Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса комплексных соединений N-гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к бис{3-фенил-1-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}марганцу [1] формулы:
обладающему противовоспалительной и анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного противовоспалительного и анальгетического средства. Ближайшим аналогом по структуре и действию заявляемому соединению является N-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)]амид 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты [2] [Пулина Н.А., Залесов В.В., Юшков В.В., Мокин П.А., Собин Ф.В. и др. Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - №2. - С.13-16] формулы:
Структурный аналог 2 не обладает противовоспалительным действием и оказывает слабое анальгетическое действие, недостаточное для практического здравоохранения. Эталоном сравнения выбраны:
1) противовоспалительный препарат диклофенак (натриевая соль 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-фенилуксусной кислоты) [3], широко применяемый в лечебной практике и являющийся аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая волна», 2005, с.170];
2) анальгетический препарат метамизол натрия (1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5-N-метансульфонат натрия) [4], широко применяемый в лечебной практике и являющийся аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая волна», 2005, с.159-160].
Задачей изобретения является поиск в ряду комплексных соединений гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот веществ с выраженной противовоспалительной и анальгетической активностью при низкой токсичности.
Поставленная задача достигается получением бис{3-фенил-1-[2-(5-Метил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}марганца (1), обладающего противовоспалительной и анальгетической активностью, а также низкой токсичностью.
Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием N-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)]амида 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (2) с дихлоридом марганца при соотношении реагентов 2:1 в среде диоксан - спирт этиловый (1:0,5), при нагревании с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:
Пример 1 получения соединения 1. К раствору 5.79 г (0,02 моль) N-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)]амида 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты в 40 мл диоксана прибавляют раствор 1.98 г (0,01 моль) MnCl2·4H2O в 20 мл спирта этилового и нагревают до температуры кипения. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают, промывают горячим толуолом и высушивают. Выход 5,93 г (94%). Т.пл. 240-242°С. Найдено, %: С 49.52; Н 3.24; N 13.28. C26H20N6O6S2Mn. Вычислено, %: С 49.45; Н 3.19; N 13.31.
ИК спектр (Specord M80, вазелиновое масло, ν, см-1): 3245 (NHCO), 1700 (CONH), 1630, 1600, 1580 (C=O, C=C, C=N).
Заявляемое соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в диметилсульфоксиде и диметилформамиде, нерастворимое в хлороформе, гексане и воде.
Противовоспалительная активность изучена в опытах на 30 белых беспородных крысах обоего пола массой 220-260 г. Соединение 1 вводили перорально в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за час до моделирования острого каррагенинового воспаления. Каррагениновый отек вызывали субплантарной инъекцией 0.1 мл 1% раствора флогогена в заднюю лапу крысы. О противовоспалительной активности судили по изменению выраженности воспаления в динамике, которое регистрировали онкометрически через 1, 3 и 5 часов после моделирования воспаления [Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ / Фармакологический комитет МЗ СССР, протокол №22 от 11 ноября 1982. - Москва, 1982. - 47 с]. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил диклофенак в дозе 10 мг/кг. Результаты обработаны статистически с помощью программы MS Excel, 2003 и представлены в таблице.
Анальгетическая активность соединения 1 изучена на 12 белых беспородных мышах самцах массой 18-20 г по методу термического раздражения [В.В.Гацура. Методы первичных фармакологических исследований биологически активных веществ. - М.: Медицина, 1974. - 39 с.]. Исследуемое соединение 1 вводили в дозе 50 мг/кг перорально в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за 30 минут до помещения животных на горячую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания мышей на пластинке до наступления оборонительного рефлекса - облизывания лапок. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил метамизол натрия в дозе 50 мг/кг. Результаты обработаны статистически с помощью программы MS Excel, 2003 и представлены в таблице.
Острую токсичность (ЛД50) заявляемого соединения 1 определяли на 24 белых беспородных мышах обоего пола массой 18-22 г при пероральном пути введения в виде взвеси в 2% крахмальном растворе по экспресс-методу В.Б.Прозоровского [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки. // Фармакология и токсикология. - 1978. - №4. - С.497-502].
Установлено, что ЛД50 соединения 1 составляет 4800 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к классу малотоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С.196-197]. Оно в 6,4 раза менее токсично, чем диклофенак, и в 1,5 раза менее токсично, чем метамизол натрия.
Как видно из таблицы, соединение 1 проявило выраженную противовоспалительную активность в течение всего периода наблюдения и на пике воспаления оно активнее диклофенака. Необходимо отметить, что эффективная доза диклофенака составляет 0,13 от его ЛД50, а у заявляемого соединения - 0,010 от его ЛД50, что свидетельствует об определенных преимуществах соединения 1 перед диклофенаком по его безопасности и эффективности.
В ходе проведенных исследований (см. табл.) установлено, что соединение 1 проявляет также выраженную анальгетическую активность на всех сроках наблюдения. Так, через 30 минут после введения оно уже превышает действие метамизола натрия, а через 60 минут его активность увеличивается и превышает препарат сравнения в 1,5 раза. С учетом значений острой токсичности терапевтическая эффективность и безопасность соединения 1 значительно выше препарата сравнения.
Таким образом, бис {3-фенил-1-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)] карбоксамидо-1,3-пропандионато}марганец (1) проявляет более высокую противовоспалительную и анальгетическую активность по сравнению со структурным аналогом и эталонами сравнения, а также является малотоксичным, что делает возможным использование его для создания новых лекарственных средств, обладающих противовоспалительной и анальгетичсской активностью.
ЛИТЕРАТУРА
1. Пулина Н.А., Залесов В.В., Юшков В.В., Мокин П.А., Собин Ф.В. и др. Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - №2. - С.13-16.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., персраб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая волна», 2005. - с.159-160, 170.
3. Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ / Фармакологический комитет МЗ СССР, протокол №22 от 11 ноября 1982. - Москва, 1982. - 47 с.
4. В.В.Гацура. Методы первичных фармакологических исследований биологически активных веществ. - М.: Медицина, 1974. - 39 с.
5. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки. // Фармакология и токсикология. - 1978. - №4. - С.497-502.
6. Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С.196-197.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
БИС{3-ФЕНИЛ-1-[2-(5-ЭТИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗОЛИЛ)]КАРБОКСАМИДО-1,3-ПРОПАНДИОНАТО}КАДМИЙ, ОБЛАДАЮЩИЙ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2008 |
|
RU2364591C1 |
БИС{3-ФЕНИЛ-1-[N-(3-ПИРИДИЛ)КАРБОКСАМИДО]-1,3-ПРОПАНДИОНАТО}КАДМИЙ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2007 |
|
RU2342364C1 |
2-(5-ЭТИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗОЛИЛ)АМИД 2-(4-БРОМФЕНИЛ)-4-ОКСО-4-ФЕНИЛ-2-БУТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2013 |
|
RU2549572C2 |
N-(2-ТИАЗОЛИЛ)АМИД 2-(2-ОКСО-3-ИНДОЛИНИЛИДЕН)ГИДРАЗИНО-4-ОКСО-4-ФЕНИЛ-2-БУТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2008 |
|
RU2401837C2 |
N-[2-(5-ЭТИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗОЛИЛ)]АМИД 2-(2-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-2-ОКСОЭТАНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2008 |
|
RU2364592C1 |
N-(2-БЕНЗОТИАЗОЛИЛ)АМИД 2-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-БУТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2008 |
|
RU2396262C2 |
2-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-4-ФЕНИЛ-2-БУТЕНОАТ БЕНЗОТИАЗОЛИЛАММОНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2009 |
|
RU2412177C2 |
4-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСО-2-[3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ-4,5-R,R-ТИОФЕН-2-ИЛАМИНО]БУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2008 |
|
RU2389724C1 |
2-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-БУТЕНОАТ ТИАЗОЛИНАММОНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2009 |
|
RU2461550C2 |
Этил 4-(5-бензоил-6-(4-(диэтиламино)фенил)-4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамино)бензоат, проявляющий анальгетическое и противовоспалительное действие | 2019 |
|
RU2717246C1 |
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным веществам класса комплексных соединений N-гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот. Предложен бис{3-фенил-1-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}марганец, обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью, формулы:
Технический результат: получение соединения с высоким выходом, обладающего выраженной противовоспалительной и анальгетической активностью, а также низкой токсичностью. 1 табл.
Бис{3-фенил-1-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато} марганец формулы:
обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью.
Пулина Н.А., Залесов В.В., Юшков В.В., Мокин П.А., Собин Ф.В | |||
и др | |||
Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, № 2, 2008, с.13-16 | |||
RU 2008100347 А, 09.01.2008. |
Авторы
Даты
2010-08-10—Публикация
2008-07-17—Подача