СПОСОБ ЗАМЕЩЕНИЯ КОСТНЫХ ПОЛОСТЕЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ОСТЕОМИЕЛИТОМ Российский патент 2019 года по МПК A61K31/79 A61B17/56 A61F2/28 A61F2/30 

Изобретение относится к области медицины, а именно травматологии и ортопедии и может использоваться при оперативном замещении костных полостей при лечении больных хроническим остеомиелитом.

Известно, что в общей структуре заболеваний костно-мышечного системы хронический остеомиелит составляет 12-25% [Столяров Е.А. и др. Замещение остаточных костных полостей после некрсеквестрэктомии при хроническом остеомиелите // Гений ортопедии. - 2009. - №4. - с. 11-16; Линник С.А. и др. Результаты применения разных видов замещения костных полостей при хирургическом лечении больных хроническим остеомиелитом // Мед. науки. Фундаментальные исследования. - 2012. - №7. - с. 100].

Известны способы замещения дефекта костной ткани при использовании аллопластического материала. При этом используют аллотрансплантаты, консервация которых осуществляется путем замораживания или обработки различными консервантами [Волков М.В., Бережной А.Л., Вирабов С.В. Замещение дефектов костей аллопластическим материалом по методу «вязанки хвороста» // Ортопедия, травматология и протезирование: Респ. межвед. сб., Киев, 1983, Вып.13, С. 10-14].

Недостатком данного способа является тот факт, что клеточные элементы аллотрансплантатов при пересадке всегда погибают. Мертвая кость фактически становится инородным телом, процессы перестройки аллотрансплантатов сопровождаются инвазией сосудов и образованием новой кости, но лишь за счет клеток окружающих тканей. К недостаткам следует также отнести высокий риск иммунного отторжения и опасность переноса вирусов к реципиенту.

Известны способы восполнения дефицита костной ткани измельченным костным трансплантатом. В клинической практике подобные биоматериалы могут быть использованы в виде крупных фрагментов, крошки, порошка, пасты [Костная пластика в стоматологии и челюстно-лицевой хирургии. Остеопластические материалы / Под ред. А.С. Панкратова. - М.: Изд-во БИНОМ, 2011. - с. 86-92].

Недостатками таких способов являются:

- необходимость комбинирования крупных фрагментов костного аллотрансплантата с мелкоизмельченными биоматериалами для лучшей адаптации к форме тканевого ложа и предотвращения травмирующего действия краями и поверхностями костных фрагментов на мягкие ткани, окружающие область трансплантации;

- замещение костного трансплантата происходит по периферическому типу, подразумевающему изначальную резорбцию пересаженного биоматериала с последующим поэтапным формированием костного регенерата.

Замещение дефекта костной ткани осуществляют также аутологичной костью [Белоусов А.Е. Пластическая, реконструктивная и эстетическая хирургия. - Спб.: Гиппократ, 1998. с. 590-603]. В качестве аутотрансплантатов наиболее часто используют: ребра, диафиз малоберцовой кости, метафизы лучевой и большеберцовой костей, подвздошной кости, суставов пальцев стопы и др. Однако аутотрансплантация всегда связана с дополнительной хирургической травмой и осложнениями, связанными со взятием материала, удлинением продолжительности операции и возможным лизированием аутоткани, а также при обширных костных дефектах достаточно сложно использовать аутологичную костную ткань вследствие ее дефицита в донорской зоне.

Известны способы замещения дефектов костной ткани с использованием композиций, содержащих лекарственные средства. Так, например, при хроническом остеомиелите длинных трубчатых костей [RU 2137428, 1999] костный дефект заполняют композицией, состоящей из жидкой части - 15% раствора клея "Сульфакрилат" в ацетоне и сухой порошкообразной смеси - метилурацила и антибиотика, взятого в двухсуточной возрастной дозировке. К недостаткам данного способа лечения относится короткий (в течение 12-15 суток) антибактериальный эффект композиции, а также невозможность подобрать антибиотик при наличии резистентной к антибиотикам микрофлоры.

Широкое распространение получили способы замещения дефектов костной ткани с использованием композиций на основе костно-замещающего цемента, в частности, цементов на основе фосфорно-кислого кальция как заполняющего и скрепляющего материала, обладающего повышенной биосовместимостью с костной тканью и биоактивностью [RU 2236215, 2004]. Этим материалом заполняют пустоты и отверстия разной природы в живой кости, после чего они предоставляют организму строительный материал и матрицу для регенирирующейся костной ткани.

Известен цемент для замещения костных тканей, содержащий аморфный фосфат кальция, дополнительный источник кальция, выбранный из группы: оксид кальция, гидроксид кальция, фосфат кальция и физиологический раствор [Патент США 5782971, 1992]. Такие композиции из нерассасывающегося костного цемента не обладают антимикробным действием, так как не содержат антимикробных компонентов, поэтому не могут быть использованы для заполнения костных полостей при хроническом остеомиелите.

Существуют данные, что нерассасывающийся костный цемент может являться местом адгезии микроорганизмов, их роста и как следствие - формирование антибиотикорезистентности [Gitelis S., Brebach G.T. The treatment of chronic osteomyelitis with abiodegradable antibiotic-impregnated implant. J. Orthopaed. Surg. (Hong-Kong) 2002; 10:53-60].

В доступной литературе существуют единичные описания исследований, посвященных оценке длительности и эффективности антимикробного действия костного цемента с антибиотиками, используемого, в том числе, для заполнения костных полостей при лечении больных хроническим остеомиелитом. Так, например, коллектив канадских исследователей изучал время истощения антибиотиков из вытяжек из костного цемента с ванкомицином и тобрамицином методом поляризационного флуоресцентного иммунного анализа, которое составило 67 дней [Penner M.J., Duncan С.Р., Marsi В.А. The in vitro elution characteristics of antibiotic-loaded CMS and Palacos-R bone cements // J. Arthroplasty. - 1999. - 14 (2). - P. 209-214]. В своем исследовании Г.Г. Дзюба хроматографически оценивал уровень элиминации ванкомицина, дополнительно добавленного в костный цемент с гентамицином. При этом время элюции самого гентамицина не оценивали. Показано, что к 30-м суткам эксперимента концентрация ванкомицина в растворе не определялась или была ниже его минимальной ингибирующей концентрации в отношении чувствительных к этому антибиотику изолятов стафилококков [Дзюба Г. Г. Ортопедическая хирургия остеомиелитических кокситов: Автореф. дисс... докт.мед.наук. - Омск, 2018. - 44 с.].

Бактериальная колонизация имплантата может осуществляться через два альтернативных механизма. Первый - путем прямого неспецифического взаимодействия между бактерией и не покрытой белками искусственной поверхностью «хозяина», за счет электростатического поля, поверхностного натяжения, сил Ван-дер-Ваальса, гидрофобности и водородных связей. Показано, что существует избирательная адгезия микробов к имплантату в зависимости от материала, из которого он выполнен. Например, адгезия штаммов Staphylococcus epidermidis лучше происходит к полимерным частям имплантата, а штаммов S. aureus - к металлическим [Кильметов Т.А., Ахтямов И.Ф. и др. Локальная антибиотикотерапия при инфекции области эндопротеза сустава. Казанский медицинский журнал. 2014; 3 (95): 405-411]. В связи с этим в дальнейшем при оценке антимикробного действия предложенного костно-замещающего материала используют в качестве тест-штамма Staphylococcus epidermidis.

В качестве прототипа по наиболее близкой технической сущности нами выбран способ замещения костных полостей при лечении больных хроническим остеомиелитом нерассасывающимися материалами - костным цементом (полиметилметакрилатом), содержащим гентамицин, который успешно применяют в Европе для лечения хронического остеомиелита, при этом длительность антимикробного действия костного цемента с гентамицином, выбранного в качестве прототипа, составляет 56 дней [Местное применение антибиотиков в лечении инфекций костной ткани. В.В. Привольнев, А.В. Родин, Е.В. Каракулина. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2012, Том 14, №2, с. 118-131; Mendel V., Simanowski H.J., Scholz Н.С., Heymman H. Therapy with gentamicin-PMMA beads, gentamicin-collagen sponge, and cefazolin for experimental osteomyelitis due to Staphylococcus aureus in rats. Arch Orthopaed Trauma Surg. 2005; 125:363-8].

Недостатками как вышеперечисленных аналогов, так и прототипа являются:

Недостаточно длительный срок антимикробного действия костно-замещающих материалов - 56 дней - для полноценной санации замещаемых костных полостей при лечении больных хроническим остеомиелитом, что существенно влияет на риск развития рецидива хронического остеомиелита.

Отсутствие в доступной литературе, посвященной аналогам и прототипу, данных о наличии антимикробного действия костно-замещающих материалов при лечении больных хроническим остеомиелитом в отношении устойчивых к антибиотикам микроорганизмов.

Задачей изобретения является снижение риска развития рецидива хронического остеомиелита при замещении костных полостей при лечении больных хроническим остеомиелитом.

Техническим результатом изобретения является:

увеличение срока антимикробного действия антимикробной композиции, которой заполняют костную полость при лечении больных хроническим остеомиелитом;

обеспечение вышеуказанной композиции антимикробным действием в отношении устойчивых к антибиотикам микроорганизмов.

Технический результат изобретения достигается тем, что, костные полости при хроническом остеомиелите замещают антимикробной композицией из костного цемента с антибиотиком гентамицином и антисептиками повиарголом и диоксидином, а также высокомолекулярным поливинилпирролидоном медицинским с молекулярной массой 1000000 Д, при соотношении компонентов, масс. %:

Костный цемент 63,92-63,0 Гентамицин 0,81-0,79 Пластификатор 32,36-31,89 Повиаргол 0,97-1,44 Диоксидин 0,97-1,44 Поливинилпирролидон высокомолекулярный медицинский 0,97-1,44

Заявляемый способ замещения костных полостей при лечении больных хроническим остеомиелитом осуществляют следующим образом:

Больному под общим обезболиванием проводят секвестрнекрэктомию. Костную полость тщательно промывают раствором антисептиков с использованием пульс-лаважа. Образовавшуюся костную полость заполняют антимикробной композицией, которую готовят следующим образом:

В стерильную ступку помещают порошок костного цемента 39,5 г с гентамицином 0,5 г, порошок повиаргола 0,62 г, порошок диоксидина 0,62 г, порошок ПВП 0,62 г, перемешивают стерильным шпателем, добавляют жидкий пластификатор 20 мл и тщательно перемешивают в соответствии с инструкцией фирмы-производителя.

При добавлении жидкого пластификатора к цементной смеси в соответствии с инструкцией фирмы-производителя получают пластичную массу, которой плотно заполняют образовавшуюся костную полость. После полимеризации введенной пластичной массы рану послойно ушивают наглухо.

Существенные отличительные признаки изобретения и причинно-следственная связь между ними и достигаемым результатом:

В качестве костно-замещающего материала для замещения костных полостей при лечении больных хроническим остеомиелитом используют антимикробную композицию на основе костного цемента с гентамицином. В отличие от прототипа, антимикробная композиция дополнительно содержит антисептики повиаргол, диоксидин, а также высокомолекулярный поливинилпирролидон медицинский с молекулярной массой 1000000 Д, при соотношении компонентов, масс. %:

Костный цемент 63,92-63,0 Гентамицин 0,81-0,79 Пластификатор 32,36-31,89 Повиаргол 0,97-1,44 Диоксидин 0,97-1,44 Поливинилпирролидон высокомолекулярный медицинский 0,97-1,44

Повиаргол - высокодисперсное металлическое серебро, стабилизированное поливинилпирролидоном низкомолекулярным медицинским; представляет собой легкий порошок от зеленовато-серого до зеленовато-коричневого цвета. В медицинской практике повиаргол используют в качестве водного раствора для наружного применения, который готовят непосредственно перед употреблением. Повиаргол - антимикробное средство с широким спектром действия, активное в отношении аэробной и анаэробной микрофлоры, в том числе антибиотикорезистентной. В концентрациях до 100 мкг/мл он подавляет рост большинства бактерий (стафилококков, стрептококков, синегнойной и кишечной палочки, протея, шигелл, сальмонелл и др.).

Антимикробное действие повиаргола резко ослабляется в растворах хлорида натрия, поэтому использование повиаргола в физиологическом растворе не рекомендуется. Препарат обладает противовоспалительным действием и стимулирует репаративные процессы в ране на стадии эпителизации при концентрациях 1-3%. Малотоксичен, не обладает раздражающим действием на кожу и слизистые оболочки, не вызывает аллергических реакций и дерматитов. Повиаргол применяют как антимикробное (бактерицидное) средство для профилактики и лечения гнойно-септических осложнений ран, язв, ожогов и пролежней, в том числе длительно не заживающих при лечении антибиотиками; при инфекционных заболеваниях верхних дыхательных путей, уха, горла, носа, глаз и полости рта; при заболеваниях мочеполовой системы и опорно-двигательного аппарата (http://sktb-technolog.ru/poviargolum2; «Повиаргол: новое бактерицидное средство для лечения инфицированных ран [Опыт клинического использования в травматологии, гнойной хирургии, ожоговой терапии, гинекологии, урологии и офтальмологии. Справочное пособие для врачей / Под ред. чл.-корр. РАН Панарина Е.Ф., д.м.н., проф. Благитко Е.М. Новосибирск: Изд-во. 1998. - 66 с.].

Диоксидин - 2,3-бис-(оксиметил)хиноксалина 1,4-ди-N-оксид. Антибактериальный бактерицидный препарат широкого спектра действия. Активен в отношении Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, палочки Фридлендера, Escherichia coli, Shigella dysenteria, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Salmonella spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp., патогенных анаэробов (Clostridium perfringens). Диоксидин губительно воздействует на патогенные клетки путем торможения образования ДНК, при этом не оказывает влияния на продуцирование РНК и белка. Также основное действующее вещество разрушает микробиологическую структуру (оболочку и нуклеотиды, играющие важную роль в образовании внутриклеточной энергии). Препарат широко распространен в медицине благодаря его эффективному подавлению патогенной флоры в бескислородных условиях. Действует на штаммы бактерий, устойчивых к другим противомикробным лекарственным средствам, включая антибиотики. Не оказывает местно-раздражающего действия. При в/в введении характеризуется малой терапевтической широтой, в связи с чем необходимо строгое соблюдение рекомендуемых доз. Обработка ожоговых и гнойно-некротических ран способствует более быстрому очищению раневой поверхности, стимулирует репаративную регенерацию и краевую эпителизацию и благоприятно влияет на течение раневого процесса. После в/в введения терапевтическая концентрация в крови сохраняется 4-6 ч. Время достижения C_max в крови - 1-2 ч после однократного введения. Хорошо и быстро проникает во все органы и ткани, выводится почками. При повторных введениях не кумулирует. Наружное применение Диоксидина целесообразно в следующих случаях: инфицированные ожоги; флегмоны мягких тканей; глубокие или поверхностные раны на теле; трофические язвы и длительно незаживающие раны; гнойные раны при остеомиелитах. Внутриполостное введение Диоксидина показано в следующих случаях: перитониты; абсцессы; гнойные плевриты; гнойные процессы в брюшной или грудной полости; раны желчевыводящих и мочевыводящих путей; эмпиемы плевры; раны и флегмоны с наличием глубоких гнойных полостей (флегмоны тазовой клетчатки, абсцессы мягких тканей, гнойный мастит, послеоперационные раны желчевыводящий и мочевыводящих путей) («Местное лечение инфицированных ран, гнойно-некротических процессов в брюшной полости и забрюшинном пространстве антимикробным препаратом - диоксидин. Учебное пособие для хирургов / Под ред. Галимзянова Ф.В., Прудкова М.И. Екатеринбург: УГМА, 2012. - 20 с.).

Поливинилпирролидон высокомолекулярный медицинский - зарегистрирован в Регистре лекарственных средств как связующее средство. ПВП выпускается в виде порошка марки фармацевтически чистый, сыпучий белый или желтовато-белый порошок с частицами различного размера, запах специфический. Среднемассовая молекулярная масса ПВП составляет 1000000-1500000 Да (Фолькер Бюлер. Коллидон® Поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности / Перевод с англ. под ред. д.ф.н. К.В. Алексеева. BASF: 2001. - 310 с). Водный раствор ПВП представляет собой стерильную вязкую прозрачную слабоокрашенную жидкость со специфическим слабым запахом. Среднемассовая молекулярная масса зависит от получаемой вязкости раствора и составляет от 500000 до 2000000 Да. ПВП обладает сорбирующими и антитоксическими свойствами.

Костно-замещающий материал для замещения костных полостей при хроническом остеомиелите на основе костного цемента с гентамицином для изучения антимикробного действия получали следующим образом:

В стерильную ступку (1) помещали порошок костного цемента 39,5 г с содержанием гентамицина 0,5 г.

В стерильную ступку (2) помещали порошок костного цемента 39,5 г с содержанием гентамицина 0,5 г, порошок ванкомицина (Эдицин) 4 г.

В стерильную ступку (3) помещали порошок костного цемента 39,5 г с содержанием гентамицина 0,5 г, порошок повиаргола 0,61 г (1%).

В стерильную ступку (4) помещали порошок костного цемента 39,5 г с содержанием гентамицина 0,5 г, порошок диоксидина 0,61 г (1%).

В стерильную ступку (5) помещали порошок костного цемента 39,5 г с содержанием гентамицина 0,5 г, порошок повиаргола 0,62 г (1%), порошок диоксидина 0,62 г (1%).

В стерильную ступку (6) помещали порошок костного цемента 39,5 г с содержанием гентамицина 0,5 г, порошок повиаргола 0,62 г (1%), порошок диоксидина 0,62 г (1%), порошок ПВП 0,62 г (1%).

При добавлении 20 мл жидкого пластификатора к соответствующей смеси в каждой ступке в соответствии с инструкцией фирмы-производителя при тщательном перемешивании получали пластичную массу, в процессе полимеризации которой формировали полусферы весом 1 г на 96-луночных полистироловых планшетах.

Далее в работе использовали вытяжки из приготовленных цементных составов. Вытяжки получали стандартным методом согласно требованиям, изложенным в [Сборник руководящих методических материалов по токсиколого-гигиеническим исследованиям полимерных материалов и изделий на их основе медицинского назначения МЗ СССР, М., 1987. - 98 с.; Mader J.T., CalhounJ., Cobos J. In vitro evaluation of antibiotic diffusion from antibiotic-impregnated biodegradable beads and polymethylmethacrylate beads // Antimicrob Agents and Chemother. - 1997. - vol. 47, no. 2. - p. 415-418].

Вытяжки готовили из цементных полусфер, выдерживая их 24 часа в стерильном фосфатном буфере (рН 7,2-7,4) при температуре 37°С в термостате.

Для изучения антимикробного действия использовали метод диффузии в агар [МУК 4.2.1890-04 «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам». Государственное санитарно-эпидемиологическое нормирование Российской Федерации. М., 2004], оценивая величину зоны задержки роста соответствующего тест-штамма. В качестве тест-штаммов тестировали Staphylococcus epidermidis АТСС 14990 /S/ (чувствительный к гентамицину) и клинический изолят S. epidermidis 102/18 /R/ (устойчивый к гентамицину, МИК - 30 мкг/мл [МУК 4.2.1890-04]). Микробная нагрузка составила 0,5 по стандарту мутности Макфарланда (10⁸ КОЕ/мл). Посевы инкубировали при 37°С в течение 24 часов.

Посев вытяжек проводили каждые 3 суток в течение 3 месяцев, а затем - каждые 14 суток в течение 8 месяцев. После очередного высева меняли стерильный фосфатный буфер в емкостях с цементом для получения очередной вытяжки.

Полученные величины зон задержки роста чувствительного к гентамицину штамма стафилококка сравнивали с требованиями EUCAST-2018 по уровню чувствительности к гентамицину (зона задержки роста чувствительного к гентамицину тест-штамма коагулазонегативного S. epidermidis должна быть ≥22 мм).

При оценке эффективности действия антимикробной композиции, содержащей антисептики, требования EUCAST-2018 не применимы. Мы считаем, что наличие любой зоны задержки роста тест-микроорганизма свидетельствует о проявлении антимикробной активности композиции в отношении него. Однако эффективные антисептики должны снижать уровень микробной популяции не менее чем на 2 log₁₀ [Kramer A., et al. Octenidine, Chlorhexidine, Iodine and lodophores. Preprint, 2008. - Georg Thieme Verlag KG. - 85 p.].

В период эксперимента, когда методом диффузии в агар получали величины зон задержки роста обоих тест-штаммов ниже уровня чувствительности к гентамицину по EUCAST-2018 (<22 мм), дополнительно проводили количественный тест чашечно-суспензионным методом [Афиногенов Г.Е., Краснова М.В. Чашечный метод оценки эффективности дезинфектантов и антисептиков. Методические рекомендации МЗ РФ №2003/17, 2004 г. - 13 с.] с целью подтверждения антимикробного действия вытяжек из образцов костного цемента с антисептиками и ПВП в отношении любого изолята S. epidermidis, микробная нагрузка которых составила 10⁸ КОЕ/мл. При высеве 0,1 мл инокулята на чашку Петри конечная микробная нагрузка составила 10⁷ КОЕ/мл.

Все исследования проведены в повторах не менее 3 и обработаны с использованием t-критерия Стьюдента с определением средней арифметической величины и квадратической ошибки средней внутри каждой группы.

Результаты сравнительной оценки антимикробной активности вытяжек из различных образцов костного цемента представлены в таблице 1.

Из данных таблицы 1 видно, что в отношении чувствительного штамма S. epidermidisATCC 14990 антимикробный эффект контрольной вытяжки (1) сохранялся на уровне требований EUCAST-2018 по уровню чувствительности S. epidermidis к гентамицину (зона задержки ≥ 22 мм) в течение 42 суток. Таким образом, определена эффективность гентамицина в костном цементе в точке, переходной от его бактерицидного действия к отсутствию такового (точка нарушения предела чувствительности).

Вытяжка с ванкомицином (2) оказывала эффект на уровне контрольной вытяжки только с гентамицином до 42 суток (зона задержки роста составляла 22,67±0,34 мм).

При действии вытяжки (3) с повиарголом 0,61 г (1%), вытяжки (4) с диоксидином 0,61 г (1%) и вытяжки (5) с комбинацией повиаргола 1% и диоксидина 1% наблюдали наличие зоны задержки роста чувствительного тест-штамма в течение 212 суток.

Вытяжка (6) с повиарголом 1%, диоксидином 1% и ПВП 1% оказывала антимикробное действие в период до 348 дней, при этом зона задержки роста тест-штамма составляла 12,33±0,68 мм.

В случаях, когда при действии вытяжек с антисептиками (3-4) зоны задержки роста чувствительного тест-штамма составляли менее 22 мм, в чашечно-суспензионном тесте показано снижение уровня микробной популяции стафилококка на 3 log₁₀. При действии вытяжки (5) с комбинацией 1% повиаргола и 1% диоксидина показано снижение уровня микробной популяции стафилококка на 4 log₁₀. Действие вытяжки (6) из образца костного цемента с гентамицином, 1% повиарголом, 1% диоксидином и 1% ПВП в данном тесте снижало уровень микробной популяции стафилококка на 7 log₁₀.

В отношении резистентного к гентамицину клинического изолята S. epidermidis 102/18 вытяжка из контрольного костного цемента (1) не эффективна. При добавлении ванкомицина (вытяжка 2) антимикробное действие наблюдали до 15 дня, но на уровне ниже требований EUCAST-2018 по уровню чувствительности S. epidermidis к гентамицину (зона задержки роста составила 10,33±1,03 мм). Вытяжки с антисептиками повиарголом 1% или диоксидином 1% (3-4) и вытяжка (5) с антисептиками повиарголом 1% и диоксидином 1% оказывали антимикробный эффект на протяжении 212 дней наблюдения. Вытяжка (6) с антисептиками повиарголом 1%, диоксидином 1% и ПВП 1% оказывала пролонгированный антимикробный эффект на протяжении 348 суток наблюдения, при этом зона задержки роста резистентного тест-штамма составляла 12,0±1,03 мм.

В опытах с резистентным к гентамицину тест-штаммом S. epidermidis во всех случаях, когда зоны задержки роста тест-штамма составляли менее 22 мм, при действии вытяжек с антисептиками (3-4) в чашечно-суспензионном тесте показано снижение уровня микробной популяции стафилококка на 3 log₁₀, при действии вытяжки (5) с комбинацией повиаргола 1% и диоксидина 1% - на 4 log₁₀. Действие вытяжки (6) из образца костного цемента с гентамицином, повиарголом 1%, диоксидином 1% и ПВП 1% в данном тесте снижало уровень микробной популяции резистентного к гентамицину стафилококка на 7 log₁₀.

На Фиг. 1 представлены результаты количественного чашечно-суспензионного теста по оценке действия вытяжки (1) из костного цемента с гентамицином в отношении резистентного к гентамицину клинического штамма S. epidermidis 102/18 на 348 день (исходная микробная нагрузка 10⁸ КОЕ/мл), где на чашке Петри показан сплошной рост клинического изолята S. epidermidis 102/18 при воздействии контрольной вытяжки (1) из костного цемента с гентамицином.

На Фиг. 2 показан результат количественного чашечно-суспензионного теста по оценке действия вытяжки (6) из костного цемента с гентамицином, 1% повиарголом, 1% диоксидином, 1% ПВП в отношении резистентного к гентамицину клинического штамма S. epidermidis 102/18 на 348 день (исходная микробная нагрузка 10⁸ КОЕ/мл), где наблюдали отсутствие роста резистентного штамма стафилококка при воздействии вытяжки (6) с 1% повиарголом, 1% диоксидином и 1% ПВП, когда методом диффузии в агар получена зона задержки роста 12,0±1,03 мм.

Наши данные по активности гентамицина в костном цементе совпадают с данными зарубежных авторов, проводивших аналогичные опыты [Привольнев В.В., Родин А.В., Каракулина Е.В. Местное применение антибиотиков в лечении инфекций костной ткани // Клин. Микроб. И Антимикр. Химиотер. - 2012. - Т. 14, №2. - с. 118-131; Gallo J., Kolar М., Novotny R., Kesselova M. In vitro testing of gentamicin-vancomycin loaded bone cement to prevent prosthetic joint infection // Biomed. Papers. - 2005. -Vol. 149, №1. - P. 153-158; Cui Quanjun, Mihalko William M., Shields John S., Ries Michael, Saleh Khaled J. Antibiotic-Impregnated Cement Spacers for the Treatment of Infection Associated with Total Hip or Knee Arthroplasty // J. Bone Joint Surg. Am. - 2007. - Vol. 89. - P. 871-882]. В единичных публикациях приведены данные по оценке вытяжек из антимикробного костного цемента в отношении полирезистентных микроорганизмов различных видов [Е. Bertazzoni Minelli, Т. Della Bora, A. Benini. Different microbial biofilm formation on polymethylmethacrylate (PMMA) bone cement loaded with gentamicin and vancomycin // Anaerobe. - 2011. - Vol. 17. - P. 380-383]. В этом исследовании авторы показали, что через 24 часа на поверхности костного цемента с гентамицином происходит и рост, и адгезия полирезистентных клинических штаммов: S. aureus ЗА10 MS-GS, S. aureus 5/7 MRSA/VRSA/GRSA, S. epidermidis 137/25 MR/GI, S. hominis126/26 MR/GI, S. epidermidis 8/28 MR/GR, S. haemolyticus 8/28 MR/GR, S. epidermidis 3/2 MR/GR, E.coli 7A27 G-S¹(¹- MS-GS - methicillin-susceptible & gentamicin-susceptible; MR-GR - methicillin-resistant & gentamicin-resistant; MR-GI - methicillin-resistant & gentamicin-intermediate; MRSA/VRSA/GRSA - methicillin-resistant, vancomycin-resistant & gentamicin-resistant; G-S -gentamicin-susceptible).

Полученные нами результаты по эффективности вытяжки (2) из костного цемента с гентамицином и ванкомицином свидетельствуют об отсутствии усиления действия за счет второго антибиотика, что совпадает с данными других авторов, которые продемонстрировали полную элиминацию ванкомицина из полиметилметакрилатных дисков к 12 дню микробиологическим методом [Mader J.T., Calhoun J., Cobos J. In Vitro Evaluation of Antibiotic Diffusion from Antibiotic-Impregnated Biodegradable Beads and Polymethylmethacrylate Beads // Antimicrob. Agents and Chemother. - 1997. - Vol. 41, №2. - P. 415-418], а также методом жидкостной хроматографии показали, что содержание ванкомицина в вытяжке находилось ниже уровня минимальной ингибирующей концентрации на 14-е сутки эксперимента [Дзюба Г. Г. Ортопедическая хирургия остеомиелитических кокситов: Автореф. дисс... докт.мед.наук. - Омск, 2018. - 44 с].

Внесение в костный цемент 0,61 г (1%) повиаргола, представляющего собой нанокластеры серебра, стабилизированного низкомолекулярным поливинилпирролидоном, или 0,61 г (1%) диоксидина способствует усилению антимикробного эффекта вытяжек (соответственно, 3 или 4) в отношении чувствительного и резистентного штаммов стафилококка до 212 дней. Антимикробная композиция (5), содержащая повиаргол 0,62 г (1%) и диоксидин 0,62 г (1%), также оказывает бактерицидный эффект в течение 212 дней в отношении чувствительного и резистентного к гентамицину штаммов S. epidermidis, при этом зоны задержки роста тест-штаммов /S/ и /R/ составляли 26,33±1,03 и 25,67±0,34, соответственно. Антимикробная композиция (6) с повиарголом 0,62 г (1%), диоксидином 0,62 г (1%) и высокомолекулярным ПВП 0,62 г (1%) оказывала пролонгированное бактерицидное действие в отношении обоих штаммов S. epidermidis в течение 348 суток. При этом зоны задержки роста тест-штаммов /S/ и /R/ составляли 12,33±0,68 и 12,0±1,03, соответственно. Кроме того, вытяжка (6) в количественном тесте в обоих случаях снижала уровень микробной популяции на 7 log₁₀.

Таким образом, оптимальное соотношение компонентов антимикробной композиции на основе костного цемента с гентамицином подобрано в процессе исследований опытным путем. При этом показано усиление антимикробного действия костного цемента с гентамицином в присутствии повиаргола и диоксидина, и пролонгация этого эффекта в присутствии полимера высокомолекулярного поливинилпирролидона в течение 348 дней.

Совокупность существенных отличительных признаков является новой и позволяет, по сравнению с прототипом, увеличить срок антимикробного действия антимикробной композиции, которой заполняют костную полость при лечении хронического остеомиелита, а также обеспечить вышеуказанную композицию антимикробным действием в отношении устойчивых к антибиотикам микроорганизмов, что снижает риск развития рецидива хронического остеомиелита при замещении костных полостей при лечении больных хроническим остеомиелитом.

Приводим клинические примеры:

Пример 1. Больной Г., 45 лет.

Поступил в клинику СЗГМУ им И.И. Мечникова 17.04.2017 года по поводу послеоперационного остеомиелита верхней трети правой плечевой кости. Под общим обезболиванием производили секвестрнекрэктомию верхней трети правой плечевой кости. Костную полость тщательно промывали раствором антисептиков с использованием пульс-лаважа. Объем костной полости равен 32 мл. Антимикробную композицию, состоящую из порошка костного цемента 39,5 г с гентамицином 0,5 г, порошка повиаргола 0,62 г, порошка диоксидина 0,62 г, порошка ПВП 0,62 г, готовили ex tempora, перемешивали стерильным шпателем, добавляли жидкий пластификатор 20 мл и тщательно перемешивали. Плотно заполняли костную полость еще не застывшей вышеуказанной смесью на основе костного цемента. После полимеризации введенной антимикробной композиции рану послойно ушивали наглухо. Осуществляли временную иммобилизацию правой верхней конечности гипсовой лангетной повязкой сроком до 3-х недель. Послеоперационная рана зажила первичным натяжением. Осмотрен через 1 год. Рецидива гнойного процесса не выявлено. На рентгенограммах через 12 месяцев признаки рецидива остеомиелита отсутствуют.

Пример 2. Больной А. 52 года.

Поступил в клинику СЗГМУ им И.И. Мечникова 28.06.2017 года по поводу послеоперационного остеомиелита левой пяточной кости. Выполнена рентгенография и фистулография левой пяточной кости. Под спинно-мозговой анестезией производил секвестрнекрэктомию. Костную полость тщательно промывали раствором антисептиков с использованием пульс-лаважа. Объем костной полости равен 6 мл. Антимикробную композицию, состоящую из порошка костного цемента 39,5 г с гентамицином 0,5 г, порошка повиаргола 0,62 г, порошка диоксидина 0,62 г, порошка ПВП 0,62 г, готовили ex tempora, перемешивали стерильным шпателем, добавляли жидкий пластификатор 20 мл и тщательно перемешивали. Плотно заполняли костную полость еще не застывшей вышеуказанной смесью на основе костного цемента. После полимеризации введенной антимикробной композиции рану послойно ушивали наглухо. Осуществляли временную иммобилизацию левой нижней конечности гипсовой лангетной повязкой сроком до 3-4 недель. Послеоперационная рана зажила первичным натяжением. Больной осмотрен через 1 год. Рецидива гнойного процесса не выявлено. На рентгенограммах через 12 месяцев признаки рецидива остеомиелита отсутствовали.

Пример 3. Больной К. 48 лет.

Поступил в клинику СЗГМУ им И.И. Мечникова 09.09.2017 года по поводу хронического посттравматического остеомиелита средней трети правого бедра. На рентгенограммах выявлен гнойный очаг средней трети правой бедренной кости, содержащий костный секвестр размерами 4,0×1,5×0,5 см. Под спинно-мозговой анестезией производили секвестрнекрэктомию до здоровой костной ткани. Костную полость тщательно промывали раствором антисептиков с использованием пульс-лаважа. Объем костной полости равен 21 мл. Антимикробную композицию, состоящую из порошка костного цемента 39,5 г с гентамицином 0,5 г, порошка повиаргола 0,62 г, порошка диоксидина 0,62 г, порошка ПВП 0,62 г, готовили ex tempora, перемешивали стерильным шпателем, добавляли жидкий пластификатор 20 мл и тщательно перемешивали. Плотно заполняли костную полость еще не застывшей вышеуказанной смесью на основе костного цемента. После полимеризации введенной антимикробной композиции рану послойно ушивали наглухо. Осуществляли временную иммобилизацию правой нижней конечности гипсовой лангетной повязкой сроком до 3-4 недель. Послеоперационная рана зажила первичным натяжением. Больной осмотрен через 14 месяцев. Рецидива гнойного процесса не выявлено. На рентгенограммах через 14 месяцев признаки рецидива остеомиелита отсутствовали.

Заявляемый способ апробирован у 18 больных с хроническим остеомиелитом длинных трубчатых костей и у 3 - с остеомиелитом пяточной кости. Послеоперационных осложнений не выявлено.

Таким образом, заявляемое изобретение позволяет, по сравнению с прототипом:

увеличить срок антимикробного действия костно-замещающего материала на основе антимикробной композиции, состоящей из костного цемента с антибиотиком гентамицином и антисептиками повиарголом и диоксидином, а также высокомолекулярным поливинилпирролидоном медицинским, при замещении костных полостей при лечении больных хроническим остеомиелитом;

обеспечить антимикробным действием костно-замещающий материал на основе вышеуказанной антимикробной композиции, в отношении устойчивых к антибиотикам микроорганизмов,

что, в свою очередь, позволяет снизить риск рецидива хронического остеомиелита.

Изобретение относится к области медицины, а именно травматологии и ортопедии, и раскрывает способ замещения костных полостей при лечении больных хроническим остеомиелитом путем заполнения полостей костно-замещающим материалом. Способ характеризуется тем, что костные полости при хроническом остеомиелите замещают антимикробной композицией из костного цемента с антибиотиком гентамицином и антисептиками повиарголом и диоксидином, а также высокомолекулярным поливинилпирролидоном медицинским с молекулярной массой 1000000 Д, при определенном соотношении компонентов. Изобретение обеспечивает увеличение срока антимикробного действия антимикробной композиции, которой заполняют костную полость при лечении больных хроническим остеомиелитом, а также обеспечение вышеуказанной композиции антимикробным действием в отношении устойчивых к антибиотикам микроорганизмов, что снижает риск рецидива хронического остеомиелита и может быть использовано при оперативном замещении костных полостей при лечении больных хроническим остеомиелитом. 2 ил., 1 табл., 3 пр.

Способ замещения костных полостей при лечении больных хроническим остеомиелитом путем заполнения полостей костно-замещающим материалом, отличающийся тем, что в качестве костно-замещающегося материала используют антимикробную композицию, состоящую из костного цемента с антибиотиком гентамицином и антисептиками повиарголом и диоксидином, а также высокомолекулярным поливинилпирролидоном медицинским с молекулярной массой 1000000 Д, при соотношении компонентов, масс. %:

Костный цемент 63,92-63,0 Гентамицин 0,81-0,79 Пластификатор 32,36-31,89 Повиаргол 0,97-1,44 Диоксидин 0,97-1,44 Поливинилпирролидон высокомолекулярный медицинский 0,97-1,44