СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МАССИВНЫХ СУБМАКУЛЯРНЫХ КРОВОИЗЛИЯНИЙ Российский патент 2008 года по МПК A61F9/07 A61K38/43 A61K38/49 A61P27/02 

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для лечения больных с массивными субмакулярными кровоизлияниями различной этиологии.

Уровень техники

Данные многочисленных исследований свидетельствуют, что результатом длительного естественного хода резорбции крупных субмакулярных кровоизлияний различной этиологии, затрагивающих центральную зону сетчатки (зону фовеа), являются грубые дегенеративные изменения сетчатки макулярной области [Scupola A. et al. Natural history of macular subretinal hemorrhage in age-related macular degeneration // Ophthalmologica. - 1999. - Vol.213. - P.97-102]. После рассасывания подобных кровоизлияний, как правило, пациенты сохраняют лишь остаточные зрительные функции.

Большой объем крови, находящийся в субретинальном пространстве в наиболее функционально активной фовеальной области, несет угрозу для центрального зрения, поскольку приводит к деструкции нейрорецепторного аппарата сетчатки. Контракция нитей фибрина при формировании сгустка в первые часы после излития крови приводит к механическому «отрыву» наружных сегментов фоторецепторов. Кроме того, появление «барьера» в виде сгустка крови между пигментным эпителием и слоем фоторецепторов ведет к нарушению метаболизма последних, а продукты распада эритроцитов оказывают прямое токсическое воздействие на нейроэпителий [Toth С.A. et al. Fibrin directs early retinal damage after experimental subretinal hemorrhage // Arch. Ophthalmol. - 1991. - Vol.109. - P.723-729].

Способы хирургического лечения субмакулярных кровоизлияний можно условно разделить на микроинвазивные и более агрессивные. К первым относится пневмодислокация с или без использования фибринолитического препарата в качестве адьюванта, ко вторым - трансцилиарная витрэктомия и различные методики эндодренирования в сочетании с введением фибринолитика (в качестве фибринолитика применяют t-PA - тканевой активатор плазминогена).

Известен способ хирургического лечения субмакулярного кровоизлияния, основанный на интравитреальном введении t-PA и пневмодислокации крови из-под зоны фовеа [Hassan A.S. et al. Management ofsubmacular hemorrhage with intravitreous tPA injection and pneumatic displacement // Ophthalmology. - 1999. - Vol.106. - P.1900-1907]. Однако процедура пневмодислокации малоприменима к пациентам с преимущественной локализацией крови под пигментным эпителием (субпигментные кровоизлияния). Кроме того, пневмодислокация обычно бывает неэффективна в случае массивного кровоизлияния, выходящего за пределы сосудистых аркад. При использовании в качестве фибринолитика t-PA существует потенциальный риск проявления ретинотоксического эффекта препарата [Charles J. et al. Retinal toxicity of commercial intravitreal tissue plasmin activator solution in cat eyes // Arch. Ophthalmol. - 2000. - Vol.118. - P.659-663].

Для лечения больных с крупными субмакулярными кровоизлияниями используют более «агрессивный» способ, включающий проведение субтотальной витрэктомии, ретинотомии и удаление через нее сгустка крови и подлежащей субретинальной мембраны единым комплексом [Bressler N.M. et al. Submacular surgery trials (SST) Research Group. Surgery for hemorrhagic choroidal neovascular lesions of age-related macular degeneration: ophthalmic findings: SST report no.13 // Ophthalmology. - 2004. - Vol.111. - P.1993-2006]. Недостатком подобной хирургической техники является значительное повреждение пигментного эпителия и нейроэпителия за счет механической травмы, возникающей во время удаления содержимого субретинального пространства [Scheider A. et al. Surgical extraction of subfoveal choroidal new vessels and submacular hemorrhage in age-related macular degeneration: results of a prospective study // Graefes Arch. Clin. Exp.Ophthalmol. - 1999. - Vol.237. - P.10-15].

Менее травматичным является способ, при котором t-PA вводят в субретинальное пространство с целью оказания воздействия непосредственно на сгусток крови под сетчаткой. Использование t-PA позволяет уменьшить размер ретинотомии, которая требуется для извлечения сгустка и теоретически позволяет уменьшить вероятность повреждения пигментного эпителия и наружных слоев сетчатки [Moriarty A.P. et al. Initial clinical experience with tissue plasminogen activator (t-PA) assisted removal of submacular hemorrhage // Eye. - 1995. - Vol.9. - P.582-588]. Однако при создании субретинального депо препарата, во-первых, существенно повышается риск ретинотоксического эффекта t-PA (время экспозиции фибринолитика колеблется от 15 до 60 минут), во-вторых, присутствует элемент механической травмы (насильственное отделение сгустка крови от наружных слоев сетчатки) в момент субретинальной инъекции.

Существует способ лечения крупных субмакулярных кровоизлияний, когда t-PA вводят в субретинальное пространство трансвитреальным доступом под контролем непрямой офтальмоскопии за 24 часа до проведения витрэктомии [Chaudhry N.A. et al. Preoperative use of tissue plasminogen activator for large submacular hemorrhage // Ophthalmic Surg. Lasers. - 1999. - Vol.30. - P.176-180]. Однако эта манипуляция технически выполнима лишь в случае, когда толщина кровоизлияния в максимальной точке составляет не менее 3 мм. Кроме того, субретинальная инъекция в таком исполнении потенциально несет в себе высокий риск повреждения сетчатки и подлежащих оболочек.

Более безопасным является способ, при котором за сутки до предстоящей витрэктомии больному производят интравитреальное введение t-PA [Kimura A.E. et al. Removal of subretinal hemorrhage facilitated by preoperative intravitreal tissue plasminogen activator [letter] // Retina. - 1994. - Vol.14. - P.83-84]. Однако небольшая доза фибринолитика, растворенная в значительном объеме стекловидного тела (около 5 см³), не в состоянии оказать адекватный фибринолитический эффект на сгусток большого объема, находящийся в субретинальном пространстве. Кроме того, молекула тканевого активатора плазминогена имеет молекулярный вес 70 кДа, что существенно замедляет трансретинальное проникновение препарата.

Способ, сочетающий введение фибринолитика с последующим «выдавливанием» крови из-под сетчатки через ретинотомию с помощью пузыря ПФОС, также можно использовать при лечении больных с массивными субмакулярными кровоизлияниями [Kamei M. et al. Surgical removal of submacular hemorrhage using tissue plasminogen activator and perfluorocarbon liquid // Am. J. Ophthalmol. - 1996. - Vol.121. - P.267-275]. Несомненно, выдавливание содержимого субретинального пространства «катком» в виде ПФОС позволяет удалить кровь более деликатно, чем с помощью цангового инструмента. Однако при такой технике присутствует элемент механической травмы: повреждение пигментного эпителия смещаемым кровоизлиянием и «раздавливание» нейроэпителия между ПФОС и плотным фибриновым сгустком.

Известен способ субретинальной ирригации t-PA с последующим ожиданием в течение 20-45 минут (время, необходимое для осуществления фибринолиза) и аспирацией содержимого субретинального пространства [Lewis Н. Intraoperative fibrinolysis of submacular hemorrhage with tissue plasminogen activator and surgical drainage // Am. J. Ophthalmol. - 1994. - Vol.118. - P.559-568]. Способ позволяет добиться более полноценного растворения фибринового сгустка, однако несет в себе угрозу механического повреждения фоторецепторов и пигментного эпителия раствором t-PA в момент субретинальной инфузии фибринолитика.

Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ того же назначения, включающий проведение субтотальной витрэктомии, канюлирование субретинального пространства с введением около 50 мкг t-PA и газово-жидкостный обмен. С целью сохранения введенного фибринолитика в области субретинального сгустка в течение 1 часа после операции пациент сохраняет положение «на спине», после чего меняет его на противоположное («лицом вниз») [Singh R., Patel С., Sears J.E. Management ofsubretinal macular hemorrhage by direct administration of tissue plasminogen activator // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - Vol.47. - E-Abstract 1472; http:\\www.iovs.org].

Недостатком способа является излишняя травматизация нейроэпителия при его артифициальном механическом отслаивании от подлежащего сгустка при субретинальном введении фибринолитического препарата. Кроме того, при подобном способе и дозе t-PA существенно повышается вероятность проявления токсического эффекта препарата.

Раскрытие изобретения

Задачей изобретения является разработка такого способа лечения массивных субмакулярных кровоизлияний, который позволяет устранить излишнюю травму структур нейроэпителия и комплекса «пигментный эпителий - мембрана Бруха».

Техническим результатом предлагаемого изобретения является полноценный и ускоренный лизис фибринового сгустка, составляющего основу кровоизлияния, с прекращением механического воздействия фибрина и ликвидацией токсического влияния продуктов распада форменных элементов крови на нейроэпителий и пигментный эпителий сетчатки при минимизации механической травмы сетчатки во время хирургического вмешательства.

Технический результат достигается за счет использования в качестве фибринолитика «гемазы» (рекомбинантная проурокиназа) с введением ее эпиретинально в определенном режиме при заполнении витреальной полости воздухом, проведении ретинотомии и соблюдении определенного режима положения больного.

Минимизировать операционную травму можно, если не осуществлять субретинальную инъекцию фибринолитического препарата. В случае использования препарата с низкой молекулярной массой (54 кДа), например рекомбинантной проурокиназы («гемаза»), возможна прямая диффузия фибринолитика через сетчатку в субретинальное пространство. Ускорить этот процесс возможно путем кратковременного повышения давления в витреальной полости. Для того чтобы добиться максимальной концентрации препарата в зоне предполагаемого воздействия, его необходимо вводить в максимальной терапевтической концентрации и, в то же время, в минимальном объеме. Реализация данной идеи возможна при замене рабочей среды с жидкости (ирригационный раствор) на воздух. Таким образом, препарат следует вводить под газовый пузырь по завершению стандартной процедуры газожидкостного обмена и кратковременно повысить давление в витреальной полости (до 40 мм рт.ст.). При этом фибринолитик будет располагаться в виде мениска жидкости на сетчатке в области локализации субретинального сгустка крови. Вероятность попадания препарата в субретинальное пространство повышается, если предварительно выполнить ретинотомию над областью кровоизлияния. После проведения указанных манипуляций целесообразно выждать в течение 15-20 минут и осуществить эвакуацию частично растворившегося субретинального сгустка через ретинотомию. Затем переходят на подачу ирригационной жидкости и вымывают остатки препарата. При невозможности полностью удалить кровь из-под сетчатки операцию завершают повторным введением фибринолитика указанным выше способом, но уже в средней терапевтической концентрации. Для обеспечения постоянства действия фибринолитика на субстрат воздействия пациент должен строго соблюдать горизонтальное положение «на спине» в течение 1-2 часов. В последующем целесообразно изменить положение на «лицом вниз» с целью осуществления пневмодислокации оставшейся крови газовым пузырем из-под зоны фовеа.

Осуществление изобретения

Способ осуществляют следующим образом.

Производят закрытую субтотальную витрэктомию (фиг.1). После удаления стекловидного тела и задней гиалоидной мембраны цанговым инструментом производят ретинотомию (1) над кровоизлиянием (2), желательно, над зоной максимального выстояния крови. Затем производят стандартную процедуру газожидкостного обмена. При полном заполнении витреальной полости воздухом (3) на поверхность сетчатки над кровоизлиянием при помощи шприца с канюлей вводят 1500-2000 ME фибринолитика «гемаза» (рекомбинантная проурокиназа) в объеме 0,3-0,5 мл (4) и ожидают в течение 15-20 минут. При этом давление воздушной помпы доводят до 40 мм рт.ст. Осуществляют эвакуацию жидкой фракции крови из субретинального пространства через ретинотомию. Затем проводят замену воздуха на ирригационный раствор и вымывают остатки препарата. Повторно заполняют витреальную полость воздухом. На поверхность сетчатки тем же способом наносят фибринолитик в концентрации 500-1000 МЕ в объеме 0,3-0,5 мл и производят замену воздуха на газообразное перфторорганическое соединение. Пациента помещают в строго горизонтальное положение «на спине» сроком на 2 часа. Затем положение пациента изменяют на противоположное («лицом вниз») (фиг.2), в котором он находится в течение 1-3 суток, в зависимости от объема оставшейся в субретинальном пространстве крови (1) и динамики смещения кровоизлияния пузырем газа (2) от области фовеа.

Способ поясняется следующим клиническим примером. Пациентка Е., 70 лет, обратилась с жалобами на резкое снижение остроты зрения левого глаза в течение трех дней.

Из анамнеза: Зрение на обоих глазах снижалось постепенно в связи с возрастной макулярной дегенерацией. По данным ФАГ OS, проведенной за несколько недель до текущего обращения, у пациентки выявлено наличие оккультной хориоидальной неоваскулярной мембраны с отсутствием признаков активного роста.

При поступлении:

Visus OD=0,1-0,2 sph - 1,25D cyl - 1,OD axis 110°=0,3

OS=счет пальцев у лица, эксцентрично, н/к

ВГД (пневмотонометрия): OD 11,0 мм рт.ст., OS 12,1 мм рт.ст.

Status oculorum: OU Передний отрезок спокоен. Роговица прозрачна. Передняя камера средней глубины, влага прозрачна. Радужка спокойна, субатрофична. Зрачок округлой формы, расположен центрально. Реакции на свет сохранены. Псевдоэксфолиации по краю зрачка и на передней капсуле хрусталика. Хрусталик - начальные помутнения в кортикальных слоях.

Деструкция стекловидного тела.

Глазное дно: OS ДЗН бледно-розовый, границы четкие. Сосудистый пучок в центре. Экскавация физиологическая. Ангиосклероз. Вены полнокровны, неравномерного калибра. А:В=1:2,5. Синдром Салюса-Гунна 2. В макулярной области обширное проминирующее кровоизлияние размерами 5 на 7 DP, выходящее за пределы сосудистых аркад. На периферии без грубой очаговой патологии, сетчатка прилежит во всех отделах. OD ДЗН бледно-розовый, границы четкие. Сосудистый пучок в центре. Экскавация физиологическая. Ангиосклероз. Вены полнокровны, неравномерного калибра. А:В=1:2,5. Синдром Салюса-Гунна 2. В макуле очаги «географической» атрофии пигментного эпителия, единичные твердые друзы. На периферии очаги дегенерации типа «булыжная мостовая».

Данные дополнительных методов исследования:

Данные биометрии: площадь кровоизлияния 90 мм², периметр 40 мм.

ЭФИ OS: порог 281 мА (норма 35-80 мА), лабильность 23 Гц (норма 40-55 Гц), КЧСМ 25 Гц (норма 46-39 Гц).

Компьютерная периметрия на приборе Humphrey Field Analyzer II (программа Full Field 120 Point Screening Test): количество абсолютных скотом - 63, относительных скотом - 37.

В-сканирование: выстояние кровоизлияния над уровнем хориоретинального комплекса на 6,5 мм.

Диагноз: OS Обширное субмакулярное кровоизлияние. Синдром субретинальной неоваскуляризации. OU Возрастная макулярная дегенерация («географическая» атрофия пигментного эпителия). Диабетическая ангиопатия. Начальная катаракта. Псевдоэксфолиативный синдром.

Учитывая размеры кровоизлияния и короткие сроки его существования (на момент госпитализации одна неделя), пациентке была произведена субтотальная витрэктомия.

Во время вмешательства, после удаления стекловидного тела, эндовитреальным пинцетом сделана ретинотомия в верхней половине кровоизлияния с безуспешной попыткой дренирования крови. Затем произведена процедура газожидкостного обмена. Давление воздушной помпы доведено до 40 мм рт.ст. При полном заполнении витреальной полости воздухом на поверхность сетчатки в проекции кровоизлияния, под газовый пузырь при помощи шприца с канюлей введено 1500 ME гемазы в объеме 0,5 мл. После ожидания в течение 15 минут осуществлена попытка эвакуации крови через ретинотомическое. Жидкая фракция из субретинального пространства практически не поступила. Проведена замена воздуха на ирригационный раствор, вымыты остатки препарата. После этого проведена повторная замена жидкости на воздух и тем же способом введена гемаза в концентрации 1000 МЕ. Произведена замена воздуха на 10% перфторциклобутан. Пациентка на 2 часа помещена в строго горизонтальное положение «на спине», после чего положение изменено на «лицом вниз».

Послеоперационный период протекал без осложнений. Уже на первые сутки после операции отмечены признаки дренирования субмакулярного кровоизлияния в витреальную полость (густая взвесь форменных элементов в мениске жидкости под газовым пузырем). На третьи сутки размеры кровоизлияния были существенно меньше предоперационных как по высоте, так и по площади за счет смещения крови за границу нижней сосудистой аркады на периферию сетчатки.

Через две недели после операции кровоизлияние существенно уплостилось, его площадь составила 32 мм², периметр 22 мм. Через 1,5 месяца эти показатели составили 22 мм² и 17 мм соответственно.

Ниже приводим данные функциональных исследований, проведенных в срок 1,5 месяца после операции:

ЭФИ OS: порог 118 мА (норма 35-80 мА), лабильность 38 Гц (норма 40-55 Гц), КЧСМ 33 Гц (норма 46-39 Гц).

Данные компьютерной периметрии: количество абсолютных скотом - 56, относительных скотом - 23.

Через 2,5 месяца: visus OS=счет пальцев у лица, н/к. Субъективно пациентка отмечает значительное уменьшение «темного пятна» перед глазом и более яркое восприятие предметов. Офтальмоскопически в макулярной области зона атрофии пигментного эпителия, плоский субретинальный рубец размером 1,5 на 1,5 DP.

Таким образом, использование предложенного способа у данной пациентки позволило осуществить быструю эвакуацию значительного объема крови из субретинального пространства и существенно уменьшить размеры абсолютной центральной скотомы. Это подтверждают данные клинического осмотра и результаты функциональных методов исследования.

Применение предложенного способа у такой прогностически неблагоприятной категории пациентов, как больные с массивными субмакулярными кровоизлияниями, позволяет эффективно и быстро эвакуировать значительный объем крови из-под сетчатки с минимальным повреждением нейроэпителия и пигментного эпителия во время хирургического вмешательства.

Изобретение относится к офтальмологии и предназначено для лечения больных с массивными субмакулярными кровоизлияниями различной этиологии. Проводят субтотальную витрэктомию. После удаления стекловидного тела выполняют ретинотомию над кровоизлиянием и заполняют витреальную полость воздухом. На сетчатку в проекции кровоизлияния вводят раствор рекомбинантной проурокиназы - «гемазы» в количестве 0,3-0,5 мл 1500-2000 ME на 15-20 минут и производят эвакуацию жидкой фракции крови из-под сетчатки. Вымывают остатки препарата. В случае неполного удаления крови из-под сетчатки вновь заполняют витреальную полость воздухом и повторно вводят рекомбинантную проурокиназу в том же объеме 500-1000 МЕ. Производят замену воздуха на газообразное перфторорганическое соединение. После операции пациента помещают в положение «на спине» на 2 часа, а затем в положение «лицом вниз» на 1-3 суток. Способ позволяет осуществить полноценный и ускоренный лизис фибринового сгустка, составляющего основу кровоизлияния, что способствует прекращению механического воздействия фибрина и ликвидации токсического влияния продуктов распада форменных элементов крови на нейроэпителий и пигментный эпителий сетчатки при минимизации механической травмы сетчатки во время хирургического вмешательства. 1 з.п. ф-лы, 2 ил.

1. Способ лечения массивных субмакулярных кровоизлияний, включающий проведение витрэктомии, введение газа и фибринолитического препарата в полость стекловидного тела, отличающийся тем, что после удаления стекловидного тела проводят ретинотомию над кровоизлиянием, заполняют витреальную полость воздухом, вводят раствор «гемазы» на сетчатку в проекции кровоизлияния в количестве 0,3-0,5 мл 1500-2000 ME на 15-20 мин и производят эвакуацию жидкой фракции крови из-под сетчатки, после чего вымывают остатки препарата, вновь заполняют витреальную полость воздухом, производят замену воздуха на газообразное перфторорганическое соединение, а пациента помещают в положение «на спине» на 2 ч, затем в положение «лицом вниз» на 1-3 сут.2. Способ по п.1., отличающийся тем, что при невозможности полностью удалить кровь из-под сетчатки повторно вводят «гемазу» в том же объеме 500-1000 МЕ.