СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЗА ЦЕНТРАЛЬНОЙ ВЕНЫ СЕТЧАТКИ Российский патент 2009 года по МПК A61F9/07 A61K38/43 A61K38/49 A61P27/02 

Описание изобретения

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для лечения больных с тромбозом центральной вены сетчатки.

Уровень техники

Окклюзия центральной вены сетчатки (ЦВС) и ее ветвей является второй по распространенности (после диабетической ретинопатии) сосудистой патологией сетчатки, приводящей к потере зрительных функций [Hayreh S.S. et al. Incidence of various types of retinal vein occlusion and their recurrence and demographic characteristics // Am. J. Ophthalmol. - 1994. - Vol.117. - P.429-441].

Растворение тромба, приведшего к окклюзии ЦВС в области решетчатой пластинки (lamina cribrosa), и предотвращение его повторного формирования путем применения антикоагулянтов и противосвертывающих препаратов служит необходимым условием эффективного восстановления ретинального кровотока. Даже в случае развития необратимых изменений в сетчатке быстрое восстановление проходимости ЦВС за счет лизиса тромба может предотвратить дальнейшее снижение зрительных функций и развитие осложнений тромбоза [Shahid H. et al. The management of retinal vein occlusion: is interventional ophthalmology the way forward? // Br. J. Ophthalmol. - 2006. - Vol.90. - P.627-639].

В настоящее время в системе лечения тромбозов ЦВС преобладающую позицию занимают микрохирургические технологии, включающие тот или иной способ интраокулярного введения тромболитических препаратов, прежде всего тканевого активатора плазминогена (t-PA).

Так, известен способ лечения тромбоза ЦВС, заключающийся во введении t-PA в витреальную полость путем инъекции через плоскую часть цилиарного тела [Lahey J.M. et al. Intravitreal tissue plasminogen activator for acute central retinal vein occlusion // Ophthalmic Surg. Lasers. - 1999. - Vol.30. - P.427-434]. При этом предполагается, что t-PA путем диффузии через внутреннюю пограничную мембрану сетчатки способен проникать в ретинальную систему гемоциркуляции через капилляры, поврежденные в результате нарушения гематоретинального барьера при тромбозе ЦВС. Далее, с остаточным венозным кровотоком, препарат достигает уровня lamina cribrosa и вызывает лизис находящегося там тромба.

Однако несмотря на малоинвазивность процедуры инъекции t-PA способ не лишен недостатков. Так, относительно небольшая доза тромболитика (65-110 мкг) в разведении 5 см³ (объем стекловидного тела) не в состоянии вызвать адекватный лизис тромба на уровне решетчатой пластинки. В то же время, t-PA в такой концентрации может привести к развитию геморрагических осложнений (вплоть до гемофтальма) и способствовать усилению макулярного отека. Последнее обстоятельство связано с лизисом мелких вторичных тромбов на уровне ретинальных капилляров с последующим повышением венозного давления (при сохранении окклюзии ЦВС) и усилением экссудации.

Кроме того, по ряду объективных причин, в подавляющем большинстве случаев пациенты попадают к витреоретинальному хирургу не ранее чем через 7-10 дней после развития тромбоза, что существенно снижает шансы на успешное завершение тромболизиса при таком способе введения препарата.

Еще одним фактором, снижающим эффективность вышеуказанного способа лечения тромбоза ЦВС, является большой молекулярный вес t-PA (70 кДа), существенно замедляющий трансретинальное проникновение препарата.

Известен способ лечения тромбоза ЦВС, заключающийся в проведении витрэктомии и канюлирования ретинальной вены, что позволяет под визуальным контролем ввести тромболитический препарат (t-PA) максимально близко к месту окклюзии [Weiss J.N. Treatment of central retinal vein occlusion by injection of tissue plasminogen activator into a retinal vein // Am. J. Ophthalmol. - 1998. - Vol.126. - P.142-144]. При этом, во-первых, возможно достичь высокой локальной концентрации препарата в зоне нахождения тромба и, во-вторых, одновременно осуществить на него механическое воздействие: струя тромболитика с высокой скоростью «прогоняет» тромб по сосуду в центральное венозное русло. Сочетание указанных факторов способствует дилатации окклюзированного сосуда, быстрому лизису и «вымыванию» тромба.

Недостатком способа является необходимость наличия дорогостоящего специального оборудования (микроманипулятор и микроинжектор) для обеспечения дозированной инфузии t-PA. Кроме того, способ потенциально опасен риском сквозной перфорации сосуда с развитием интраоперационного кровотечения [Hu Y.T. et al. Experiment study of infusing tPA in retinal vein for treatment of retinal vein occlusion // Zhonghua Yan. Ke. Za. Zhi. - 2003. - Vol.39. - P.645-649].

Известен способ лечения тромбоза ЦВС, включающий выполнение витрэктомии, субретинальное введение t-PA в перипапиллярную область и газожидкостный обмен [Lam H.D. et al. Treatment of central retinal vein occlusion by vitrectomy with lysis of vitreopapillary and epipapillary adhesions, subretinal peripapillary tissue plasminogen activator injection, and photocoagulation // Am. J. Ophthalmol. - 2002. - Vol.134. - P.609-611]. При этом создается депо препарата в области диска зрительного нерва, который трансневрально и с остаточным кровотоком через ретинальные капилляры проникает к месту окклюзии. Однако при этом существует риск механического повреждения нейроэпителия и нервных волокон в перипапиллярной области при артифициальном отслаивании сетчатки вводимым препаратом и повышается вероятность проявления ретинотоксического эффекта последнего [San-Ni Chen et al. Retinal toxicity of intravitreal tissue plasminogen activator. Case report and literature review // Ophthalmology. - 2003. - Vol.110. - P.704-708].

Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ того же назначения, включающий проведение субтотальной витрэктомии, выполнение стандартной процедуры газожидкостного обмена и введение 50 мкг t-РА в 0,5 мл раствора BSS на сетчатку на завершающем этапе операции. Для обеспечения постоянства расположения раствора тромболитика над областью тромба пациент сохраняет положение «на спине» в течение 6 часов после хирургического вмешательства [Christodoulakis E.V. et al. Extravascular in situ thrombolytic (r-tPA) application for the management of retinal vein thrombosis - short term results // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2003. - Vol.44. - E-Abstract №4054; http://www.iovs.org].

Недостатком способа является высокая вероятность проявления токсического эффекта t-PA за счет воздействия последнего в высокой концентрации на макулярную и перипапиллярную область сетчатки и повышенный риск развития геморрагических осложнений тромболитической терапии.

Раскрытие изобретения

Задачей изобретения является разработка эффективного способа лечения тромбоза ЦВС.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является быстрое проникновение тромболитика в просвет ЦВС и полноценный лизис тромба на уровне решетчатой пластинки с одновременным частичным разрушением тромба и нарушением его интимной связи с сосудистой стенкой.

Технический результат достигается, с одной стороны, за счет использования тромболитика с относительно низким молекулярным весом - рекомбинантной проурокиназы («гемаза»), способной за короткий промежуток времени проникнуть к области венозной окклюзии при ее двухкратном введении (вначале в высокой концентрации - для первичного тромболизиса, затем в средней терапевтической концентрации - для лизиса остаточных тромботических масс) с заполнением витреальной полости воздухом, и, с другой стороны, за счет реализации эффекта механического «раскачивания» тромба путем создания градиента давления над областью решетчатой пластинки при соблюдении определенного режима положения больного.

Осуществить адресную доставку препарата к месту тромбоза (на уровне решетчатой пластинки) можно путем его введения на сетчатку в проекции решетчатой пластинки склеры (над диском зрительного нерва) во время проведения витрэктомии. При использовании тромболитического препарата с низкой молекулярной массой, например рекомбинантной проурокиназы (54 кДа), возможно ее быстрое проникновение в ретинальные капилляры и трансневральная диффузия к области локализации тромба. Ускорить процесс проникновения тромболитика в ткани можно путем кратковременного повышения давления в витреальной полости. В отличие от t-PA, при использовании рекомбинантной проурокиназы признаков ретинотоксического эффекта в эффективных для локального тромболизиса дозах у этого препарата не выявлено [Даниличев В.Ф. Патология глаз. Ферменты и ингибиторы. - СПб.: Стройлеспечать, 1996. - с.167-178].

Для обеспечения достаточной для эффективного тромболизиса концентрации препарата последний необходимо вводить в максимальной терапевтической концентрации и в минимальном объеме. С этой целью следует произвести замену рабочей среды с жидкости (ирригационный раствор) на воздух. Таким образом, препарат необходимо вводить под газовый пузырь по завершению стандартной процедуры газожидкостного обмена и кратковременно (на время его нахождения в витреальной полости) повысить внутриглазное давление (до 40 мм рт.ст.). При этом раствор тромболитика будет располагаться в виде мениска жидкости на сетчатке в области заднего полюса. После проведения указанных манипуляций необходимо выждать в течение 15-20 минут и перейти на подачу ирригационной жидкости, вымывая остатки препарата. На этом этапе за счет создания градиента давления над областью ДЗН (в проекции решетчатой пластинки) можно реализовать механическое воздействие на частично лизированный тромб для того, чтобы отделить его от сосудистой стенки и «протолкнуть» в центральное венозное русло. С этой целью используют витреотом в режиме аспирации (200-300 мм рт.ст.), который подводят к ДЗН и, постепенно усиливая аспирацию, поднимают наконечник по направлению к центру витреальной полости, как бы «раскачивая» тромб. Перед началом этой манипуляции, для того чтобы избежать резких перепадов давления в витреальной полости, бутылочку с ирригационным раствором необходимо установить на 50-60 см выше стандартного рабочего уровня. На завершающем этапе операции для осуществления лизиса остаточных тромботических масс в просвете сосуда целесообразно повторно ввести тромболитик указанным выше способом, но уже в средней терапевтической концентрации. Для сохранения стабильного положения раствора тромболитика над областью ДЗН пациент должен строго соблюдать горизонтальное положение «на спине» в течение 2 часов.

Осуществление изобретения

Способ осуществляют следующим образом.

Производят закрытую субтотальную витрэктомию (см. чертеж). После удаления стекловидного тела и задней гиалоидной мембраны производят стандартную процедуру газожидкостного обмена. При полном заполнении витреальной полости воздухом (1) на поверхность сетчатки в области заднего полюса при помощи шприца с канюлей вводят 1500-2000 ME рекомбинантной проурокиназы («гемаза») в объеме 0,5 мл (2) и ожидают в течение 15-20 минут. На это время давление воздушной помпы доводят до 40 мм рт.ст. Затем проводят замену воздуха на ирригационный раствор и вымывают остатки препарата. После этого переключают витреотом в режим аспирации и подводят его наконечник к ДЗН. На значениях вакуума до 200-300 мм рт.ст. в течение 1 минуты несколько раз плавно поднимают инструмент от диска к центру витреальной полости. При этом за счет перепада давления в витреальной полости реализуют эффект «раскачивания» частично лизированного тромба (3), локализованного в просвете центральной вены сетчатки (4) на уровне решетчатой пластинки (5). Повторно заполняют витреальную полость воздухом. На поверхность сетчатки тем же способом наносят тромболитик в концентрации 500-1000 МЕ в объеме 0,5 мл. Пациента помещают в горизонтальное положение «на спине» сроком на 2 часа.

Способ поясняется следующим клиническим примером.

Пациентка К., 66 лет. Диагноз: OU Неишемический тромбоз центральной вены сетчатки. Посттромботический макулярный отек. Начальная сенильная катаракта.

Сопутствующие заболевания: Гипертоническая болезнь II ст. ИБС. Стенокардия напряжения II. Узловой эутиреоидный зоб. Сахарный диабет II тип в стадии субкомпенсации (впервые выявленный, HbA_1c 8,9%).

Из анамнеза: Тромбоз ЦВС на левом глазу 6 месяцев назад. Повторный тромбоз на OS 2 месяца назад с одновременным тромбозом ветви ЦВС на OD в те же сроки. До госпитализации в стационар НИИ глазных болезней РАМН больная проходила курсы консервативной терапии по месту жительства без значительного улучшения зрительных функций. Поступила в стационар института для проведения очередного курса консервативной терапии.

При поступлении:

Visus OD=0,2 sph+1,0D cyl+1,0D a×180=0,3,

OS=0,04 н/к,

ВГД (по Маклакову): OD 18 мм рт.ст. OS 19 мм рт.ст.

Status oculorum: OU Передний отрезок спокоен. Роговица прозрачна. Передняя камера средней глубины, влага прозрачна. Радужка спокойна, субатрофична. Зрачок округлой формы, расположен центрально. Реакции на свет сохранены. Хрусталик - начальные помутнения в кортикальных слоях и ядре. Деструкция стекловидного тела.

Глазное дно: OU Умеренно выраженный отек ДЗН и перипапиллярной области сетчатки. Многочисленные старые геморрагии в виде языков пламени в перипапиллярной области и по ходу сосудистых аркад, точечные интраретинальные геморрагии по всему глазному дну (в стадии рассасывания). Вены неравномерного калибра, полнокровны, артерии узкие. А:В=1:2,5. В макулярной области признаки кистозного отека (OS>>OD). На периферии без грубой очаговой патологии, сетчатка прилежит во всех отделах.

Данные дополнительных методов исследования:

ФАГ OD: Признаков ишемии макулы не выявлено. Диффузное просачивание красителя, соответствующее минимальному макулярному отеку. OS Старый неишемический тромбоз ЦВС с выраженным макулярным отеком.

ЭФИ OD: порог 144 мА (норма 35-80 мА), лабильность 35 Гц (норма 40-55 Гц), КЧСМ 28 Гц (норма 46-39 Гц).

Компьютерная периметрия (прибор Humphrey Field Analyzer II, программа Full Field 120 Point Screening Test): количество абсолютных скотом - 12, относительных скотом - 18.

Назначен курс терапии: OU п/б фраксипарин 0,3 №10, коллализин 800 КЕ №6, гемаза 5000 ME №10. В/в струйно милдронат 10% 5,0 №10, Вессел Дуэ Ф 2,0 №10, рибоксин 2% 10,0 №5. В/в капельно эмоксипин 1% 5,0 на 200,0 физ. р-ра №10, реополиглюкин 100,0 №5.

Через 4 дня после госпитализации на фоне проводимой терапии отмечается выраженная положительная динамика со стороны правого глаза:

Visus OD=0,4 sph+1,0D cyl+1,0D a×180=0,6-0,7.

Однако через 2 недели после начала лечения пациентка отметила резкое снижение остроты зрения OD (Visus OD=0,1 н/к).

Объективно: значительное усиление отека ДЗН и центральной области сетчатки, свежие штрихообразные геморрагии по ходу сосудистых аркад.

ОСТ OD: Значительное увеличение толщины сетчатки в зоне фовеа (до 680 мкм), интраретинальные кистозные полости.

Диагноз: Ретромбоз центральной вены сетчатки на OD.

В связи с развитием повторного тромбоза ЦВС по неишемическому типу сроком до 48 часов принято решение о проведении витрэктомии с интраокулярным введением тромболитика.

Во время хирургического вмешательства после удаления стекловидного тела произведена стандартная процедура газожидкостного обмена. На сетчатку, под газовый пузырь, при помощи шприца с канюлей введен раствор рекомбинантной проурокиназы («гемаза») 0,5 мл 1500 ME. Давление воздушной помпы доведено до 40 мм рт.ст. Через 20 минут ожидания перешли на подачу ирригационного раствора и удалили остатки препарата из витреальной полости. Затем бутылочка с ирригационным раствором была поднята на 60 см от исходного уровня. Наконечник витреотома, работающий в режиме аспирации, установили над диском зрительного нерва и, постепенно повышая значения вакуума (до 200 мм рт.ст.), в течение 1 минуты несколько раз плавно осуществили поднятие инструмента от ДЗН по направлению к центру витреальной полости. При этом во время проведения манипуляции давление в витреальной полости плавно снижалось и повышалось, что визуально проявлялось в синхронном уменьшении и расширении просвета сосудов на ДЗН. Затем полость стекловидного тела была повторно заполнена воздухом и тем же способом на поверхность сетчатки введена «гемаза» в концентрации 1000 МЕ. Пациентка на 2 часа помещена в горизонтальное положение «на спине».

Послеоперационный период протекал без осложнений.

При выписке из стационара, через 7 суток после операции:

Visus OD=0,2 sph+1,0D cyl+1,0D a×180=0,3,

OS=0,1 н/к.

Отек ДЗН и центральной области сетчатки значительно уменьшился, наблюдается активное рассасывание интраретинальных кровоизлияний.

Ниже приводим данные исследований, проведенных через 2 месяца после операции:

ФАГ OD: Временные параметры ретинального кровотока соответствуют возрастной норме. Диффузное просачивание красителя в макулярной области, соответствующее минимальному отеку.

ЭФИ OD: порог 87 мА, лабильность 42 Гц, КЧСМ 32 Гц.

ОСТ OD: Толщина сетчатки в области фовеа 250 мкм, единичные мелкие интраретинальные кистозные полости.

Компьютерная периметрия: количество абсолютных скотом - 1, относительных скотом - 4.

Данные визометрии через 3 месяца после операции.

Visus OD=0,3 sph+1,0D cyl+1,0D a×180=0,5,

os=0,1 н/к.

Офтальмоскопия OD: Отек ДЗН и макулы полностью резорбировался. Сохраняются единичные мелкие интраретинальные кровоизлияния по ходу сосудистых аркад.

Пациентка постоянно принимает Тромбо АСС 100 мг, находится под контролем терапевта и кардиолога. Осуществляется регулярный контроль показателей коагулограммы.

Таким образом, использование предложенного способа у данной больной позволило быстро и эффективно осуществить локальный тромболизис на уровне решетчатой пластинки, что привело к восстановлению проходимости центральной вены сетчатки. Последнее подтверждают данные визометрии, положительная динамика офтальмоскопической картины, а также данные ФАГ, ОСТ и функциональных методов исследования.

Устранение окклюзии ЦВС при помощи предложенного способа позволяет добиться восстановления перфузии сетчатки, улучшить метаболизм ее нейрорецепторного аппарата и ликвидировать (или существенно снизить) вероятность развития осложнений тромбоза ЦВС.

Изобретение относится к офтальмологии и предназначено для лечения больных с тромбозом центральной вены сетчатки. Проводят субтотальную витрэктомию. После удаления стекловидного тела заполняют полость стекловидного тела воздухом, вводят раствор рекомбинантной проурокиназы на сетчатку в проекции диска зрительного нерва в количестве 0,5 мл 1500-2000 ME на 15-20 минут, после чего вымывают остатки препарата. После этого устанавливают наконечник витреотома над диском зрительного нерва и в режиме аспирации при значении вакуума 200-300 мм рт.ст. в течение 1 минуты попеременно создают градиент давления в области решетчатой пластинки. Затем вновь заполняют витреальную полость воздухом и повторно вводят рекомбинантную проурокиназу в том же объеме 500-1000 ME, а пациента помещают в положение «на спине» на 2 часа. Способ позволяет обеспечить быстрое проникновение тромболитика в просвет центральной вены сетчатки и осуществить полноценный лизис тромба на уровне решетчатой пластинки с одновременным частичным разрушением тромба и нарушением его интимной связи с сосудистой стенкой. 1 ил.

Способ лечения тромбоза центральной вены сетчатки, включающий проведение витрэктомии, введение воздуха в полость стекловидного тела и тромболитического препарата на сетчатку в проекции диска зрительного нерва, отличающийся тем, что в качестве тромболитического препарата используют рекомбинантную проурокиназу 1500-2000 ME с экспозицией 15-20 мин, после чего ее остатки вымывают и попеременно создают градиент давления в области решетчатой пластинки с помощью витреотома при значении вакуума 200-300 мм рт.ст. в течение 1 мин, затем повторно вводят воздух и рекомбинантную проурокиназу 500-1000 ME и помещают пациента в положение «на спине» на 2 ч.