СПОСОБ МЕСТНОЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ РЕЦИДИВА ПРИ ОДНОЭТАПНОМ РЕВИЗИОННОМ ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИИ У ПАЦИЕНТОВ С ПЕРИПРОТЕЗНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ Российский патент 2021 года по МПК A61B17/56 A61K31/79 A61K31/7036 A61K31/498 A61P19/00 A61P31/04 

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано в травматологии и ортопедии для профилактики рецидива перипротезной инфекции (ППИ).

До сих пор наиболее широко используемым методом лечения ППИ остается двухэтапное хирургическое лечение на фоне этиотропной антибактериальной терапии [1]. Однако внутривенное применение высоких доз антибиотиков ограничено их токсичностью и позволяет создать концентрацию препарата лишь в два-три раза больше минимальной ингибирующей концентрации (МИК), что не обеспечивает эрадикацию возбудителей в составе микробных биопленок [2]. С целью создания локального депо антибиотика используют антимикробные цементные спейсеры, импрегнированные антибиотиками. Антибактериальные спейсеры на основе полиметилметакрилата (ПММА) способны создать высокую локальную концентрацию антибиотиков в 100-1000 раз превышающую МИК для планктонных форм патогена в первые дни после имплантации. Таким образом, спейсеры формируют местное депо антибиотиков, обеспечивают эффективную реализацию концепции двухэтапного ревизионного эндопротезирования. Известно, что высокая местная концентрация антибиотиков вокруг имплантата имеет существенное клиническое значение, так как сессильные формы патогенных микроорганизмов, защищенные биопленкой, требуют значительно большего насыщения тканей антимикробными препаратами по сравнению с МИК для планктонных форм тех же бактерий [3]. В то же время, необходимо отметить, что элюция антибиотика возможна только из внешнего слоя цемента толщиной 100 мкм [4], в связи с чем концентрация препарата быстро падает ниже МИК в течение нескольких суток после установки [5].

DeBeauben В. (2014) разработал оригинальную систему введения антибиотиков в сустав через временный имплантат при двухэтапном ревизионном эндопротезировании. Автор предложил конструкции, замещающие полость сустава после удаления эндопротеза, которые имели систему каналов для равномерного распределения антибиотиков вокруг спейсера. Доставка антимикробного препарата в имплантат осуществлялась через систему трубок, установленных в послеоперационную рану. Преимуществом метода была возможность восстановления функции конечности и создание легко управляемого местного депо антибиотика. Среди недостатков необходимо отметить потребность в двух этапах хирургического лечения, сложность конструкции спейсера, отсутствие резервных каналов введения медикаментов в случае нарушения проходимости основных магистралей и невозможность контролируемого равномерного распределения антибиотиков по всей поверхности операционной раны [6].

Применение технологии одноэтапного ревизионного эндопротезирования при лечении ППИ не предусматривает целенаправленного создания депо антибиотиков в операционной ране, особенно в случае применения бесцементных конструкций [7]. При использовании цементной фиксации компонентов эндопротеза использование антибиотик-содержащего цемента ограничено предельно допустимой массовой долей препарата на порцию цемента (не более 5%) для сохранения прочностных характеристик цементной мантии [8-10]. При лечении хронической ППИ данное обстоятельство увеличивает риск рецидива инфекции, служит основанием для поиска альтернативных методик локального воздействия на патогенную микрофлору.

Впервые, Perry C.R. et al. (1992 г.) для лечения острой ППИ с сохранением эндопротеза, предложил прямое введение антибиотиков в полость сустава через катетер. Метод был прост, позволял легко дозировать препарат и управлять временем и объемом его введения. Недостатками способа были ограниченные показания к применению, который рекомендовали только для острой инфекции, а также применение водного раствора антибиотика, который быстро всасывается из области хирургического вмешательства в системный кровоток и не позволял создавать локально эффективную концентрацию в отношении микробных биопленок [11].

Аналогом методики местной антибактериальной терапии является введение антибиотиков в сустав через туннельный центральный катетер Hickman®. Whiteside L.A. et al. (2017) использовали этот путь введения противомикробных средств в лечении хронической и поздней острой ППИ, вызванных различными возбудителями, включая полирезистентные штаммы (MRSA) [7]. Авторы выполняли одноэтапное ревизионное эндопротезирование с цементной фиксацией имплантатов, а также ревизии с сохранением стабильных бесцементных конструкций. Случаи успешного лечения отмечены авторами у 95% больных в среднем через 63 месяца, на основании чего был сделан вывод о том, что местное применение бактерицидных антибиотиков обеспечивает выраженный антимикробный, антибиопленочный эффект при отсутствии каких-либо проявлений системного токсического воздействия. В тоже время, реализация антибактериальной терапии в форме внутрисуставного введения препаратов требовала напряженного труда и строгой организации специально подготовленного команды из среднего медицинского персонала на протяжении всех 6-ти недель лечения. Помимо этого, в работе использовали одновременно два катетера, что соответственно увеличивало вероятность катетер-ассоциированной инфекции. Однако несмотря на осознанный риск, хирургии не реализовали преимущества уникального доступа, используя порты только для введения антибиотиков, без эвакуации внутрисуставной жидкости в случае необходимости.

Другим аналогом является работа Ji В. et al. (2020), которые предложили прямое внутрисуставное введение антибиотиков больным ППИ, вызванной грибами или полирезистентными микроорганизмами, после одноэтапного ревизионного эндопротезирования [12]. Наряду с внутрисуставным введением (12-35 суток), антибиотики назначали внутривенно (12-19 суток). Для внутрисуставного введения антибиотика применяли постоянный сосудистый 3-ходовый катетер. Перед началом процедуры, в течение 3-4 часов, эвакуировали внутрисуставную жидкость через дополнительный дренаж, установленный дистально. Экспозиция антибиотика составляла 20 часов. Системного токсического эффекта обнаружено не было, успешные результаты лечения получены у 90,2% больных. К числу недостатков методики необходимо отнести высокую стоимость лечения, которая была обусловлена длительностью курса внутрисуставного введения и требовала постоянного пребывания больного в стационаре. Программа лечения оказалась трудозатратной и требовала специальной подготовки медперсонала. Кроме того, в методике использованы два катетера, что увеличивает риск катетер-ассоциированной инфекции и требует дополнительных усилий по уходу за ними, увеличивает стоимость лечения. Авторы не указали способы восстановления проходимости катетера и дренажа в случае закрытия его просвета сгустками крови, мягкими тканями. Также необходимо отметить, что стандартные правила ухода за сосудистыми катетерами для профилактики их тромбирования включают использование «гепаринового замка», т.е введения раствора гепарина по окончании введения лекарственных препаратов. Однако, применение данной техники приводит к попаданию раствора гепарина непосредственно в область послеоперационной раны и может приводить к формированию гематом, особенно на фоне профилактики тромбоэмболических осложнений, проводимой антикоагулянтами, после ортопедических операций.

Прототипом предлагаемого способа является антимикробное средство для профилактики имплант-ассоциированной инфекции и способ его применения [13]. Данная технология путем интраоперационного орошения имплантата и тканей в области его установки антимикробным средством на основе поливинилпирролидона (коллидон), содержащего в комбинации антимикробные препараты: антибиотик (гентамицин) и антисептик (диоксидин) в разрешенных дозах, позволяет предупредить развитие имплант-ассоциированной инфекции в послеоперационном периоде. Техническим результатом изобретения является предупреждение развития имплант-ассоциированной инфекции и сохранение антимикробной активности тканей, окружающих область установки имплантата. Применение данной композиции обеспечивает сохранение антимикробных свойств в ране до 14 суток. Однако известная композиция имеет гелевую структуру и покрытые ею ткани в области хирургического вмешательства становятся скользкими, что приводит к сложностям при ушивании операционной раны. Кроме того, авторы не рассматривали ее применение для лечения уже развившейся ППИ.

Задачей настоящего изобретения стала разработка способа местной антибактериальной профилактики рецидива при одноэтапном ревизионном эндопротезировании у пациентов с ППИ, лишенного вышеперечисленных недостатков.

Технический результат изобретения состоит в повышении эффективности одноэтапного ревизионного эндопротезирования у пациентов с ППИ за счет антибактериальной профилактики рецидива.

Технический результат изобретения достигается за счет установки в конце операции одноэтапного ревизионного эндопротезирования в полость сустава двухканального венозного катетера и введения через один из его каналов в день операции и далее один раз в день на протяжении последующих трех суток после нее полимерной композиции на основе поливинилпирролидона с антимикробными препаратами антибиотик (гентамицин 0,96 г) и антисептик (диоксидин 1,0 г).

Преимуществами предложенного способа являются: создание локального депо антибиотиков без покрытия тканей операционной раны гелевой структурой, что тем самым предупреждает технические трудности при ее ушивании, при этом композиция полностью заполняет просвет установленного в сустав катетера, что препятствует его инфицированию, тромбированию и не требует применения «гепаринового замка», способ также позволяет производить эвакуацию внутрисуставной жидкости и введение антимикробных препаратов, в том числе, при закупорке одного канала, через второй канал, что имеет преимущество над одноканальным катетером и имеет более низкую цену в сравнении с трехканальным катетером, что в итоге предупреждает формирование на поверхности конструкций микробных биопленок, в результате чего снижается риск развития гематом и рецидива ППИ.

Способ осуществляется следующим образом. В конце операции одноэтапного ревизионного эндопротезирования перед ушиванием операционной раны после повторной двукратной обработки операционного поля антисептиками, согласно инструкции, под визуальным контролем через отдельный прокол в неповрежденных мягких тканях на расстоянии до 10 см от хирургического доступа в полость сустава вводят пункционную иглу Сильдингера, через которую устанавливают гибкий стальной J-проводник. Затем удаляют иглу, а по проводнику последовательно дилятатором готовят канал в мягких тканях и вводят двухканальный венозный катетер. Через фиксирующие крылышки катетер подшивают к коже отдельными узловыми швами и послойно ушивают операционную рану. После ушивания раны эвакуируют из сустава через катетер скопившуюся кровь с помощью стерильного одноразового шприца объемом 20 мл, затем другим одноразовым шприцом объемом до 20 мл, набирают из стерильного контейнера и вводят полость сустава антимикробное средство для профилактики имплантат-ассоциированной инфекции. Антимикробное средство представляет собой полимерную композицию из гентамицина сульфата 0,96 г, диоксидина 1,0 г, среднемолекулярного коллидона медицинского (молекулярной массой 30000 D) 10,0 г и воды дистиллированной 100,0 мл. Композиция сохраняется на поверхности тканей, окружающих рану, до 14 суток после операции. Количество вводимого антимикробного средства должно соответствовать удаленному объему крови, но не превышать суточную дозировку антибиотиков (20 мл). Затем порты катетера закрывают заглушками, на область проведения катетера через кожу накладывают асептическую повязку, которая защищает от инфицирования и позволяет зафиксировать катетер в нужном положении. Манипуляцию повторяют в стерильных условиях перевязочной в течение 3-х суток после операции. В случае нарушения проходимости одного из каналов используется второй канал катетера. Устройство удаляют на третьи сутки после операции с последующим наложением асептической повязки.

Клинический пример №1

Пациент П., 50 лет, находился на лечении в отделении гнойной хирургии по поводу глубокой инфекции области хирургического вмешательства после тотального эндопротезирования правого тазобедренного сустава. В результате предоперационного обследования в аспирате из области сустава обнаружен Е. faecalis, чувствительный к пероральным антибиотикам. В соответствии с протоколом исследования после выполнения радикальной хирургической обработки, одноэтапной замены тотального эндопротеза, по предложенной методике установлен двухканальный венозный катетер, эвакуирована скопившаяся кровь, введено 20 мл. раствора антибиотика (240 мг гентамицин) на 20 мл физиологического раствора для профилактики рецидива имплантат-ассоциированной инфекции, после введения антибиотика в катетер введено 0,5 мл гепарина натрия для предупреждения тромбирования просвета катетера, наложена асептическая повязка. В последующие три дня при эвакуации экссудата из области оперированного сустава перед введением раствора антибиотика (1 раз в сутки) был получен нарастающий объем геморрагического аспирата с 70 до 200 мл, при выполнении коагулограммы - отмечено состояние гипокоагуляции (повышение АЧТВ и нарастание фибриногена). После удаления катетера на 3 сутки после операции ежедневно пунктировали область хирургического вмешательства по поводу скопления геморрагического содержимого в области оперированного сустава, однако, на 6-е сутки отмечено расхождение швов операционной раны. На 7 сутки после одноэтапной реимплантации выполнено ревизионное вмешательство - санация с заменой модульных компонентов эндопротеза. При микробиологическом исследовании операционного материала (перипротезных тканей, синовиальной жидкости и модульных компонентов эндопротеза) микроорганизмы не выявлены. После первого хирургического вмешательства пациент получал системную антибактериальную терапию: рифампицин 0,45 перорально 2 раза в сутки и ампициллин/сульбактам 3,0 внутривенно 3 раза в сутки - со дня операции в течение 7 суток, после второго - ванкомицин 1,0 внутривенно 2 раза в сутки и ампициллин/сульбактам 3,0 внутривенно 3 раза в сутки в течение 15 суток, далее был переведен на таблетки амоксициклин/клавуланат 1,0 внутрь 2 раза в сутки 8 недель и таблетки доксициклин 0,1 внутрь 2 раза в сутки 8 недель. В течение двух недель после операции было выполнено 5 аспирационных пункций оперированного сустава, получено по 50 мл геморрагического содержимого при каждой пункции. Рана зажила первичным натяжением, швы сняты на 15-е сутки. Больной получил амбулаторный 2 месячный курс антибактериальной терапии. Передвигался самостоятельно с помощью 2-х костылей до 1,5 месяцев после операции. После курса реабилитации функция конечности была восстановлена. На контрольном осмотре через один год после операции симптомов рецидива ППИ выявлено не было. Таким образом, развитие гипокоагуляционного состояния в результате локального применения раствора гепарина натрия для предупреждения тромбирования просвета катетера привело к развитию геморрагического осложнения со стороны послеоперационной раны, что потребовало дополнительного оперативного вмешательства и увеличило срок госпитализации пациента.

Клинический пример №2

Пациент А., 65 лет, находился на лечении в отделении гнойной хирургии по поводу глубокой инфекции области хирургического вмешательства после тотального эндопротезирования правого коленного сустава. В результате предоперационного обследования во внутрисуставной жидкости обнаружен S. aureus, чувствительный к пероральным антибиотикам. В соответствии с протоколом исследования после выполнения радикальной хирургической обработки, одноэтапной замены тотального эндопротеза, по предложенной методике установлен двухканальный венозный катетер, эвакуирована скопившаяся кровь, введено 20 мл полимерной композиции антимикробных препаратов: антибиотик (гентамицин) и антисептик (диоксидин), на основе поливинилпирролидона для профилактики рецидива имплантат-ассоциированной инфекции, гепарин натрия не вводили в связи с заполнением просвета катетера полимерной композицией, которая имеет гелевую структуру, наложена асептическая повязка. В последующие три дня процедуру эвакуации внутрисуставной жидкости и введения полимерного антимикробного средства повторяли 1 раз в сутки. Пациент получил курс системной антибактериальной терапии: ванкомицин 1,0 внутривенно 2 раза в сутки и ципрофлоксацин 0,5 внутривенно 2 раза в сутки - со дня операции в течение 10 суток, далее таблетки левофлоксацин 0,5 внутрь 2 раза в сутки 8 недель и капсулы рифампицин 0,3 внутрь 2 раза в сутки - в течение 8 недель. Послеоперационный период без осложнений. Двухканальный венозный катетер удален на 3-й сутки. Рана зажила первичным натяжением, швы сняты на 14-е сутки. Больной получил амбулаторный 1,5 месячный курс антибактериальной терапии. Передвигался самостоятельно с помощью 2-х костылей до 1,5 месяцев после операции. После курса реабилитации функция конечности была восстановлена. На контрольном осмотре через один год после операции симптомов рецидива ППИ выявлено не было.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Scott, W. Norman, and John N. Insall. 2018. Insall& Scott surgery of the knee. Philadelphia, PA: Elsevier.

2. Roy M.E. et al. Vancomycin concentration in synovial fluid: Direct injection into the knee vs. intravenous infusion // J. Arthroplasty. Elsevier Inc., 2014. Vol. 29, №3. P. 564-568.

3. Dosler S., Karaaslan E. Inhibition and destruction of Pseudomonas aeruginosa biofilms by antibiotics and antimicrobial peptides // Peptides. Elsevier Inc., 2014. Vol. 62. P. 32-37.

4. Wang Z, Carli A, Bhimani S, et al. The elution characteristics of vancomycin from simplex cement ORS 2017 Annual Meeting Abstract #2168.

5. McLaren A.C., Estes C.S., McLemore R. PMMA and antimicrobial delivery // Periprosthetic Joint Infection of the Hip and Knee. Springer New York, 2014. Vol. 9781461479284. P. 125-147.

6. De Beaubien B. Antibiotic delivery system and method for treating an infected synovial joint during re-inplantation of an orthopedic prosthesis.pdf: pat. US 8,900,322 B2, Dec. 2, 2014. USA. US: UnitedStatesPatent 2014, 2014. P. 18.

7. Whiteside L.A., Roy M.E. One-stage Revision With Catheter Infusion of Intraarticular Antibiotics Successfully Treats Infected THA // Clin. Orthop. Relat. Res. Springer New York LLC, 2017. Vol. 475, №2. P. 419-429.

8. Jiranek WA, Hanssen AD, Greenwald AS. Antibiotic-loaded bone cement for infection prophylaxis in total joint replacement. J Bone Joint Surg Am. 2006 Nov; 88(11): 2487-500. doi: 10.2106/JBJS.E.01126. PMID: 17079409.

9. Hinarejos P, Guirro P, Puig-Verdie L, Torres-Claramunt R, Leal-Blanquet J, Sanchez-Soler J, Monllau JC. Use of antibiotic-loaded cement in total knee arthroplasty. World J Orthop. 2015 Dec 18; 6(11): 877-85. doi: 10.5312/wjo.v6.i11.877. PMID: 26716084; PMCID: PMC4686435.

10. Dunne NJ, Hill J, McAfee P, Kirkpatrick R, Patrick S, Tunney M. Incorporation of large amounts of gentamicin sulphate into acrylic bone cement: effect on handling and mechanical properties, antibiotic release, and biofilm formation. Proc Inst Mech Eng H. 2008 Apr; 222(3): 355-65. doi: 10.1243/09544119JEIM355. PMID: 18491704.

11. Perry C.R. et al. Treatment of acutely infected arthroplasties with incision, drainage, and local antibiotics delivered via an implantable pump // Clin. Orthop. Relat. Res. 1992. №281. P. 216-223.

12. Ji B. et al. Effective treatment of single-stage revision using intraarticular antibiotic infusion for culture-negative prosthetic joint infection // Bone Jt. J. 2020. Vol. 102, №3. P. 336-344.

13. Божкова C.A. с соавт. // Патент на изобретение. RU 2535156 С1. 2014. Р. 1-8.

Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и ортопедии, хирургии, и может быть использовано для профилактики рецидива перипротезной инфекции (ППИ). Способ включает применение полимерной композиции на основе поливинилпирролидона с антимикробными препаратами гентамицин 0,96 г и диоксидин 1,0 г. После ушивания раны проводят эвакуацию из сустава скопившейся крови, затем внутрисуставно через один из каналов двухканального венозного катетера вводят композицию в объеме до 20 мл. Дальнейшее введение композиции осуществляют один раз в день на протяжении трех суток. Способ обеспечивает создание местного депо антибиотика, предупреждение формирования на поверхности конструкций микробных биопленок, эвакуацию внутрисуставной жидкости и введение антимикробных препаратов, а также снижение риска развития гематом в области хирургического вмешательства за счет антибактериальной профилактики рецидива. 2 пр.

Способ местной антибактериальной профилактики рецидива при одноэтапном ревизионном эндопротезировании у пациентов с перипротезной инфекцией, включающий применение полимерной композиции на основе поливинилпирролидона с антимикробными препаратами гентамицин 0,96 г и диоксидин 1,0 г, отличающийся тем, что после ушивания раны проводят эвакуацию из сустава скопившейся крови, затем внутрисуставно через один из каналов двухканального венозного катетера вводят композицию в объеме до 20 мл; дальнейшее введение композиции осуществляют один раз в день на протяжении трех суток.