СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ОСТЕОМИЕЛИТА Российский патент 2009 года по МПК A61K31/79 A61K31/7036 A61K31/495 A61P19/08 A61M37/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно антимикробной химиотерапии.

Остеомиелит остается одной из самых актуальных проблем травматологии и ортопедии.

Наиболее часто гнойные осложнения отмечены при внутрикостном металлоостеосинтезе (28,2%); при комбинированном остеосинтезе с использованием нескольких различных конструкций в сочетании с костной пластикой, наложением фиксирующих аппаратов (11,3%); при остеосинтезе с накладными на раны пластинками и балками (10,0%); при остеосинтезе винтами (9,8%) и при чрескостном внеочаговом остеосинтезе (8,4%) [1].

Аналогами предлагаемого способа являются: использование системного применения антибиотиков [1] и локального применения антибиотиков на полимерных носителях, например на полиметилметакрилате (ПММА) [2].

Применение этих средств существенно не снижало вышеприведенных показателей числа осложнений в послеоперационном периоде.

Высвобождение гентамицина из шариков ПММА происходит медленно и не в полном объеме. Бычий коллаген является рассасывающимся, хорошим носителем для гентамицина, последний полностью высвобождается в ткани с первоначально высокими концентрациями.

Исследователи отмечают, что максимальные концентрации гентамицина в кости и окружающих тканях достигаются почти незамедлительно и значительно превышают значения минимальной подавляющей концентрации для большинства бактерий, вызывающих ортопедические инфекции.

В последнее время привлекает внимание использование биодеградируемых полимерных носителей для антибиотиков. Наиболее близким аналогом (прототипом) предлагаемого изобретения является способ профилактики послеоперационного остеомиелита в условиях металлоостеосинтеза с локальным использованием антибиотика гентамицина на биодеградируемом полимерном носителе - коллагеновой губке [3].

Недостатком прототипа является то, что бактериальное действие аминогликозидов зависит от их концентрации, наивысшая достигается в первые часы после их введения. Это объясняет, почему при быстром снижении уровня гентамицина возможно предотвращение развития послеоперационных костных инфекций (по данным авторов), в течение первых семи дней.

В то же время, сами авторы отмечают, что часто оставшаяся инфекция становится репродуцирующейся в течение двух-трех последующих недель, что ставит вопрос о необходимости разработки такого способа профилактики послеоперационного остеомиелита, который бы позволял продлить эффект антимикробных веществ и обеспечить антимикробную активность тканей, окружающих рану. Это явилось предметом изобретения.

Предлагаемый способ позволяет в условиях однократного применения антимикробных веществ, растворенных в высокомолекулярном поливинилпирролидоне с молекулярной массой 1 млн., существенно продлить эффект антимикробных веществ, придать антимикробную активность тканям, окружающим рану, в течение 3-х недель за счет биодеградации полимера в течение этого срока. В конечном итоге это приводит к хорошему клиническому эффекту, а именно отсутствию воспалительных явлений в тканях и отсутствию микробной обсемененности тканей, окружающих рану.

Результат изобретения достигается за счет того, что высокомолекулярный поливинилпирролидон с антимикробными веществами находится в течение 3-х недель в области раны (на поверхности кости, в межмышечном, межфасциальном пространстве, под кожей). При этом происходит диффузия антимикробных веществ в ткани, окружающей рану, что придает им антимикробную активность, сохраняющуюся в течение 3-х недель.

В таблицах показано следующее.

Таблица 1: Антимикробная активность тканей, окружающих рану, у экспериментальных животных на 21-е сутки после операции. Метод диффузии в агар.

Таблица 2: Микробная обсемененность тканей, окружающих рану, у экспериментальных животных в динамике.

Таблица 3: Наличие воспаления в тканях, окружающих рану, у экспериментальных животных.

Способ осуществляется следующим образом.

На основе высокомолекулярного поливинилпирролидона с молекулярной массой 1 млн. готовят композицию с антимикробными веществами в разрешенных дозах [4].

Композиция (помещается) вводится шприцом в костно-мозговой канал и в межмышечные пространства, окружающие кость, по мере ушивания мягких тканей после операции.

На основе высокомолекулярного поливинилпирролидона готовили 1%-й раствор антибиотика амикацина и 1%-й раствор химиотерапевтического средства диоксидина.

Была воспроизведена модель экспериментального острого остеомиелита [3].

В эксперименте использованы кролики породы Шиншилла массой 3,0-3,5 кг. В качестве инфицирующего агента применялась суточная культура Staphylococcus aureus штамм 209 Р "Oxford".

Все манипуляции проводились под внутривенным тиопенталовым наркозом. В асептических условиях из продольного разреза обнажался диафиз большеберцовой кости, в кортикальном слое просверливались 2 отверстия диаметром 1,0 мм на расстоянии 1,0 см и заполнялись 0,1 N NaOH (50 мкл) для получения поверхностного некроза кости. Через 1 мин отверстия заполнялись 0,5 мл стафилококкового инокулята плотностью 2-10⁸ КОЕ/мл, затем 0,1 мл полимерной композиции. После этого в отверстия устанавливались отрезки спиц Киршнера длиной 0,5 см. Композицию, состоящую из антимикробных веществ, растворенных в высокомолекулярном поливинилпирролидоне с молекулярной массой 1 млн., вводили шприцом в костно-мозговой канал и в межмышечные пространства, окружающие кость, по мере ушивания мягких тканей после операции. Животные выводились из эксперимента на 7-е, 14-е и 21-е сутки после операции.

Результаты наблюдений приведены в таблицах 1, 2, 3. Показатели, приведенные в таблице 1, свидетельствуют о наличии антимикробной активности тканей, окружающих рану, у животных, леченных с применением предлагаемого способа.

У животных без лечения наблюдались явления острого остеомиелита, подтвержденные клинически, микробиологически и морфологически (табл.2-3). У животных, леченных с использованием предлагаемого способа, клинически и морфологически не выявлено признаков остеомиелита; об этом же свидетельствовали и микробиологические показатели (микробная обсемененность тканей, окружающих рану): на 7-е сутки по сравнению с контролем обсемененность костного мозга и кости была на три порядка меньше, чем в контроле; на 14-е сутки, соответственно, на 3 и 2 порядка; а на 21-е сутки - отсутствовала. При этом в контроле обсемененность мышечной ткани составила 10⁵, костного мозга - 10³, кости - 10² КОЕ/г.

Таким образом, как видно из приведенного примера, заявляемый способ профилактики послеоперационного остеомиелита, в отличие от способа прототипа, позволяет придать антимикробную активность окружающим рану тканям в течение 3-х недель и предупредить развитие остеомиелита.

Таблица 1ТканьАнтимикробная активность (зона ингибиции, мм)Мышца7Кость11,5Костный мозг12,3

Таблица 2ТканьМикробная обсемененность (КОЕ/1 г ткани)КОНТРОЛЬОПЫТБез леченияС лечением7 сут14 сут21 сут7 сут14 сут21 сутМышечная ткань6.4×10⁵4.1×10⁴2.3×10⁵5.9×10⁵6.0×10²0Костный мозг2,3×10⁵1.8×10⁵1.2×10³3.1×10²6.0×10²0Кость2,1×10⁵1.5×10⁴6.9×10²2.9×10²5.6×10²0

Таблица 3ТканьКОНТРОЛЬ (без лечения) Клинически / морфологическиОПЫТ (с применением антимикробной композиции) Клинически / морфологически 7 сут14 сут21 сут7 сут14 сут21 сутМышечная
ткань+/++/++/++/+-/--/-Костный мозг+/++/++/++/+-/--/-Кость+/++/++/++/+-/--/-

ЛИТЕРАТУРА.

1. Рак А.В. Послеоперационный остеомиелит: Глава 14. Хирургические инфекции опорно-двигательного аппарата. Остеомиелиты // Хирургические инфекции: Руководство / Под ред. И.А. Ерюхина, Б.Р. Гельфанда, С.А. Шляпникова. - СПб: Питер, 2003. - С.744-749.

2. Попкиров С. Гнойно-септическая хирургия. - София: «Медицина и физкультура», 1974. - 483 с.

3. Riegels-Nielsen P., Espersen F., Rosenkrantz Hömlich L., Frimodt-Moller N. Collagen with gentamicin for prophylaxis of postoperative infection. // Acta Orthop Scand 1995; 66 (1): 69-72.

4. СПРАВОЧНИК ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России: Справочник. - М.: АстраФармСервис, 2005 г. - 1536 с.

Изобретение относится к медицине, а именно к лечению инфекционных заболеваний, и касается профилактики послеоперационного остеомиелита. Для этого используют композицию, состоящую из антимикробных веществ, растворенных в высокомолекулярном поливинилпирролидоне с молекулярной массой 1 млн. Композицию вводят шприцом в костно-мозговой канал и в межмышечные пространства, окружающие кость, по мере ушивания мягких тканей после операции. Изобретение позволяет придать антимикробную активность окружающим рану тканям на длительное время за счет медленной биодеградации поливинилпирролидона и долговременной диффузии антимикробных веществ из композиции в ткани. Это способствует длительному нахождению антимикробных веществ в тканях, что позволяет предупредить развитие послеоперационного остеомиелита. 3 табл.

Способ профилактики послеоперационного остеомиелита с помощью антимикробных веществ на полимерном носителе, отличающийся тем, что композицию, состоящую из антимикробных веществ, растворенных в высокомолекулярном поливинилпирролидоне с молекулярной массой 1 млн, вводят шприцом в костно-мозговой канал и в межмышечные пространства, окружающие кость, по мере ушивания мягких тканей после операции.