N-(1,3-ТИАЗОЛ-2-ИЛ) АМИДЫ 2-ДИФЕНИЛМЕТИЛЕНГИДРАЗОНО-5,5-ДИМЕТИЛ-2,4-ДИОКСОГЕКСАНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2009 года по МПК C07D277/46 A61K31/426 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к производным ациклических поликарбонильных соединений, а именно к новым N-(1,3-тиазол-2-ил)амидам 2-дифенилметиленгидразоно-5,5-диметил-2,4-диоксогексановой кислоты формулы (Iа, б):

проявляющие противовоспалительную и анальгетическую активность, которые могут найти применение в медицине в качестве лекарственных препаратов. Известен структурный аналог заявляемым соединениям - N-(1,3-тиазол-2-ил)амид 3-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты (II), получаемый взаимодействием пивалоилпировиноградной кислоты с 2-аминотиазолом [Березина B.C., Козьминых В.О., Игидов Н.М., Ширинкина С.С, Козьминых Е.Н., Махмудов P.P., Буканова Е.В. Журн. орган. химии. 2001. Т.37. №4. С.574-581]. Синтез структурного аналога осуществляется по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения N-(1,3-тиазол-2-ил)амидов 2-дифенилметиленгидразоно-5,5-диметил-2,4-диоксогексановой кислоты.

Задачей данного изобретения является разработка метода синтеза неописанных ранее N-(1,3-тиазол-2-ил)амидов 2-дифенил-метиленгидразоно-5,5-диметил-2,4-диоксогексановой кислоты (Iа, б), проявляющих более высокое противовоспалительное и анальгетическое действие и обладающих более низкой токсичностью, чем известные лекарственные средства.

Поставленная задача осуществляется путем кратковременного нагревания 5-трет-бутил-3-дифенилгидразона-2,3-дигидро-2-фуранона (III) [Васильева Н.Н., Игидов Н.М. Вестник студенческого общества. Пермь, ПГФА. 2006. №1 С.35] с 2-аминотиазолом или 2-амино-4-фенилтиазолом в среде абсолютного толуола по схеме:

Пример получения заявляемого соединения Iа:

К раствору 0,15 г (0,0015 моль) 2-аминотиазола в 10 мл абсолютного толуола добавляют раствор 0,5 г (0,0015 моль) фуранона (III) в 40 мл абсолютного толуола и нагревают в течение 5 минут. Смесь оставляют на сутки. Растворитель испаряют, сухой остаток кристаллизуют из этанола или этилацетата. Получают 0,45 г (69%) бесцветного кристаллического соединения (Iа) с Т_пл.=175-176°С. C₂₄H₂₄N₄SO₂. М.м.=432,55. ИК спектр, v, см^-1 (кристаллы): 1708 (С=О), 1610 (C=N). Спектр ПМР, δ, м.д. ДМСО-d6: 1,09 с (9Н, С(СН₃)₃), 4,07 с (2Н, CH₂), 7,16-7,39 м (12Н, 2С₆Н₅, тиазолил), 11,4 уш. с (1Н, NH).

Пример получения заявляемого соединения 1б:

К раствору 0,26 г (0,0015 моль) 2-амино-4-фенилтиазола в 10 мл абсолютного толуола добавляют раствор 0,5 г (0,0015 моль) фуранона (III) в 40 мл абсолютного толуола и нагревают в течение 5 минут. Смесь оставляют на сутки. Растворитель испаряют, сухой остаток кристаллизуют из этанола. Получают 0,51 г (66%) кристаллического соединения (Iа) желтого цвета с Т_пл.=189-190°С. C₃₀H₂₈N₄SO₂. М.м.=508,63. ИК спектр, v, см^-1 (кристаллы): 1710 (С=O), 1618 (C=N). Спектр ПМР, δ, м. д. ДМСО-d6: 1,15 с (9Н, С(СН₃)₃), 4,18 с (2Н, СН₂), 7,04-7,71 м (16Н, 3С₆Н₅, тиазолил), 9,92 уш. с (1Н, NH).

Полученные соединения (Iа, б) - вещества, растворимые в диметил-сульфоксиде и диметилформамиде, труднорастворимые в спирте и этилацетате, нерастворимые в гексане и воде.

Исследование противовоспалительной, анальгетической активности и острой токсичности проводили в лаборатории БАВ Естественнонаучного института Пермского государственного университета.

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединений (Iа, б) определяли по методу Г.Н.Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединения (Ia, б) вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Для исследуемых соединений (Iа, б) ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединения (Iа, б) относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Сапоцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - с.196].

Противовоспалительную активность изучали на белых крысах линии Wistar массой 170-200 г. Антиэкссудативное действие соединений (Iа, б) оценивали на модели острого воспалительного отека лапки, вызванного путем субплантарного введения 0,1 мл 1% раствора каррагенина. Показателем действия исследуемых соединений, вводимых внутрь в дозе 50 мг/кг в 2% растворе крахмальной слизи, служила величина отека лапки, определяемая онкометрически. О силе антиэкссудативного действия судили по степени ингибирования воспалительной реакции в % к контролю [Методические рекомендации по экспериментальному доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. М. - 1982. - 17 с. Одобрено Фармакологическим комитетом МЗ СССР 11 ноября 1992 г. Протокол №22]. Сравнивали эффект с вольтареном в дозе 10 мг/кг [Неугодова В.П., Цариченко Г.В., Рындина С.Е. Токсикологическая оценка вольтарена // Фармаколог, и токсиколог. - 1986. Т.49. - №1 С.123].

Анальгетическую активность соединений (Iа, б) изучали на беспородных мышах массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - №4. - S.409-419].

Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах.

Результаты испытаний представлены в таблице

СоединениеОстрая токсичность в ЛД₅₀ мг/кгПротивовоспалительное действие, каррагениновая модельАнальгетическое действие методом «горячей пластинки», через 120 мин. Доза, мг/кгТорможение отека, %Доза, мг/кгВремя оборонительного рефлекса, сIа>15005053,85037,00±2,30
р<0,5Iб>15005057,005036,20±5,18
р<0,5Вольтарен3801053,91026,3

Как видно из таблицы, заявляемые соединения (Iа, б) обладают выраженной противовоспалительной и анальгетической активностью, менее токсичны, чем препарат сравнения вольтарен. Следовательно, заявляемые соединения (Iа, б) могут найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительных и анальгетических лекарственных средств.

Изобретение относится к новым соединениям N-(1,3-тиазол-2-ил)амидам 2-дифенилметиленгидразоно-5,5-диметил-2,4-диоксогексановой кислоты формулы (Iа, б):

проявляющим противовоспалительную и анальгетическую активность. Изобретение также относится к их способу получения. 2 н.п. ф-лы, 1 табл.

1. N-(1,3-Тиазол-2-ил)амиды 2-дифенилметиленгидразоно-5,5-диметил-2,4-диоксогексановой кислоты общей формулы Iа, б

обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью.

отличающийся тем, что 5-трет-бутил-3-дифенилгидразона-2,3-дигидро-2-фуранона подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом или 2-амино-4-фенилтиазолом при нагревании в среде абсолютного толуола.