УСИЛИТЕЛИ ВСАСЫВАНИЯ, ТАКИЕ КАК ВНТ, ВНА ИЛИ ПРОПИЛГАЛЛАТ Российский патент 2008 года по МПК A61K38/00 A61K47/10 

Описание патента на изобретение RU2341281C2

Настоящее изобретение относится к применению ароматического спирта, усиливающего всасывание молекул, включая биологически активные макромолекулы, в организм соответственно через кишечную стенку из просвета кишки. В частности, настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим активное макромолекулярное действующее вещество, которое будет всасываться в организм предпочтительно через кишечную стенку.

Гидрофильные ароматические спирты, в частности ароматические спирты, в которых гидроксильная группа не присоединена непосредственно к ароматическому ядру, такие как феноксиэтанол, фенилэтанол и бензиловый спирт, использовались в фармацевтической практике много лет в качестве растворителей и пластификаторов и имеют низкий профиль токсичности при введении различными путями, включая пероральный путь. Все упомянутые соединения являются жидкостями при комнатной температуре и могут быть легко растворены в водных средах.

Гидрофильные ароматические спирты, такие как феноксиэтанол и родственные соединения, включая фенилэтанол и бензиловый спирт, обладают рядом воздействий на кишечные клетки, одно из которых заключается в том, что когда ароматические спирты присутствуют в относительно высокой местной концентрации, они временно повышают проницаемость барьерного слоя кишечных клеток.

Предполагается, что это происходит из-за открытия плотных контактов между данными клетками, что создает поры, через которые даже крупные молекулы (макромолекулы) могут пройти путем диффузии.

Основанное на обнаружении того, что увеличение проницаемости барьерного слоя кишечных клеток наблюдается только при относительно высоких местных концентрациях гидрофильного ароматического спирта, исследование изобретателей показало, что раствор гидрофильного ароматического спирта, введенный перорально (например, в виде эликсира) вместе с поддающейся обнаружению молекулой, не вызывает усиления всасывания. Предполагается, что это происходит потому, что прежде, чем достигнуть места всасывания (в кишке), гидрофильный спирт быстро разбавляется в желудочно-кишечном тракте до концентрации ниже той, при которой он может проявить свой эффект. Кроме того, молекулы, всасывание которых стремились выявить, также будут разбавлены прежде, чем достигнут кишки. Обнаружено, что другой класс ароматических спиртов также проявляет характеристики усилителей всасывания. Эти соединения содержат гидроксильные группы, присоединенные непосредственно к ароматическому ядру, и дополнительный заместитель в пара-положении относительно ОН-группы и обычно проявляют антиоксидантные свойства, которые могут быть, а могут и не быть связаны с их способностью действовать как усилители всасывания. Примерами этого класса соединений являются пропилгаллат, бутилированный гидрокситолуол (BHT) и бутилированный гидроксианизол (BHA). Удивительно, хотя данные материалы использовались повседневно в фармацевтической практике в течение по меньшей мере двадцати лет преимущественно в композициях на липидной основе, обычно в качестве антиоксидантов, наблюдение, что данные вещества способны действовать как усилители проницаемости, никогда не было сделано. Вероятно это произошло потому, что все данные соединения представляют собой твердые вещества, которые труднорастворимы в воде, следовательно, это затрудняет включение их в высоких концентрациях в фармацевтические композиции на водной основе, а также препятствует их доступности в растворимой форме для действия в качестве усилителей при повышенной концентрации, если композиция распределена в просвете кишки, или вблизи любой другой поверхности слизистой оболочки, где требуется повышение проницаемости.

Применение сложных эфиров галловой кислоты или конкретно пропилгаллата было описано в US 6180666 и US 5962522, соответственно, в качестве усилителей биодоступности малых молекул посредством механизма, в котором пропилгаллат ингибирует активность цитохрома P450 (в особенности CY3PA, расположенного в эндоплазматическом ретикулуме), посредством этого уменьшая метаболический распад малых молекул при прохождении через кишечные клетки (известном как трансцеллюлярный путь). По-видимому, пропилгаллат и другие сложные эфиры галловой кислоты являются мощными ингибиторами цитохрома P450, и заявлено, что достаточное количество пропилгаллата может быть введено в композицию, чтобы проявить значительный эффект без потребности во вспомогательных солюбилизирующих веществах. Однако механизм действия за счет ингибирования ферментов, описанный для пропилгаллата, не позволяет ожидать усиления биодоступности макромолекул, так как макромолекулы неспособны к поступлению в кишечные клетки без посторонней помощи, а значит, не будут входить в контакт с эндоплазматическим ретикулумом, где находится данный фермент. Кроме того, макромолекулы, такие как пептиды и белки, намного менее чувствительны к действию цитохрома P450, чем малые молекулы лекарственных средств, так что разрушение данным ферментом не является основной причиной низкой биодоступности макромолекул из кишки или других тканей слизистой оболочки. Намного бóльшим барьером является просто размер самих молекул, который не позволяет им без посторонней помощи проникнуть внутрь клеток или пройти сквозь клетки, выстилающие ткани слизистой оболочки, где клетки, которые выстилают данные ткани, формируют сплошную непреодолимую стену.

В настоящее время неожиданно обнаружилось, что ароматические спирты, такие как пропилгаллат, BHT, BHA и их аналоги и производные, способны усиливать прохождение макромолекул сквозь барьеры слизистой оболочки путем повышения физической проницаемости клеток слизистой оболочки. Один из возможных механизмов, которые приходят в голову, заключается во временном открывании плотных контактов между данными клетками, создающем каналы, по которым могут проходить макромолекулы (парацеллюлярный путь). Альтернативный способ действия заключается в усилении пиноцитоза жидкой фазы, приводящего к интернализации большого количества жидкости вместе с макромолекулами внутри вакуолей, которые перемещаются от одной стороны клетки к другой. Хотя возможны еще и другие, плохо изученные механизмы, считается невероятным, чтобы макромолекулы в действительности получали прямой доступ к внутреннему цитоплазматическому компартменту клеток. Обнаружено, что данное явление зависит от концентрации и что создание высоких концентраций ароматического усилителя всасывания приводит к увеличению эффекта in vivo. Следовательно, применение вспомогательных солюбилизирующих веществ выгодно для этих соединений, особенно в случае пропилгаллата, способных усиливать биодоступность макромолекул с тканей слизистой оболочки.

В настоящее время также было открыто, что существуют определенные вещества, известные как вспомогательные солюбилизирующие вещества, которые могут использоваться, чтобы способствовать солюбилизации данных ароматических спиртов-усилителей всасывания, и которые, кроме того, могут увеличивать их растворимость и/или скорость растворения при воздействии водных сред. Важность этого отчетлива, если данные материалы должны проявить свой максимальный эффект в качестве усилителей всасывания.

Изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую смесь:

(a) активного макромолекулярного действующего вещества; и

(b) ароматического спирта-усилителя всасывания, выбранного из бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, где ароматический спирт-усилитель всасывания присутствует в количестве по массе, большем или равном таковому активного макромолекулярного действующего вещества.

Изобретение, кроме того, предлагает фармацевтическую композицию, содержащую смесь:

(a) активного макромолекулярного действующего вещества; и

(b) ароматического спирта-усилителя всасывания, выбранного из пропилгаллата, бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, и

(c) вспомогательного солюбилизирующего вещества, способного увеличивать растворимость в водных средах ароматического спирта-усилителя всасывания, где ароматический спирт-усилитель всасывания присутствует в количестве по массе, большем или равном таковому активного макромолекулярного действующего вещества.

Изобретение также предлагает применение в фармацевтической композиции ароматического спирта, выбранного из бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, в качестве усилителя для всасывания макромолекул в организм.

В дополнительном варианте осуществления изобретение предлагает применение ароматического спирта, выбранного из бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, в производстве лекарственного средства (фармацевтической композиции), содержащего активное макромолекулярное действующее вещество, чтобы усилить всасывание активного макромолекулярного действующего вещества в организм животных или человека.

Изобретение также предлагает применение в фармацевтической композиции ароматического спирта, выбранного из пропилгаллата, бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, вместе со вспомогательным солюбилизирующим веществом, способным увеличить растворимость ароматического спирта-усилителя всасывания в водных средах, в качестве усилителя всасывания макромолекул в организм.

В дополнительном варианте осуществления изобретение предлагает применение ароматического спирта, выбранного из пропилгаллата, бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, вместе со вспомогательным солюбилизирующим веществом, способным увеличить растворимость ароматического спирта-усилителя всасывания в водных средах, в производстве лекарственного средства (фармацевтической композиции), содержащего активное макромолекулярное действующее вещество, чтобы усилить всасывание активного макромолекулярного действующего вещества в организм человека или животных.

Ароматический спирт-усилитель всасывания может представлять собой пропилгаллат или его аналог, или его производное и предпочтительно является пропилгаллатом. Подходящие аналоги и производные пропилгаллата включают сложные эфиры галловой кислоты. Сложные эфиры могут быть сложными эфирами с С1-12алкильной, С1-12алкилокси, С1-12алкилтио или С2-12алкенильной линейной или разветвленной цепью. Соединения необязательно являются галогензамещенными сложными эфирами с С1-12алкильной, С1-12алкилокси, С1-12алкилтио или С2-12алкенильной линейной или разветвленной цепью. Ароматический спирт-усилитель всасывания также может быть выбран из BHT, BHA и их аналогов и производных. Подходящие аналоги и производные BHT или BHA включают аналоги и производные гидрокситолуола или гидроксианизола, где метильная группа или метоксигруппа, связанная с ароматическим кольцом и/или водородом в орто-положении относительно гидроксильной группы, замещена С1-12алкильной, С1-12алкилокси, С1-12алкилтио или С2-12алкенильной линейной или разветвленной цепью, либо незамещенной, либо замещенной в любом положении, особенно атомами галогенов. Предпочтительно ароматический спирт-усилитель всасывания выбирается из пропилгаллата, BHT и BHA.

Ароматические спирты, раскрытые выше, которые применяются в фармацевтической практике в качестве антиоксидантов, содержатся в концентрации до 0,1% масс./об. от всей композиции (см. статьи по индивидуальным соединениям в Handbook of Pharmaceutical Excipients, Eds Wade & Weller, The Pharmaceutical Press, London UK, 2nd edition 1994). Обычно считается, что более высокие концентрации соединений не дают добавочного антиоксидантного преимущества, и поэтому стандартная фармацевтическая практика ограничивает концентрацию антиоксидантов в композициях до не более чем 0,1%. Однако, когда данные соединения используются в качестве усилителей всасывания по настоящему изобретению, эффективность данных соединений зависит от концентрации в намного большей степени, и их относительное содержание в фармацевтической композиции намного выше, чем ранее описывалось в уровне техники.

Согласно знаниям заявителя в уровне техники нет никаких указаний о применении данных веществ в качестве антиоксидантов в фармацевтических композициях. Ни одно из данных веществ не играет роли в усилении всасывания макромолекул пероральным путем, или ни одно из данных веществ не может быть включено в композиции в концентрациях, бóльших, чем в стандартной фармацевтической практике для антиоксидантов.

Например, EP-A-0295941 раскрывает композицию для перорального введения, в которую необязательно могут быть включены BHA, BHT или PG, так что ясно, что их наличие не является необходимым для биологической эффективности композиции. Концентрации данных веществ не оговорены, и композиция предназначена в качестве лекарственной формы регулируемого высвобождения, что резко контрастирует с настоящим изобретением, где желательно немедленное растворение для обеспечения быстрого высвобождения из капсулы.

WO-A-0222158 предлагает композиции, содержащие циклоспорин (не макромолекулу) и содержащие BHA, BHT и PG, обычно в качестве антиоксидантов. Хотя определенные концентрации антиоксидантов не даны, применение соединений в качестве антиоксидантов предполагает концентрацию не выше 0,1 мас.%.

US-A-5756450 раскрывает композиции, содержащие низкомолекулярные нерастворимые в воде соединения, включая нерастворимые в воде полипептиды, особенно циклопептиды, такие как циклоспорины. BHA или BHT могут быть включены в качестве антиоксидантов, снова в очень малых количествах.

US-A-5342625 снова раскрывает композиции, содержащие циклоспорины. Вспомогательное солюбилизирующее вещество может присутствовать, чтобы помочь сформировать микроэмульсионный предварительный концентрат циклоспорина. BHA или BHT могут присутствовать в низких концентрациях как антиоксиданты.

BHA и BHT могут также присутствовать как антиоксиданты в композициях по US-A-3996355, который включает любое лекарственное средство, которое стабильно в присутствии растительного масла-растворителя, более конкретно, чувствительные к воде средства, имеющие горький вкус. Макромолекулы не предусмотрены.

Подходящие вспомогательные солюбилизирующие вещества включают, но не ограничиваются ими, желчные кислоты или их соли, такие как таурохолат или тауродезоксихолат натрия, бензиловый спирт, фенилэтанол, феноксиэтанол, транскутол или изопропанол.

Активные макромолекулярные действующие вещества, попадающие в объем притязания изобретения, включают все молекулы, способные оказывать благоприятное воздействие после всасывания в организм человека или животных, особенно через кишечную стенку. Благоприятное воздействие может быть, например, лечебным, косметическим или предупредительным, таким как профилактическое или контрацептивное. Активные макромолекулярные действующие вещества могут иметь природное (биологическое), синтетическое или полусинтетическое происхождение.

Макромолекулы предпочтительно определяются как молекулы, имеющие молекулярную массу более 1000 Да, предпочтительно более 2000 Да и наиболее предпочтительно более 3000 Да. Примеры макромолекул, включая макромолекулярные активные макромолекулярные действующие вещества, включают:

1. Полипептиды и белки, такие как инсулин; кальцитонин; человеческий сывороточный альбумин; гормон роста; рилизинг-факторы гормона роста; галанин; паратиреоидный гормон; белки свертывания крови, такие как kinogen, протромбин, фибриноген, фактор VII, фактор VIII или фактор IX; эритропоэтины и EPO-миметики; колониестимулирующие факторы, включая GCSF и GMCSF; тромбоцитарные факторы роста; эпидермальные факторы роста; факторы роста фибробластов; трансформирующие факторы роста; GLP-1; GAG; цитокины; инсулиноподобные факторы роста; костные и хрящевые индуцирующие факторы; нейротрофические факторы; интерлейкины, включая IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12; интерфероны, включая интерферон гамма, интерферон-1a, интерфероны альфа; TNF альфа; TNF бета; TGF-бета; A и B фрагменты холерного токсина; A и E фрагменты энтеротоксина E. coli; секретин;ферменты, включая гистондеацетилазу, супероксиддисмутазу, каталазу, аденозиндезаминазу, тимидинкиназу, цитозиндезаминазу, протеазы, липазы, карбогидразы, нуклеотидазы, полимеразы, киназы и фосфатазы; транспортные или связывающие белки, особенно те, которые связывают и/или транспортируют витамин, ион металла, аминокислоту или липид или липопротеин, такие как белок-переносчик эфиров холестерина, белок-переносчик фосфолипидов, белок, связывающий ЛПВП; белки соединительной ткани, такие как коллаген, эластин или фибронектин; мышечный белок, такой как актин, миозин, дистрофин или минидистрофин; белок нейронов, печени, сердца или адипоцитов; цитотоксический белок; цитохром; белок, который способен вызвать репликацию, рост или дифференцировку клеток; сигнальная молекула, такая как внутриклеточный сигнальный белок или внеклеточный сигнальный белок (например, гормон); трофические факторы, такие как BDNF, CNTF, NGF, IGF, GMF, aFGF, bFGF, VEGF, NT3, T3 и HARP; аполипопротеины; молекулы антител; рецепторы в растворимой форме, такие как рецепторы Т-клеток и рецепторы цитокинов, интерферонов или хемокинов; белки или пептиды, содержащие антигенные эпитопы и фрагменты; и производные, конъюгаты и варианты последовательности любого из вышеупомянутых. Данные и другие белки могут быть получены от человека, растения, животного, из бактериальных или грибковых источников, и извлечены либо из природных источников, либо получены как рекомбинантным путем ферментации или химически синтезированы.

2. Полинуклеотиды, такие как длинноцепочечная линейная или кольцевая одно-, двух- или трехцепочечная ДНК, одно-, двух- или трехцепочечная РНК, олигонуклеотиды, такие как антисмысловая ДНК или РНК, и их аналоги, включая ПНК и фосфотиоатные производные. В одном из вариантов осуществления предпочтительно, чтобы полинуклеотиды, используемые в изобретении, содержали мотив CpG. Кодирующая последовательность полинуклеотида может кодировать лечебный продукт, в частности кодирующая последовательность может кодировать внеклеточный белок (например, секретируемый белок); внутриклеточный белок (например, цитозольный, ядерный или мембранный белок); белок, присутствующий в мембране клетки; белок крови, такой как белок свертывания (например, kinogen, протромбин, фибриноген, фактор VII, фактор VIII или фактор IX); фермент, такой как катаболический, анаболический желудочно-кишечный, метаболический (например, гликолиза или цикла Кребса), или клеточный сигнальный фермент, фермент, который расщепляет или модифицирует липиды, жирные кислоты, гликоген, аминокислоты, белки, нуклеотиды, полинуклеотиды (например, ДНК или РНК) или углевод (например, протеаза, липаза или карбогидраза), или фермент, модифицирующий белок, такой как фермент, который присоединяет или отщепляет химические остатки от белка (например, киназа или фосфатаза); транспортный или связывающий белок (например, который связывает и/или транспортирует витамин, ион металла, аминокислоту или липид, такой как белок-переносчик эфиров холестерина, белок-переносчик фосфолипидов или белок, связывающий ЛПВП); белок соединительной ткани (например, коллаген, эластин или фибронектин); мышечный белок (например, актин, миозин, дистрофин или минидистрофин); белок нейронов, печени, сердца или адипоцитов; цитотоксический белок; цитохром; белок, который способен вызвать репликацию, рост или дифференцировку клеток; белок, который помогает транскрипции или трансляции гена или регулирует транскрипцию или трансляцию (например, фактор транскрипции или белок, который связывает фактор транскрипции или полимеразу); сигнальная молекула, такая как внутриклеточная или внеклеточная сигнальная молекула (например, гормон); белок иммунной системы, такой как антитело, рецептор Т-клетки, молекулы главного комплекса гистосовместимости, цитокин (например, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, TNF-, TNF, TGF), интерферон (например, IFN-, IFN-, IFN-), хемокин (например, MIP-l, MIP-1, RANTES), иммунный рецептор (например, рецептор для цитокина, интерферона или хемокина, такой как рецептор для любого из вышеупомянутых цитокинов, интерферонов или хемокинов) или поверхностный клеточный маркер (например, макрофагов, Т-клеток, В-клеток, NK-клеток или поверхностный маркер дендритных клеток) (например, CD 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 16, 18, 19, 28, 40 или 45; или природный их лиганд), трофический фактор (например, BDNF, CNTF, NGF, IGF, GMF, aFGF, bFGF, VEGF, NT3, T5, HARP) или аполипопротеин; супрессор опухолей (например p53, Rb, Rap1A, DCC или k-rev); белок самоубийства (тимидинкиназа или цитозиндезаминаза); или ген-репрессор. Белки и пептиды, кодируемые полинуклеотидами, пригодными для изобретения, могут быть иммуногенными, т.е. содержать антиген, специфичный для активности белка, против которого иммунной системой производятся антитела.

Полинуклеотид может иметь контрольные последовательности, работоспособно связанные с кодирующей последовательностью. Контрольные последовательности могут обычно быть таковыми для любого эукариота или вируса, который инфицирует такие эукариоты. Полинуклеотид может содержать точку начала репликации.

Полинуклеотиды могут быть химически модифицированы. Это может усилить их устойчивость к нуклеазам или может усилить их способность проникать в клетки. Например, могут применяться фосфоротиоатные олигонуклеотиды. Другие дезоксинуклеотидные аналоги включают метилфосфонаты, фосфорамидаты, фосфородитиоаты, N3'P5'-фосфорамидаты и фосфоротиоаты олигорибонуклеотидов и их 2'-О-алкильные аналоги и метилфосфонаты 2'-О-метилрибонуклеотидов. Альтернативно могут применяться олигонуклеотиды со смешанным каркасом (MBO). MBO содержат сегменты фосфотиоатных олигонуклеотидов и соответственно помещенные сегменты модифицированных олигодезокси- или олигорибонуклеотидов. MBO имеют сегменты фосфоротиоатных связей и другие сегменты других модифицированных олигонуклеотидов, таких как метилфосфонат, который является неионным и очень устойчив к нуклеазам или 2'-O-алкилолигорибонуклеотидам.

Полинуклеотид, подходящий для использования в изобретении, предпочтительно находится в форме, в которой он по существу не содержит или связан с клетками или с клеточным, прокариотическим, эукариотическим, ядерным, хроматиновым, гистонным или белковым материалом. Он может быть в изолированной, по существу, форме, или он может быть в очищенной, по существу, форме, в таком случае он, как правило, содержит более 90%, например (больше чем или по меньшей мере) 95%, 98% или 99% полинуклеотида или сухой массы в препарате. Таким образом, полинуклеотид может быть в форме «голой ДНК».

3. Полисахариды, такие как гепарин, низкомолекулярный гепарин, полиманноза, циклодекстрины и липополисахариды.

4. Любое из вышеупомянутого, либо отдельно, либо в комбинации друг с другом (например, в форме гетероконъюгата), либо с дополнительными веществами.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения активное макромолекулярное действующее вещество, которое будет всасываться, выбирается из кальцитонина, инсулина, низкомолекулярного гепарина, эритропоэтина, человеческого гормона роста и паратиреоидного гормона, особенно кальцитонина, инсулина и паратиреоидного гормона.

В зависимости от природы использованных дополнительных инертных наполнителей фармацевтическая композиция по изобретению может быть в жидкой, полужидкой форме или в форме геля. Фармацевтическая композиция по изобретению подходит для введения любым путем, дающим доступ к различным тканям слизистой оболочки, такой как слизистая оболочка щек и подъязычная слизистая оболочка, носовое небо, легкие, прямая кишка, кишечник (включая толстую и тонкую кишку) и влагалище. В случае жидких, полужидких композиций или композиций в форме геля они могут быть как безводными, так и водными.

Если предполагаемым местом действия композиции по изобретению является кишка, желательно, чтобы композиция была заключена в энтеросолюбильное покрытие, которое может устоять в желудке так, чтобы компоненты композиции оставались вместе, неразведенными и в тесной связи, пока они не достигнут тканей тонкой кишки или толстой кишки. Такие композиции соответственно будут безводными. Композиции в жидкой форме будут, соответственно, вводиться в капсулах с энтеросолюбильным покрытием, в то время как твердые композиции могут вводиться либо в капсулах с энтеросолюбильным покрытием, либо в форме таблеток, предпочтительно таблеток с энтеросолюбильным покрытием.

Энтеросолюбильное покрытие выбирается соответственно, чтобы выдержать естественные условия желудка и стать проницаемым в желательном участке кишки. Это предпочтительно определяется условиями pH, которые модулируют вдоль кишки. Если местом действия является тонкая кишка, предпочтительно, чтобы энтеросолюбильное покрытие становилось проницаемым и высвобождало свое содержимое при pH от 3 до 7, предпочтительно от 5,5 до 7, более предпочтительно от 5,5 до 6,5. Если предполагаемым местом действия является толстая кишка, предпочтительно, чтобы энтеросолюбильное покрытие становилось проницаемым и высвобождало свое содержимое при pH 6,8 или выше.

Подходящие энтеросолюбильные покрытия хорошо известны в данной области техники и включают ацетат целлюлозы, фталат, шеллак и полиметакрилаты, такие как выбранные из L и S серий Eudragits, в частности Eudragits L12.5P, L12.5, L100, L100-55, L30 D-55, S12.5P, S12.5 и S100. Подходящие пластификаторы или смачиватели, такие как триэтилцитрат и полисорбат 80, также могут быть включены в смесь покрытия.

Выбор подходящего покрытия для капсулы, которая предпочтительно является HPMC или желатиновой капсулой, легко может быть сделан специалистом в данной области техники на основе его знаний и доступной литературы, поддерживающих продукты Eudragit.

Если предполагаемым местом действия является слизистая оболочка носа, композиция может быть в форме водного раствора или сухого порошка, которые могут быть введены в виде спрея.

Если предполагаемым местом действия является прямая кишка, адекватным способом введения является безводная жидкость или твердое вещество, заключенные в оболочку капсулы или включенные в основу способного разрушаться суппозитория.

Для вагинального применения также подходит введение композиции в форме геля.

Ароматические спирты-усилители всасывания предпочтительно нерастворимы в воде. Усилитель соответственно присутствует в композиции в количестве от 1 до 40 мас.%, предпочтительно от 5 до 35 мас.%, более предпочтительно от 10 до 30 мас.%.

В композициях по изобретению ароматический спирт-усилитель всасывания присутствует в количестве (по массе), большем или равном таковому активного макромолекулярного действующего вещества. Это обеспечивает эффективную концентрацию ароматического спирта-усилителя всасывания у барьерного слоя кишечных клеток (кишечной стенки), чтобы вызвать усиленное всасывание при одновременном присутствии подходящего количества активного макромолекулярного действующего вещества, которое, всосавшись, проявит свое обычное благоприятное воздействие. Исполнитель изобретения выбрал бы количества ароматического спирта-усилителя всасывания и активного макромолекулярного действующего вещества на основе количества (например, уровня концентрации в крови) активного макромолекулярного действующего вещества, которое необходимо для терапевтической эффективности. Массовое отношение ароматического спирта-усилителя всасывания к активному макромолекулярному действующему веществу в смеси, заключенной в капсулу, составляет соответственно по меньшей мере 1:1, предпочтительно по меньшей мере 5:1, например, от 1:1 до 100:1, предпочтительно от 3:1 до 50:1, наиболее предпочтительно от 5:1 до 20:1.

Отношение вспомогательного солюбилизирующего вещества к ароматическому спирту-усилителю всасывания составляет соответственно по меньшей мере 1:1, предпочтительно от 1:1 до 10:1, и наиболее предпочтительно от 1,5:1 до 5:1.

Абсолютное количество активного макромолекулярного действующего вещества желательно выбирать на основе дозировки вещества, требуемой, чтобы проявить обычное положительное воздействие в отношении используемого режима дозировки и вовлеченного пациента. Определение данных количеств попадает в сферу ответственности исполнителя изобретения.

В композиции для перорального приема предпочтительно, чтобы содержимое капсулы содержало подходящее количество активного макромолекулярного действующего вещества для достижения его обычного лечебного эффекта. Например, композиция может содержать от 0,05 до 50 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 25 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 10 мас.% активного макромолекулярного действующего вещества, основываясь на массе содержимого капсулы (не включая саму капсулу).

Композиция по изобретению может, кроме того, содержать одно или несколько других соединений-усилителей всасывания, например среднецепочечных жирных кислот и среднецепочечных моноглицеридов.

Композиция по изобретению может, кроме того, необязательно содержать любую обычную добавку, используемую в составе фармацевтических продуктов, включая, например, антиоксиданты, антимикробные средства, суспендирующие вещества, наполнители, разбавители, абсорбенты, вещества, облегчающие скольжение, связующие, вещества, препятствующие слеживанию, смазки, вещества, облегчающие распад, вещества, способствующие набуханию, регуляторы вязкости, пластификаторы и регуляторы кислотности (особенно те, которые устанавливают кишечную среду от 7 до 7,5). Подходящие вещества, способствующие набуханию, включают натрия крахмала гликолят, желатинированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, кроспровидон и силикат магния-алюминия или их смеси. Натрия крахмала гликолят и другие вещества на основе полисахаридов, способствующие набуханию, могут быть включены в количестве от 5 до 10 мас.%. Кроспровидон может быть включен в количестве от 5 до 30 мас.%.

Композиция по изобретению может, кроме того, необязательно содержать дополнительные действующие вещества, которые могут усиливать желательное действие композиции синергичным способом. Например, если активное макромолекулярное действующее вещество представляет собой инсулин, композиция может также содержать вещество, повышающее чувствительность к инсулину, которое способно усиливать реакцию организма на всосавшийся инсулин. Примерами веществ, повышающих чувствительность, которые могли бы использоваться таким образом, являются троглитазон, пиоглитазон, розиглитазон и другие члены глитазонового класса молекул.

В композиции по изобретению, где смесь содержится в капсуле или таблетке, которая содержит ароматический спирт-усилитель всасывания и активное макромолекулярное действующее вещество, композиция предпочтительно является по существу безводной. В более предпочтительных вариантах осуществления изобретения вся композиция является по существу безводной. «По существу безводный» в контексте данного изобретения означает менее 5%, предпочтительно менее 1% и более предпочтительно менее 0,5% воды от массы смеси.

Композиции по изобретению могут, в зависимости от активного макромолекулярного действующего вещества, используемого в них, применяться в лечении различных состояний и болезней организма человека или животных посредством терапии или альтернативно могут использоваться для введения макромолекул, необходимых для диагностики болезней и состояний организма человека или животных. Композиции по изобретению предпочтительно представляют собой фармацевтические или косметические композиции.

В композициях по изобретению смесь, содержащаяся в капсуле, может представлять собой жидкость, полутвердое вещество или гель, которые находятся в форме либо раствора, либо дисперсии микрочастиц. То есть активное(ые) макромолекулярное(ые) действующее(ие) вещество(а) для всасывания включено(ы) в композицию в форме либо раствора, либо дисперсии микрочастиц. Альтернативно композиция может быть в форме твердого вещества.

Композиции по изобретению соответственно получают путем приготовления по существу безводной смеси активного макромолекулярного действующего вещества и ароматического спирта-усилителя всасывания с последующим необязательным заполнением смесью непокрытых оболочкой капсул и необязательным покрытием их подходящей полимерной смесью, чтобы достичь желаемых свойств проницаемости.

Следующие примеры служат для иллюстрирования настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Повышение проницаемости однослойной клеточной культуры

Клетки Caco-2 (клеточная линия, полученная из аденокарциномы толстой кишки человека) были выращены в виде слившегося монослоя на поверхности пористого фильтра (размер пор 0,4 мкм, площадь поверхности 0,33 см2), разделяющего две водные ячейки, верхнюю ячейку, заполненную 200 мкл питательной среды, и нижнюю ячейку, содержащую 600 мкл питательной среды. Электрическое сопротивление монослоя измеряли, используя эпителиальный вольтметр, соединенный с электродами, вставленными в питательную среду по обеим сторонам монослоя в верхней и нижней ячейке. Данное трансэпителиальное электрическое сопротивление (TEER) измеряли непосредственно перед и спустя пятнадцать минут после добавления ароматических спиртов к верхней ячейке (типичные результаты даны в таблице ниже). Четыре повтора было выполнено для каждого соединения, концентрации которых показаны в таблице ниже. Падение TEER расценивали как свидетельствующее о повышенном истечении веществ (включая большое количество жидкой фазы) сквозь монослой клеток.

Падение, превышающее 50% от начального значения, расценивали как значимое. Снижение концентрации ослабляло наблюдаемый эффект.

ТаблицаВеществоКонцентрация (мг/мл)TEER (Ом.см2)Перед добавлениемЧерез 15 минут после добавленияПропилгаллат13494-0,6Пропилгаллат0,2667629Бутилированный гидроксианизол0,3564183Бутилированный гидрокситолуол0,3633194

Пример 2. Приготовление композиции, содержащей инсулин, пропилгаллат и таурохолат натрия

Таурохолат натрия в количестве 150 мг смешивали с 75 мг пропилгаллата в стеклянном флаконе и добавляли 825 мкл дистиллированной воды. Растворения при комнатной температуре не достигали даже при длительном встряхивании, но после нагревания с кратковременным облучением ультразвуком в ультразвуковой ванне получали прозрачный бесцветный раствор. Бычий инсулин в количестве 8,4 мг добавляли к раствору при перемешивании, затем 10 мкл ледяной уксусной кислоты при интенсивном перемешивании суспензии инсулина. Быстро получали бесцветный раствор с pH 3,15. Содержимое флакона быстро замораживали при встряхивании и лиофилизовали в течение ночи. На следующий день получали сухое твердое вещество. Количество 10 мг твердого вещества отвешивали в 2 мл флакон и добавляли 50 мкл дистиллированной воды. Прозрачный раствор образовывался быстро.

Пример 3. Приготовление композиции, содержащей инсулин, пропилгаллат и тауродезоксихолат натрия

При использовании тауродезоксихолата вместо таурохолата применяли условия, идентичные описанным в примере 2. pH конечного раствора перед сушкой составлял 3,36. Как и прежде, при добавлении дистиллированной воды к высушенному твердому веществу быстро образовывался прозрачный раствор.

Пример 4. Приготовление композиции, содержащей кальцитонин, пропилгаллат и таурохолат натрия

Применяли условия, идентичные описанным в примере 2, за исключением того, что 2,3 мг кальцитонина лосося растворяли в дистиллированной воде, и весь раствор добавляли к смеси таурохолата натрия и пропилгаллата. Как и прежде, при добавлении дистиллированной воды быстро образовывался прозрачный раствор.

Пример 5. Приготовление композиции, содержащей кальцитонин, пропилгаллат и тауродезоксихолат натрия

Применяли условия, идентичные описанным в примере 4, за исключением того, что тауродезоксихолат использовали вместо таурохолата.

Пример 6. Приготовление композиции, содержащей паратиреоидный гормон, пропилгаллат и таурохолат натрия

Применяли условия, идентичные описанным в примере 4, за исключением того, что 0,5 мг паратиреоидного гормона использовали вместо кальцитонина.

Пример 7. Приготовление композиции, содержащей паратиреоидный гормон, пропилгаллат и натрия тауродезоксихолат

Применяли условия, идентичные описанным в примере 6, за исключением того, что тауродезоксихолат использовали вместо таурохолата.

Пример 8. Приготовление композиции, содержащей паратиреоидный гормон, пропилгаллат и тауродезоксихолат натрия

Применяли условия, идентичные описанным в примере 7, за исключением того, что смесь соли желчной кислоты/PG сушили без добавления белка, и паратиреоидный гормон добавляли в виде сухого порошка к сухому остатку после лиофилизации.

Пример 9. Приготовление композиции, содержащей человеческий гормон роста, пропилгаллат и тауродезоксихолат натрия

Применяли условия, идентичные описанным в примере 8, за исключением того, что 20 мг человеческого гормона роста использоваливместо паратиреоидного гормона.

Пример 10. Приготовление композиции, содержащей кальцитонин, пропилгаллат и пропиленгликоль

75 мг пропилгаллата растворяли интенсивным перемешиванием в 200 мкл пропиленгликоля.200 мклполученного в результате раствора затем переносили во флакон, содержащий 1 мг кальцитонина в виде твердого вещества. Флакон подвергали кратковременному интенсивному перемешиванию, чтобы диспергировать твердое вещество, затем встряхивали в течение одного часа при 37°C, что давало прозрачный раствор.

Пример 11. Приготовление композиции, содержащей кальцитонин, пропилгаллат и бензиловый спирт

100 мг пропилгаллата интенсивно перемешивали в 200 мкл бензилового спирта, что давало прозрачный раствор через несколько минут при комнатной температуре. 200 мклполученного в результате раствора затем переносили во флакон, содержащий 1 мг кальцитонина в виде твердого вещества. Флакон подвергали кратковременному интенсивному перемешиванию, чтобы диспергировать твердое вещество.

Пример 12. Приготовление композиции, содержащей кальцитонин, пропилгаллат и транскутол

100 мг пропилгаллата интенсивно перемешивали в 200 мкл транскутола, что давало прозрачный раствор через одну минуту при комнатной температуре. 200 мклполученного в результате раствора затем переносили во флакон, содержащий 1 мг кальцитонина в виде твердого вещества. Флакон подвергали кратковременному интенсивному перемешиванию в течение одного часа при 37°C, что давало прозрачный раствор. 100 мкл раствора переносили в новый флакон, в который добавляли 100 мкл дистиллированной воды. Все компоненты оставались в растворе в виде однофазной прозрачной жидкости.

Пример 13. Приготовление композиции, содержащей кальцитонин, бутилированный гидрокситолуол и транскутол

100 мг бутилированного гидрокситолуола интенсивно перемешивали с 200 мкл транскутола и получали через несколько минут при комнатной температуре прозрачный раствор. 200 мкл полученного в результате раствора затем переносили во флакон, содержащий 1 мг кальцитонина в виде твердого вещества. Флакон подвергали кратковременному интенсивному перемешиванию, чтобы диспергировать твердое вещество, затем встряхивали в течение одного часа при 37°C, что давало прозрачный раствор. 100 мкл раствора переносили в новый флакон, в который добавляли 100 мкл дистиллированной воды, что давало прозрачный опалесцирующий раствор при 37°C.

Похожие патенты RU2341281C2

название год авторы номер документа
СПОСОБСТВУЮЩИЕ РАСТВОРЕНИЮ, СОДЕРЖАЩИЕ БИГУАНИД СРЕДСТВА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ ПЕПТИДА 2007
  • Нью Роджер Р.С.
RU2433830C2
ПОГЛОЩЕНИЕ МАКРОМОЛЕКУЛ 2004
  • Нью Роджер Р. С.
RU2349344C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩАЯ МИКРОЭМУЛЬСИЮ С БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫМ МАКРОМОЛЕКУЛЯРНЫМ МАТЕРИАЛОМ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1989
  • Янг В.Чо
  • Майкл Дж.Флинн
RU2122403C1
СТАБИЛИЗИРОВАННАЯ КОМПОЗИЦИЯ ИВЕРМЕКТИНОВОГО КОРМОВОГО ПРЕМИКСА С УВЕЛИЧЕННЫМ СРОКОМ ХРАНЕНИЯ И СПОСОБ ЕГО ПРОИЗВОДСТВА 2004
  • Фрихауф Кит Аллан
RU2370953C2
УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ВСАСЫВАНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ ЧЕРЕЗ СЛИЗИСТЫЕ ОБОЛОЧКИ ИЛИ КОЖУ 2009
  • Иллум Лисбет
  • Джордан Фарон Майкл
  • Льюис Эндрю Лестер
RU2519193C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ УВЕЛИЧЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДАННОГО СОСТАВА 1991
  • Янг В.Чо[Us]
  • Майкл Джон Флин[Gb]
  • Томас Смит Шэферд[Gb]
RU2104715C1
ВЕКТОРЫ И УСИЛИТЕЛИ ТРАНСЦИТОЗА ДЛЯ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ 1996
  • Саттон Эндрю Дерек
  • Малик Асрар Бари
  • Тируппати Чиннасвами
  • Джонсон Ричард Алан
RU2169010C2
ПОЛИПЕПТИДНЫЙ КОМПЛЕКС, СОДЕРЖАЩИЙ НЕПЕПТИДИЛЬНЫЙ ПОЛИМЕР, ОБЛАДАЮЩИЙ ТРЕМЯ ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ КОНЦАМИ 2009
  • Сонг Дае Хае
  • Шин Дзае Хи
  • Ли Ми Дзи
  • Хонг Сунг Хи
  • Квон Се Чанг
  • Ли Гван Сун
RU2483081C2
СТАБИЛЬНАЯ ПРИ ХРАНЕНИИ ТРЕТИНОИН- И 4-ГИДРОКСИАНИЗОЛСОДЕРЖАЩАЯ ЛОКАЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2001
  • Параб Пракаш В.
RU2270002C2
СПОСОБ СИНТЕЗА КОНЪЮГАТОВ ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНОВ (GAG) С БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫМИ МОЛЕКУЛАМИ, ПОЛИМЕРНЫЕ КОНЪЮГАТЫ И ИХ СООТВЕТСТВУЮЩИЕ ПРИМЕНЕНИЯ 2010
  • Д'Эсте Маттео
  • Реньер Давиде
  • Пазут Джанфранко
  • Розато Антонио
RU2530649C2

Реферат патента 2008 года УСИЛИТЕЛИ ВСАСЫВАНИЯ, ТАКИЕ КАК ВНТ, ВНА ИЛИ ПРОПИЛГАЛЛАТ

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической композиции, содержащей смесь (а) активного макромолекулярного действующего вещества и (b) ароматического спирта-усилителя всасывания, выбранного из бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, где ароматический спирт-усилитель всасывания присутствует в количестве по массе, превышающем или равном таковому активного макромолекулярного действующего вещества; и, кроме того, к фармацевтической композиции, содержащей смесь (а) активного макромолекулярного действующего вещества, (b) ароматического спирта-усилителя всасывания, выбранного из пропилгаллата, бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, где ароматический спирт-усилитель всасывания присутствует в количестве по массе, превышающем или равном таковому активного макромолекулярного действующего вещества, и (с) вспомогательного солюбилизирующего вещества, способного увеличить растворимость ароматического спирта-усилителя всасывания в водных средах. Изобретение обеспечивает усиление всасывания молекул, включая биологически активные макромолекулы, в организм соответственно через кишечную стенку из просвета кишки. 8 н. и 21 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения RU 2 341 281 C2

1. Фармацевтическая композиция, содержащая смесь:

(a) активного макромолекулярного действующего вещества и

(b) ароматического спирта-усилителя всасывания, выбранного из бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, в которой ароматический спирт-усилитель всасывания присутствует в количестве по массе, большем или равном таковому активного макромолекулярного действующего вещества.

2. Фармацевтическая композиция, содержащая смесь:

(a) активного макромолекулярного действующего вещества,

(b) ароматического спирта-усилителя всасывания, выбранного из пропилгаллата, бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, в которой ароматический спирт-усилитель всасывания присутствует в количестве по массе, большем или равным таковому активного макромолекулярного действующего вещества, и

(c) вспомогательного солюбилизирующего вещества, способного повысить растворимость ароматического спирта-усилителя всасывания в водных средах.

3. Композиция по п.1 или 2, в которой смесь включает менее 5 мас.% воды.4. Композиция по любому из пп.1-3, где композиция покрыта энтеросолюбильным покрытием, которое становится проницаемым при рН от 3 до 7.5. Композиция по любому из пп.1 или 2, в которой смесь содержит по меньшей мере 1 мас.% ароматического спирта-усилителя всасывания.6. Композиция по любому из пп.1 или 2, в которой отношение по массе ароматического спирта-усилителя всасывания к активному макромолекулярному действующему веществу составляет по меньшей мере 5:1.7. Композиция по любому из пп.1 или 2, в которой смесь находится в форме раствора или дисперсии микрочастиц.8. Композиция по любому из пп.1 или 2, в которой смесь находится в твердой форме.9. Композиция по любому из пп.1 или 2, в которой активное макромолекулярное действующее вещество представляет собой полипептид или белок, полинуклеотид, полисахарид или их смесь.10. Композиция по любому из пп.1 или 2, в которой ароматический спирт-усилитель всасывания выбран из ВНТ, ВНА и аналогов и производных гидрокситолуола или гидроксианизола, где метильная группа или метоксигруппа, связанные с ароматическим кольцом и/или водород в ортоположении по отношению к гидроксильной группе, заменены С1-12алкильной, С1-12алкилокси, С1-12алкилтио или С2-12алкенильной группой с линейной или разветвленной цепью, либо незамещенной, либо замещенной в любом положении атомами галогенов.11. Композиция по п.2, в которой ароматический спирт-усилитель всасывания представляет собой пропилгаллат или сложный эфир галловой кислоты с С1-12алкильной, С1-12алкилокси, С1-12алкилтио или С2-12алкенильной линейной или разветвленной цепью, и соединения необязательно замещены галогеном, С1-12алкильной, С1-12алкилокси, С1-12алкилтио или С2-12алкенильной линейной или разветвленной цепью.12. Композиция по п.2, в которой вспомогательное солюбилизирующее вещество выбрано из желчной кислоты или соли, бензилового спирта, фенилэтанола, феноксиэтанола, транскутола и изопропанола.13. Композиция по любому из пп.1 или 2, в которой активное макромолекулярное действующее вещество представляет собой инсулин, кальцитонин, гормон роста, паратиреоидный гормон или эритропоэтин и производные и аналоги, либо синтетические, либо из природных источников, соответствующие структурам, полученным либо из человеческого, либо животного источника или является GLP1, GCSF или одно-, двух- или трехцепочечной РНК.14. Композиция по любому из пп.1 или 2, в которой активное макромолекулярное действующее вещество представляет собой инсулин, кальцитонин, паратиреоидный гормон или их производное или аналог, либо синтетические, либо из природных источников, соответствующие структурам, полученным либо из человеческого, либо животного источника.15. Композиция по п.14, где активное макромолекулярное действующее вещество представляет собой инсулин или его производное, или аналог, либо синтетические, либо из природных источников, соответствующие структурам, полученным либо из человеческого, либо животного источника, и композиция, кроме того, содержит вещество, повышающее чувствительность к инсулину.16. Композиция по любому из пп.1 или 2 для применения в лечебной или диагностической обработке организма человека или животных.17. Применение в фармацевтической композиции ароматического спирта, выбранного из бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, в качестве усилителя всасывания макромолекулы через кишечную стенку.18. Применение ароматического спирта, выбранного из бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, в производстве лекарственного средства, содержащего активное макромолекулярное действующее вещество для того, чтобы усилить всасывание активного макромолекулярного действующего вещества в организм человека или животных.19. Применение в фармацевтической композиции ароматического спирта, выбранного из пропилгаллата, бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, вместе со вспомогательным солюбилизирующим веществом, способным повысить растворимость ароматического спирта-усилителя всасывания в водных средах, в качестве усилителя всасывания макромолекул через кишечную стенку.20. Применение ароматического спирта, выбранного из пропилгаллата, бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, вместе со вспомогательным солюбилизирующим веществом, способным к увеличению растворимости ароматического спирта-усилителя всасывания в водных средах, в производстве лекарственного средства, содержащего активное макромолекулярное действующее вещество, чтобы усилить всасывание активного макромолекулярного действующего вещества в организм человека или животных.21. Применение по любому из пп.17-20, где композиция включает менее 5 мас.% воды.22. Применение по любому из пп.19 или 20, где вспомогательное солюбилизирующее вещество выбрано из конъюгированной желчной кислоты или соли, бензилового спирта, фенилэтанола, феноксиэтанола, транскутола и изопропанола.23. Применение по любому из пп.18 или 20, где лекарственное средство представлено в форме раствора, в виде дисперсии микрочастиц или в виде твердого вещества.24. Применение по любому из пп.17-20, где макромолекула, которая будет всасываться/активное макромолекулярное действующее вещество, представляет собой полипептид или белок, полинуклеотид, полисахарид или их смесь.25. Применение по п.24, где макромолекула, которая будет всасываться/активное макромолекулярное действующее вещество, которое будет всасываться, выбрана из инсулина, кальцитонина, гормона роста, паратиреоидного гормона и эритропоэтина, и их производных и аналогов, либо синтетических, либо из природных источников, соответствующих структурам, полученным либо из человеческого, либо животного источника или является GLP1, GCSF или одно-, двух- или трехцепочечной РНК.26. Применение по п.25, где макромолекула, которая будет всасываться/активное макромолекулярное действующее вещество, которое будет всасываться, является инсулином, кальцитонином, паратиреоидным гормоном, их производными или аналогами, либо синтетическими, либо из природных источников, соответствующими структурам, полученным либо из человеческого, либо животного источника.27. Применение по п.26, где макромолекулярное действующее вещество представляет собой инсулин или его производное, или его аналог, либо синтетические, либо из природных источников, соответствующие структурам, полученным либо из человеческих, либо животных источников, и также присутствует вещество, повышающее чувствительность к инсулину.28. Способ усиления всасывания активного макромолекулярного действующего вещества у пациента, включающий введение указанному пациенту композиции, определенной в любом из пп.1-16.29. Способ лечения пациента, страдающего от состояния или болезни, излечимых введением композиции по любому из пп.1-16.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2008 года RU2341281C2

WO 0228436 А1, 11.04.2002
US 6180666 В1, 30.01.2001
WO 9306854, 15.04.1993
0
SU160409A1
US 5783556, 21.07.1998.

RU 2 341 281 C2

Авторы

Нью Роджер Р.С.

Даты

2008-12-20Публикация

2004-04-15Подача