Настоящее изобретение относится к способу получения производного глутаминовой кислоты и производного пироглутаминовой кислоты, а также к новому промежуточному соединению для получения этих производных.
Предполагается, что некоторые производные глутаминовой кислоты, включая, например, монатин, могут быть использованы в качестве подсластителей или в качестве промежуточных соединений для получения лекарственных средств и т.п. Монатин представляет собой встречающееся в природе аминокислотное производное, выделенное из коры корней растения Schlerochiton ilicifolius, произрастающего в северной области Трансвааля в Южной Африке, и структура этого соединения, которым является (2S,4S)-2-амино-4-карбокси-4-гидрокси-5-(3-индолил)пентановая кислота ((2S,4S)-4-гидрокси-4-(3-индолилметил)глутаминовая кислота, см. ниже, формулу (19), описана R. Vleggaar et al. (см. R. Vleggaar et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 3095-3098 (1992)).
В той же самой работе сообщается, что (2S,4S)-форма монатина, получаемая из природного растения, обладает высокой степенью сладости (или интенсивностью сладости), которая в 800 или в 1400 раз превышает сладость сахарозы. Было описано несколько методов синтеза монатина, но все они непригодны для промышленного производства (например, методы синтеза, описанные в заявке на патент Южно-Африканской Республики № 87/4288 (P.J. van Wyk et al. ZA87/4288), C.W. Holzapfel et al. Synthetic Communications, 24(22), 3197-3211 (1994), патент США № 5994559, K.Nakamura et al. Organic Letters, 2, 2967-2970 (2000) и т.д.).
В работе D.J. Oliveira et al. (см. Tetrahedron Letters, 42, 6793-6796 (2001)) сообщалось, что производное монатина, имеющее защитную группу, представленную ниже формулой (17), может быть получено методом стереоселективного синтеза путем алкилирования лактамового производного, представленного ниже формулой (16), с последующим его гидролизом и реакцией окисления.
где TBDMS представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу, Cbz представляет собой бензилоксикарбонильную группу, tBoc представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, а Et представляет этильную группу.
где tBoc определена выше.
Этот метод включает сложные процедуры, предусматривающие восстановление карбоксильной группы производного пироглутаминовой кислоты до гидроксиметильной группы; защиту этой гидроксиметильной группы и введение гидроксильной группы в 4-положение с получением соединения (16); а затем алкилирование соединения (16), снятие защиты с гидроксиметильной группы и ее окисление снова в карбоксильную группу, где указанное соединение, представленное формулой (16), может быть подвергнуто региоселективному алкилированию, поскольку оно имеет только один активный атом водорода.
В реакции окисления используют триоксид хрома (CrO3), однако метод проведения такой реакции в промышленности сталкивается с многими проблемами, поскольку этот реагент является опасным из-за его токсичности и т.п. Кроме того, в промышленном способе синтеза желательно избегать проведения какой-либо реакции окисления любого соединения, имеющего индольное кольцо, поскольку такое индольное кольцо легко окисляется.
Что касается другого метода, отличающегося от вышеуказанного метода алкилирования в 4-положении производного пироглутаминовой кислоты, имеющего невосстановленную карбоксильную группу, то в работе J.Ezquerra et al. (см. J. Org. Chem., 59, 4327-4331 (1994)) описан, например, метод получения производного 4,4-диалкилпироглутаминовой кислоты путем диалкилирования в 4-положении производного пироглутаминовой кислоты, представленного ниже формулой (18)
где tBoc и Et определены выше.
Однако в настоящее время отсутствуют какие-либо сообщения о селективном алкилировании в 4-положении производного пироглутаминовой кислоты, имеющего в указанном 4-положении защищенную гидроксильную группу и не имеющего восстановленной карбоксильной группы, например, такого производного, как соединение, представленное нижеследующей формулой (1).
Описание изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка простого и эффективного способа получения производного глутаминовой кислоты, обычно монатина, и соединения, которое может быть использовано в качестве промежуточного соединения для получения указанного производного, и которое является пригодным для промышленного производства.
В процессе интенсивных исследований, проводимых для достижения вышеуказанной задачи, особое внимание авторов настоящего изобретения было направлено на получение защищенного в 4-положении производного гидроксипироглутаминовой кислоты формулы (1), имеющего в 4-положении защищенную гидроксильную группу и не имеющего восстановленной карбоксильной группы, и в результате этих исследований было обнаружено, что при осуществлении реакции алкилирования может происходить его регио- и стереоселективное алкилирование в 4-положении.
Хотя в качестве положений, в которых осуществляется реакция алкилирования, проводимая посредством взаимодействия алкилирующего агента с 4-защищенным производным гидроксипироглутаминовой кислоты, представленным формулой (1), рассматриваются два положения, то есть, 2-положение и 4-положение, однако, в результате проведенных исследований, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что в данном случае может быть осуществлено селективное алкилирование 4-защищенного производного гидроксипироглутаминовой кислоты в 4-положении. Авторами настоящего изобретения было также обнаружено, что алкилирование 4-защищенного производного гидроксипироглутаминовой кислоты в 4-положении происходит стереоселективно. Более конкретно, алкилирование этого производного в 4-положении происходит на противоположной стороне пирролидонового кольца по отношению к заместителю (-CO2R1), присутствующему в 2-положении. В соответствии с этим, относительная конфигурация во 2-положении и 4-положении 4-защищенного производного гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, полученного путем реакции алкилирования, совпадает с относительной конфигурацией во 2- и 4-положениях (2S,4S) или (2R,4R)-монатина, то есть, двух из четырех существующих видов стереоизомеров монатина, что позволяет получить монатин, имеющий соответствующую конфигурацию.
Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что из 4-защищенного производного гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, полученного путем реакции алкилирования, может быть легко получено производное глутаминовой кислоты, обычно монатин, просто путем лактамового гидролиза с последующим удалением защитной группы.
Данные, полученные авторами настоящего изобретения, были положены в основу настоящего изобретения. Таким образом, объектами настоящего изобретения являются:
[1] Способ получения производного глутаминовой кислоты, представленного нижеследующей формулой (3), включая производное в форме соли, заключающийся в том, что 4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (1), включая производное в форме соли, подвергают реакции алкилирования с получением 4-защищенного производного гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленного ниже формулой (2), включая производное в форме соли, а затем указанное производное подвергают стадиям гидролиза и удаления защитной группы:
где R1, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксигруппы, R3 представляет собой группу, выбранную из углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, и гетероциклической углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, а Р представляет собой защитную группу для иминогруппы.
[2] Способ получения 4-защищенного производного гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленного нижеследующей формулой (2), включая производное в форме соли, заключающийся в том, что 4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (1), включая производное в форме соли, подвергают реакции алкилирования:
где R1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксигруппы, R3 представляет собой группу, выбранную из углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, и гетероциклической углеводородной группы, а Р представляет собой защитную группу для иминогруппы.
[3] Способ получения производного глутаминовой кислоты, представленного нижеследующей формулой (3), включая производное в форме соли, заключающийся в том, что 4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (2), включая производное в форме соли, подвергают стадиям гидролиза и удаления защитной группы:
где R1, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксигруппы, R3 представляет собой группу, выбранную из углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, и гетероциклической углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, а Р представляет собой защитную группу для иминогруппы.
[4] Способ, описанный выше в [1] или [3], где R1 представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода и бензильной группы; R4 и R5 представляют собой атом водорода; R2 представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; R3 представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода, арильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; аралкильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; и гетероциклической углеводородной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; а Р представляет собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.
[5] Способ, описанный выше в [2], где R1 представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода и бензильной группы; R2 представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; R3 представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода, арильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; аралкильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; и гетероциклической углеводородной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; а Р представляет собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.
[6] Способ, описанный выше в [1]-[3], где R3 представляет собой бензильную группу или N-защищенную 3-индолилметильную группу.
[7] Способ, описанный выше в [1] или [2], где реакцию алкилирования осуществляют в присутствии алкилирующего агента, представленного нижеследующей формулой (4):
где R3 представляет собой группу, выбранную из углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, и гетероциклической углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, а Х представляет собой атом галогена.
[8] Способ, описанный выше в [7], где реакцию алкилирования осуществляют в присутствии основания.
[9] Способ, описанный выше в [7], где указанным основанием является одно или более оснований, выбранных из литиевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида лития); калиевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида калия); натриевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида натрия); диизопропиламида лития и н-бутиллития.
[10] Способ, описанный выше в [7], где молярное отношение указанного основания к 4-защищенному производному гидроксиглутаминовой кислоты составляет 1,0-2,0:1.
[11] Способ получения производного монатина, представленного нижеследующей формулой (7), включая производное в форме соли, заключающийся в том, что 4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (1), включая производное в форме соли, подвергают реакции с N-защищенным 3-галогенметилиндолом, представленным нижеследующей формулой (5), в результате чего получают 4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (6), включая производное в форме соли, а затем указанное производное подвергают стадиям гидролиза и удаления защитной группы:
где R1, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, X представляет собой атом галогена, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, a Y представляет собой защитную группу для индолильной группы.
[12] Способ получения производного 4-защищенного производного гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленного нижеследующей формулой (6), включая производное в форме соли, заключающийся в том, что 4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (1), включая производное в форме соли, подвергают реакции с N-защищенным 3-галогенметилиндолом, представленным нижеследующей формулой (5):
где R1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Х представляет собой атом галогена, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, а Y представляет собой защитную группу для индолильной группы.
[13] Способ получения производного монатина, представленного нижеследующей формулой (7), включая производное в форме соли, заключающийся в том, что 4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (6), включая производное в форме соли, подвергают стадиям гидролиза и удаления защитной группы:
где R1, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, a Y представляет собой защитную группу для индолильной группы.
[14] Способ, описанный выше в [11], где R1 представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; каждый из R4 и R5 представляет собой атом водорода; R2 представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; X представляет собой группу, выбранную из атома хлора, атома брома и атома иода, а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.
[15] Способ, описанный выше в [12], где R1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; R2 представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; Х представляет собой группу, выбранную из атома хлора, атома брома и атома иода, а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.
[16] Способ, описанный выше в [13], где R1 представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; каждый из R4 и R5 представляет собой атом водорода; R2 представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.
[17] Способ, описанный выше в [11] или [12], где реакцию алкилирования осуществляют в присутствии основания.
[18] Способ, описанный выше в [17], где указанным основанием является одно или более оснований, выбранных из литиевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида лития); калиевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида калия); натриевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида натрия); диизопропиламида лития и н-бутиллития.
[19] Способ, описанный выше в [17], где молярное отношение указанного основания к 4-защищенному производному гидроксиглутаминовой кислоты составляет 1,0-2,0:1.
[20] Способ получения оптически активного производного монатина, представленного нижеследующей формулой (10), включая производное в форме соли, заключающийся в том, что оптически активное 4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (8), включая производное в форме соли, подвергают реакции с N-защищенным 3-галогенметилиндолом, представленным нижеследующей формулой (5), в результате чего получают оптически активное 4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (9), включая производное в форме соли, а затем указанное производное подвергают стадиям гидролиза и удаления защитной группы:
где R1, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Х представляет собой атом галогена, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, Y представляет собой защитную группу для индолильной группы, * означает асимметрический атом углерода, где указанное производное формулы (8) имеет во 2-положении конфигурацию R или S, а в 4-положении оно имеет конфигурацию R, S или RS, причем, если производное формулы (8) во 2-положении имеет конфигурацию R, то производные формул (9) и (10) имеют конфигурацию (2R,4R) соответственно, а если производное формулы (8) во 2-положении имеет конфигурацию S, то производные формул (9) и (10) имеют конфигурацию (2S,4S) соответственно.
[21] Способ получения оптически активного 4-защищенного производного гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленного нижеследующей формулой (9), включая производное в форме соли, заключающийся в том, что оптически активное 4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (8), включая производное в форме соли, подвергают реакции с N-защищенным 3-галогенметилиндолом, представленным нижеследующей формулой (5):
где R1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Х представляет собой атом галогена, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, Y представляет собой защитную группу для индолильной группы, * означает асимметрический атом углерода, где указанное производное формулы (8) имеет во 2-положении конфигурацию R или S, а в 4-положении оно имеет конфигурацию R, S или RS; причем, если производное формулы (8) имеет во 2-положении конфигурацию R, то производное формулы (9) имеют конфигурацию (2R,4R) соответственно, а если производное формулы (8) имеет во 2-положении конфигурацию S, то производное формулы (9) имеет конфигурацию (2S,4S) соответственно.
[22] Способ получения оптически активного производного монатина, представленного нижеследующей формулой (10), включая производное в форме соли, заключающийся в том, что оптически активное 4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (9), включая производное в форме соли, подвергают стадиям гидролиза и удаления защитной группы:
где R1, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, Y представляет собой защитную группу для индолильной группы, * означает асимметрический атом углерода, и где в том случае, если производное формулы (9) имеет конфигурацию (2R,4R), то производное формулы (10) имеет конфигурацию (2R,4R), а если производное формулы (9) имеет конфигурацию (2S,4S), то производное формулы (10) имеет конфигурацию (2S,4S).
[23] Способ, описанный выше в [20], где R1 представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; каждый из R4 и R5 представляет собой атом водорода; R2 представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; Х представляет собой группу, выбранную из атома хлора, атома брома и атома иода, а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.
[24] Способ, описанный выше в [21], где R1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; R2 представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; Х представляет собой группу, выбранную из атома хлора, атома брома и атома иода, а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.
[25] Способ, описанный выше в [22], где R1 представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; каждый из R4 и R5 представляет собой атом водорода; R2 представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.
[26] Способ, описанный выше в [20] или [21], где реакцию взаимодействия оптически активного 4-защищенного производного гидроксипироглутаминовой кислоты, представленного формулой (8), с N-защищенным 3-галогенметилиндолом, представленным формулой (5), осуществляют в присутствии основания.
[27] Способ, описанный выше в [26], где указанным основанием является одно или более оснований, выбранных из литиевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида лития); калиевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида калия); натриевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида натрия); диизопропиламида лития и н-бутиллития.
[28] Способ, описанный выше в [26], где молярное отношение указанного основания к 4-защищенному производному гидроксиглутаминовой кислоты составляет 1,0-2,0:1.
[29] Способ получения производного (2R,4R)-монатина, представленного нижеследующей формулой (13), включая производное в форме соли, заключающийся в том, что (2R)-4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (11), включая производное в форме соли, подвергают реакции с N-защищенным 3-галогенметилиндолом, представленным нижеследующей формулой (15), в результате чего получают (2R,4R)-4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (12), включая производное в форме соли, а затем указанное производное подвергают стадиям гидролиза и удаления защитной группы:
где R1, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Х представляет собой атом галогена, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, Y представляет собой защитную группу для индолильной группы; и где производное формулы (11) в 4-положении имеет конфигурацию R, S или RS.
[30] Способ получения (2R,4R)-4-защищенного производного гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленного нижеследующей формулой (12), включая производное в форме соли, заключающийся в том, что (2R)-4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (11), включая производное в форме соли, подвергают реакции с N-защищенным 3-галогенметилиндолом, представленным нижеследующей формулой (5):
где R1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Х представляет собой атом галогена, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, Y представляет собой защитную группу для индолильной группы и где производное формулы (11) в 4-положении имеет конфигурацию R, S или RS.
[31] Способ получения производного (2R,4R)-монатина, представленного нижеследующей формулой (13), включая производное в форме соли, заключающийся в том, что (2R,4R)-4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (12), включая производное в форме соли, подвергают стадиям гидролиза и удаления защитной группы:
где R1, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, а Y представляет собой защитную группу для индолильной группы.
[32] Способ, описанный выше в [29], где R1 представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; каждый из R4 и R5 представляет собой атом водорода; R2 представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; Х представляет собой группу, выбранную из атома хлора, атома брома и атома иода, а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.
[33] Способ, описанный выше в [30], где R1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; R2 представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; Х представляет собой группу, выбранную из атома хлора, атома брома и атома иода, а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.
[34] Способ, описанный выше в [31], где R1 представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; каждый из R4 и R5 представляет собой атом водорода; R2 представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.
[35] Способ, описанный выше в [29] или [30], где реакцию взаимодействия (2R)-4-защищенного производного гидроксипироглутаминовой кислоты, представленного формулой (11), с N-защищенным 3-галогенметилиндолом, представленным формулой (5), осуществляют в присутствии основания.
[36] Способ, описанный выше в [26], где указанным основанием является одно или более оснований, выбранных из литиевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида лития); калиевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида калия); натриевой соли гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанида натрия); диизопропиламида лития и н-бутиллития.
[37] Способ, описанный выше в [26], где молярное отношение указанного основания к 4-защищенному производному гидроксиглутаминовой кислоты составляет 1,0-2,0:1.
[38] Способ, описанный выше в [29], где R1 представляет собой метильную группу; каждый из R4 и R5 представляет собой атом водорода; R2 представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу; Х представляет собой атом брома; а каждый из Р и Y представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу.
[39] Способ, описанный выше в [30], где R1 представляет собой метильную группу; R2 представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу; Х представляет собой атом брома; а каждый из Р и Y представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу.
[40] Способ, описанный выше в [31], где R1 представляет собой метильную группу; каждый из R4 и R5 представляет собой атом водорода; R2 представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу; а каждый из Р и Y представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу.
[41] Производное (2R)-4-гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (11), включая производное в форме соли:
где R1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, а Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, и где производное формулы (11) в 4-положении имеет конфигурацию R, S или RS.
[42] Производное (2R)-4-гидроксипироглутаминовой кислоты, описанное выше в [41], где R1 представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; R2 представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; а Р представляет собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.
[43] Производное (2R)-4-гидроксипироглутаминовой кислоты, описанное выше в [41], где R1 представляет собой метильную группу; R2 представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу; а Р представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу.
[44] Метиловый эфир N-трет-бутоксикарбонил-4-трет-бутилдиметилсилилокси-D-пироглутаминовой кислоты, представленный нижеследующей формулой (14):
где tBoc означает трет-бутоксикарбонильную группу, а TBDMS означает трет-бутилдиметилсилилоксигруппу.
[45] 4-Защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (2), включая производное в форме соли:
где R1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, R3 представляет собой группу, выбранную из углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, и гетероциклической углеводородной группы, а Р представляет собой защитную группу для иминогруппы.
[46] 4-Защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, описанное выше в [45], где R1 представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; R2 представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; R3 представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода, арильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; аралкильной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; и гетероциклической углеводородной группы, имеющей 1-20 атомов углерода; а Р представляет собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.
[47] 4-Защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное нижеследующей формулой (6), включая производное в форме соли:
где R1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, а Y представляет собой защитную группу для индолильной группы.
[48] 4-Защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, описанное выше в [47], где R1 представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; R2 представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; а Р представляет собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.
[49] (2R,4R)-4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное формулой (12), включая производное в форме соли:
где R1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, а Y представляет собой защитную группу для индолильной группы.
[50] (2R,4R)-4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, описанное выше в [49], где R1 представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы; R2 представляет собой группу, выбранную из трет-бутилдиметилсилильной группы, триметилсилильной группы, трет-бутилдифенилсилильной группы, бензильной группы, трет-бутильной группы, бензилоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы; а Р и Y независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из трет-бутоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы и бензильной группы.
[51] Метиловый эфир N-трет-бутоксикарбонил-(4R)-4-трет-бутилдиметилсилилокси-4-бензил-D-пироглутаминовой кислоты, представленный нижеследующей формулой (15):
где tBoc означает трет-бутоксикарбонильную группу, а TBDMS означает трет-бутилдиметилсилилоксигруппу.
Несмотря на то, что известно, что природный монатин, по своей стереоструктуре, имеет (2S,4S)-форму, однако, используемый в описании термин "монатин" охватывает все соединения, имеющие одинаковые структурные формулы, но различные конфигурации. Отдельные стереоизомеры могут обозначаться в соответствии с их стереоизомерией, например "(2S,4S)-монатин" и "(2R,4R)-монатин".
В соответствии с настоящим изобретением, производное глутаминовой кислоты, представленное формулой (3), получают посредством реакции алкилирования 4-защищенного производного гидроксипироглутаминовой кислоты, представленного формулой (1), с получением 4-защищенного производного гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленного формулой (2), а затем полученное производное подвергают стадиям гидролиза и удаления защитной группы.
Каждое из соединений, представленных формулами (1), (2) и (3), может присутствовать в форме соли. Если это не оговорено особо, то при упоминании любого из указанных в описании соединений также подразумеваются и их соли. Так, например, если, по крайней мере, один из R1, R4 и R5 представляет собой атом водорода, то есть, если указанное соединение имеет карбоксильную группу, то 4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное формулой (1), 4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное формулой (2), и 4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной глутаминовой кислоты (производное глутаминовой кислоты), представленное формулой (3), могут присутствовать в форме солей. Такой солью может быть, например, соль, образованная посредством реакции любого из таких соединений с основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия или аммиак, или соль, образованная в результате присоединения неорганической кислоты, такой как соляная кислота, или органической кислоты, такой как уксусная кислота.
В формулах (1)-(3), R1, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы. R1 предпочтительно представляет собой группу, выбранную из алкильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, и бензильной группы. R4 и R5 предпочтительно представляют собой атом водорода.
В формулах (1) и (2), R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы. В качестве защитных групп для гидроксильных групп могут быть использованы группы, которые обычно используются специалистами, и такими группами являются, например, трет-бутилдиметилсилильная группа, триметилсилильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа, бензильная группа, трет-бутильная группа, бензилоксикарбонильная группа и трет-бутоксикарбонильная группа.
В формулах (1) и (2), Р представляет собой защитную группу для иминогруппы. В качестве защитных групп для иминогрупп могут быть использованы группы, которые обычно используются специалистами для защиты амино- и иминогрупп, и такими группами являются, например, трет-бутоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа и бензильная группа.
В формулах (2) и (3), R3 представляет собой группу, выбранную из углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, и гетероциклической углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель.
Указанной углеводородной группой может быть, например, углеводородная группа, имеющая 1-20 атомов углерода, а предпочтительно, алкильная группа, имеющая 1-20 атомов углерода; арильная группа, имеющая 1-20 атомов углерода; аралкильная группа, имеющая 1-20 атомов углерода; или гетероциклическая углеводородная группа, имеющая 1-20 атомов углерода. Указанной гетероциклической углеводородной группой может быть, например, гетероциклическая углеводородная группа, имеющая 1-20 атомов углерода. Указанная углеводородная группа (или гетероциклическая углеводородная группа) может иметь любую цепочечную структуру или циклическую структуру, либо ту и другую структуру. В случае, если эта группа имеет цепочечную структуру, то она может быть прямой или разветвленной.
Вышеуказанным необязательным заместителем может быть, например, атом галогена (атом иода, брома, хлора или фтора и т.п.), гидроксильная группа, алкильная группа, имеющая 1-3 атома углерода, алкоксигруппа, имеющая 1-3 атома углерода, или аминогруппа. Если группа, представленная R3, имеет заместитель, такой как амино-, имино- или гидроксильная группа, то такой заместитель может быть защищен защитной группой для амино-, имино- или гидроксильной группы и т.п., указанной выше. Если группа, представленная R3, имеет в своей структуре индолильную группу, такую как индолилметильная группа, то эта индолильная группа может быть защищена защитной группой для иминогруппы, упомянутой выше.
Предпочтительными группами, представленными R3, являются, например, бензильная группа и N-защищенная 3-индолилметильная группа.
В случае если R3 представляет собой N-защищенную 3-индолилметильную группу, то такое соединение настоящего изобретения является подходящим для использования в способе получения монатина. Защитная группа для иминогруппы, упомянутая выше, может служить в качестве защитной группы для индолильной группы в N-защищенной 3-индолилметильной группе.
4-Защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, используемое в соответствии с настоящим изобретением и представленное формулой (1), может быть легко получено из 4-гидроксипролина методом, описанным X. Zhang et al. (см. Tetrahedron Letters, 42, 5335-5338 (2001)), или аналогичным методом, или, если это необходимо, методом синтеза, обычно применяемым в пептидной химии. Желаемое 4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты может быть получено, например, путем введения защитной группы (например, трет-бутоксикарбонильной группы) в иминогруппу 4-гидроксипролина и защитной группы (например, трет-бутилдиметилсилильной группы) в его гидроксильную группу, предпочтительно, после этерификации (например, после этерификации с образованием метилового эфира), с последующим проведением реакции окисления с использованием оксида рутения и периодата натрия.
В качестве 4-гидроксипролина может быть использован любой из его оптических изомеров, то есть, цис-4-гидрокси-L-пролин, транс-4-гидрокси-L-пролин, цис-4-гидрокси-D-пролин и транс-4-гидрокси-D-пролин, в зависимости от целевого соединения. В способах настоящего изобретения, для синтеза (2S,4S)-монатина, в качестве исходного материала для получения производного (2S)-4-гидроксипироглутаминовой кислоты используют цис- или транс-4-гидрокси-L-пролин, а для синтеза (2R,4R)-монатина, в качестве исходного материала для получения производного (2R)-4-гидроксипироглутаминовой кислоты используют цис- или транс-4-гидрокси-D-пролин.
В качестве предпочтительного примера соединения, имеющего метильную группу, представленную R1, трет-бутилдиметилсилильную группу, представленную R2, и трет-бутоксикарбонильную группу, представленную Р, может быть упомянуто 4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное формулой (1). В качестве предпочтительного примера соединения, имеющего метильную группу, представленную R1, трет-бутилдиметилсилильную группу, представленную R2, N-трет-бутоксикарбонил-3-индолилметильную группу, представленную R3, и трет-бутоксикарбонильную группу, представленную Р, может быть упомянуто 4-защищенное производное гидроксил-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное формулой (2).
(2R)-4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное формулой (11), которое имеет во 2-положении стереоконфигурацию (R), включая производное в форме соли, является новым соединением.
Реакция алкилирования 4-защищенного производного гидроксипироглутаминовой кислоты, представленного формулой (1), может быть осуществлена в присутствии алкилирующего агента. В контексте настоящего изобретения, термин "алкилирование" не означает введение только одной алкильной группы в узком смысле этого слова, например, такой, как метильная, этильная или бутильная группа, но этот термин также означает, например, введение углеводородного радикала, необязательно имеющего заместитель, а более конкретно, введение группы, представленной R3 в 4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты, представленное формулой (1). Термин "алкилирующий агент" означает реагент, используемый для алкилирования. Таким алкилирующим агентом может служить алкилгалогенид (алкилхлорид, алкилбромид, алкилиодид и т.п.), а более конкретно, соединение, представленное нижеследующей формулой (4):
где R3 представляет собой группу, выбранную из углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, и гетероциклической углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель, а Х представляет собой атом галогена.
Более конкретное описание R3 приводится выше. Предпочтительным атомом галогена, представленным Х, может служить атом хлора, брома или иода.
Для получения монатина настоящего изобретения в качестве алкилирующего агента может быть использован N-защищенный 3-галогенметилиндол, представленный нижеследующей формулой (5):
где Y представляет собой защитную группу для индолильной группы, а Х представляет собой атом галогена.
В качестве защитных групп для индолильных групп, представленных Y, могут быть использованы группы, которые обычно используются специалистами для защиты амино- и иминогрупп, и такими группами являются, например, трет-бутоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа и бензильная группа. Атомом галогена, представленным Х, является атом галогена, упомянутый выше. Предпочтительным N-защищенным 3-галогенметилиндолом, представленным формулой (5), является N-трет-бутоксикарбонил-3-бромметилиндол, имеющий трет-бутоксикарбонильную группу, представленную Y, и атом брома, представленный Х.
В реакции алкилирования настоящего изобретения предпочтительно использовать основание. В том случае, если может быть использовано любое основание, то в качестве примера такого основания может служить литиевая соль гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанид лития), калиевая соль гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанид калия), натриевая соль гексаметилдисилазана (гексаметилдисилазанид натрия), диизопропиламид лития и н-бутиллитий.
Количество используемого основания может быть выбрано так, чтобы его молярное отношение к 4-защищенному производному гидроксипироглутаминовой кислоты, используемому в качестве исходного вещества, предпочтительно, составляло 1,0-2,0:1, а более предпочтительно, 1,0-1,3:1. В том случае, если исходное вещество присутствует в форме соли или содержит ее соль, то молярное отношение может быть соответствующим образом выбрано в вышеуказанных пределах, исходя из молярного количества 4-защищенного производного гидроксипироглутаминовой кислоты в его свободной форме.
Реакцию алкилирования настоящего изобретения предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. В данном случае может быть использован любой растворитель без каких-либо конкретных ограничений, при условии, что он является инертным для данной реакции. В качестве примера предпочтительных растворителей могут быть упомянуты тетрагидрофуран, эфир, диметоксиэтан, толуол и любая их смесь.
При проведении реакции алкилирования настоящего изобретения может быть добавлен НМРА (гексаметилфосфорамид) или DMPU (1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон).
В реакции алкилирования настоящего изобретения, для стимуляции такой реакции, желательно использовать любой растворитель или добавку после удаления из них воды, насколько это возможно. Данную реакцию желательно также проводить в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон.
Несмотря на то, что, в соответствии с настоящим изобретением, время реакции алкилирования не имеет конкретных ограничений, однако, предпочтительно, чтобы оно составляло примерно от 0,5 до 24 часов, а более предпочтительно, примерно от 1 до 5 часов. Хотя температура реакции не имеет конкретных ограничений, однако, предпочтительно, чтобы она составляла примерно от -80°С до 50°С, а более предпочтительно, примерно от -78°С до 30°С.
После завершения реакции для выделения и очистки нужного вещества может быть использован любой подходящий метод, такой как экстракция, хроматография и кристаллизация. 4-Защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное формулой (2), является новым соединением.
4-Защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленное формулой (2) и полученное, как описано выше, может быть подвергнуто гидролизу и реакции удаления защитной группы с получением производного глутаминовой кислоты, представленного формулой (3).
В соответствии с настоящим изобретением, термины "стадии гидролиза и удаления защитной группы" более конкретно означает стадии осуществления реакции гидролиза и реакции удаления защитных групп, с последующим превращением 4-защищенного производного гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленного формулой (2), в производное глутаминовой кислоты, представленное формулой (3).
Гидролиз в стадиях гидролиза и удаления защитной группы определен, главным образом, как реакция расщепления связи, образующей лактамовое кольцо. Удаление защитной группы на стадиях гидролиза и удаления защитных групп определено, главным образом, как реакция снятия защиты с гидроксильной группы, представленной R2, и снятия защиты с иминогруппы, представленной Р.
Порядок проведения реакций гидролиза и удаления защитной группы не имеет конкретных ограничений. Очевидно, что гидролиз может также служить в качестве реакции удаления защитных групп (или наоборот, реакция удаления защитных групп может также служить в качестве реакции гидролиза), а термин "стадии гидролиза и удаления защитных групп" в соответствии с настоящим изобретением также включает случаи, когда реакции гидролиза и удаления защитных групп не могут быть четко отделены друг от друга.
В реакции размыкания лактамового кольца путем гидролиза обычно образуется карбоксильная группа в 4-положении, имеющая атом водорода, представленный R5 в формуле (3), но в случае, если например, гидролиз осуществляют в присутствии спиртового растворителя, то карбоксильная группа в 4-положении может образовывать сложный эфир спирта. В том случае, если такой сложный эфир не превращается в карбоксильную группу на стадиях гидролиза и удаления защитной группы, то R5 в формуле (3) будет представлять собой происходящую от спирта углеводородную группу.
Если R1 в формуле (2) представляет собой углеводородную группу, то есть, если -COOR1 представляет собой алкоксикарбонильную группу, то эта алкоксикарбонильная группа может быть превращена в карбоксильную группу после проведения стадий гидролиза и удаления защитной группы. В этом случае, R4 в формуле (3) будет представлять собой атом водорода, даже если R1 в формуле (2) представляет собой углеводородную группу. Перед проведением стадий гидролиза и удаления защитных групп может быть осуществлена стадия превращения алкоксикарбонильной группы в карбоксильную группу. Если -COOR1 представляет собой бензилоксикарбонильную группу (R1 представляет собой бензильную группу), то перед проведением стадий гидролиза и удаления защитной группы, такая группа может быть, например, превращена в карбоксильную группу (R1 представляет собой атом водорода) посредством реакции каталитического гидрирования.
Соединение, имеющее углеводородную группу, представленную R2 и/или R3 в формуле (3), то есть, соединение, имеющее алкоксикарбонильную группу в формуле (3), может быть превращено в соединение, имеющее атом водорода, представленный R2 и/или R3, путем превращения его алкоксикарбонильной группы в карбоксильную группу известным методом, таким как кислотный или основный гидролиз.
Если группа, представленная R3 в формуле (2), имеет в своей структуре защищенную иминогруппу, защищенную аминогруппу, защищенную индолильную группу, защищенную гидроксильную группу и т.п., то, вероятно, что защитная группа для любой из имино-, амино-, индолильной или гидроксильной групп и т.п. может быть удалена на стадиях гидролиза и удаления защитной группы. Поэтому, очевидно, что R3 в формуле (3) и R2 в формуле (2) могут представлять собой различные группы.
Реакция гидролиза может быть осуществлена путем взаимодействия с основанием, путем взаимодействия с кислотой, путем каталитического гидрирования, путем взаимодействия с фторидом и т.п. Удаление защитной группы может быть также осуществлено путем проведения любой из указанных реакций.
Реакцию гидролиза в присутствии основания предпочтительно проводят для гидролиза лактамового кольца. В качестве основания предпочтительно использовать гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.
Если используется основание, то его количество может быть выбрано так, чтобы его молярное отношение к данному соединению (в его свободной форме), предпочтительно, составляло примерно 1-50:1, а более предпочтительно, примерно 5-20:1. В том случае, если 4-защищенное производное гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты присутствует в форме соли или содержится в форме соли, то молярное отношение может быть соответствующим образом выбрано в вышеуказанных пределах, исходя из молярного количества 4-защищенного производного гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты в его свободной форме.
В реакции гидролиза в качестве реакционного растворителя может быть использован смешанный растворитель, состоящий из воды и органического растворителя, смешиваемого с водой, такого как метанол, этанол, изопропанол или другой спирт, тетрагидрофуран или ацетонитрил.
Реакция гидролиза обычно приводит к расщеплению сложноэфирной связи, а также к размыканию лактамового кольца, и к превращению алкоксикарбонильной группы, присутствующей в данном соединении, в карбоксильную группу.
Время реакции гидролиза может быть выбрано так, чтобы оно составляло примерно от 1 до 48 часов, а более предпочтительно, примерно от 3 до 15 часов. Температура реакции гидролиза может быть выбрана так, чтобы она составляла примерно от 0°С до 100°С, а более предпочтительно, примерно от 20°С до 50°С.
Для удаления защитных групп у 4-защищенного производного гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, представленного формулой (2), например, для удаления защитных групп для иминогруппы, аминогруппы, индолильной группы, гидроксильной группы и т.п., может быть использован любой метод удаления защитных групп, который обычно применяется в пептидной химии и т.п. Так, например, это может быть также осуществлено путем проведения реакции гидролиза, описанной выше. Так, например, трет-бутоксикарбонильная группа и трет-бутилдиметилсилильная группы могут быть удалены под действием кислоты, а бензилоксикарбонильная группа может быть удалена путем проведения реакции каталитического гидрирования. Фторид может быть использован, например, только для удаления трет-бутилдиметилсилильной группы.
После завершения реакции для выделения и очистки производного глутаминовой кислоты, полученного способом настоящего изобретения и представленного формулой (3), могут быть использованы любые подходящие методы, такие как экстракция, хроматография и кристаллизация. Это производное предпочтительно получают в виде кристаллов путем кристаллизации продукта из воды, спирта или смешанного растворителя в форме его соли, образованной кислотой, такой как соляная кислота, основанием, таким как аммиак, или металлом, таким как натрий, либо в его свободной форме.
Если производное глутаминовой кислоты было получено в форме соли, то такая соль может быть превращена в его свободную форму или в другую соль, либо если это производное было получено в свободной форме, то оно может быть превращено в соль путем проведения любой подходящей реакции, известной специалистам, такой как реакция с образованием свободного соединения, реакция с образованием другой соли или солевая обменная реакция.
В способе настоящего изобретения, в результате реакции алкилирования нужная группа в 4-положении 4-защищенного производного гидроксипироглутаминовой кислоты, представленного формулой (1), может подвергаться селективной реакции, и такая реакция происходит стереоселективно. Конфигурация этой группы сохраняется и после проведения стадии гидролиза и удаления защитных групп. В соответствии с этим, способ настоящего изобретения может быть с успехом применен для получения оптически активного 4-защищенного производного гидрокси-4-замещенной пироглутаминовой кислоты, оптически активного производного глутаминовой кислоты, а в частности, оптически активного монатина.
Так, например, использование (2S)-4-защищенного производного гидроксипироглутаминовой кислоты в качестве 4-защищенного производного гидроксипироглутаминовой кислоты, представленного формулой (1), позволяет осуществлять селективный синтез (2S,4S)-монатина, представленного нижеследующей формулой (19), а использование (2R)-4-защищенного производного гидроксипироглутаминовой кислоты позволяет осуществлять селективный синтез (2R,4R)-монатина, представленного нижеследующей формулой (20):
Настоящее изобретение более подробно описано на нижеследующих примерах, однако, эти примеры не должны рассматриваться как ограничение настоящего изобретения.
1Н-ЯМР-спектры были зарегистрированы на спектрометре Bruker AVANCE400 (400 МГц), а МС-спектры были зарегистрированы на масс-спектрометре Thermo Quest TSQ700.
Пример 1
Синтез метилового эфира N-трет-бутоксикарбонил-4-трет-бутилдиметилсилилокси-D-пироглутаминовой кислоты
Метиловый эфир N-трет-бутоксикарбонил-4-трет-бутилдиметилсилилокси-D-пироглутаминовой кислоты получали в виде бесцветного маслянистого вещества с общим выходом 66% из цис-4-гидрокси-D-пролина, используемого в качестве исходного материала, методом, описанным Х. Zhang et al. (см. Tetrahedron Letters, 42, 5335-5338 (2001)).
(МС-спектр)
ESI-МС: 374,6 (М+Н)+, 396,59 (M+Na)+.
(ЯМР-спектр)
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ м.д.: 0,11 (с, 3H), 0,16 (с, 3H), 0,89 (с, 9H), 1,50 (с, 9H), 1,99 (м, 1H), 2,57 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 4,28 (т, 1H), 4,46 (т, 1H).
Пример 2
Синтез (2R,4R)-монатина
1,45 г (3,9 ммоль) вышеуказанного метилового эфира N-трет-бутоксикарбонил-4-трет-бутилдиметилсилилокси-D-пироглутаминовой кислоты растворяли в 15 мл безводного ТГФ (тетрагидрофурана) в атмосфере аргона. Полученный раствор охлаждали до -78°С, добавляли 2,8 мл (4,8 ммоль; 1,7 мМ/мл) LHMDS (гексаметилдисилазанида лития) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Раствор, полученный путем растворения 1,30 г (4,2 ммоль) N-трет-бутоксикарбонил-3-бромметилиндола в 4 мл ТГФ, по каплям добавляли в реакционный раствор и этот раствор перемешивали при -78°С в течение 25 минут и при комнатной температуре в течение двух часов. К реакционному раствору добавляли водный раствор хлорида аммония и дважды экстрагировали 50 мл этилацетата. Органический слой промывали 50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора соли, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ПТСХ (препаративной тонкослойной хроматографии) с получением 1,21 г (2,01 ммоль) метилового эфира N-трет-бутоксикарбонил-(4R)-4-трет-бутилдиметилсилилокси-4-(N-трет-бутоксикарбонил-3-индолилметил)-D-пироглутаминовой кислоты. 1Н-ЯМР-спектр полученного соединения имел пик, который указывал, что, помимо изомеров данного соединения, присутствовало очень небольшое количество (несколько процентов) примесей.
(МС-спектр)
ESI-МС: 626,0 (M+Na)+.
(ЯМР-спектр)
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ м.д.: 0,14 (с, 3H), 0,30 (с, 3H), 0,87 (с, 9H), 1,45 (с, 9H), 1,66 (с, 9H), 2,09 (дд, 1H), 2,42 (дд, 1H), 3,02 (д, 1H), 3,19 (д, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,16 (м, 1H), 7,22-7,32 (м, 2H), 7,49 (м, 2H), 8,17 (ушир.д, 1H).
544 мг (0,90 ммоль) вышеуказанного соединения растворяли в смешанном растворителе, полученном из 6 мл изопропанола, 3 мл ТГФ и 8 мл воды, и раствор выдерживали при 0°С. К этому реакционному раствору добавляли 605 мг (14,43 ммоль) моногидрата гидроксида лития и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, затем к остатку добавляли 15 мл воды и рН раствора доводили до 3 добавлением 2 н. раствора соляной кислоты. После двухкратной экстракции 50 мл этилацетата органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
Остаток растворяли в 4 мл муравьиной кислоты и реакционный раствор выдерживали при 0°С. К этому раствору добавляли 4 мл раствора 4 н. HCl/диоксана и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в 10 мл воды, а затем промывали 20 мл эфира и 20 мл этилацетата. Водный раствор нейтрализовали 2 н. раствором NaOH, а затем концентрировали примерно до 1/5 объема и добавляли 20 мл этанола. Полученные кристаллы собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении с получением 155 мг (0,49 ммоль) (2R,4R)-монатина в виде натриевой соли. Анализ полученного монатина на оптические изомеры проводили с помощью ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) на хиральной колонке, и этот анализ выявил только (2R,4R)- и (2R,4S)-изомеры, имеющие суммарное отношение пиков 98:2.
(МС-спектр)
ESI-MS: 291 (М-Н)-.
(ЯМР-спектр)
1Н-ЯМР (D2O, 400 МГц) δ м.д:
<Натриевая соль (2R,4R)-монатина>
1,99 (дд, 1H, J=11,8 Гц, J=15,2 Гц), 2,60 (дд, 1H, J=1,9 Гц, J=15,2 Гц), 3,02 (д, 1H, J=14,6 Гц), 3,22 (д, 1H, J=14,6 Гц), 3,57 (д, 1H, J=10,2 Гц), 7,08 (т, 1H, J=7,2 Гц), 7,15 (т, 1H, J=7,2 Гц), 7,16 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7,66 (д, 1Н, J=8,0 Гц).
Пример 3
Синтез (2R,4R) -4-гидрокси-4-бензилглутаминовой кислоты
Метиловый эфир N-трет-бутоксикарбонил-(4R)-4-трет-бутилдиметилсилилокси-4-бензил-D-пироглутаминовой кислоты получали в виде твердого вещества с выходом 46,0%, как описано в примере 2, за исключением того, что вместо N-трет-бутоксикарбонил-3-бромметилиндола использовали бензилбромид. Его 1Н-ЯМР-спектр указывал на присутствие одного стереоизомера.
(МС-спектр)
ESI-MC: 464,8 (М+Н)+, 486,8 (M+Na)+,
(ЯМР-спектр)
ХН-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ м.д.: 0,13 (с, 3Н), 0,29 (с, 3Н), 0,86 (с, 9Н), 1,46 (с, 9Н), 1,96 (дд, 1Н), 2,45 (дд, 1Н), 2,88 (д, 1Н), 3,16 (д, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,80 (м, 1Н), 7,20-7,31 (м, 5Н).
Натриевую соль (2R,4R)-4-гидрокси-4-бензилглутаминовой кислоты получали с выходом 57,4%, как описано в примере 2, но с использованием вышеуказанного соединения. Анализ полученного соединения на оптические изомеры проводили с помощью ВЭЖХ на хиральной колонке, и этот анализ выявил присутствие только (2R,4R)- и (2R,4S)-изомеров, имеющих суммарное отношение пиков 99:1 или выше.
(МС-спектр)
ESI-MS: 252 (М-Н)-.
(ЯМР-спектр)
1Н-ЯМР (D2O, 400 МГц) δ м.д:
<Натриевая соль (2R,4R)-4-гидрокси-4-бензилглутаминовой кислоты>
1,95 (дд, 1H, J=11,8 Гц, J=15,3 Гц), 2,56 (д, 1H, J=15,2 Гц), 2,81 (д, 1H, J=13,6 Гц), 3,07 (д, 1H, J=l3,6 Гц), 3,55 (д, 1H, J=11,8 Гц), 7,19-7,31 (м, 5H).
Промышленное применение
В соответствии с настоящим изобретением может быть осуществлен простой и эффективный синтез производного глутаминовой кислоты, обычно монатина, известного как подсластитель, и 4-защищенного производного гидроксипироглутаминовой кислоты, используемого в качестве промежуточного соединения для получения указанного монатина. Для осуществления способа получения производного глутаминовой кислоты, обладающего оптической активностью, а в частности оптически активного монатина, может быть проведена реакция алкилирования 4-защищенного производного гидроксипироглутаминовой кислоты настоящего изобретения, поскольку эта реакция может быть осуществлена селективно в 4-положении и стереоселективно.
Описан способ синтеза производного глутаминовой кислоты, обычно монатина, в котором 4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты подвергают алкилированию с использованием алкилирующего агента с получением защищенного в 4-положении производного гидрокси-4-алкилглутаминовой кислоты, а затем полученное производное подвергают стадиям гидролиза и удаления защитных групп. Защищенное в 4-положении производное гидроксипироглутаминовой кислоты может быть легко получено из гидроксипролина. Указанное 4-защищенное производное гидроксипироглутаминовой кислоты является особенно подходящим для эффективного синтеза монатина с высокой оптической чистотой, поскольку реакция алкилирования этого производного может быть осуществлена селективно в 4-положении и стереоселективно, а после алкилирования это производное может быть легко превращено в производное глутаминовой кислоты. 18 н. и 29 з.п. ф-лы.
где R1, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксигруппы, R3 представляет собой бензильную группу или N-защищенную 3-индолилметильную группу, а Р представляет собой защитную группу для иминогруппы.
где R1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксигруппы, R3 представляет собой бензильную группу или N-защищенную 3-индолилметильную группу, а Р представляет собой защитную группу для иминогруппы.
где R1, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксигруппы, R3 представляет собой бензильную группу или N-защищенную 3-индолилметильную группу, а Р представляет собой защитную группу для иминогруппы.
где R3 представляет собой бензильную группу или N-защищенную 3-индолилметильную группу, а X представляет собой атом галогена.
где R1, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, X представляет собой атом галогена, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, а Y представляет собой защитную группу для индолильной группы.
где R1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, X представляет собой атом галогена, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, a Y представляет собой защитную группу для индолильной группы.
где R1, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, a Y представляет собой защитную группу для индолильной группы.
где R1, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, X представляет собой атом галогена, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, Y представляет собой защитную группу для индолильной группы, * означает асимметрический атом углерода, где указанное производное формулы (8) имеет во 2-положении конфигурацию R или S, причем в 4-положении оно имеет конфигурацию R, S или RS, причем, если производное формулы (8) во 2-положении имеет конфигурацию R, то производные формул (9) и (10) имеют конфигурацию (2R,4R) соответственно, а если производное формулы (8) во 2-положении имеет конфигурацию S, то производные формул (9) и (10) имеют конфигурацию (2S,4S) соответственно.
где R1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, X представляет собой атом галогена, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, Y представляет собой защитную группу для индолильной группы, * означает асимметрический атом углерода, причем указанное производное формулы (8) имеет во 2-положении конфигурацию R или S, а в 4-положении оно имеет конфигурацию R, S или RS; причем, если производное формулы (8) имеет во 2-положении конфигурацию R, то производное формулы (9) имеет конфигурацию (2R,4R) соответственно, а если производное формулы (8) имеет во 2-положении конфигурацию S, то производное формулы (9) имеет конфигурацию (2S,4S) соответственно.
где R1, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, Y представляет собой защитную группу для индолильной группы, * означает асимметрический атом углерода, и где в том случае, если производное формулы (9) имеет конфигурацию (2R,4R), то производное формулы (10) имеет конфигурацию (2R,4R), а если производное формулы (9) имеет конфигурацию (2S,4S), то производное формулы (10) имеет конфигурацию (2S,4S).
где R1, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, X представляет собой атом галогена, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, Y представляет собой защитную группу для индолильной группы; и где производное формулы (11) в 4-положении имеет конфигурацию R, S или RS.
где R1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, X представляет собой атом галогена, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, Y представляет собой защитную группу для индолильной группы, и где производное формулы (11) в 4-положении имеет конфигурацию R, S или RS.
где R1, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода и углеводородной группы, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, a Y представляет собой защитную группу для индолильной группы.
где R1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и алкильной группы, содержащей 1-5 атомов углерода, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, такую как трет-бутилдиметилсилильная группа, а Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, такую как трет-бутоксикарбонильная группа, и где производное формулы (11) в 4-положении имеет конфигурацию R, S или RS.
где tBoc означает трет-бутоксикарбонильную группу, a TBDMS означает трет-бутилдиметилсилилоксигруппу.
где R1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и алкильной группы, содержащей 1-5 атомов углерода, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, такую как трет-бутилдиметилсилильная группа, R3 представляет собой группу, выбранную из бензильной группы или N-защищенной 3-индолилметильной группы, а Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, такую как трет-бутоксикарбонильная группа.
где R1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и алкильной группы, содержащей 1-5 атомов углерода, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, такую как трет-бутилдиметилсилильная группа, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, такую как трет-бутоксикарбонильная группа, a Y представляет собой защитную группу для индолильной группы, такую как трет-бутоксикарбонильная группа.
где R1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и алкильной группы, содержащей 1-5 атомов углерода, R2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, такую как трет-бутилдиметилсилильная группа, Р представляет собой защитную группу для иминогруппы, такую как трет-бутоксикарбонильная группа, a Y представляет собой защитную группу для индолильной группы, такую как трет-бутоксикарбонильная группа.
где tBoc означает трет-бутоксикарбонильную группу, a TBDMS означает трет-бутилдиметилсилилоксигруппу.
| L.J.Heinz et al | |||
| Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. | 1921 |
|
SU3A1 |
| Olesen P | |||
| et al | |||
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
