86-7,95 (м, 3H), 7,76-7,85 (м, 2H), 7,08 (д, 1H), 4,36-4,86 (м, 6H), 3,97-4,16 (м, 3H), 3,32-3,42 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 541,2 761 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 479,1 780 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 493,2 759 1-(4,4-Дифторциклогексил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 515,2 1281 1-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 473,2 1274 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 491,2 1270 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 509,1 1231 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 541,2

841 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензимидазол МС m/z (M+H⁺) 479,1 851 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 493,2 834 1-(4,4-Дифторциклогексил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 515,2 1207 1-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 473

Пример 60а

F. Метил 2-метил-1-(4-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат, 60g. Названное соединение 60g было получено способом, описанным в примере 60, с заменой триметилортоацетат на триметилортоформиат на стадии C. Полученное соединение 60g использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 285,1.

G. 2-Метил-1-(4-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат, 60h. Названное соединение 60h было получено способом, описанным в примере 60, с заменой соединения 60e на соединение 60g на стадии D. Полученное соединение 60h использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 271,2.

H. Соединение 1227. Названное соединение 1227 было получено способом, описанным в примере 60, с заменой соединения 60f на соединение 60h на стадии E. Полученное соединение 1227 очистили препаративной хроматографией на обращенной фазе. МС m/z (M+H⁺) 505,2.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 60a, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 60a, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения 1229 2-Метил-1-фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 487,2 1206 1-(3,4-Дифторфенил)-2-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 523,2 1215 2-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 555,2 789 2-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 493,2 777 2-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 507,2 798 1-(4,4-Дифторциклогексил)-2-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 529,2 1291 1-(4-Фторфенил)-2-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 505,2 1296 2-Метил-1-фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 487,2

1264 1-(3,4-Дифторфенил)-2-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 523,2 1289 2-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 555,2 858 2-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 493,2 866 2-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 507,1 1506 1-(4,4-Дифторциклогексил)-2-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 529,2 635 2-Метил-1-фенил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H⁺) 480

Пример 60b

I. Метил 1-(4-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]мидазол-5-карбоксилат, 60i. Смесь 60d (0,20 г, 0,826 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (0,535 г, 3,3 ммоль) в DMF (8 мл) нагревали при температуре 90°C в течение 2 часов. Растворитель удалили, остаток измельчили в воде (15 мл). Образовавшийся осадок собрали фильтрованием и промыли водой несколько раз. Полученное соединение 60i использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 287,1.

J. 1-(4-Фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]мидазол-5-карбоксилат, 60j. Названное соединение 60j было получено способом, описанным в примере 60, с заменой соединения 60e на соединение 60i на стадии D. Полученное соединение 60j использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H⁺) 273,1.

K. 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он, соединение 934. Названное соединение 934 было получено способом, описанным в примере 60, с заменой соединения 60f на соединение 60j на стадии E. Полученное соединение 934 очистили препаративной хроматографией на обращенной фазе. МС m/z (M+H⁺) 507,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 60b, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 60b, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения 933 1-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,56-7,66 (м, 2H), 7,46-7,55 (м, 4H), 7,42 (дд, 1H), 7,08 (д, 1H), 4,26-4,81 (м, 6H), 3,93-4,10 (м, 3H), 3,18-3,27 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 489,1

932 1-(4,4-Дифторциклогексил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 531,0 935 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 525,1 936 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 557,0 937 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 495,1 938 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 509,1 939 1-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 489,1 940 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 507,1 941 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 525,2

942 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 557,2 943 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 495,2 944 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 509,2 945 1-(4,4-Дифторциклогексил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H⁺) 531,2

Пример 61

A. 3-Фтор-6-трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, 61a. Раствор 6-трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты 10a (2,031 ммоль, 0,50 г) в THF (8 мл) обработали при температуре -70°C 1,6-молярным раствором н-бутиллития в гексане (4,26 ммоль, 2,66 мл). Через 1 час при температуре -70°C постепенно добавили N-фторбензолсульфонимид (2,64 ммоль, 0,833 г) в THF (2 мл), и реакционную смесь нагрели до комнатной температуры. Через 1 час смесь экстрагировали с помощью EtOAc из разбавленной водной HCl. Органический слой промыли водой и соляным раствором, а затем сконцентрировали. Остаток измельчили с CH₂Cl₂. Осадок недостаточно белого цвета отфильтровали и собрали для приготовления 61a.

B. 3-Фтор-6-трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбонилхлорид, 61b. Названное соединение 61b было получено способом, описанным в примере 10, с заменой соединения 10a на соединение 61a на стадии A.

С. 1-(1-{[3-Фтор-6-(трифторметил)-1-бензтиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 895. Названное соединение 895 было получено способом, описанным в примере 10, с заменой соединения 10b на соединение 61b на стадии B. МС m/z (M+H⁺) 499.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 61, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 653 1-(1-{[3-Фтор-6-(трифторметил)-1-бензтиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 499 509 1-(1-{[3-Фтор-6-(трифторметил)-1-бензтиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 492

Пример 62

A. 1-трет-Бутил 6-метил-3-фенил-1H-индол-1,6-дикарбоксилат, 62b. Смесь 1-трет-бутил 6-метил-3-йод-1H-индол-1,6-дикарбоксилата 62a (5,02 ммоль, 2,016 г), фенилбороновой кислоты 1x (7,53 ммоль, 0,92 г), Pd(OAc)₂ (0,402 ммоль, 90 мг), Sphos (0,904 ммоль, 0,37 г) и K₃PO₄ (10,1 ммоль, 2,13 г) в толуоле (10 мл) в герметичном реакционном сосуде перемешивали при комнатной температуре в течение 2 минут, а затем нагревали до 90°C в атмосфере N₂ в течение 4 часов. Реакционная смесь была погашена с помощью EtOAc и воды. Органический слой сконцентрировали и очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 8% EtOAc/гексаны). Полученное соединение в виде светло-желтого твердого вещества промыли в небольшом количестве гексанов, получив соединение 62b в виде твердого вещества белого цвета.

B. Метил 3-фенил-1Н-индол-6-карбоксилата трифторацетат, 62с. К раствору 1-трет-бутил-6-метил-3-фенил-1Н-индол-1,6-дикарбоксилата (соединение 62b, 4,04 ммоль, 1,42 г) в CH₂Cl₂ (8 мл) добавили 6 мл TFA. Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов. Затем смесь сконцентрировали и промыли гексаном, получив соединение 62с.

C. Метил 1-метил-3-фенил-1Н-индол-6-карбоксилат, 62d. NaH (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 4,52 ммоль, 186 мг) порциями добавляли к раствору метил 3-фенил-1Н-индол-6-карбоксилата TFA, 62с (2,07 ммоль, 757 мг), в DMF при температуре 0°C и перемешивали в течение 20 минут. Затем к смеси добавляли йодистый метил (2,28 ммоль, 0,14 мл) и в течение часа выдерживали полученную реакционную смесь при температуре 0°C. Затем добавили воду и экстрагировали полученную смесь этилацетатом. Органические фракции сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 15% этилацетат/гексаны), получив соединение 62d.

D. 1-Метил-3-фенил-1Н-индол-6-карбоновая кислота, 62е. Названное соединение 62е было получено способом, описанным в примере 29, с заменой соединения 29c на соединение 62d на стадии B.

E. 1-Метил-3-фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 1132. Названное соединение 1132 было получено способом, описанным в примере 9, с заменой соединения 9c на соединение 62d на стадии D. МС m/z (M+H⁺) 486.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 62, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 62, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 701 3-Йод-1-метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 536 1084 1-Метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол
МС m/z (M+H⁺) 554 1148 1-Метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индол
МС m/z (M+H⁺) 554 1100 1-Метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол
МС m/z (M+H⁺) 554 1347 1-Метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индол
МС m/z (M+H⁺) 554 1155 1-Метил-3-фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 486

593 1-Метил-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[3-(трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 547 585 1-Метил-3-фенил-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 479

Пример 62а

F. 1-трет-Бутил 6-метил-3-(3-(трифторметил)фенил)-1H-индол-1,6-дикарбоксилат, 62g. Названное соединение 62g было получено способом, описанным в примере 62, с заменой соединения 1x на соединение 62f на стадии A.

G. Метил 3-(3-(трифторметил)фенил)-1H-индол-6-карбоксилата трифторацетат, 62h. Названное соединение 62h было получено способом, описанным в примере 62, с заменой соединения 62b на соединение 62g на стадии B.

H. 3-(3-(Трифторметил)фенил)-1H-индол-6-карбоновая кислота, 62i. Названное соединение было получено способом, описанным в примере 62, с заменой соединения 62e на соединение 62h на стадии D.

E. 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[3-(трифторметил)фенил]-1H-индол, соединение 1341. Названное соединение 1341 было получено способом, описанным в примере 9, с заменой соединения 9c на соединение 62i на стадии D. МС m/z (M+H⁺) 540.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 62a, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее промежуточное соединение:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 62a, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 572 6-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[3-(трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 533 634 6-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 533 1340 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[4-трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 540 1344 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[4-трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 540

1345 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[3-трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 540

Пример 63

A. Метил 4-(гидрокси(4-(трифторметил)фенил)метил)бензоат, 63c. К раствору метил 4-йодбензоата, 63a (8 ммоль, 2,1 г), в 10 мл сухого THF по каплям добавили i-пропилмагнийхлорид (2M в THF, 8,4 ммоль, 4,2 мл). Реакцию проводили в атмосфере N₂ при температуре -20°C. Раствор перемешивали в течение 30 минут. Затем полученный реактив Гриньяра в THF постепенно добавили к раствору 4-трифторметилбензальдегида (8 ммоль, 1,1 мл) в THF (20 мл) при температуре -40°C. Через 20 минут реакционную смесь постепенно нагрели до комнатной температуры. Протекание реакции остановили насыщенным водным раствором NH₄Cl и готовое соединение экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 15% этилацетат/гексаны), получив соединение 63с в виде белого твердого остатка.

B. 4-Метил 4-(фтор(4-(трифторметил)фенил)метил)бензоат, 63d. К раствору соединения 63c (0,97 ммоль, 300 мг) в CH₂Cl₂ по каплям добавили DAST (1,015 ммоль, 0,133 мл). Реакция проводилась при температуре -78°C в атмосфере N₂. Реакционную смесь выдержали 30 минут при температуре -78°C, а затем остановили реакцию водным раствором NaHCO₃ при низкой температуре. В реакционную смесь ввели дополнительное количество CH₂Cl₂, а затем органический раствор сконцентрировали. Полученное соединение очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10% этилацетат/гексаны), получив соединение 63d.

C. 4-(Фтор(4-(трифторметил)фенил)метил)бензойная кислота, 63e. Названное соединение было получено способом, описанным в примере 29, с заменой соединения 29c на соединение 63d на стадии В.

D. 1-{1-[(4-{Фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 982. Названное соединение 982 было получено способом, описанным в примере 9, с заменой соединения 9c на соединение 63e на стадии D. МС m/z (M+H⁺) 533.

Пример 64

A. Метил 4-(2-фенил-1,3-дитиолан-2-ил)бензоат, 64b. Метил 4-бензилбензоат, 64a (2,08 ммоль, 0,50 г) и BF₃.(OAc)₂ (5,2 ммоль, 0,73 мл) растворили в сухом CH₂Cl₂ в атмосфере N₂. К смеси добавили этан-1,2-дитиол (3,95 ммоль, 0,333 мл) и оставили раствор перемешиваться в течение ночи. Полученную реакционную смесь разделили между CH₂Cl₂ и водой. Органический слой сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10% этилацетат/гексаны), получив соединение 64b.

B. Метил 4-(дифтор(фенил)метил)бензоат, 64c. Реагенты Selectfluor (1,07 ммоль, 381 мг) и HF-пиридин (1,5 мл, HF:пиридин = 70:30% по массе) растворили в CH₂Cl₂ (4 мл) в полиэтиленовой бутылке и охладили до 0°C. Раствор соединения 64b (0,512 ммоль, 162 мг) в CH₂Cl₂ (2 мл) постепенно добавили к реактивам и полученную смесь перемешивали в течение 45 минут при комнатной температуре. Когда результаты ТСХ показали, что соединение 64b полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили CH₂Cl₂. Объединенные органические фракции высушили над безводным Na₂SO₄ и сконцентрировали. Полученный продукт очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 5% этилацетат/гексаны), получив соединение 64c в виде прозрачного масла.

C. 4-(Дифтор(фенил)метил)бензойная кислота, 64d. Названное соединение 64d было получено способом, описанным в примере 29, с заменой соединения 29c на соединение 64c на стадии B.

D. 1-[1-({4-[Дифтор(фенил)метил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 986. Названное соединение 986 было получено способом, описанным в примере 9, с заменой соединения 9с на соединение 64d на стадии D. МС m/z (M+H⁺) 483.

Пример 65

A. Метил 3-циклопропил-6-фторбензо[b]тиофен-2-карбоксилат, 65c. Смесь метил 3-хлор-6-фторбензо[b]тиофен-2-карбоксилата 65a (0,613 ммоль, 150 мг), циклопропилборной кислоты 65b (0,92 ммоль, 79 мг), Pd(OAc)₂ (0,09 ммоль, 20 мг), SPhos (0,215 ммоль, 88мг) и K₃PO₄ (1,23 ммоль, 0,26 г) в толуоле (2 мл) выдерживали в герметичном реакционном сосуде в течение 3 часов при температуре 100°C. Затем реакционную смесь разбавили этилацетатом и водой. Органический слой сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10% этилацетат/гексаны), получив соединение 65с.

B. 3-Циклопропил-6-фторбензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, 65d. Названное соединение 65d было получено способом, описанным в примере 29, с заменой соединения 29c на соединение 65c на стадии B.

C. 3-Циклопропил-6-фторбензо[b]тиофен-2-карбонилхлорид, 65e. Названное соединение 65e было получено способом, описанным в примере 10, с заменой соединения 10a на соединение 65d на стадии А.

D. 1-{1-[(3-Циклопропил-6-фтор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 714. Названное соединение 714 было получено способом, описанным в примере 10, с заменой соединения 10b на соединение 65e на стадии B. МС m/z (M+H⁺) 471.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 65, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 65, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 695 1-{1-[(3-Циклобутил-6-фтор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 485 528 1-{1-[(3-Циклопропил-6-фтор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 464 513 1-{1-[(3-Циклобутил-6-фтор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 478

1346 1-{1-[(3-Метил-5-фенил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЯМР (CDCl₃) δ 7,96 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,84-7,93 (м, 2H), 7,62-7,74 (м, 3H), 7,55 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,34-7,44 (м, 1H), 4,12-4,47 (м, 6H), 3,87 (м, 2H), 3,19-3,35 (м, 1H), 2,69 (с, 3H), 2,50 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 503 1058 1-{1-[(3-Метил-5-фенил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 503 691 1-(1-{[5-Метил-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 495 737 1-(1-{[5-Метил-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 495 707 1-(1-{[6-Метил-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 495 712 1-(1-{[6-Метил-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 495 1098 1-(1-{[6-Фенил-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 557 1095 1-(1-{[6-Фенил-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 557 570 1-{1-[(3-Метил-5-фенил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 496 510 1-(1-{[6-Метил-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 488

Пример 66

A. Метил 4-тиоморфолинхиназолин-7-карбоксилат, 66c. Раствор метил 4-хлорхиназолин-7-карбоксилата 66a (1,01 ммоль, 225 мг) и тиоморфолина 66b (2,02 ммоль, 208 мг) в MeOH (1,6 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После очистки соединение 66c было выделено в количестве 30 мг.

B. 4-Тиоморфолинхиназолин-7-карбоновая кислота, 66d. Названное соединение 66d было получено способом, описанным в примере 29, с заменой соединения 29c на соединение 66с на стадии B.

C. 7-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4-тиоморфолин-4-ил-хиназолин, соединение 951. Названное соединение 951 было получено способом, описанным в примере 9, с заменой соединения 9с на соединение 66d на стадии D. МС m/z (M+H⁺) 510.

Пример 67

A. 1-(5-Хлор-2-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон, 67c. К раствору LDA (2,0 M в THF/гептан/этилбензол, 25,3 ммоль, 12,6 мл) в сухом THF постепенно добавили 1-фтор-4-хлорбензол 67a (23,0 ммоль, 2,45 мл). Реакцию проводили при температуре -78°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре -78°C, а затем добавили этилтрифторацетат 67b (25,3 ммоль, 3,02 мл). Реакционную смесь оставили на ночь прогреваться до комнатной температуры, а затем реакцию остановили насыщенным водным раствором NH₄Cl. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органические экстракты сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 15% этилацетат/гексаны), получив смесь соединения 67c с регио-изомерным побочным продуктом, 1-(5-фтор-2-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтаноном, в соотношении 5:1 (67c - основное соединение).

B. Метил 5-хлор-3-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-карбоксилат, 67e. Раствор соединения 67c (6,62 ммоль; 1,5 г), метил 2-меркаптоацетата 67d (6,62 ммоль, 0,6 мл) и Et₃N (8,6 ммоль, 1,2 мл) в ацетонитриле (12 мл) выдержали в течение 4 часов при температуре 75°C. Затем реакционную смесь разбавили этилацетатом и водой. Органический слой сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10% этилацетат/гексаны), получив соединение 67e.

C. 5-Хлор-3-трифторметилбензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, 67f. Названное соединение 67f было получено способом, описанным в примере 29, с заменой соединения 29c на соединение 67e на стадии B.

D. 5-Хлор-3-трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбонилхлорид, 67g. Названное соединение 65e было получено способом, описанным в примере 10, с заменой соединения 10a на соединение 67f на стадии A.

E. 1-(1-{[5-Хлор-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин. Названное соединение 896 было получено способом, описанным в примере 10, с заменой соединения 10b на соединение 67g на стадии B. МС m/z (M+H⁺) 515.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 67, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 673 1-(1-{[5-Хлор-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 515 506 1-(1-{[5-Хлор-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 508

Пример 67а

F. 1-(4-Хлор-2-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон, 67i. К раствору н-бутиллития (1,6 M в гексане, 4,68 ммоль, 2,93 мл) в сухом THF постепенно добавили 4-хлор-2-фтор-1-йодбензол 67h (3,9 ммоль, 1,0 г). Реакцию проводили при температуре -78°C в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре -78°C, а затем добавили этилтрифторацетат 67b (0,51 мл, 4,29 ммоль). Реакционную смесь оставили на ночь прогреваться до комнатной температуры, а затем реакцию остановили насыщенным водным раствором NH₄Cl. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 15% этилацетат/гексаны), получив соединение 67i.

G. Метил 6-хлор-3-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-карбоксилат, 67j. Названное соединение 67j было получено способом, описанным в примере 67, с заменой соединения 67c на соединение 67i на стадии B.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 67 на стадиях C-E, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 664 1-(1-{[6-Хлор-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 515 699 1-(1-{[6-Хлор-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 515 512 1-(1-{[6-Хлор-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 508

Пример 67b

H. Метил 6-хлор-3-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-карбоксилат, 67l. Названное соединение 67l было получено способом, описанным в примере 67, с заменой соединения 67c на соединение 67k, Et₃N на NaH и CH₃CN на THF и DMSO на стадии B.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 67 на стадии C-E, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 692 1-(Изотиазол-5-ил-карбонил)-4-(1-{[3-метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,41 (ар, 1H), 8,22 (ар, 1H), 7,98 (м, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,48, (м, 1H), 3,83 (уш.м, 5H), 3,0 1(уш.м, 4H), 2,5 (с, 3H)
МС m/z (M+H⁺) 477,0 505 1-(1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 488 899 1-(1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8,11 (с, 1H), 7,83-7,95 (м, 2H), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,1 Гц, 1H), 3,99-4,67 (м, 6H), 3,87 (уш.с, 2H), 3,16-3,41 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 2,50 (уш.с, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 495 674 1-(1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (CDCl₃,400 МГц): δ 8,79 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,89 (д, J=8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8 Гц, 1H), 3,80-4,40 (м, 8H), 3,28 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 2,49 (уш.с, 4H).
МС m/z (M+H⁺) 495 657 1-(1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,33 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,23 (дд, 1H), 4,59 (уш.м, 3H), 4,26 (м, 1H), 3,40 (м, 3H), 2,68 (с, 3H)
МС m/z (M+H⁺) 477,1

Пример 68

A. Метил 3-гидрокси-6-трифторметилбензо[b]тиофен-2-карбоксилат, 68b. К раствору метил 2-фтор-4-трифторметилбензоата 68a (2,25 ммоль, 0,50 г) и метил 2-меркаптоацетата 67d (2,25 ммоль, 0,21 мл) в DMF (3 мл) при температуре 0°C добавили LiOH (4,5 ммоль, 0,11 г). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, а затем нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Затем добавили воду и конечный раствор подкислили 1Н водного раствора HCl. Полученный осадок профильтровали, промыли водой и высушили, получив соединение 68b.

B. Метил 3-метокси-6-трифторметилбензо[b]тиофен-2-карбоксилат, 68c. Смесь соединения 68b (0,543 ммоль, 150 мг), диметилсульфата (0,608 ммоль, 0,058 мл) и бикарбоната натрия (0,57 ммоль, 48 мг) в ацетоне кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь охладили и профильтровали. Фильтрат сконцентрировали и остаток разделили между этилацетатом и водой. Органический раствор сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10% этилацетат/гексаны), получив соединение 68c.

C. 3-Метокси-6-трифторметилбензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, 68d. Названное соединение 68d было получено способом, описанным в примере 29, с заменой соединения 29c на соединение 68с на стадии B.

D. 3-Метокси-6-трифторметилбензо[b]тиофен-2-карбонилхлорид, 68e. Названное соединение 68е было получено способом, описанным в примере 10, с заменой соединения 10a на соединение 68d на стадии A.

E. 1-(1-{[3-Метокси-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 649. Названное соединение 649 было получено способом, описанным в примере 10, с заменой соединения 10b на соединение 68e на стадии B. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,05 (с, 1H), 7,83-7,96 (м, 2H), 7,62 (дд, J=8,4, 1,1 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,55-4,45 (м, 2H), 4,24-4,37 (м, 2H), 4,11-4,24 (м, 2H), 4,07 (с, 3H), 3,88 (м, 2H), 3,29 (м, 1H), 2,50 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 511.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 68, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 700 1-(1-{[3-Метокси-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 511

Пример 68а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 2, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 705 1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}-4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 495,1 704 1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H⁺) 495,1

Пример 69

A. Метил 3-фтор-1H-индол-6-карбоксилат, 69a. Раствор метил 1H-индол-6-карбоксилата 1j (11,4 ммоль, 2,0 г) и N-фтор-2,4,6-триметилпиридинийтрифлата (14,8 ммоль, 4,3 г) в MeOH (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель,15-20% этилацетат/гексаны), получив соединение 69a в виде серовато-белого твердого вещества.

B. Метил 3-фтор-1-(4-фторфенил)-1H-индол-6-карбоксилат, 69c. Смесь соединения 69a (0,264 ммоль, 51 мг), CuI (0,0264 ммоль, 5 мг) и K₃PO₄ (0,66 ммоль, 40 мг) поместили в закрытый реакционный сосуд, который затем промыли обратным потоком N₂. Используя шприц, в смесь ввели 4-фторйодбензол 69b (0,264 ммоль, 0,0394 мл) и N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,0792 ммоль, 0,0125 мл) с последующим добавлением толуола. Полученную смесь выдерживали при температуре 95°C в течение 6 часов. Далее реакционную смесь разбавили этилацетатом и водой. Реакционную смесь сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 20% этилацетат/гексаны), получив соединение 69c.

C. 3-Фтор-1-(4-фторфенил)-1H-индол-6-карбоновая кислота, 69d. Названное соединение 69d было получено способом, описанным в примере 29, с заменой соединения 29c на соединение 69с на стадии B.

D. 3-Фтор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 574. Названное соединение 574 было получено способом, описанным в примере 9, с заменой соединения 9c на соединение 69d и соединения 5е на соединение 2с на стадии D. МС m/z (M+H⁺) 501.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 69, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 589 3-Фтор-1-фенил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 490

Пример 70

A. Метил 4-фтор-1-триизопропилсиланил-1H-индол-5-карбоксилат, 70b. К раствору 4-фтор-1-триизопропилсиланил-1H-индол-5-карбоновой кислоты 70a (8,08 ммоль, 2,71 г), полученной способом, описанным в работе Eur. J. Org. Chem. 2006, 2956, в сухом CH₂Cl₂ (20 мл) добавили оксалилхлорид (9,69 ммоль, 0,82 мл) с последующим введением DMF (0,81 ммоль, 0,063 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем сконцентрировали. Полученный остаток растворили в CH₂Cl₂ (20 мл) и охладили до 0°C. Затем добавили Et₃N (40,4 ммоль, 5,6 мл) и постепенно добавили MeOH. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре 0°C, а затем сконцентрировали. Остаток разделили между этилацетатом и водой. Органический слой сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 5% этилацетат/гексаны), получив соединение 70b.

B. Метил 4-фтор-1H-индол-5-карбоксилат, 70c. К раствору соединения 70b (7,9 ммоль, 2,76 г) в THF при температуре 0°C добавили TBAF (1M раствора в THF, 15,8 ммоль, 15,8 мл). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре 10 мин, а затем разбавляли EtOAc и промывали солевым раствором, насыщенным раствором NaHCO₃ и водой. Органический слой сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 35% этилацетат/гексаны), получив соединение 70c.

C. Метил 4-фтор-1-(4-фторфенил)-1H-индол-5-карбоксилат, 70d. Названное соединение 70d было получено способом, описанным в примере 69, с заменой соединения 69a на соединение 70c на стадии B.

D. 4-Фтор-1-(4-фторфенил)-1H-индол-5-карбоновая кислота, 70e. Названное соединение 70е было получено способом, описанным в примере 29, с заменой соединения 29c на соединение 70d на стадии B.

E. 4-Фтор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 1348. Названное соединение 1348 было получено способом, описанным в примере 9, с заменой соединения 9c на соединение 70e на стадии D. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,87 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,36-7,47 (м, 3H), 7,30 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,19-7,27 (м, 3H), 6,81 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,52-4,43 (м, 2H), 4,28 (дд, J=9,9, 7,7 Гц, 1H), 4,16-4,24 (м, 1H), 4,05-4,16 (м, 2H), 3,75-3,95 (м, 2H), 3,27 (м, 1H), 2,38-2,58 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 508.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 70, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее промежуточное соединение:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 70, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1069 6-Фтор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 508 1349 6-Фтор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 508 631 6-Фтор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 501 632 4-Фтор-1-фенил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 501

Пример 70а

F. 7-Фтор-1H-индол-5-карбоновая кислота, 70h. К раствору 5-бром-7-фториндола 70f (1,71 ммоль, 365 мг) в THF добавили н-бутиллитий (1,6 M раствора в гексане, 5,2 ммоль, 3,2 мл). Реакцию проводили при температуре -60°C. Раствор выдержали 4 часа при температуре -60°C и затем вылили в емкость с большим количеством только что измельченного сухого льда. В смесь добавили воду и подкислили среду до pH=4. Органическую фазу сконцентрировали, остаток очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 35% этилацетат/гексаны), получив соединение 70h.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 70, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее промежуточное соединение:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 70, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1350 7-Фтор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,76 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,22-7,31 (м, 2H), 7,12-7,22 (м, 2H), 6,69-6,81 (м, 1H), 4,53-4,27 (м, 5H), 4,12 (м, 1H), 3,89-3,83 (м, 2H), 3,26 (м, 1H), 2,50 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 508 1111 7-Фтор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 508

Пример 70b

G. Метил 7-метил-1H-индол-5-карбоксилат, 70k. Названное соединение было получено способом, описанным в примере 65, с заменой соединения 65a на соединение 70i и соединения 65b на соединение 70j на стадии А.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 70, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее промежуточное соединение:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 70, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1355 1-(4-Фторфенил)-7-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,54 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,28 (S, 1H), 7,10-7,21 (м, 3H), 6,67 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,55-4,26 (м, 5H), 4,12 (м, 1H), 3,89 (м, 2H), 3,25 (м, 1H), 2,50 (м, 4H), 2,02 (с, 3H)
МС m/z (M+H⁺) 504 1076 1-(4-Фторфенил)-7-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 504

Пример 70с

H. Метил 4-амино-2-хлорбензоат, 70m. Ацетилхлорид (35,2 ммоль; 2,5 мл) добавили по каплям к перемешиваемому раствору 4-амино-2-хлорбензойной кислоты 70l (12,9 ммоль, 2,22 г) в метаноле (50 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов, затем охладили и сконцентрировали под вакуумом. Полученный остаток поместили в этилацетат, промыли насыщенным водным раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором, затем высушили и сконцентрировали под вакуумом. Полученное соединение очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 30% этилацетат/гексаны), получив соединение 70m.

I. Метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоат, 70n. К суспензии соединения 70m (1,18 г; 6,38 ммоль) и CaCO₃ (12,8 ммоль, 1,28 г) в MeOH (13 мл) при комнатной температуре по каплям добавили раствор монохлорида йода (6,70 ммоль, 1,09 г) в CH₂Cl₂ (6 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение полутора часов при комнатной температуре. Затем смесь сконцентрировали и разделили между этилацетатом и водой. Органический слой сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 20-25% этилацетат/гексаны), получив метил-4-амино-2-хлор-5-йодбензоат 70n в качестве главного соединения и метил-4-амино-2-хлор-3-йодбензоат 70o в качестве побочного соединения.

J. Метил 4-амино-2-хлор-5-((триметилсилил)этинил)бензоат, 70p. К смеси соединения 70n (0,642 ммоль, 200 мг), CuI (0,064 ммоль, 12,2 мг) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,064 ммоль, 45мг) в THF (2 мл) добавили этинилтриметилсилан (0,963 ммоль, 95 мг), а затем ввели Et₃N (7,19 ммоль, 1 мл). Реакцию проводили в атмосфере N₂. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение полутора часов при комнатной температуре, а затем разделили между этилацетатом и водой. Органический слой сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 15% этилацетат/гексаны), получив соединение 70p.

K. Метил 6-хлор-1H-индол-5-карбоксилат, 70q. Смесь соединения 70p (0,532 ммоль, 150 мг) и CuI (0,32 ммоль, 60 мг) в DMF (1,5 мл) выдерживали в течение 5 часов при температуре 110°C, а затем охладили до комнатной температуры. Реакцию остановили водой и провели экстракцию этилацетатом. Органический слой сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 15% этилацетат/гексаны), получив соединение 70q.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 70c и примера 70, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 70, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1416 6-Хлор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 525 1415 1-(4-Фторфенил)-6-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 504 1414 4-Хлор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил-1H-индол
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,87 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,40-7,46 (м, 2H), 7,34-7,39 (м, 2H), 7,19-7,29 (м, 3H), 6,83 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,52 (м, 1H), 4,35-4,48 (м, 1H), 4,30 (дд, J=9,9, 7,5 Гц, 1H), 4,08-4,18 (м, 1H), 3,75-4,05 (м, 4H), 3,23-3,33 (м, 1H), 2,37-2,57 (м, 4H)
МС m/z (M+H⁺) 525.

Пример 71

A. Метил 1-(2,2-дифторэтил)-1H-индол-5-карбоксилат, 71b. К суспензии NaH (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 1,48 ммоль, 59 мг) в DMF (2 мл) постепенно добавили раствор метилового эфира 1H-индол-5-карбоновой кислоты, 1j (1,14 ммоль, 200 мг), в DMF (1 мл) при температуре 0°C. Полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 20 минут, а затем добавили 1,1-дифтор-2-йодэтан 71a (1,37 ммоль, 263 мг). Смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакцию остановили водой и провели экстракцию этилацетатом. Органический слой сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 20% этилацетат/гексаны), получив соединение 71b.

B. 1-(2,2-Дифторэтил)-1H-индол-5-карбоновая кислота, 71c. Названное соединение 71c было получено способом, описанным в примере 29, с заменой соединения 29c на соединение 71b на стадии B.

C. 1-(2,2-Дифторэтил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 711. Названное соединение 711 было получено способом, описанным в примере 9, с заменой соединения 9с на соединение 71c на стадии D. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,94 (с, 1H), 7,88 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,17 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,63 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,01 (м, 1H), 4,51-4,24 (м, 7H), 4,12 (м, 1H), 3,85(м, 2H), 3,24 (м, 1H), 2,49 (м, 4H). МС m/z (M+H⁺) 460.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 71, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 71, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 813 1-(2,2-Дифторэтил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 460 1031 N-Метил-N-фенил-2-[5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]ацетамид
МС m/z (M+H⁺) 543 1032 N-Метил-N-фенил-2-[5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]ацетамид
МС m/z (M+H⁺) 543 1035 1-(2-Оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 507 1046 1-(Пиридин-4-илметил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 487

1047 1-(Пиридин-4-илметил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 487 1048 1-(Пиридин-3-илметил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H⁺) 487

Пример 72

A. Этил 1-(4-фторбензил)-1H-индазол-5-карбоксилат, 72c, и этил 2-(4-фторбензил)-2H-индазол-5-карбоксилат, 72d. Этил 1H-индазол-5-карбоксилат 72a (0,79 ммоль, 150 мг) и Cs₂CO₃ (0,96 ммоль, 312 мг) смешали с 2 мл DMF, получив прозрачный красно-коричневый раствор. В раствор по каплям добавили чистый 1-(бромметил)-4-фторбензол 72b (0,87 ммоль, 0,11 мл) и смесь оставили на ночь перемешиваться при комнатной температуре. Затем добавили этилацетат, органический слой промыли водой и насыщенным солевым раствором. Органический раствор высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив 260 мг твердого вещества оранжевого цвета. Полученный продукт очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 15-50% этилацетат/гексаны), получив 133 мг (57%) соединения 72c в виде твердого вещества оранжевого цвета и 67 мг (28%) соединения 72d в виде твердого вещества белого цвета.

Соединение 72c: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H), 4,40 (к, J=7,1 Гц, 2H), 5,58 (с, 2H), 6,99 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,19 (дд, J=8,8, 5,3 Гц, 2H), 7,36 (дт, J=8,9, 0,8 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=8,9, 1,5 Гц, 1H), 8,15 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=1,5, 0,8 Гц, 1H). МС m/z (M+H⁺) 299,1.

Соединение 72d: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H), 4,39 (к, J=7,1 Гц, 2H), 5,59 (с, 2H), 7,07 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,72 (дт, J=9,1, 0,9 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=9,1, 1,6 Гц, 1H), 8,02-8,06 (м, 1H), 8,48 (дд, J=1,5, 0,9 Гц, 1H). МС m/z (M+H⁺) 299,1.

B. 1-(4-Фторбензил)-1H-индазол-5-карбоксилат, 72e. К перемешиваемому раствору соединения 72c (0,43 ммоль, 128 мг) в 2,5 мл THF и 0,5 мл MeOH добавили 3Н водного раствора NaOH (2,62 ммоль, 0,87 мл) и 0,5 мл воды. Смесь оставили на ночь перемешиваться при комнатной температуре, а затем сконцентрировали под вакуумом. Полученный желтый остаток растворили в 10 мл воды и подкислили водным раствором HCl до pH 2-3. Получившийся осадок отфильтровали под вакуумом на бумажном фильтре и промыли водой. Оставшийся материал просушили под высоким вакуумом, получив 108 мг (93%) соединения 72e в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H), 4,39 (к, J=7,1 Гц, 2H), 5,59 (с, 2H), 7,07 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,72 (дт, J=9,1, 0,9 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=9,1, 1,6 Гц, 1H), 8,02-8,06 (м, 1H), 8,48 (дд, J=1,5, 0,9 Гц, 1H). МС m/z (M+H⁺) 271,2.

C. 1-(4-Фторбензил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол, соединение 1029. Названное соединение 1029 было получено способом, описанным в примере 9, с заменой соединения 9c на соединение 72e и HATU на HBTU на стадии D. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H), 4,39 (к, J=7,1 Гц, 2H), 5,59 (с, 2H), 7,07 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,72 (дт, J=9,1, 0,9 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=9,1, 1,6 Гц, 1H), 8,02-8,06 (м, 1H), 8,48 (дд, J=1,5, 0,9 Гц, 1H). МС m/z (M+H⁺) 505,2.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 72, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 72, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения 1030 2-(4-Фторбензил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2H-индазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 3,19-3,30 (м, 4H), 4,05 (д, J=5,6 Гц, 3H), 4,25-4,88 (м, 6H), 5,66 (с, 2H), 7,09 (т, J=8,4 Гц, 2H), 7,33-7,43 (м, 2H), 7,57 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,69 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,88 (м, J=2,9 Гц, 1H), 7,97 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,49 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 505,2 1036 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)бензил]-1H-индазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 3,24 (уш.с, 4H), 3,89-4,12 (м, 3H), 4,25-4,85 (м, 6H), 5,78 (с, 2H), 7,37 (м, J=8,1 Гц, 2H), 7,60 (м, J=8,1 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,8, 1,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,97 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,23 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 555,2

1037 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[4-(трифторметил)бензил]-2H-индазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 3,18-3,41 (м, 4H), 3,92-4,18 (м, 3H), 4,27-4,86 (м, 6H), 5,79 (с, 2H), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,58 (дд, J=9,1, 1,5 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,97 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,56 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 555,2 1038 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметил)бензил]-1H-индазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 3,25 (уш.с, 4H), 3,89-4,13 (м, 3H), 4,22-4,82 (м, 6H), 5,78 (с, 2H), 7,40-7,54 (м, 3H), 7,58 (м, J=7,3 Гц, 1H), 7,69 (м, J=8,6 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,97 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,24 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 555,2 1039 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[3-(трифторметил)бензил]-2Н-индазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 3,30 (уш.с, 4H), 4,04 (д, J=6,8 Гц, 3H), 4,29-4,84 (м, 6H), 5,78 (с, 2H), 7,58 (т, J=7,1 Гц, 3H), 7,64 (уш.с, 2H), 7,70 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,97 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,56 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 555,2

1411 1-(1-Фенилэтил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-d₆): δ 2,01 (д, J=7,1 Гц, 3H), 3,35 (уш.с, 4H), 4,07 (уш.с, 2H), 4,11-4,19 (м, 1H), 4,25-4,53 (м, 2H), 6 4,60 (уш.с, 1H), 4,68-4,96 (м, 3H), 6,07 (к, J=7,1 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,30 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,33-7,39 (м, 2H), 7,58-7,68 (м, 2H), 7,92 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,98 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,18 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 501,1 1040 2-(1-Фенилэтил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2H-индазол
¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 2,04 (д, J=7,1 Гц, 3H), 3,20 (уш.с, 4H), 3,91-4,05 (м, 3H), 4,25-4,63 (м, 4H), 4,72 (уш.с, 2 4H), 5,94 (к, J=6,9 Гц, 1H), 7,25-7,39 (м, 5H), 7,57 (дд, J=9,0, 1,4 Гц, 1H), 7,69 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,97 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,51 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 501,3 1043 1-(4-Фторбензил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 3,49 (уш.с, 4H), 4,12 (уш.с, 2H), 4,23-4,33 (м, 1H), 4,34-5,17 (м, 6H), 5,56 (с, 2H), 6,61 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,08 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,38 (дд, J=8,6, 5,6 Гц, 2H), 7,63 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,99 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,27 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,8 Гц, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 505,2

1049 1-[2-(4-Фторфенил)этил]-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-d₆): δ 3,24 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,40 (уш.с, 4H), 4,09 (уш.с, 2H), 4,16-4,23 (м, 1H), 4,31-4,65 (м, 4H), 6 4,69 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,85 (уш.с, 2H), 6,96 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,19 (дд, J=8,3, 5,6 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,8, 1,3 Гц, 1H), 7,93 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,00 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,12 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 519,2 1050 2-[2-(4-Фторфенил)этил]-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2H-индазол
¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-d₆): δ 3,35 (т, J=7,1 Гц, 2H), 3,38 - 3,43 (м, 4H), 4,09 (уш.с, 2H), 4,12-4,20 (м, 1H), 4,31-4,69 (м, 4 6H), 4,74 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,84 (уш.с, 2H), 7,01 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,21 (дд, J=8,3, 5,6 Гц, 2H), 7,55 (дд, J=9,1, 1,5 Гц, 1H), 7,66 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,93 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,00 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,23 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 519,2 1051 1-(4-Фторбензил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-d₆): δ 3,14-3,23 (м, 4H), 3,91-4,00 (м, 1H), 4,01-4,12 (м, 2H), 4,26-4,56 (м, 3H), 4,57-4,92 (м, 3 6H), 5,74 (с, 2H), 7,09 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,37-7,46 (м, 3H), 7,84 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,89-7,95 (м, 2H), 7,99 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 505,2

1052 2-(4-Фторбензил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2H-индазол
¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-d₆): δ 3,21-3,30 (м, 4H), 3,94-4,15 (м, 3H), 4,28-4,52 (м, 2H), 4,52-4,68 (м, 1H), 4,68-4,93 (м, 3 6H), 5,72 (с, 2H), 7,15 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,34 (дд, J=8,6, 1,3 Гц, 1H), 7,45-7,52 (м, 2H), 7,75 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,92 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,99 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H)
МС m/z (M+H⁺) 505,2

Пример 72а

D. Метил 1-(4-цианобензил)-1H-индазол-5-карбоксилат, 72f. Названное соединение 72f было получено способом, описанным в примере 72, с заменой соединения 72a на метил 1H-индазол-5-карбоксилат и соединения 72b на 4-(бромметил)бензонитрил. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 3,95 (с, 3H), 5,67 (с, 2H), 7,26 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,3 Гц, 2H), 8,06 (дд, J=8,9, 1,4 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,55 (с, 1H). (M+H⁺) 292,2.

E. 1-(4-Цианобензил)-1H-индазол-5-карбоновая кислота, 72g и 1-(4-карбамоилбензил)-1H-индазол-5-карбоновая кислота, 72h. К перемешиваемому раствору соединения 72f (0,35 ммоль, 102 мг) в 2 мл THF и 0,5 мл MeOH добавили 3Н водного раствора NaOH (2,45 ммоль, 0,82 мл). Смесь оставили на ночь перемешиваться при комнатной температуре, а затем сконцентрировали под вакуумом. Полученный остаток желтого цвета растворили в 15 мл воды и подкислили водным раствором HCl до pH 1-2. Получившийся осадок отфильтровали под вакуумом на бумажном фильтре и промыли водой. Оставшийся материал просушили под высоким вакуумом, получив 87 мг смеси 3:1 соединений 72g и 72h (по результатам ЖХ/МС) в виде твердого вещества серовато-белого цвета.

Соединение 72g (с меньшей полярностью): МС m/z (M+H⁺) 278,1. Соединение 72h (с большей полярностью): МС m/z (M+H⁺) 296.

F. 4-{[5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол-1-ил]метил}бензонитрил, соединение 1045, и 4-{[5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол-1-ил]метил}бензамид, соединение 1044. Искомые соединения 1045 и 1044 были получены способом, описанным в примере 9, с заменой соединения 9c на смесь соединений 72g и 72h, синтезированных на стадии Е, а также с заменой HATU на HBTU на стадии D. Полученные соединения разделили методом препаративной обращенно-фазовой хроматографии, получив 64 мг соединения 1045 (с меньшей полярностью) и 6,4 мг соединения 1044 (с большей полярностью).

Соединение 1045: ¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-d₆): δ 3,24-3,49 (м, 4H), 4,00-4,11 (м, 2H), 4,11-4,20 (м, 1H), 4,26-4,96 (м, 6H), 5,85 (с, 2H), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,66-7,72 (м, 2H), 7,74 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,92 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,99 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,20 (с, 1H).

Соединение 1044: ¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-d₆): δ 3,14 (уш.с, 4H), 3,87-3,96 (м, 1H), 3,96-4,08 (м, 2H), 4,35 (уш.с, 2H), 4,47-4,85 (м, 4H), 5,78 (с, 2H), 7,35 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,66 (с, J=8,8 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,6, 1,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,91 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,98 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,18 (с, 1H)

Биологические исследования

Способы исследования in vitro

Пример 1

Анализ активности фермента MGL

Все представленные исследования проводились в 384-луночных черных полипропиленовых микропланшетах для полимеразной цепной реакции (ПЦР) производства компании Abgene суммарным объемом 30 мкл. Субстрат 4-метилумбеллиферилбутират (4MU-B, Sigma) и либо очищенный мутантный фермент MGL (mut-MGLL 11-313 L179S L186S), либо очищенный исходный фермент MGL (wt-MGLL 6H-11-313) по отдельности растворили в 20 ммоль буферного раствора (pH=7,0) 1,4-пиперазиндиэтансульфоновой кислоты (PIPES), содержащего 150 ммоль NaCl и 0,001% полисорбата 20 (Tween 20). Соединения формулы (I) предварительно поместили (по 50 нл) в планшет для анализа, используя систему Cartesian Hummingbird, и затем добавили 4MU-B (25 мкл 1,2X раствора до конечной концентрации 10 мкМ) и затем фермент (5 мкл 6X раствора до конечной концентрации 5 нМ) для инициирования реакции. Концентрация конечного продукта находилась в диапазоне от 17 до 0,0003 мкМ. Было зафиксировано изменение спектра флюоресценции, обусловленное расщеплением 4MU-B. Длины волн возбуждения и эмиссии составили 335 и 440 нм, соответственно, при ширине полосы 10 нм (спектрометр Safire², Tecan). Исследование проводили при температуре 37°C в течение 5 минут.

Значения IC₅₀ для соединений формулы (I) определяли с помощью Excel по результатам подгонки уравнения к концентрационной зависимости дробной активности в зависимости от концентрации ингибитора.

Таблица 1
Биологические данные Соед. Химический
пример Мутантный фермент MGL, IC₅₀ ингибирования (мкМ) Исходный фермент MGL, IC₅₀ ингибирования (мкМ) 1 1 0,0283   2 1 0,0081   3 1 5,20   4 1 0,731   5 1 0,0657 0,523 6 1 0,0080   7 1 0,0346 0,131 8 1 0,101   9 1 0,0087 0,0174 10 1 0,329   11 1 2,86   12 1 0,0470   13 1 0,0200 0,0192 14 1 1,22   15 1 2,18   16 1 0,828   17 1 14,3   18 1 0,124   19 1 0,979  

20 1 1,89   21 1 2,35   22 1 4,81   23 1 2,78   24 1 2,45   25 1 2,29   26 1 15,4   567 1 0,018 0,015 579 1   0,065 581 1   0,080 587 1 0,014 0,119 595 1 0,098 0,500 598 1   0,979 1061 1   0,006 1071 1   0,008 1139 1   0,027 1147 1   0,032 1163 1 0,009 0,048 1174 1 <0,005 0,066 1201 1 0,007 0,151 1248 1   0,559 1356 1 <0,005 <0,005 1357 1 <0,005 <0,005 1358 1 <0,005 <0,005 1359 1 <0,005 <0,005 1360 1 <0,005 <0,005 1361 1   <0,005 1362 1   <0,005 1363 1   <0,005 1364 1   <0,005 1366 1   <0,005 1382 1 0,069   1408 1 <0,005   586 1b   0,112

596 1b   0,543 603 1b   1,722 630 1b   0,714 1062 1b   0,007 1072 1b   0,008 1073 1b   0,034 1089 1b   0,010 1097 1b   0,012 1105 1b   0,013 1107 1b   0,014 1120 1b   0,018 1121 1b   0,018 1126 1b   0,019 1127 1b   0,020 1128 1b   0,021 1134 1b   0,025 1135 1b   0,025 1176 1b   0,070 1181 1b   0,077 1189 1b   0,097 1192 1b   0,109 1197 1b   0,133 1216 1b   0,216 1219 1b   0,235 1230 1b   0,307 1247 1b   0,539 1263 1b   0,968 1312 1b   <0,00500035 1314 1b   <0,00500035 1337 1b   <0,00500035 1338 1b   <0,00500035 1339 1b   <0,00500035 1410 1b   0,089 656 1c   0,008

1079 1c   0,009 1184 1c   0,086 1199 1c   0,146 1141 1d 0,010 0,028 1151 1d   0,037 1158 1d   0,042 592 1e 0,078 0,253 1125 1e <0,00500035 0,019 1187 1e <0,00500035 0,092 629 1f   0,053 1180 1f   0,075 1313 1f   <0,00500035 1409 1g     27 2 14,5   487 1a <0,005 0,0104 28 2 1,63   29 2 0,363   30 2 0,670   31 2 5,07   32 2 0,761   33 2 0,633   34 2 1,38   35 2 0,459   36 2 0,115   37 2 0,117 5,99 38 2 0,666   39 2 0,0317 0,0147 40 2 0,0491   41 2 0,0322   42 2 0,354   43 2 0,0310 1,26 44 2 0,0700   45 2 3,42   46 2 3,43  

47 2 0,129 0,129 48 2 0,551   49 2 5,78   50 2 8,71   51 2 0,227   52 2 1,94   53 2 0,988   54 2 0,223   55 2 0,307   56 2 13,8   57 2 5,24   58 2 2,63   59 2 3,38   60 2 2,66   461 2 5,28   462 2 5,05   463 2 9,63   464 2 5,82   465 2 8,27   466 2 10,9   467 2 9,82   468 2 2,70   469 2 2,25   470 2 7,06   471 2 3,38   472 2 9,73   531 2 0,766   539 2 11,476   541 2 13,059   559 2 1,287   562 2 13,474   565 2 11,392   622 2 1,360   627 2 13,225  

628 2 13,502   954 2   2,743 1266 2   1,083 1284 2   2,292 1404 2 13,286   1482 2 >16,9981   1483 2 >16,6686   1485 2   >16,6686 1464 2 >16,6686   61 3 0,0385   676 3 <0,005 0,021 703 3 0,014 0,088 716 3 0,023 0,140 722 3 0,051 0,180 741 3 0,038 0,298 753 3 0,075 0,434 921 3 6,331   1067 3 <0,005 0,007 1166 3   0,052 1235 3 0,030 0,360 1236 3 0,042 0,390 1242 3 0,146 0,461 1243 3   0,463 1246 3 0,207 0,506 1276 3 0,650 1,764 1283 3 0,063 2,171 1292 3 0,244 3,070 1383 3 0,081   1400 3 5,929   1401 3 8,843   1402 3 9,972   62 4 2,95   63 4 4,84   64 4 2,29  

65 4 0,893   66 4 1,40   67 4 0,134   68 4 12,7   69 4 4,31   70 4 4,83   71 4 7,58   72 4 0,0270 0,326 73 4 1,54   74 4 3,34   75 4 0,0939   76 4 2,43   77 4 0,0478   78 4 0,607   79 4 0,125   80 4 4,85   81 4 0,227   82 4 0,466   83 4 0,0989   474 4 4,68   473 4 9,79   84 4 4,67   85 4 4,17   86 4 3,92   87 4 4,81   88 4 1,95   89 4 1,76   90 4 14,7   91 4 1,87   92 4 13,6   93 4 3,93   94 4 1,88   95 4 0,669   96 4 14,0  

97 4 0,920   98 4 4,58   99 4 6,36   100 4 3,50   101 4 0,299   102 4 3,04   103 4 8,93   104 4 3,90   105 4 2,97   106 4 0,539   107 4 1,12   108 4 8,63   109 4 0,0385   110 4 1,22   111 4 14,0   496 4 1,30   558 4 0,410   618 4 0,140   619 4 0,142   620 4 0,153   621 4 0,271   623 4 2,423   624 4 4,687   625 4 9,761   626 4 12,74   133 5 <0,005 0,0673 134 5 0,0114   135 5 <0,005   136 5 <0,005   137 5 0,0073   138 5 <0,005   139 5 0,968   140 5 0,653   141 5 0,412  

142 5 1,55   143 5 7,14   144 5 4,68   145 5 2,69   146 5 0,518   147 5 <0,005   148 5 <0,005 <0,005 149 5 0,249 0,0769 150 5 0,0058 <0,005 151 5 0,114   152 5 3,51   153 5 0,355   154 5 0,127   155 5 3,75   156 5 1,54   157 5 0,853   158 5 0,0339 0,657 159 5 0,682   160 5 2,54   161 5 0,0050 0,0117 162 5 <0,005   163 5 0,0239   164 5 0,0100   165 5 0,451   166 5 <0,005 <0,005 167 5 0,0500 0,0152 168 5 0,0059 <0,005 169 5 5,55   170 5 0,0679   171 5 0,380   172 5 0,0088 0,0073 475 5 0,234   476 5 0,0443 0,338 477 5 1,38  

478 5 3,12   479 5 2,82   298 5 1,16   112 5 1,08   113 5 0,587   114 5 0,840   115 5 0,0180 0,0117 116 5 1,49   117 5 0,396 4,23 489 5 <0,005 0,0090 490 5 <0,005 0,0223 485 5 <0,005 0,102 502 5 6,091   503 5 0,152   517 5 0,073 1,340 523 5   3,135 524 5   4,368 526 5   8,102 610 5   10,347 611 5   13,253 636 5   0,021 637 5   0,041 638 5   0,189 639 5   0,419 640 5   15,944 641 5   <0,005 643 5 0,411   644 5 3,086   646 5   7,158 648 5 0,018   655 5   0,008 658 5   0,009 667 5   0,014 669 5   0,015

672 5   0,017 675 5   0,019 678 5   0,022 682 5   0,030 687 5   0,044 688 5   0,044 693 5   0,047 694 5   0,047 696 5   0,059 698 5   0,065 702 5   0,303 710 5   0,123 719 5   0,154 721 5   0,173 726 5   0,218 727 5   0,219 728 5   0,231 730 5   0,238 731 5   0,238 732 5   0,239 733 5   0,240 735 5   0,268 739 5   0,290 740 5   0,294 743 5   0,324 744 5   0,335 746 5   0,373 747 5   0,377 748 5   0,384 750 5   0,395 751 5   0,402 754 5   0,447 755 5   0,468 756 5   0,519

758 5   0,535 760 5   0,581 762 5   0,632 763 5   0,635 764 5   0,636 766 5   0,680 768 5   0,697 770 5   0,740 772 5   0,799 774 5   0,848 776 5   0,902 779 5   0,944 781 5   1,042 782 5   1,066 783 5   1,086 785 5   1,190 786 5   1,203 787 5   1,209 788 5   1,227 791 5   1,448 792 5   1,458 793 5   1,460 794 5   1,469 795 5   1,502 796 5   1,529 797 5   1,596 799 5   1,667 800 5   1,696 804 5 0,058 1,993 808 5   2,076 809 5   2,104 814 5   2,434 815 5   2,492 816 5   2,636

818 5   2,702 821 5   2,847 823 5   2,970 824 5   3,120 825 5   3,148 826 5   3,287 827 5   3,308 828 5   3,733 830 5   3,942 831 5   4,097 835 5   4,705 836 5   4,756 838 5   5,113 839 5   5,135 840 5   5,155 842 5   5,526 843 5   5,531 844 5   6,104 845 5   6,421 846 5   6,448 848 5   6,902 849 5   7,011 850 5   7,278 852 5   8,078 853 5   8,344 854 5 >16,6686 8,414 855 5   8,435 857 5   8,724 859 5   8,815 860 5   8,819 862 5   9,510 863 5   10,158 864 5   10,221 865 5   10,287

868 5   12,112 871 5   13,323 873 5   14,703 874 5   15,209 886 5   <0,005 887 5   <0,005 888 5   <0,005 889 5   <0,005 890 5   <0,005 891 5   <0,005 892 5   <0,005 893 5   <0,005 894 5   <0,005 905 5 0,015   910 5 0,194   912 5 0,472   915 5 0,944   923 5 8,756   925 5 9,968   926 5 10,457   946 5   1,001 947 5   1,065 952 5   0,012 953 5   >16,6686 965 5 0,037   966 5 0,222   993 5   1,514 1000 5   0,111 1001 5   1,403 1002 5   5,292 1003 5   1,613 1004 5   0,167 1017 5   0,035 1041 5   0,019

1042 5   5,274 1053 5   0,018 1082 5   0,009 1083 5   0,009 1103 5   0,013 1119 5   0,017 1122 5   0,018 1123 5   0,019 1146 5   0,032 1150 5 <0,005 0,036 1156 5   0,041 1164 5   0,048 1179 5   0,073 1194 5   0,118 1202 5   0,152 1203 5   0,153 1214 5   0,209 1218 5   0,222 1223 5   0,267 1225 5   0,273 1245 5   0,500 1249 5   0,605 1271 5   1,568 1272 5   1,608 1287 5   2,450 1293 5   3,172 1297 5   3,311 1298 5   3,850 1299 5   3,856 1300 5   4,135 1301 5   4,608 1305 5   6,676 1307 5   8,776 1326 5   <0,005

1327 5   <0,005 1328 5   <0,005 1329 5   <0,005 1330 5   <0,005 1331 5   <0,005 1332 5   <0,005 1333 5   <0,005 1334 5   <0,005 1378 5 0,009   1379 5 0,022   1381 5 0,065   1384 5 0,092   1385 5 0,152   1386 5 0,180   1392 5 0,693   1395 5 0,866   1396 5 1,159   1397 5 1,165   1403 5 12,331   1407 5 <0,005   1412 5   0,087 1442 5   >16,6686 1444 5   >16,6686 1445 5   >16,6686 1491 5   >16,6686 1460 5   >16,6686 1434 5   >16,6686 1477 5 >16,6686   1432 5   >16,6686 1489 5 >16,6686 >16,6686 1490 5   >16,6686 1481 5 >16,6686   1436 5 >16,6686 >16,6686 1473 5   >16,6686

1475 5   >16,6686 1446 5   >16,6686 1447 5   >16,6686 1448 5   >16,6686 1449 5   >16,6686 1450 5   >16,6686 1451 5   >16,6686 1452 5   >16,6686 1453 5   >16,6686 173 6 0,532   174 6 0,0062   175 6 <0,005 <0,005 176 6 <0,005   177 6 0,0088   178 6 <0,005   179 6 0,0069   180 6 <0,005   181 6 <0,005   182 6 <0,005   183 6 <0,005   184 6 0,0385   185 6 2,63   186 6 0,0068 0,0184 187 6 0,546   188 6 0,0409   189 6 0,651   190 6 2,51   191 6 1,46   192 6 2,36   193 6 0,460   194 6 0,553   195 6 0,0824   196 6 0,0159 0,216 197 6 0,931  

198 6 0,211   199 6 5,46   200 6 0,168   201 6 1,57   202 6 0,477   203 6 1,05   204 6 0,371   205 6 0,0189   206 6 1,36   207 6 0,0098   208 6 0,0190 0,0920 209 6 0,0170   210 6 0,0101   211 6 0,0143   212 6 <0,005 <0,005 213 6 <0,005   214 6 <0,005   215 6 0,0540   216 6 0,0113   217 6 0,561   218 6 0,0200   219 6 0,0145 0,0320 220 6 <0,005   221 6 <0,005   222 6 0,242   223 6 0,0164   224 6 <0,005   225 6 0,0523 0,0547 226 6 0,0696   227 6 <0,005 0,0070 228 6 0,0204 <0,005 229 6 <0,005 <0,005 230 6 0,0116   231 6 0,516  

232 6 <0,005 0,0829 233 6 1,78   234 6 0,157   235 6 1,70   236 6 0,499   237 6 <0,005 <0,005 238 6 0,0516   239 6 <0,005 0,0100 240 6 <0,005 0,0508 241 6 0,0070   242 6 <0,005   243 6 0,0057   244 6 <0,005   245 6 <0,005 0,0164 246 6 0,0200   247 6 <0,005   248 6 <0,005 0,0070 249 6 0,0120   250 6 <0,005 <0,005 251 6 <0,005 0,0170 252 6 0,0125 0,0808 253 6 <0,005 0,0494 254 6 <0,005 <0,005 255 6 0,0102   256 6 0,0110 0,0134 257 6 <0,005 <0,005 258 6 <0,005   259 6 0,0060   260 6 0,0089   261 6 <0,005 0,0084 262 6 <0,005 <0,005 263 6 <0,005 0,0285 264 6 0,0050   265 6 <0,005 0,0190

266 6 <0,005 0,0498 267 6 <0,005   268 6 0,0544   488 6 0,0173 0,382 1070 6 <0,005 0,008 1102 6 <0,005 0,013 269 7 0,215   270 7 0,289   271 7 0,210   272 7 2,71   273 7 0,0872   274 7 0,0705   275 7 1,07   276 7 0,341   277 7 4,70   278 7 4,18   279 7 0,640   280 7 0,141   281 7 0,0930   282 7 <0,005   283 7 0,0222   284 7 4,88   285 7 13,2   286 7 0,150   287 7 6,81   288 7 3,54   289 7 6,56   290 7 0,0600   291 7 0,0071   292 7 2,59   293 7 0,380   294 7 0,638   295 7 2,13   296 7 1,04  

297 7 0,358   299 8 0,683   300 8 6,99   301 8 0,326   302 8 0,143   303 8 0,314 0,173 304 8 0,358   305 8 0,132   306 8 0,666   307 8 0,408   308 8 6,07   309 8 1,17   310 8 0,0842   311 8 0,0640   312 8 0,0065   480 8 3,38   1057 8   0,006 1078 8   0,009 1085 8   0,009 1087 8   0,009 1094 8   0,011 1112 8   0,016 1118 8   0,016 1140 8   0,027 1143 8   0,030 1145 8   0,031 1169 8   0,055 1217 8   0,220 1222 8   0,266 1232 8   0,326 1256 8   0,808 1258 8   0,829 1262 8   0,950 1269 8   1,264

1308 8   9,277 1310 8   11,649 1324 8   <0,005 1325 8   <0,005 1335 8   <0,005 1336 8   <0,005 1398 8 1,222   1423 8   0,278 1424 8   0,075 1425 8   0,009 1426 8   <0,005 1427 8   0,006 1428 8   0,014 1429 8   0,036 186-A 8   0,010 567-A 8   0,028 1478 8 >16,6686   1465 8   >16,6686 313 9 <0,005   314 9 0,0100 <0,005 315 9 5,00   316 9 <0,005 <0,005 317 9 0,0050 <0,005 318 9 <0,005 0,0139 319 9 0,0088   320 9 8,53   321 9 0,0378   322 9 13,7   606 9   2,038 647 9   12,723 654 9   0,007 681 9   0,027 713 9   0,135 718 9   0,148

723 9   0,181 745 9   0,342 767 9   0,691 775 9   0,862 806 9   2,052 812 9   2,192 817 9   2,700 820 9   2,815 822 9   2,856 829 9   3,905 832 9   4,239 856 9   8,486 918 9 2,891   1054 9   0,005 1055 9   0,005 1056 9   0,006 1068 9   0,007 1077 9   0,008 1088 9   0,010 1090 9   0,010 1106 9   0,014 1110 9   0,015 1116 9   0,016 1129 9   0,021 1131 9   0,022 1152 9   0,038 1153 9   0,039 1178 9   0,071 1198 9   0,143 1224 9   0,270 1226 9   0,282 1233 9   0,343 1261 9   0,932 1275 9   1,722

1277 9   1,834 1279 9   1,902 1286 9   2,417 1295 9   3,278 1302 9   4,948 1306 9   8,151 1320 9   <0,005 1367 9   <0,005 1368 9   <0,005 1369 9   <0,005 1370 9   <0,005 1371 9   <0,005 1372 9   <0,005 1373 9   <0,005 1413 9   0,015 1492 9   >16,6686 1499 9   >16,6686 118 9b 0,664   119 9b 3,17   120 9b 0,0783   121 9b 1,91   122 9b 5,97   123 9b 0,591   124 9b 0,118 0,321 125 9b 0,322   126 9b 0,0510 0,0200 127 9b 0,499   128 9b 0,0045   129 9b 0,281   130 9b 0,823   131 9b 0,0767   132 9b 0,880   568 9b   0,072 569 9b   0,021

571 9b   0,028 573 9b   0,046 577 9b   0,052 578 9b   0,063 580 9b   0,069 583 9b   0,104 584 9b   0,105 590 9b   0,186 599 9b   1,031 617 9b 0,102   566 9c   0,014 1375 9c   <0,005 1421 9c   <0,005 582 9d   0,097 588 9d   0,142 594 9d   0,449 1109 9d   0,015 1113 9d   0,016 1133 9d   0,024 1159 9d   0,045 1171 9d   0,063 1177 9d   0,063 1182 9d   0,079 633 9e   0,062 1115 9e   0,016 575 9f   0,051 576 9f   0,051 1080 9f   0,009 1374 9f   <0,005 1376 9f   <0,005 1419 9f   <0,005 1420 9f   0,005 1422 9f   0,014 1165 9g   0,051

1210 9g   0,195 819 9h   2,790 601 9i 0,490 1,552 602 9i 0,302 1,717 607 9i 0,894 2,905 608 9i 0,766 4,166 609 9i 0,735 4,332 980 9i 2,442 6,792 989 9i 1,566   990 9i 3,870   991 9i 0,564   1252 9i 0,136 0,706 1255 9i <0,005 0,769 1290 9i 0,187 2,700 1387 9i 0,300   1388 9i 0,351   1389 9i 0,379   1390 9i 0,461   1391 9i 0,505   1393 9i 0,726   1394 9i 0,756   1399 9i 2,373   1154 9j <0,005 0,040 1173 9j   0,065 1190 9j   0,099 1191 9j   0,105 1193 9j   0,116 1220 9j   0,255 1237 9j   0,393 1238 9j <0,005 0,437 1251 9j   0,684 1254 9j 0,023 0,765 1257 9j   0,827 1282 9j 0,019 2,072

323 10 0,0110   324 10 <0,005 <0,005 325 10 0,0150 0,0695 686 10   0,039 749 10   0,387 778 10   0,933 801 10   1,712 833 10   4,562 650 10A   0,006 666 10A   0,013 670 10A   0,015 900 10A   <0,005 659 10b   0,009 697 10b   0,062 901 10b   <0,005 902 10b   <0,005 326 11 <0,005 <0,005 327 11 0,0089   328 11 0,0540   329 11 0,0358 1,22 330 11 0,0440 0,308 331 11 <0,005 0,0457 332 11 0,0117   333 11 <0,005 0,0162 334 11 0,0143 0,363 335 11 0,0060 0,0121 336 11 <0,005 <0,005 337 11 <0,005 0,0130 504 11 <0,005 0,010 516 11   0,465 543 11 <0,005   684 11   0,031 742 11   0,306 810 11   2,143

897 11 <0,005 <0,005 898 11 <0,005 <0,005 908 11 0,031   929 11 <0,005   930 11 <0,005   338 12 <0,005 <0,005 339 12 0,113   340 12 0,843   341 12 3,63   342 12 0,0440   343 13 0,0059   344 13 0,0270   345 13 <0,005 <0,005 511 13   0,240 515 13   0,455 591 13   0,212 346 14 2,83   347 14 0,0877   600 14   1,154 605 14   1,861 917 14 2,107   919 14 4,004   920 14 4,427   924 14 9,685   1059 14   0,006 1060 14   0,006 1065 14   0,007 1066 14   0,007 1096 14   0,011 1101 14   0,012 1157 14   0,041 1160 14   0,045 1183 14   0,085 1321 14   <0,005

1342 14   <0,005 1343 14   <0,005 1351 14   <0,005 1352 14   <0,005 1353 14   <0,005 1354 14   <0,005 1075 14a   0,008 1149 14a   0,035 1175 14a   0,066 1205 14a   0,168 1196 14b   0,123 1204 14b   0,166 1211 14b   0,200 1241 14b   0,460 1244 14b   0,463 1209 14c   0,193 1213 14c   0,206 1294 14d   3,229 1303 14d   5,112 1443 14d   >16,6686 1476 14d   >16,6686 348 15 1,16   349 16 1,03   350 17 0,0991   351 17 1,97   352 17 1,67   353 17 3,97   354 17 1,56   546 17     1437 17   >16,6686 1486 17 >16,6686 >16,6686 538 17а 8,813   861 17а   9,221 903 17а 0,009  

690 17b   0,046 916 17b 1,683   355 18 2,05   356 19 1,62   357 20 0,0385 3,75 358 21 0,0670   359 21 0,0094   360 21 0,0060   361 21 0,0355   362 21 0,542   363 21 3,12   364 21 0,0085 0,210 365 21 0,0332   665 21   0,013 679 21 0,010 0,024 685 21 0,029 0,033 729 21   0,236 736 21 <0,005 0,273 907 21 0,029   366 22 <0,005   367 22 0,0080   368 22 0,0050   369 22 0,165                           370 23 <0,005   371 23 <0,005   879 23 0,006 <0,005 880 23 0,025 <0,005 680 23а   0,025 1458 23а >16,6686   372 24 <0,005   373 24 <0,005  

374 24 <0,005   375 24 0,0414   661 24   0,010 668 24   0,015 805 24   1,995 883 24   <0,005 376 25 1,08   377 25 3,35   378 25 5,06   379 26 0,0367   380 26 0,0542   381 26 0,0099 <0,005 382 26 0,913   383 26 0,476   384 26 0,349   385 26 0,110   386 26 1,25   387 26 0,348   388 26 0,429   389 26 9,27   390 26 2,43   391 26 0,227   392 26 0,558   393 26 0,141   394 26 0,434   395 26 0,437   396 26 0,790   397 27 0,0180   398 27 0,0254   399 27 0,0312   400 27 <0,005   401 27 <0,005   402 27 0,0476   403 27 0,0958  

404 27 0,0418   405 27 0,0067   406 27 0,0831   407 27 <0,005 0,0506 408 27 0,239   409 27 1,39   481 27 0,244   482 27 0,236   483 27 0,338   484 27 0,696   552 27 0,147   560 27 1,978   957 27 <0,005 <0,005 960 27 0,007   962 27 <0,00500035   963 27 0,190   967 27 0,020 0,009 970 27 0,805   972 27 0,013 0,023 983 27 0,006   987 27 0,071   554 27а 0,179   978 27а <0,00500035 0,007 981 27а 0,186   958 27b 0,313   961 27b 1,122   968 27b   0,019 979 27b   0,648 984 27b   2,497 410 28 0,0253   411 28 0,0478   412 28 0,0249   413 28 0,0406   414 28 0,0144  

415 28 0,0110   416 28 0,0129   417 28 0,197   418 28 0,315   550 28 0,114   555 28 0,196   973 28 <0,005   975 28 1,174 0,162 974 28a   0,177 419 29 0,0070 0,170 420 29 0,0112   421 29 0,0060   422 29 0,0568   423 29 0,0050   424 29 <0,005 <0,005 425 29 0,160   426 29 0,278   662 29 0,021 0,011 931 29a     427 30 0,0334   428 30 <0,005   429 30 <0,005   430 30 0,0180 0,0236 431 30 <0,005   432 30 <0,005 <0,005 677 30a   0,021 790 30a   1,417 433 31 0,0249   508 31 0,006 0,107 651 31 <0,005 0,007 738 31 0,065 0,289 876 31 <0,005 <0,005 1507 31 >16,6686   564 31a 4,633 5,400

971 31a 1,536   976 31a 0,566 0,574 977 31a 5,563   807 31b   2,075 914 31c 0,760   1493 31c   >16,6686 1498 31c   >16,6686 434 32 0,0647   435 32 0,0267   436 32 0,331   437 32 1,52   438 32 0,977   439 33 0,672   440 33 4,07   441 33 10,3   442 33 3,78   443 33 3,35   444 33 3,22   445 33 2,28   446 33 2,36   447 33 0,667   448 33 1,90   449 33 8,12   450 34 0,0088   451 34 0,652   452 34 0,288   453 35 <0,005   454 35 0,0060   455 35 <0,005   548 35 0,027   959 35 0,005 <0,005 549 35a 0,104   551 35a 0,125   956 35a 0,048  

969 35a 0,077   955 35b 0,713   964 35b   1,701 456 36 1,98   457 37 0,876   458 37 3,72   459 37 0,950   460 37 0,548   497 38 2,36   498 38 0,679   499 38 0,418   500 38 1,18   501 38 >16,7   495 39 >16,7   491 39 0,254   492 39 0,0788   493 39 0,169   494 39 0,0771   642 40 0,069   645 40 5,207   1488 41 >16,6686   1457 41 >16,6686   996 42   <0,005 997 42   <0,005 1006 42   0,374 1016 42   0,085 547 42   <0,005 563 42   2,493 985 42 0,008   995 42   <0,005 998 42   <0,005 999 42   0,008 1007 42   0,027 1008 42   <0,005

1009 42   0,065 1013 42   0,161 1014 42   0,257 1015 42   0,777 771 42   0,007 948 43   0,011 949 43   0,163 950 43   1,501 1025 43   0,019 507 44 0,013 0,052 518 44   1,605 520 44   2,027 522 44   2,680 525 44   6,995 527 44 3,512 8,566 532 44 1,419   533 44 1,804   537 44 7,588   652 44   0,007 663 44 <0,005 0,011 715 44   0,135 717 44   0,147 734 44 0,163 0,256 752 44   0,421 765 44 0,236 0,667 875 44 <0,005 <0,005 877 44 0,012 <0,005 904 44 0,011   909 44 0,074   913 44 0,516   1484 44 >16,6686   802 44a   1,721 837 44a   5,036 869 44a   12,871

872 44a   13,954 720 44b   0,173 757 44b   0,530 769 44b   0,725 784 44b   1,125 922 44b 6,494   514 45   0,454 519 45   1,620 521 45   2,190 660 45   0,010 683 45   0,031 708 45   0,106 878 45   <0,005 1494 45a   >16,6686 689 45b   0,045 803 45b   1,868 811 45b   2,151 1010 46   <0,005 1011 46   <0,005 1018 46   0,101 1019 46   0,006 1021 46   0,015 1023 46   0,041 1024 46   0,069 1267 46   1,125 1304 46   6,035 1309 46   9,363 1012 46a   0,013 1020 46a   0,063 1022 46a   0,067 1311 46a   14,615 529 47 0,147   530 47 0,165   542 47 <0,005  

553 47 0,176   556 47 0,293   557 47 0,340   561 47 2,745   1005 47   0,237 709 48   0,118 671 49   0,016 1365 50   <0,005 1417 51   <0,005 1418 51   0,016 1063 52   0,007 1092 52   0,011 1315 52   <0,005 1316 53   <0,005 1317 53   <0,005 1319 53   <0,005 1142 53a   0,029 1318 53a   <0,005 597 54   0,600 604 54   1,841 1086 54   0,009 1130 54   0,022 1137 54   0,026 1170 54   0,059 1195 54   0,120 884 55   <0,005 885 55   <0,005 1081 55   0,009 1099 55   0,012 881 55а   <0,005 882 55а   <0,005 994 55а   0,013 724 55b   0,206 773 55b   0,845

1026 56   0,016 1027 56   0,014 1028 56   0,016 1033 56   <0,005 1034 56   <0,005 992 57   7,761 1430 57   9,892 1431 57 0,589   911 58 0,272   988 58 0,036   612 59 0,016   613 59 0,019   614 59 0,025   615 59 0,026   616 59 0,076   706 59   0,103 1074 59 0,014 0,008 1091 59 0,011 0,011 1093 59 <0,005 0,011 1104 59 <0,005 0,013 1108 59 0,019 0,014 1114 59   0,016 1117 59 <0,005 0,016 1124 59 <0,005 0,019 1138 59   0,026 1144 59 0,006 0,031 1168 59 <0,005 0,053 1172 59 0,010 0,063 1185 59 0,007 0,088 1188 59 0,027 0,094 1200 59 0,020 0,151 1208 59 <0,005 0,190 1221 59 0,008 0,258 1228 59 0,249 0,295

1234 59 0,024 0,356 1239 59 0,338 0,449 1240 59 0,139 0,459 1250 59 0,174 0,638 1253 59 0,031 0,725 1259 59 0,062 0,847 1265 59 0,072 1,050 1268 59   1,220 1273 59 0,234 1,609 1278 59 1,392 1,863 1280 59 0,239 1,978 1285 59 1,041 2,317 1288 59 1,123 2,511 1322 59 <0,005 <0,005 1323 59 0,012 <0,005 1377 59 0,004   1405 59 <0,005   1406 59 <0,005   1136 59а   0,025 1161 59а   0,046 1162 59а   0,047 1212 59а   0,204 1260 59а   0,862 759 60   0,579 761 60   0,583 780 60   0,978 834 60   4,595 841 60   5,257 851 60   7,870 1064 60   0,007 1167 60   0,053 1186 60   0,088 1207 60   0,179 1231 60   0,316

1270 60   1,429 1274 60   1,660 1281 60   2,023 635 60а   0,838 777 60а   0,913 789 60а   1,366 798 60а   1,630 858 60а   8,772 866 60а   10,325 1206 60а   0,171 1215 60а   0,216 1227 60а   0,287 1229 60а   0,306 1264 60а   0,986 1289 60а   2,603 1291 60а   2,785 1296 60а   3,299 1506 60а   >16,6686 932 60b   0,104 933 60b   0,191 934 60b   0,174 935 60b   0,100 936 60b   0,013 937 60b   0,250 938 60b   0,698 939 60b   2,357 940 60b   2,237 941 60b   1,372 942 60b   0,216 943 60b   10,387 944 60b   7,322 945 60b   1,476 509 61   0,136 653 61   0,007

895 61   <0,005 585 62   0,107 593 62   0,311 701 62   0,077 1084 62   0,009 1100 62   0,012 1132 62 <0,005 0,023 1148 62   0,033 1155 62   0,041 1347 62   <0,005 572 62а   0,031 634 62а   0,057 1340 62а   <0,005 1341 62а   <0,005 1344 62а   <0,005 1345 62а   <0,005 982 63 0,010 <0,005 986 64 0,005   510 65   0,181 513 65   0,371 528 65 0,125   570 65   0,022 691 65   0,046 695 65   0,057 707 65   0,105 712 65   0,127 714 65   0,135 737 65   0,285 1058 65   0,006 1095 65   0,011 1098 65   0,012 1346 65   <0,005 951 66   0,540 506 67   0,048

673 67   0,017 896 67   <0,005 512 67a   0,260 664 67a   0,011 699 67a   0,069 505 67b <0,005 0,039 657 67b   0,009 674 67b <0,005 0,019 692 67b   0,047 899 67b <0,005 <0,005 649 68   0,006 700 68   0,072 704 68а   0,096 705 68а   0,099 574 69   0,049 589 69   0,146 631 70   0,040 632 70   0,281 1069 70   0,007 1348 70   <0,005 1349 70   <0,005 1111 70a   0,016 1350 70a   <0,005 1076 70b   0,008 1355 70b   <0,005 1414 70c   0,011 1415 70c   0,115 1416 70c   0,039 711 71   0,127 813 71   2,422 1031 71   0,111 1032 71   3,020 1035 71   4,622 1046 71   0,288

1047 71   4,628 1048 71   0,695 1029 72   <0,005 1030 72   0,013 1036 72   <0,005 1037 72   0,005 1038 72   <0,005 1039 72   0,005 1040 72   0,025 1043 72   0,016 1049 72   0,010 1050 72   0,024 1051 72   0,128 1052 72   0,028 1411 72   0,012 1044 72а   0,718 1045 72а   0,021 1508   0,046  

Пример 2

Исследование накопления 2-AG

Для измерения накопления 2-AG вследствие ингибирования MGL 1 грамм ткани мозга крысы гомогенизировали на гомогенизаторе Polytron (компании Brinkmann, PT300) в 10 мл буферного раствора HEPES (20 ммоль, pH=7,4), содержащего 125 ммоль NaCl, 1 ммоль ЭДТА, 5 ммоль KCl и 20 ммоль глюкозы. Соединения формулы (I) (10 мкМ) предварительно инкубировали в среде гомогената мозговой ткани крысы (50 мг). После 15-минутной инкубации при температуре 37°C добавили CaCl₂ (до конечной концентрации 10 ммоль) и продолжили инкубацию еще 15 минут при температуре 37°C с общим объемом смеси 5 мл. Протекание реакций останавливали добавлением 6 мл раствора для экстракции органическими растворителями, содержащего хлороформ и метанол в соотношении 2:1 Накопленный 2-AG в органической фазе измерялся по методу ВЭЖХ/МС согласно следующему уравнению:

процент содержания в несущей среде = (аккумуляция 2-AG в присутствии соединения/аккумуляция 2-AG в несущей среде)×100.

Таблица 2
Биологические данные     % содержания 2AG в мозговой ткани крысы в несущей среде Соединение Химический
пример (%) @0,01 мкМ (%) @0,1 мкМ (%) @1 мкМ (%) @10 мкМ 2 1       911 5 1 122 123 156 279 6 1 75 238 554 623 7 1   216 238 568 9 1 99 184 529 1026 12 1       448 13 1       730 567 1     455   579 1     265   581 1     140   587 1     148   595 1     128   1061 1     618   1071 1     552   1139 1     654   1147 1     892   1163 1     244   1174 1     1021   1201 1     475   1356 1     1420   1357 1     2570   1358 1     1183  

1359 1     1016   1360 1     576   1361 1     994   1362 1     635   1363 1     628   1364 1     944   1366 1     586   1382 1       293 1408 1     1475   487 1a   463 2081 2182 1062 1b     451   1072 1b     839   1073 1b     749   1089 1b     545   1097 1b     422   1105 1b     734   1107 1b     838   1120 1b     867   1126 1b     850   1134 1b     774   1135 1b     884   1176 1b     378   1181 1b     288   1312 1b     963   1337 1b     979   1338 1b     877   1339 1b     574   1184 1c     401   1141 1d   148 442 996 1151 1d     482   1158 1d     1623   1125 1e     1228   1187 1e     319   1313 1f     851  

39 2   173 168 277 40 2       490 41 2       544 43 2       215 44 2       238 61 3       604 676 3     437   703 3     346   716 3     326   722 3     240   741 3     182   753 3     173   1067 3     408   1166 3     176   1235 3     100   1236 3     167   1283 3     62   72 4       334 75 4       193 77 4       231 83 4     105   133 5       623 134 5       582 135 5       592 136 5       612 137 5       441 138 5       661 147 5       676 148 5       744 150 5       1104 158 5     126 213 161 5     335 1280 162 5       1099 163 5       923

164 5       969 166 5     509   167 5     481   168 5     813   170 5     205   172 5     217   476 5       272 115 5       579 485 5   208 396 818 489 5 119 235 790 950 490 5 208 343 756 886 636 5     296   637 5     272   641 5     397   648 5     126   655 5     359   658 5     351   667 5     856   669 5     583   672 5     268   675 5     330   678 5     234   682 5     390   687 5     698   688 5     373   693 5     299   696 5     444   702 5     848   886 5     823   887 5     270   888 5     940   889 5     683   890 5     823   891 5     422  

892 5     948   893 5     626   894 5     534   905 5     119   965 5     591   1017 5     307   1082 5     742   1083 5     299   1103 5     698   1122 5     143   1150 5   139 459 715 1156 5     681   1164 5     250   1179 5     996   1326 5     944   1327 5     966   1328 5     1086   1329 5     834   1330 5     589   1331 5     803   1332 5     1168   1333 5     824   1378 5     493   1379 5     282   1381 5     604   1384 5     313   1407 5     1287   174 6       1258 175 6   330 706 1180 176 6       1124 177 6       768 178 6       1192 179 6       910 180 6       703

181 6       1236 182 6       1500 183 6       1090 184 6       956 186 6 123 199 260 521 188 6       506 195 6       365 196 6       516 205 6       1172 207 6       402 208 6     480 324 209 6       1681 210 6       122 211 6       725 212 6       831 213 6       104 214 6       769 215 6       1091 216 6       625 218 6       764 219 6       851 220 6       993 221 6       945 223 6       1261 224 6       906 225 6       656 226 6       652 227 6       938 228 6       710 229 6   276 552 1304 230 6       567 232 6     152 427 237 6     1044 1182 239 6 153 290 1097 1353

240 6   184 538 639 243 6     120   245 6   224 518 829 248 6     312   250 6 180 472 1011 1327 251 6   144 586 791 253 6   107 319 624 254 6     544   255 6     115   256 6     157   257 6     285   259 6     156   260 6     140   261 6   148 525 856 262 6     386   263 6     199   264 6     172   265 6   126 162 643 266 6     395   267 6     130   268 6     110   488 6   219 247,5 681 1070 6     551   1102 6     878   273 7       623 274 7       876 281 7       201 282 7       1775 283 7       605 291 7       1019 310 8     141   311 8     125   312 8     198   1140 8     200  

1325 8     575   186-A 8     149   1465 8     110   313 9       814 314 9 175 237 512 553 316 9 243 265 760 694 317 9     417   318 9     537   319 9       396 321 9       230 654 9     389   681 9     406   713 9         718 9         723 9         745 9         767 9         775 9         806 9         812 9         817 9         820 9         822 9         829 9         832 9         856 9         918 9         1054 9     1008   1055 9     701   1056 9     498   1068 9     849   1077 9     667   1088 9     760   1090 9        

1106 9     784   1110 9     807   1116 9     828   1129 9     437   1131 9     563   1152 9     394   1153 9     404   1178 9     292   1198 9         1224 9         1226 9         1233 9         1261 9         1275 9         1277 9         1279 9         1286 9         1295 9         1302 9         1306 9         1320 9     823   1367 9     798   1368 9     859   1369 9     874   1370 9     773   1371 9     827   120 9b       483 126 9b 128 138 328 715 128 9b       688 129 9b     499   131 9b       1406 569 9b     198   571 9b     307   573 9b     277  

577 9b     207   580 9b     179   582 9d     169   1109 9d     680   1113 9d     819   1133 9d     296   1159 9d     654   1171 9d     839   1177 9d     895   1182 9d     547   1255 9i     147   1154 9j     558   1173 9j     133   1190 9j     126   1254 9j     187   1282 9j     128   323 10       494 324 10   941 1215 1265 325 10     478   686 10     552   650 10A     960   666 10A     359   670 10A     650   900 10A     543   659 10b     576   697 10b     431   901 10b     816   902 10b     585   326 11     1336   327 11     904 2005 328 11     378   329 11       520 330 11     197   331 11     310  

332 11     182   333 11     291   334 11     259   335 11 170 438 839 1059 336 11     223   337 11 103 166 272 671 504 11     178,5   543 11     158   684 11     645   897 11     1234   898 11     520   908 11     217   929 11     301   930 11     807   338 12     2111 791 342 12       288 343 13     1371   344 13     238   345 13     744   347 14     125   1059 14     507   1060 14     671   1065 14     531   1066 14     609   1096 14     449   1101 14     501   1157 14     252   1160 14     260   1183 14     549   1342 14     346   1343 14     838   1351 14     718   1352 14     548   1353 14     545  

1354 14     750   1075 14a     833   350 17       498 903 17а     908   690 17b     367   357 20     152   358 21     556   359 21     176   360 21     819   361 21     186   364 21     581   365 21     971   665 21     507   679 21     751   685 21     756   736 21     499   907 21     867   366 22     432   367 22     701   368 22     434   906 22     896   927 22     850   928 22     1207   370 23     888   371 23     1138   879 23     1027   880 23     945   680 23а     356   661 24     764   668 24     679   883 24     767   379 26       760 380 26       773 381 26       520

397 27       243 398 27     392   400 27       1076 401 27       762 402 27     97   403 27     188   405 27       1591 406 27     99   407 27   127 441 743 957 27     1442   960 27     896   962 27     1213   967 27     1373   972 27     683   983 27     194   987 27     320   978 27а     570   968 27b     360   410 28       720 411 28       741 412 28       1271 413 28       1693 414 28       1608 415 28       1629 416 28     228   973 28     806   419 29     109   422 29     120   423 29     529   424 29     436   662 29     274,5   427 30     163   428 30     734   429 30     318  

430 30     114   431 30     703   432 30     321   677 30a     141   433 31     159   508 31     119   651 31     258   876 31     363   434 32       737 435 32       198 453 35     917   454 35     1066   455 35     1013   548 35     280   959 35     861   956 35a     514   969 35a     515   494 39       1121 642 40     170   996 42     458   997 42     761   1016 42     536   547 42     652   985 42     1116   995 42     1080   998 42     639   999 42     458   1007 42     180   1008 42     1125   1009 42     706   771 42,9     465   1025 43     851   507 44     190   518 44     86  

663 44     588   875 44   232 499 1285 877 44     475   904 44     392   909 44     144   660 45     410   683 45     335   878 45     288   689 45b     136   1010 46     1953   1011 46     994   1019 46     287   1021 46     232   1023 46     262   1024 46     281   1012 46а     173   1020 46а     135   1022 46а     189   542 47     366   671 49     1035   1365 50     909   1063 52     846   1092 52     838   1315 52     486   1316 53     602   1317 53     722   1319 53     1276   1142 53а     1314   1318 53а     1282   1086 54     488   1130 54     553   1137 54     582   1170 54     258   884 55     425  

885 55     722   1081 55     622   1099 55     508   881 55а     847   882 55а     697   994 55а     1014   1026 56     1014   1027 56     785   1028 56     647   612 59     106   613 59     165   614 59     87   615 59     123   616 59     92   1074 59     303   1091 59     450   1093 59     472   1104 59     334   1108 59   117 204 456 1114 59     293   1117 59     437   1124 59     506   1138 59     271   1144 59     212   1168 59     780   1172 59     931   1185 59     241   1188 59     187   1200 59     231   1208 59     212   1221 59   198 197,5 522 1234 59     226   1253 59   110 190 407 1259 59     159  

1265 59     192   1322 59     457   1323 59     297   1405 59     197   1406 59     169   1136 59а     325   1161 59а     459   1162 59а     237   1064 60     570   1167 60     345   1186 60     393   509 61     242   653 61     861   895 61     1207   701 62     475   1084 62     1165   1100 62     1133   1132 62     1259   1148 62     344   1155 62     617   1347 62     741   572 62а     397   634 62а     301   1340 62а     761   1341 62а     1149   1344 62а     543   1345 62а     459   982 63     762   986 64     626   570 65     210   691 65     840   695 65     497   1058 65     590   1095 65     484  

1098 65     296   1346 65     406   506 67     132   673 67     280   896 67     648   664 67a     498   699 67a     253   505 67b     236,5   657 67b     581   674 67b     891   692 67b     284   899 67b     1092   649 68     1017   700 68     547   705 68а     487   574 69     207   1069 70     696   1348 70     1428   1349 70     846   1111 70a     508   1350 70a     873  

Пример 3

Исследование мутантного фермента MGL методом ThermoFluor^®

Метод исследования ThermoFluor (TF) представляет собой анализ связывания, проводимый с помощью 384-луночного планшета и определяющий термостойкость белков^1,2. Эксперименты проводились с использованием инструментов, поставляемых Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, LLC. Краска TF, использованная во всех экспериментах, представляла собой 1,8-ANS (Invitrogen: A-47). TF-исследования фермента MGL проводили при следующих конечных условиях: 0,07 мг/мл мутантного фермента MGL, 100 мкМ ANS, 200 мМ NaCl, 0,001% Tween-20 в 50 мМ PIPES (pH=7,0).

На пластинах для скрининга соединения содержались 100%-ные растворы DMSO в одной концентрации. Для последующих концентрационных исследований соединения помещали в лунки планшета (компания Greiner Bio-one: 781280), в последовательных разведениях в 100% DMSO, используя 11 колонок лунок для каждой из серии исследований. Столбцы 12 и 24 использовались как DMSO-контроль и не содержали соединения. Как в однократных, так и во многократных экспериментах определения зависимости от концентрации аликвоты соединения (46 нл) автоматически распределяли непосредственно в черный 384-луночный планшет для исследований (Abgene: TF-0384/k) с помощью робота для распределения жидкостей Hummingbird. Затем туда же поместили растворы белка и красителя, в результате чего конечный исследуемый объем составил 3 мкл. Растворы, предназначенные для анализа, были покрыты 1 мкл силиконового масла (Fluka, тип DC 200: 85411) для предотвращения испарения.

Планшеты для анализа, снабженные штрихкодом, автоматически подавались в термоблок ПЦР-типа с регулируемой температурой и нагревались от 40 до 90°C со скоростью 1 градус в минуту для всех экспериментов. Флюоресценцию измеряли с помощью непрерывного источника ультрафиолетового излучения (Hamamatsu LC6), подаваемого через оптоволокно и пропускаемого через полосовой фильтр (380-400 нм; граница пропускания >6 ОП). Флуоресцентные эмиссии всей 384-луночной пластины определялись путем измерения интенсивности света с использованием ПЗС-камеры (Sensys, Roper Scientific) с применением фильтров для обнаружения 500±25 нм, что позволяло одновременно и независимо считывать все 384 лунки. Для каждого значения температуры получали один снимок с временем экспозиции 20 с, в данной области исследуемого планшета и подставляли ее в стандартное уравнение, получая величину T_m ¹.

1. Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P. и Salemme, F. R. (2001) J Biomol Screen 6, 429-40.

2. Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R. и Todd, M. (2005) J. Biochemistry 44, 5258-66.

Значения K_d для соединений формулы (I) определили из результатов подгонки уравнения к концентрационной зависимости дробной активности в зависимости от величины T_m. В некоторых экспериментах для измерения концентраций исходных растворов веществ в 100% DMSO использовался метод количественной ЯМР-спектроскопии (кЯМР), а значения qK_d были определены с использованием того же способа подгонки уравнения.

Таблица 3
Биологические данные Соед. Пример Значение Kd (мкМ) для мутантного фермента MGL по методу ThermoFluor Значение qKd (мкМ) для мутантного фермента MGL по методу ThermoFluor (исп. кЯМР конц.) 1 1 0,00590   2 1 0,00049   3 1 2,50   4 1 0,143  

5 1 0,0548   6 1 0,00360   7 1 0,0466   8 1 0,111   9 1 0,00248   10 1 0,556   11 1 0,454   12 1 0,0143   13 1 0,00300   14 1 0,250   15 1 0,286   22 1 >76,7   23 1 5,00   24 1 5,00   25 1 10,0   26 1 3,33   567 1 0,051   579 1 0,067   581 1 0,100   587 1 0,473   595 1 0,404   598 1 0,249   1071 1 0,025   1139 1 0,017   1147 1 0,003   1163 1 0,073   1174 1 0,015   1201 1 0,179   1248 1 0,043   1356 1 0,002   1357 1 0,002   1358 1 0,007   1359 1 0,008   1360 1 0,008  

1361 1 0,003   1362 1 0,001   1363 1 0,014   1364 1 0,001   1366 1 0,012   1382 1 0,197   1408 1 0,012   487 1a 0,00240   586 1b   0,086 596 1b   0,628 603 1b   0,448 630 1b   0,195 1062 1b   0,100 1072 1b   0,007 1073 1b   0,087 1089 1b 0,009 0,006 1097 1b 0,032   1105 1b   0,023 1107 1b   0,003 1120 1b   0,020 1121 1b   0,042 1126 1b   0,008 1127 1b   0,098 1128 1b   0,018 1134 1b   0,009 1135 1b   0,015 1176 1b   0,161 1181 1b   0,278 1189 1b   0,153 1192 1b   0,035 1197 1b   0,065 1216 1b   0,022 1219 1b   0,025 1230 1b 0,009  

1247 1b   0,650 1263 1b   0,215 1312 1b   0,008 1314 1b   0,001 1337 1b 0,040   1338 1b 0,015   1339 1b 0,013   1410 1b   0,014 656 1c   0,101 1079 1c   0,272 1184 1c   0,244 1199 1c   0,264 1141 1d 0,088   1151 1d 0,048   1158 1d 0,008   592 1e 0,500   1125 1e 0,037   1187 1e 0,197   629 1f 0,145   1180 1f   0,019 1313 1f 0,003 0,001 1409 1g     27 2 4,55   28 2 0,370   29 2 0,100   30 2 0,118   31 2 1,43   32 2 0,192   33 2 0,00910   34 2 0,588   35 2 0,0833   36 2 0,0370   37 2 0,100   38 2 0,182  

39 2 0,0250   40 2 0,0242   41 2 0,00400   42 2 0,0833   47 2 0,0909   48 2 1,00   49 2 6,67   50 2 10,0   51 2 0,250   52 2 3,33   53 2 0,100   55 2 25,0   470 2 2,94   471 2 2,50   472 2 6,67   531 2 2,733   539 2 >31,2464   541 2 1,662   559 2 100,000   562 2 >31,2464   565 2 >31,2464   622 2 3,601   627 2 10,000   628 2 100,000   954 2   3,438 1266 2 0,032   1284 2 0,041   1404 2 >31,2464   1482 2 >31,2464   1483 2 >31,2464   1485 2 10,000   1464 2 >31,2464   61 3 0,0290   676 3 0,029  

703 3 0,050   716 3 0,040   722 3 0,082   741 3 0,200   753 3 0,515   921 3 4,260   1067 3 0,007   1166 3 0,010   1235 3 0,124   1236 3 0,031   1242 3 0,197   1243 3 0,033   1246 3 0,042   1276 3 0,807   1283 3 0,523   1292 3 0,631   1383 3 0,108   1400 3 4,071   1401 3 1,250   1402 3 2,000   76 4 0,333   77 4 0,00909   78 4 0,0800   79 4 0,0266   80 4 49,5   81 4 0,0667   82 4 0,571   83 4 0,111   474 4 5,00   103 4 6,25   104 4 5,00   105 4 5,00   106 4 0,154   107 4 0,556  

108 4 1,25   109 4 0,0333   110 4 5,00   111 4 10,0   496 4 0,287   558 4 0,333   618 4 0,080   619 4 0,172   620 4 0,154   621 4 0,263   623 4 1,000   624 4 0,880   625 4 >31,2464   626 4 5,018   150 5 0,00330   151 5 0,0250   158 5 0,476   161 5 0,0112   162 5 0,00067   163 5 0,00345   164 5 0,00111   166 5 0,00500   167 5 0,0558   168 5 0,0100   169 5 30,3   170 5 0,0606   171 5 0,708   172 5 0,100   475 5 0,0250   476 5 0,0667   477 5 2,00   478 5 2,00   479 5 6,67   298 5 2,91  

113 5 1,11   114 5 0,00333   115 5 0,0370   116 5 2,00   489 5 0,0104   490 5 0,00840   485 5 0,0257   502 5 >76,6655   503 5 0,254   517 5 0,050   523 5 0,686   524 5 1,667   526 5 4,984   610 5 1,295   611 5 5,152   636 5 0,119   637 5 0,053   638 5 0,172 0,264 639 5 0,132   640 5 24,998   641 5 0,118 0,136 643 5 1,000   644 5 >76,6655   646 5 1,608   648 5 0,146   655 5 0,029   658 5   0,402 667 5 0,013   669 5 0,005   672 5 0,016   675 5   0,025 678 5 0,031   682 5   0,014 687 5 0,004  

688 5 0,046   693 5 0,060   694 5   0,048 696 5   0,063 698 5   0,085 702 5   0,207 710 5   0,197 719 5   0,119 721 5 1,138   726 5 0,127   727 5   0,251 728 5     730 5   0,146 731 5 0,016   732 5 0,002   733 5   0,453 735 5 0,160   739 5   0,265 740 5 0,035   743 5   0,133 744 5     746 5   0,263 747 5 0,111   748 5 0,040   750 5 0,025   751 5 1,320   755 5 0,328   756 5 0,383   758 5   0,500 760 5 0,199   762 5   1,000 763 5 0,083   766 5   0,378 770 5   1,132

772 5 0,185   774 5   0,254 776 5 0,257   779 5 0,100   782 5   0,463 783 5   0,732 785 5 0,500   786 5   0,665 787 5   0,247 788 5   1,980 791 5   0,402 792 5   0,973 793 5 0,198   794 5 2,113   795 5 1,105   796 5 0,099   797 5   0,489 799 5 0,661   800 5 1,100   804 5 0,105   808 5 62,503   809 5 0,769   814 5 >31,0027   815 5 0,250   816 5   2,842 818 5 1,000   823 5   1,251 824 5   0,074 825 5   4,855 826 5   0,663 827 5 0,500   828 5 2,633   830 5   1,963 831 5 0,270  

835 5   2,454 836 5   2,252 838 5 0,978   839 5   2,500 840 5 2,000   842 5 0,986   843 5 2,134   844 5 62,503   845 5   1,619 848 5 0,833   849 5 2,697   850 5 1,000   852 5   1,977 853 5 1,000   854 5 100,000   857 5 3,334   859 5 1,429   860 5 1,759   862 5 >21,8726   863 5   4,367 864 5 2,410   865 5   2,500 868 5   >23,126 873 5   9,198 874 5   8,461 887 5 0,009   888 5 0,000   889 5 0,002   890 5 0,001   891 5 0,008   892 5 0,007   893 5 0,005   894 5 0,006   905 5 0,044  

910 5 1,331   912 5 1,319   915 5 5,000   923 5 9,931   925 5 >62,5029   926 5 9,443   946 5   1,693 947 5   0,653 952 5   0,019 953 5   >26,872 965 5 0,035   966 5 0,334   993 5 0,333   1017 5 0,049   1041 5   0,397 1042 5   5,000 1053 5   0,247 1082 5 0,003   1083 5   0,065 1119 5   0,020 1122 5 0,027   1123 5   1,351 1146 5   0,080 1150 5 0,013   1156 5 0,090   1179 5 0,005   1194 5 0,100   1202 5 0,065   1203 5   0,015 1223 5 0,111   1225 5 0,042   1245 5 0,317   1249 5 0,241   1271 5 1,000  

1272 5   0,399 1287 5 0,495   1293 5 1,667   1298 5 0,474   1299 5 1,100   1300 5 3,334   1305 5 0,833   1307 5 4,207   1326 5 0,004   1327 5 0,005   1328 5 0,002   1329 5 0,006   1330 5 0,002 0,005 1331 5   0,010 1332 5   0,008 1333 5   0,040 1334 5   0,080 1378 5 0,025   1379 5 0,042   1381 5 0,083   1384 5 0,061   1385 5 0,206   1386 5 0,133   1392 5 0,659   1395 5 1,805   1396 5 0,317   1397 5 0,500   1403 5 1,688   1407 5 0,005   1412 5 0,241   1444 5 >31,0027   1445 5 >31,2464   1491 5 12,500   1434 5 53,753  

1477 5 >31,2464   1432 5   >28,4381 1489 5 100,000   1490 5 >31,2464   1481 5 >31,2464   1436 5 100,000   1473 5 6,667   1475 5 >31,2464   1446 5 62,503   1447 5   3,334 1448 5 7,091   1449 5 3,194   1450 5   12,639 1451 5   >16,248 1452 5   5,424 1453 5   10,000 223 6 0,00670   225 6 0,0200   226 6 0,0200   229 6 0,0125   231 6 0,143   233 6 1,32   234 6 0,0476   235 6 0,588   236 6 0,200   237 6 0,00100   238 6 0,0333   239 6 0,00500   240 6 0,0232   241 6 0,00050   242 6 0,00400   243 6 0,0167   244 6 0,00200   245 6 0,00950  

246 6 0,0167   247 6 0,00040   248 6 0,00670   249 6 0,0100   250 6 0,00170   251 6 0,0143   252 6 0,0500   253 6 0,0215   254 6 0,00590   255 6 0,0270   256 6 0,0333   257 6 0,00330   258 6 0,00330   259 6 0,00770   260 6 0,0200   261 6 0,00910   262 6 0,00250   263 6 0,00500   264 6 0,0100   265 6 0,0198   266 6 0,0160   267 6 0,0125   268 6 0,0250   488 6 0,321   1070 6 0,006   1102 6 0,006   295 7 0,833   296 7 0,476   297 7 0,333   308 8 10,0   309 8 0,253   310 8 0,250   311 8 0,0800   312 8 0,0250  

480 8 >76,7   1057 8   0,016 1078 8   0,005 1085 8   0,008 1087 8   0,023 1094 8   0,012 1112 8   0,046 1118 8   0,053 1140 8 0,112   1143 8   0,070 1145 8   0,061 1169 8   0,053 1217 8   0,104 1222 8 0,068   1232 8 0,345   1256 8 0,393   1258 8 0,020   1262 8 0,278   1269 8 1,165   1308 8 2,056   1310 8 8,348   1324 8 0,016   1325 8 0,006   1335 8   0,011 1336 8   0,002 1398 8 0,182   1423 8   0,176 1424 8   0,124 1425 8   0,019 1426 8   0,029 1427 8   0,010 1428 8   0,018 1429 8   0,097 186-A 8 0,016  

567-A 8   0,124 1478 8 >31,2464   1465 8 >31,2464   314 9 0,0392   316 9 0,0165   317 9 0,0100   318 9 0,0165   606 9 0,067   647 9 >31,2464   654 9 0,040   681 9   0,067 713 9 0,100   718 9 0,072   723 9   0,292 745 9   0,283 767 9     775 9 0,333   806 9   0,989 812 9 0,644   817 9     820 9   0,996 822 9     829 9 0,500   832 9 0,059   856 9   0,855 918 9 2,500   1054 9 0,001 0,001 1055 9   0,020 1056 9   0,012 1068 9   0,002 1077 9   0,020 1088 9 0,001   1090 9   0,010 1106 9 0,006 0,005

1110 9   0,010 1116 9   0,001 1129 9   0,074 1131 9 0,016   1152 9 0,007   1153 9   0,004 1178 9   0,238 1198 9 0,030   1224 9   0,189 1226 9   0,193 1233 9 0,190   1261 9 0,831   1277 9   2,722 1279 9   1,864 1286 9 0,032   1295 9   1,509 1302 9 2,500   1306 9   12,193 1320 9   0,015 1367 9 0,002   1368 9   0,001 1369 9   0,002 1370 9   0,013 1371 9   0,003 1372 9   0,002 1373 9   0,004 1413 9   0,003 1492 9 18,763   1499 9 60,618   126 9b 0,0921   128 9b 0,00400   129 9b 0,0100   130 9b 0,250   131 9b 0,0941  

132 9b 0,250   568 9b   0,099 569 9b   0,059 571 9b 0,046 0,080 573 9b   0,100 577 9b   0,026 578 9b   0,195 580 9b   0,118 583 9b   0,051 590 9b   0,182 599 9b 0,481   566 9c   0,031 1375 9c   0,003 1421 9c   0,044 582 9d 0,119   588 9d   0,512 594 9d   0,743 1109 9d 0,022   1113 9d   0,010 1133 9d 0,036   1159 9d 0,003   1171 9d 0,024   1177 9d   0,088 1182 9d   0,210 633 9e 0,157   1115 9e   0,005 575 9f   0,083 576 9f   0,088 1080 9f   0,006 1374 9f   0,007 1376 9f   0,013 1419 9f 0,004   1420 9f   0,080 1422 9f   0,195

1165 9g   0,090 1210 9g   0,097 601 9i 0,527   602 9i 0,500   607 9i 1,000   608 9i 1,674   609 9i 1,000   980 9i 5,000   989 9i 1,250   990 9i 1,000   991 9i 0,200   1252 9i 0,386   1255 9i 0,048   1290 9i 0,643   1389 9i 0,422   1154 9j 0,006   1173 9j 0,007   1190 9j 0,008   1191 9j 0,011   1193 9j 0,017   1220 9j 0,015   1237 9j 0,064   1238 9j 0,125   1251 9j 0,146   1254 9j 0,100   1257 9j 0,009   1282 9j 0,200   1380 9j 0,246   323 10 0,00130   324 10 0,00040   325 10 0,0927   686 10   0,002 749 10   0,036 778 10   1,195

801 10 52,505   833 10   3,334 666 10A 0,002 0,003 670 10A 0,001 0,001 900 10A 0,001 0,001 659 10b   0,006 697 10b   0,024 901 10b   0,001 902 10b   0,004 326 11 0,00040   327 11 0,0137   328 11 0,0816   329 11 0,0626   330 11 0,438   331 11 0,00690   332 11 0,109   333 11 0,00390   334 11 0,132   335 11 0,00193   336 11 0,00950   337 11 0,0498   504 11 0,024   516 11 0,040   543 11 0,038   684 11 0,004   742 11 0,020   810 11 0,290   897 11 0,002   898 11 0,009   908 11 0,093   929 11 0,020   930 11 0,005   338 12 0,00110   343 13 0,00040  

344 13 0,0100   345 13 0,00310   511 13 0,002   515 13 0,011   591 13 0,007   347 14 0,125   600 14   1,968 605 14 1,892   917 14 4,995   919 14 100,000   920 14 100,000   924 14 100,000   1059 14   0,066 1060 14   0,032 1065 14   0,036 1066 14   0,031 1096 14   0,080 1101 14   0,044 1157 14   0,179 1160 14   0,139 1183 14   0,067 1321 14   0,067 1342 14 0,136   1343 14 0,077   1351 14   0,043 1352 14   0,008 1353 14   0,018 1354 14   0,009 1075 14a   0,010 1149 14a   0,004 1175 14a   0,010 1205 14a   0,008 1196 14b   0,370 1204 14b   0,249

1211 14b   0,106 1241 14b   0,638 1244 14b   0,589 1209 14c   0,942 1213 14c   0,765 1294 14d   4,412 1303 14d   7,115 1443 14d >31,2464   1476 14d   7,208 546 17 12,365   1437 17 33,335   1486 17 >31,2464   538 17а 2,594   861 17а 2,625   903 17а 0,078   690 17b 0,104   357 20 0,238   358 21 0,0650   359 21 0,0829   360 21 0,0680   361 21 0,144   362 21 2,40   363 21 6,76   665 21 0,058   685 21 0,067   729 21 0,185   736 21 0,067   366 22 0,0353   367 22 0,0853   368 22 0,0551   370 23 0,00100   680 23а 0,053   1458 23а 100,000   372 24 0,0494  

373 24 0,00550   374 24 0,00220   375 24 0,229   661 24 0,047   668 24 0,025   805 24 6,405   883 24 0,059   376 25 7,14   377 25 >76,7   378 25 >76,7   379 26 0,0400   393 26 0,0909   394 26 0,846   395 26 0,159   396 26 4,27   397 27 0,0333   398 27 0,0869   399 27 0,0408   401 27 0,00167   402 27 0,141   403 27 0,338   404 27 0,00170   405 27 0,00200   406 27 0,932   407 27 0,0988   408 27 1,94   409 27 2,03   483 27 0,0200   552 27 0,400   560 27 0,652   957 27 0,008   960 27 0,036   962 27 0,005   963 27 0,102  

967 27 0,044   970 27 0,535   972 27 0,080   983 27 0,019   987 27 0,327   554 27а 1,985   978 27а 0,066   981 27а 0,937   958 27b 0,216   961 27b 0,576   968 27b   1,462 979 27b   1,143 984 27b   1,429 410 28 0,0333   411 28 0,0333   412 28 0,0100   413 28 0,00200   414 28 0,0250   415 28 0,00800   416 28 0,160   417 28 0,0667   418 28 0,500   555 28 2,000   975 28 2,000   974 28a   1,776 419 29 0,123   420 29 0,00500   421 29 0,00400   422 29 0,0532   423 29 0,00690   424 29 0,00941   425 29 0,200   426 29 0,250   662 29 0,100  

427 30 0,0335   428 30 0,00330   429 30 0,0331   430 30 0,0667   432 30 0,0250   677 30a   0,432 790 30a   2,494 508 31 0,162   651 31 0,025   738 31 0,291   564 31a 10,000   976 31a 1,837   977 31a 19,999   807 31b   3,652 450 34 0,0500   452 34 0,200   453 35 0,0120   454 35 0,0147   455 35 0,00850   548 35 0,062   959 35 0,044   549 35a 0,060   551 35a 0,180   956 35a 0,081   969 35a 0,069   955 35b 1,111   964 35b   3,198 456 36 >76,7   457 37 4,82   458 37 6,67   459 37 3,33   460 37 9,10   491 39 0,100   492 39 0,167  

493 39 0,0250   494 39 0,100   642 40 0,499   645 40 5,443   1488 41 >31,2464   1457 41 >31,2464   997 42 0,041   1006 42 0,667   1016 42 0,460   547 42 0,072   563 42 2,106   985 42 0,005   995 42 0,002   1007 42 0,259   1008 42 0,089   1009 42 0,589   1013 42 0,760   1014 42 0,903   1015 42 1,183   771 42 0,050   948 43 0,030   949 43 0,178   950 43   0,883 1025 43   0,066 507 44 0,317   520 44 2,000   522 44 4,708   525 44 2,500   527 44 10,000   532 44 2,331   533 44 10,000   537 44 3,334   663 44 0,020   715 44 0,167  

717 44 0,067   734 44 1,255   752 44 0,095   765 44 3,094   875 44 0,010   877 44 0,100   904 44 0,633   909 44 0,325   913 44 1,000   1484 44 19,999   802 44a   1,667 837 44a   19,999 869 44a   6,202 872 44a   10,000 720 44b 0,347   757 44b 0,781   769 44b 2,000   784 44b 2,149   922 44b 3,890   514 45 0,727   519 45 0,962   660 45 0,065   683 45 0,039   878 45 0,088   1494 45a   7,377 803 45b 2,126   811 45b 3,334   1010 46 0,017 0,040 1011 46 0,124   1018 46 0,207   1019 46 0,166 0,132 1021 46 0,239   1023 46 0,143   1024 46   0,135

1267 46   0,741 1304 46   7,903 1309 46   6,540 1012 46а   3,337 1020 46а 3,004   1022 46а 0,228 1,061 1311 46а   67,499 529 47 0,317   530 47 0,089   542 47 0,014   553 47 0,372   556 47 0,097   557 47 0,114   561 47 0,542   1005 47 0,083   709 48 0,015   671 49   0,018 1365 50 0,002   1417 51 0,025   1418 51 0,054   1063 52 0,003   1092 52 0,005   1315 52 0,002   1316 53 0,002   1317 53 0,002   1319 53   0,001 1142 53а   0,001 1318 53а 0,000   597 54 0,153   1137 54 0,010   1170 54 0,014   1195 54 0,023   884 55   0,017 885 55   0,001

1081 55   0,019 1099 55   0,020 881 55а 0,006   882 55а 0,012   994 55а 0,002   724 55b 0,050   773 55b 0,040   1026 56   0,001 1027 56   0,012 1028 56   0,011 1033 56   0,000 1034 56   0,000 992 57 0,561   1430 57 50,003   1431 57 0,035   911 58 0,333   988 58 0,040   612 59 0,078   613 59 0,051   614 59 0,066   615 59 0,097   616 59 >76,6655   706 59 0,001   1074 59 0,011   1091 59 1,644   1093 59 0,240   1104 59 0,199   1108 59 0,063   1114 59 0,049   1117 59 0,214   1124 59 0,250   1138 59 0,018   1144 59 0,181   1168 59 0,067  

1172 59 0,178   1185 59 1,318   1188 59 0,855   1200 59 0,500   1208 59 1,000   1221 59 0,081   1228 59 1,422   1234 59 0,394   1239 59 3,040   1240 59 2,488   1250 59 2,000   1253 59 0,088   1259 59 0,667   1265 59 0,660   1268 59   0,039 1273 59 1,827   1278 59 5,192   1280 59 6,422   1285 59 2,450   1288 59 2,159   1322 59 0,002   1323 59 0,004   1377 59 0,006   1405 59 0,002   1406 59 0,029   1161 59а 0,025   1162 59а   0,014 1260 59а 0,221   759 60   0,037 761 60   0,092 780 60   0,128 834 60   0,234 841 60   0,917 851 60   0,883

1064 60   0,018 1167 60   0,025 1186 60   0,035 1207 60 0,014   1231 60   0,131 1270 60   0,265 1274 60   0,248 1281 60   0,194 777 60а   0,048 789 60а   0,043 798 60а   0,004 858 60а   0,561 866 60а   0,824 1206 60а   0,018 1215 60а   0,006 1227 60а   0,011 1229 60а   0,011 1264 60а   0,251 1289 60а   0,130 1291 60а   0,179 1296 60а   0,197 932 60b 0,008   933 60b 0,034   934 60b 0,025   935 60b 0,034   936 60b 0,012   937 60b 0,096   938 60b 0,091   939 60b 0,302   940 60b 0,259   941 60b 0,389   942 60b 0,135   943 60b 1,045   944 60b 0,802  

945 60b 0,083   509 61 0,033   653 61 0,011   895 61 0,000   593 62 0,010   701 62 0,008   1132 62 0,002   572 62а 0,030   634 62а 0,054   1340 62а 0,001   1341 62а 0,001   1344 62а 0,010   1345 62а 0,006   982 63 0,010   986 64 0,005   510 65 0,068   513 65 0,009   528 65 0,049   570 65 0,030   691 65 0,004   695 65 0,001   707 65 0,002   712 65 0,028   714 65 0,005   737 65 0,031   1058 65 0,007   1095 65 0,011   1098 65 0,031   1346 65 0,002   951 66   0,117 506 67 0,059   673 67 0,050   896 67 0,008   512 67a 0,050  

664 67a 0,006   699 67a 0,041   505 67b 0,010   657 67b 0,002 0,002 674 67b 0,003   692 67b 0,005   899 67b 0,000   649 68   0,001 700 68   0,006 704 68а 0,017   705 68а 0,012   574 69 0,048   631 70   0,052 632 70   0,037 1069 70 0,028   1348 70 0,000 0,002 1349 70 0,005 0,006 1111 70a   0,009 1350 70a   0,001 1076 70b   0,020 1355 70b   0,002 1414 70c   0,003 1415 70c   0,011 1416 70c   0,015 711 71   0,050 813 71   0,499 1031 71   0,134 1032 71   1,100 1035 71   1,008 1046 71   0,064 1047 71   0,471 1048 71   0,146 1029 72   0,006 1030 72   0,033

1036 72   0,005 1037 72   0,022 1038 72   0,002 1039 72   0,007 1040 72   0,014 1043 72   0,055 1049 72   0,050 1050 72   0,085 1051 72   0,175 1052 72   0,065 1411 72   0,001 1044 72а   0,945 1045 72а   0,190 534   >76,6655   535   10,000   536   10,000   540   >31,2464   725     0,293 847   5,000   867   >31,2464   870   100,000   1487   >31,2464   1454   >31,2464   1505   >31,2464   1455   >31,2464   1456   >31,2464   1435     20,012 1504       1503   >31,2464   1502   >31,2464   1461 9i 100,000  

Способы исследования in vivo

Пример 4

Измерение вызванной реагентом CFA гиперчувствительности крыс к тепловому воздействию

Каждая крыса была помещена в камеру для проведения исследований на теплую стеклянную поверхность и оставлена приблизительно на 10 минут для привыкания к новым условиям. Затем на подошвенную поверхность каждой из задних лапок крыс по очереди подействовали сквозь стекло тепловым раздражителем (лучом света). Тепловое воздействие автоматически прекращалось фотоэлектрическим реле, если лапка двигалась или если завершался период воздействия (20 с теплового облучения при ~5 амп). Для каждой из крыс был зафиксирован начальный (естественный) период ответа на термический раздражитель, после чего животным был введен полный адъювант Фрейнда (CFA). По прошествии 24 часов после введения CFA период ответа животных на термический раздражитель снова был измерен и сравнен с начальным. Анализ продолжали только для крыс, у которых имело место минимум 25%-ное сокращение латентного периода реакции (то есть имела место гипералгезия). Сразу по завершении оценки продолжительности латентного периода после введения CFA крысам перорально вводили указанное исследуемое лекарственное вещество или несущую среду. Затем, по прошествии определенных промежутков времени (обычно 30, 60, 120, 180 и 300 мин) оценивали латентный период реакции (отдергивания лапы) после прекращения введения указанного вещества.

Степень обращения гиперчувствительности (%R) рассчитывалась одним из двух способов: 1) на основе средних показателей по группе животных или 2) на основе показателей, полученных для отдельных животных. Более конкретно:

Способ 1. Для всех соединений в каждый конкретный момент времени величину %R гиперчувствительности вычисляли на основе средних показателей по группе животных, используя следующую формулу:

% обращения = [(реакция группы после введения соединения - реакция группы после введения CFA)/(начальная реакция группы - реакция после введения CFA)]×100

Представлены результаты для максимального процентного обращения для каждого соединения в конкретный момент времени.

Способ 2. Для ряда соединений величину %R гиперчувствительности вычисляли отдельно для каждого животного, используя следующую формулу:

% обращения = [(индивидуальная реакция после введения соединения - индивидуальная реакция после введения CFA)/(начальная индивидуальная реакция - индивидуальная реакция после введения CFA)]×100.

Результаты представлены в виде средних величин максимального процентного обращения, рассчитанного для каждого индивидуального животного.

Таблица 4
Биологические данные: влияние CFA на гиперчувствительность к тепловому воздействию Соед. Доза
(мг/кг, перорально) Несущая среда № животных Последняя временная точка (мин) Способ 1: пиковая величина обращения (%) Способ 2: пиковая величина обращения (%) 5 30 HPβCD 9 180 96,6 100,5 7 30 HPβCD 8 180 77,8 76,2 9 30 HPβCD 8 180 75,4 77,4

39 30 HPβCD 8 180 39,1 39,7 126 10 HPβCD 8 300 40,8 40,4 126 30 HPβCD 8 300 51 79,5 229 30 HPβCD 8 300 55,8 56,6 232 30 HPβCD 8 180 9,6 8 239 30 HPβCD 8 300 81,8 87,5 240 30 HPβCD 8 300 43 44,4 250 30 HPβCD 8 300 41,7 41,9 251 30 HPβCD 8 300 35,1 38,5 253 30 HPβCD 8 300 64,3 87,2 261 30 HPβCD 8 300 26,4 27,5 266 30 HPβCD 8 300 50,5 56,1 314 30 HPβCD 8 180 41 41,2 316 30 HPβCD 8 180 69,3 70,8 317 30 HPβCD 8 300 43   318 30 HPβCD 8 300 44,7   324 30 HPβCD 8 300 48,7 55,8 325 30 HPβCD 9 300 62,1 63,1 326 30 HPβCD 8 300 17,3 17,5 331 30 HPβCD 8 300 14,3   333 30 HPβCD 8 300 27,7   335 30 HPβCD 8 300 108,2 135,2 337 30 HPβCD 9 300 14,3 17,6 345 30 HPβCD 8 300 25 26,3 407 30 HPβCD 8 300 1,6 1,4 485 30 HPβCD 8 300 34,4 32,3 487 30 HPβCD 8 300 109,2 166,5 488 30 HPβCD 8 300 78 85,5 489 30 HPβCD 8 180 27,1 43,5 490 30 HPβCD 8 300 18,4 19,7 509 30 HPβCD 8 300 17,8   567 30 HPβCD 8 300 63,1   571 30 HPβCD 8 300 133,2   572 30 HPβCD 8 300 -5,1   650 30 HPβCD 8 300 29,9   653 30 HPβCD 8 300 -10,7  

657 30 HPβCD 8 300 66   662 30 HPβCD 8 300 21 24 663 30 HPβCD 8 300 33,9   666 30 HPβCD 8 300 -3,1   670 30 HPβCD 8 300 20,9   674 30 HPβCD 8 300 57,7   895 30 HPβCD 8 300 23,4   899 30 HPβCD 8 300 80,1   900 30 HPβCD 8 300 8,5   1010 30 HPβCD 8 300 23,4   1054 30 HPβCD 8 300 27,6   1070 30 HPβCD 8 300 25,7 23,1 1088 30 HPβCD 8 300 35,3   1102 30 HPβCD 8 300 38 45,3 1106 30 HPβCD 8 300 45   1108 30 HPβCD 8 300 84,9 99,2 1117 30 HPβCD 8 300 23,2   1124 30 HPβCD 8 300 88,1   1125 30 HPβCD 8 300 64,5 90,3 1132 30 HPβCD 8 300 0   1139 30 HPβCD 8 300 43,8   1141 30 HPβCD 8 300 5,7   1174 30 HPβCD 8 300 13,6   1187 30 HPβCD 8 300 16,3   1221 30 HPβCD 8 300 44,7 46,7 1337 30 HPβCD 8 300 6,7   1338 30 HPβCD 8 300 86,3   1340 30 HPβCD 8 300 13,1   1341 30 HPβCD 8 300 7,5   1357 30 HPβCD 8 300 51 46,1 1358 30 HPβCD 8 300 25,4   1359 30 HPβCD 8 300 5,1 12,7 1360 30 HPβCD 8 300 40,5 40,5 1362 30 HPβCD 8 300 185,9   1363 30 HPβCD 8 300 69,7   1364 30 HPβCD 8 300 17  

1366 30 HPβCD 8 300 47,1  

Пример 5

Индуцированная CFA гиперчувствительность к надавливанию на лапу

Перед проведением эксперимента крыс приучали к будущей процедуре дважды в день на протяжении двух дней. Эксперимент заключался в размещении левой задней лапы животного на платформе с тефлоновым (политетрафторэтиленовым) покрытием и надавливании на нее с линейно растущим усилием (скорость увеличения давления - 1,67 кПа/с (12,5 мм рт.ст./с)) между третьей и четвертой плюсневой костью с тыльной стороны инструментом с куполовидным наконечником (радиусом 0,7 мм), измеряя аналгезию с помощью специального прибора (компания Stoelting, Чикаго, штат Иллинойс), известного как аппарат Рэндалла-Селитто. Эксперимент автоматически завершался при отдергивании задней лапы. В этот момент регистрировалась величина конечного усилия (в граммах). Перед введением полного адъюванта Фрейнда (CFA) для каждого животного также фиксировали начальный (базовый) порог реакции на механический раздражитель. Через 40 часов после введения CFA снова определяли порог реакции животного на механический раздражитель и сравнивали его с начальным значением. Реакцией считалось отдергивание лапы, попытка отдернуть лапу или подача голоса. Анализ продолжали только для крыс, у которых имело место минимум 25%-ное сокращение порога реакции (то есть имело место гипералгезия). Сразу по завершении оценки порога реакции после введения CFA крысам вводили указанное соединение или несущую среду. Пороги реакции (заключающейся в отдергивании лапы) после прекращения введения соединения оценивали спустя 1 час. Изменение порога реакции (отдергивания лапы) пересчитывали в процент изменения гиперчувствительности, используя следующую формулу:

% обращения = [(реакция после введения соединения - реакция до введения соединения)/(начальная реакция - реакция до введения соединения)]×100.

Таблица 5
Биологические данные: индуцированная CFA гиперчувствительность к надавливанию на лапу Соединение № Доза Способ введения Несущая среда Время (ч) Процент обращения 487 8 30 подкожно HPβCD 1 61,8 1362 10 30 подкожно HPβCD 1 56,7

Пример 6

Модель индуцирования нейропатической боли посредством хронического компрессионного повреждения нерва (CCI): тест на гиперчувствительность с использованием холодного ацетона

Для оценки способности анализируемых соединений изменять вызванную CCI гиперчувствительность к холоду проводили эксперимент с крысами-самцами линии Sprague-Dawley (225-450 г). Вокруг левого седалищного нерва под ингаляционной анестезией делали не тугую перевязку с помощью 4 швов хромированного кетгута, как описано в работе Bennett et. al. (Bennett GJ, Xie YK. Pain 1988, 33(1): 87-107). Через 14-35 дней после операции CCI экспериментальное животное помещали в приподнятую клетку для наблюдения с проволочным дном, после чего с интервалом примерно в 5 минут пять раз на подошвенную часть лапы с помощью многодозового шприца наносили по 0,05 мл ацетона. Положительной реакцией считалось резкое отдергивание или поднятие лапы. Для каждого животного фиксировали количество положительных реакций на 5 доз ацетона. После определения начальной реакции указанным способом вводили исследуемое соединение в указанной несущей среде (см. таблицу 6). Через 1-4 часа после введения соединения снова определяли количество отдергиваний лапы. Результаты фиксировали в виде процента уменьшения реакции, который вычисляли для каждого животного по формуле: [1-(количество отдергиваний после введения исследуемого соединения/количество отдергиваний до введения соединения)]×100, после чего находили среднее между показателями всех животных, получивших соединение.

Таблица 6
Биологические данные: индуцированная CCI гиперчувствительность к холоду Соед. № Доза (мг/кг) Способ введения Несущая среда Последняя временная точка (ч) Макс. процент уменьшения реакции 5 9 30 перорально HPβCD 4 26,7 335 9 30 перорально HPβCD 4 100 487 9 30 перорально HPβCD 4 100 1362 6 3 перорально HPβCD 4 70,0

Пример 7

Модель индуцирования нейропатической боли посредством лигирования спинномозгового нерва (SNL): эксперимент с тактильной аллодинией

Для исследований с лигированием пятого (L₅) корешка спинномозгового нерва проводили анестезию с помощью ингаляции изофлурана. Со спинной области таза срезали шерсть и выполняли 2-сантиметровый разрез кожи слева от срединной линии над спинной частью корешков L₄-S₂ спинномозгового нерва с последующим отделением параспинальных мышц от остистого отростка. Затем аккуратно удаляли поперечный отросток корешка L₆ и открывали корешок L₅ спинномозгового нерва. После этого туго лигировали левый корешок L₅  спинномозгового нерва с помощью шелковой нити 6-0; на мышцу накладывали шов из викрила 4-0, а разрез кожи затягивали с помощью скоб для соединения краев раны. После операции подкожно вводили физраствор (5 мл).

Через 4 недели после лигирования проводили поведенческий тест. После начальной оценки чувствительности по методу фон Фрея для проверки наличия механической аллодинии крысам с SNL (L₅) перорально вводили указанную несущую среду или соединение. Тактильную аллодинию определяли через 30, 60, 100, 180 и 300 мин после введения вещества, фиксируя усилие, при котором происходило отдергивание лапы, ипсилатерально по отношению к области лигирования, в ответ на стимулирование различными нитями фон Фрея (0,4, 0,6, 1,0, 2,0, 4, 6, 8 и 15 г, компания Stoelting, город Вуд-Дейл, штат Иллинойс). Начиная с нитей средней плотности (2,0 г), нити прикладывали к середине подошвенной области задней лапы примерно на 5 секунд для определения порога реакции. В случае резкого отдергивания лапы продолжали использовать менее жесткие нити, а при отсутствии реакции - более плотные. После определения начального порога реакции порог фиксировали еще четыре раза. 50% порогов отдергивания лапы были интерполированы по методу Диксона, описанному в обзоре Efficient analysis of experimental observations, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20:441-462(1980) с модификацией, описанной в работе Chaplan et. al., Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Methods. 53(1):55-63 (1994), а если порог реакции выходил за нижний или верхний предел диапазона оценки, то указывались значения для нитей 15,0 или 0,25 г, соответственно. Результаты оценки порога реакции по методу нитей фон Фрея были приведены как пороги отдергивания лапы в граммах. Данные были нормированы, а результаты представлены в виде % MPE (максимально возможный эффект) соединения, который вычисляется по следующей формуле:

%MPE = χ г/силы - начальн. г/силы × 100 15 г/силы - начальн. г/силы

Таблица 7
Биологические данные: лигирование спинномозгового нерва - тактильная аллодиния Соед. № Доза (мг/кг) Способ введения Несущая среда Последняя временная точка (ч) Макс. % MPE 335 6 30 перорально HPβCD 4 50,1 487 6 30 перорально HPβCD 4 61,2 1362 6 30 перорально HPβCD 4 84,3

Приведенное выше техническое описание содержит сведения о принципах, лежащих в основе настоящего изобретения, и иллюстрирующие его примеры, однако необходимо понимать, что практическое применение изобретения распространяется на все обычные вариации, адаптации и (или) модификации в соответствии с приведенными ниже пунктами формулы и их аналогами.