Способ профилактики послеоперационных гнойных осложнений Российский патент 2025 года по МПК A61K31/728 A61K31/542 A61K38/12 A61P31/04 

Изобретение относится к области медицины, а именно к хирургии, травматологии и ортопедии и может быть использован для профилактики послеоперационных гнойных осложнений после остеосинтеза костей и эндопротезирования суставов.

Послеоперационные гнойные осложнений после остеосинтеза костей встречаются от 8,4% до 28,2% случаев, а после эндопротезирования суставов от 1% до 8%. Указанные осложнения приводят к образованию ложных суставов, тяжелых ортопедических заболеваниях, ухудшающие качество жизни пациента и требуют дорогостоящих операций.

Известен способ профилактики гнойных осложнений при остеосинтезе и эндопротезировании путем системного применения антибиотиков [1], а также местного введения антибактериальных препаратов на полимерных носителях, как полиметилметакрилат (ПММА), путем введения в полимерный носитель гентамицина [2].

Однако, остаточные мономеры в материале ПММА приводят к некрозу окружающей кости, быстрое, в течение нескольких дней высвобождение антибиотика, встроенного в матрицу ПММА, что не гарантирует эффективности антибиотика, а с корее стимулирует антибиотикорезистентность и требует повторной операции для удаления неразлагаемого матрикса.

Кроме того, введение в коллаген крупного рогатого скота гентамициновых шариков не снижает число осложнений, т.к. гентамицин вследствие быстрого рассасывания коллагена обладает кратковременным антибактериальным действием и только на грамположительные микроорганизмы.

По данным литературы, в настоящее время, основными возбудителями, приводящими к инфекции, как и к ее рецидиву, являются как грамположительные, в основном метициллинрезистентные штаммы, так и грамотрицательные (синегнойная палочка, протеи и др.), а также их ассоциации. Поэтому применение указанного способа не позволяет достичь желаемого эффекта – профилактику гнойных осложнений.

Известен способ профилактики гнойных осложнений путем использования биодеградируемых полимерных носителей в виде коллагеновой губки для антибиотиков, путем местного применения антибиотика гентамицина в коллагеновой губке [3].

Недостатком данного способа является кратковременное антибактериальное действие гентамицина в течение первых 7 дней, а также антимикробный эффект гентамицина только на грамположительную микрофлору. При этом сами авторы способа указывают, что чаще всего гнойные осложнения возникают в течение последующих 2-3 недель после операции.

В качестве прототипа [4] выбран способ профилактики гнойных осложнений при остеосинтезе костей путем применения композиции антимикробных веществ, растворенных в высокомолекулярном поливинилпирролидоне с молекулярной массой 1 млн, вводимой в костно-мозговой канал и межмышечное пространство, что позволяет продлить эффект антимикробных веществ, придать антимикробную активность тканям, окружающим рану, в течение 3-х недель за счет биодеградации полимера в течение этого срока.

Недостатками аналогов, как и прототипа, являются короткий по времени (до 3 недель) антимикробный эффект.

Технической проблемой является необходимость разработки способа профилактики послеоперационных гнойных осложнений, вызываемых антибиотикоустойчивыми изолятами.

Технический результат состоит в пролонгации антимикробного эффекта и расширении спектра антимикробного действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе в составе ассоциаций, устойчивых к антибиотикам, стандартно применяемым для этиотропной терапии.

Технический результат достигается тем, что применяют способ профилактики послеоперационных гнойных осложнений после остеосинтеза костей и эндопротезирования суставов, при котором вводят в раневую поверхность кости и покрывают вводимый имплант антимикробной композицией, включающей высокомолекулярную гиалуроновую кислоту в виде геля, ванкомицин, полимиксин В и грамицидин С при следующих соотношениях компонентов, мас.%:

ванкомицин 1,0–1,5 полимиксин В 1,5–2,5 грамицидин С 1,5–2,0 высокомолекулярная гиалуроновая кислота 96,0–94,0

Предлагаемый способ профилактики послеоперационных гнойных осложнений заключается в применении композиции полимера и антибактериальных средств, которая за счет синергического эффекта используемых полипептидных антибиотиков обладает широким спектром антимикробного действия в отношении антибиотикорезистентных грамположительных, включая метициллинрезистентные, грамотрицательных микроорганизмов и их ассоциаций, за счет действия полимера обладает пролонгированным бактерицидным действием до 1,5 месяцев, способствует проникновению антибактериальных веществ в окружающие ткани, за счет действия полимиксина В как катионного детергента и грамицидина С как катионного антимикробного пептида препятствует адгезии патогенных микроорганизмов к импланту (например, металлоконструкции, спейсеру) [5].

Одним из отличительных признаков предлагаемого способа является использование гиалуроновой кислоты в составе композиции. Вследствие своего высокого содержания во внеклеточных матриксах гиалуроновая кислота играет важную роль в гидродинамике тканей, процессах миграции и пролиферации клеток. Молекула гиалуроновой кислоты может содержать до 25 000 таких дисахаридных звеньев. Природная гиалуроновая кислота имеет молекулярную массу от 5.000 до 20.000.000 а.е.м. Средняя молекулярная масса полимера, содержащегося в синовиальной жидкости у человека составляет 3 140 000 а.е.м. Применяемая в настоящей композиции гиалуроновая кислота представляет собой стерильный, прозрачный вязко эластичный гель, содержащий гиалуронат натрия 1,6%, 16 мг/мл – 2 мл, зарегистрирован, выпускается в виде геля, полученный методом бактериальной ферментации в фосфатном буфере. Молекулярный вес – 0.8-2.500.000 Да. Кроме того, вследствие высокого содержания в неклеточных матриксах гиалуроновая кислота играет важную роль в гидратации тканей, процессах миграции и пролиферации клеток.

Вакномицин представляет собой антибиотик группы гликопептидов. Оказывает бактерицидное действие. Нарушает синтез клеточной стенки, проницаемость цитоплазматической мембраны и синтез РНК бактерий. Активен в отношении грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу и метициллин-резистентные штаммы), Streptococcus spp., Enterococcus spp., Corynebacterium spp., Listeria spp., Actinomyces spp., Clostridium spp. (в т.ч. Clostridium difficile).

Полимиксин представляет собой антибиотик полипептидной структуры. Механизм действия обусловлен главным образом блокадой проницаемости цитоплазматической мембраны бактериальных клеток, что приводит к их деструкции. Активен в отношении большинства грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Enterobacter spp., Klebsiella spp., Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis, Salmonella spp., Shigella spp.; особенно активен в отношении Pseudomonas aeruginosa. К полимиксину B также чувствителен Vibrio cholerae (за исключением Vibrio cholerae eltor), Coccidioides immitis, но в основном грибы проявляют резистентность к данному антибиотику.

Термин «грамицидин С» в контексте настоящего изобретения характеризует молекулу органического происхождения и служит природным механизмом защиты палочки Bacillus brevis, которая начинает продукцию вещества в ответ на угрозу своей жизнедеятельности. Антибиотик полипептидной структуры, обладает бактериостатическим (препятствующим размножению бактерий) и бактерицидным (уничтожающим бактерии) действием. Механизм действия грамицидина С связан с повышением проницаемости цитоплазматической мембраны микробной клетки, что нарушает ее устойчивость и вызывает гибель клетки. Грамицидин С представляет циклическую последовательность аминокислот, и такая структура позволяет предупреждать развитие резистентности микроорганизмов к данному антибиотику, при этом на данный момент в доступной литературе не описано возникновение привыкания к препарату у различных бактериальных возбудителей, что важно для эффективности лечения.

Способ осуществляют следующим образом:

1. Путем смешивания готовят антимикробную композицию на основе высокомолекулярной гиалуроновой кислоты, полимиксина В, ванкомицина и грамицидина С в следующих соотношениях:

ванкомицин 1,0–1,5 полимиксин В 1,5–2,5 грамицидин С 1,5–2,0 высокомолекулярная гиалуроновая кислота 96,0–94,0

2. Осуществляют остеосинтез переломов костей или эндопротезирование суставов.

3. Перед введением имплантов для остеосинтеза или компонентов эндопротеза в костномозговой канал или накостно из шприца покрывают их снаружи предложенной антимикробной композицией; аналогичным образом наносят антимикробную композицию на костные отломки и вводят в костномозговой канал.

Проведен анализ клинических наблюдений за 57 пациентами. Их них остеосинтез длинных трубчатых костей выполнен 25 пациентам, а также эндопротезирование 22 тазобедренного и 10 коленного суставов. Пациенты в зависимости от способа лечения разделены на 2 группы. Основную группу составили пациенты (n=31), пролеченные по предлагаемому способу. Контрольную группу (n=26) составили пациенты, пролеченные по традиционной методике.

В контрольной группе у 7 пациентов (27%) в послеоперационном периоде наблюдали признаки местного воспаления, в последующем открылись свищи с гнойным отделяемым. У всех 7 пациентов при бактериологическом посеве отделяемого из свища и пунктата из операционного ложа высевали ассоциации микроорганизмов, состоящие из грамположительных метициллинрезистентных стафилококков и грамотрицательной микробиоты, представленной синегнойной палочкой или протеем. При бактериологической оценке in vitro все выделенные изоляты показали наличие чувствительности к применяемой антимикробной композиции.

Сравнительное изучение в динамике гематологических показателей пациентов основной и контрольной группы свидетельствует о том, что уже в ранние сроки после операции у пациентов контрольной группы наблюдали явления воспаления (табл. 1).

Таблица 1. Динамика гематологических показателей у больных сравниваемых групп

Группы исследования Показатели, единицы измерения Реф. значения Среднее значение показателя на срок наблюдения в сутках До операции 7 14 21 30 40 Основная
(n=31) Лейкоциты,
х10⁹/л 4 - 9 6,5±1,2 8,1±1,9 6,4±1,3 6,2±0,7 6,2±0,9 6,4±0,8 ЛИИ 0,32-0,92 1,0±2,1 1,2±0,8 1,2±1,4 1,0±0,5 1,0±0,4 0,9±0,2 СОЭ, мм/час 0-30 8,4±1,8 12,2±3,4 12,5±2,2 10,2±1,9 9,0±1,7 9,1±1,3 СРБ, мг/л 0-5 3,5±1,1 4,7±2,0 5,9±2,1 6,0±1,7 6,2±1,8 4,3±1,2 Контрольная
(n=26) Лейкоциты,
х10⁹/л 4 - 9 6,6±2,0 *14,0±4,2 *17,8±5,3 *20,1±9,3 *22,4±6,6 *22,8±5,8 ЛИИ 0,32-0,92 1,0±1,8 1,7±1,0 *4,9±2,1 2,2±1,3 *3,4±2,1 *4,2±2,2 СОЭ, мм/час 0-30 6,3±1,9 *22,9±6,3 *28,1±9,2 *25,4±12,1 *26,1±11,7 *26,9±8,8 СРБ, мг/л 0-5 3,7±0,5 *10,5±2,3 *21,1±4,8 *22,4±6,7 *24,1±5,8 *29,4±7,1

*- статистически значимо p<0,05

Данные таблицы 1 свидетельствуют о том, что показатели лейкоцитоза у пациентов обеих групп до операции были приблизительно одинаковыми. В послеоперационном периоде у пациентов основной группы наблюдали повышение лейкоцитоза, но к 14 суткам он снижался до нормальных показателей, в то время как в контрольной группе даже к 40-у дню оставался повышенным. До операции средний показатель ЛИИ у пациентов обеих групп не превышал норму. У пациентов основной группы показатель ЛИИ оставался в пределах референтных значений, а в контрольной группе показатель ЛИИ статистически значимо оставался повышенным по сравнению с референтными значениями (p<0,05).

Критериями, позволяющими доказать эффективность лечения пациентов основной группы с помощью предлагаемого способа, являются показатели СОЭ и СРБ. Рост указанных показателей у всех пациентов контрольной группы сохранялся до 40 дня наблюдения. Значения СОЭ и СРБ у пациентов основной группы находились на уровне дооперационных показателей на все сроки наблюдения.

В таблице 2 представлены результаты оценки заживления ран в контрольной и в основной группе пациентов.

Таблица 2. Сравнительна оценка заживления ран у больных сравниваемых групп

Группы сравнения Характер заживления ран Первичное натяжение Вторичное натяжение Образование свищей ран Всего абс. % абс. % абс. % абс. % Основная
(n=31) 30 96,8 1 3,2 - - 31 100 Контрольная
(n=26) 19 73,1* 2 7,7 5 19,2* 26 100

Примечание: * - значения показателей между сравниваемыми группами достоверны, p<0.05.

Данные таблицы 2 показывают, что первичное заживление ран наблюдали у пациентов основной группы в 96,8% случаев, что достоверно выше по сравнению с показателями в контрольной группе (73,1%). При этом образование свищей с гнойным отделяемым наблюдали только у пациентов контрольной группы (19,2% случаев).

Динамику клинических показателей пациентов обеих групп оценивали на разные сроки – до операции, после операции на 7-14-21-30-40 сутки (таблица 3).

Таблица 3. Динамика клинических показателей пациентов сравниваемых групп

Группы исследования Показатели Сроки наблюдения в сутках До операции 7 14 21 30 40 Основная
(n=31) Отек - ++ + + - - Местная гиперемия - + - - - - Температура тела, ⁰С ∆36,6 ∆37,2 ∆37,1 ∆36,8 ∆36,7 ∆36,6 Инфильтрация - + + + - - Контрольная
(n=26) Отек - +++ +++ +++ ++ + Местная гиперемия - +++ +++ ++ ++ + Температура тела, ⁰С ∆36,7 ∆38,1 ∆39,4 ∆38,7 ∆37,4 ∆37,2 Инфильтрация - ++ +++ +++ ++ +

По данным таблицы 3 на 7-10 сутки у пациентов основной группы в отличии от контрольной наблюдали более выраженную динамику уменьшения отека, болезненности и инфильтрации тканей. У пациентов контрольной группы на 7-21 сутки отмечали расхождение краев раны, формирование свищей с серозно-гнойным отделяемым.

При бактериологическом исследовании содержимого из ран, свищей наблюдали рост грамположительных (Staphylococcus aureus) и грамотрицательных (Pseudomonas aeruginosa) и их ассоциаций.

У пациентов контрольной группы на 3-5 сутки наблюдали клинические симптомы воспаления, повышение температуры тела, местную гиперемию, инфильтрацию, отек, болезненность в области послеоперационной раны, в то время как у пациентов основной группы подобная клиническая картина отсутствовала.

Полученные клинические, бактериологические и гематологические данные свидетельствуют об антимикробном и противовоспалительном действии предложенной композиции при местном применении для профилактики послеоперационных гнойных осложнений после остеосинтеза костей и эндопротезирования суставов.

У пациентов контрольной группы с гнойными осложнениями на 21-30 день во время хирургической обработки раны получали биологический материал для гистологического исследования.

Анализ гистологических препаратов показал наличие клеточной инфильтрации, фрагментации мышечной ткани, фиброзной прослойки тонковолокнистой структуры, что свидетельствует о наличии гнойного процесса в ране.

Заявляемый способ поясняется примерами

Пример 1. Пациент М., 39 лет, по поводу закрытого перелома правой бедренной кости в средней трети, выполнен остеосинтез металлическим стержнем с блокированием. Разрезом в верхней трети правого бедра обнажена бедренная кость. В соответствии с размером костно-мозгового канала подобран металлический стержень с блокированием, который введён в костно-мозговой канал бедра после закрытой репозиции костных отломков до нижней трети бедренной кости. Перед введением металлический стержень, костно-мозговой канал и костные отломки покрывали предложенной композицией на основе геля гиалуроновой кислоты, полипептидных антибиотиков полимиксина B, ванкомицина и грамицидина С в следующих соотношениях:

ванкомицин 1,5 полимиксин В 2,5 грамицидин С 2,0 высокомолекулярная гиалуроновая кислота 94,0

Через небольшие разрезы в нижней трети бедра введены два винта для фиксации стержня. Перед введением винты также покрывали указанной композицией. Раны послойно ушиты, наложена асептическая повязка. Рана зажила первичным натяжением. Швы сняты через 12 дней. Перелом кости сросся через 4 месяца. На контрольной рентгенограмме через год перелом кости сросся. Пациент ходит с полной нагрузкой на оперированную ногу, трудоспособен.

Пример 2. Пациент И., 47 лет, поступил в клинику с правосторонним коксартрозом 3 степени. Выполнено тотальное эндопротезирование правого тазобедренного сустава. Заднебоковым доступом обнажён правый тазобедренный сустав. Вывих бедра. Головка бедренной кости деформирована, хрящ на его поверхности и в вертлужной впадине отсутствует. Головка бедренной кости отпилена на уровне шейки и удалена. С помощью фрез обработана вертлужная впадина до кровоточащей кости. На поверхность обработанной вертлужной впадины и тазовый компонент эндопротеза нанесена антимикробная композиция на основе геля гиалуроновой кислоты, полипептидных антибиотиков полимиксина В, ванкомицина и грамицидин С в следующих соотношениях:

ванкомицин 1,0 полимиксин В 1,5 грамицидин С 1,5 высокомолекулярная гиалуроновая кислота 96,0

Установлен тазовый бесцементный компонент эндопротеза. С помощью развёрток обработан костномозговой канал бедренной кости. Подобран соответствующий диаметру костномозгового канала бедренный компонент эндопротеза. В костномозговой канал введена полимерная антимикробная композиция, а также ею покрыта ножка эндопротеза, после чего установлен бедренный компонент эндопротеза. Надета головка диаметром 32 мм, на поверхность которой нанесена антимикробная композиция, осуществляли вправление ножки эндопротеза. Рана послойно ушита. В послеоперационном периоде рана зажила первичным натяжением, признаков местного воспаления не наблюдали. На 11 день сняты швы. Пациент осмотрен через год, функция сустава хорошая; пациент ходит без трости с полной нагрузкой на оперированную ногу.

Пример 3 (контроль). Пациентка Л., 58 лет, поступила в клинику по поводу закрытого перелома левой большеберцовой кости в средней трети. Пациентке выполнен остеосинтез пластиной с винтами по традиционной методике. В послеоперационном периоде с профилактической целью вводили антибиотик Амоксиклав 1200 мг каждые 8 часов. На 5-7 сутки после операции появились гиперемия и отёк в области послеоперационной раны. Температура тела на 3 день повысилась до 38.5 градусов. Продолжена антибиотикотерапия ещё на 5 дней. На 12 день после операции отёк увеличился, произошло расхождение краёв раны с гнойно-серозным отделяемым. При бактериологическом посеве получен рост золотистого стафилококка MRSA. Производили перевязки. Через 1.5 месяца после операции выполнена вторичная хирургическая обработка нагноившейся раны в связи с развитием послеоперационного остеомиелита. Удалена металлическая конструкция. В области большеберцовой кости наблюдали краевой некроз в виде секвестра, который удалён. Тщательное промывание раны раствором антисептиков с применением пульс-лаважа. Иммобилизация гипсовой повязкой. Через 2 недели после уменьшения отёка, инфильтрации тканей, исчезновения острого гнойного процесса выполнен чрезкостный остеосинтез по Илизарову. Рана зажила вторичным натяжением через 5 месяцев. Перелом сросся через 6,5 месяцев. Отдалённый результат через год удовлетворительный. Имеется грубый келлоидный рубец по передненаружной поверхности голени и выраженные трофические нарушения кожи с тенденцией к изъязвлению. Ходит с тростью.

Список литературы

1. Рак А.В. Послеоперационный остеомиелит: Глава 14. Хирургические инфекции опорно-двигательного аппарата. Остеомиелиты //Хирургические инф.: Руководство (Под ред. И.А. Ерюхина, Б. Р. Гельфанда, С.А. Шляпникова. - СПб: Питер, 2003. – С. 744-749.

2. Jon T. Mader, Jason Calhoun, Jose Cobos. In Vitro Evaluation of Antibiotic Diffusion from Antibiotic-Impregnated Biodegradable Beads and Polymethylmethacrylate Beads. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Feb. 1997, h. 415-418.

3. Riegels-Nielsen P., Espersen F., Holmich L.R., Frimodt-Moller N. Collagen with gentamycin for prophylaxis of postoperative infection. Staphylococcus aureus osteomyelinis studied in rabbits. Acta Orthop. Scand., 1995 Feb., 66 (1): 69-72.

4. Патент RU2343925 от 12.12.2006. Способ профилактики послеоперационного остеомиелита.

5. Finlay B.B., Hancock R.E. Can innate immunity be enhanced to treat microbial infections? Nat Rev Microbiol 2004; 2(6): 497-504.

Изобретение относится к области медицины, а именно к хирургии, травматологии и ортопедии и может быть использовано для профилактики послеоперационных гнойных осложнений после остеосинтеза костей. Способ включает введение антимикробной композиции в раневую поверхность кости перед введением имплантов для остеосинтеза или компонентов эндопротеза в костномозговой канал или накостно из шприца их дополнительно покрывают снаружи антимикробной композицией, аналогичным образом наносят антимикробную композицию на костные отломки и вводят в костномозговой канал. Антимикробная композиция включает высокомолекулярную гиалуроновую кислоту в виде геля, ванкомицин, полимиксин В и грамицидин С при следующем содержании компонентов, мас.%: ванкомицин 1,0-1,5, полимиксин В 1,5-2,5, грамицидин С 1,5-2,0, высокомолекулярная гиалуроновая кислота 96,0-94,0. Использование изобретения позволяет достичь широкого спектра антимикробного действия за счет синергического эффекта используемых полипептидных антибиотиков, пролонгации бактерицидного действия до 1,5 месяцев за счет полимера. 3 табл., 3 пр.

Способ профилактики послеоперационных гнойных осложнений после остеосинтеза костей или эндопротезирования суставов, в ходе которого в раневую поверхность кости вводят антимикробную композицию, включающую полимеры, отличающийся тем, что дополнительно перед введением имплантов для остеосинтеза или компонентов эндопротеза в костномозговой канал или накостно из шприца покрывают их снаружи антимикробной композицией, аналогичным образом наносят антимикробную композицию на костные отломки и вводят в костномозговой канал, при этом композиция включает высокомолекулярную гиалуроновую кислоту в виде геля, ванкомицин, полимиксин В и грамицидин С при следующем содержании компонентов, мас.%:

ванкомицин 1,0–1,5 полимиксин В 1,5–2,5 грамицидин С 1,5–2,0 высокомолекулярная гиалуроновая кислота 96,0–94,0